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MXPA05000027A - Difluorotioacetamidas de oxazolidinonas como agentes antibacterianos. - Google Patents

Difluorotioacetamidas de oxazolidinonas como agentes antibacterianos.

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Publication number
MXPA05000027A
MXPA05000027A MXPA05000027A MXPA05000027A MXPA05000027A MX PA05000027 A MXPA05000027 A MX PA05000027A MX PA05000027 A MXPA05000027 A MX PA05000027A MX PA05000027 A MXPA05000027 A MX PA05000027A MX PA05000027 A MXPA05000027 A MX PA05000027A
Authority
MX
Mexico
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oxo
oxazolidin
difluoro
ethanethioamide
compound
Prior art date
Application number
MXPA05000027A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey C Stevens
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Co Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Co Llc filed Critical Pharmacia & Upjohn Co Llc
Publication of MXPA05000027A publication Critical patent/MXPA05000027A/es

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Abstract

La presente invencion describe difluorotioacetamidas de oxazolidinonas como agentes novedosos antibacterianos, y terapias de combinacion antimicrobianas para combatir enfermedades infecciosas producidas por bacterias gram - positivas y gram - negativas.

Description

DIFLUOROTIOACETAMIDAS DE OXAZOLIDINONAS COMO AGENTES ANTIBACTERIANOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención describe difluorotioacetamidas de oxazolidinonas como agentes novedosos antibacterianos, y terapias de combinación antimicrobianas para combatir enfermedades infecciosas producidas por bacterias gram - positivas y gram - negativas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los agentes bacterianos de tioamidaoxazilidona son una clase sintética novedosa de antimicrobianos con amplia actividad contra numerosos patógenos humanos y veterinarios, incluyendo bacterias aerobias gram -positivas tales como estafilococos y estreptococos de resistencia múltiple, bacterias aerobias gram - negativas tales como H. influenzae y M. catarrahüs, así como organismos anaerobios tales como especies de bacteroides y clostridios, y organismos acidorresistentes tales como Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium. Como una clase de compuestos químicos, las tioamidaoxazolidinonas generalmente se metabolizan rápidamente. Se sabe en ei campo farmacéutico que los compuestos con metabolismo mínimo se prefieren a los compuestos metabolizados rápidamente por varias razones. Es más fácil mantener niveles terapéuticos en sangre de compuestos metabolizados lentamente (ingredientes activos) ya que típicamente tienen una menor eliminación que los compuestos metabolizados rápidamente. Los niveles en sangre en los seres humanos son más predecibles para los compuestos metabolizados lentamente ya que no existe ningún efecto de variabilidad humana normal en los niveles enzimáticos y actividad. Los compuestos metabolizados también pueden generar metabolitos tóxicos, mientras que los compuestos no metabolizados no. De acuerdo a lo anterior, existe una demanda para descubrir agentes antibacterianos de tioamidaoxazolidinonas que posean metabolismo mínimo. Las difluorotíoacetamidas de oxazolidinonas de la presente invención tienen potente actividad contra patógenos humanos y veterinarios gram -positivos. En particular, se descubre inesperadamente que estos compuestos tienen buena estabilidad in vivo y una baja velocidad de metabolismo.
DESCRIPCION DE LA INFORMACION La patente de Estados Unidos No. 6,342,513 describe agentes antibacterianos de oxazolidinonas que tienen una funcionalidad tiocarbonilo. La patente de Estados Unidos No. 6,281 ,210 describe ésteres de oxazolidinonas que tienen un sustituyente hidroxiacetilpiperazina. La patente de Estados Unidos No. 6,166,056 describe feniloxazolidinonas que tienen un enlace C - C a anillos heterocíclicos de 4 - 6 eslabones. La publicación internacional WO 01/58885 describe tioamidas de oxazolidinonas con sustituyentes de piperazinaamidas. La publicación internacional WO 01/46185 describe oxazolidinonas que tienen una funcionalidad sulfoximina.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona un compuesto novedoso de oxazolidinona de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable en la que R es -CH2- o -CH2CH2-; R2 y R3 son independientemente - H o -F; X es -N o -CH; Y es -SO-, -S02-, o -SONR4-; y R4 es -H o -alquilo - 4. La presente invención además proporciona un procedimiento para tratar infecciones bacterianas gram - positivas que comprende la administración a un mamífero que se está tratando de una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, bien individualmente, o en combinación con otros antibióticos gram - positivos. La presente invención además proporciona un procedimiento para tratar infecciones bacterianas gram - positivas y gram - negativas que comprende la administración a un mamífero que se está tratando de una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I en combinación con al menos otro antibiótico gram - negativo. La presente invención además proporciona composiciones para tratar infecciones bacterianas gram - positivas en las que las composiciones comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I y al menos otro antibiótico gram - positivo. La presente invención además proporciona composiciones para tratar infecciones bacterianas gram - positivas y gram - negativas en las que las composiciones comprenden una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I y al menos otro antibiótico gram - negativo. La presente invención además proporciona procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula I de la presente invención. La presente invención además proporciona un uso del compuesto de fórmula I para preparar un medicamento, para tratar infecciones bacterianas gram - positivas y gram - negativas.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Definiciones El término "antibiótico" se refiere a un agente antibacteriano distinto del compuesto de la presente invención. Especialmente, se refieren a amicacina, gentamicina, espectinomicina, tobramicina, imipenem, meropenem, cefadroxil, cefazolina, cefalexina, cefaclor, cefotetan, cefoxitina, cefprozil, cefuroxima, loracarbef, cefdinir, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuten, ceftozoxima, ceftriaxona, cefepima, azitromicina, claritromicina, diritromicina, penicilina G, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, oxacilina, amoxicilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina, ácido nalidíxico, ciprofloxacina, enoxacina, lomefloxacina, norfloxacina, ofloxacina, levofloxacina, esparfloxacina, alatrofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, trimetoprim, sulfisoxazol, sulfametoxazol, doxiciclina, minocidina, tetraciclina, aztreonam, cloranfenicol, clindamicina, quinupristina, fosfomicina, metronidazol, nitrofurantoína, rifampina, trimetoprim, y vancomicina. Todos ellos son conocidos. Se pueden obtener bien comercialmente o prepararse según las referencias citadas en PHYSICIANS' DESK REFERENCE, edición 53a (1999) y el libro naranja de la FDA de Estados Unidos. El término "antibiótico gram - positivo" se refiere a un agente antibacteriano activo contra los organismos bacterianos gram - positivos. El término "antibiótico gram - negativo" se refiere a un agente antibacteriano activo contra los organismos bacterianos gram - negativos. Para el propósito de la presente invención, el contenido de átomos de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburos se indica por un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el prefijo C¡ . j indica un resto de átomos de carbono del número entero "i" a número entero "j", inclusive. Así pues, el término alquilo C-i - 4 se refiere a alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, inclusive, o metilo, etilo, propilo, y butilo, formas lineales o ramificadas de los mismos. Específicamente, R2 y R3 son H. Específicamente, R2 y R3 son F. Específicamente, R2 es H y R3 es F. Específicamente, R2 es F y R3 es H. Específicamente, R es -CH2-. Específicamente, R es -CH2CH2-. Específicamente, X es N. Específicamente, X es CH. Específicamente, Y es -SO-, -S02- Específicamente, Y es -SO(NH)-. Específicamente, Y es -SO(NCH3)-. Específicamente, Y es -SO(NH alquilo C - 4). Específicamente, la fórmula I es la fórmula la o Ib mostradas a continuación. la Ib. Específicamente, la fórmula I es la fórmula le o Id mostradas a continuación.
