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MXPA05000898A - Moduladores de receptor de estrogeno selectivos que contiene, un grupo fenilsulfonilo. - Google Patents

Moduladores de receptor de estrogeno selectivos que contiene, un grupo fenilsulfonilo.

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Publication number
MXPA05000898A
MXPA05000898A MXPA05000898A MXPA05000898A MXPA05000898A MX PA05000898 A MXPA05000898 A MX PA05000898A MX PA05000898 A MXPA05000898 A MX PA05000898A MX PA05000898 A MXPA05000898 A MX PA05000898A MX PA05000898 A MXPA05000898 A MX PA05000898A
Authority
MX
Mexico
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mmol
compound
add
phenyl
dry
Prior art date
Application number
MXPA05000898A
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English (en)
Inventor
Geroge Sal Lewis
Original Assignee
Lilly Co Eli
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Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
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Abstract

La presente invencion se relaciona a un modulador de receptor de estrogeno selectivo de formula (1) o una sal de adicion de acido del mismo, util, e.g. para tratar endometriosis y/leiomioma/leiomioma uterino.

Description

MODULADORES SELECTIVOS DE RECEPTORES DE ESTRÓGENOS QUE CONTIENEN UN GRUPO FENILSULFONILO Antecedente de la invención El leiomioma/Ieiomiomata uterino (enfermedad fibroide uterino) es un problema clínico que tiene diversos nombres, incluyendo fibrosis uterina, hipertrofia uterina, leiomiomata uterino, hipertrofia miometrial, fibrosis en útero y metritis fibrótica. Esencialmente, la fibrosis uterina es una afección en la que hay una deposición inapropiada del tejido fibroide en la pared del útero. Esta afección es una causa de la dismenorrea y infertilidad en las mujeres. La endometriosis es una afección de dismenorrea grave, que se acompaña de dolor agudo, hemorragia en las masas endometriales o en la cavidad peritoneal y a menudo produce infertilidad. La causa de los síntomas parece ser los crecimientos endometriales ectópicos que responden de forma inapropiada al control hormonal normal y se localizan en tejidos inapropiados. A causa de los lugares inapropiadas para el crecimiento endometrial, el tejido parece iniciar respuestas locales de tipo inflamatorio que provocan la infiltración de macrófagos y una cascada de eventos que conducen al inicio de la respuesta dolorosa. Las evidencias sugieren que una causa de fibrosis uterina y de endometriosis es una respuesta inapropiada del tejido fibroide y/o del tejido endometrial a los estrógenos. En los últimos diez años han aparecido muchas publicaciones que describen moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERMs), por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos N° 5.484.795, 5.484.798, 5.510.358, 5.998.401 y el documento WO 96/09040. Se ha descubierto que muchos de estos SERMs, hablando en términos generales, tienen una actividad agonista de estrógenos beneficiosa en los sistemas óseo y cardiovascular con una actividad antagonista de estrógenos concomitante y beneficiosa en la mama. También se ha descubierto que un pequeño subconjunto particularmente útil de tales compuestos tiene un efecto antagonista de estrógenos en el útero. Un compuesto con este perfil de SERM mantiene una promesa particular en el tratamiento de la enfermedad fibroide uterino y/o de la endometriosis. Sin embargo, se ha dificultado el uso clínico de tales compuestos SERM para el tratamiento de la enfermedad fibroide uterino y/o endometriosis, particularmente en mujeres pre-menopáusicas, porque dichos compuestos son propensos a tener efectos estimuladores ováricos significativos. Por lo tanto, actualmente existe una gran necesidad de nuevos compuestos SERM que se comporten como antagonistas de estrógenos en el útero sin estimular significativamente los ovarios. Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I: (i); en la que: m, q y r son independientemente 0, 1 ó 2; n es 0 ó 1 ; R es H o COR2; R° es independientemente en cada caso OH, CF3, halo, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; R1 y R1' son independientemente alquilo Ci-C6, alcoxi C^-C3, NR3R3a, CF3 o CH2CF3; o cuando n y q son 0, el resto -SO2R1 puede combinarse con el anillo fenilo al que está unido para formar un resto de fórmula (a) o (b): (a) (b); en las que t y v son 0, 1 ó 2 con la condición de que la suma de t + v debería ser 2; R2 es alquilo Ci-C6; alcoxi C^C6\ NR4R4; fenoxi; o fenilo opcionalmente sustituido con halo; R3 es alquilo d-C6 o fenilo; R3a y R4 son independientemente en cada caso H, alquilo C1-C6 o fenilo; X es O, CH2 o CO; X1 es O o NR5; R5 es H o alquilo CrC6; R8 es H o metilo con la condición de que si r es 1 ó 2, entonces R8 debería ser H y de que si r es 0, entonces R8 debería ser metilo; e Y es S, CH2CH2 o CH=CH; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo y un vehículo farmacéutico. En otra modalidad, la composición farmacéutica de la presente invención puede adaptarse para el uso en el tratamiento de ia endometriosis y/o de la fibrosis uterina. La presente invención también se refiere a métodos para tratar la endometriosis y/o la fibrosis uterina empleando un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo. Además, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento de la endometriosis y/o de la fibrosis uterina. La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la endometriosis y/o de la fibrosis uterina. La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula II: II en la que: m, n , q, r, R°, R , R , R8 y X e Y son como se han descrito anteriormente para el compuesto de fórmula I; u es 0, 1 ó 2; R6 es H, alquilo C-i-C6, bencilo o COR2 donde R2 es como se ha descrito anteriormente para el compuesto de fórmula I; X2 es O o NR7; y R7 es H, alquilo C-i-Ce o C02(alquilo Ci-C6); con la condición de que u sólo puede ser 2 cuando R6 es alquilo Ci-C6 o bencilo; o una sal de adición de ácidos de los mismos; con la condición de que el compuesto de fórmula II no sea: útiles, por ejemplo, como intermediarios químicos para los compuestos de fórmula 1. Descripción Detallada Para los propósitos de la presente invención, como se describe y reivindica en este documento, los siguientes términos son como se definen a continuación.
El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "alquilo C1-C6" representa un resto hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que tiene de uno a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, /7-butilo, isobutilo, sec-butilo, í-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo y similares. Los restos tales como ciclobutilmetilenilo también se incluyen dentro del alcance de un grupo alquilo C-|-C5. El término "alquilo Ct-C4" se refiere específicamente a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, f-butilo, ciclopropilmetilo y ciclobutilo. Un grupo "alcoxi C-|-C6" es un resto alquilo C-|-C6 conectado a través de un enlace ox El término "farmacéutico" cuando se usa en este documento como adjetivo significa sustancialmente no nocivo. Compuestos Preferidos (Modalidades) de la Invención Ciertos compuestos de la invención son particularmente interesantes y preferidos. La siguiente lista muestra varios grupos de compuestos preferidos. Se entenderá que cada uno de los elementos de esta lista puede combinarse con otros elementos de la lista para crear más grupos de compuestos preferidos. a) m es 0 ó 2; b) m es 0; c) m es 2; d) n es 0; e) n es 1 ; f) q es 0 ó 1 ; g) q es O; h) r es 1 ; i) r es 2; j) R es H; k) R es COR2; I) R° es OH, metoxi, CF3, fluoro, cloro, metilo o etilo; m) R° es OH, CF3, fluoro, cloro, metilo o etilo; n) R° es CF3 o fluoro; o) el resto -SO2R1 está en la posición para del anillo fenilo al que está unido; p) el resto -S02R no se combina con el anillo fenilo al que está unido para formar un resto de fórmula (a) o (b); q) R1 es alquilo C C4 o CF3; r) R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, /?-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo o CF3; s) R1 es metilo, etilo, ciclopropilo o CF3; t) R1 es metilo, etilo o CF3; u) R es metilo; v) R es etilo; w) R1 es ciclopropilo; x) R1 es CF3; y) R1' es alquilo C C4 o CF3; z) R ' es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo o CF3; aa) R ' es metilo, etilo, ciclopropilo o CF3; bb) R1' es metilo, etilo o CF3; ce) Rr es metilo; dd) R es etilo; ee) R1 es ciclopropilo; ff) R1' es CF3; gg) R2 es alquilo C1-C6 o fenilo; hh) R2 es alquilo Ci-Ce, NHCH3 o fenilo; i¡) R2 es alquilo CirC4, NHCH3 o fenilo; jj) R5 es H, metilo o etilo; kk) R5 es H; II) X es O: mm) X1 es O; nn) X1 es NR5; oo) Y es S; pp) Y es CH=CH; qq) Y es CH2CH2; rr) el compuesto de fórmula I es la sal clorhidrato. Síntesis El compuesto de fórmula I puede prepararse como se describe siguientes Esquemas, Preparaciones y Ejemplos.
Esquema 1 ?? IV 1(a) En el Esquema 1, un compuesto de fórmula IV se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III en condiciones de reacción de "Suzuki" o "Stille" convencionales, es decir, donde uno de los sustituyentes "A" o "D" es un ácido/éster bórico o un resto alquilestanano y el otro es un grupo saliente, por ejemplo, cloro, bromo o yodo o un grupo sulfonato tal como trifluorometilsulfonato. Cuando R6 es alquilo (preferiblemente metilo) o bencilo, dichos grupos R6 pueden retirarse en condiciones estándar (véanse, por ejemplo, los procedimientos que se muestran a continuación o la última edición de Greene, Protective Groups en Organic Synthesis, John Wiley y Sons, Nueva York, N.Y.) para proporcionar el compuesto de fórmula I en la que R es H. Cuando u es 0 ó 1 , el producto acoplado puede oxidarse en condiciones estándar (véanse las preparaciones mostradas a continuación) para preparar la mono o bis-sulfona correspondiente de fórmula l(a) en la que m es 2. Un compuesto de fórmula I o l(a) donde R es H puede entonces, ser derivado además, para preparar un compuesto de fórmula I en la que R es COR2.
Esquema 2 VI VII 1(b) 1(c) En el Esquema 2, el compuesto de fórmula 1(b) se forma haciendo reaccionar primero un compuesto de fórmula VI (preparado esencialmente como se muestra en la Patente de Estados Unidos N° 5.929.090 que se incorpora en este documento como referencia) con un compuesto de fórmula VIII en condiciones de desplazamiento nucleófilo estándar para dar un compuesto producto que puede desprotegerse y además derivarse como se ha descrito supra para dar el compuesto de fórmula 1(b). El compuesto de fórmula 1(c) también puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula V como se representa en el Esquema 2. El compuesto de fórmula VII puede prepararse haciendo reaccionar primero el compuesto de fórmula V con una base seguido de la adición de 4-fluoro-benzaldehído. El producto aldehido puede convertirse en el correspondiente compuesto hidroxi/sulfonilo de fórmula VII por reacción, por ejemplo, primero con peróxido de hidrógeno seguido de la reacción con perborato sódico monohidrato. Después, el compuesto de fórmula VII puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula VIII en condiciones de desplazamiento nucleófiio convencionales para dar un compuesto producto que puede desprotegerse y además derivarse como se ha descrito supra para dar el compuesto de fórmula 1(c).
Esquema 3 1(e) 1(d) En el Esquema 3, se muestra una preparación alternativa de un compuesto de fórmula I en la que R y R1' son independientemente alquilo C^-Ce, CF3 o CH2CF3 y el resto S02R1 no se combina con el resto R°. Un compuesto de fórmula IX (preparado de manera análoga a la reacción de un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV descrita en el Esquema 1) puede hacerse reaccionar con el tiolato de un compuesto de la fórmula HSR1a en la que R1a es alquilo C1-C6, CF3 o CH2CF3, por ejemplo, metanotiolato sódico que da como resultado el desplazamiento del/los sustituyente(s) "Lg". El resto "Lg" que se encuentra en el compuesto de fórmula IX es un sustituyente que activa el grupo fenilo al que está unido hacia la sustitución aromática nucleófila. Después, el producto tioéter de fórmula x puede oxidarse para formar el compuesto sulfona (o sulfóxido) correspondiente que puede desprotegerse y además derivarse como se ha descrito supra para dar el compuesto de fórmula 1(d). Cuando puede introducirse más de un sustituyente Lg en un compuesto de fórmula IV, la metodología del Esquema 3 puede adaptarse especialmente para preparar un compuesto de fórmula 1(e) en la que n es 1 y m es 0 ó 1. Los compuestos de fórmula III, IV y VIII pueden prepararse como se muestra a continuación o mediante procedimientos análogos a los que se encuentran en la técnica. Los compuestos de fórmula V pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los descritos en la patente de Estados Unidos N° 5.929.090 o como se describe a continuación. Los compuestos de fórmula HSR1a están, en general, disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos fácilmente disponibles para el especialista en síntesis de química orgánica. Detalles Experimentales Generales El espectro de masas por electronebulización se obtiene, por ejemplo, en un instrumento Finnigan LCQ Dúo usando una fase móvil de acetonitrilo al 50%, metanol al 25% y acetato amónico 2 mM al 25%. La HPLC preparativa se realiza, por ejemplo, en un Gilson Preparative System con Software Unipoint y detección de longitud de onda dual a 220 y 254 nm así como en un EM Finnigan aQa. Puede usarse una columna ODS-AQ de 20-mm x 250-mm con un tamaño de partículas de 15 micrómetros como fase estacionaria. El eluyente es un sistema binario de recipiente A (ácido trifluoroacético al 0.1% (TFA), alcohol de isopropilo al 1 % (IPA) en agua) y recipiente B (TFA al 0.05%, IPA al 1 % en acetonitrilo). El procedimiento estándar es un gradiente de B al 30-95% a menos que se indique otra cosa. Los compuestos purificados mediante este procedimiento se aislaron en forma de sales TFA. También pueden realizarse HPLC preparativas en un sistema Biotage ParalIeIFlex con un software y detecciones de longitudes de onda duales patentados. Se usa una columna Xterra de 30-mm x 150-mm o de 19-mm x 250 mm con un tamaño de partículas de 10 micrómetros como fase estacionaria y se usa NH4+HCOO" 10 mM/NH4OH 10 mM como fase móvil A y se usa acetonitrilo al 100% como fase móvil B. Preparación 1 6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-il-éster del ácido trifluoro- metanosulfónico Añadir 6-metoxinaftalen-2-ol (20 g, 114.8 mmol) a dimetilformamida (DMF, 250 ml) a temperatura ambiente seguido de /V-bromosuccinimida (NBS, 21.5 g, 120 mmol) durante un período de 30 minutos. Después de 45 minutos, diluir con agua (800 ml), recoger y secar el precipitado para proporcionar 25.5 g (87%) de 1-bromo-6-metoxi-naftalen-2-ol. Añadir 1-bromo-6-metoxi-naftaIen-2-ol (66.7 g, 264 mmol), carbonato potásico (K2CO3, 40.0 g, 290 mmol) y bromuro de bencilo (49.6 g, 290 mmol) a DMF (800 mi). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Añadir agua (400 ml) para precipitar el producto. Recoger el precipitado, lavar la torta de filtro con heptano (3 x 125 ml) y después secar para proporcionar 83.7 g de 2-benciIoxi-1-bromo-6-metoxi-naftaleno (86,2%). Combinar tolueno (200 ml), 2-benciloxi-1-bromo-6-metoxi-naftaIeno (30 g, 87.4 mmol), 4-(2-piperidin-1-¡I-etox¡)fenol (23.2 g, 105 mmol) y carbonato de cesio (34.4 g, 105 mmol) y calentar la mezcla a reflujo. Retirar una porción del tolueno (100 ml). Añadir acetato de etilo (390 mg, 4.37 mmol) y complejo de triflato de cobre y benceno (2.20 g, 4.37 mmol) a la mezcla de reacción y agitar durante 5 minutos. Retirar el disolvente por destilación y calentar el residuo resultante a 174°C durante 1 .5 horas. Disolver el residuo en una mezcla de acetato de etilo (200 mi) y HCI acuoso (1 N, 90 mi). Separar y concentrar los extractos hasta un residuo. Cromatografiar en columna el residuo para dar 12,4 g de 1-{2-[4-(2-benciIox¡-6-metoxi-naftalen-1-iloxi)-fenoxi]-etil}-piperidina (30%). Añadir 1-{2-[4-(2-benc¡loxi-6-metoxi-naftalen-1-iloxi)-fenoxi]-etil}-piperidina (12.4 g, 25.5 mmol) a una mezcla de metanol/acetato de etilo (1 :1 , 490 mi) y calentar para formar una solución. Retirar el calentamiento y añadir formiato amónico (4.83 g, 76.6 mmol) y Pd(OH)2 sobre Carbono(al 20% p/p, 1.58 g, 1.12 mmol). Calentar a reflujo durante 50 minutos y después filtrar la mezcla. Concentrar el filtrado para proporcionar 9,9 g de 6-metoxi-1 -[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol (98.5%). Enfriar diclorometano (290 mi), trietilamina (3.08 g, 30.4 mmol) y 6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-¡l-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol (9.2 g, 23.4 g) a -50°C y añadir anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (7.26 g, 25.7 mmol). Agitar la mezcla resultante a -50°C durante 2 horas y después dejar calentar la mezcla a temperatura ambiente antes de agitar durante una hora más. Añadir salmuera (150 mi) y separar los extractos orgánicos. Lavar los extractos orgánicos con NaHCC>3 y después secar antes de concentrar hasta un residuo. Cristalizar el residuo con éter etílico-hexanos para proporcionar 11.2 g del compuesto del título (90.9%). Preparación 2 6-Hidroxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-il-éster del ácido trifluoro- metanosulfónico Añadir cloruro de hidrógeno 2 M en éter (1.5 mi, 3 mmol) a una solución del compuesto de la Preparación 1 (1.07 g, 2.04 mmol) en diclorometano (20 mi) y retirar el disolvente al vacío. Disolver la sal clorhidrato en diclorometano (40 mi) y enfriar en un baño de hielo. Añadir tribromuro de boro (0.58 mi, 6.12 mmol), agitar durante 3.5 horas, calentar a temperatura ambiente y agitar durante 15 minutos, enfriar en un baño de hielo e inactivar con bicarbonato sódico acuoso saturado a su vez enfriado con hielo. Extraer la capa acuosa con diclorometano, combinar las capas orgánicas y secar con sulfato de magnesio, retirar el disolvente al vacío y cromatografiar sobre gel de sílice usando mezclas de diclorometano/metanol para dar 990 mg del compuesto del título (95%). Preparación 3 6-BenciIoxi-1-[4-(2-piperidin-l ÍI-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-il-éster del ácido trifluoro- metanosulfónico Combinar 6-hidroxi-1 -[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-il-éster del ácido trifluorometanosulfónico (247 mg, 0.48 mmol), trifenilfosfina (190 mg, 0.725 mmol), alcohol bencílico (0.075 mi, 0.725 mmol) y tetrahidrofurano (5 mi) en un matraz puesto en un baño de hielo. Añadir azodicarboxilato de diisopropilo (0.14 mi, 0.725 mmol), agitar durante 1 hora, calentar a temperatura ambiente y agitar durante 30 minutos. Diluir con acetato de etilo y lavar con bicarbonato sódico acuoso saturado al 50% y cloruro sódico acuoso saturado, secar con sulfato de magnesio y retirar el disolvente al vacío. Cromatografiar sobre gel de sílice con mezclas de diclorometano/metanol para dar 213 mg del compuesto del título (73%). Ejemplo 1 1-(2-{4-[2-(4-Metanosulfonil-fen¡I)-6-metoxi-naftalen-1-iIoxi]-fenoxi}-etil)-piperidina Combinar ácido 4-(metanosuIfonil)fenilbórico (6.8 g, 34 mmol), el compuesto de la Preparación 1 (6.6 g, 12.6 mmol), fluoruro de cesio (17.2 g, 113 mmol) y acetonitrilo (130 mi) en un matraz de 500 mi secado a la llama equipado con un condensador de reflujo. En un matraz separado, combinar acetato de paladio (II) (283 mg, 1.26 mmol) y triciclohexilfosfina (530 mg, 1.9 mmol). Añadir acetonitrilo (65 mi) y sonicar durante 10 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Añadir la suspensión del catalizador a la mezcla de los sustratos y calentar en un baño de aceite a 90°C durante 30 minutos. Enfriar la suspensión a temperatura ambiente y filtrar a través del celite cargado. Enjuagar el celite con acetato de etilo y lavar el filtrado con una mezcla 50:50 de agua y Na2CÜ3 acuoso saturado, NH4CI acuoso saturado y salmuera. Secar la capa orgánica ( a2S04), filtrar y evaporar para obtener 10 gramos de material bruto. Tratar este material bruto con una solución de metanol al 1% (MeOH) en CH2CI2 y retirar la impureza sólida blanca resultante (400 mg) por filtración. Concentrar el filtrado y pre-adsorber el producto bruto sobre gel de sílice. Cromatografiar el residuo sobre una columna de Si02 eluyendo el material con metanol en diclorometano (del 0 al 10%) para dar 5.2 gramos del compuesto del título (78%). Concentrar las fracciones brutas, evaporar y recristalizar en acetato de etilo para obtener otros 1.2 gramos del compuesto del título (18%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 532.3 (M+H).
Ejemplo 2 Clorhidrato de 1-(2-[4-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}- etil)-piperidina Disolver el producto del Ejemplo 1 (6.4 g, 12.1 mmol) en una mezcla de acetato de etilo, diclorometano y metanol (300 mi; 2.5:2.5:1). Enfriar la solución resultante en un baño de hielo y tratar con HCI 2 M en éter dietílico (9.1 mi, 18.2 mmol). Concentrar la solución al vacío y secar a 50°C (<2 mm de Hg) durante 18 horas para dar 6,6 gramos del compuesto del título (96%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 532.3 (M+H-HCI). Ejemplo 3 6-(4-Metanosulfonil-fen¡l)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol Disolver el producto del Ejemplo 2 (6.45 g, 11.4 mmol) en diclorometano (200 mi) y enfriar a 3°C en un baño de hielo. Tratar esta solución con BBr3 neto (5.4 mi, 57 mmol), gota a gota durante 5 minutos, y agitar durante 3 horas de 0 a 10°C. Verter lentamente la mezcla de reacción en un embudo de decantación de 1 litro que contiene NaHCC acuoso saturado (300 mi) y hielo. Diluir la mezcla de dos fases con una solución de MeOH al 7,5% en acetato de etilo (EtOAc, 400 mi) y salmuera (100 mi). Separar las capas y extraer de nuevo la capa acuosa con MeOH al 5% en EtOAc (2 x 150 mi). Lavar las capas orgánicas combinadas con salmuera (100 mi), secar ( a2S04), filtrar y evaporar para obtener 5.3 g de producto bruto. Cromatografiar el residuo sobre una columna de Si02 eluyendo el material con metanol en diclorometano (del 2.5 al 12%) para dar 4,99 gramos del compuesto del título (85%). Secar a 45°C (<2 mm de Hg) durante 18 horas: espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 5 8.3 (M+H).
