MXPA05001168A - Sal de (s)-pantoprazol y sus hidratos. - Google Patents
Sal de (s)-pantoprazol y sus hidratos.Info
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Abstract
La invencion se refiere a (-)-pantoprazol magnesio y sus hidratos y a medicamentos que comprenden estos compuestos.
Description
SAL DE (S -PANTOPRAZOL Y SUS HIDRATOS
TEMA DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a sales novedosas del compuesto activo (S)-pantoprazol. Las sales novedosas se pueden usar en la industria farmacéutica para preparar medicamentos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Debido a su acción inhibitoria de hT/hCATPasa, los piridin-2-ilmetilsulfinil-1 H-bencimidazoles, tales como aquellos conocidos, por ejemplo, de la EP-A-0005129, EP-A-0166287, EP-A-0174726 y EP-A-0268956 son de importancia considerable en la terapia de desórdenes asociados con una secreción incrementada de ácido gástrico. Ejemplos de compuestos activos de este grupo que están d/sponibles comeroialmente o bajo desarrollo clínico son 5-metox¡-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-p¡ridinil) metil sulfinil]-1 H-bencimidazol (INN: ome razol), (S)-5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil sulfinil]-1 H-bencimidazol (INN: esomeprazol) , 5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil) metil sulf¡nil]-1 H-bencimidazol (INN.Ianzoprazol) , 2-{[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-il] metil sulfinil}-1 H-imidazo [4,5-b]piridina (INN: tenatoprazol) . Los derivados de sulfinilo antes mencionados los cuales, debido a su mecanismo de acción, también se aluden como inhibidores de
bomba de protones o, abreviado, como PPI, son compuestos quirales.
DESCRIPCION DE LA TECNICA RELACIONADA
Por primera vez, la Solicitud de Patente Internacional WO
92/08716 describe un proceso químico, el cual permite que se separen piridin-2-il metilsulfinil- 1 H-bencimidazoles en sus antípodas ópticos. Los compuestos mencionados como se preparan en la manera de ejemplo incluyen, entre otros, a los compuestos (+)- y (-)-5-difluoro-metoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil) metilsulfin H-bencimidazol [ = ( + )- y (-)-pantoprazol]. La Solicitud de Patente Internacional WO 92/08716 menciona que los antípodas ópticos de los piridin-2-?? metilsulfinil-1 H-bencimidazoles, es decir los enantiómeros (+)- y (-)- o los enantiómeros (R)- y (S)-, son útiles como compuestos activos en medicamentos para el tratamiento de disfunciones gastrointestinales. Por el modo de aplicación y la dosificación de los compuestos activos, se hace referencia, entre otras, a la Patente Europea No. 166287.
Las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 94/24867 y WO 94/25028 reivindican el uso de los compuestos (-)- y (+ )-pantoprazol para tratar disfunciones gástricas en seres humanos. Se dice que cada estereoisómero tiene ventajas médicas en comparación con el otro estereoisómero respectivo. Las descripciones mencionan también una cantidad de sales posibles diferentes de los estereoisómeros y en particular se da preferencia a la sal de sodio. En la Solicitud de Patente Internacional WO 94/27988 se
describen ciertas sales de ( + )- y (-)-omeprazol y métodos para su preparación . La Solicitud de Patente Internacional WO 97/41114 describe un cierto proceso para preparar sales de magnesio de piridin-2-il metilsulfinil-1 H-bencimidazoles. Lo que se describe en una manera de ejemplo, entre otras cosas, es la preparación de la sal de magnesio de pantoprazol racémico. De acuerdo con la información analítica dada, la sal que se prepara es pantoprazol magnesio racémico en forma anhidra. La Solicitud de Patente Internacional WO 00/10995 describe el hidrato de la sal de magnesio de pantoprazol racémico. Una propiedad común de todos los PPI antes mencionados es su sensibilidad a los ácidos (finalmente esencial para la efectividad) que se hace aparente en su fuerte tendencia a descomponerse en un entorno neutro y en particular ácido, dando origen a productos de descomposición altamente coloreados. En el pasado, no se han escatimado esfuerzos considerables, a pesar de la sensibilidad del PPI a los ácidos, para obtener formas de dosificación oral estables y almacenables que comprendan estos PPIs. Tales formas de dosificación oral estables y almacenables (por ejemplo tabletas o cápsulas) se pueden obtener ahora. Sin embargo, la preparación de estas formas de dosificación oral es relativamente complicada, y con respecto al embalaje también, se deben tomar ciertas precauciones complicadas de manera que las formas de dosificación sean suficientemente estables en almacenaje aún bajo condiciones
extremas de almacenamiento (por ejemplo en regiones tropicales a altas temperaturas y elevada humedad atmosférica. Además, en el pasado, no se ha escatimado esfuerzo para adecuar la liberación de los PPIs en el cuerpo humano en la mejor manera posible para los requerimientos respectivos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Se ha encontrado ahora que la sal de sodio de (-)- o (S)-pantoprazol, la cual se prefiere particularmente en la Solicitud de Patente Internacional WO 94/24867, no forma una forma estable para almacenamiento. Durante varios intentos para obtener una forma de dosificación oral estable para (-)-pantoprazol, se ha encontrado ahora que la sal de magnesio, en particular en forma de hidrato, tiene propiedades de estabilidad altamente sorprendentes, haciéndolo un candidato particularmente adecuado para uso en formas de dosificación sólida u oral. En comparación con la sal de sodio de (-)-pantoprazol, la sal de magnesio tiene propiedades de estabilidad considerablemente mejoradas. Así, por ejemplo, el (-)-pantoprazol de magnesio dihidratado es, a 70°C, completamente estable durante una semana y virtualmente no muestra decoloración o descomposición, mientras que en el mismo periodo de tiempo y bajo condiciones idénticas, el color del hidrato de (-)-pantoprazol de sodio cambia a café, con formación de cantidades considerables de productos de descomposición.