Los ejemplos de la presente invención son: (1 ) 2,2-difluoro-N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[1-(metilimino)-1-oxido-1A ,4-t¡az¡nan- 4-il]fenii}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-ii)metil]etanotioamida, (2) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-imino)-1-oxidohexahidro-1 ?4- tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-5-il}metil)etanotioamida (isómero Z), (3) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-im¡no)-1- oxido h exa h ¡d ro- 1 ?4- tiopiran-4-il)fen¡l]-2-oxo-1 ,3-oxazolid il}metil)etanot¡oam¡da (isómero E), 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-metüimino)-1 oxidohexahidro-1A4- tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5 il}metil)etanotioamida (isómero Z), (5) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-metilimino-1-oxidohexahidro-??4- tiopiran-4-il)fen¡l]-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-5 il}metil)etanotioamida (isómero E), (6) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1 ,1-diox¡dotiomorfoiin-4-il)-3-fluorofen¡l]-2-oxo- 1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida, (7) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3- fluorofenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-ii}metil)etanotioamida, (8) 2,2-difiuoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1 -oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida (isómero Z), (9) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1 -oxidotiomorfolin-5-il)fenil]-2-oxo- 1 ,3-oxazolid¡n-5-il}metil)etanotioam¡da, (10) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1 ,1-dioxido-1 ,4-tiazepan-4-il)-3-fluorofenil]-2- oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida, (11) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1 ,1 -dioxido- 1 ,4-tiazepan-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida, (12) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1 ,1-d¡ox¡dotiomorfolin-4-il)-3,5-difluorofenil]-2- oxo-1 ,3-oxazolidin-5-ii}metil)etanotioamida, (13) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H- tiopiran-4-¡l)-3,5- difluorofenil]-2- oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida, (14) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3,5-d¡fluoro-4-(1 -oxidotiomorfolin-4-il)fenil]-2- oxo-1 ,3-oxazol¡din-5-il}met¡l)etanotioamida, (15) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1 ,1 -dioxido- 1 ,4-tiazepan-4-N)-3,5-difluorofenil]- 2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida, (16) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1 ,1-dioxidotiomorfolin-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3- oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida, (17) 2,2-difiuoro-N-({(5S)-3-[4-(1 -oxidotiomorfolin-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3- oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida, (18) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1 -imino-1 -oxido-1 ?4,4-tiazinan-4- ¡l)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida, ( 9) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1 -oxido-1 ,4-tiazepan-4-il)fenil]-2-oxo- 1 ,3-oxazolídin-5-il}metil)etanotioamida, (20) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1-imino-1-oxido-1A ,4-tiazinan-4-il)fenil]-2-oxo- 1 ,3-oxazoiidin-5-il}metii)etanotioamida, (21 ) 2,2-difluoro-N-(((5S)-3-{4-[1 -(metilimino)-l -oxido-1 ?4,4-tiazinan-4-il]fenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida, (22) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4- il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-5-il}metil)etanotioamida (isómero E), (23) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2- oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida, (24) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo- 1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida (isómero Z), (25) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3,5-d¡fluoro-4-(1 -oxidotetrahidro-2H-t¡opiran-4- il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-¡l}metil)etanot¡oam¡da (isómero E), (26) 2,2-difiuoro-N-({(5S)-3-[4-(1 -oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-¡l)fenil]-2-oxo- 1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioam¡da (isómero E), (27) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4- ii)fenil]-2-oxo- ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida (isómero Z), (28) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1-imino-1-oxidohexahidro-1A4-tiopiran-4- il)fenil]-2-oxo- ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotíoamida (isómero Z), (29) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1-imino-1-oxidohexahidro-1A4-tiopiran-4- il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotíoamida (isómero E), (30) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1-metilimino-1-oxidohexahidro-1A -tiopiran-4- il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida (isómero Z), y (31 ) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1-met¡limino-1-oxidohexahidro-1A4-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida (isómero E).
Descripciones para la preparación Los compuestos de la fórmula I se preparan como se ilustra en los esquemas I y II. Como se muestra en el esquema I, los compuestos de fórmula I se preparan convenientemente dejando que los compuestos de fórmula II reaccionen con un éster del O-ácido difluoroetanotioico (III) donde R5 es alquilo Ci - 4, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos fenilo. Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen metanol, cloroformo, cloruro de metileno o las mezclas de los mismos a temperaturas de aproximadamente 10 a aproximadamente 30°C. Se puede usar una base de amina terciaria para facilitar esta reacción, especialmente si se emplea una sal de la amina (II). Como alternativa, se puede obtener un compuesto de fórmula I haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con 0-(3,3-difenilpropil)difluoroetanotioato en disolventes polares próticos o apróticos (tales como metanol, acetonitrilo, dioxano, cloruro de metileno (CH2CI2), N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o similares, o las mezclas de los mismos) en presencia de una base opcional orgánica o inorgánica (tales como trietilamina, piridina, o carbonato potásico). El procedimiento se puede llevar a cabo en el intervalo de temperaturas de 5 - 100°C, preferiblemente, a 20 -75°C. Un segundo procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I (en la que Y' es -S02-, o -SONR4-) se muestra en el esquema II. En este procedimiento los compuestos de fórmula ?G se condensan con ácido difluoroacético para proporcionar los compuestos de fórmula IV. Los reactivos y condiciones para esta condensación incluyen el uso de clorhidrato de 1 -(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) con 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) en piridina a entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 25°C; o EDC con hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y trietilamina en DMF a entre 0°C y 25°C. Los compuestos de fórmula IV se dejan después que reaccionen con reactivo de Lawesson en dioxano a temperaturas de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C para proporcionar los compuestos de fórmula G.