Ejemplo 4 Clorhidrato de 6-(4-metanosuIfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]- naftalen-2-ol Suspender el producto del Ejemplo 3 (2.8 g, 5.4 mmol) en una mezcla de acetato de etilo, éter etílico y metanol (50 mi; 5:1 :4). Enfriar la mezcla en un baño de hielo y tratar con HCI 2 M en éter dietílico (4.1 mi, 8.2 mmol). Recoger el sólido resultante sobre papel de filtro, enjuagar con éter dietílico y secar a 45°C (<2 mm de Hg) durante 18 horas para dar 2.84 gramos del compuesto del título (95%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 518,3 (M+H-HCI). Ejemplo 5 Clorhidrato de 6-(4-metanosulfonil-feniI)-5-[4-(2-piper¡din-1-il-etoxi)-fenoxi]- naftalen-2-il-éster del ácido 2,2-dimetiI-propiónico Disolver el producto del Ejemplo 3 (220 mg, 0.43 mmol) en piridina (5 mi) y tratar secuencialmente con cloruro de trimetilacetilo (0.144 mi, 1.17 mmol) y dimetilaminopiridina (DMAP, cantidad catalítica). Agitar a temperatura ambiente durante 18 horas y evaporar la piridina. Re-constituir el residuo en acetato de etilo y lavar con NH4CI acuoso saturado , NaHC03 acuoso saturado y salmuera. Secar la capa orgánica (Na2S04), filtrar y evaporar para obtener 277 mg de material bruto. Pre-absorber sobre gel de sílice y cromatografiar sobre una columna de S¡C>2 eluyendo el material con metanol en diclorometano (del 0 al 6%) para dar 235 mg de 6-(4-metanosulfoniI-fenil)-5-[4-(2-piper¡din-1 -il-etoxi)-fenoxi]-naftaIen-2-iI-éster del ácido 2,2-dimetil-propiónico. Disolver la base libre en una mezcla de acetato de etilo y éter dietiiico (20 mi; 1 :1). Enfriar en un baño de hielo y tratar con HCI 2 en éter dietiiico (0.3 mi, 0.6 mmol). Recoger el precipitado sobre papel de filtro y enjuagar con éter dietiiico para obtener 220 mg del compuesto del título (80%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 602.4 (M+H-HCI). Ejemplo 6 Clorhidrato de 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-iI-etoxi)-fenoxi]- naftalen-2-il-éster del ácido benzoico Disolver el producto del Ejemplo 3 (220 mg, 0.43 mmol) en piridina (5 mi) y tratar secuencialmente con cloruro de benzoílo (0.067 mi, 0.58 mmol) y DMAP (cantidad catalítica). Agitar a temperatura ambiente durante 18 horas y evaporar la piridina. Repartir entre NH4CI acuoso saturado y acetato de etilo (que contiene MeOH al 8%). Después de la separación de las capas extraer la capa acuosa con acetato de etilo (que contiene MeOH al 5%) y combinar las dos capas orgánicas. Lavar con NaHC03 acuoso saturado y salmuera. Secar la capa orgánica (Na2S04), filtrar y evaporar para obtener 276 mg del material bruto de la base libre. Pre-absorber sobre gel de sílice y cromatografiar sobre una columna de S1O2 eluyendo con metanol en diclorometano (del 0 al 6%) para dar 260 mg de 6-(4-metanosulfoniI-feniI)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-il-éster del ácido benzoico. Disolver la base libre en acetato de etilo caliente (20 mi) y diluir con éter dietílico (20 mi). Enfriar en un baño de hielo y tratar con HCI 2 M en éter dietílico (0.31 mi, 0.62 mmol). Recoger el precipitado sobre papel de filtro y enuagar con éter dietílico para obtener 255 mg del compuesto del título (91%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 622.3 (M+H-HCI). Ejemplo 7 6-(4-metanosulfonil-fen¡l)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-il-éster del ácido 4-fluoro-benzoico Disolver el compuesto del Ejemplo 3 (111 mg, 0.21 mmol) en diclorometano (2 mi). Añadir gota a gota cloruro de 4-fluorobenzoílo (30 µ?, 0.25 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, verter la mezcla de reacción en bicarbonato sódico acuoso saturado (10 mi) y extraer con diclorometano (10 mi). Secar la capa orgánica con sulfato sódico, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de Si02 eluyendo con metanol en diclorometano (del 0 al 3%) para dar 99 mg del compuesto del título (73%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 640.3 (M+H). Ejemplo 8 Clorhidrato de 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1 -iI-etoxi)-fenoxi]- naftalen-2-il-éster del ácido 4-fluoro-benzoico Disolver el compuesto del Ejemplo 7 (99 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (3 mi) y añadir HCI 2 M en éter (400 µ?, 0.8 mmol). Retirar el disolvente al vacío para producir 111 mg del compuesto del título (100%): espectro de masas (nebulización iónica); m/z = 640.3 (M+H-HCI). Ejemplo 9 6-(4-metanosuIfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-iI-éster de éster isobutílico del ácido carbónico Disolver el compuesto del Ejemplo 3 (120 mg, 0.23 mmol) en diclorometano (3 mi) y añadir gota a gota cloroformiato de isobutilo (38 µ?, 0.30 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, verter la reacción en éter agitado vigorosamente (10 mi) y filtrar. Disolver los sólidos en diclorometano (10 mi) y lavar con bicarbonato sódico acuoso saturado. Secar la capa orgánica con sulfato sódico, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de S1O2 eluyendo con metanol en diclorometano (4%) para dar 104 mg del compuesto del título (73%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 618.4 (M+H). Ejemplo 10 Clorhidrato de 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1 -iI-etoxi)-fenoxi]- naftaIen-2-il-éster de éter isobutílico del ácido carbónico Disolver el compuesto del Ejemplo 9 (104 mg, 0.17 mmol) en diclorometano (3 mi) y añadir HCI 2 M en éter (400 µ?, 0.8 mmol). Retirar el disolvente al vacío para producir 81 mg del compuesto del título (73%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 618.3 (M+H-HCI). Ejemplo 1 1 6-(4-Metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-il-éster del ácido metil-carbámico Disolver el compuesto del Ejemplo 3 (201 mg, 0.38 mmol) en diclorometano (4 I) y añadir trietilamina (0.50 mi, 3.5 mmol) seguido de metilisocianato (500 mg, 8.7 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, verter la mezcla de reacción en bicarbonato sódico acuoso saturado y extraer con diclorometano. Secar la capa orgánica con sulfato sódico, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de S1O2 eluyendo con metanol en diclorometano (del 0 al 4%) para dar 130 mg del compuesto del título (60%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 575,3 (M+H) y 518.3 (M-MeNCO). Ejemplo 12 Clorhidrato de 6-(4-metanosulfonil-feniI)-5-[4-(2-piperid¡n-1 -il-etoxi)-fenoxi]- naftalen-2-il-éster del ácido metil-carbámico Disolver el compuesto del Ejemplo 11 (130 mg, 0.23 mmol) en diclorometano (3 mi) y añadir HCI 2 M en éter (400 µ?, 0.8 mmol). Retirar el disolvente al vacío para producir 81 mg del compuesto del título (73%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 575.3 (M+H-HCI) y 518.3 (M+H-HCI-MeNCO). Ejemplo 13 Clorhidrato de 1-(2-{4-[2-(4-Etanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-ilox¡]-fenox¡}- et¡I)-piperid¡na Combinar ácido 4-(etanosulfonil)fenil)bórico (1 ,83g, 8,6mmol), el compuesto de la Preparación 1 (1.5g, 2.86mmoI), fluoruro de cesio (3.9g, 25.7mmol) y acetonitrilo (32ml) en un matraz de 100 mi secado a la llama equipado con un condensador de reflujo. En un matraz separado, combinar acetato de paladio (II) (65mg, 0.29 mmol) y triciclohexilfosfina (120mg, 0.43 mmol). Añadir acetonitrilo (16 mi) y sonicar durante 10 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Añadir la suspensión del catalizador a la mezcla de los sustratos y calentar en un baño de aceite a 90°C durante 30 minutos. Enfriar la suspensión a temperatura ambiente y filtrar a través de celite rellenado. Enjuagar el celite con acetato de etilo y lavar el filtrado con una mezcla 50:50 de agua y Na2C03 acuoso saturado, NH4CI acuoso saturado y salmuera. Secar la capa orgánica (Na2S04), filtrar y evaporar para obtener 2 gramos de material bruto. Preabsorber el material bruto sobre gel de sílice y cromatografiar sobre una columna de S¡Ü2 eluyendo con metanol en diclorometano (del 0 al 10%) para dar 1 ,5 gramos de 1-(2-{4-[2-(4-etanosulfoniI-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina. Disolver la base libre en una mezcla de acetato de etilo y éter dietílico (60 mi; 1 :1). Enfriar en un baño de hielo y tratar con HCI 2 M en éter dietílico (2 mi, 4 mmol). Recoger el precipitado sobre papel de filtro y enjuagar con éter dietílico para obtener 1.5 gramos del compuesto del título (90%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 546.3 (M+H). Ejemplo 14 Clorhidrato de 6-(4-etanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-iI-etoxi)-fenoxi]-naftalen- 2-ol Usando el producto del Ejemplo 13 (1.5 g, 2.58 mmol) y el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, preparar 1.35 gramos de 6-(4-etanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol. Disolver la base libre en una mezcla de acetato de etilo y éter dietílico (60 mi; 1 :1). Enfriar en un baño de hielo y tratar con HCI 2 M en éter dietílico (2 mi, 4 mmol). Recoger el precipitado sobre papel de filtro, aclarar con éter dietílico y secar a 50°C (<2 mm de Hg) durante 18 horas para dar 1.3 gramos del compuesto del título (89%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 532.3 (M+H). Ejemplo 15 1-(2-{4-[2-(3-Metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperid¡na Combinar acetato de paladio (II) (17 mg, 0.076 mmol), triciclohexilfosfina (PCy3, 32 mg, 0.11 mmol) y acetonitrilo (4 mi). Sonicar la mezcla durante 5 minutos. Combinar el compuesto de la Preparación 1 (400 mg, 0.76 mmol), fluoruro de ceslo (1.00 g, 6.62 mmol) ácido 3-(metanosulfonil)fenilbórico (460 mg, 2.30 mmol) y acetonitrilo (12 mi). Añadir la suspensión sonicada de Pd/PCy3 al recipiente de reacción y calentar a 90°C durante 30 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, filtrar a través de una capa de Celite y evaporar el disolvente. Disolver el residuo en acetato de etilo (20 mi) y lavar con NaHC03 acuoso saturado (10 mi). Separar las capas, lavar la capa orgánica con salmuera (10 mi), secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de Si02 eluyendo con metanol en diclorometano (del 0 al 5%) para dar 270 mg del compuesto del título (67%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 532.3 (M+H). Ejemplo 16 Clorhidrato de 6-(3-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1 -iI-etoxi)-fenoxi]- naftalen-2-ol Disolver el producto del Ejemplo 15 en acetato de etilo ( 0 mi) y éter dietílico (5 mi). Añadir HCI 2 M en éter dietílico (1 mi, 2.0 mmol). Concentrar la suspensión y secar al vacío. Diluir el residuo en diclorometano (5.0 mi) y someter a una atmósfera de nitrógeno. Enfriar la solución a 0°C con un baño externo de hielo y añadir BBr3 1 M en diclorometano (1.0 mi, 1.0 mmol). Después de 20 minutos, diluir la mezcla de reacción con acetato de etilo (25.0 mi) y añadir NaHCC>3 acuoso saturado en partes (2 x 10 mi). Separar las capas, lavar la capa orgánica con salmuera (10 mi), secar con gS04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de S1O eluyendo el 6-(3-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piper¡din-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-oI con una etapa gradiente de metanol en diclorometano (del 0 al 5%). Disolver la base libre en éter dietílico (5.0 mi), acetato de etilo (6.0 mi) y metanol (1.0 mi) y añadir HCI 2 M en éter dietílico (1 mi, 2.0 mmol). Recoger el precipitado sobre papel de filtro, Enjuagar con éter dietílico y secar al vacío (<2 mm de Hg) a 65°C durante 48 horas para dar 73 mg del compuesto del título (26%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 518.5(M[free base]+1). Preparación 4 Ácido 3-fluoro-4-(metanosuIfonil)fenil bórico Combinar 4-bromo-2-fluorotioanisol (Patente de Estados Unidos N° 6,307,047, 2,7 g, 12 mmol), oxona (38 g, 62 mmol) y metanol (200 mi) y agitar durante 12 horas. Filtrar a través de una capa de gel de sílice y eluir con acetato de etilo (500 mi). Evaporar el disolvente y repartir entre diclorometano (200 mi) y agua (100 mi). Separar las capas, lavar la capa orgánica con NaHCC>3 acuoso saturado (10 mi) y salmuera (10 mi), secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Lavar el sólido bruto con hexano (20 mi) y éter (10 mi) y secar al vacío para obtener 2.4 g de 4-bromo-2-fluoro-1-metanosulfoniI-benceno (78%). Combinar 4-bromo-2-fluoro-1-metanosulfonil-benceno (1.7 g, 6.7 mmol), complejo de [1 ,1 '-6/s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (Pd(dppf)CI2-CH2Cl2, 164 mg, 0.20 mmol), ¿>/s(pinacolato)diboro (1.79 g, 7.0 mmol), acetato potásico (2 g, 20 mmol) y dimetilsulfóxido (DMSO, 100 mi). Calentar la mezcla de reacción a 90°C durante 1 hora. Enfriar a temperatura ambiente y diluir con acetato de etilo (20 mi). Lavar con salmuera (10 mi), secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de Si02 eluyendo el material con acetato de etilo en hexano (30%) para dar 1.74 g (80%) de 2-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolano. Combinar 2-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2] dioxaborolano (222 mg, 0.74 mmol), Nal04 (474 mg, 2.2 mmol), tetrahidrofurano (THF, 4 mi) y agua (1 mi). Agitar durante 2 horas y añadir HCI 2 M en éter dietílico (0.2 ml). Agitar otras 12 horas y retirar el sólido por filtración. Lavar el filtrado con salmuera (10 mi), secar con MgS04 y evaporar el disolvente. Lavar el sólido con hexano (2 x 10 mi) y éter (10 mi). Secar el sólido al vacío para obtener 68 mg del compuesto del título (42%). Ejemplo 17 1 -(2-{4-[2-(3-Fluoro-4-metanosuIfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1 -iloxi]-fenoxi}-etil)- piperidina Combinar acetato de paladio (II) (4.2 mg, 0.019 mmoi), triciclohexilfosfina (10 mg, 0.036 mmol), el compuesto de la Preparación 1 (92 mg, 0.18 mmol), fluoruro de cesio (201 mg, 1.33 mmol) ácido 3-fluoro-4-(metanosuIfoniI)fenil bórico (68 mg, 0.31 mmol) y acetonitrilo (10 mi). Calentar a 90°C durante 1 hora. Enfriar a temperatura ambiente, diluir la solución con acetato de etilo (20 mi) y lavar con NaHCC>3 acuoso saturado (10 mi). Separar las capas, lavar la capa orgánica con salmuera (10 mi), secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de S¡C>2 eluyendo con metanol en diclorometano (del 2 al 4%) para dar 69 mg del compuesto del título (72%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 550.4 (M+H). Ejemplo 18 Clorhidrato de 6-(3-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-p¡peridin-1-il-etoxi)- fenoxi]-naftalen-2-ol Disolver el producto del Ejemplo 17 en acetato de etilo (10 mi) y éter dietílico (5 mi). Añadir HCl 2 M en éter dietílico (1 mi, 2.0 mmol). Concentrar la suspensión y secar al vacío. Diluir el residuo en diclorometano (5.0 mi) y someter a una atmósfera de nitrógeno. Enfriar la solución a 0°C con un baño externo de hielo. Añadir BBr3 1 M en diclorometano (0.1 mi, 1.1 mmol) y agitar durante 1 hora. Añadir agua (1.0 mi) y diclorometano (10 mi). Separar las capas, lavar la capa orgánica con NaHC03 acuoso saturado (10 mi) y salmuera (10 mi), secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de Sí02 eluyendo el 6-(3-fluoro-4-metanosulfonil-feniI)-5-[4-(2-p¡per¡din-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftaIen-2-oI con una etapa gradiente de metanol en diclorometano (del 0 al 5%). Disolver la base libre en éter dietílico (5.0 mi), acetato de etilo (6.0 mi) y metanol (1 ,0 mi) y añadir HCI 2 M en éter dietílico (1 mi, 2.0 mmol). Recoger el precipitado sobre papel de filtro, enjuagar con éter dietílico y secar al vacío (<2 mm de Hg) a 65°C durante 48 horas para dar 19 mg del compuesto del título (26%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 536.3 (M+H). Preparación 5 2-(4-Trifluorometanosulfonil-fen¡I)-4,4,5,5-tetramet¡I-[1 ,3,2]dioxaborolano Disolver sulfuro de 1-bromo-4-tr¡fluorometilo (2.5 g, 9.7 mmol) en diclorometano (100 mi) en un matraz de 250 mi equipado con un condensador de reflujo. Añadir ácido meta-cloroperbenzoico (mCPBA, 6.1 g, 24.3 mmol, 68%) y calentar la reacción a reflujo durante 3 días. Enfriar la reacción a temperatura ambiente y lavar la capa orgánica con NaOH acuoso 1 N (100 mi). Separar y secar la capa orgánica con sulfato sódico. Filtrar y concentrar al vacío para producir 2.5 g de 1-bromo-4-trifluorometanosulfon¡l-benceno (90%). Cargar un matraz secado a la llama con 1-bromo-4-trifluorometanosuIfonil-benceno (500 mg, 1.73 mmol), b/s(pinacolato)diboro (523 mg, 2.07 mmol), [1,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejado con diclorometano (1:1) (42 mg, 0.05 mmol) y acetato potásico (467 mg, 5.2 mmol). Disolver los sólidos con dimetilsulfóxido (9 mi) y calentar a 80°C en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Enfriar la reacción a temperatura ambiente y diluir con benceno (50 mi). Lavar la capa orgánica con agua (20 mi) y salmuera (20 mi). Secar la capa orgánica con sulfato sódico, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el aceite resultante sobre una columna de S1O2 eluyendo con acetato de etilo en hexanos (20%) para producir 560 mg del compuesto del título (96%). Ejemplo 19 1-(2-{4-[6-Metoxi-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-naftaIen-1-iloxi]-fenox¡}-etil)- piperidina Combinar 2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-4,4,5,5-tetrametiI-[1 ,3,2]diosa-borolano (560 mg, 1.67 mmol), el compuesto de la Preparación 1 (300 mg, 0.57 mmol) y fluoruro de cesio (433 mg, 2.85 mmol) en un matraz secado a la llama equipado con un condensador de reflujo. En un matraz separado, combinar acetato de paladio (II) (25 mg, 0.1 1 mmol) y triciclohexilfosfina (48 mg, 0.17 mmol). Añadir acetonitrilo seco (6 mi) y sonicar durante 10 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Añadir la mezcla del catalizador a los sólidos y sumergir el matraz en un baño de aceite a 90°C. Después de 25 minutos, enfriar la suspensión negra a temperatura ambiente y filtrar a través de celite con diclorometano. Concentrar el filtrado al vacío. Cromatografiar el residuo resultante sobre una columna de S¡02 eluyendo con metanol al 2.5% en diclorometano con hidróxido amónico al 0.2% para dar 254 mg del compuesto del título (76%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 586 (M+H). Ejemplo 20 5-[4-(2-Piperidin-1 -iI-etoxi)-fenoxi]-6-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-naftalen-2-oI Disolver el compuesto del Ejemplo 19 (250 mg, 0.42 mmol) en diclorometano (5 mi). Añadir HCI 2 M en éter (0.42 mi, 0.84 mmol) y agitar durante 1 minuto. Retirar el disolvente al vacío y poner sobre una bomba de alto vacío durante 10 minutos. Disolver la espuma en diclorometano seco (5 mi), enfriar a 0°C y añadir gota a gota BBr3 (0.20 mi, 2.1 mmol),. Después de 25 minutos, verter lentamente en bicarbonato sódico acuoso saturado (10 mi) y extraer con diclorometano (2 x 10 mi). Secar las capas orgánicas combinadas con sulfato sódico y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de S1O2 eluyendo con metanol (del 3 al 5%) en diclorometano con hidróxido amónico al 0.2% para producir 196 mg del compuesto del título (81 %): espectro de masas (nebulización iónica) m/z = 572.3 (M+H). Ejemplo 21 Clorhidrato de 5-[4-(2-p¡peridin-1-iI-etoxi)-fenoxi]-6-(4-trifluorometanosulfon¡l-fenil)- naftaIen-2-ol Disolver el compuesto del Ejemplo 20 (196 mg, 0.34 mmol) en acetato de etilo (1 mi) y éter dietílico (9 mi). Añadir HCI 2 M en éter dietílico (340 µ?, 680 µ????) a la solución agitada. Dejar la suspensión en agitación durante 10 minutos. Filtrar los sólidos a través de un embudo Buchner. Secar los sólidos durante una noche a 45°C en un horno de vacío para producir 98 mg del compuesto del título (47%): espectro de masas (nebulización iónica) m/z = 572.3 (M+H-HCI). Preparación 6 2-(1 ,1-Dioxo-2,3-dihidro-1 H-1A6-benzo[b]tiofen-5-¡l)-4,4,5,5-tetrametil- [1 ,3,2]dioxaborolano Disolver 5-bromo-2,3-d¡hidro-benzo[b]tiofeno (J. Am. Chem. Soc, 1973, 1916-1925, 4.3 g, 20 mmol) en MeOH (100 mi) y añadir oxona (36.9 g, 60 mmol). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche y después retirar el sólido por filtración. Concentrar el filtrado y purificar el residuo por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, EtOAc al 20-40%/Hexano) para dar 4.24 g de 1 ,1-dióxido de 5-bromo-2,3-dihidro-benzo[b]tiofeno (86%). Disolver 1 ,1-dióxido de 5-brómo-2,3-dihidro-benzo[b]tiofeno (2.0 g, 8.1 mmol) en DMSO (60 mi). Añadir jb/'s(pinacolato)diboro (2.26 g, 8.9 mmol), PdCI2(dppf) CH2CI2 (330 mg, 0.41 mmol) y acetato potásico (KOAc, 2.38 g, 24.3 mmol). Lavar abundantemente el matraz con N2 y después calentar la mezcla de reacción a 80°C con agitación. Continuar calentando la mezcla de reacción durante 3 horas y después enfriar a temperatura ambiente. Añadir agua (100 mi) y extraer la capa acuosa con EtOAc (3 x 100 mi). Combinar las capas orgánicas y secar con Na2S04, filtrar, concentrar y purificar por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, acetato de etilo del 10 al 50% en hexanos) para dar 1.4 g (59%) del compuesto del título. Ejemplo 22 1-(2-{4-[2-(1 ,1-Dioxo-2,3-dihidro-1H-1A6-benzo[b]tiofen-5-¡I)-6-metoxi-naftalen-1- iloxi]-fenoxi}-etiI)-piperidina Disolver 2-(1 ,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1A6-benzo[b]tiofen-5-iI)-4,4,5,5-tetra-metil-[1 ,3,2]dioxaborolano (590 mg, 2.02 mmol) y el compuesto de la Preparación 1 (350 mg, 0.67 mmol) en CH3CN (8 mi). Añadir acetato de paladio (I!) (Pd(OAc)2, 15 mg, 0.007 mmol), triciclohexilfosfina (28 mg, 0.1 mmol) y CsF (910 mg, 6 mmol). Lavar abundantemente el matraz con N2 y después calentar la mezcla de reacción a 90°C con agitación. Continuar calentando la mezcla de reacción durante 6 horas y después enfriar a temperatura ambiente. Añadir agua (50 mi) y extraer la capa acuosa con CH2CI2 (3 x 25 mi). Combinar las capas orgánicas y secar con Na2S04, filtrar, concentrar y purificar por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, MeOH al 0-4%-NH4OH ( 0/1 , v/v)/CH2CI2) para dar 160 mg del compuesto del título (44%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 544.3 (M+H). Ejemplo 23 Clorhidrato de 6-(1 ,1-dioxo-2,3-dihidro-1 H^1A6-benzo[b]tiofen-5-il)-5-[4-(2-piperidin- 1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol Disolver el compuesto del Ejemplo 22 (160 mg, 0.29 mmol) en CH2CI2 (5 mi) y enfriar la solución a -78°C. Añadir HCI (0.2 mi, 2.0 M en éter dietílico (Et20)) y agitar la mezcla de reacción durante 10 minutos. Retirar el disolvente a presión reducida y después disolver el sólido en CH2CI2 (5 mi) en una atmósfera de N2. Enfriar la solución a 0°C y añadir BBr3 (370 mg, 1.46 mmol). Agitar la reacción durante una hora y añadir agua (20 mi). Extraer la capa acuosa con CH2CI2 (3 x 20 mi). Combinar las capas orgánicas y secar con Na2S04, filtrar, concentrar y purificar por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, MeOH al 2-8%-NH4OH (10/1 , v/v)/CH2CI2) para dar 6-(1 ,1-dioxo-2,3-dihidro-1 H-1A6-benzo[b]tiofen-5-il)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol. Disolver la base libre en CH2CI2 (5 mi) y enfriar a -78°C. Añadir HCI (0.5 mi, 2.0 M en Et20) y agitar la solución durante 10 minutos. Retirar el disolvente a presión reducida para dar un sólido. Secar el sólido a 40°C durante una noche y al vacío para dar 42 mg del compuesto del título (27%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 530.3 (M+H). Preparación 7 (2,2-Dioxo-2,3-dihidro-1 H-2A6-benzo[c]tiofen-5-il)-trimetil-estanano Disolver 4-bromo-1 ,2-b/s-bromometil-benceno (J. Org. Chem., 1418-1421 , 1985; 3.42 g, 9.96 mmol) en una mezcla 2 a 1 de etanol (EtOH) y THF (1 96 mi) y calentar la solución a 70°C con agitación. Añadir gota a gota una solución de Na2S-9H20 (2.63 g, 10.96 mmol) en agua (40 mi) durante 10 horas usando una jeringa como bomba. Continuar calentando y agitar durante otras 10 horas. Enfriar a temperatura ambiente y retirar el disolvente orgánico a presión reducida. Añadir agua (200 mi) al residuo y extraer la capa acuosa con EtOAc (3 x 200 mi). Combinar las capas orgánicas y secar con Na2S04, filtrar, concentrar y purificar por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos) para dar 1.27 g de 5-bromo-1 ,3-dihídro-benzo[c]tiofeno (59%). Disolver 5-bromo-1 ,3-dihidro-benzo[c]tiofeno (1.25 g, 5.79 mmol) en metanol (25 mi) y añadir oxona ( 0.7 g, 7.4 mmol). Agitar la mezcla de reacción durante 2 horas a 0°C y después añadir una solución acuosa 1 de bisulfito sódico (100 mi). Agitar la mezcla de reacción durante 10 minutos y añadir una solución saturada de NaHC03 (200 mi). Extraer la capa acuosa con CH2Cl2 (3 x 100 mi). Combinar las capas orgánicas y secar con Na2S04, filtrar, concentrar y purificar por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, MeOH al 0-5%/CH2CI2) para dar 930 mg de 2,2-dióxido de 5-bromo-1 ,3-dihidro- benzo[c]tiofeno (65%). Disolver 5-bromo-1 ,3-dihidro-benzo[c]tiofeno (860 mg, 3.50 mmol) y hexametildiestaño (3 equiv.) en tolueno y añadir feíraq¿//s(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(PPh3)4, 0,1 equiv.). Lavar abundantemente el matraz con N2 y después calentar la mezcla a 120°C con agitación. Continuar calentando la mezcla durante 5 horas y después enfriar a temperatura ambiente. Añadir agua (50 mi) y extraer la capa acuosa con EtOAc (3 x 50 mi). Combinar las capas orgánicas y secar con Na2S04, filtrar, concentrar y purificar por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 10-30%/hexano) para dar 1.22 g del compuesto del título ( 00%). Ejemplo 24 1-(2-{4-[2-(2,2-Dioxo-2,3-dihidro-1H-2A6-benzo[c]tiofen-5-il)-6-metoxi-naftalen-1- ¡lox¡]-fenoxi}-et¡l)-piperidina Disolver (2,2-dioxo-2,3-dihidro-1 H-2A6-benzo[c]tiofen-5-il)-trimetil-estanano (1.19 g, 3.6 mmol, 2.7 equiv.) y el compuesto de la Preparación 1 (630 mg, 1.2 mmol) en CH3CN. Añadir Pd(OAc)2 (0.1 equiv.), triciciohexilfosfina (0.15 equiv.) y CsF (4 equiv.). Lavar abundantemente el matraz con N2 y después calentar la mezcla de reacción a 90°C con agitación. Continuar calentando la mezcla de reacción durante una hora y después enfriar a temperatura ambiente. Añadir agua (100 mi), separar y extraer la capa acuosa con CH2CI2 (3 x 100 mi). Combinar las capas orgánicas y secar con Na2S04j filtrar, concentrar y purificar por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, MeOH al 0-5%-NH4OH (10/1 , v/v)/CH2CI2) para dar 140 mg del compuesto del título (22%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 544.2 (M+H). Ejemplo 25 Clorhidrato de 6-(2,2-dioxo-2,3-dihidro-1 H-2A6-benzo[c]tiofen-5-il)-5-[4-(2-piperidin- 1 -il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol Desmetilar 1-(2-{4-[2-(2,2-dioxo-2,3-dihidro-1 H-2A6-benzo[c]tiofen-5-il)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etiI)-piperidina (140 mg, 0.26 mmol) con BBr3 y salificar mediante un procedimiento similar al usado en el Ejemplo 23 para dar 130 mg (94%) del compuesto del título: espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 530.2 (M+H-HCI). Preparación 8 (4-Metanosulfonil-3-metoxi-fenil)-trimetil-estanano Disolver 6-hidroxí-1 ,3-benzoxatiol-2-ona (16.8 g, 0.1 mol) en THF (1650 mi) y enfriar a 0°C. Añadir secuencialmente alcohol bencílico (16.2 g, 0.15 mol), trifenilfosfina (PPh3, 39.3 g, 0.15 mol) y diisopropilazodicarboxilato (30.3 g, 0.15 mol). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Añadir agua (1500 mi) y extraer la capa acuosa con EtOAc (3 x 1500 mi). Combinar las capas orgánicas y secar con Na2S04, filtrar, concentrar y purificar por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, EtOAc al 10-25%/hexano) para dar 24.33 g de 6-benciloxi-benzo[ ,3]oxatiol-2-ona (94%). Disolver 6-benciloxi-benzo[1 ,3]oxatiol-2-ona (24.33 g, 94.29 mmol) en dioxano (1000 mi) y añadir una solución de KOH (94.29 mi, 188 mmol, 2 M en agua) con agitación. Lavar abundantemente el matraz con N2 y después calentar la mezcla de reacción a 80°C durante 2 horas. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y retirar el disolvente a presión reducida. Ajustar el pH a <2 con HCI (200 mi, 1.0 M en agua). Extraer la capa acuosa con EtOAc (3 x 500 mi). Combinar las capas orgánicas y secar con Na2S0 , filtrar y concentrar para dar 17.8 g de 5-benciIoxi-2-mercapto-fenol (81.4%). Disolver 5-benciIoxi-2-mercapto-fenol (17.8 g, 76.72 mmol) en D F (300 mi) y añadir K2C03 (31.8 g, 0.23 mol) y Mel (32.7 g, 0.23 mol). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Añadir agua (800 mi) y extraer la capa acuosa con EtOAc (3 x 800 mi). Combinar las capas orgánicas y secar con Na2S04, filtrar, concentrar y purificar por cromatografía ultrarrápida en columna (sílice, EtOAc al 5-20%/hexano) para dar 3.5 g de 4-benciloxi-2-metoxi-1-metilsulfanil-benceno (68%). Disolver 4-benciloxi-2-metoxi-1-metiIsulfanil-benceno (5.2 g, 20 mmol) en CH2CI2 (250 mi) y tratar con m-CPBA (15.2 g, 60 mmol, 68%). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 horas. Añadir K2CO3 saturado (200 mi) y extraer la capa acuosa con EtOAc (3 x 200 mi). Combinar las capas orgánicas y secar con Na2S04, filtrar, concentrar y purificar por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, EtOAc al 20-50%/hexano) para dar 5.57 g de 4-bencilox¡-1-metanosulfonil-2-metoxi-benceno (96%). Disolver 4-benciIoxi-1-metanosulfonil-2-metoxi-benceno (5.57 g, 19.09 mmol) en MeOH (200 mi), en una atmósfera de N2 y añadir Pd al 5%-C (900 mg). Vaciar el recipiente de reacción y lavar abundantemente con gas hidrógeno (3 veces). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas en 1 atmósfera de gas hidrógeno. Filtrar, concentrar y purificar la mezcla de reacción por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, EtOAc al 30-60%/hexano) para dar 3.24 g de 4-metanosulfonil-3-metoxi-fenol (100%).