Además, el hidrato de (-)-pantoprazol de magnesio, que es el tema preferido de la invención, es una sal no higroscópica que tiene un contenido de agua definido de aproximadamente 4.4%, que corresponde al del dihidrato, mientras que el (-)-pantoprazol de sodio absorbe agua dependiendo de las condiciones de sequedad y humedad atmosféricas, y de manera correspondiente, su contenido de agua varia desde 2 hasta 12%. Esta absorción de agua es reversible, de manera que es difícil ajustar un contenido de agua exacto. De manera sorprendente, no solamente el (-)-pantoprazol de sodio, sino también el (-)-pantoprazol de calcio muestra estas propiedades de estabilidad pobre. El contenido de agua del (-)-pantoprazol de calcio varia desde 4 hasta 8% dependiendo de las condiciones de sequedad y humedad atmosféricas. En comparación con el dihidrato de pantoprazol de magnesio racémico, el dihidrato de (-)-pantoprazol de magnesio tiene, de manera sorprendente, mejor humectabilidad , un índice de disolución considerablemente mayor en pH de 7 a 7.4 y, en pH 10, aproximadamente 10 veces mejor solubilidad. En consecuencia, la invención proporciona en un primer aspecto la sal de magnesio de (-)-pantoprazol [=(S)-pantoprazol]. De preferencia, la invención proporciona los hidratos de la sal de magnesio de (-)-pantoprazo/ [=(S)-pantoprazol], es decir, los hidratos del compuesto de magnesio de (-)-bis{[5-(difluorometoxi)]-2-[(3,4-dimetoxi-2-pindinil) metilsulfonil]-1 H-bencimidazolida}. Aquí, se da énfasis particular a los hidratos, los cuales - después de secarse bajo
presión reducida a 50°C - tienen un contenido de agua desde aproximadamente 4.0 hasta aproximadamente 6.7%, en particular desde aproximadamente 4.0 hasta aproximadamente 5.5%. Se da preferencia en particular a la forma de hidrato que tiene un contenido de agua desde aproximadamente 4.0 hasta aproximadamente 5.0%, en particular desde aproximadamente 4.2 hasta aproximadamente 4.6%, lo cual corresponde a un dihidrato. El (-)-pantoprazol de magnesio y sus hidratos se pueden usar para el tratamiento y prevención de todas las disfunciones, las cuales pueden ser tratadas o evitadas usando PPI. En particular, el (-)-pantoprazol de magnesio y sus hidratos se pueden usar para tratar disfunciones gástricas. En este contexto, se debe hacer mención en particular a la estabilidad relativamente alta del (-)-pantoprazol de magnesio en la forma de su hidrato En almacenamiento bajo condiciones atmosféricas, la suma de subproductos en el dihidrato de (-)-pantoprazol de magnesio permanece virtualmente constante, mientras que en el caso del (-)-pantoprazol de sodio, bajo condiciones idénticas (almacenamiento a 60-70°C) la pureza (de acuerdo con HPLC) disminuye de 99.5 a 96-97%. Esta estabilidad en almacenamiento relativamente alta hace al dihidrato de (-)-pantoprazol de magnesio particularmente adecuado para uso en medicamentos.