ESQUEMA I ESQUEMA II EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de 2,2-difluoro-N-r((5S)-3-{3-fluoro-4-f1- (metilimino)-l-oxido- 1A4,4-tiazinan-4-¡nfenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5- il)metifletanotioarn¡da (1) Etapa 1 Preparación de (5S)-5-(aminometiO-3-{3-fluoro-4-H- (metilimíno)-1 -oxido-1A4,4-tiazinan-4-illfenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-2-ona (3).
Una solución agitada de 2 (preparado según el procedimiento descrito en la publicación internacional WO 01/46185 (100 mg, 0.25 mmoles) en MeOH (7 mi) se trata con agua (1 mi) y ácido clorhídrico concentrado (1 mi), se calienta a reflujo durante 17 horas y se concentra a vacío. Una mezcla del residuo y salmuera se ajusta hasta pH 1 1 con hidróxido sódico y se extrae con MeOH al 5% - CH2CI2. Los extractos se secan (Na2SO4) y se concentran. La cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice con MeOH al 10% - HN4OH al 0.05% - CHCI3 proporcionó el compuesto del título (3). EM (IEP+) m/z 357 (M + H+); EM (IPE-) m/z 391 (M + Cl).
Etapa Preparación de 2,2-difluoro-N-r(('55)-3-(3-fluoro-4-ri-(metilimino)-1-oxido-1A4,4-tíazinan-4-infenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-iDmetillacetamida (4). 3 4 Una mezcla agitada de 3 (518 mg, 1.45 mmoles), ácido difluoroacético (107 µ?, 1.74 mmoles), clorhidratoo de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodümida (EDC) (340 mg, 1.77 mmoles), 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (18 mg, 0.15 mmoles) y piridina (10 mi) se mantiene, en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente (24°C) durante 24 horas, se trata con ácido difluoroacético adicional (107 µ?) y EDC (350 mg) y se agita durante aproximadamente 96 horas. Se diluye con MeOH y se concentra a vacío. Una mezcla del residuo y salmuera se ajusta hasta pH 11 con NaOH 1 N y se extrae con MeOH al 5% - CH2Cl2. El extracto se seca (Na2S04) y se concentra. La cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice con MeOH al 3% - CH2CI2 proporcionó el compuesto del título (4). EM (IEP+) m/z 435 (M + H+); EM (IPE-) m/z 433 (M - H) ( M - H), 469 (M + Cl); EMAR (IEP) calculado para C17H22F3N404S (M + H+) 435.1313, encontrado 435.1325.
Etapa 3 Preparación de 2,2-difluoro-N-r((5SV3-{3-fluoro-4-n- (metilimino)-1-ox¡do-1A ,4-tiazinan-4-illfenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5- ¡Dmetilletanotioamida (1 ).
Una solución agitada de 4 (324 mg, 0.746 mmoles) en dioxano (10 mi) se trata, por partes durante 10 minutos, con reactivo de Lawesson (336 mg, 0.831 mmoles) y se calienta a reflujo, en atmósfera de nitrógeno, durante 2 horas. Se enfría, se diluye con MeOH y CH2CI2 y se concentra a vacío. Una solución del residuo en CH2CI2 se extrae primero con HCI 3 N y después con HCI 1 N. El extracto acuoso combinado se neutraliza hasta pH 6 - 7, se concentra a vacío hasta aproximadamente 150 mi, se ajusta hasta pH 1 1 - 12 con NaOH al 50% y se extrae con MeOH al 5% - CH2CI2. El extracto se seca (Na2S04) y se concentra. La cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice con MeOH al 1 - 2% - CH2CI2 proporcionó el compuesto del título (1 ). Datos físicos: EM (IEP+) m/z 451 (M + H+), 473 (M + Na+). EM (IPE-) m/z 449 (M - H).
EMAR (BAR) calculado para (M + H+) 451.1085, encontrado 451 .1075.
EJEMPLO 2 Preparación de 2,2-difluoro-N-( 5S)-3-r4-(1-imino-1-oxidohexahidro-1A4,4- tiapiran-4-il)fenil1-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5- il)metinetanotioamida, isómero Z (5) 6 5 Una suspensión agitada de 6 (preparado según el procedimiento descrito en la publicación internacional WO 01/46185 (0.54 g, 1.23 mmoles) en MeOH (5 mi) se trata gota a gota con una solución de 0-(3,3-difenilpropil)difluoroetanotioato 7 (0.43 g, 1.40 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) y el sólido amarillo pálido resultante se mantiene a temperatura ambiente (24°C) durante 40 minutos y se concentra a vacío. La cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice con MeOH al 3% - CHCI3 y cristalización del producto con MeOH proporcionó el compuesto del título (5). Datos físicos: p. de f. 212 - 213 °C (desc). EM (IEP+) m/z 436 (M + H+). EM (IPE-) m/z 434 (M - H).
Anál. calculado para C17H20F3N3O3S2: C, 46.89: H, 4.63; N, 9.65. Encontrado: C, 46.89; H, 4.65; N, 9.61.
Procedimiento para preparar Q-(3,3-difenilpropiQdifluoroetanotioato 7: A una solución agitada de ácido difluoroacético (5.00 g, 52. ,1 mmoles) y 3,3-difenil-1 -propanol (11.4 mi, 57.3 mmoles, 1.10 eq.) en éter dietílico (100 mi) se añade 4-dimetilaminopiridina (0.64 g, 5.21 mmoles, 0.01 eq.) seguido de diisopropilcarbodiimida (6.56 g, 52.1 mmoles, 1.0 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda una noche. El precipitado se retira mediante filtración a vacío y se lava con éter y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se filtra a través de un obturador de gel de sílice usando éter al 5%/hexanos como eluyente y el filtrado se recoge y se concentra. Al compuesto resultante (14.40 g, 46.64 mmoles) en xilenos (150 mi) se añade Reactivo de Lawesson (24.1 g, 59.61 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante toda una noche y después se enfría hasta temperatura ambiente. Se forma un precipitado que se retira mediante filtración a vacío y se lava con acetato de etilo. El filtrado se pasa través de un obturador de gel de sílice y se eluye con éter al 5%/hexanos y se concentra para proporcionar el compuesto del título 7. H RMN (CDCI3, 400 Mhz) d 2.47, 4.07, 4.24, 5.82, 7.23.