Disolver 4-metanosulfonil-3-metoxi-fenol (3.24 g, 19.04 mmol), 2,6-lutidina (4.08 g, 38.08 mmol) y DMAP (230 mg, 1.9 mmol) en CH2CI2 (190 mi). Enfriar la solución a -78°C y después añadir gota a gota anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (Tf20, 6.44 g, 22.85 mmol). Agitar la mezcla de reacción durante 6 horas. Añadir agua (200 mi) y extraer la capa acuosa con EtOAc (3 x 200 mi). Combinar las capas orgánicas y secar con Na2S04, filtrar, concentrar y purificar por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, EtOAc al 10-30%/hexano) para dar 4.6 g de 4-metanosuIfonil-3-metoxi-fenil-éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (72%). Disolver 4-metanosuIfonil-3-metoxi-fenil-éster del ácido trifluorometanosulfónico (3 g, 9 mmol) en tolueno (180 mi) y añadir hexametildiestaño (14.7 g, 44.9 mmol) y Pd(PPh3)4 (1-04 g, 0.9 mmol). Calentar la mezcla de reacción a 120°C con agitación durante 4 horas y después enfriar a temperatura ambiente. Añadir agua (250 mi) y extraer la capa acuosa con EtOAc (3 x 250 mi). Combinar las capas orgánicas y secar con Na2S04, filtrar, concentrar y purificar por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, EtOAc al 5-40% en hexano) para dar 1.9 g del compuesto del título (61%). Ejemplo 26 1-(2-{4-[2-(4- etanosulfonil-3-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)- Añadir (4-metanosulfonil-3-metoxi-fen¡I)-trimetil-estanano (300 mg, 0.86 mmol, 1.5 equiv.) y el compuesto de la Preparación 1 (300 mg, 0.57 mmol) a una suspensión de fluoruro de cesio (2.9 equiv.) en acetonitrilo (40 mi). Combinar acetato de paladio (II) (0.2 equiv.) y triciciohexilfosfina (0.3 equiv.) en acetonitrilo (15 mi) y sonicar durante 10 minutos antes de añadir a la mezcla anterior. Calentar la mezcla de reacción a 90°C durante 18 horas. Concentrar al vacío y repartir el residuo entre acetato de etilo (50 mi) y NaHC03 acuoso saturado (50 mi). Lavar la capa orgánica con NH CI acuoso saturado (50 mi) y salmuera (50 mi). Secar con Na2S04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de Si02 eluyendo con metanol en diclorometano para dar 180 mg del compuesto del título (56%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 562.4 (M+H). Ejemplo 27 Trifluoroacetato de 6-(3-hidroxi-4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)- fenoxi]-naftalen-2-ol Desmetilar 1 -(2-{4-[2-(4-metanosuIfonil-3-metoxi-fenil)-6-metoxi-naftalen-1 -iIoxi]-fenoxi}-etil)-piperidina (240 mg, 0.43 mmol) con BBr3 mediante un procedimiento similar al usado en el Ejemplo 23 para dar 220 mg de producto bruto en forma de un sólido blanco (95%). Purificar el producto impuro por HPLC preparativa (Gilson) para dar 120 mg del compuesto del título (46%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 534.3 (M+H-TFA). Preparación 9 4-Bromo-2-cIoro-1-metanosulfonil-benceno Combinar 2-clorometil-bencenotiol (10 mi, 88 mmol), carbonato potásico (25 g, 180 mmol), yodometano (11 mi, 177 mmol) y DMF (100 mi). Agitar durante 12 horas. Filtrar la suspensión a través de una capa de gel de sílice y eluir con acetato de etilo (500 mi). Evaporar la mitad del disolvente y lavar la solución restante con LiCI acuoso ál 10% (100 mi). Secar con MgS04 y evaporar el disolvente. Cromatografiar el residuo sobre una columna de Si02 eluyendo con hexano para dar 13 g de 1-cloro-2-metilsulfanil-benceno (93%). Combinar 1-metilsulfanil-2-clorometil-benceno (3.7 g, 23 mmol), hierro (130 mg, 2.3 mmol), bromo (1.2 mi, 238 mmol) y díclorometano (150 mi). Agitar durante 2 horas. Añadir agua (10 mi), tiosulfato sódico acuoso saturado (100 mi) y acetato de etilo (100 mi). Separar la capa orgánica y lavar con salmuera, secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de S1O2 eluyendo con hexano para dar 4.8 g de 4-bromo-2-cloro-1-metilsulfanil-benceno (87%). Disolver 4-bromo-2-cloro-1-metilsulfanil-benceno (4.8 g, 20 mmol) y mCPBA (20 g, 80 mmol) en díclorometano (100 mi). Agitar durante 2 horas. Diluir con díclorometano (300 mi) y agua (100 mi). Separar la capa orgánica y lavar con NaHC03 acuoso saturado (2 x 100 mi) y salmuera (100 mi). Secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Lavar el sólido con éter (2 x 10 mi) y díclorometano (10 mi) para dar .7 g del compuesto del título (31 %). Ejemplo 28 1-(2-{4-[2-(3-cloro-4-metanosulfonil-feniI)-6-metoxi-naftaIen-1-iIoxi]-fenoxi}-etil)- piperidina Combinar acetato de paladio (II) (32 mg, 0.14 mmol), tricíclohexilfosfina (67 mg, 0.24 mmol), fluoruro de cesio (1.3 g, 8.6 mmol) y acetonitrilo (20 mi). Agitar durante 5 minutos y añadir el compuesto de la Preparación 1 (500 mg, 0.95 mmol) y ¿)/s(neopentilglicoIato)diboro (322 mg, 1.42 mmol). Calentar a 90°C y añadir 4- bromo-2-cloro-1-metanosulfon¡l-benceno en acetonitrilo (2 mi). Agitar a 90°C durante 0 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, diluir la solución con acetato de etilo (20 mi) y lavar con NaHCOs acuoso saturado (10 mi). Separar las capas, lavar la capa orgánica con salmuera (10 mi), secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de S1O2 eluyendo con metanol en diclorometano (del 0 al 5%) para dar 180 mg del compuesto del título (33%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 566.2 (M+H). Ejemplo 29 6-(3-Cloro-4-metanosulfoníl-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol Disolver el producto del Ejemplo 28 en acetato de etilo (10 mi) y éter dietílico (5 mi). Añadir HCI 2 M en éter dietílico (0.6 mi, 1.2 mmol). Concentrar la suspensión y secar al vacío. Diluir el residuo en diclorometano (5,0 mi) y someter a una atmósfera de nitrógeno. Enfriar la solución a 0°C con un baño externo de hielo. Añadir BBr3 (0,1 mi, 1 ,1 mmol). Después de 1 hora, añadir agua (1 ,0 mi) y diclorometano (10 mi). Separar las capas, lavar la capa orgánica con NaHCOs acuoso saturado ( 0 mi), salmuera (10 mi), secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de S1O2 eluyendo con una etapa gradiente de metanol/diclorometano (del 0 al 5%) para dar 120 mg del compuesto del título (68%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 552.2 (M+H). Ejemplo 30 Clorhidrato de 6-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenoxi]- naftalen-2-ol Disolver el producto del Ejemplo 29 en éter dietílico (5.0 mi), acetato de etilo (6.0 mi) y metanol (1.0 mi) y añadir HCI 2 M en éter dietílico (0.6 mi, 1.2 mmol). Recoger el precipitado sobre papel de filtro, aclarar con éter dietílico y secar al vacío (<2 mm de Hg) a 20°C durante 4 horas para dar 16 mg del compuesto del título (26%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 552.3 (M+H-HCI). Preparación 10 4-Bromo-1-metanosulfonil-2-trifluorometiI-benceno Disolver 2-trifluorometil-bencenotiol (10 g, 56 mmol), carbonato potásico (25 g, 180 mmol) y yodometano (11 mi, 177 mmol) en DMF (100 mi). Agitar durante 12 horas. Filtrar la suspensión a través de una capa de gel de sílice y eluir con acetato de etilo (500 mi). Evaporar la mitad del disolvente y lavar la solución restante con LiCI acuoso al 10% (100 mi). Secar con MgS04 y evaporar el disolvente. Cromatografiar el residuo sobre una columna de S¡Ü2 eluyendo con hexano para dar 9,5 g de 1-metilsulfanil-2-trifluorometil-benceno (88%). Combinar 1-metilsulfanil-2-trifluorometil-benceno (3.5 g, 18 mmol), hierro (100 mg, 1.79 mmol), bromo (0.95 mi, 18 mmol), cloruro de aluminio (242 mg, 1.8 mmol) y diclorometano (50 mi) y agitar durante 2 horas. Añadir agua (10 mi), tiosulfato sódico acuoso saturado (100 mi) y acetato de etilo (100 mi). Separar la capa orgánica y lavar con salmuera, secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de Si02 eluyendo con hexano para dar 3.6 g de 4-bromo-1-metiIsulfanil-2-tr¡fluorometil-benceno (83%). Combinar 4-bromo-1-metilsulfanil-2-trifluorometil-benceno (3.6 g, 15 mmol), mCPBA (7.7 g, 30 mmol) y diclorometano (100 mi). Agitar durante 2 horas. Diluir con diclorometano (300 mi) y agua (100 mi). Separar la capa orgánica y lavar con NaHC03 acuoso saturado (2 x 100 mi) y salmuera (100 mi). Secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Lavar el sólido con éter dietíüco (2 x 10 mi) diclorometano (10 mi) para dar 2.06 g del compuesto del título (44%). Ejemplo 31 1-(2-{4-[2-(4-MetanosulfoniI-3-trifluoromet¡l-fenil)-1-(4-metoxi-fen¡I)-propen¡lox¡]- fenoxi}-etil)-piperidina Combinar acetato de paladio (II) (6 mg, 0.029 mmol), triciclohexilfosfina (13 mg, 0.047 mmol), fluoruro de cesio (258 mg, 1.7 mmol) y acetonitrilo (10 mi). Agitar durante 5 minutos. Añadir el compuesto de la Preparación 1 (92 mg, 0.18 mmol) y jb s(neopentilglicolato)diboro (64 mg, 0.89 mmol) y calentar a 90°C. Añadir 4-bromo-1-metanosulfonil-2-trifluorometil-benceno en acetonitrilo (1 mi) y agitar a 90°C durante 10 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, diluir la solución con acetato de etilo (20 mi) y lavar con NaHC03 acuoso saturado (10 mi). Separar las capas, lavar la capa orgánica con salmuera (10 mi), secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de S1O2 eluyendo con metanol en diclorometano (del 0 al 5%) para dar 62 mg del compuesto del título (54%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 600.3 (M+H). Ejemplo 32 Clorhidrato de 6-(4-metanosulfon¡l-3-trifluorometil-fenil)-5-[4-(2-pipendin-1 -il-etoxi)- fenoxi]-naftalen-2-ol Disolver el producto del Ejemplo 31 en acetato de etilo (10 mi) y éter dietílico (5 mi). Añadir HCI 2 M en éter dietílico (0.1 mi, 0.2 mmol). Concentrar la suspensión y secar al vacío. Diluir el residuo en diclorometano (5.0 mi) y someter a una atmósfera de nitrógeno. Enfriar la solución a 0°C con un baño externo de hielo. Añadir BBr3 (0.1 mi, 1.1 mmol) y agitar durante 1 hora. Diluir con agua (1.0 mi) y diclorometano (10 mi). Separar las capas y lavar la capa orgánica con NaHC03 acuoso saturado (10 mi) y salmuera (10 mi). Secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de Si02 eluyendo el 6-(4-metanosulfonil-3-tr¡fluorometil-feniI)-5-[4-(2-p¡peridin-1 -il-etoxi)-fenoxi]-naftaIen-2-oI con una etapa gradiente de metanol/diclorometano (del 0 al 5%). Disolver la base libre en éter dietílico (5.0 mi), acetato de etilo (6.0 mi) y metanol (1.0 mi) y añadir HCI 2 M en éter dietílico (0.1 mi, 0.2 mmol). Recoger el precipitado sobre papel de filtro, enjuagar con éter dietílico y secar al vacío (<2 mm de Hg) a 65°C durante 48 horas para dar 34 mg del compuesto del título (53%). Preparación 1 1 1-Bromo-2,3-dicIoro-4-metanosulfonil-benceno Combinar 4-bromo-2-cloro-1-metilsulfaniI-benceno (1 .9 g, 20 mmol) y mCPBA (5.0 g, 80 mmol) en diclorometano (30 mi). Agitar durante 2 horas. Diluir con diclorometano (20 mi) y agua (20 mi). Separar la capa orgánica y lavar con NaHC03 acuoso saturado (2 x 100 mi) y salmuera (100 mi). Secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Lavar el sólido con éter dietílico (2 x 10 mi) y diclorometano (10 mi) para dar 890 mg del compuesto del título (52%). Ejemplo 33 1-(2-{4-[2-(2,3-Dicloro-4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iIoxi]-fenoxi}-etil)- piperidina Combinar acetato de paladio (II) (32 mg, 0.14 mmol), triciclohexilfosfina (67 mg, 0.24 mmol), fluoruro de cesio (1.3 g, 8.6 mmol) y acetonitrilo (20 mi). Agitar durante 5 minutos. Añadir el compuesto de la Preparación 1 (500 mg, 0,95 mmol) y í)/s(neopentilgIicolato)diboro (322 mg, 1.42 mmol). Calentar a 90°C y añadir 1-bromo-2,3-dicloro-4-metanosulfonil-benceno en acetonitrilo (2 mi). Agitar a 90°C durante 10 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, diluir la solución con acetato de etilo (20 mi) y lavar con NaHC03 acuoso saturado (10 mi). Separar las capas, lavar la capa orgánica con salmuera (10 mi), secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna eluyendo con metanol en diclorometano (del 0 al 5%) para dar 180 mg del compuesto del título (33%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 566.2.
Ejemplo 34 Clorhidrato de 6-(2,3-Dicloro-4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piper¡din-1-il-etoxi)- fenoxi]-naftalen-2-ol Disolver el producto del Ejemplo 33 en acetato de etilo (10 mi) y éter dietílico (5 mi). Añadir HCI 2 M en éter dietílico (0.5 mi, 1.0 mmol). Concentrar la suspensión y secar al vacío. Diluir el residuo en diclorometano (5.0 mi) y someter a una atmósfera de nitrógeno. Enfriar la solución a 0°C con un baño externo de hielo. Añadir BBr3 (0.1 mi, 1.1 mmol) y agitar durante 1 hora. Inactivar con agua (1.0 mi) y diluir con diclórometano (10 mi). Separar las capas y lavar la capa orgánica con NaHCC>3 acuoso saturado (10 mi) y salmuera (10 mi). Secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de Si02 eluyendo el 6-(2,3-dicloro-4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol con una etapa gradiente de metanol/diclorometano (del 0 al 5%). Disolver la base libre en éter dietílico (5.0 mi), acetato de etilo (6.0 mi) y metanol (1.0 mi) y añadir HCI 2 M en éter dietílico (0.5 mi, 1.0 mmol). Recoger el precipitado sobre papel de filtro, enjuagar con éter dietílico para dar 38 mg del compuesto del título (30%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 586.2, Preparación 12 4-Bromo-1 ,2-¿)/'s-metanosulfonil-benceno Combinar 4-bromo-2-fluoro-1-metilsulfanil-benceno (4-8 g, 22 mmol) y metanotiolato sódico (1.6 g, 22 mmol) en DMF (50 mi). Agitar durante 48 horas. Verter la mezcla de reacción en hielo (10 g). Separar las capas y lavar la capa orgánica con NaHC03 acuoso saturado y salmuera. Secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna eluyendo con éter dietílico en hexano (del 0 al 5%) para dar 4.82 g de 4-bromo-1 ,2-bis-metilsulfanilbenceno (89%). Combinar 4-bromo- ,2-b/s-metilsulfanilbenceno (1.4 g, 5.5 mmol) y mCPBA (8.6 g, 34 mmol) en diclórometano (100 mi). Agitar durante 2 horas. Añadir diclórometano (300 mi) y agua (100 mi). Separar la capa orgánica y lavar con NaHC03 acuoso saturado (2 x 100 mi) y salmuera (100 mi). Secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Lavar el sólido con éter (2 x 10 mi) y diclórometano (10 mi) para dar 800 mg de 4-bromo-1 ,2-6/s-metanosulfonilbenceno (46%).
Ejemplo 35 1-(2-{4-[2-(3,4-fí/s-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-et¡I)- piperidina Combinar acetato de paladio (II) (13 mg, 0.058 mmol), triciclohexilfosfina (27 mg, 0.096 mmol), fluoruro de cesio (518 mg, 3.4 mmol) y acetonitrilo (20 mi). Agitar durante 5 minutos y añadir el compuesto de la Preparación 1 (200 mg, 0.38 mmol) y 6/s(neopentiIglicoíato)diboro (130 mg, 0.58 mmol). Calentar a 90°C, añadir 4-bromo-1 ,2- /s-metanosulfonil-benceno en acetonitrilo (2 mi) y agitar durante 0 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, diluir la solución con acetato de etilo (20 mi) y lavar con NaHC03 acuoso saturado (10 mi). Separar las capas, lavar la capa orgánica con salmuera (10 mi), secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna eluyendo con metanol en diclorometano (del 0 al 5%) para dar 130 mg del compuesto del título (56%). Ejemplo 36 Clorhidrato de 6-(3,4-B/s-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]- naftaIen-2-ol Disolver el producto del Ejemplo 35 en acetato de etilo (10 mi) y éter dietílico (5 mi). Añadir HCI 2 M en éter dietílico (0.1 mi, 0.2 mmol). Concentrar la suspensión y secar al vacío. Diluir el residuo en diclorometano (5.0 mi) y someter a una atmósfera de nitrógeno. Enfriar la solución a 0°C con un baño externo de hielo. Añadir BBr3 (0.1 mi, 1.1 mmol) y agitar durante 1 hora. Inactivar con agua (1.0 mi) y diluir con diclorometano (10 mi). Separar las capas y lavar la capa orgánica con NaHC03 acuoso saturado (10 mi) y salmuera (10 mi). Secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna eluyendo el 6-(3,4-jb/s-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-?? con una etapa gradiente de metanol/diclorometano (del 0 al 5%). Disolver la base libre en éter dietílico (5.0 mi), acetato de etilo (6.0 mi) y metanol (1.0 mi) y añadir HCI 2 M en éter dietílico (0.1 mi, 0.2 mmol). Recoger el precipitado sobre papel de filtro, enjuagar con éter dietílico y secar al vacío (<2 mm de Hg) a 65°C durante 48 horas para dar 61 mg del compuesto del título (45%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z: 594.9 (M+H-HCI). Preparación 13 1-Bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)-benceno Disolver 4-bromo-bencenotioI (1.0 g, 5.3 mmol) en dimetilformamida seca (50 mi) y enfriar a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. Añadir en porciones hidruro sódico seco (152 mg, 6.4 mmol). Después de que cese el desprendimiento vigoroso de gas, añadir 2,2, 2-trif I uoro-eti l-éster del ácido tolueno-4-sulfónico (2,0 g, 8,0 mmol) y agitar la reacción durante una noche a temperatura ambiente. Verter lentamente la reacción en agua (400 mi) y extraer con acetato de etilo (2 x 150 mi). Lavar las capas orgánicas combinadas con agua (100 mi) y salmuera (100 mi). Secar la capa orgánica con sulfato sódico, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo resultante sobre una columna de S1O2 con hexanos para producir 640 mg de 1-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etilsulfan¡l)-benceno (45%). Disolver 1-bromo-4-(2,2,2-trifIuoro-etilsulfanil)-benceno (640 mg, 2.4 mmol) en diclorometano (25 mi) y enfriar a 0°C. Añadir en porciones mCPBA (1.8 g, 7.1 mmol, 68%) y agitar la reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Filtrar el precipitado blanco y lavar el filtrado con NaOH acuoso 1 N. Secar la capa orgánica con sulfato sódico, filtrar y concentrar al vacío para producir 700 mg del compuesto del título (98%). Ejemplo 37 1-[2-(4-{6-Metoxi-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)-feniI]-naftalen-1-iloxi}-fenox¡)- et¡l]-piperidina Cargar un matraz secado a la llama con acetato de paladio (II) (6.4 mg, 0.029 mmol), triciclohexilfosfina (13.3 mg, 0.048 mmol) y fluoruro de cesio (260 mg, 1.71 mmol). Añadir acetonitrilo seco (2 mi) y agitar en una atmósfera de nitrógeno. Añadir el compuesto de la Preparación 1 (100 mg, 0.19 mmol) seguido de jb/s(neopentilglicolato)diboro (64 mg, 0.29 mmol). Sumergir la reacción en un baño de aceite a 80°C. Cuando la reacción se vuelva negra (de ~3 a 5 minutos), añadir inmediatamente 1-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)-benceno (116 mg, 0.38 mmol) y continuar calentando. Después de 45 minutos, enfriar la reacción a temperatura ambiente y filtrar a través de celite. Concentrar el filtrado al vacío y purificar sobre una columna de S1O2 con metanol en diclorometano (del 0 al 3%) para producir 26 mg del compuesto del título (23%): EMBR (IEN, ión positivo) m/z = 600.5 (M+H). Ejemplo 38 5-[4-(2-Piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-6-[4-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)-fenil]-naftalen- 2-ol Disolver el compuesto del Ejemplo 37 (26 mg, 0.043 mmol) en diclorometano (1 mi) y añadir HCI 2 M en éter dietílico (43 µ?, 0.086 mmol). Retirar los disolventes al vacío y poner sobre una bomba de alto vacío durante 10 minutos. Disolver la espuma resultante en diclorometano seco (1 mi) y enfriar a 0°C. Añadir gota a gota BBr3 (20 µ?, 0.22 mmol) y agitar a 0°C durante 1 hora. Verter la reacción en bicarbonato sódico acuoso saturado frío (5 mi) y extraer con diclorometano (2 x 5 mi). Secar las fases orgánicas combinadas con sulfato sódico, filtrar y concentrar al vacío. Purificar el aceite resultante sobre una columna de Si02 con metanol en diclorometano (del 0 al 8%) para producir 16 mg del compuesto del título (64%): espectro de masas (nebulización iónica) m/z = 586.4 (M+H). Ejemplo 39 Clorhidrato de 5-[4-(2-piper¡din-1-¡l-etox¡)-fenoxi]-6-[4-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)- fenil]-naftalen-2-oI Disolver el compuesto del Ejemplo 38 (30 mg, 0.051 mmol) en diclorometano seco (1 mi) y añadir HCI 2 M en éter dietílico (0.10 mi, 0.20 mmol).