Los hidratos de (-)-pantoprazol de magnesio se preparan en una manera conocida per se haciendo reaccionar (-)-pantoprazol con una base de magnesio, por ejemplo un alcóxido de magnesio, o a partir de una sal de (-)-pantoprazol fácilmente soluble (por ejemplo (-)-
pantoprazol de sodio) usando una sal de magnesio en agua o en mezclas de agua con solventes orgánicos polares (por ejemplo alcoholes, de preferencia metanol, etanol o isopropanol, o cetonas, de preferencia acetona). Las sales de magnesio adecuadas para uso en el proceso son, por ejemplo, cloruro de magnesio, bromuro de magnesio, fluoruro de magnesio, yoduro de magnesio, formato de magnesio, acetato de magnesio, propionato de magnesio, gluconato de magnesio o carbonato de magnesio. Es posible también hacer reaccionar alcóxidos de magnesio (por ejemplo metóxido de magnesio, etóxido de magnesio, (iso)propóxido de magnesio, butóxido de magnesio, hexóxido de magnesio o fenóxido de magnesio) en un medio de alcoholato con (-)-pantoprazol o (-)-pantoprazol de sodio y para cristalizar (os hidratos de (-)-pantoprazol de magnesio mediante adición de agua. Además, es posible recristalizar los hidratos de (-)-pantoprazol de magnesio a partir de, por ejemplo, mezclas de metanol/ agua. Para uso en formulaciones farmacéuticas sólidas, en particular orales, el hidrato de (-)-pantoprazol de magnesio de acuerdo con la invención se muele con el fin de obtener cristales con una distribución de tamaños de partículas de 90%, de preferencia 99% por debajo de 100 µp?. De acuerdo con la invención, "(-)-pantoprazol" se entiende que incluye "(-)-pantoprazol, sustancialmente libre del (+)-enantiómero" . Los ejemplos a continuación ilustran la invención con mayor
detalle, sin limitarla. m.p. indica punto de fusión, min. indica minuto(s), h indica hora(s).
EJEMPLOS 1. Dihidrato de magnesio f- -bis 5-(difluorometox¡)1-2-r(3,4-dimetoxi- 2-piridinil) metilsulfiniH-1 H-bencimidazolida) Se suspendieron, a 20-25°C, 20.2 g (52.7 mmol) de (-)-pantoprazol [(-)-[5-(difluoro metoxi)]-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil) meti I s u If i n i I]- 1 H-bencimidazol} en 200 mi de agua purificada. Se agregó una solución de hidróxido de sodio (55.2 mmol) en 10 mi de agua y la mezcla se agitó a 20-30°C durante 30 minutos. Con la adición de un auxiliar de filtro (1 g de Hyflo-Super-Cel), se filtró la solución turbia. Se agregaron entonces 6.32 g (31.2 mmol) de dicloruro de magnesio hexahidratado en 150 mi de agua, gota a gota, con agitación en un periodo de 30 min. Después de 30 min adicionales, se filtró el precipitado sólido con succión usando un filtro de succión, se agitó con agua (2x50 mi) y se filtró otra vez con succión. El secado bajo presión reducida a 50-60°C dio, en un rendimiento de 17.36 g (80%), un hidrato de magnesio (-)-bis{[5-(difluorometoxi) ] - 2 - [ (3,4 - dimetoxi - 2 - piridinil) metilsulf inil] -1H-bencimidazolida} que tiene un contenido de agua de 4.5 a 4.7% como un polvo incoloro a beige (m.p. 158-161°C, con descomposición).
Rotación específica: aD2Q = -114° (c=0.5, medido en metanol) Para recristalización, se disolvieron 1.88 g del hidrato, a 55"C, en 6 mi de metanol y se agregaron con agitación 20 mi de agua. Se
cristalizó un sólido de incoloro a beige. Esto dio el compuesto del título de m.p de 160-163°C (con descomposición) que tiene un contenido de agua de 4.3 a 4.4%. Alternativamente, el compuesto del título se puede preparar también a partir de mezclas de solventes orgánicos-acuosos. Para este fin, se disuelve (-)-pantoprazol de sodio o (-)-pantoprazol junto con un equivalente de solución acuosa de hidróxido de sodio, por ejemplo 2 N, en un solvente orgánico, por ejemplo acetona caliente. Se agregaron gota a gota, 0.5 a 0.55 equivalentes de una sal de magnesio (por ejemplo cloruro de magnesio hexahidratado), disuelta en agua, y la mezcla se enfrió con agitación. El sólido precipitado se filtró, se lavó con la mezcla de solventes en cuestión y se secó a 50°C bajo presión reducida hasta que el peso permanece constante. Esto da el compuesto del título como un polvo incoloro a beige.