EJEMPLO 3 Preparación de 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-r3-fluoro-4-(1 -imino- 1 - oxidohexahidro-1A4-tiopiran-4-il)fenin-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5- ¡DmetiQetanotioamida, isómero E (8) Etapa 1 Preparación de clorhidrato de (5S)-5-(aminometil)-3-í3- fluoro-4-(1-imino)-1-oxidohexahidro-1A -tiopiran-4-il)fenil1-1 ,3-oxazolid¡n-2-ona, isómero E (10). 9 10 Una solución de 9 (preparado según el procedimiento descrito en la publicación internacional WO 01/46185) (1 .02 g, 2.66 mmoles) en MeOH (35 mi) se trata con agua (5 mi) y ácido clorhídrico concentrado (5 mi) y se calienta a reflujo durante 24 horas. La mezcla se concentra a vacío para proporcionar el compuesto del título ( 0) en forma de un sólido.
Etapa 2 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-r3-fluoro-4-(1-imino-1- oxidohexahidro-1 A -tiopiran-4-il)fenil1-2-oxo-1 ,3-oxa2olidin-5- tl)metil)etanotioamida, isómero E 10 Una solución agitada de 10 (0.55 g, 1.3 mmoles), MeOH (7 mi), CH2CI2 (7 mi) y trietilamina (0.37 mi, 2.7 mmoles) se trata, gota a gota con una solución de 7 (0.46 g, 1.5 mmoles) en 1 mi de MeOH: CH2CI2 (1 :1 ) y se agita, en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente (24°C) durante 1 hora. Después se concentra a vacío y el residuo se somete a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con MeOH al 3% - CHCI3. La cristalización del producto con MeOH proporcionó el compuesto del título (8). Datos físicos: p. de f. 190 - 191°C. EM (IEP+) m/z 436 (M + H+). EM (IPE-) m/z 434 (M - H). Anál. calculado para C17H20F3N3O3S2: C, 46.89; H, 4.63; N, 9.65. Encontrado: C, 46.68; H, 4.64; N, 9.55.
EJEMPLO 4 Preparación de 2,2-difluoro-N-(f (5S)-3-f3-fluoro-4-(1 -metilimino-1 ¦ oxidohexahidro-IA^tiopiran^-iQfenill^-oxo-l ^-oxazolidin-S- il}metil)etanot¡oamida, isómero Z (11) Una mezcla agitada de 5 (200 mg, 0.46 mmoles) y paraformaldehído (43 mg, 1.43 mmoles) en CH3CN (6 mi) se trata con ácido trifluoroacético (TFA) (142 µ?, 1.83 mmoles) y trietilsilano (200 µ?, 1.38 mmoles). Se mantiene a temperatura ambiente (24°C), en atmósfera de nitrógeno durante 19 horas, se diluye con salmuera y se ajusta hasta pH 1 1 con NaOH 1 N. Esta mezcla se extrae con eOH al 5% - CH2CI2. El extracto se seca (Na2S04) y se concentra a vacío. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con MeOH al 3% - CHCI3 proporciona el compuesto del título (1 1 ). Datos físicos: EM (IEP+) m/z 450 (M + H+). EM (IPE-) m/z 448 (M - H). EMAR (BAR) calculado para C18H23F3N3O3S2 (M + H+) 450. 133 , encontrado 450.1130.
EJEMPLO 5 Preparación de 2,2-difluoro-N-({(55)-3-r3-fluoro-4-(1 - metilimino-1- oxidohexahidro-1A4-tiopiran-4-il)fenil1-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5- il)metil)etanot¡oamida, isómero E (12) 8 12 Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4 para la preparación de 11 , la reacción de 8 con paraformaldehído, TFA y trietilsilano proporciona 12 que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con MeOH al 3.5% - CHCI3. Datos físicos: E (IEP+) m/z 450 (M + H+). EM (IPE-) m/z 448 (M - H). EMAR (BAR) calculado para C^h Fa aOaSs (M + H+) 450.1133, encontrado 450. 34.
EJEMPLO 6 Preparación de 2,2-difluoro-N-f{(5S)-3-f4-(1 ,1 - dioxidotiomorfolin-4-il)-3- fluorofen»n-2-oxo-1,3-oxazolid¡n-5- il}metil)etanotioamida. (13) Etapa 1 Preparación de N-(((5S)-3-f4-f1 ,1-dioxidotiomorfol¡n-4-il)-3- fluorofenil1-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)-2,2-difluoroacetamida (15) Una mezcla agitada, enfriada con hielo de 14 (preparado según el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos No. 6,342,523) (1.00 g, 2.91 mmoies), HOBT (433 mg, 3.20 mmoies) y ácido difluoroacético (0.275 mi, 4.37 mmoies) en DMF (25 mi) se trata con EDC (1.23 g, 6.40 mmoies) y se mantiene en el baño de hielo durante 2 horas y a temperatura ambiente (24°C) durante 3 días. Se concentra a vacío y el residuo de agita con agua (80 mi) y se filtra. El sólido se lava con agua y se seca para proporcionar el compuesto (15) en forma de un sólido. Una muestra se cromatografía sobre gel de sílice con MeOH al 2.5% - CH2CI2 y se cristaliza con MeOH: p. de f. 177 - 178°C; EM (IE) m/z (M+).
Anál. calculado para Ci6H18F3N305S: C, 45.60; H, 4.30; N, 9.97. Encontrado; C, 45.56; H, 4.3 ; N, 9.97.
Etapa 2 Preparación de 2,2-d¡fluoro-N-({(5S)-3-|4-(1 ,1- dioxidotiomorfolin- 4-il)-3-fluorofenill-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5- il}metil)etanot¡oamida ( 13) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 para la preparación de 1 la reacción de 15 con reactivo de Lawesson proporciona el compuesto del título (13), que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con MeOH al 2.5% - CH2CI2 y cristalización con EtOAc - hexano. Datos físicos: p. de f. 146 - 147°C. EM (IE) m/z 437.1 (M+). Anál. calculado para Ci6Hi8F3N304S2: C, 43.93; H, 4.15; N, 9.60. Encontrado; C, 43.79; H, 4.15; N, 9.55.