Agitar a temperatura ambiente durante 1 minuto. Retirar el disolvente burbujeando nitrógeno en el líquido. Poner el residuo sobre una bomba de alto vacío durante 1 hora. Secar el producto en un horno de vacío a 45°C durante una noche para producir 30 mg del compuesto del título (97%): espectro de masas (nebulización iónica) m/z = 586.3 (M+H-HCI). Preparación 14 Ácido 2-(4-isoprop¡lsulfanil-fenil)-bórico Disolver 4-bromo-bencenotiol (1.0 g, 5.3 mmol) en dimetilformamida seca (50 mi) y enfriar a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. Añadir en porciones hidruro sódico seco (153 mg, 6.4 mmol). Después de que cese el desprendimiento vigoroso de gas, añadir 2-bromo-propano (0.60 mi, 6.4 mmol) y agitar la reacción durante una noche a temperatura ambiente. Verter lentamente la reacción en agua (300 mi) y extraer con acetato de etilo (2 x 150 mi). Lavar las capas orgánicas combinadas con agua (100 mi) y salmuera (100 mi). Secar la capa orgánica con sulfato sódico, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo resultante sobre una columna de Si02 con acetato de etilo al 5% en hexanos para producir 1.1 g de 1-bromo-4-isopropilsuIfaniI-benceno (92%). Disolver 1-bromo-4-isopropilsuIfaniI-benceno (2.5 g, 10.8 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 mi) y enfriar la solución a -78°C. Añadir gota a gota n-butillitio 2,5 M en hexanos (5.2 mi, 12.9 mmol) y dejar calentar la reacción a -40°C y agitar durante 30 minutos.. Enfriar la reacción a -78°C y añadir borato de triisopropilo (7.4 mi, 32.4 mmol) y dejar calentar lentamente la reacción a temperatura ambiente. Añadir hidróxido potásico acuoso al 10% (96 mi, 172 mmol) y agitar durante una noche. Verter lentamente la reacción en una mezcla de HCI concentrado y hielo. Extraer la solución acuosa con diclorometano, secar con sulfato sódico y concentrar al vacío para producir 1.9 g del compuesto del título (90%). Ejemplo 40 1-(2-{4-[2-(4-lsopropilsulfanil-feniI)-6-metox¡-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina Combinar ácido 2-(4-isopropilsulfanil-fenil)-bórico (223 mg, 1.14 mmol), el compuesto de la Preparación 1 (300 mg, 0.57 mmol) y fluoruro de cesio (433 mg, 2.85 mmol) en un matraz secado a la llama equipado con un condensador de reflujo y purgar con nitrógeno. En un matraz separado, combinar acetato de paladio (II) (13 mg, 0.06 mmol) y triciclohexilfosfina (24 mg, 0.09 mmol). Añadir acetonitrilo seco (5 mi) y sonicar durante 10 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Añadir la suspensión del catalizador a los sólidos y sumergir el matraz en un baño de aceite a 90°C. Después de 20 minutos enfriar la suspensión negra a temperatura ambiente y filtrar a través de celite, aclarando con diclorometano. Concentrar el filtrado al vacío. Cromatografiar el residuo resultante sobre una columna de S¡C>2 con metanol al 3% en diclorometano con hidróxido amónico al 0,2% para dar 300 mg del compuesto del título (95%): espectro de masas (nebulización iónica) m/z = 528.3 ( +H). Ejemplo 41 6-(4-lsopropílsulfanil-fenil)-5-[4-(2-piper¡din-1-il-etox¡)-fenoxi]-naftalen-2-ol Disolver el compuesto del Ejemplo 43 (300 mg, 0.57 mmol) en diclorometano (3 mi). Añadir HCI 2 M en éter dietílico (0.51 mi, 1.14 mmol) y agitar durante 1 minuto. Retirar el disolvente al vacío y poner sobre una bomba de alto vacío durante 20 minutos. Disolver la espuma en diclorometano seco (6 mi) y enfriar a 0°C. Añadir gota a gota BBr3 (0.21 mi, 2.3 mmol). Agitar durante 45 minutos e inactívar añadiendo metanol (1 mi). Verter lentamente la mezcla de reacción en bicarbonato sódico acuoso saturado (10 mi) y extraer con diclorometano (2 x 10 mi). Secar las capas orgánicas combinadas con sulfato sódico y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de Si02 con metanol al 5% en diclorometano con hidróxido amónico al 0.2% para producir 236 mg del compuesto del título (81 %): espectro de masas (nebulización iónica) m/z = 514.3 (M+H). Ejemplo 42 5-[4-(2-Piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-6-[4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-naftalen-2-ol Disolver el compuesto del Ejemplo 41 (236 mg, 0.46 mmol) en ácido acético glacial (5 mi) y añadir perborato sódico (92 mg, 0.92 mmol). Agitar la reacción durante una noche y verter la mezcla en bisulfito sódico acuoso saturado (20 mi). Extraer con diclorometano (2 x 20 mi) y lavar las capas orgánicas combinadas con bicarbonato sódico acuoso saturado (10 mi). Secar la capa orgánica con sulfato sódico, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de Si02 con metanol al 4% en diclorometano con hidróxido amónico al 0,2% para producir 197 mg del compuesto del título (79%): espectro de masas (nebulización iónica) m/z = 546.3 (M+H). Ejemplo 43 Clorhidrato de 5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-6-[4-(propano-2-sulfonil)-fenil]- naftaIen-2-ol Disolver el compuesto del Ejemplo 42 (123 mg, 0.36 mmol) en diclorometano seco (0.5 mi). Diluir la solución con éter dietílico (4 mi) y añadir HCI 2 M en éter dietílico (0.36 mi, 0.72 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos. Filtrar el precipitado blanco a través de papel y secar los sólidos en un horno de vacío a 50°C durante una noche para producir 102 mg del compuesto del título (78%): espectro de masas (nebulización iónica) m/z = 546.3 (M+H-HCI). Preparación 15 Ácido 2-metil-4-metiItiofenilbórico Añadir bromuro de 3-metiI-fenilmagnesio 1 M en THF (25 mi, 25 mmol) a éter dietílico (50 mi) a -30°C. Añadir disulfuro de dimetilo (1.8 mi, 20 mmol) a la reacción durante 3 minutos dejando calentar la reacción a temperatura ambiente. Diluir la reacción en H20 (75 mi) y éter dietílico (50 mi). Separar y extraer la capa acuosa turbia con éter dietílico (25 mi). Combinar las capas orgánicas y lavar con H2O (25 mi). Secar la capa orgánica con Na2S04 (30 g), filtrar sobre Celite 501 (10 g) y concentrar al vacío para dar 3.0 g de material bruto. Combinar con otro lote de compuesto del título bruto que produce 6.0 g brutos. Cromatografiar los 9.0 g brutos sobre una columna de S¡02 en hexanos para dar 7.2 g (70%) de 1-metiI-3-metilsulfanil-benceno. Combinar hierro (25 mg, 0.45 mmol) y 1-metiI-3-metilsulfanil-benceno (204 mg, 1.47 mmol) en diclorometano (DCM, 2 mi). Enfriar la suspensión a 3°C y añadir Br2 (74 µ?, 1.44 mmol) durante 5 minutos. Agitar a 3°C durante 10 minutos y retirar el baño de refrigeración externo. Agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, después inactivar con una solución acuosa al 10% de Na2S203. Diluir la reacción con diclorometano (10 mi) y separar. Lavar la capa orgánica con salmuera, concentrar y cromatografiar con diclorometano en hexanos (del 0 al 5%) para dar 125 mg de 1-bromo-2-metil-4-metilsulfanil-benceno (53%). Añadir 1-bromo-2-metil-4-metilsulfanil-benceno (608 mg, 2.80 mmol) a éter dietílico (60 mi) y enfriar a -78°C en una atmósfera de nitrógeno. Añadir /-BuLi (3.4 mi, 5.78 mmol) durante un periodo de 15 minutos, agitar durante 2 minutos, añadir borato de trimetilo ((MeO)3B, 340 µ?, 2.99 mmol) durante 2 minutos, agitar durante 15 minutos a -78°C y después dejar calentar a temperatura ambiente. Interrumpir la reacción con NH4CI acuoso saturado (7 mi), agitar durante 15 minutos, añadir HCI acuoso 1 M (6 mi), agitar durante otros 2 minutos y separar. Secar con Na2S04, filtrar (lavar el agente secante con acetato de etilo (3 x 20 mi)) y concentrar. Cromatografiar el material bruto sobre una columna de Si02 con de acetato de etilo al 20% en hexanos a metanol al 5% en acetato de etilo para dar 267 mg del compuesto del título (52%). Ejemplo 44 Clorhidrato de 1-(2-{4-[6-metoxi-2-(2-metiI-4-metiIsulfaniI-fenil)-naftalen-1-iloxi]- fenoxi}-etil)-piperidina Añadir el compuesto de la Preparación 1 (300 mg, 0.57 mmol), ácido 2-metil-4-metiltiofenilbórico (267 mg, 1.47 mmol) y fluoruro de cesio (672 mg, 4.42 mmol) en acetonitrilo (3.0 mi) en un matraz secado a la llama equipado con un condensador de reflujo. En un matraz separado, combinar acetato de paladio (II) (14.5 mg, 0.06 mmol) y triciclohexilfosfina (27.5 mg, 0.10 mmol). Añadir acetonitrilo seco (2.5 mi) y sonicar durante 10 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Añadir la suspensión del catalizador a la suspensión de reacción y sumergir el matraz en un baño de aceite a 90°C. Después de 40 minutos, enfriar la suspensión negra a temperatura ambiente, filtrar y lavar los sólidos con acetonitrilo (3 x 10 mi). Concentrar el filtrado al vacío. Repartir el residuo entre acetato de etilo (25 mi) y carbonato sódico acuoso al 5% (10 mi). Separar las capas y lavar la capa orgánica con NH4CI acuoso saturado (10 mi) y salmuera (10 mi). Concentrar la capa orgánica al vacío y cromatografiar el residuo sobre una columna de SiC½ con metanol en diclorometano (del 0 al 2.5%) para dar 331 mg de 1-(2-{4-[6-metoxi-2-(2-metil-4-metilsulfan¡l-fenil)-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-et¡l)-piper¡d¡na (94%). Disolver el material de la base libre en acetato de etilo (10 mi), añadir HCI 2 M en éter dietílico (350 µ?) y concentrar al vacío para dar el compuesto del título: espectro de masas (nebulización iónica) m/z = 514.3 (M+H). Ejemplo 45 6-(2-Metil-4-metilsulfanil-feniI)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol Disolver clorhidrato de 1-(2-{4-[6-metoxi-2-(2-metil-4-metiIsulfanil-fenil)-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina (331 mg, 0.603 mmol) en diclorometano (15 mi) y enfriar a 5°C. Añadir BBr3 (285 µ?, 3.02 mmol) a la suspensión clara durante 5 minutos. Interrumpir la reacción después de 1 hora con NaHC03 acuoso saturado ( 5 mi). Separar las capas y extraer la capa acuosa con diclorometano (2 x 10 mi). Verter la solución en un lecho de Si02 (20 g) y eluir con metanol en diclorometano (del 5 al 15%). Concentrar las fracciones al vacío para dar 301 mg del compuesto del título (100%): espectro de masas (nebulización iónica) m/z = 500.3 (M+H). Ejemplo 46 Trifluoroacetato de 6-(4-metanosulfonil-2-met¡l-fenil)-5-[4-(2-piper¡din-1-il-etox¡)- fenoxi]-nafta!en-2-ol Disolver el compuesto del Ejemplo 45 (301 mg, 0.060 mmol) en ácido acético glacial (5 mi) y añadir NaB03 H20 (120 mg, 1.20 mmol). Concentrar la reacción después de 14 horas y repartir entre NaHS03 acuoso al 10% (30 mi), MeOH (3 mi) y diclorometano (50 mi). Separar las capas y extraer la capa acuosa con diclorometano (10 mi). Combinar las capas orgánicas y lavar con NaHCC>3 acuoso saturado (10 mi) y H20 (10 mi). Secar con Na2S04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar sobre una columna de Si02 con metanol en diclorometano (del 0 al 10%) para obtener el producto impuro. Este material bruto se purifica por HPLC preparativa para dar 97 mg del compuesto del título (23%): espectro de masas (nebulización iónica) m/z = 532.3 (M+H-TFA). Ejemplo 47 1-(2-{4-[6-Metoxi-2-(3-metiI-4-met¡lsuIfanil-fenil)-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etíl)- piperidina Combinar acetato de paladio (II) (21 mg, 0.094 mmol), triciclohexilfosfina (53 mg, 0.19 mmol), el compuesto de la Preparación 1 (500 mg, 0.95 mmol), fluoruro de cesio (1.00 g, 6.62 mmol) ácido 3-metil-4-(metiltio)benceno-bórico (Patente de Estados Unidos N° 6,307,047; 520 mg, 2.86 mmol) y acetonitrilo (40 mi). Calentar a 90°C durante 1 hora. Enfriar a temperatura ambiente, diluir la solución con acetato de etilo (20 mi) y lavar con NaHC03 acuoso saturado (10 mi). Separar las capas, lavar la capa orgánica con salmuera ( 0 mi), secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de S¡02 eluyendo el material con metanol en diclorometano (del 2 al 4%) para dar 371 mg del compuesto del título (75%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 514.3 (M+H). Ejemplo 48 6-(3-Metil-4-metilsulfan¡l-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-iI-etoxi)-fenoxi]-naftaIen-2-ol Disolver el producto del Ejemplo 47 en acetato de etilo (10 mi) y éter dietílico (5 mi). Añadir HCI 2 M en éter dietílico (5 mi, 10.0 mmol). Concentrar la suspensión y secar al vacío. Diluir el residuo en diclorometano (5.0 mi) y someter a una atmósfera de nitrógeno. Enfriar la solución a 0°C con un baño externo de hielo y añadir BBr3 (0.3 mi, 3.2 mmol). Después de 1 hora, añadir agua (1.0 mi) y acetato de etilo (10 mi). Separar las capas y lavar la capa orgánica con NaHC03 acuoso saturado (10 mi) y salmuera (10 mi). Secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna eluyendo el material con una etapa gradiente de metanol en diclorometano (del 0 al 0.5%) para dar 330 mg del compuesto del título (92%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 500.3(M+H). Ejemplo 49 Clorhidrato de 6-(4-metanosulfonil-3-metil-fenil)-5-[4-(2-p¡peridin-1-il-etoxi)-fenox¡]- naftalen-2-ol Combinar el compuesto del Ejemplo 48 y perborato sódico (162 mg, 1.62 mmol) en ácido acético (4 mi). Después de 2 días, añadir diclorometano (20 mi) y agua (5 mi). Separar las capas, lavar la capa orgánica con NaHC03 acuoso saturado ( 0 mi) y salmuera (10 mi), secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de S1O2 eluyendo el 6-(4-metanosulfonil-3-metil-feniI)-5-[4-(2-p¡per¡din-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol con una etapa gradiente de metanol en diclorometano (del 0 al 5%). Disolver la base libre en éter dietílico (5.0 mi), acetato de etilo (6.0 mi) y metanol (1.0 mi) y añadir HCI 2 M en éter dietílico (1 mi, 2.0 mmol). Recoger el precipitado sobre papel de filtro, enjuagar con éter dietílico y secar al vacío (<2 mm de Hg) a 65°C durante 48 horas para dar 40 mg del compuesto del título (11 %): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 537.0 (M+H-HCI).
Preparación 16 2-Benzo[b]tiofen-5-il-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2] dioxaborolano Disolver 5-bromo-benzo[b]tiofeno (J. Mater. Chem.^ 0: 2069-2081 , 2000; 49 g, 7.0 mmol) en DMSO (40 mi). Añadir 6/s(pinacolato)diboro (7 mmol), PdCI2(dppf) CH2CI2 (0.33 mmol) y KOAc (20 mmol). Lavar abundantemente el matraz con N2 y después calentar la mezcla de reacción a 80°C con agitación. Continuar calentando la mezcla de reacción durante 3 horas y después enfriar a temperatura ambiente. Añadir agua (66 mi) y extraer la capa acuosa con EtOAc (3 x 66 mi). Combinar las capas orgánicas y secar con Na2S04, filtrar, concentrar y purificar por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, Et.20 al 0-5%/pentano) para dar 1.56 g del compuesto del título (86%). Ejemplo 50 1-{2-[4-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-6-metoxi-naftalen-1-¡loxi)-fenox¡]-etil}-piperidina Disolver 2-benzo[b]tiofen-5-il-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2] dioxaborolano (400 mg, 1.54 mmol) y el compuesto de la Preparación 1 (270 g, 0.51 mmol) en CH3CN (24 mi). Añadir Pd(OAc)2 (0.05 mmol), triciclohexilfosfina (0.075 mmol) y CsF (4.5 mmol). Lavar abundantemente el matraz con N2 y después calentar la mezcla de reacción a 90°C con agitación. Continuar calentando la mezcla de reacción durante 6 horas y después enfriar a temperatura ambiente. Añadir agua (50 mi) y extraer la capa acuosa con CH2CI2 (3 x 25 mi). Combinar las capas orgánicas y secar con Na2S04, filtrar, concentrar y purificar por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, MeOH al 0-4%-NH4OH (10/1 , v/v) en CH2CI2) para dar 240 mg del compuesto del título (93%): 1H RMN (CDCI3) d 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7. 1 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.60-6.63 (m, 4H), 4.04 (t, J = 5.0 Hz, 2H)), 3.94 (s, 3H), 2.93 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.67-2.79 (m, 4H), 1.66-1.75 (m, 4H), 1.44-1.55 (m, 2H). Ejemplo 51 Trifluoroacetato de 6-benzo[b]tiofen-5-il-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen- 2-ol Disolver el compuesto del Ejemplo 50 (240 mg, 0.48 mmol) en dimetilformamida (DMF, 7 mi) y añadir etanotiolato sódico (EtSNa, 100 mg, 1.19 mmol). Lavar abundantemente el matraz con N2 y después calentar la mezcla de reacción a 150°C. Continuar calentando la mezcla de reacción durante 0.5 horas y enfriar a temperatura ambiente. Añadir agua (15 mi) y extraer la capa acuosa con CH2CI2 (3 x 15 mi). Combinar las capas orgánicas y secar con Na2S04, filtrar, concentrar y purificar por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, MeOH al 0-8%-NH4OH (10/1 , v/v) en CH2CI2) para dar 140 mg de 6-benzo[b]tiofen-5-il-5-[4-(2-p¡per¡d¡n-1-il-etoxi)-fenox¡]-naftalen-2-ol bruto. Purificar el producto impuro por HPLC preparativa (Gilson) para dar 95 mg del compuesto del título (55%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 496.3 (M+H-TFA). Ejemplo 52 6-(1 ,1-Dioxo-1 H-1A6-benzo[b]tiofen-5-il)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenox¡]-naftalen- 2-il-éster del ácido acético Disolver 6-benzo[b]tiofen-5-il-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol (560 mg, 1.13 mmol) en CH2CI2 (20 mi) y enfriar la solución a 0°C. Añadir DMAP (28 mmol), trietilamina (Et3N, 8 mmol) y anhídrido acético (Ac20, 1 ,9 mmol). Agitar la mezcla de reacción durante 3 horas a 0°C y después añadir agua (40 mi). Extraer la capa acuosa con CH2CI2 (3 x 40 mi). Combinar las capas orgánicas y secar con Na2S04, filtrar, concentrar y purificar por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, MeOH al 0-5% en CH2CI2) para dar 360 mg del producto acilado (59%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 538.3 (M+H). Disolver el producto acilado (110 mg, 0.2 mmol) en ácido acético (AcOH, 1.1 mi) y añadir H202 ( 10 mg, 1.0 mmol, al 30% en peso). Calentar la mezcla de reacción a 90°C durante una hora y después enfriar a temperatura ambiente. Añadir una solución acuosa 1 M de bisulfito (1 mi) y agitar la mezcla de reacción durante 10 minutos. Añadir una solución saturada acuosa de NaHCC>3 (20 mi) y extraer la capa acuosa con CH2Cl2 (3 x 20 mi). Combinar las capas orgánicas y secar con Na2S04, filtrar, concentrar y purificar por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, MeOH al 0-5% en CH2CI2) para dar 51 mg del compuesto del título (44%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 570.3 (M+H). . Ejemplo 53 Trifluoroacetato de 6-(1 ,1-dioxo-1 H-1A6-benzo [b] tiofen-5-il)-5-[4-(2-piperidin-1-il- etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol Disolver el compuesto del Ejemplo 52 (51 mg, 0.089 mmol) en MeOH (2 mi). Añadir NaHC03 (0.10 mmol) y agitar la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Retirar los sólidos por filtración. Concentrar el filtrado y purificar el residuo por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, MeOH al 2-10%-NH4OH (10/1 , v/v) en CH2CI2). Secar los materiales combinados a 40°C durante una noche al vacío para dar 67 mg del producto desprotegido (85%). Disolver el producto desprotegido (67 mg, 0.13 mmol) en CH2CI2 (10 mi) y enfriarlo a -78°C. Añadir CF3C02H (0.13 mi, 1.0 M en CH2CI2) y después retirar el disolvente a presión reducida para dar un sólido. Secar el sólido a temperatura ambiente durante una noche al vacío para dar 82 mg del compuesto del título (100%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 528.3 (M+H-TFA). Preparación 17 6-(3,5-Difluoro-fen¡l)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-oI Combinar el compuesto de la Preparación 1 (440 mg, 0.84 mmol), ácido 3,5-difluoro-bencenobórico (400 mg, 2.50 mmol), acetato de paladio (II) (19 mg, 0.083 mmol), triciclohexilfosfina (35 mg, 0.125 mmol), fluoruro de cesio (1.14 g, 7.52 mmol) y acetonitrilo (10 mi) y calentar a 90°C. Después de 10 minutos, enfriar a temperatura ambiente, diluir con diclorometano, cargar sobre un cartucho SCX de 10 g, lavar con diclorometano, metanol, agua y metanol, eluir con una solución de amoniaco (NH3 2 N en metanol, 80 mi) y retirar el disolvente al vacío. Disolver en diclorometano, cromatografiar sobre gel de sílice con mezclas de diclorometano/metanol y añadir cloruro de hidrógeno 1 M en éter dietílico (0.8 mi) para dar 410 mg de clorhidrato de 1-(2-{4-[2-(3,5-difluoro-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina (93%). Disolver clorhidrato de 1-(2-{4-[2-(3,5-difluoro-fenil)-6-metox¡-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina (410 mg, 0.76 mmol) en diclorometano (10 mi) y enfriar en un baño de hielo. Añadir tribromuro de boro (0.22 mi, 2.28 mmol) y agitar durante 2.5 horas. Añadir metanol (5 mi), calentar a temperatura ambiente, diluir con diclorometano y lavar con bicarbonato sódico acuoso saturado, secar con sulfato de magnesio sólido, filtrar y retirar el disolvente al vacío. Cromatografiar sobre gel de sílice con mezclas de diclorometano/metanol para dar 350 mg del compuesto del título (96%). Ejemplo 54 6-(3,5-S/s-etilsulfanil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol Combinar 6-(3,5-difluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftaIen-2- ol (300 mg, 0.63 mmol), etanotíol sódico (530 mg, 6.33 mmol) y 1-metil-2- pirrolidinona (10 mi) y calentar a 130°C durante 4.5 horas. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con diclorometano y lavar con salmuera y con una solución saturada de bicarbonato sódico. Cargar la fase orgánica sobre un cartucho SCX de 10 g, lavar con diclorometano y metanol, eluir con una solución de amoniaco (NH3 2 N en metanol, 80 mi) y retirar el disolvente al vacío. Disolver en diclorometano y cromatografiar sobre gel de sílice con mezclas de diclorometano/metanol para dar 260 mg del compuesto del título (74%). Espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 560 (M+H). Ejemplo 55 6-(3,5-S/s-etanosulfonil-feniI)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol Disolver el compuesto del Ejemplo 54 (160 mg, 0.29 mmol) en ácido acético glacial (5. mi). Añadir gota a gota una solución en ácido acético de mCPBA al 77% (300 mg, 1.31 mmol teórico) durante 10 minutos y agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. Retirar el disolvente a presión reducida. Repartir con diclorometano y una solución saturada de bicarbonato sódico, secar con sulfato de magnesio sólido, filtrar y cromatografiar sobre gel de sílice con mezclas de diclorometano/metanol para dar 130 mg del compuesto del título (72%). Espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 624 (M+H). Ejemplo 56 Clorhidrato de 6-(3,5-j /s-etanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-p¡peridin-1-il-etoxi)-fenoxi]- naftalen-2-ol Disolver el compuesto del Ejemplo 55 en diclorometano y añadir HC1 N en Et20 (0. 80 mi). Evaporar a sequedad para dar el compuesto del título. Preparación 18 Ester ferc-butílico del ácido {4-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftaIen-1-iloxi]- fenil}-carbámico Calentar una solución de 6-metoxitetralona (9.6 g, 54 mmol), 4-bromotioanisol (25 mi, 123 mmol), terc-butóxido sódico (20.9 g, 217 mmol), acetato de paladio (II) (610 mg, 2.72 mmol), 2,2'-6is(difenilfosfino)-1 ,1'-binaftilo racémico (1.8 g, 2.72 mmol) y tolueno (150 mi) a temperatura de reflujo durante 18 horas y después enfriar a temperatura ambiente y evaporar a sequedad a presión reducida. Disolver el residuo en diclorometano y lavar con ácido clorhídrico acuoso (1 N), filtrar a través de celite y cromatografiar dos veces sobre gel de sílice con mezclas de hexano/acetato de etilo para dar 2.41 g de 6-metoxi-2-(4-metilsulfanil-fenil)-nafta!en-1-ol (15%). Agitar una solución de 6-metoxi-2-(4-metilsuIfanil-fenil)-naftalen-1-ol (1.98 g, 6.68 mmol), 4-fIuoro-nitrobenceno (0.78 mi, 7.34 mmol) y base fosfaceno P4-f-butilo (6.7 mi de 1 M en hexano, 6.7 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mi) a temperatura ambiente durante 4 horas. Diluir la reacción con diclorometano, lavar con ácido clorhídrico acuoso 1 N y agua, secar con sulfato de magnesio sólido y cromatografiar sobre gel de sílice con mezclas de hexano/acetato de etilo para dar 2.18 g de 6-metoxi-2-(4-metilsulfanil-fenil)-1-(4-nitro-fenoxi)-naftaleno (78%) Añadir mCPBA al 77% (340 mg, 2.00 mmol) a una solución de 6-metoxi-2-(4-metilsulfanil-fenil)-1-(4-nitro-fenoxi)-naftaleno (270 mg, 0.66 mmol) en diclorometano (10 mi). Agitar la reacción durante 30 minutos, lavar con una solución saturada de carbonato sódico, secar con sulfato de magnesio sólido y filtrar a través de una capa de 1 pulgada de gel de sílice para dar 290 mg de 2-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-1-(4-n¡tro-fenox¡)-naftaleno (98%). Calentar una solución de 2-(4-metanosulfoniI-feniI)-6-metoxi-1-(4-nitro-fenoxi)-naftaIeno (1.67 g, 3.7 mmol), formiato amónico (4.7 g, 74 mmol), hidróxido de paladio al 20% húmedo sobre carbono húmedo (420 mg, al 25% en peso) y etanol absoluto (80 mi) a temperatura de reflujo durante 1 hora, después enfriar a temperatura ambiente, filtrar y evaporar a sequedad a presión reducida. Repartir el residuo con diclorometano/agua. Secar la capa orgánica con sulfato de magnesio sólido y cromatografiar sobre gel de sílice con mezclas de diclorometano/metanol para dar 1.15 g de 4-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenilamina (75%). Calentar una solución de 4-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenilamina (170 mg, 0.41 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (140 mg, 0.66 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) a temperatura de reflujo durante 4 horas, después enfriar a temperatura ambiente y evaporar a sequedad a presión reducida. Cromatografiar el residuo sobre gel de sílice con mezclas de diclorometano/acetato de etilo para dar 210 mg de éster ferc-butílico del ácido {4-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftaIen-1-iloxi]-fenil}-carbámico (97%).