2. Dihidrato de magnesio <-)-bisfr5-(difluorometoxi)l-2-f(3,4-dimetoxi- 2-piridinin metilsulfinin-1 H-bencimidazolidal A. (-)-pantoprazol de sodio Se suspendieron 36 g de (-)-pantoprazol en 180 mi de metil isobutil cetona (MIBK) y 18 mi de 2-propanol y se calentó a una temperatura interna de 45°C. La suspensión se agitó a esta temperatura durante 15 min. Se agregaron lentamente, gota a gota, a esta suspensión, a 50°C, 11 g de solución acuosa de hidróxido de sodio al 30% (p/p). Resultó una solución clara a ligeramente turbia. Esta solución se agitó durante un poco más y después de filtró para
dar una solución clara. El filtrado claro se enfrió lentamente a temperatura ambiente. Entre 45°C y 30°C, empezó la cristalización, la cual se podria acelerar sembrando con (-)-pantoprazol de sodio. La suspensión resultante se agitó a una temperatura interna de <20"C durante otras 2 h. La suspensión se filtró después y los cristales se lavaron con 40 mi de MIBK. El secado se llevó a cabo en un gabinete de secado al vacío a <50 mbar y 40-45°C. [Es posible también dispensar el secado y usar el producto húmedo (teniendo un contenido de MIBK de 10 a 20%) directamente para el paso B]. El producto cristalino blanco-beige obtenido después del secado era higroscópico. El contenido de agua fue de 2 a 12%. La absorción y liberación de agua era reversible. Rendimiento: 34 g = 90% del teórico (con base en el producto anhidro). Rotación específica: aD20 = -95 (c=0.5, medido en metanol, sal de sodio que tiene un contenido de agua de 12%). M.p. 145-165°C (descomposición, sal de sodio que tiene un contenido de agua de 2%); 102-109°C (descomposición, sal de sodio que tiene un contenido de agua de 2%). B. (-)-pantoprazol de magnesio Se suspendieron 30 g de sal de (-)-pantoprazol de sodio (calculada como sustancia anhidra) en 260 mi de agua. La suspensión se calentó a 35-40°C y se agitó a 35-40°C durante otros 10 min. Esto dio una solución clara. La solución clara se enfrió a 22-27°C. Se disolvieron 14.3 g de cloruro de magnesio hexahidratado en 100 mi de
agua y la solución se agregó lentamente, gota a gota, a temperatura ambiente y con agitación a la solución de sal de sodio del (-)-pantoprazol. La suspensión resultante se agitó después a temperatura ambiente durante otras 4 h. La suspensión se filtró, bajo presión, a través de un filtro Nutsche, y el producto se lavó dos veces con 300 mi de agua, un poco cada vez. El secado en un gabinete de secado al vacío a <50 mbar y 40-45°C dio 27.5 g (90%) del compuesto del titulo de m.p. 160-163°C. Contenido de agua 4.3-4-4%; rotación específica aD2° = -129 (c=0.5, medido en metanol).
Recristalización de (-)-pantoprazol de magnesio Para recristalización, se disolvieron 6.0 g del dihidrato de (-)-pantoprazol de magnesio a 55°C en 18 mi de metanol. Después de 15 min, se agregaron 90 mi de agua con agitación a la solución anaranjada-café. Se cristalizó un sólido incoloro a beige. La suspensión resultante se agitó después a 20-25"C durante otra hora. El sólido se separó por filtración, se lavó con 10 mi de agua y se secó al vacío durante 20 horas a 50°C. El rendimiento para el compuesto del título fue de 88% (5.26 g) con la siguiente información: .P.: 161-165°C (con descomposición) Rotación específica aD20 = -130 (c=0.5, medido en metanol).
Información de XRD: Los patrones de difracción de polvo con rayos X se midieron en un difractómetro Phillips PW 1800 a temperatura ambiente en el rango de 3°<2F<80°. Los patrones de difracción de polvo con rayos X del dihidrato de (-)-pantoprazol de
magnesio, se caracterizan por reflexiones con intensidades fuerte (2 aproximadamente 23°), media (2F aproximadamente 6°, 12°, 14°, 17°, 19°, 22°, 24°, 25°, 30°, 33° y 35°) y pequeña (2F aproximadamente 13°, 16°, 26°, 28°, 33° y en el rango de 36° a 62°). A continuación se muestra un diagrama de difracción de polvo con rayos X de ejemplo:
El diagrama de difracción de polvo de rayos X de dihidrato de (-)-pantoprazol magnesio.
Utilidad comercial El (-)-pantoprazol de magnesio y sus hidratos tienen propiedades farmacéuticas útiles, haciéndolos comercialmente utilizables. En particular, tienen un efecto inhibitorio pronunciado sobre la secreción de ácido gástrico y excelente acción protectora gastrointestinal en animales de sangre caliente, en particular el hombre. Aquí, los compuestos de acuerdo con la invención se distinguen por una acción altamente selectiva, una duración de acción ventajosa, una biodisponibilidad particularmente elevada, un perfil de metabolización
que es uniforme entre diferentes individuos, la carencia de efectos secundarios significativos y un amplio espectro terapéutico. En este contexto, "protección gastrointestinal" se debe entender como la prevención y tratamiento de disfunciones gastrointestinales, en particular disfunciones y lesiones inflamatorias gastrointestinales (tales como, por ejemplo, Ulcus ventrículo, Ulcus duodeni, gastritis, intestino irritable debido a una producción incrementada de ácido o como resultado de medicamentos, GERD, enfermedad de Crohn, IBD) que pueden ser causados, por ejemplo, por microorganismos (por ejemplo Helicobacter pylori), toxinas bacterianas, medicamentos (por ejemplo ciertos fármacos antiflojísticos y antirreumáticos), productos químicos (por ejemplo etanol), ácido gástrico o tensión. Con sus excelentes propiedades, el (-)-pantoprazol de magnesio y sus hidratos son, en varios modelos para la determinación de propiedades antiulcerogénicas y antisecresivas, superiores claramente de manera sorprendente a los compuestos de la técnica anterior, en particular con respecto a su estabilidad y sus propiedades de metabolización . Debido a estas propiedades, el (-)-pantoprazol de magnesio y sus hidratos son altamente adecuados para uso en medicina humana y veterinaria, donde se usan, en particular, para el tratamiento y/o la profilaxis de disfunciones gastrointestinales. En consecuencia, la invención proporciona además el uso del (-)-pantoprazol de magnesio y sus hidratos para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades antes mencionadas. La invención abarca también el uso del (-)-pantoprazol de
magnesio y sus hidratos para preparar medicamentos usados para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades antes mencionadas.