EJEMPLO 7 Preparación de 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-r4-(1 ,1 - dioxidotetrahidro-2H- tiopiran-4-il)-3-fluorofenin-2-oxo-1,3-oxazolidin-5- il>metil)etanot¡oamida Í Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 6 para la preparación de 13 la amina 17, (preparado según el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos No. 6,342,523) se condensa primero con ácido difluoroacético y la amida resultante se deja que reaccione con reactivo de Lawesson para proporcionar 16 que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con MeOH al 3% - CH2CI2 y cristalización con CH2CI2 - hexano. Datos físicos: p. de f. 168 - 169°C. EM (IE) m/z 436 (M+). Anál. calculado para ?^?^^?^: C, 46.78; H, 4.39; N, 6.42. Encontrado; C, 46.85; H, 4.49; N, 6.32.
EJEMPLO 8 Preparación de 2.2-difluoro-N-({(5S)-3-r3-fluoro-4-(1 - oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)feniN-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5- ¡DmetiDetanotioamida, isómero ZU81 Una solución agitada de 19 (preparado según el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos No. 6,342,523) (407.6 mg, 1.25 mmoles) en CH2CI2 (8 mi) se trata con la solución de 7 (420.8 mg, 1.37 mimóles) en CH2CI2 (2 mi) y se mantiene a temperatura ambiente (24°C) durante 18 horas. Después se diluye con CH2CI2, se lava con NaHC03 agua, y salmuera, se seca (MgS04) y se concentra. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con MeOH al 2% - ??2??2 proporciona el compuesto del título (18). Datos físicos: p. de f. 192 - 194°C. Anál. calculado para Ci7H1gF3N203S2: C, 48.56; H, 4.55; N, 6.66; S, 15.25. Encontrado; C, 48.56; H, 4.61 ; N, 6.57; S, 14.83.
EJEMPLO 9 Preparación de 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-F3-fluoro-4-(1 - oxidotiomorfolin-5- ¡Dfenin- -oxo-l ^-oxazolidin-S-i^metiDetanotioamida (18) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8 para la preparación de 18 la reacción de 21 , (preparado según el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos No. 6,342,523) con 7 proporciona en compuesto del título 20. Datos físicos: Anál. calculado para C-16H18F3N3O3S2: C, 45.60; H, 4.30; N, 9.97. Encontrado: C, 45.73; H, 4.44; N, 9.74.
EJEMPLO 10 Preparación de 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-r4-(1 l1-dioxido-1 ,4- tiazepan-4-iQ-3- 23 * HCI 22 Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3 para la preparación de 8, una mezcla agitada del clorhidrato de amina (23) (preparado según el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos No. 6,342,523) y N,N- diisopropiletilamina en CH2CI2 se deja reaccionar con 7 para proporcionar el compuesto del título 22 que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con MeOH al 3% - CH2CI2. Datos físicos: p. de f. 128 - 130°C. Anál. calculado para C17H2oF3 304S2: C, 45.22; H, 4.47; N, 9.31 , S, 14.20. Encontrado: C, 45.54; H, 4.53; N, 8.98; S, 13.69.
EJEMPLO 11 Preparación de 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-r4-(1 ,1-dioxido-1 ,4- tiazepan-4- il)fen¡H-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il>metil)etanotioamida (24) HCI 24 Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 10 para la preparación de 22, la reacción de 25 (preparado según el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos No. 6,342,523) con 7 proporciona el compuesto del título 24. Datos físicos: Anál. calculado para C-17H21 F2N3O4S2: C, 47.10; H, 4.88; N, 9.69, S, 14.79. Encontrado: C, 47.26; H, 5.12; N, 9.27; S, 14.14.
EJEMPLO 12 Preparación de 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-r4-(1,1- dioxidotiomorfol¡n-4-il)-3,5- difluorofenil1-2-oxo-1 ^-oxazolidin-S- il}metil)etanotioamida (26) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 6 para la preparación de 13 la amina 27 (preparado según el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos No. 6,342,523) se condensa primero con ácido difluoroacético y la amida resultante se deja que reaccione con Reactivo de Lawesson para proporcionar el compuesto del título 26 que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con MeOH al 5% - CH2CI2. Datos físicos: p. de f . 88 - 90°C. E AR (BAR) calculado para Ci6H18F4N304S2: (M + H+) 456.0675, encontrado 456.0671. Anál. calculado para C16H17F4N304S2: C, 42.19; H, 3.76; N, 9.23. Encontrado: C, 42.12; H, 3.93; N, 8.79.
EJEMPLO 13 Preparación de 2,2-difluoro-N-(((5S)-3-r4-(1 ,1- dioxidotetrahidro-2H- tiopiran^-iD-S.S-difluorofenin^-oxo-l ^-oxazolidin-S- il}metil)etanotioamida (28).
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9 para la preparación de 20 la reacción de 29 (preparado según el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos No. 6,342,523) con 7 proporciona el compuesto del título 28. Datos físicos: p. de f. 126 - 128°C. EM m/z 445 (M + H+).
EJEMPLO 14 Preparación de 2,2-difluoro-N-( (5S)-3-r3,5-difluoro-4-(1 - oxidotiomorfolin- 4-il)fen¡n-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-5- il}metil)etanotioamida (30) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3 para la preparación de 8, una mezcla de 31 (preparado según el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos No. 6,342,523) y trietilamina en CH2CI2 se deja que reaccione con 7 para proporcionar el compuesto del título 30 que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con MeOH al 2% Datos físicos: EMAR calculado para C^H^NaC^ (M + H+) 440.0724, encontrado 440.0724. Anál. calculado para C 6H17F N303S2; C, 43.73; H, 3.90; N, 9.56. Encontrado: C, 43.99; H, 4.15; N, 9.31.
EJEMPLO 15 Preparación de 2,2-difluoro-N-f{(5S)-3-f4-(1,1 -dioxido-1,4- tiazepan-4-il)- Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3 para la preparación de 8, una mezcla de 33 (preparado según el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos No. 6,342,523) y trietilamina en CH2CI2 se deja que reaccione con 7 para proporcionar el compuesto del título 32 que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con MeOH al 3% - CH2CI2. Datos físicos: EMAR calculado para Ci7H2oF N304S2 (M + hf) 470.0831 , encontrado 470.0844. Anál. calculado para C^H^NaC^; C, 43.49; H, 4.08; N, 8.95. Encontrado: C, 43.70; H, 4.17; N, 8.86.