Ejemplo 57 Éster ferc-butílico del ácido {4-[2-(4-metanosulfonil-feniI)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]- fenil}-(2-piperidin-1 -il-etil)-carbámico Calentar una solución de éster ferc-butílico del ácido {4-[2-(4-metanosulfon¡l-fenil)-6-metox¡-naftaIen-1-iloxi]-fenil}-carbámico (200 mg, 0.38 mmol), clorhidrato de 2-cloroetil-1-piper¡dina (100 mg, 0.57 mmol) e hidruro sódico al 60% (38 mg, 0.94 mmol) en ?,?-dimetilformamida a 60°C y agitar durante 18 horas. Añadir ferc-butóxido potásico (760 mg, 0.67 mmol) y clorhidrato de 2-cloroetil-1-piperidina (46 mg, 0.25 mmol), agitar durante 2 horas más y después enfriar a temperatura ambiente. Diluir la reacción con diclorometano, lavar con bicarbonato sódico saturado, secar con sulfato de magnesio y cromatografiar sobre gel de sílice con mezclas de diclorometano/metanol para dar 120 mg del compuesto del título (50%). Espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 631.3 ( +H). Ejemplo 58 Diclorhidrato de 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1 -il-etilamino)-fenoxi]- naftalen-2-ol Añadir HCI 4 M/dioxano (3 mi, 12 mmol) a una solución del compuesto del Ejemplo 57 (110 mg, 0.17 mmol) en diclorometano (3 mi), agitar la reacción durante 40 minutos y después evaporar a sequedad a presión reducida. Disolver el residuo en diclorometano (4 mi) y añadir tribromuro de boro (0.068 mi, 0.72 mmol). Agitar la reacción durante 3.5 horas, después añadir bicarbonato sódico acuoso saturado (5 mi) y dejar separar las fases. Secar la capa orgánica con sulfato de magnesio sólido y cromatografiar sobre gel de sílice con mezclas de diclorometano/metanol. Evaporar a sequedad las fracciones que contienen el producto y redisolver en metanol al 5%/diclorometano (3 mi). Añadir cloruro de hidrógeno 1 M en éter dietílico (0.28 mi) y después evaporar la solución a presión reducida para dar 82 mg del compuesto del título (77%). Espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 517.5 (M+H). Ejemplo 59 Diclorhidrato de 5-[4-(2-azepin-1-il-etilamino)-fenoxi]-6-(4-metanosulfonil-fenil)- naftalen-2-ol Usando procedimientos similares a la Preparación 18 y el Ejemplo 58, convertir éster íerc-butílico del ácido {4-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenil}-carbámico (200 mg, 0.39 mmol) y clorhidrato de cloruro de 2-(hexametilenoimino)-etilo (140 mg, 0.70 mmol) a 77 mg del compuesto del título (37%). Espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 531 (M+H). Preparación 19 4-[2-(4-MetanosuIfon¡I-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenol Añadir 4-fluoro-benzaldehído (2.20 mi, 20.3 mmol) a una solución de 6- metoxi-2-(4-metilsuIfanil-fenil)-naftalen-1-oI (3.0 g, 10.1 mmol) e hidruro sódico al 60% (400 mg, 10.1 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (30 mi). Calentar la reacción a 170°C durante 70 minutos y después enfriar a temperatura ambiente. Diluir la reacción con acetato de etilo (200 mi) y lavar dos veces con cloruro de litio acuoso al 5% (500 mi), salmuera y ácido clorhídrico acuoso 1 N, secar con sulfato de magnesio sólido y cromatografiar sobre gel de sílice con mezclas de diclorometano/hexano para dar 1.29 g de 4-[6-metoxi-2-(4-metilsulfan¡l-fenil)-naftalen-1 -iloxi]-benzaIdehído (32%). Combinar 4-[6-metoxi-2-(4-metilsulfanil-fenil)-naftalen-1-iloxi]-benzaldehído (970 mg, 2.49 mmol), perborato sódico monohidrato (2.5 mmol) y ácido acético glacial (16 mi). Agitar durante 4 horas a temperatura ambiente y después evaporar a sequedad a presión reducida. Repartir con diclorometano/solución saturada acuosa de bicarbonato sódico al 50%. Lavar la capa orgánica con salmuera, secar con sulfato de magnesio sólido, filtrar y cromatografiar sobre gel de sílice con mezclas de diclorometano/metanol para dar 280 mg del compuesto del título (27%). Espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 419 (M-1). Ejemplo 60 Clorhidrato de 1-(2-{4-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-¡loxi]-fenox¡}- etil)-azepina Agitar una solución de 4-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1 iloxi]-fenol (160 mg, 0.39 mmol), clorhidrato de cloruro de 2-(hexametilenoimino) etilo (140 mg, 0.69 mmol), hidruro sódico al 60% (47 mg, 1.18 mmol) y N,N-dimetilformamida (2 ml) durante 18 horas a temperatura ambiente y después evaporar a presión reducida. Disolver el residuo en diclorometano y lavar con agua, secar con sulfato de magnesio sólido y cromatografiar sobre gel de sílice con mezclas de díclorometano/metanol. Combinar las fracciones que contienen el producto y añadir cloruro de hidrógeno 1 N en éter dietílico (0.30 ml). Concentrar la solución resultante a presión reducida para dar 160 mg del compuesto del título (69%). Espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 546 (M+H). Ejemplo 61 Clorhidrato de 5-[4-(2-azepin-1-il-etoxi)-fenoxi]-6-(4-metanosulfonil-fenil)-naftalen- 2-ol Convertir el compuesto del Ejemplo 60 (160 mg, 0.27 mmol) en 5-[4-(2-azepin- -il-etoxi)-fenoxi]-6-(4-metanosulfonil-fenil)-naftalen-2-ol usando un procedimiento similar a la Preparación 15 (85%). Disolver la base libre en diclorometano, añadir HCI 1 N en Et20 (0.250 ml) y después concentrar para dar 140 mg del compuesto del título. Espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 532 (M+H). Preparación 20 N-ferc-Butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencenosulfonamida Poner f-butilamina (4.32 ml, 41.1 mmol), trietilamina (8.15 ml, 58.7 mmol) y diclorometano (75 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas. Enfriar esta solución en agitación a 0°C y añadir una solución . de cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (10.0 g, 39.1 mmol) en diclorometano (50 ml). Añadir más diclorometano (25 ml) y agitar la reacción durante una noche, dejándola calentar a temperatura ambiente. Evaporar la reacción al vacío. Suspender el sólido blanco resultante en acetato de etilo y filtrarlo. Concentrar el filtrado al vacío y purificar el residuo resultante por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; gradiente del 50%-80% de CH2CI2 en hexanos) para proporcionar 9.85 g de 4-bromo-N-ferc-butil-bencenosulfonamida (86%). Poner 4-bromo-N-ferc-butil-bencenosulfonamida (2.00 g, 6.84 mmol), jb/'s(pinacolato)diboro (2.09 g, 8.21 mmol), PdCI2(dppf)2 CH2Cl2 (175 mg, 0.24 mmol), acetato potásico (2.02 g, 20.5 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (25 ml) en un matraz de fondo redondo. Poner la reacción en un baño de aceite y agitarla a 90°C durante 7.5 horas. Enfriar la reacción de color púrpura a temperatura ambiente, interrumpir con mucha agua y extraer la mezcla acuosa resultante en diclorometano. Lavar los extractos combinados con agua y salmuera; después secarlos (sulfato sódico) y evaporarlos al vacío. Purificar el sólido oscuro resultante sobre una columna ultrarrápida (gel de sílice; gradiente del 0%-5% de EtOAc en CH2CI2) para proporcionar 2.00 g del compuesto del título (86%). Ejemplo 62 N-terc-Butil-4-{6-metoxi-1-[4-(2-piper¡din-1-il-etox¡)-fenoxi]-naftalen-2-il}- bencenosulfonamida Añadir el compuesto de la Preparación 1 (335 mg, 0.64 mmol), N-ferc-butil-4-(4I4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencenosulfonamida (650 mg, 1.92 mmol) y acetonitrilo (6 ml) a un matraz de fondo redondo que contiene fluoruro de cesio (875 mg, 5.79 mmol) y acetonitrilo (6 ml). A esta mezcla, añadir una suspensión sonicada de acetato de paladio (II) (14 mg, 0.064 mmol) y triciclohexilfosfina (27 mg, 0.096 mmol) en acetonitrilo (2 mi). Añadir más acetonitrilo (2 mi) y poner la reacción en un baño de aceite a 90°C. Agitar la reacción durante 20 minutos a 90°C. Enfriar la reacción a temperatura ambiente y después filtrarla a través de una capa de Celite (enjuagar con bastante acetato de etilo caliente). Lavar el filtrado con carbonato sódico acuoso al 50%, cloruro amónico acuoso saturado, agua y salmuera; después, secar (sulfato sódico) y evaporar el filtrado al vacío. Purificar el sólido resultante sobre una columna de sílice 25 M (gradiente de MeOH al 2%-4% en CH2CI2) para proporcionar 315 mg del compuesto del título (84%). EM (IS+) m/e 589 (M + 1). Ejemplo 63 Clorhidrato de N-íerc-butil-4-{6-hidroxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen- 2-il}-bencenosulfonamida Poner el producto del Ejemplo 62 (30 mg, 0.51 mmol), etanotiolato sódico (43 mg, 0.1 mmol) y dimetilformamida (2 mi) en un matraz de fondo redondo, a temperatura ambiente. Poner la reacción en un baño de aceite a 90°C, agitarla durante 3 horas y después enfriarla a temperatura ambiente. Interrumpir la reacción a temperatura ambiente con salmuera y extraerla en acetato de etilo. Lavar los extractos combinados con bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera; después, secar (sulfato sódico) y concentrar los extractos al vacío. Purificar el material bruto sobre un Cromatotrón (gel de sílice; gradiente de MeOH al 6%-10% en CH2CI2). Disolver el sólido purificado en metanol (4 mi) y añadir una solución 1. M de ácido clorhídrico en éter dietílico (0.0 mi). Agitar la solución resultante durante dos minutos a temperatura ambiente y después evaporarla al vacío para dar 25 mg del compuesto del título (80%). EM (IS+) m/e 575 (M + 1 - HCI). Preparación 21 N.N-Dimetil^^^^.S-tetrametil-tl .S^JdioxaboroIan^-i -bencenosulfonamida Poner dimetilamina (5.5 mi de una solución 2. M en THF, 10.4 mmol), trietilamina (2.04 mi, 14.68 mmol) y diclorometano (30 mi) en un matraz de fondo redondo. Enfriar esta solución a 0°C, mientras se agita, y añadir una solución de cloruro de 4-bromobencenosulfonil (2.5 g, 9.78 mmol) en diclorometano (30 mi). Añadir más diclorometano (10 mi) y agitar la reacción durante una noche, dejándola calentar a temperatura ambiente. Concentrar la reacción al vacío. Recoger el sólido resultante en acetato de etilo y filtrar. Evaporar el filtrado al vacío y secar el sólido resultante al vacío para dar 2.50 g de 4-bromo-N,N-dimetil-bencenosulfonamida (97%). Poner 4-bromo-N,N-dimetil-bencenosuIfonamida (1.00 g, 3.77 mmol), 6/s(pinacolato)diboro (1.15 g, 4.53 mmol), PdCl2(dppf)2-CH2CI2 (97 mg, 0.13 mmol), acetato potásico (1. 1 g, 1 1.32 mmol) y dimetilsulfóxido anhidro (12 mi) en un matraz de fondo redondo. Poner la reacción en un baño de aceite y agitar a 90°C durante 8 horas. Enfriar la reacción de color púrpura a temperatura ambiente, interrumpir con bastante agua y extraer la mezcla acuosa resultante en diclorometano. Lavar los extractos combinados con agua y salmuera; después, secar (sulfato sódico) y evaporar los extractos al vacío. Purificar el sólido resultante sobre una columna ultrarrápida (gel de sílice; gradiente de EtOAc al 2%-5% en CH2CI2, cargar el material en CH2CI2) para proporcionar 900 mg del compuesto del título (77%). Ejemplo 64 4-{6-Metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftaien-2-il}- ,N-dimetil- bencenosulfonamida En un matraz de fondo redondo añadir el compuesto de la Preparación 1 (175 mg, 0.33 mmol), N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)- bencenosulfonamída (311 mg, 0.99 mmol), acetonitrilo (7 mi) y fluoruro de cesio (455 mg, 2.99 mmol). A esta mezcla añadir una suspensión sonicada de acetato de paladio (II) (8 mg, 0.033 mmol) y triciclohexilfosfina (14 mg, 0.050 mmol) en acetonitrilo (1 mi), seguido de más acetonitrilo (3 mi). Poner la reacción en un baño de aceite a 90°C, agitar durante 10 minutos y después añadir más acetonitrilo (3 mi). Calentar la reacción a 90°C, con agitación, durante 10 minutos más. Enfriar la reacción a temperatura ambiente y filtrarla a través de una capa de Celite (enjuagar con bastante acetato de etilo caliente). Lavar el filtrado con carbonato sódico acuoso al 50%, cloruro amónico acuoso saturado y salmuera; después, secar (sulfato sódico) y evaporarla al vacío. Purificar el sólido resultante sobre un Cromatotrón (gel de sílice; gradiente de MeOH al 3%-8% en CH2CI2) para obtener 160 mg del compuesto del título (87%). EM (IS+) m/e 561 (M + 1). Ejemplo 65 Clorhidrato de 4-{6-hidroxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-il}-N,N- dimetil-bencenosulfonamida En un matraz de fondo redondo, poner el producto del Ejemplo 64 (120 mg, 0.214 mmol), diclorometano (5 mi) y una solución 1.0 M de ácido clorhídrico en éter dietílico (0.43 mi, 0.43 mmol). Agitar esta solución a temperatura ambiente durante 2 minutos y después evaporarla al vacío. Después de secar al vacío, añadir diclorometano (10 mi) y poner esta solución en un baño de hielo con agitación. Añadir una solución 1.0 M de tribromuro de boro en diclorometano (0.750 mi, 0.750 mmol) y agitar la reacción durante 3-4 horas, manteniendo la temperatura entre 0°C-10°C. Interrumpir la reacción sobre bicarbonato sódico acuoso saturado y después extraerla en acetato de etilo. Lavar los extractos combinados con bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera; después secarlos (sulfato sódico) y evaporarlos al vacío. Purificar el sólido bruto sobre un Cromatotrón (gel de sílice; gradiente de MeOH al 5%-11 % en CH2CI2; cargado con 7% MeOH/CHCI3). Disolver el material purificado en metanol (5 ml) y añadir una solución 1.0 M de ácido clorhídrico en éter dietílico (0.43 ml). Agitar la solución resultante durante dos minutos a temperatura ambiente y después evaporarla al vacío para dar 96 mg del compuesto del título (77%). EM (IS+) m/e 547 (M + 1 -HCI). Preparación 22 2,2-Dimetil-propil-éster del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametii-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-íl)- bencenosulfónico Añadir cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (2.20 g, 8.61 mmol) y piridina (30 ml) a un matraz de fondo redondo. A temperatura ambiente, con agitación, añadir alcohol neopentílico (1.39 ml, 12.91 mmol). Después de agitar la reacción durante una noche a temperatura ambiente, interrumpir la reacción con bicarbonato sódico acuoso saturado y extraerla con acetato de etilo. Lavar los extractos combinados con bicarbonato sódico acuoso saturado, ácido clorhídrico acuoso 0.05 N y salmuera, después, secar (sulfato sódico) y concentrar al vacío. Purificar el material resultante sobre una columna ultrarrápida (gel de sílice; gradiente de CH2CI2 al 30%-50% en hexanos) para proporcionar 2.24 g de 2,2-dimetil-propil-éster del ácido 4-bromo-bencenosulfónico (85%). Poner 2,2-dimetil-propil-éster del ácido 4-bromo-bencenosulfónico (1.00 g, 3.26 mmol), j /s(pinacolato)diboro (1.07 g, 4.23 mmol), PdCI2(dppf)2-CH2CI2 (90 mg, 0.12 mmol), acetato potásico (1.04 g, 10.6 mmol) y dimetiisulfóxido anhidro (12 mi) en un matraz de fondo redondo. Poner la reacción en un baño de aceite y agitar a 90°C durante de 1 a 1.5 horas. Enfriar la reacción a temperatura ambiente, interrumpir con bastante agua y extraer la mezcla acuosa resultante en diclorometano. Lavar los extractos combinados con agua y salmuera; después secarlos (sulfato sódico) y evaporarlos al vacío. Purificar el sólido resultante sobre una columna ultrarrápida (gel de sílice; gradiente de hexano al 10%/CH2CI2 a CH2CI2 al 100% a EtOAc al 5%/CH2CI2) para proporcionar 950 mg del compuesto del título (82%). Ejemplo 66 2,2-Dimetil-propilo éster del ácido 4-{6-benciloxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]- naftalen-2-¡l}-bencenosulfónico En un matraz de fondo redondo añadir el compuesto de la Preparación 3 (50 mg, 0.078 mmol), 2,2-dimetil-propil-éster del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencenosulfónico (83 mg, 0.24 mmol) y acetonltrilo (2 mi). Añadir a esta solución una suspensión sonicada de acetato de paladio (II) (2 mg, 0.008 mmol), triciclohexilfosfina (3 mg, 0.012 mmol) y fluoruro de cesio (107 mg, 0.71 mmol) en acetonitrilo (1 mi). Poner la reacción en un baño de aceite a 90°C y agitar durante 20 minutos. Después, enfriar la reacción a temperatura ambiente y filtrarla a través de una capa de Celite (enjuagar con bastante acetato de etilo caliente). Lavar el filtrado con carbonato sódico acuoso al 50%, cloruro amónico acuoso saturado y salmuera; después, secarla (sulfato sódico) y evaporarla al vacío. Purificar el sólido resultante sobre un Cromatotrón (gel de sílice; gradiente de eOH al 2%-6% en CH2CI2) para obtener 320 mg del compuesto del título (60%). EM (IS+) m/e 680 (M + 1). Ejemplo 67 Clorhidrato de 2,2-dimetil-propiI-éster del ácido 4-{6-hidroxi-1-[4-(2-piperidin-1-iI- etoxi)-fenox¡]-naftalen-2-il}-bencenosulfónico A un matraz de fondo redondo añadir el producto del Ejemplo 66 (42 mg, 0.062 mmol), formiato amónico (29 mg, 0.464 mmol), Pd al 10%/C (6 mg, -15% en peso) y MeOH (5 mi). Calentar la mezcla a temperatura de reflujo durante 35 minutos. Enfriar la reacción a temperatura ambiente y filtrarla a través de una capa de Celite, después aclarar el Celite con acetato de etilo caliente y metanol caliente. Evaporar el filtrado al vacío y purificar el residuo resultante por cromatografía radial sobre sílice (gradiente de MeOH al 2-5% en CH2CI2) para proporcionar 27 mg de 2,2-dimetil-propil-éster del ácido 4-{6-hidroxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etox¡)-fenoxi]-naftalen-2-¡l}-bencenosulfónico (74%). Disolver la base libre (6.7 mg) en CH2CI2 (3 mi) y añadir 0.023 mi (2 equivalentes (equiv.)) de una solución .0 M de ácido clorhídrico en éter dietílico. Agitar esta solución durante 1-2 minutos a temperatura ambiente y evaporarla al vacío para proporcionar 7.1 mg del compuesto del título. E (IS+) m/e 590 (M + 1 - HCl). Ejemplo 68 N-íerc-Butil-4-{6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-il}-N-metil- bencenosulfonamida A una solución en agitación a temperatura ambiente del producto del Ejemplo 62 (79 mg, 0.013 mmol) en dimetilformamida (5 mi) añadir hidruro sódico al 60% (6 mg, 0.15 mmol). Agitar esta mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos y después añadir yodometano (0.014 mi, 0.15 mmol). Agitar la reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente y después interrumpirla con salmuera. Extraer la mezcla acuosa resultante en acetato de etilo. Lavar los extractos combinados con salmuera; secarlos (sulfato sódico) y concentrarlos al vacío. Purificar el material resultante sobre un Cromatotrón (gel de sílice; gradiente de MeOH al 3%-10% en CH2CI2) para obtener 47 mg del compuesto del título (68%). EM (IS+) m/e 603 (M + 1). Ejemplo 69 4-{6-Metoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-il}-N-metil- bencenosulfonamida En un matraz de fondo redondo poner el producto del Ejemplo 68 (80 mg, 13 mmol) y ácido trifluoroacético (5 mi). Calentar esta solución a temperatura de reflujo durante 15-20 minutos y después enfriar a temperatura ambiente. Inactivar la mezcla de reacción vertiéndola sobre bicarbonato sódico acuoso saturado y después extraer en acetato de etilo. Lavar los extractos combinados con bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera; después, secar (sulfato sódico) y evaporar al vacío. Purificar el material resultante sobre un Cromatotrón (gel de sílice; gradiente de MeOH al 4%-8% en CH2CI2) para obtener 63 mg del compuesto del título (89%). EM (IS+) m/e 547 (M + 1). Ejemplo 70 Clorhidrato de 4-{6-hidroxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-il}- N-metil-bencenosulfonamida En un matraz de fondo redondo poner el producto del Ejemplo 69 (85 mg, 0.146 mmol), diclorometano (5 mi) y una solución 1.0 M de ácido clorhídrico en éter dietílico (0.150 mi, 0.150 mmol). Agitar esta solución a temperatura ambiente durante 2 minutos y después evaporarla al vacío. Después de secar al vacío, añadir diclorometano (6 mi) y poner esta solución en un baño de hielo con agitación. Añadir una solución 1.0 M de tribromuro de boro en diclorometano (0.32 mi, 0.32 mmol) y agitar la reacción durante 2-3 horas, manteniendo la temperatura entre 0°C-10°C. Interrumpir la reacción sobre bicarbonato sódico acuoso saturado y después extraerla en acetato de etilo. Lavar los extractos combinados con bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera; después, secar (sulfato sódico) y evaporar al vacío. Purificar el sólido bruto sobre un Cromatotrón (gel de sílice; gradiente de MeOH al 6%-10% en CH2CI2). Disolver el material purificado en metanol (5 mi) y añadir una solución 1.0 M de ácido clorhídrico en éter dietílico (0.30 mi). Agitar la solución resultante durante dos minutos a temperatura ambiente y después evaporar al vacío para dar 71 mg del compuesto del título (85%). EM (IS+) m/e 533 ( + 1 - HCI). Ejemplo 71 Clorhidrato de 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]- naftalen-2-il-éster del ácido isobutírico CIH Añadir trietilamina (80 µ?, 0.574 mmol) a una solución del compuesto del Ejemplo 3 (103 mg, 0.186 mmol) en THF (5 mi). Enfriar la solución a 0°C y añadir 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0.082 mmol) seguido de la adición gota a gota de anhídrido isobutírico (40 µ?, 0.241 mmol). Dejar calentar la solución a temperatura ambiente durante 2 horas. Añadir más anhídrido isobutírico (200 µ?, 1.206 mmol) y agitar durante una noche a temperatura ambiente. Diluir la solución con EtOAc (20 mi) y lavar con HCI 1 N, NaHC03 saturado y salmuera. Secar la capa orgánica sobre Na2S04, filtrar y concentrar al vacío. Purificar el residuo bruto por cromatografía radial (CH2CI2 al 80%:EtOAc al 18%:EtOH al 2%) para producir 82 mg de 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2^piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-il-éster del ácido isobutírico. Disolver la base libre en THF (5 mi) y añadir HCI (1.0 en Et20, 0,4 mi, 0.4 mmol) a la solución. Concentrar la solución al vacío y cristalizar el residuo en Et20/EtOH para producir 53 mg del compuesto del título. EM (nebulización iónica): 588 (M+H-HCI). Ejemplo 72 Metanosulfonato de 6-(4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]- naftalen-2-?? Calentar aproximadamente 1.0 g del compuesto del Ejemplo 3 en una mezcla disolvente compuesta por 3 mi de etanol 3A y 5 mi de acetato de etilo para proporcionar una suspensión fina. Añadir ácido metanosulfónico ( 85 mg) en 1 mi de etanol 3A a la suspensión caliente. Enfriar y agitar durante aproximadamente 1 hora antes de alcanzar la temperatura ambiente. Filtrar la suspensión y enjuagar con acetato de etilo. Secar al vacío la torta de filtro a 45°C durante 2-3 días para recuperar aproximadamente 1.1 g del compuesto del título. Ejemplo 73 Succínato de 6-(4-metanosulfonil-feniI)-5-[4-(2-piper¡d¡n-1-il-etoxi)-fenoxi]^naftalen- 2-ol Calentar aproximadamente 1.0 g del compuesto del Ejemplo 3 en una mezcla disolvente compuesta por 10 mi de acetato de etilo y 1 mi de etanol 3 A. Añadir ácido succínico (228 mg) a la suspensión caliente para proporcionar una suspensión fina. Añadir 2 mi más de etanol 3 A. Re-calentar brevemente la suspensión negra a reflujo, después enfriar a temperatura ambiente y dejar en agitación la mezcla durante 15-30 minutos antes de filtrar. Enjuagar la torta de filtro con acetato de etilo y secar al vacío a 45°C durante 2-3 días para recuperar aproximadamente 1.23 g del compuesto del título. Preparación 23 6- etoxi-1-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil]-naftalen-2-il-éster del ácido trifluorometanosulfónico Disolver 2,6-dimetoxinaftaleno ( .0 equív.) en CH2CI2 (5 equiv. de volumen) a temperatura ambiente en un matraz seco de fondo redondo equipado con barra agitadora, sonda de temperatura y línea de N2. Enfriar la solución a 0 °C con un baño de hielo y añadir cloruro de 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoílo (1.1 equiv.). Añadir cloruro de aluminio (2.0 equiv.). Cuando se determine que la reacción se ha completado, interrumpir lentamente la reacción con NaOH 1 N y diluir con más agua y CH2Cl2. Lavar la capa acuosa con CH2CI2 (20 mi). Combinar los extractos orgánicos, lavar con salmuera y secar (Na2S04). Recristalizar el producto bruto en metanol para dar (2,6-dimetoxi-naftalen-1-¡IH4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona. Disolver (2,6-dimetoxi-naftalen-1-il)-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona en CH2CI2 (10 equiv. de volumen) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas equipado con un embudo de adición écuallzador de presión, barra agitadora y fuente de N2. Enfriar el matraz en un baño de hielo/salmuera y añadir gota a gota una solución 1.0 M de BCI3 en CH2CI2 (1.2 equiv.). La solución de reacción se vuelve roja oscura y la temperatura aumenta inicialmente a 5 °C. Después de aproximadamente 1 hora, interrumpir la reacción con metanol (5 equiv.) y dejar calentar a temperatura ambiente. Diluir la solución orgánica con CH2CI2 (un equiv. de volumen), añadir una solución 1.0 M de NaHC03 (5 equiv. de volumen) y agitar durante una hora. Separar las capas orgánica y acuosa. Lavar la capa acuosa con CH2CI2 (un volumen) y combinar las capas .orgánicas. Lavar con NH4CI saturado y secar sobre Na2S04. Purificar el producto por cromatografía en columna (50/1 de gel de sílice) eluyendo con CH^Cb/hexanos (3/1) para producir (2-hidroxi-6-metoxi-naftalen-1-il)-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona. Disolver (2-hidrox¡-6-metoxi-naftalen-1-il)-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanona en CH2CI2 (10 volúmenes) en un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con a barra agitadora y fuente de N2 y enfriar a 0°C en un baño de hielo/salmuera. Añadir piridina (1.3 equiv.). Añadir cloruro de trifluorometanosulfonilo (1.2 equiv.) mediante una jeringa durante 15 minutos. Después de aproximadamente 15 minutos, interrumpir la reacción con H20 (10 volúmenes), lavar con HCI acuoso 1 N (5 volúmenes) y NaHC03 acuoso 1.0 N y secar sobre Na2S04. Obtener el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo después de la concentración. Ejemplo 74 [2-(4-Metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]- metanona Disolver 6-metoxi-1-[4-(2-piperidin-1 -iI-etoxi)-benzo¡l]-naftalen-2-il-éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (555 mg, 1.0 mmol), ácido 4-metansulfonilfenilbórico (310 mg, 1.55 mmol), Pd(OAc)2 (23.9 mg, 0.11 mmol), Ph3P (54.2 mg, 0.21 mmol) y Na2C03 (2.5 mi, 2 M en agua) en éter dietílico de etilenglicol (DME, 30 mi). Calentar a reflujo la mezcla durante 2 horas y añadir más Pd(OAc)2 (25.2 mg) y Ph3P (58.9 mg). Calentar a reflujo durante 2 horas, después diluir la mezcla de reacción con agua y extraer con cloroformo. Secar la fase orgánica sobre Na2S0 , filtrar y concentrar. Purificar el material bruto cargando sobre una columna SCX y eluyendo con NH3 2 M/MeOH para producir 569 mg del compuesto del título (101 %). EMCL: m/z = 544 (M+H)+ Ejemplo 75 Clorhidrato de [6-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-feniI)-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il- etoxi)-fenil]-metanona Añadir clorhidrato de piridina (4.0 g) al compuesto del Ejemplo 74 (100 mg, 0.18 mmol). Purgar el recipiente con nitrógeno, taparlo y calentar a 200°C durante 4 horas. Enfriar a temperatura ambiente y diluir con NaHC03 acuoso saturado. Extraer con isopropanol al 25% (/-PrOH) en CHCI3, secar sobre Na2S04 y concentrar al vacío. Purificar usando una columna SCX (eluyendo con NH3 2 M/MeOH) seguido de cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-10%/CHCI3). Disolver el producto en 1 :1 de CH3CN/HCI acuoso 1 M y liofilizar para producir 70.3 mg del compuesto del título (68%). EMCL: m/z = 530 (M+H)+. Ejemplo 76 [2-(4-Metanosulfonil-fenll)-6-metoxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]- metanol Disolver el compuesto del Ejemplo 74 (200 mg, 0.37 mmol) en THF (30 mi). Añadir hidruro de aluminio litio (LAH, 70.3 mg). Inactivar con hielo y agua. Acidificar con HCI acuoso 1 M y hacer la solución ligeramente básica con NaHC03 acuoso. Extraer con i-PrOH al 25% en CHCI3. Purificar el producto bruto usando una columna SCX eluyendo con NH3 2 M/MeOH para producir 185 mg del compuesto del título (92%) EMCL: m/z = 546 (M+H)+ Ejemplo 77 [2-(4-Metanosulfon¡l-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etox¡)-fenil]- metano Disolver el compuesto del Ejemplo 76 (185.2 mg, 0.33 mmol), Et3SiH (0.3 mi, 1.88 mmol) y TFA (0.3 mi, 3.8 mmol) en CH2CI2 (30 mi). Agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. Inactivar con NaHC03 acuoso saturado y extraer con i-PrOH al 25% en CH2Cl2. Secar sobre Na2S0 , filtrar y concentrar. Purificar el material bruto por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-5%/CH2CI2 para producir 1.18 g del compuesto del título (63%). EMCL: m/z = 530 (M+H)+ Ejemplo 78 Clorhidrato de 6-(4-Metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]- naftalen-2-ol Añadir clorhidrato de piridina (4 g) al compuesto del Ejemplo 77 (110 mg, 0.21 mmol). Purgar con nitrógeno, tapar el recipiente y calentar a 200°C durante 2 horas. Enfriar la mezcla de reacción y diluir con NaHC03 acuoso saturado. Extraer con CH2CI2, secar sobre Na2S04, filtrar y concentrar. Purificar el producto bruto por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-10%/CH2CI2). Disolver el producto en 1 :1 de CH3CN/HCI acuoso 1 M y liofilizar para producir 92 mg del compuesto del título (80%). EMCL: m/z = 516 (M+H)+-HCI. Preparación 24 5-Bromo-1 ,3-difluoro-2-metanosulfonil-benceno Disolver 1 ,3-difluorobenceno (3.5 g, 30.7 mmol) en THF (100 mi). Enfriar la mezcla a -78°C y añadir n-butillitio (19 mi, 30.7 mmol). Agitar durante 20 minutos y añadir disulfuro de dimetilo (3 mi, 3.38 mmol). Retirar el baño de refrigeración y calentar a temperatura ambiente. Verter la mezcla de reacción en hielo (10 g) y añadir éter dietílico (100 mi). Separar las capas y lavar la capa orgánica con salmuera (20 mi). Secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío para dar 4.3 g de 1 ,3-difluoro-2-metilsuIfanil-benceno (88%). Combinar 1,3-dlfluoro-2-metilsulfanil-benceno (4.3 g, 27 mmol), hierro (300 mg, 5.4 mmol), bromo (1.4 mi, 27 mmol), cloruro de aluminio (400 mg, 3.0 mmol) y diclorometano (100 mi), a 0°C. Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Añadir una solución saturada de tiosulfato sódico (20 mi) y éter dietílico (100 mi). Separar las capas y lavar la capa orgánica con salmuera (20 mi). Secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna eluyendo el material con éter dietílico en hexano (del 0 al 5%) para dar 1.1 g de 5-bromo-1,3-difluoro-2-metilsulfanil-benceno (17%). Combinar 5-bromo-1 ,3-difluoro-2-metilsulfanil-benceno (1.1 g, 4.6 mmol), oxona (11 g, 18.4 mmol) y metanol (20 mi). Agitar durante 12 horas. Filtrar la suspensión y evaporar el filtrado. Disolver el residuo en diclorometano (100 mi) y añadir agua (100 mi). Separar la capa orgánica y lavar con salmuera (50 mi). Secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna eluyendo el material con éter dietílico en hexano (del 0 al 5%) para dar 497 mg del compuesto del título (40%). Ejemplo 79 1-(2-{4-[2-(3,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}- etil)-piperidina Combinar acetato de paladio (II) (13 mg, 0.06 mmol), triciclohexilfosfina (27 mg, 0.10 mmol), fluoruro de cesio (518 mg, 3.4 mmol) y acetonitrilo (10 mi). Agitar durante 5 minutos. Añadir el compuesto de la Preparación 1 (200 mg, 0.38 mmol) y jb/s(neopentilglicolato)diboro (129 mg, 0.57 mmol). Calentar a 90°C durante 1 minuto y añadir 5-bromo-1 ,3-difluoro-2-metanosulfonil-benceno (113 mg, 0.42 mmol) en acetonitrilo (4 mi). Agitar a 90°C durante 10 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, diluir la solución con acetato de etilo (20 mi) y lavar con NaHCC>3 acuoso saturado (10 mi). Separar las capas, lavar la capa orgánica con salmuera (10 mi), secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna eluyendo el material con metánol en diclorometano (del 0 al 5%) para dar 50 mg del compuesto del título (69%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 568.3 (M+H). Ejemplo 80 Clorhidrato de 6-(3,5-difluoro-4-metanosuIfonil-fen¡l)-5-[4-(2-p¡peridin-1-il-etoxi)- fenoxi]-naftalen-2-ol Disolver el compuesto del Ejemplo 79 en acetato de etilo (10 mi) y éter dietílico (5 mi). Añadir HCI 2 M en éter dietílico (0.1 mi, 0.2 mmol). Concentrar la suspensión y secar al vacío. Diluir el residuo en diclorometano (5.0 mi) y someter a una atmósfera de nitrógeno. Enfriar la solución a 0°C con un baño externo de hielo. Añadir BBr3 (0.1 mi, 1.1 mmol) y agitar durante 1 hora. Inactivar con agua (1.0 mi) y diluir con diclorometano (10 mi). Separar las capas, lavar la capa orgánica con NaHC03 acuoso saturado (10 mi) y salmuera (10 mi). Secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna eluyendo el 6-(3,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-p¡peridin-1-¡l-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol con una etapa gradiente de metanol/diclorometano (del 0 al 5%). Disolver la base libre en éter dietílico (5.0 mi) y acetato de etilo (6.0 mi). Añadir HCI 2 en éter dietílico (0.1 mi, 0.2 mmol). Recoger el precipitado sobre papel de filtro y ernjuagar con éter dietílico para dar 31 mg del compuesto del título (20%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z: 554.3 (M+H-HCl). Preparación 25 5-[4-(2-Piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-6-trifIuorometanosulfoniIoxi-naftalen-2-il-éster del ácido acético Disolver el compuesto de la Preparación 2 (800 mg, .33 mmol) en CH2CI2 (20 mi) en una atmósfera de N2 y enfriar a 0oC. Añadir gota a gota EÍ3N (670 mg, 6.63 mmol) y Ac20 (200 mg, 1.99 mmol) a la mezcla de reacción. Agitar la solución durante 3 horas. Añadir agua (100 mi) y extraer la capa acuosa con CH2CI2 (3 x 100 mi). Combinar las capas orgánicas y secar con Na2S04. Filtrar y concentrar para dar 860 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro (100%). Ejemplo 81 6-(4-Metanosulfonil-3-metoxi-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-il- éster del ácido acético Combinar Pd(OAc)2 (46 mg, 0.20 mmol), triciclohexilfosfina (95 mg, 0.34 mmol) y CsF (1.85 g, 12.26 mmol) en CH3CN (20 mi) en una atmósfera de N2. Agitar la mezcla de reacción durante 5 minutos. Añadir 5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-6-trifIuorometanosulfoniloxi-naftalen-2-il-éster del ácido acético (730 mg, 1.36 mmol) y ó/s(neopentilglicoIato)diboro (460 mg, 2.04 mmol) a la mezcla de reacción. Calentar a 90°C y agitar durante aproximadamente 5 minutos. Añadir 4-metanosulfonil-3-metoxi-fenil-éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (500 mg, 1.5 mmol) y continuar calentando la mezcla durante dos horas. Enfriar a temperatura ambiente, añadir agua (100 mi) y extraer la capa acuosa con CH2CI2 (3 x 100 mi). Combinar las capas orgánicas y secar con Na2S04, filtrar y concentrar. Purificar por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, MeOH del 0 al 5%/CH2CI2) para dar 260 mg del compuesto del título (33%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 590.4 (M+H). Ejemplo 82 Clorhidrato de 6-(4-metanosulfonil-3-metoxi-feniI)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)- fenoxi]-naftaIen-2-oI Disolver el compuesto del Ejemplo 81 (210 mg, 0.36 mmol) en MeOH (4 mi). Añadir NaHC03 (60 mg, 0.72 mmol) y agitar la mezcla de reacción durante 12 horas a temperatura ambiente. Filtrar y retirar el disolvente a presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, MeOH del 2 al 10%-NH4OH (10/1 , v/v)/CH2CI2) para dar 150 mg de 6-(4-metanosulfonil-3-metoxi-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-iI-etoxi)-fenoxi]-naftalen-2-ol (75%). Disolver la base libre (150 mg, 0.27 mmol) en CH2CI2 (5 mi) y enfriar a -78°C. Añadir HCI 2 M en éter dietílico (0.2 mi) y agitar la solución durante 5 minutos. Retirar el disolvente a presión reducida para, dar un sólido. Secar el sólido a temperatura ambiente durante una noche al vacío para dar 140 mg del compuesto del título (87%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 548.1 (M+H-HCI). Preparación 26 Ácido 2-(4-propilsulfanil-fenil)-bórico Disolver 4-bromo-bencenotiol (2.0 g, 10.6 mmol) en dimetilformamida seca (50 mi) y enfriar a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. Añadir en porciones hidruro sódico (305 mg, 12.7 mmol). Después de que cese el desprendimiento vigoroso de gas, añadir 1-bromo-propano (1.4 mi, 15.9 mmol) y agitar la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Verter lentamente la reacción en agua (400 mi) y extraer con éter dietílico (2 x 150 mi). Lavar las capas orgánicas combinadas con agua (100 mi). Secar la capa orgánica con sulfato sódico, filtrar y concentrar al vacío para producir 2.7 g de 1-bromo-4-propilsulfanil-benceno (rendimiento cuantitativo). Disolver 1-bromo-4-propilsuIfaniI-benceno (2.7 g, 11.6 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 mi) y enfriar la solución a -78°C. Añadir gota a gota butillitio 2.5 M en hexanos (5.1 mi, 12.8 mmol) y dejar calentar la mezcla de reacción a -40°C. Agitar durante 30 minutos y enfriar la reacción a -78°C. Añadir borato de triisopropilo (8.0 mi, 34.8 mmol) y dejar calentar lentamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Añadir hidróxido potásico acuoso al 0% (100 mi, 179 mmol) y agitar durante una noche. Verter lentamente la mezcla de reacción en una mezcla de HCI concentrado y hielo. Extraer la solución acuosa con diclorometano, secar con sulfato sódico y concentrar al vacío para producir 1.9 g del compuesto del título (86%). Ejemplo 83 1-(2-{4-[2-(4-Propilsulfanil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-¡Ioxi]-fenoxi}-etil)-piperidlna Combinar ácido 2-(4-propilsulfaniI-fenil)-bórico (168 mg, 0.85 mmol), el compuesto de la Preparación 1 (150 mg, 0.28 mmol) y fluoruro de cesio (214 mg, 1.4 mmol) en un matraz secado a la llama equipado con un condensador de reflujo y purgar con nitrógeno. En un matraz separado, combinar acetato de paladio (II) (6.2 mg, 0.03 mmol) y triciclohexilfosfina (12 mg, 0.04 mmol). Añadir acetonitrilo seco (3 mi) y sonicar durante 10 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Añadir la mezcla del catalizador a los sólidos y sumergir el matraz en un baño de hielo a 90°C. Después de 30 minutos, enfriar la suspensión a temperatura ambiente y filtrar a través de celite. Concentrar el filtrado al vacío. Cromatografiar el residuo resultante sobre una columna de Si02 con metanol en diclorometano (2%) para dar 77 mg del compuesto del título (51%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 528.3 (M+H). Ejemplo 84 6-(4-Propilsulfanil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-naftaIen-2-ol Disolver el compuesto del Ejemplo 83 (77 mg, 0.15 mmol) en diclorometano (2 mi). Añadir HCI 2 M en éter dietílico (0.15 mi, 0.29 mmol) y agitar durante 1 minuto. Retirar el disolvente al vacío y poner sobre una bomba de alto vacío durante 20 minutos. Disolver la espuma en diclorometano seco (2 mi) y enfriar a 0°C. Añadir gota a gota BBr3 (70 µ?, 0.73 mmol). Agitar durante 30 minutos, ¡nactívar vertiendo en bicarbonato sódico acuoso saturado (10 mi) y extraer con diclorometano (2 x 10 mi). Secar las capas orgánicas combinadas con sulfato sódico y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de Si02 con metanol en diclorometano (5%) para producir 58 mg del compuesto del título (78%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 514.3 (M+H). Ejemplo 85 5-[4-(2-Piperidin-1 -il-etoxi)-fenoxi]-6-[4-(propano-1 -suIfonil)-fenil]-naftalen-2-oI Disolver el compuesto del Ejemplo 84 (58 mg, 0.11 mmol) en ácido acético glacial (1.1 mi) y añadir perborato sódico (33 mg, 0.33 mmol). Agitar la mezcla de reacción durante una noche y verter en bisulfito sódico acuoso saturado (10 mi). Extraer con diclorometano (2 x 10 mi) y lavar las capas orgánicas combinadas con bicarbonato sódico acuoso saturado (10 mi). Secar la capa orgánica con sulfato sódico, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de S¡C>2 con metanol en diclorometano (5%) para producir 28 mg del compuesto del título (47%): espectro de masas (nebulización iónica) m/z = 546.3 (M+H). Ejemplo 86 Clorhidrato de 5-[4-(2-p¡peridin-1-iI-etoxi)-fenox¡]-6-[4-(propano-1-sulfonil)-fenil]- naftalen-2-ol Disolver el compuesto del Ejemplo 85 (28 mg, 0.05 mmol) en diclorometano seco (1 mi) y añadir HCI 2 en éter dietílico (0.10 mi, 0.20 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos. Retirar el disolvente con una atmósfera de nitrógeno y secar los sólidos en un horno de vacío a 50°C durante una noche para producir 27.9 mg del compuesto del título (93%): espectro de masas (nebulización iónica) m/z = 546.3 ( +H-HCI). Preparación 27 1-{2-[4-(6-Benciloxi-2-bromo-benzorbltiofen-3-iloxi)-fenoxil-etilVpiperidina Disolver 6-metoxi-benzo[b]tiofeno (J. Med. Chem. 32: 2548, 1989; 26,1 g, 146 mmol) en DMF (500 mi). Añadir sal sódica de etanotiol (37 g, 440 mmol) y calentar a 150°C con agitación durante una noche. Añadir más sal sódica de etanotiol (12.8 g, 152 mmol) y continuar calentando a 150°C durante una noche. Concentrar al vacío hasta ¼ del volumen. Repartir la mezcla de reacción entre acetato de etilo (500 mi) y agua (500 mi), separar las capas, lavar la capa orgánica con agua (2 x 500 mi) y salmuera (500 mi) y secar con sulfato de magnesio. Filtrar y concentrar al vacío para dar 8 g de benzo[¿b]tiofen-6-ol. Extraer de nuevo las capas acuosas con acetato de etilo (3 x 1000 mi), lavar las orgánicas con salmuera y secar con sulfato de magnesio. Concentrar al vacío para obtener 15 gramos más de benzo[6]tiofen-6-ol. Retirar por destilación la DMF restante para producir 22.7 g (100%) de benzo[£>]tiofen-6-ol.
Disolver benzo[b]tiofen-6-ol (10 g, 67 mmol) en piridina (300 mi). Añadir gota a gota cloruro de 2,2-dimetil-propionilo (38 mi, 308 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 8 horas. Concentrar al vacío hasta ¼ del volumen y repartir entre acetato de etilo (250 mi) y agua (250 mi). Separar las capas y lavar la capa orgánica con agua (250 mi) y salmuera (200 mi). Secar con sulfato de magnesio, filtrar y concentrar al vacío para dar 15 g de benzo[b]tiofen-6-il-éster del ácido 2,2-dimetil-propiónico (98%). Disolver benzo[b]tiofen-6-il-éster del ácido 2,2-dimetil-propiónico (22.0 g, 94.0 mmol) en diclorometano (500 mi). Añadir gota a gota bromo (12.6 mi, 244 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Añadir la mezcla de reacción a tiosulfato sódico acuoso saturado (500 mi). Separar las capas y extraer la capa acuosa con diclorometano (500 mi). Combinar las capas orgánicas y lavar con salmuera (100 mi). Secar con sulfato de magnesio, filtrar y concentrar al vacío para dar el material sólido bruto. Lavar el sólido con hexano (20 mi), éter dietílico (20 mi) y diclorometano (20 mi). Secar al vacío para dar 30 g (81%) de 2,3-dibromo-benzo[b]tiofen-6-il-éster del ácido 2,2-dimetil-propiónico. Disolver 2,3-dibromo-benzo[b]tiofen-6-il-éster del ácido 2,2-dimetil-propiónico (32 g, 82 mmol) en etanol (725 mi), añadir una solución acuosa al 50% de hidróxido potásico (39 mi, 328 mmol) y calentar a reflujo durante 4 horas. Concentrar al vacío hasta ½ del volumen, repartir entre acetato de etilo (500 mi) y cloruro amónico acuoso saturado (500 mi), separar las capas y lavar la capa orgánica con cloruro amónico acuoso saturado (2 x 500 mi) y salmuera (300 mi). Secar con sulfato sódico, filtrar y concentrar al vacío para dar 25.5 g de 2,3-dibromo-benzo[j ]tiofen-6-ol (100%). Añadir gota a gota una solución de 2,3-dibromo-benzo[6]tiofen-6-ol (43,9 g, 143 mmol) en DMF (1000 mi) a una suspensión de hidruro sódico en DMF (1.5 l) a 0°C. Agitar durante 20 minutos y añadir bromuro de bencilo (17 mi, 143 mmol). Retirar el baño de hielo y agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Verter la mezcla de reacción en agua (8 I) y acetato de etilo (4 l) y agitar durante una noche. Separar las capas y lavar la capa orgánica con agua (3 x 800 mi) y salmuera (800 mi). Secar con sulfato sódico, filtrar y concentrar al vacío para dar 52,4 g de 6-benciloxi-2,3-dibromo-benzo[b]tiofeno (92%). Disolver 6-benciloxi-2,3-dibromo-benzo[b]tiofeno (20 g, 50 mmol) en diclorometano (88 mi) y añadir ácido trifluoroacético (88 mi). Agitar durante 10 minutos, después añadir una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (5.1 mi, 50 mmol) y agitar durante 4 horas. Añadir bisulfito sódico sólido (2.2 g, 21 mmol), diluir con agua (30 mi), agitar durante 15 minutos y después concentrar al vacío. Repartir el residuo entre diclorometano (150 mi) y bicarbonato sódico acuoso saturado (150 mi), separar las capas y lavar la capa orgánica con más bicarbonato sódico acuoso saturado (150 mi) y salmuera (100 mi). Secar con sulfato sódico, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar sobre una columna de Si02 eluyendo con diclorometano al 100% para dar 12.8 g de 1 -óxido de 6-benciloxi-2,3-dibromo-benzo[b]tiofeno (62%). Disolver 1-óxido de 6-benciloxi-2,3-dibromo-benzo[b]tiofeno (5.9 g, 14.2 mmol) en THF (120 mi). Añadir una suspensión de 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenol (3.14 g, 14.2 mmol) y ferc-butóxido potásico (1.75 g, 15.6 mmol) en THF (120 mi) y agitar a 45°C durante 1 hora. Repartir la mezcla de reacción entre diclorometano (400 mi) y NH4CI acuoso saturado (400 mi) y separar. Lavar la capa orgánica con NH4Cl acuoso saturado (400 mi) y salmuera. Secar con sulfato sódico, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de Si02 eluyendo con metanol en diclorometano (del 0 al 5%) para dar 6.9 g de 1-{2-[4-(6-bencilox¡-2-bromo-1 -oxo-1 H-1 ? -benzo[b]tiofen-3-iloxi)-fenoxi]-etil}-piper?dina (88%). Disolver 1 -{2-[4-(6-benciloxi-2-bromo-1 -oxo-1 H-1 4-benzo[b]tiofen-3-¡lox¡)-fenoxi]-etil}-piperidina (22.36 g, 40.3 mmol) en metanol (160 ml) y cloroformo (80 ml). Añadir una solución al 30% de tricloruro de titano en HCI acuoso (31.4 ml, 80.6 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Inactivar la mezcla de reacción con bicarbonato sódico acuoso saturado (500 mi) y diluir con diclorometano (500 ml). Separar las capas y lavar la capa orgánica con bicarbonato sódico acuoso saturado (500 ml), agua (500 ml) y salmuera (500 ml). Secar con sulfato sódico, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de S1O2 eluyendo con metanol (que contiene NH4OH al 10%) en diclorometano (del 0 al 2%) para dar 19.2 g del compuesto del título (88%). Ejemplo -87 1-(2-{4-[6-Benciloxi-2-(4-etanosulfonil-fenil)-benzo[b]tiofen-3-iloxi]-fenoxi}-etil)- piperidina Disolver 1-{2-[4-(6-benciloxi-2-bromo-benzo[b]tiofen-3-iloxi)-fenoxi]-etil}-piperidina (700 mg, 1.3 mmol) en dioxano (13 ml) y carbonato sódico acuoso al 10% (6.9 ml, 6.5 mmol) y añadir ácido 4-(etanosulfonil)benceno-bórico (430 mg, 2 mmol) y Pd(PPh3)4 (150 mg, 0.13 mmol). Calentar a 70°C y agitar durante una noche. Diluir con éter dietílico (25 mi) y agua (25 mi), filtrar a través Celite y separar las capas. Extraer la capa acuosa con éter dietílico (50 mi). Combinar las capas orgánicas y lavar con agua (50 mi) y salmuera (50 mi). Secar con sulfato sódico, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de Si02 eluyendo con metanol en diclorometano (del 0 al 5%) para dar 400 mg del compuesto del título (49%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 628.3 (M+H). Ejemplo 88 2-(4-Etanosulfonil-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-benzo[b]tiofen-6-ol Disolver el compuesto del Ejemplo 87 (400 mg, 0.64 mmol) en metanol (7 mi) y acetato de etilo (7 mi). Añadir formiato amónico (521 mg, 8.3 mmol) e hidróxido de paladio (240 mg) y calentar a reflujo durante 5 horas. Filtrar la mezcla de reacción y concentrar al vacío para dar 300 mg del compuesto del título (86%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 538 (M+H). Ejemplo 89 Clorhidrato de 2-(4-etanosulfonil-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]- benzo[b]tiofen-6-ol Disolver el compuesto del Ejemplo 88 (300 mg, 0.56 mmol) en diclorometano (10 mi) y metanol (0,5 mi). Añadir HCI 2 M en éter dietílico (0.4 mi) y agitar durante 10 minutos. Concentrar al vacío y secar los sólidos en un horno de vacío a 50°C durante una noche para dar 224 mg del compuesto del título (71 %): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 538 (M+H). Ejemplo 90 Trifluoroacetato de 1 -(2-{4-[6-benciloxi-2-(4-metanosulfonil-fenil)-benzo[b]tiofen-3- iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina Sonicar una suspensión de acetato de paladio (II) (103 mg, 0.46 mmol) y triciclohexilfosfina (193 mg, 0.69 mmol) en acetonitrilo (3 mi) durante 0 minutos. En un matraz separado, añadir una solución de 1-{2-[4-(6-benciloxi-2-bromo-benzo[b]tiofen-3-iloxi)-fenoxi]-etil}-piperidina (que contiene una impureza 2,7-dibrominada; 250 mg, 0.46 mmol) y ácido 4-(metanosulfonil)benceno-bórico (276 mg, 1.38 mmol) en acetonitrilo (6 mi) a fluoruro de cesio (629 mg, 4.14 mmol). Añadir la mezcla del catalizador sonicada y calentar a 90°C durante 1 hora. Concentrar al vacío y repartir el residuo entre acetato de etilo. (20 mi) y bicarbonato sódico acuoso saturado (20 mi). Lavar la capa orgánica con cloruro amónico acuoso saturado (30 mi) y salmuera (20 mi). Secar con sulfato sódico, concentrar al vacío y cromatografiar el residuo sobre una columna de Si02 eluyendo con metanol en diclorometano (del 0 al 5%) para dar 220 mg del compuesto del título contaminado con el subproducto que surge del acoplamiento cruzado de las posiciones 2 y 7. Separar esta mezcla por HPLC preparativa para producir 85 mg del compuesto del título (30%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 614 (M+H). Ejemplo 91 2-(4-Metanosulfonil-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-benzo[b]tiofen-6-ol Disolver el compuesto del Ejemplo 90 (85 mg, 0. 4 mmol) en metanol (14 mi) y acetato de etilo (14 mi). Añadir formiato amónico (262 mg, 4.2 mmol) e hidróxido de paladio (90 mg) y calentar a reflujo durante 1 hora. Filtrar la mezcla mi) y acetato de etilo (14 mi). Añadir formiato amónico (262 mg, 4.2 mmol) e hidróxido de paladio (90 mg) y calentar a reflujo durante 1 hora. Filtrar la mezcla de reacción y concentrar al vacío. Repartir el residuo entre acetato de etilo:metanol (5:1. 6 mi) y bicarbonato sódico acuoso saturado:salmuera (1 :1. 6 mi). Lavar la capa orgánica con salmuera y secar con sulfato sódico. Concentrar al vacío para dar 50 mg del compuesto del título (68%): 1H R N (CDCI3): d 7,85 (s, 4H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14-7,12 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 3H), 6,59-6,55 (m, 2H), 4,07 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,92-2,88 (m, 2H), 2,69 (bs, 4H), 1 ,74-1 ,68 (m, 4H), 1 ,50 (bs, 2H). Ejemplo 92 Clorhidrato de 2-(4-metanosulfonil-fenil)-3-[4-(2-piperid¡n-1-il-etoxi)-fenoxi]- benzo[b]tiofen-6-oi Disolver el compuesto del Ejemplo 91 (50 mg, 0,09 mmol) en acetato de etilo (1 mi), diluir con éter dietílico (5 mi), poner Inmediatamente en un baño de hielo y añadir HCI 2 M en éter dietílico (0,07 mi). Recoger el precipitado sobre papel de filtro y enjuagar con éter dietílico. Secar el sólido en un horno de vacío durante una noche a 60°C para dar 19 mg del compuesto del título (38%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 524 (M+H). - Ejemplo 93 1-(2-{4-[6-BenciIoxi-2-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-benzo[b]tiofen-3-¡loxi]- fenoxi}-etll)-piperidina Disolver 1-{2-[4-(6-benciloxi-2-bromo-benzo[b]tiofen-3-iIoxi)-fenoxi]-etil}-piperidina (350 mg, 0,65 mmol) y ácido 3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil-bórico (213 mg, 0.98 mmol) en dioxano (10 mi) y añadir carbonato sódico acuoso al 10% (9 mi) y Pd(PPh3)4 (75 mg, 0.065 mmol). Calentar a reflujo durante 3 horas. Repartir la mezcla de reacción entre diclorometano (20 mi) y cloruro amónico acuoso saturado (20 mi). Lavar la capa orgánica con salmuera (30 mi), secar con sulfato sódico y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de S1O2 eluyendo con metanol en diclorometano (del 0 al 5%) para dar 150 mg del compuesto del título contaminado con un subproducto reducido con 2-H. Tomar la mezcla en la siguiente etapa sin purificación adicional. Ejemplo 94 Trifluoroacetato de 2-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)- fenoxi]-benzo[b]tiofen-6-ol Disolver el compuesto del Ejemplo 93 (150 mg, 0.24 mmol) en metanol (2 mi) y acetato de etilo (2 mi). Añadir formiato amónico (300 mg, 4.8 mmol) e hidróxido de paladio (150 mg) y calentar a reflujo durante una noche. Filtrar la mezcla de reacción y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de S¡02 eluyendo con metanol en diclorometano (del 0 al 10%) para dar 80 mg del compuesto del título, contaminado con el subproducto reducido con 2-H desbencilado de la etapa anterior. Separar esta mezcla por HPLC preparativa para producir 13 mg del compuesto del título (8%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 542 (M+H). Ejemplo 95 1-(2-{4-[6-Benciloxi-2-(4-trifluorometanosulfonil-feniI)-benzo[b]tiofen-3-iloxi]-fenoxi}- etil)-piperidina Sonicar una suspensión de acetato de paladio (II) (146 mg, 0.65 mmol) y triciclohexilfosfina (273 mg, 0.98 mmol) en acetonitrilo (4 mi) durante 10 minutos. En un matraz separado, añadir una solución de 1-{2-[4-(6-benciIoxi-2-bromo-benzo[b]tiofen-3-iloxi)-fenoxi]-etil}-piperidina (350 mg, 0.65 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-[1 ,3,2]dioxaborolano (531 mg, 2.0 mmol) en acetonitrilo (9 mi) a fluoruro de cesio (889 mg, 5.9 mmol). Añadir la mezcla del catalizador sonicada y calentar a 90°C durante 2 horas. Concentrar al vacío y repartir el residuo entre acetato de etilo (20 mi) y bicarbonato sódico acuoso saturado (20 mi). Combinar la capa orgánica con cloruro amónico acuoso saturado (20 mi) y filtrar. Lavar la capa orgánica con salmuera (20 mi), secar con sulfato sódico y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de S¡02 eluyendo con metanol en diclorometano (del 0 al 3%) para dar 240 mg del compuesto del título (55%) contaminado con óxido de triciclohexilfosfina. 1H RMN (CDCl3): d 8.03-7.95 (m, 4H), 7.45-7.33 (m, 5H), 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1 H), 6.89-6.79 (m, 4H), 5.13 (s, 2H), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.48 (bs, 4H), 1.96-1.18 (multiplete complejo oscurecido con P(0)Cy3, 6H). Ejemplo 96 . 