La invención proporciona también medicamentos que comprenden (-)-pantoprazol de magnesio y sus hidratos. Los medicamentos se preparan mediante procesos conocidos per se los cuales son familiares a la persona experta en la técnica. Como medicamentos, los hidratos de (-)-pantoprazol de magnesio se emplean ya sea como tales o, de preferencia, en combinación con auxiliares o portadores farmacéuticos adecuados en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, supositorios, cataplasmas (por ejemplo como TTS), emulsiones, suspensiones o soluciones, donde el contenido de compuesto activo es ventajosamente desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 95% y donde es posible producir formas de dosificación farmacéutica (por ejemplo formas de liberación de flujo o formas entéricas) las cuales, mediante la selección apropiada de auxiliares y portadores, están hechas a ia medida para el compuesto activo y/o el comienzo deseado de acción y/o la duración de la acción. Los auxiliares o portadores adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas son conocidas por la persona experta en la técnica. Además de solventes, formadores de geles, bases para supositorio, auxiliares para tableteo y otros portadores para compuestos activos, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsificantes, antiespumantes, agentes enmascaradores de sabores, conservadores, solubilizadores,
colorantes o, en particular, promotores de penetración y formadores de complejos (por ejemplo ciclodextrinas). El (-)-pantoprazol de magnesio y sus hidratos se pueden administrar oralmente, parenteralmente o percutáneamente. En medicina humana, se ha encontrado generalmente que es ventajoso administrar hidratos de (-)-pantoprazol de magnesio, cuando se dan oralmente, en una dosis diaria desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 2, de preferencia desde aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 1.5 y en particular de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 1.1, mg/kg de peso corporal [con base en (-)-pantoprazol], si es apropiado en la forma de una pluralidad de dosis individuales, de preferencia 1 a 4, para obtener el resultado deseado. Para tratamiento parenteral, es posible usar dosis similares o (en particular cuando los compuestos activos se administran por vía intravenosa) generalmente menores. La dosificación óptima y el tipo de administración de los compuestos activos requeridos en cada caso se pueden determinar fácilmente por la persona experta en la técnica.
Un aspecto más de la invención es entonces un medicamento, que comprende un hidrato de (-)-pantoprazol de magnesio junto con auxiliares acostumbrados, donde la dosis sencilla comprende desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 mg de (-)-pantoprazol. Otro aspecto más de la invención es un medicamento, que comprende un hidrato de (-)-pantoprazol de magnesio junto con auxiliares acostumbrados, donde la dosis sencilla comprende desde
aproximadamente 20 hasta aproximadamente 80 mg de (-)-pantoprazol. Un aspecto más de la invención es el uso de (-)-pantoprazol de magnesio y sus hidratos para tratar disfunciones gastrointestinales. Un aspecto más de la invención es el uso de (-)-pantoprazol de magnesio y sus hidratos para tratar disfunciones gastrointestinales en pacientes que son de metabolismo lento. Un aspecto más de la invención es el uso de (-)-pantoprazol de magnesio y sus hidratos para tratar disfunciones gastrointestinales en pacientes que tienen un riesgo de interacciones entre fármacos. Un aspecto más de la invención es el uso de (-)-pantoprazol de magnesio y sus hidratos para tratar disfunciones gastrointestinales en pacientes que necesitan una inhibición de secreción de ácido durante un periodo de tiempo extendido. Un aspecto más de la invención es un medicamento para tratar disfunciones gastrointestinales para uso en pacientes que tienen metabolismo lento, que comprende un hidrato de (-)-pantoprazol de magnesio junto con auxiliares acostumbrados, donde la dosis sencilla comprende desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 mg de (-)-pantoprazol. Un aspecto más de la invención es un medicamento para tratar disfunciones gastrointestinales para uso en pacientes que tienen metabolismo lento, que comprende un hidrato de (-)-pantoprazol de magnesio junto con auxiliares acostumbrados, donde la dosis sencilla comprende desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 80 mg