EJEMPLO 16 Preparación de 2,2-difluoro-N-(((5S)-3-F4-(1 ,1 - dioxidotiomorfolin-4- il)fen¡n-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida (34) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3 para la preparación de 8, la amina 35 (preparada según el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos No. 6,342,523) se condensa primero con ácido difluoroacétio y la amida resultante se deja que reaccione con reactivo de Lawesson para proporcionar 34 que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con MeOH al 2% - CH2CI2 y cristalización con EtOAc - CH2CI2 -hexano. Datos físicos: p. de f. 126 - 27°C. EM (IE) m/z 419 (M+). Anál. calculado para CieH^NaC S : C, 45.81 ; H, 4.57; N, 10.02. Encontrado: C, 45.47; H, 4.53; N, 9.93.
EJEMPLO 17 Preparación de 2,2-difluoro-N-((í5S)-3-r4-(1 - oxidotiomorfolin-4-il)fenill-2- oxo-1,3-oxazolidin-5- il}metil)etanotioamida (36) Siguiendo e! procedimiento descrito en el ejemplo 10 para la preparación de 22, la reacción de 37 (preparado según el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos No. 6,342,523) con 7 proporciona el compuesto del título 36 que se cristaliza con EtOAc - hexano. Datos físicos: p. de f. 155 - 156°C. E (IE) m/z 403,1 (MH+). Anál. calculado para C16H19F2N3O2S2: C, 47.63; H, 4.75; N, 10.41. Encontrado: C, 47.64; H, 4.81 ; N, 10.31.
EJEMPLO 18 Preparación de 2,2-d¡fluoro-N-({(5S)-3 4 -r3-fluoro-4-(1-imino- 1-oxido-1A4,4- tiazinan^-il)fenil1-2-oxo-1 ,3-oxazol¡d¡n-5-il)metil)etanotioamida (38) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 14 para la preparación de 30, la reacción de 39 (preparado según el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos No. 6,342,523) y trietilamina en CH2CI2 con 7 proporciona el compuesto del título 38 que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con MeOH al 4% - NH4OH al 0.5% - CHCI3 y cristalización con MeOH. Datos físicos: p. de f. 199.5 - 200.0°C. EM (IEP+) m/z 437 (M + H+). EM (IEP-) m/z 435 (M - H). Anál. calculado para C16H19F3N4O3S2: C, 44.03; H, 4.39; N, 12.84. Encontrado: C, 44.02; H, 4.51 ; N, 12.68.
EJEMPLO 19 Preparación de 212-difluoro-N-(((5S)-3-r3-fluoro-4-(1 -oxido- 1 ,4-tiazepan-4- il)fen¡n-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida (40) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 10 para la preparación de 22, la reacción de 41 (preparado según el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos No. 6,342,523) con 7 proporciona 40 que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con MeOH al 2.5% - CH2CI2. Datos físicos: Anál. calculado para Ci7H2oF3N3S2: C, 46.89; H, 4.63; N, 9.65; S, 14.72. Encontrado: C, 46.29; H, 4.92; N, 9.08; S, 13.76.
EJEMPLO 20 Preparación de 2,2-difluoro-N-(((5S)-3-r4-(1-imino-1 -oxido- 1A4,4-tlazinan- 4-il)fen¡n-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida (42) Etapa 1 Preparación de 2,2-difluoro-N-(((5S)-3-f4-(1 - oxidotiomorfolin-4-i0feniH-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-5-il)metil)acetamida (44) 37 44 Una solución agitada de 37 (preparado según el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos No. 6,342,523) (674 mg, 2.18 mmoles) en piridina (37 mi) se trata con anhídrido acético (308 µ?, 3.24 mmoles), se mantiene a temperatura ambiente (aproximadamente 24°C) durante 45 minutos y se concentra a vacío. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con MeOH al 5% - CH2CI2 y cristalización del producto con EtOAc - hexanos proporciona el compuesto del título 44, en forma de un sólido: p. de f. 185 - 186°C; EM (IE) m/z 351 .2 (M+). Anál. calculado para C16H2iN304S: C, 54.68; H, 6.02; N, 1 1.96. Encontrado; C, 54.40; H, 6.01 ; N, 11.17.
Etapa 2 Preparación de clorhidrato de (5S)-5-(aminometil)-3-r4-(1- imino-1 -oxido-1 A4,4- tiazinan-4-il)fenin-1 ,3-oxazolidin-2-ona (42) Como se describe en la publicación internacional WO 01/46185), la reacción de 44 con azida sódica en ácido polifosfónico proporciona N-({(5S)-3-[4-(1 -imino-1 -oxido-1 A4,4-tiazinan-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida (47, véase el ejemplo 21 ) que se hidroliza con HCI 6 N en MeOH como se ha descrito en el ejemplo 3 para la preparación 10 para proporcionar el compuesto del título 45.
Etapa 3 Preparación de clorhidrato de 2,2-difluoro-N-(((5S)-3-[4-(1- imino-1 -oxido-1 A4,4-tiazinan-4-il)fenill-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-5- ¡UmetiQetanotiamida Í42J 45 « X HCI 42 (???-?80494) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3, la reacción de 45 con 7 proporciona 42 que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con MeOH al 5% - CH2CI2 y cristalización con MeOH - EtOAc. Datos físicos: p. de f. 182 - 183°C. Anál. calculado para Ci6H2oF2N403S2: C, 45.92; H, 4.82; N, 13.39. Encontrado: C, 45.43; H, 4.88; N, 13.23.
EJEMPLO 21 L Preparación de 2,2-d¡fluoro-N-(((5S)-3-(4-ri-fmetilimino)-1- oxido-1A44,4- tiazinan-4-il1fenil)-2-oxo-113-oxazolidin-5-il>metil)etanotioamida (46) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, para la preparación de 1 1 , la reacción de 47 (preparado según el procedimiento descrito en la publicación internacional WO 01/46185), con paraformaldehído, trietilsilano y ácido trifluoroacético proporcionó N-({(5S)-3-[4-[4-(1-metilimino-1-oxido-1A4,4- tiazinan-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-5-il}metil)acetamida (48) que se hidroliza con HCl 6 N en MeOH. La reacción del producto resultante con 7 y trietilamina como se ha descrito en el ejemplo 3 para la preparación de 8 proporciona el compuesto 46 que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con MeOH al 5% - CH2CI2 y cristalización con EtOAc - MeOH -hexano. Datos físicos: p. de f. 147 - 148°C. EM (IE) m/z 432 (M+). Anál. calculado para C17H22F2N403S2: C, 47.21 ; H, 5.13; N, 12.95. Encontrado: C, 47.23; H, 5.20; N, 12.97.