3-[4-(2-Piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-2-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-benzo[b]tiofen- ß-ol Disolver el compuesto del Ejemplo 95 (contaminado con P(0)Cy3; 240 mg, 0.36 mmol) en metanol (4 mi) y acetato de etilo (4 mi). Añadir formiato amónico (113 mg, 1.8 mmol) e hidróxido de paladio (60 mg) y calentar a reflujo durante 3 horas. Filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de Si02 eluyendo con metanol en diclorometano (del 0 al 4%) para dar 00 mg del compuesto del título (47%): 1 H RMN (CDCI3): d 7.94 (s, 4H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.79-6.76 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 6.63-6.58 (m, 2H), 4.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.57 (bs, 4H), 1.68- .61 (m, 4H), 1.49-1.44 (m, 2H). Ejemplo 97 Trifluoroacetato de 3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-2-(4-trifluorometanosulfonil- fenil)-benzo[b]tiofen-6-ol Disolver el compuesto del Ejemplo 96 (100 mg, 0.17 mmol) en acetato de etilo (2 mi), diluir con éter dietílico (10 mi) y poner en un baño de hielo. Añadir inmediatamente HCI 2 en éter dietílico (0.13 mi) y recoger los sólidos sobre papel de filtro. Purificar por HPLC preparativa para producir 37 mg del compuesto del título (29%): espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 578 (M+H). Preparación 28 6-Metoxi-2-(4-metanosuIfonilfenil)-1-(4-yodofenoxi)naftaleno Poner 6-metoxi-1-tetralona (1 equiv.), 4-bromotioanisol (2.5 equiv.), acetato de paladio (0.01 equiv.), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimet¡lamino)bifenilo (0.02 equiv.) y tolueno en un matraz de 3 bocas equipado con un agitador mecánico, condensador de reflujo, purgador de nitrógeno y una sonda de temperatura. Añadir ferc-butóxido sódico (4 equiv.) y calentar la suspensión a reflujo. Después de aproximadamente 2-4 horas, enfriar la reacción a temperatura ambiente y añadir HCI acuoso 3 M junto con tetrahidrofurano. Agitar la mezcla de reacción bifásica durante 30 minutos antes de la filtración y la separación de las capas. Concentrar la capa orgánica para aislar 6-metoxi-2-(4-metiltiofen¡I)naftaleno-1-ol por filtración. Poner hidruro sódico (1.05 equiv.) en dimetilformamida seca en un matraz de 3 bocas equipado con un agitador mecánico, embudo de adición con purgador de nitrógeno y una sonda de temperatura en una atmósfera de nitrógeno. Cargar el embudo de adición con 6-metox¡-2-(4-metilt¡ofen¡l)naftaleno-1-ol (1 equiv.) disuelto en dimetilformamida seca. Añadir gota a gota esta solución a la solución agitada de hidruro sódico a una velocidad que mantenga la temperatura por debajo de 35°C. Agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos antes de añadir 4-fluoronitrobenceno con más dimetilformamida seca. Calentar la solución a 60°C. Cuando se complete la reacción, enfriar el matraz y añadir lentamente agua para provocar la precipitación del producto. Filtrar el producto bruto y lavar con agua y después con metil ferc-butil éter. Secar la torta de filtro en un horno de vacío para dar 6-metoxi-2-(4-metilt¡ofenil)-1 -(4-nitrofenoxi)naftaIeno. Poner ácido meta-cloroperbenzoico (2.5 equiv.) y cloruro de metileno en un matraz de 3 bocas equipado con un agitador mecánico, embudo de adición con purgador de nitrógeno y una sonda de temperatura. Cargar el embudo de adición con 6-metoxi-2-(4-metiltiofenil)-1-(4-nitrofenox¡)naftaleno (1 equiv.) disuelto en cloruro de metileno. Añadir gota a gota esta solución a la suspensión agitada de ácido perbenzoico a 10°C. Después de que se complete la adición, agitar la solución durante 30 minutos. Después de que se complete la reacción, añadir lentamente NaOH acuoso 1 N manteniendo la temperatura a o por debajo de 25°C. Separar las capas y concentrar la capa orgánica. Purificar la reacción bruta y concentrar sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno para producir 6-metoxi-2-(4-metanosulfonilfenil)-1-(4-nitrofenoxi)naftaleno. Poner 6-metoxi-2-(4-metanosulfonilfenil)-1-(4-nitrofenoxi)naftaleno en un recipiente de hidrogenación con 3 volúmenes de dimetilformamida y catalizador de Pd al 5%/C. Presurizar el recipiente con hidrógeno y cuando se determine que la reacción se ha completado, retirar el catalizador filtrando sobre Hyflo. Añadir al filtrado HCI acuoso 1 N para precipitar el producto bruto. Filtrar el precipitado, lavar con HCI acuoso 1 N y poner la torta de filtro en un horno de secado al vacío para dar clorhidrato de 6-metoxi-2-(4-metanosulfonilfenil)-1-(4-aminofenoxi)naftaleno. Poner clorhidrato de 6-metoxi-2-(4-metanosulfonilfenil)-1-(4-aminofenoxi)naftaleno (1 equiv.), yodo (0.6 equiv.), yoduro de cobre (1.05 equiv.) y acetonitrilo en un matraz de 3 bocas equipado con un agitador mecánico, embudo de adición, purgador de nitrógeno y sonda de temperatura. Cargar el embudo de adición con isoamilnitrito (1.1 equiv.) en acetonitrilo y añadir gota a gota esta mezcla a 20°C o menos. Después de la adición, agitar la mezcla durante 1 hora. Cuando se complete la adición, añadir a la mezcla tiosulfato sódico saturado cloruro de metileno y agitar durante 1 hora. Filtrar la mezcla de reacción y separar las capas. Concentrar la capa orgánica para formar un sólido. Purificar el sólido sobre gel de sílice para producir el compuesto del título. Preparación Alternativa del compuesto del Ejemplo 1 Poner 6-metoxi-2-(4-metanosulfoniIfenil)-1 -(4-yodofenoxí)naftaleno (1 equiv.), carbonato de cesio (2 equiv.), 1 , 0-fenantrolina (0.2 equiv.) de yoduro de cobre (0.1 equiv.) y 1-piperidinetanol (5 volúmenes) en un matraz de 3 bocas equipado con un agitador mecánico, una cabeza de destilación a reflujo y una sonda de temperatura. Evacuar el sistema, rellenar de nuevo 3 veces con nitrógeno y después calentar a 170°C. Después de que se complete la reacción, enfriar el matraz a 80°C y poner el sistema al vacío para retirar el piperidinetanol por destilación. Liberar el vacío y enfriar el matraz a 50°C, momento en el que se añade NaOH acuoso 0.5 N. Enfriar el matraz a menos de 35°C y añadir cloruro de metileno. Separar las capas y añadir metil íerc-butil éter a la capa orgánica. Concentrar la capa orgánica para formar un precipitado. Filtrar el precipitado, lavarlo con metil terc-butil éter y después secarlo en un horno de vacío. Disolver el precipitado en cloruro de metileno y purificar sobre gel de sílice para producir el compuesto del título. Preparación 29 5-Bromo-2-metanosulfonil-1 ,3-dimetil-benceno Añadir 5-bromo-2-fluoro-1 ,3-dimetil-benceno (3.5 g, 17.2 mmol) a dimetilformamida (DMF, 30 mi) a temperatura ambiente seguido de tiometóxido sódico (1.32 g, 17.9 mmol). Calentar a 50°C durante 8 horas y diluir con agua (10 mi) y éter dietílico (100 mi). Separar las capas, lavar los extractos orgánicos con salmuera y secar con sulfato de magnesio antes de concentrar hasta un residuo. Cromatografiar el residuo sobre una columna de Si02 eluyendo con éter dietílico (20%) en hexano para dar 566 mg (14%) de 5-bromo-1 ,3-dimetil-2-metilsulfanil-benceno. Disolver 5-bromo-1 ,3-dimetil-2-metilsulfanil-benceno (555 mg, 2.42 mmol) en metanol (30 mi) y tratar con oxona (6.0 g, 9.8 mmol). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Filtrar la suspensión a través de gel de sílice y eluir con CH2CI2 (100 mi). Evaporar el filtrado para dar 316 mg (50 %) del compuesto del título. Ejemplo 98 1-(2-{4-[2-(3,5-Dimetil-4-met¡ls^ piperidina Combinar acetato de paladio (ll) (13 mg, 0.06 mmol), triciclohexilfosfina (27 mg, 0.10 mmol), fluoruro de cesio (5 8 mg, 3.4 mmol) y acetonltrilo (10 mi). Agitar durante 5 minutos. Añadir el compuesto de la Preparación 1 (200 mg, 0.38 mmol) y 6/s(neopentilgl¡colato)d¡boro (129 mg, 0.57 mmol). Calentar a 90°C durante 1 minuto y añadir 5-bromo-2-metanosulfonil-1 ,3-dimetil-benceno (110 mg, 0.42 mmol) en acetonitrilo (4 mi). Agitar a 90°C durante 10 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, diluir la solución con acetato de etilo (20 mi) y lavar con NaHC03 acuoso saturado (10 mi). Separar las capas, lavar la capa orgánica con salmuera, secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de SÍO2 eluyendo con metanol (4%) en diclorometano para dar 180 mg (76%) del compuesto del título. Espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 560.3 (M+H). Ejemplo 99 Clorhidrato de 6-(3,5-Dimetil-4-metilsulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)- fenoxi]-naftalen-2-ol Disolver el compuesto del Ejemplo 98 (180 mg, 0.32 mmol) en diclorometano (5 mi) y añadir una solución 2.0 M de ácido clorhídrico en éter dietflico (0.4 mi, 0.8 mmol). Agitar esta solución a temperatura ambiente durante 2 minutos y después evaporar al vacío. Después de secar al vacío, añadir diclorometano (5 mi) y poner esta solución en un baño de hielo con agitación. Añadir tribrornuro de boro (0.1 mi, 1.1 mmol) y agitar la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Añadir bicarbonato sódico acuoso saturado (1 mi) y diluir con CH2CI2 (20 mi). Separar las capas y lavar la capa orgánica con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera; después, secar (sulfato de magnesio) y evaporar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de Si02 eluyendo con metanol (4%) en diclorometano para dar la base libre (40 mg) del compuesto del título: espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 560.3 (M+H). Disolver la base libre en EtOAc (2 mi) y Et20 (2 mi) y añadir HCI 2 M en Et20 (0.40 mi, 0.80 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos. Retirar el disolvente al vacío y secar el sólido al vacío para producir 30 mg (18%) del compuesto del título. Espectro de masas (nebulización iónica) m/z = 546.4 (M+H-HCI). Preparación 30 4-Bromo-1 -metanosulfonil-2-metilsulfanil-benceno Disolver 4-bromo-2-fluoro-1-metanosulfonil-benceno (340 mg, 1.34 mmol) en DMF (8 mi) y tratar con tiometóxido sódico (103 mg, 9.8 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante 2 días. Añadir agua (10 mi) y CH2CI2 (20 mi). Separar las capas y lavar la capa orgánica con cloruro de litio acuoso (10 %) y después secar (sulfato de magnesio) y evaporar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de Si02 eluyendo con EtOAc (20 %) en hexano para dar 286 mg (76 %) del compuesto del título. Ejemplo 100 1-(2-{4-[2-(4-MetanosuIfoniI-3-metilsulfanil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}- et¡l)-piper¡dina Combinar acetato de paladio (II) (13 mg, 0.06 mmol), triciclohexilfosfina (27 mg, 0.10 mmol), fluoruro de cesio (518 mg, 3.4 mmol) y acetonitrilo ( 0 mi). Agitar durante 5 minutos. Añadir el compuesto de la Preparación 1 (200 mg, 0.38 mmol) y £>/s(neopentilglicolato)d¡boro (129 mg, 0.57 mmol). Calentar a 90°C durante 1 minuto y añadir 4-bromo-1-metanosuIfonil-2-metilsulfanil-benceno (118 mg, 0.42 mmol) en acetonitrilo (4 mi). Agitar a 90°C durante 10 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, diluir la solución con EtOAc (20 mi) y lavar con NaHC03 acuoso saturado (10 mi). Separar las capas, lavar la capa orgánica con salmuera (10 mi), secar con MgS04, filtrar y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de Si02 eluyendo con metanol (4 %) en diclorometano para dar 150 mg (64 %) del compuesto del título. Espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 578.3 (M+H). Ejemplo 101 Clorhidrato de 6-(4-metanosulfonil-3-metilsulfanil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)- fenoxi]-naftalen-2-ol Disolver el compuesto del Ejemplo 100 (150 mg, 0.26 mmol) en diclorometano (3 mi) y añadir ácido clorhídrico 2.0 M en éter dietílico (0.2 mi, 0.4 mmol). Agitar esta solución a temperatura ambiente durante 2 minutos y después evaporar al vacío. Después de secar al vacío, añadir diclorometano (5 mi) y poner esta solución en un baño de hielo con agitación. Añadir tribromuro de boro (0.1 mi, 1.1 mmol) y agitar la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Añadir bicarbonato sódico acuoso saturado (1 mi) y diluir con CH2CI2 (20 mi). Separar las capas y lavar la capa orgánica con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera; después, secar (sulfato de magnesio) y evaporar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de Si02 eluyendo con metanol (4%) en diclorometano para dar 40 mg de la base libre del compuesto del título. Espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 564.2 (M+H). Disolver la base libre en EtOAc (2 mi) y Et20 (2 mi) y añadir HCI 2 M en Et20 (0.40 mi, 0.80 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos. Retirar el disolvente al vacío y secar el sólido al vacío para producir 30 mg (19 %) del compuesto del título. Espectro de masas (nebulización iónica) m/z = 564.3 (M+H-HCI). Preparación 31 2-(4-Ciclopropanosulfonil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolano Disolver 4-bromo-bencenotiol (2.00 g, 10.6 mmol) en DMSO seco (50 mi) en una atmósfera de nitrógeno. Añadir ferc-butóxido potásico (1.30 g, 1.7 mmol) y agitar hasta que se disuelva. Añadir bromuro de ciclopropilo (2.6 mi, 31.8 mmol) y calentar la reacción a 80 °C durante 2 días. Enfriar a temperatura ambiente y verter la reacción en agua (500 mi). Extraer la capa acuosa con Et20 (2 x 200 mi) y lavar las capas orgánicas combinadas con agua (100 mi). Secar sobre sulfato sódico y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de Si02 eluyendo el material con hexanos para dar 1.73 g de 1 -bromo-4-cicloprop¡Isulfanil-benceno (72%). Disolver 1-bromo-4-ciclopropilsulfanil-benceno (1.73 g, 7.55 mmol) en cloruro de metileno seco (75 mi). Añadir lentamente en porciones mCPBA (4.8 g, 18.8 mmol, 68%) para controlar una exotermla moderada. Después de agitar durante 1 hora, filtrar el precipitado resultante. Lavar el filtrado con NaOH 1 N (50 mi) y secar la capa orgánica con sulfato sódico. Concentrar al vacío para producir 2.0 g de 1-bromo-4-ciclopropanosuIfonil-benceno (100%). Disolver 1-bromo-4-ciclopropanosulfonil-benceno (500 mg, 1.91 mmol), jb s(pinacolato)diboro (577 mg, 2.29 mmol), acetato potásico (513 mg, 5.70 mmol) y PdCI2(dppf)-CH2CI2 (46 mg, 0.057 mmol) en DMSO seco (10 mi) en una atmósfera de nitrógeno. Calentar la mezcla a 80°C durante cuatro horas. Enfriar la reacción a temperatura ambiente y verter en agua (100 mi). Extraer la fase acuosa con Et20 (2 x 50 mi) y lavar las capas orgánicas combinadas con agua (50 mi). Secar sobre sulfato sódico y concentrar al vacío. Cromatografiar el residuo sobre una columna de Si02 eluyendo el material con EtOAc en hexanos (del 10 al 40%) para dar 200 mg del compuesto del título (34%). Ejemplo 102 1-(4-(2-(Piperidin-1-il)etoxi)fenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-6-metoxi- naftaleno Combinar 2-(4-ciclopropanosulfonil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil- [1 ,3,2]dioxaborolano (200 mg, 0.65 mmol), el compuesto de la Preparación 1 (150 mg, 0.28 mmol) y fluoruro de cesio (214 mg, 1.4 mmol) en un matraz secado equipado con un condensador de reflujo. En un matraz separado, combinar acetato de paladio (II) (6.2 mg, 0.028 mmol) y triciclohexilfosfina (11.7 mg, 0.042 mmol). Añadir acetonitrilo (3.0 mi) y sonicar durante 10 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Añadir la solución del catalizador a los sólidos y calentar en un baño de aceite a 80°C durante 20 minutos. Enfriar la suspensión a temperatura ambiente y filtrar a través de celite rellenado. Enjuagar el celite con acetonitrilo y evaporar. Cromatografiar el residuo sobre una columna de Si02 eluyendo el material con metanol en diclorometano (del 0 al 5%) para dar 120 mg del compuesto del título (77%). Espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 558.3 (M+H). Ejemplo 103 Clorhidrato de 6-(4-ciclopropanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperid¡n-1-il-etoxi)-fenoxi]- naftalen-2-ol Disolver 1-(4-(2-(piperidin-1-il)etoxi)fenoxi)-2-(4-ciclopropanosulfoniIfenil)-6-metoxi-naftaleno (120 mg, 0.21 mmol) en cloruro de metileno (2 mi), añadir HCI 2 M en Et20 (210 µ?, 0.42 mmol) y concentrar. Disolver la espuma resultante en cloruro de metileno seco (3 mi) y enfriar a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. Añadir gota a gota BBr3 (99 µ?, 1.05 mmol) y agitar durante 20 minutos. Verter la reacción en bicarbonato sódico saturado (10 mi) y extraer con cloruro de metileno (2 x 10 mi). Secar las capas orgánicas combinadas con sulfato sódico y concentrar hasta un sólido amarillo. Cromatografiar el residuo sobre una columna de S1O2 eluyendo el material con metanol en diclorometano (del 2 al 0%) para dar 99 mg de la base libre del compuesto del título (87%). Disolver la base libre en cloruro de metileno y añadir HCI 2 M en Et20 (200 µ?, 0.40 mmol). Evaporar el disolvente y secar a 45°C (<2 mm de Hg) durante 18 horas para dar 84 mg del compuesto del título (69%): Espectro de masas (nebulización iónica): m/z = 544.3 (M+H-HCI). Preparación 32 4-Bromo-3-(4-metanosulfon¡l-fenil)-7-metoxi-1 ,2-dihidro-naftaleno Añadir 6-metoxitetralona (1.0 equiv.), 4-bromofenil-metil-sulfona (1.02 equiv.), Pd(OAc)2 (0.025 equiv.), ligando DPEphos [(Oxidi-2, -fenileno)£>/s(difenilfosfina)] (0.026 equiv.) y tolueno (12 volúmenes) a un matraz de tres bocas equipado con un condensador de reflujo y una purga de ventilación de nitrógeno. Después, añadir f-butóxido sódico (2,5 equiv.) en una porción. La mezcla de reacción es exotérmica a aproximadamente 40°C y forma una mezcla amarilla heterogénea. Calentar la mezcla de reacción amarilla heterogénea a 75o-80°C durante 1-2 horas. Enfriar la suspensión amarilla a temperatura ambiente e inactivar lentamente la reacción con agua (12 volúmenes), manteniendo la temperatura por debajo de 40°C. Enfriar la suspensión acuosa a temperatura ambiente y agitar durante de 2 a 3 horas. Filtrar la suspensión. sobre polipropileno y lavar los sólidos con agua (3 x"2 volúmenes). Secar la torta de filtro resultante al vacío durante una noche a 50°C para proporcionar 2-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-3,4-d¡hidro-2H-naftalen-1-ona bruta (91 %). Añadir 2-(4-metanosulfonil-feniI)-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftaIen-1-ona (1.0 equiv.), hyflo (al 20% en peso) y tolueno (7.5 volúmenes) a un matraz de tres bocas con un condensador de reflujo y purga de ventilación de nitrógeno. Mientras se agita a temperatura ambiente, añadir PBr3 (1.75 equiv.) en una porción. Calentar la reacción a reflujo (~110°C) durante una noche dejándola ventilarse a través de un estropajo caustico. Después de calentar a reflujo durante 15 horas, enfriar la solución amarilla a 45°C y añadir lentamente THF (20 volúmenes). Agitar esta mezcla durante 30 minutos a 45°C y filtrarla mientras se calienta sobre una capa de Hyflo. Lavar la capa con THF a 45°C (2 x 2 volúmenes). Concentrar el filtrado a presión reducida para retirar todo el THF. Añadir cuidadosamente agua (7.5 volúmenes) a la mezcla restante manteniendo la temperatura por debajo de 40°C. Enfriar la suspensión a temperatura ambiente y agitarla durante de 2 a 3 horas. Filtrar la suspensión sobre una capa de polipropileno y lavarla con agua (2 X 2 volúmenes). Secar la torta de filtro resultante en un homo de vacío durante una noche a 50°C para proporcionar el compuesto del título (74%). Ejemplo 04 1-(2-{4-[2-(4-Metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-3,4-dihidro-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)- piperidina Poner el compuesto de la preparación 32 (1.0 equiv.), 4-(2-piperidiniletoxi)fenol (1.5 equiv.), Cs2C03 (2.5 equiv.) y CuCI (0.2 equiv.) en un matraz de fondo redondo equipado con agitador magnético y un condensador. Añadir tolueno (7.5 volúmenes) y desgasificar la mezcla de reacción por alternancia de vacío y nitrógeno cuatro veces. Calentar la reacción a reflujo durante 4~5 horas. Después, enfriar la reacción a temperatura ambiente y verterla en una mezcla de una solución concentrada de amoniaco (1.0 volúmenes), NaOH 1 N (5.0 volúmenes) y acetato de etilo (7.5 volúmenes). Agitar vigorosamente la mezcla y después separar las capas, desechar la capa acuosa y lavar de nuevo la capa orgánica con una mezcla de amoniaco (1.0 volúmenes), NaOH 1 N (5.0 volúmenes) y salmuera (5.0 volúmenes). Secar la capa orgánica sobre MgS04 y después concentrarla. Disolver el sólido resultante en acetona (2.0 volúmenes) y añadir hexanos (3.0 volúmenes) como anti-disolvente. Después de dejar reposar esta mezcla durante 1 -2 horas, recoger el material precipitado material por filtración y dejarlo secar para proporcionar el compuesto del título (80%). EM (EN+) m/e 534 (M + H)+. Ejemplo 105 6-(4-Metanosulfonil-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-iI-etoxi)-fenox¡]-7,8-dih¡dro-naftalen-2- ol En un matraz de fondo redondo, poner el compuesto del Ejemplo 104 (50 mg, 0.094 mmol), etanotiolato sódico (88 mg, 1.05 mmol) y dimetilformamida (4 mi) en un matraz de fondo redondo, a temperatura ambiente. Poner la reacción en un baño de aceite a 95°C, agitarla durante 4 horas y después enfriarla a temperatura ambiente. Inactivar la mezcla a temperatura ambiente con salmuera y extraerla en acetato de etilo. Lavar los extractos combinados con salmuera; después, secarlos (sulfato sódico) y concentrarlos al vacío. Purificar el material bruto sobre un Cromatotrón (gel de sílice; gradiente de MeOH al 5%-12% MeOH en CH2CI2) para dar 7 mg del compuesto del título (14%). EM (IS+) m/e 520 (M + 1). Preparación 33 1-Bromo-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metoxinaftaleno A un matraz de 3 bocas equipado con un condensador de reflujo y purga de ventilación de nitrógeno, añadir 6-metoxitetralona (1.0 equiv.), 4-bromofenil-metil-sulfona (1.02-1.05 equiv.), Pd(OAc)2 (0.025 equiv.), ligando DPEphos (0.026 equiv.) y 10~12 volúmenes de tolueno. Añadir t-butóxido sódico (2.5 equiv.) en una porción y dejar que la mezcla sea exotérmica a ~40°C. Calentar de 75 a 80°C. Después de que se complete la reacción, como se valora mediante el análisis por HPLC, enfriar a temperatura ambiente. Añadir lentamente 12 volúmenes de agua manteniendo la temperatura <40°C. Agitar de 2 a 3 horas. Filtrar sobre una capa de polipropileno y lavar con agua (3 x 2 volúmenes). Secar la torta de filtro durante una noche a 50°C para dar 2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metoxitetralona. Combinar 2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metoxitetralona (1.0 equiv.), hyflo (20%/peso) y tolueno (7.5 volúmenes). Añadir PBr3 (1.5-1.75 equiv.) en una porción mientras se agita a temperatura ambiente. Calentar los contenidos a reflujo (~110°C) durante una noche. Después de que se complete la reacción, como se valora mediante el análisis por HPLC (normalmente 15 horas), enfriar la solución a 45°C y añadir lentamente 20 volúmenes de THF. Agitar durante 30 minutos a 45°C y filtrar en caliente sobre una capa de hyflo. La capa se lava con 2 x 2 volúmenes de THF a 45°C. Concentrar el filtrado a aproximadamente 7 volúmenes. Añadir 7.5 volúmenes de agua a la mezcla restante manteniendo la temperatura por debajo de 40°C. (NOTA: la adición inicial de agua es muy exotérmica con un gran desprendimiento de HBr). Enfriar la suspensión a temperatura ambiente y agitar durante de 2 a 3 horas. Filtrar sobre una capa de polipropileno y lavar con 2 x 2 volúmenes de agua. Secar la torta de filtro durante una noche a 60°C al vacío para dar 1-bromo-2-(4-metanosulfoniIfenil)-3,4-dihidro-6-metoxinaftaleno. Combinar 1-bromo-2-(4-metanosulfonilfenil)-3,4-dihidro-6-metoxinaftaleno y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinóna (DDQ, 1.8 equiv.) en 10 volúmenes de acetonitrilo y 5 volúmenes de THF. En una atmósfera de nitrógeno, calentar los contenidos de la reacción a 73-75°C. Controlar el progreso de la reacción por análisis de CG hasta que se complete la reacción. Puede requerirse más DDQ (0.2-0.3 equiv.) para que se complete la reacción. Enfriar los contenidos a temperatura ambiente y añadir 10 volúmenes de hidróxido sódico 1 N. Agitar durante aproximadamente 1 hora y filtrar. Enjuagar la torta de filtro con 2 volúmenes de agua, 3 x 5 volúmenes de acetonitrilo al 50%/agua y finalmente 3 volúmenes de metanol. Secar al vacío la torta de filtro a 65°C para dar el compuesto del título. Preparación Alternativa del compuesto del Ejemplo 2 Añadir 1-bromo-2-(4-metanosulfonilfenil)-6-metoxinaftaleno, 4-(2-piperidiniletox¡)fenol (2.0 equiv), carbonato de cesio (2.0-2.1 equiv.) y cloruro de cobre (0.15 equiv.) a 12 volúmenes de diglyme. Evacuar el matraz durante ~2 minutos y después purgar con nitrógeno. Repetir la evacuación/purgado de nitrógeno 3 veces. Calentar los contenidos a 130°C hasta que se complete la reacción como se valora mediante el análisis por HPLC. Después de que se complete la reacción, enfriar los contenidos casi a temperatura ambiente y añadir 12 volúmenes de hidróxido amónico y agitar durante aproximadamente 30 minutos. Filtrar para retirar los sólidos y lavar los sólidos con 9 volúmenes de MeOH al 30%/NH4OH, suspendiendo los sólidos sobre el soporte de filtro. Lavar los sólidos con 2 x 9 volúmenes de NH4OH al 30%/MeOH, suspendiendo los sólidos sobre el soporte de filtro. Lavar con 4 volúmenes de metanol. Secar al vacío la torta de filtro a 60°C para dar la base libre del compuesto del título. Suspender la base libre en 9 volúmenes de tolueno y calentar la suspensión a 70-75°C. Disolver 1.1 equivalentes de gas cloruro de hidrógeno en 2 volúmenes de etanol. Añadir la solución etanólica de HCI a la suspensión de tolueno caliente.
Enfriar la solución a temperatura ambiente y agitar 1-2 horas. Filtrar y lavar con una pequeña cantidad de tolueno. Secar al vacío la torta de filtro a 65°C para dar el compuesto del título. Preparación Alternativa del compuesto del Ejemplo 4 Combinar clorhidrato de 1-(2-{4-[2-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metoxi-naftalen-1-iloxi]-fenoxi}-etil)-piperidina con 5 volúmenes de 1 ,2-dicloroetano (DCE) y enfriar la mezcla a <10°C. Añadir mediante adición en sub-superficie 5 equivalentes de tricloruro de boro. Agitar a temperatura ambiente hasta que se complete la reacción, como se valora mediante el análisis por HPLC. Inactivar los contenidos de la reacción en 5.6 volúmenes de etanol 3A (etanol desnaturalizado con metanol aproximadamente al 5%) manteniendo los contenidos a <50°C. Enfriar a temperatura ambiente y agitar durante 1-3 horas. Filtrar los sólidos y enjuagar la torta de filtro con etanol 3 A. Secar al vacío la torta de filtro a 65°C para dar el compuesto del título. Este material puede purificarse además opcionalmente disolviendo el producto aislado en 9.8 volúmenes de etanol 3 A y 1.5 volúmenes de agua desionizada a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla. Dejar la solución a reflujo durante aprox. 30 minutos y después dejar enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Una vez que esté a temperatura ambiente, dejar en agitación la suspensión resultante durante 1-2 horas a temperatura ambiente y después filtrar y enjuagar la torta de filtro con etanol 3 A. Este material puede purificarse además opcionalmente disolviendo la torta de filtro en 19 volúmenes de acetonitrilo y 1.4 volúmenes de agua desionizada a la temperatura de reflujo. Retirar el agua por destilación azeotrópica hasta que se retire un total de 12.1 volúmenes de destilado. Enfriar la suspensión resultante a temperatura ambiente, filtrar y enjuagar la torta de filtro con acetonitrilo.