de (-)-pantoprazol. Un aspecto más de la invención es un medicamento para tratar disfunciones gastrointestinales para uso en pacientes que tienen un riesgo de interacciones entre fármacos, que comprende un hidrato de (-)-pantoprazol de magnesio junto con auxiliares acostumbrados, donde la dosis sencilla comprende desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 mg de (-)-pantoprazol. Un aspecto más de la invención es un medicamento para tratar disfunciones gastrointestinales para uso en pacientes que tienen un riesgo de interacciones entre fármacos, que comprende un hidrato de (-)-pantoprazol de magnesio junto con auxiliares acostumbrados, donde la dosis sencilla comprende desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 80 mg de (-)-pantoprazol. Un aspecto más de la invención es un medicamento para tratar disfunciones gastrointestinales para uso en pacientes que necesitan una inhibición de secreción de ácido durante un periodo de tiempo extendido, que comprende un hidrato de (-)-pantoprazol de magnesio junto con auxiliares acostumbrados, donde la dosis sencilla comprende desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 mg de (-)-pantoprazol. Un aspecto más de la invención es un medicamento para tratar disfunciones gastrointestinales para uso en pacientes que tienen necesitan una inhibición de secreción de ácido durante un periodo de tiempo extendido, que comprende un hidrato de (-)-pantoprazol de magnesio junto con auxiliares acostumbrados, donde la dosis sencilla
comprende desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 80 mg de (-)-pantoprazol. Si el (-)-pantoprazol de magnesio y sus hidratos se van a usar para tratar las enfermedades antes mencionadas, las preparaciones farmacéuticas pueden comprender también uno o más ingredientes activos farmacológicamente de otros grupos de medicamentos. Ejemplos que pueden ser mencionados incluyen tranquilizantes (por ejemplo del grupo de las benzodlazepinas, por ejemplo, diazepam), fármacos espasmolíticos (por ejemplo, bietamiverina o camilofina), fármacos anticolinérgicos (por ejemplo oxifenciclimina o fencarbamida), anestésicos locales (por ejemplo, tetracaina o procaína), y opcionalmente también enzimas, vitaminas o aminoácidos.
En este contexto, se da énfasis particular a la combinación de los compuestos de acuerdo con la invención con otros productos farmacéuticos que amortiguan o neutralizan el ácido gástrico o que inhiben la secreción de ácido, tal como, por ejemplo, antiácidos (tales como, por ejemplo, magaldrate) o bloqueadores de H2 (por ejemplo, cimetidina, ranitidina) y con antagonistas de gastrina con la meta de aumentar la acción principal en un sentido aditivo o superadifivo y/o para eliminar o reducir efectos secundarios o para obtener un comienzo más rápido de la acción. Se puede hacer mención también de la combinación fija o libre con NSAIDs (tales como, por ejemplo, etofenamato, diclofenaco, indometacina, ibuprofen o piroxicam) para prevenir el daño gastrointestinal causado por los NSAIDs, o con compuestos, que modifican la motilidad gastrointestinal, o con
compuestos, que reducen la incidencia de la relajación de esfínter esofágico inferior transitoria (TLOSR), o con sustancias antibacterianas (tales como, por ejemplo, cefalosporinas, tetraciclinas, penicilinas, macrólidos, nitroimidazoles o cualquier sal de bismuto) para controlar la Helicobacter pyloric. Los socios de combinación antibacteriana que se pueden mencionar, incluyen, por ejemplo, mezlocilina, ampicilina, amoxicilina, cefalotina, cefoxitina, cefotaxima, ¡mipenem, gentamicina, amicacina, eritromicína, ciprofloxacina, metronidazol, claritromicina, azitromicina y combinaciones de los mismos (por ejemplo, claritromicina + metronidazol o amoxicilina + claritromicina).
Investigaciones Farmacológicas 1. Metabolización en microsomas de hígado humano I. Materiales y métodos /) Microsomas de hígado humano: racemato de pantoprazol y los (+)- Y (-)-enantiómeros (10 µ? cada uno) se incubaron con microsomas de hígado humano (fuente: TEBU, incubación en 1 mg/ml de proteína, Tris-HCI, 100 mM, pH 7.4, NADPH2 1 mM). La reacción se terminó después de 30 y 120 minutos mediante nitrógeno líquido, el compuesto padre se detectó mediante HPLC ( H2P0 10 mM, pH 7.4, gradiente de acetonitrilo 20-48%). II) CYP 2C19 recombinante (fuente: GENTEST); método de incubación como se describe en I) (en presencia de 0.1 mg/ml de proteina).
III) CYP 3A4 recombinante (fuente: GENTEST); método de incubación como se describe en I) (en presencia de 0.3 mg/ml de proteína).