EJEMPLO 22 Preparación de 2,2-difluoro-N-({(5S)-r3-fluoro-4-(1-oxidotetrahidro-2H- tiopiran^-il)fenill-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il metil)etanotioamida, isómero E (49). PNU - 280711 Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9 para la preparación de 20, la reacción de 50 (preparado según el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos No. 6,342,523) con 7 proporciona 49 que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con MeOH al 3% - Datos físicos: p. de f. 192 - 194°C. Anál. calculado para CnH^FaNsC^: C, 48.56; H, 4.55; N, 6.66; S, 15.25. Encontrado: C, 48.30; H, 4.58; N, 6.41 ; S, 14.73.
EJEMPLO 23 Preparación de 2,2-difluoro-N-(((5SH4-(1 ,1 - dioxidotetrahidro-2H- tiopiran-4-il)fenin-2-oxo-1,3-oxazolidin-5- il>metil)etanotioamida (51) 52 • HCl 51 La condensación de 52 (preparado según el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos No. 6,342,523) con 7 y trietilamina en CH2CI2 como se describe en el ejemplo 3 para la preparación de 8 proporciona 51 que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con MeOH al 2.5% - CHCI3 y cristalización con MeOH. Datos físicos: p. de f. 174 - 176°C. Anal, calculado para C17H20F2N2O4S2: C, 48.79; H, 4.82; N, 6.69. Encontrado: C, 47.95; H, 4.89; N, 6.43.
EJEMPLO 24 Preparación de 2,2-difluoro-N-(((5S)-3-r4-(1 - oxidotetrahidro-2H-tiopiran- 4-il)fenin-2-oxo-113-oxazolidin-5- il>metil)etanotioamida, isómero Z (53) La condensación de 54 (preparado según el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos No. 6,342,523) con 7 y trietilamina en CH2CI2 como se describe en el ejemplo 3 para la preparación de 8 proporciona el compuesto del título 53 que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con MeOH al 2.5% - CH2CI2 y cristalización con MeOH. Datos físicos: p. de f. 216 - 217°C (desc). Anál. calculado para CUH20F2N2O3S2: C, 50.73; H, 5.01 ; N. 6.96. Encontrado: C, 50.75; H, 5.03; N, 6.96.
EJEMPLO 25 Preparación de 2,2-difluoro-N-(((5S)-3-r315-difluoro-4-(1 - oxidotetrahidro- 2H-tiopiran-4-il)fenin-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5- il>metil)etanotioamida, isómero E (55) La condensación de 56 (preparado según el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos No. 6,342,523) con 7 y trietilamina en CH2CI2 como se describe en el ejemplo 3 para la preparación de 8 proporciona el compuesto del título 55. Datos físicos: p. de f. 20°C (desc). EMAR calculado para C17H19F4N203S2 (M + H+) 439.0773, encontrado 439.0795. Anál. calculado para Ci7Hi8F4N203S2: C, 46.57; H, 4.14; N, 6.39. Encontrado: C, 46.12; H, 4.26; N, 5.69.
EJEMPLO 26 Preparación de 2,2-??????G?-?-(((55)-3-G4-(1 - oxidotetrahidro-2H-tiopiran- 4-il)fen¡ll-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5- il metil)etanotioamida, isómero E (57) La condensación de 58 (preparado según el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos No. 6,342,523) con 7 y trietilamina en CH2CI2 como se describe en el ejemplo 3 para la preparación de 8 proporciona el compuesto del título 57 que se cristaliza con MeOH. Datos físicos: p. de f. 212 - 213°C (des.). Anál. calculado para C 7H2oF2N203S2: C, 50.73; H, 5.01 ; N, 6.96. Encontrado: C, 50.55; H, 5.08; N, 6.88.
EJEMPLO 27 Preparación de 2,2-d¡fluoro-N-(((5S)-3-r3,5-difluoro-4-f1 - oxidotetrahidro- 2H-tiopiran-4-il)fen¡n-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5- il>metil)etanotioam¡da, isómero Z (59) La condensación de 60 (preparado según el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos No. 6,342,523) con 7 y trietilamina en DMF como se describe en el ejemplo 3 para la preparación de 8 proporciona el compuesto del título 59. Datos físicos: p. de f. 219 - 221 °C (desc). EMAR calculado para C 7H19F4N203S2 (M + H+) 439.0773, encontrado 439.0772. Anál. calculado para Ci7H18F4N203S2: C, 46.57; H, 4.14; N, 6.39. Encontrado: C, 46.49; H, 4.18; N, 6.36.
EJEMPLO 28 Preparación de 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-r4-(1-imino-1- oxidotetrahidro-1A4- tiopiran-4-il)fenin-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5- il)metil)etanotioamida, isómero Z 1 62 61 La condensación de 62 (preparado según el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos No. 6,342,523) con 7 y trietilamina en CH2CI2 como se describe en el ejemplo 3 para la preparación de 8 proporciona el compuesto del título 61 que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con MeOH al 4% - CHCI3 y cristalización con MeOH. Datos físicos: p. de f. 188 - 189°C (desc). EM (IPE+) m/z 418 (M + H+); EM (IPE-) m/z 416 (M - H). Anál. calculado para C 7H2 F2N303S2: C, 48.91 ; H, 5.07; N, 10.06. Encontrado: C, 48.73; H, 5.09; N, 9.93.
EJEMPLO 29 Preparación de 2,2-difluoro-N-({(55)-3-r4-(1-im¡no-1- oxidotetrahidro-1A4- tiopiran-4-il)fenin-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5- il)metil)etanotioamida, isómero E (63) La condensación de 64 (preparado según e! procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos No. 6,342,523) con 7 y trietilamina en CH2CI2 como se describe en el ejemplo 3 para la preparación de 8 proporciona el compuesto del título 63 que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con MeOH al 3.5% - CH2CI2 y cristalización con MeOH. Datos físicos: p. de f. 184 - 185°C (desc). EM (IPE+) m/z 418 (M + H+); 440 (M + Na+); EM (IPE-) m/z 416 (M - H). Anál. calculado para C17H21F2N3O3S2: C, 48.91 ; H, 5.07; N, 10.06. Encontrado: C, 48.80; H, 5.09; N, 10.00.