Formulación (Composición Farmacéutica) Como el compuesto de fórmula I contiene un resto básico (es decir, amino), dicho compuesto puede formularse en forma de una sal de adición de ácidos farmacéutica, por ejemplo, como la sal clorhidrato o como una sal descrita en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection y Use", Weinheim, Nueva York: VHCA; Wiley-VCH, 2002. El compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo, se formula preferiblemente en una forma de unidad de dosificación, es decir, en un vehículo de liberación individual, por ejemplo, un comprimido o cápsula, antes de la administración al paciente receptor. El término "paciente" incluye mujeres y animales hembra no humanos tales como animales de compañía (perros, gatos, caballos y similares). El paciente preférido de tratamiento es una mujer. Otro paciente preferido para el tratamiento es una mujer pre-menopáusica. Las presentes composiciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. En la fabricación de las formulaciones de la presente invención, el ingrediente activo (un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), estará normalmente mezclado con un vehículo, o estará diluido por un vehículo, o incluido en un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, sello, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, éste puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De esta manera, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, pildoras, polvos, grageas, sellos, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosol (en forma de un sólido o en un medio líquido), cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles. Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe de agua, metilcelulosa, metil y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir además agentes lubricantes, agentes humectantes, por ejemplo, polisorbato 80 o laurilsulfato, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes de conservación, agentes edulcorantes y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar liberación rápida, sostenida o prolongada del ingrediente activo después de la administración al paciente receptor. Ejemplos de Formulación Cápsulas o Comprimidos de 10 mg Añadir aproximadamente 56 mg de un agente de carga (lactosa, manitol o dextrosa), aproximadamente 20 mg de un disgregante (celulosa microcristalina o almidón), aproximadamente 4 mg de un superdisgregante (crospovidona o almidón glicolato sódico), aproximadamente 4 mg de un aglutinante (hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa) y aproximadamente 10 mg del ingrediente activo (por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 4) a un granulador y mezclar para distribuir uniformemente los polvos. Pulverizar una solución de granulación acuosa compuesta por povidona, hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa (suficiente para liberar aproximadamente el 2-4% en peso de polvos secos) y agente humectante tal como polisorbato 80 o laurilsulfato sódico (suficiente para liberar entre el 0.5 y el 3% en peso) a una velocidad uniforme en los polvos mientras se mezcla. Tamizar en húmedo el material granulado a través de un tamiz para alterar los aglomerados grandes. Secar el polvo filtrado granulado mediante procesamiento de lecho fluido o en un horno de convección. Reducir el polvo granulado seco hasta un tamaño uniforme pasándolo a través de un co-molino u otro aparato adecuado y después transferir el material a un mezclador. Mezclar uniformemente el polvo granulado con un lubricante (estearato de magnesio o fumarato de estearilo sódico a aproximadamente un 1% en peso de la formulación total) y más disgregante (aproximadamente el 2-4% en peso en los polvos exteriores). Cargar los polvos terminados en cápsulas de gelatina duras o comprimir dicho polvo en tabletas (seguido de recubrimiento con película de los comprimidos como se describe más adelante). El peso total de una cápsula o comprimido preparado de esta manera es de aproximadamente 200 mg. Cápsulas o Comprimidos de 45 mg Añadir aproximadamente 162 mg de un agente de carga (lactosa, manitol o almidón), aproximadamente 10 mg de un disgregante (crospovidona o almidón glicolato sódico) y aproximadamente 45 mg del ingrediente activo (por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 4) a un granulador y mezclar para distribuir uniformemente los polvos. Pulverizar una solución de granulación acuosa compuesta por povidona (aproximadamente el 35% en peso) y polisorbato 80 (aproximadamente el 10% en peso) a una velocidad uniforme sobre los polvos mientras se mezclan. Tamizar en húmedo el material granulado a través de un tamiz para romper los aglomerados grandes. Secar el polvo granulado filtrado por procesamiento de lecho fluido o en un horno de convección. Pasar el polvo granulado seco a través de un co-molino u otro aparato adecuado y después transferir el material a un mezclador. Mezclar uniformemente el polvo granulado con un lubricante (estearato de magnesio; aproximadamente el 1 % en peso de la formulación total) y más disgregante (aproximadamente un 2% en los polvos exteriores). Cargar los polvos terminados en cápsulas de gelatina duras o comprimir dicho polvo en tabletas (seguido del recubrimiento con película de las tabletas como se describe más adelante). El peso total de una cápsula o tableta preparada de esta manera es de aproximadamente 230 mg. Como alternativa, para preparar una tableta, añadir el agente de carga, el disgregante y el ingrediente activo a un mezclador y mezclar para distribuir uniformemente los polvos. Una vez que ios polvos están distribuidos uniformemente, añadir el lubricante y mezclar de nuevo. Transferir el material mezclado a una máquina de compresión de tabletas para preparar los tabletas que posteriormente se recubren de una película con un agente apropiado formador de película. Ensayos Biológicos Ensayo de Unión al Receptor de Estrógenos: Los compuestos representativos de la presente invención se clasifican por su afinidad de unión a ambos tipos de receptores de estrógenos (ER y ER ). Este ensayo de unión de competición mide la capacidad del compuesto para reemplazar 3H-estradiol y genera valores de CI50 y K¡ para ambos tipos de receptores. Este ensayo de unión de competición se realiza en un tampón que contiene Hepes 50 mM, pH 7.5, EDTA 1.5 mM, NaCI 150 mM, glicerol al 10%, 1 mg/ml de ovalbúmina y DTT 5 mM, usando 0.025 pCi por pocilio de 3H-Estradiol (NEN N° NET517 a 1 18 Ci/mmol, 1 mCi/ml), 10 ng/pocillo del receptor ERa o ER (PanVera). Se añade un compuesto de la presente invención a 10 concentraciones diferentes. Se determina la unión no específica en presencia de 1 ? de 17-ß Estradiol. La reacción de unión (140 µ?) se incuba durante 4 horas a temperatura ambiente, después se añaden 70 µ? de tampón DCC frío a cada reacción (el tampón DCC contiene por 50 mi de tampón de ensayo, 750 mg de carbón (Sigma) y 250 mg de dextrano (Pharmacia)). Las placas se mezclan durante 8 minutos sobre un agitador orbital a 4°C. Después, las placas se centrifugan a 3,000 rpm a 4°C durante 10 minutos. Se transfiere una alícuota de 120 µ? de la mezcla a otra placa de fondo plano blanco de 96 pocilios (Costar) y se añaden a cada pocilio 175 µ? de fluido de escintilación Wallac Optiphase "Hisafe 3". Las placas se cierran herméticamente y se agitan vigorosamente en un agitador orbital. Después de una incubación de 2.5 horas, las placas se leen en un contador Wallac Microbeta. Los datos se usan para calcular una CI50 y el % de inhibición a 10 µ?. Kd para 3H-Estradiol se determina mediante unión por saturación a los receptores ERa y ???ß. Los valores de CI50 para los compuestos de ensayo se convierten en K¡ usando la ecuación de Cheng-Prusoff y se determina el valor de Kd mediante el ensayo de unión por saturación. Ensayo de Proliferación de Células Ishikawa Este ensayo mide la proliferación celular (usando una lectura de fosfatasa alcalina) tanto en un modo agonista en presencia de un compuesto de la presente invención solo, como en un modo antagonista en el que se mide la capacidad de un compuesto de la presente invención para bloquear la estimulación del crecimiento por estradiol. Las células tumorales endometriales humanas lshikawa .se mantienen en MEM (medio esencial mínimo, con sales de Earle y L-Glutamina, Gibco BRL, Gaithersburg, MD), suplementado con suero bovino fetal al 10% (FBS) (V/V), (Gibco BRL). Un día antes del ensayo, los medios de crecimiento se cambiaron a medio de ensayo, DMEIVI/F-12 (3:1) (Medio de Eagle modificado por Dulbecco: Mezcla Nutriente F-12, Mezcla 3:1 , sin rojo fenol, Gibco BRL) suplementado con dextrano al 5% recubierto con suero bovino fetal destilado con carbón (DCC-FBS) (Hyclone, Logen, UT), L-Glutamina (2 mM), MEM piruvato sódico (1 mM), HEPES (A/-[2-hidroxietil]piperaz¡n-A/-Íác¡do 2-etanosuIfónico] 2 mM) todos de Gibco BRL). Después de una incubación de una noche, las células Ishikawa se enjuagan con solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (1 X) (D-PBS) sin Ca+2 y Mg+2 (Gibco BRL) y se tripsinizan con una incubación de 3 minutos con Tripsina al 0.25%/EDTA, sin rojo fenol (Gibco BRL). Las células se resuspenden en medio de ensayo y se ajustan a 250,000 células/ml. Se añaden aproximadamente 25,000 células en un medio de 100 µ? a placas de microcultivo de 96 pocilios de fondo plano (Costar 3596) y se incuban a 37°C en un incubador humidificado de C02 al 5% durante 24 horas. Al día siguiente, se preparan diluciones en serie de compuestos en medio de ensayo (a 6 veces la concentración final en el ensayo) El ensayo se realiza en modo dual, modos agonista y antagonista. Para el modo agonista, las placas reciben 25 µ?/pocillo del medio de ensayo seguido de 25 µ?/pocillo de un compuesto diluido de la presente invención (a 6x las concentraciones finales). Para el modo antagonista, las placas reciben 25 µ?/pocillo de E2 6 nM (ß-Estradiol, Sigma, St. Louis, MO) seguido de 25 µ?/pocillo de un compuesto diluido de la presente invención (a 6x las concentraciones finales). Después de una incubación de 48 horas más a 37°C en un incubador humidificado de C02 al 5%, los medios se aspiran de los pocilios y se añaden 100 µ? de medio de ensayo preparado recientemente a cada microcultivo. Se preparan diluciones en serie de compuestos y se añaden a las células como se ha descrito anteriormente. Después de una incubación de 72 horas más a 37°C en un incubador humidificado de C02 al 5%, el ensayo se interrumpe retirando los medios y enjuagando las placas dos veces en solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (1 X) (D-PBS) (Gibco BRL). Las placas se secan durante 5 minutos y se congelan a -70°C durante al menos 1 hora. Después, las placas se retiran del congelador y se dejan descongelar a temperatura ambiente. A cada pocilio se le añaden 100 µ? de 1-Step™ PNPP (Pierce Chemical Company, Rockford, IL). Después de una incubación de 20 minutos, las placas se leen en un espectrofotómetro a 405 nm. Los datos se ajustan a una interpolación lineal para obtener valores de CE50 (para el modo agonista) o CI50 (para el modo antagonista). Para el modo antagonista, se calcula un % de eficacia para cada compuesto frente a E2 (1 nM) solo. Para el modo agonista, se calcula un % de eficacia para cada compuesto frente a la respuesta a tamoxifeno. En el modo agonista, se ensayaron los compuestos de los Ejemplos 3-6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 21 , 23, 25, 27, 29, 32, 34, 36, 39, 43, 46, 49, 53, 56, 58, 59, 61 , 63, 65, 67, 70-73, 75, 78, 80, 82, 86, 89, 92, 94, 97, 99, Í01 , 103 y 105 y se descubrió que eran menos estimuladores que el tamoxifeno. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 56 tenía un % de eficacia relativo del 71 ,8%. En el modo antagonista, estos mismos compuestos inhibieron más de al menos el 70% de la respuesta de estradiol 1 nM. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 16 tenía una CI50 de 35.2 nM y un % de eficacia del 106.7%. Ensayo de Proliferación de MCF-7: La línea celular MCF-7 se obtuvo de un adenocarcinoma de mama humano y se usa como indicador de la actividad antiproliferativa potencial en el epitelio de mama. Las células de adenocarcinoma de mama MCF-7 (ATCC HTB 22) se mantienen en MEM (medio esencial mínimo, sin rojo fenol, Gibco BRL) suplementado con suero bovino fetal al 10% (FBS) (V/V), L-glutamina (2 mM), piruvato sódico (1 mM), HEPES ((/V-[2-hidrox¡etil]piperazin-/V-[ácido 2-etanosulfónico] 10 mM}, aminoácidos no esenciales (0.1 mM) y penicilina estreptomicina (1 X). Siete días antes del ensayo, las células MCF-7 se cambian a medios de ensayo que son los mismos que el medio de mantenimiento con la excepción de que están suplementados con medio de ensayo de suero bovino fetal destilado con carbón recubierto con dextrano al 10% (DCC-FBS) en lugar de con FBS al 10%. Las células MCF-7 se retiran de los matraces usando Tripsina EDTA 10X (sin rojo fenol, Gibco BRL) y se diluyen a 1 X en HBSS sin Ca++/Mg++ (sin rojo fenol). Las células se ajustan a 80,000 células/ml en medio de ensayo. Se añaden aproximadamente 8.000 células (100 µ?) a cada pocilio en placas de escintilación T Cytostar de 96 pocilios (Amersham) y se incuban a 37°C en un incubador humidificado de C02 al 5% durante 24 horas para permitir la adherencia celular y el equilibrio después de la transferencia. Se preparan diluciones en serie de un compuesto de la presente invención en medio de ensayo a 4 x la concentración final deseada. Se transfieren 50 µ? de una alícuota de diluciones del compuesto de ensayo (a 4 x la concentración de ensayo final) por duplicado los pocilios seguido de 50 µ? de medio de ensayo para el modo agonista o 50 µ? de 40 pM de E2 para el modo antagonista hasta un volumen final de 200 µ?. Para cada placa agonista, se determina un nivel basal (medio) y un nivel estimulado máximo (con E2 1 µ?). Para cada una de las placas antagonista, se determina un nivel basal (medio) y un control de E2 (1 pM) solo. Después de 48 horas más a 37°C en un incubador humidificado de CO2 al 5%, a cada pocilio se le añaden 20 µ? de medio de ensayo que contiene 0.01 pCi de 14C-timidina (52 mCi/mmol, 50 µ??/µ?, Amersham). Las placas se incuban durante una noche en el mismo incubador y después se cuentan en el contador Wallac Microbeta. Se calcula la media de los datos para calcular la CI50 y el % de inhibición @ 1 µ? para el modo antagonista. Para el modo agonista, se calculan un valor de CE50 y el porcentaje de máxima estimulación de E2 y la concentración de la estimulación máxima. Ensayo Antagonista del Útero de Rata de 3 días: Este modelo para antagonismo uterino utiliza ratas hembra inmaduras (de 3 semanas de edad) que son muy sensibles a la estimulación estrogénica del útero dado que sus niveles de estrógeno en circulación son prepubertales. Los úteros de las ratas inmaduras son totalmente sensibles a estrógenos exógenos, sin embargo son inactivos en ausencia de estrógenos exógenos. La administración de estrógenos exógenos a ratas inmaduras produce un aumento fiable del peso uterino, que puede usarse para estudiar los efectos antagonistas uterinos. Las ratas se tratan tanto con estradiol como con 4 concentraciones diferentes de un compuesto de la presente invención durante 3 días y después se miden los pesos de los úteros húmedos. Se tratan por vía oral ratas hembra de diecinueve a veintiún días de edad (o de 45-50 g) con E2 (0.1 mg/kg, un estímulo estrogénico estimulador máximo para aumentar de manera fiable el peso del útero) y 10, 1.0, 0.1 y 0.01 mg/kg de compuesto de ensayo durante 3 días, 6 ratas por grupo. Los compuestos de ensayo se disuelven en ß-hidroxiciclodextrina al 20% y se administran por sonda oral a un volumen de 0.2 mi diarios (15 min antes de la sonda de etinilestradiol). También se proporcionan un vehículo de control, E2 sólo y E2 + raloxifeno. Los animales se dejan en ayunas durante una noche seguido de una dosis final. A la mañana siguiente, los animales se pesan y después se sacrifican (por asfixia con dióxido de carbono) y los úteros se recogen rápidamente (mediante incisión ventral en la línea media) y se pesan. Se calculan las relaciones peso/peso corporal uterino (UWR) para cada animal. Después, se calcula el porcentaje de inhibición de la respuesta inducida por estrógenos mediante la siguiente fórmula: porcentaje de inhibición = 100 x (UWRestrógenos - UWRCompuesto de ensayo/U WRestrógenos - UWRControl)- Se derivan los valores de DE50 a partir del análisis de regresión semi-log del aspecto lineal de la curva de respuesta a la dosis. Tanto los datos UWR como los datos del porcentaje de inhibición se analizaron estadísticamente mediante análisis de varianza de una forma (ANOVA) con ensayo post-hoc por PLSD de Fisher cuando se Índica mediante un p < 0,05. Los análisis estadísticos se realizan usando el paquete de software Statview® 4,0. Los compuestos de los Ejemplos 4-6, 12, 14, 18, 21 , 23, 27, 29, 32, 34, 39, 43, 46, 53, 56, 58, 59, 61 , 65, 70, 78, 86, 89, 92, 99, 101 y 103 se ensayaron en el ensayo anterior y se descubrió que inhibían la respuesta inducida por estrógenos cuando se administraban 1 ,0 mg/kg. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 92 tiene un valor de DE50 de 0,53 mpk y un % de antagonismo del 62,7%. Ensayo Agonista Uterino en Rata OVX de 4 días: Con el fin de garantizar que un compuesto de ensayo no tiene ninguna actividad agonista uterina parcial, se administran compuestos a ratas ovariectomizadas maduras. Las ratas de setenta y cinco días de edad se ovariectomizan y el tratamiento se inicia 14 días después, cuando los niveles de estradiol en circulación han alcanzado los niveles mínimos. Después de 4 días de tratamiento con 3 dosis de un compuesto de la presente invención, se miden el peso corporal (6 ratas por grupo), el peso del útero húmedo y la peroxidasa de eosinófilos uterina (EPO). También se miden los niveles de colesterol para comparar la capacidad relativa para disminuir los niveles de colesterol con otros SERM. Si existe cualquier posibilidad de estimulación uterina, el examen histológico determinará la altura de las células epiteliales. Los compuestos de los Ejemplos 4 y 14 se ensayaron en el ensayo anterior y no provocaron aumentos estadísticamente significativos relacionados con la dosis en la actividad de EPO. Selección de Hormonas de Rata de 10 días (Estimulación Ovárica): Se realiza una primera selección inicial con respecto a la toxicidad ovárica usando un estudio de hormonas de rata de 10 días y para determinar los niveles de hormona luteinizante y estradiol después de la administración del compuesto. Esta selección se realiza administrando el compuesto por sonda oral durante 10 días a ratas hembra F344 maduras (9-10 semanas de edad). Se recoge la sangre del tronco sanguíneo por decapitación rápida para la evacuación de los niveles de LH y de estradiol aproximadamente 2 horas después de la 10a dosis. El suero, obtenido por centrifugación, se retira y se almacena congelado por debajo de - 60°C hasta que se ensaya. Se miden los niveles en suero de LH y estradiol usando procedimientos de radioinmunoensayo (RIA). Se obtuvieron anticuerpos primarios LH de rata y preparaciones de referencia (rata LH: RP-3) a partir de Dr. A. F. Parlow, Director, Pituitary Hormones y Antisera Center, Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA. Los límites de detección superiores del ensayo de LH fueron 30 ng/ml y los límites inferiores de detección fueron 0,1 ng/ml para las muestras de 100 µ?. Ensayos Clínicos de E2. DiaSorin s.r.l., Saluggia (Vercelli), Italia. El límite superior de detección fue de 1000 pg/ml y el límite inferior de detección fue de 5 pg/ml.
Se ensayaron los compuestos de los Ejemplos 4-6, 14, 21 y 103 en el ensayo anterior y no elevaron significativamente los niveles de estradiol o LH en circulación. Ensayo de Hueso de Rata con Ova os Intactos de 35 días: Aunque los SERM anteriores, incluyendo raloxifeno, han mostrado eficacia en la prevención de la pérdida de masa ósea en ratas OVX, se necesita abordar la posibilidad de interferencia con la renovación regulada por estrógenos en ratas con ovarios intactos. Este ensayo se realiza en ratas maduras con concentraciones basadas en la eficacia demostrada en el ensayo de 3 días. Generalmente, se eligen al menos tres concentraciones basándose en múltiples concentraciones de la DE50 generadas en este documento. Estos son generalmente 1x, 0x y 30x la DE50. Un compuesto de la presente invención se administra a una rata OVX durante 35 días y se compara con el control de ratas ovariectomizadas y/o administradas con GnRH. Se cogen fémures, tibias, úteros, ovarios y el suero para otros análisis. El análisis DEXA (absorciometría de rayos X de energía dual), CT (tomografía computerizada) y el análisis histológico se realizan en los huesos largos para valorar cualquier cambio. Las exploraciones CT del fémur distal se realizan para calcular la BMD (densidad mineral ósea), el área seccional cruzada y el BMC (contenido mineral óseo). Las mediciones de la fuerza ósea (carga hasta que se produce el fallo) también pueden realizarse para determinar las consecuencias de cualquier cambio de masa o material óseo. La histología uterina y ovárica se examinan para confirmar los efectos de la dosis a largo plazo de la eficacia uterina y la capacidad de estimulación ovárica. El suero se analiza con respecto á los niveles de LH y E2 como posible indicador de los efectos ováricos.
Utilidades Como antagonista de estrógenos en el tejido de la mama y del útero, el compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo, es útil en el tratamiento de afecciones en las que se ha demostrado que los estrógenos juegan un papel causal en el mismo. Como agonista de estrógenos en los sistemas esquelético y cardiovascular, el compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo, es útil en el tratamiento de afecciones en las que se ha demostrado que los estrógenos juegan un papel beneficioso en el mismo. Los términos "tratamiento" y "tratar" como se usan en este documento, incluyen sus significados generalmente aceptados, es decir, aliviar, mitigar, controlar, prevenir, prohibir, restringir, ralentizar, detener o invertir la progresión o gravedad de una afección patológica, o una secuela de la misma, descrita en este documento. El término "prevenir" se refiere a reducir la probabilidad de que el receptor de un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo, incurra ó desarrolle cualquiera de las afecciones patológicas, o secuela de las mismas, descrita en este documento. Las enfermedades, trastornos o afecciones para los que un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo, es útil en el tratamiento incluyen, pero sin limitación, (1) cáncer uterino y/o de mama; (2) endometriosis; (3) tratamiento y control de leiomioma/leiomiomata uterino y síntomas asociados; y (4) osteoporosis. El tratamiento del leiomioma/leiomiomata uterino como se describe en este documento también puede reducir síntomas asociados tales como dolor, frecuencia urinaria y hemorragia uterina. Dosis Como se usa en este documento, el término "cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo, que es capaz de tratar afecciones, o efectos perjudiciales de las mismas, descritos en este documento. La dosis específica administrada se determina por las circunstancias particulares que rodean a cada situación. Estas circunstancias incluyen la vía de administración, el historial médico anterior del receptor, la afección patológica o síntoma a tratar, la gravedad de la afección/síntoma a tratar y la edad y sexo del receptor. El médico del paciente receptor deberá determinar la dosis terapéutica administrada en vista de las circunstancias relevantes. Generalmente, una dosis diaria mínima eficaz de un compuesto de la presente invención excederá de aproximadamente 5 mg. Típicamente, una dosis diaria máxima eficaz no excederá de aproximadamente 350 mg. La dosis exacta puede determinarse de acuerdo con la práctica convencional en las técnicas médicas de "titulación de la dosis" del receptor; es decir, administrando ¡nicialmente una dosis baja del compuesto y aumentando gradualmente la dosis hasta que se observe el efecto terapéutico deseado. Vía de Administración Un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo, puede administrarse mediante diversas vías incluyendo vías intramuscular, intranasal, ¡ntravaginal, intravenosa, oral, rectal, subcutánea, tópica y transdérmica. Una vía de administración preferida es la vía oral. Terapia de Combinación El compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo, puede usarse en combinación con otros fármacos que se usan en el tratamiento de las enfermedades o afecciones para las que estos compuestos son útiles. Tal(es) otro(s) fármaco(s) puede administrarse mediante una vía y en una cantidad comúnmente usada, por lo tanto, contemporánea o secuencialmente con una sal de la presente invención. Cuando se usa un compuesto de la presente invención contemporáneamente con uno o más fármacos, se prefiere una forma de dosificación unitaria farmacéutica que contenga tales otros fármacos además del compuesto de la presente invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que contienen uno o más de otros ingredientes activos. Un ejemplo de otro ingrediente activo que puede combinarse con un compuesto de la presente invención, ya sea administrado de forma separada o en la misma . composición farmacéutica, incluye agentes empleados en la terapia de reemplazamiento hormonal (HRT). Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula I: caracterizado porque: m, q y r son independientemente 0, 1 ó 2; n es O ó l ; R es H o COR2; R° es, independientemente en cada caso, OH, CF3, halo, alquilo C-i-C6 o alcoxi C C6i R1 y R1' son independientemente alquilo C-i-C6, alcoxi C-i-C6, NR3R3a, CF3 o CH2CF3; o cuando n y q son 0, el resto -SO2R1 puede combinarse con el anillo fenilo al que está unido para formar un resto de fórmula (a) o (b): (a) (b); en la que t y v son 0, 1 ó 2 con la condición de que la suma de t + v debería ser 2; R2 es alquilo CrC6; alcoxi C C6; NR R4; fenoxi; o fenilo opcionalmente sustituido con halo; R3 es alquilo Ci-Ce o fenilo; R3a y R4 son, independientemente en cada caso, H, alquilo C^-Ce o fenilo; X es O, CH2 o CO; X es O o NR5; R5 es H o alquilo C -C5; y R8 es H o metilo con la condición de que si r es 1 ó 2, entonces R8 debería ser H y de que si r es 0, entonces R8 debería ser metilo; e Y es S, CH2CH2 o CH=CH; o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo. 2. El compuesto de la reivindicación 1 caracterizado porque m es 2; y r es 1 ó 2; o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo. 3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2 caracterizado porque R2 es alquilo CrC6l NHCH3 o fenilo y el resto -S02R1 no se combina con el anillo fenilo al que está unido para formar un resto de fórmula (a) o (b); o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 caracterizado porque n es 0; q es 0 ó 1; el resto -S02R1 está en la posición para del anillo fenilo al que está unido; R° es OH, CF3, fluoro, cloro, metilo o etilo; R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, í-butilo, ciclobutilo o CF3; R2 es alquilo C C6 o fenilo; e Y es S o CH=CH; o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 caracterizado porque X y X1 son O; o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 caracterizado porque q es 0; R es metilo, etilo, ciclopropilo o CF3; e Y es CH=CH; o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque se selecciona del grupo compuesto por: o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo. 8. El compuesto caracterizado porque es: o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo. 9. El compuesto caracterizado porque es: o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo. 10. El compuesto caracterizado porque es: o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo. El compuesto caracterizado porque es: o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo. 12. El compuesto caracterizado porque es: o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo. 13. El compuesto caracterizado porque es: o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo. 14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13 caracterizado porque es la sal clorhidrato. 15. Un método de tratamiento de la endometriosis caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo. 16. Un método de tratamiento del leiomioma uterino que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo. 17. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo, para el uso en el tratamiento de la endometriosis y/o el leiomioma uterino. Un compuesto de fórmula II caracterizado porque: m, q, r y u son independientemente 0, 1 ó 2; n es 0 ó 1 ; R° es independientemente en cada caso OH, CF3, halo, alquilo C C6 o alcoxi C-i-C6; R1 y R1' son independientemente alquilo C1-C6, alcoxi Ci-Cs, NR3R3a, CF3 o CH2CF3; o cuando n y q son 0, el resto -SOuR1 puede combinarse con el anillo fenilo al que está unido para formar un resto de fórmula (c) o (d): (c) (d); donde t y v son 0, 1 ó 2 con la condición de que la suma de t + debería ser 2; R2 es alquilo CrC6; alcoxi C-i-C6; NR4R4; fenoxi; o fenilo opcionalmente sustituido con halo; R3 es alquilo Ci-C6 o fenilo; R3a y R4 son independientemente en cada caso H, alquilo C1-C6 fenilo; R6 es H, alquilo C C6, bencilo o COR2; R7 es H, alquilo C C6 o C02(alquilo C C6); R8 es H o metilo con la condición de que si r es 1 ó 2, entonces R1 debería ser H y de que si r es 0, entonces R debería ser metilo; X es O, CH2 o CO; X2 es O o NR7; Y es S, CH2CH2 o CH=CH; o una sal de adición de ácidos farmacéutica del mismo; con la condición de que u sólo puede ser 2 cuando R6 es alquilo C C6 o bencilo; o una sal de adición de ácidos del mismo; y además con la condición de que el compuesto de fórmula II no sea: 19. El compuesto de la reivindicación 18, o una sal de adición de ácidos del mismo, caracterizado porque r es 1 ó 2; y a) si n es 0 y el resto SOuR1 y R° se combinan con el anillo fenilo al que están unidos para formar un resto de fórmula (c) o (d), entonces u es 2; y b) si n es 1 , entonces m y u son ambos 0, son ambos 1 o son ambos 2. 20. El compuesto de la reivindicación 18 ó 19 caracterizado porque el resto -SOuR1 no se combina con el anillo fenilo al que está unido para formar un resto de fórmula (c) o (d) y está en la posición para de dicho anillo fenilo al que está unido; n es 0; q es 0 ó 1 ; R° es OH, CF3, fluoro, cloro, metilo o etilo; R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, f-butilo, ciclobutilo o CF3; R2 es alquilo Ci-C6 o fenilo; x y X1 son O; e Y es S o CH=CH; o una sal de adición de ácidos del mismo. 21. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 18-20 caracterizado porque q es 0; R1 es metilo, etilo, ciclopropilo o CF3; e Y es CH=CH; o una sal de adición de ácidos del mismo. 22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 18-21 , caracterizado porque se selecciona del grupo compuesto por: o una sal de adición de ácidos dé los mismos.
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