II. Resultados El (-)-pantoprazol (26%, media, n = 3, SD = 3, 120 min) fue significativamente menos metabolizado en microsomas humanos en comparación con el ( + ) enantiómero (44%, media, n = 3, SD = 2, 120 min) y el racemato (44%, media, SD = 4, 120 min), respectivamente. De manera similar, en CYP 2C19 los valores fueron para: (-)-pantoprazol (54%, media, n = 3, SD = 3, 120 min); (+)-pantoprazol (64, media, n = 3, SD = 5, 120 min); racemato (67%, media, n = 3, SD = 1 , 120 min). La biotransformacion en CYP 3A4 no fue diferente entre los enantiómeros y el racemato. El índice inferior de biotransformacion de (-)-pantoprazol en comparación con el ( + ) enantiómero deja esperar una biotransformacion inferior in vivo así como con el resultado de niveles mayores de plasma de (-)-pantoprazol. Clínicamente, esto se puede traducir en un riesgo aún menor para interacciones entre fármacos para (-)-pantoprazol. 2. Inhibición de producción de ácido en la rata Ghosh-Schild después de administración intravenosa.
I. Introducción Los piridin-2-il metilsulfinil-1 H-bencimidazoles son compuestos
quirales. Los dos enantiómeros, que existen para cada piridin-2-il metilsulfinil-1 H-bencimidazol, son profármacos que requieren activación catalizada con ácido a una sulfenamida, la cual es aquiral e idéntica para ambos enantiómeros. La sulfenamida aquiral reacciona entonces de manera covalente con cisteínas de la bomba de protones gástrica para bloquearla. Por ende, en términos farmacodinámicos, los dos enantiómeros deben exhibir potencias y eficiencias idénticas, siempre que sean metabolizadas in vivo en el mismo régimen. Esto fue supuesto en el caso de pantoprazol con base en información de ratas que han mostrado inhibiciones de porcentaje casi idénticas por los dos enantiómeros de la sal de sodio (ver Kromer, W., Scand J. Gastroenterol, 2001, 36 suppl. 234: 3-9, Fig. 5). Tales experimentos previos cubrieron 3.5 horas enseguida a la administración intravenosa del fármaco y se han repetido ahora con los dos enantiómeros de la sal de magnesio de pantoprazol. Además, los efectos de los dos enantiómeros de la sal de magnesio de pantoprazol han sido determinados ahora en el intervalo de tiempo entre 3 y 7.5 horas siguientes a la administración intravenosa de 1 jimol/kg de las sales de magnesio de los dos enantiómeros.
II. Materiales y métodos. Ratas Sprague Dawley CD hembras (de 190 a 210 g de peso corporal) se anestesiaron con 1.5 g/kg intramuscular de uretano, en 5 ml/kg de solución salina fisiológica. La traquea se entubó y ambas, la vena yugular externa izquierda (para administración de fármaco) y la
vena femoral izquierda (para infusión de pentagastrina) se canalizaron. Se insertó transoralmente una cánula cardio/esofágica (diámetro: 1.7 mm), y se insertó una cánula de píloro (diámetro: 2.6 mm) a través del duodeno y ambas se aseguraron con una ligadura. El catéter pilórico se condujo a través de la pared abdominal derecha. La temperatura del cuerpo se mantuvo a 37.0 ± 0.2°C por medio de radiación infrarroja y cojín eléctrico (control infinito automático vía sonda de temperatura rectal). Después de lavado perfecto (aproximadamente 50-100 mi), el estómago se prefundió continuamente con 0.5 ml/min de solución salina fisiológica (37°C). En el vertido, recolectado en intervalos de 15 min, se determinaron el pH asi como también la producción de ácido, la última mediante titulación a pH 7 con NaOH 0.01 N recientemente preparado. La secreción gástrica se estimuló mediante una infusión intravenosa continua (vena femoral izquierda) de 1 µg kg x min de pentagastrina (en 1.6 ml/h de solución salina fisiológica) empezando después de la determinación de 2 valores básales de secreción de ácido, es decir, 30 minutos después del comienzo de la perfusión del estómago. Ver barras horizontales en las Figuras 1 y 2 para infusión con pentagastrina. Se administró 1 µ????/kg de (-)-pantoprazol-Mg o (+)-pantoprazol-Mg de manera intravenosa en un volumen de 1 mm/kg de peso corporal como una inyección intravenosa de 30 seg. Los controles recibieron la cantidad correspondiente de solución salina fisiológica. Notar que 1 µp??? de pantoprazol-Mg es equivalente a 2 µ???? de ácido libre de pantoprazol.
Experimento 1 : Administración de fármaco 1 hora después de comenzar la estimulación con pentagastrina (ver Figura 1). Experimento 2: Administración de fármaco 3 horas antes de comenzar la estimulación con pentagastrina (ver Figura 2).
III Resultados La Figura 1 del Experimento 1 muestra claramente que los dos enantiómeros de pantoprazol-Mg son efectivos igualmente para bloquear la producción de ácido durante las primeras 3.5 horas siguientes a la administración del fármaco.
Pentagastrina 1fig/kg, min, i.v.
Figura 1 : Inhibición de ácido mediante pantoprazol-Mg-enantiómeros intravenoso. Administración de fármaco 1 hora después de comenzar la estimulación con pentagastrina. (°) 1 µ?p??/kg iv (-)-pantoprazol-Mg; (·) 1 µ????/kg iv (+)-pantoprazol-Mg; (?) Control En el Experimento 2, donde el fármaco se administró 3 horas antes de comenzar la estimulación de ácido mediante pentagastrina, y se midió la producción de ácido en las siguientes 4.5 horas, se encontró, de manera sorprendente que el (-)-enantiómero fue significativamente superior al ( + )-enantiómero en la inhibición de secreción de ácido (Figura 2).
Figura 2: Influencia de pantoprazol- g-enantiómeros intravenosos. Administración de fármaco 3 horas antes de comenzar la estimulación con pentagastrina. (°) 1 ,mo\lkg ¡v (-)-pantoprazol- g; (·) 1 µ????/kg iv ( + )-pantoprazol-Mg; (c) Control El (-)-enantiómero es significativamente más efectivo que el ( + )-enantiomero en el intervalo de tiempo entre 3 y 7.5 horas después de la administración del fármaco. Es importante notar que esta diferencia a favor de (-)-enantiómero se mantiene y es aún significativa 7.5 horas
después de la administración del fármaco vía intravenosa. Este hallazgo inesperado podría ser explicado por ejemplo, si la unión preferencial y favorable de pantoprazol a cisteína 822 de la bomba de protones fuera debida principalmente a la unión de su (-)-enantiómero. Esto podría ser explotado terapéuticamente administrando el (-)-enantiómero de pantoprazol con el fin de alcanzar una duración más larga de la acción, en comparación con el racemato o con los otros PPIs que no se unen a la cisteína 822 para nada (Shin, J. ., y Sachs, G., Gastroenterology 2002, 123: 1588-1597).
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. (-)-Pantoprazol magnesio [(S)-pantoprazol magnesio] y sus hidratos. 2. Hidratos de (-)-pantoprazol magnesio [(S)-pantoprazol magnesio]. 3. Un hidrato de (-)-pantoprazol magnesio de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene un contenido de agua de 4.0 a 6.7%. 4. Un hidrato de (-)-pantoprazol magnesio de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene un contenido de agua de 4.0 a 5.5%. 5. Un hidrato de (-)-pantoprazol magnesio de acuerdo con ía reivindicación 2, que tiene un contenido de agua de 4.0 a 5.0%. 6 Un hidrato de (-)-pantoprazol magnesio de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene un contenido de agua de 4.2 a 4.6%. 7. Un hidrato de (-)-pantoprazol magnesio de acuerdo con la reivindicación 2, el cual es dihidrato de (-)-pantoprazol magnesio. 8. Un hidrato de (-)-pantoprazol magnesio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, con una distribución de tamaños de partícula de 99% por debajo de 100 µ??. 9. Un hidrato de (-)-pantoprazol magnesio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, con patrones de difracción de polvo con rayos X que están caracterizados por reflexiones con intensidades fuerte (2F aproximadamente 23°), media (2F aproximadamente 6o, 12", 14°, 17°, 19°, 22°, 24°, 25°, 30°, 33° y 35°) y pequeña (2F aproximadamente 13°, 16°, 26°, 28°, 33° y en el rango de 36° a 62"). 10. Medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 junto con auxiliares acostumbrados. 11. Medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 junto con auxiliares acostumbrados, donde la dosis sencilla comprende desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 mg de (-)-pantoprazol. 12. El uso de (-)-pantoprazol magnesio y sus hidratos para tratar disfunciones gastrointestinales. 13. El uso de (-)-pantoprazol magnesio y sus hidratos para tratar disfunciones gastrointestinales en pacientes que tienen metabolismo lento . 14. El uso de (-)-pantoprazol magnesio y sus hidratos para tratar disfunciones gastrointestinales en pacientes que tienen un riesgo de interacciones de fármacos. 15. El uso de (-)-pantoprazol magnesio y sus hidratos para tratar disfunciones gastrointestinales en pacientes que necesitan una inhibición de secreción de ácido durante un periodo de tiempo extendido. 16. Medicamento para tratar disfunciones gastrointestinales para uso en pacientes que tienen metabolismo lento, que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 junto con auxiliares acostumbrados, donde la dosis sencilla comprende desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 mg de (-)-pantoprazol. 17. Medicamento para tratar disfunciones gastrointestinales para uso en pacientes que tienen un riesgo de interacciones de fármacos, que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 junto con auxiliares acostumbrados, donde la dosis sencilla comprende desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 mg de (-)-pantoprazol. 18. Medicamento para tratar disfunciones gastrointestinales para uso en pacientes que necesitan una inhibición de secreción de ácido durante un periodo de tiempo extendido, que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 junto con auxiliares acostumbrados, donde la dosis sencilla comprende desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 mg de (-)-pantoprazol.
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