EJEMPLO 30 Preparación de 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-r4-(1-metílim¡no-1 - oxidotetrahidro- isómero Z (65) 66 65 Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4 para la preparación de 11 la reacción de 66 (preparado según el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos No. 6,342,523), con paraformaldehído, TFA, y trietilsilano proporciona el compuesto del título 65 que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH3CN al 50% - CH2CI2 y después con MeOH al 5% - CHCI3. Datos físicos: EMAR (BAR) calculado para C1Í3H24F2N3O3S2 (M + H+) 432.1227, encontrado 432.1239. Anál. calculado para C^h FaNaC^: C, 50.10; H, 5.37; N, 9.74. Encontrado: C, 50.15; H, 5.53; N, 9.48.
EJEMPLO 31 Preparación de 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-r4-(1-metilimino-1- oxidotetrahidro- 1A4-tiopiran-4-il)fenin-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5- il>metil)etanotioamida, isómero E (67) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4 para la preparación de 1 1 la reacción de 68 (preparado según el procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos No. 6,342,523), con paraformaldehído, TFA, y trietilsilano proporciona el compuesto del título 83 que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH3CN al 50% - CH2CI2 y una segunda vez con MeOH al 4% - CHCI3. Datos físicos: EMAR (BAR) calculado para C18H24F2N3O3S2 ( + H+) 432.1227, encontrado 432.1239. Anál. calculado para Ci7H23F2N303S2: C, 50.10; H, 5.37; N, 9.74. Encontrado: C, 50.09; H, 5.52; N, 9.43.
Sales farmacéuticas Los compuestos de fórmula I se pueden usar en su forma nativa o en formas de una sal. En los casos en los que se desea la formación de una sal no tóxica estable, puede ser apropiada la administración del compuesto en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables son las sales de adición de ácidos orgánicos formadas con los ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, cetoglutarato, y glicerofosfato. También se pueden formar las sales inorgánicas adecuadas, que incluyen las sales clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato, y carbonato. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener usando los procedimientos habituales conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la presente invención con un ácido adecuado que produce un anión fisiológicamente aceptable.
Dosis para terapia individual/de combinación Cuando se combaten las enfermedades infecciosas producidas por organismos gram - positivos, el compuesto de fórmula I se puede usar bien individualmente, o en combinación con otros antibióticos que son activos contra organismos gram - positivos. Algunos de los antibióticos gram -positivos también pueden tener actividad contra organismos gram - negativos. Los ejemplos de tales antibióticos gram - positivos se enumeran en el cuadro 1.
CUADRO 1 Antibióticos gram positivos que se pueden usar en una terapia de Cuando se combaten las enfermedades infecciosas producidas organismos gram - positivos y gram - negativos, el compuesto de fórmula I se puede usar en combinación con otros antibióticos que son activos contra organismos gram - negativos. Los ejemplos de tales antibióticos gram -negativos se indican en el cuadro 2. Alguno de los antibióticos gram -negativos también pueden tener actividad contra los organismos gram -positivos.
CUADRO 2 Antibióticos gram - negativos que se pueden usar en una terapia de combinación con el compuesto de fórmula 1 En los cuadros 1 y 2, el término "dosis inferior" significa la dosificación inferior recomendada para la terapia de combinación de la invención. Se puede ajustar incluso más baja dependiendo de los requerimientos de cada sujeto que se está tratando y de la gravedad de la ¡nfección bacteriana. La dosis más baja posible puede ser 0.1 mg cuando se combina con el compuesto de fórmula I de la presente invención. El término "dosis superior" significa la dosificación más alta recomendada en la terapia de combinación de la invención. Se puede cambiar en lo sucesivo según el patrón de la FDA de Estados Unidos. El término "dosis habitual" significa la dosificación habitual recomendada para la terapia de combinación de la presente invención. Se puede ajusfar incluso más baja dependiendo de los requerimientos de cada sujeto que se está tratando y de la gravedad de la infección bacteriana. Un antibiótico específico puede tener más de uno de los intervalos de dosificación recomendados. Generalmente, una cantidad eficaz de manera antibacteriana de la dosificación del compuesto de fórmula I de la presente invención, bien administrada individualmente o en combinación con otros antibióticos, estará en el intervalo de entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 400 mg/kg de peso corporal/día, más preferiblemente entre aproximadamente 1.0 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. Se entenderá que las dosificaciones del (de los) componente (s) activo (s) pueden variar dependiendo de los requerimientos de cada sujeto que se está tratando y de la gravedad de la infección bacteriana. De media, la cantidad eficaz de un compuesto activo está entre aproximadamente 20 mg y 800 mg y preferiblemente está entre aproximadamente 200 mg y 600 mg al día. La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una dosis individual o dividida en dosis múltiples administradas a intervalos apropiadas, por ejemplo, en forma de dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La propia subdosis se puede además dividir, por ejemplo, en un número de administraciones discretas ligeramente espaciadas; tales como inhalaciones múltiples a partir de un insuflador o mediante la aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo.
También, se entenderá que la dosificación inicial administrada se puede aumentar más allá del nivel superior anterior con el fin de lograr rápidamente la concentración en plasma deseada. Por otra parte, la dosificación inicial puede ser más pequeña que la óptima y la dosificación diaria se puede aumentar progresivamente durante el curso del tratamiento dependiendo de la situación particular. En los casos de administración local o ingesta selectiva, la concentración local eficaz del fármaco puede no estar relacionada con la concentración en plasma y se pueden usar otros procedimientos conocidos para determinar la cantidad de dosificación deseada. Para la terapia de combinación, el compuesto de fórmula I se puede administrar simultáneamente o concomitantemente con otros antibióticos. El término "simultáneamente" significa que el sujeto que se está tratando toma un fármaco dentro de los aproximadamente 5 minutos después de tomar el otro fármaco. El término "concomitantemente" significa que el sujeto que se está tratando toma un fármaco dentro del mismo período de tratamiento que toma el otro fármaco. El mismo periodo de tratamiento está preferiblemente dentro de doce horas y hasta cuarenta y ocho horas. Para la terapia de combinación, el compuesto de fórmula I, y uno o más antibióticos diferentes se pueden administrar en la misma forma física o separadamente, es decir, se pueden administrar en el mismo vehículo de distribución o diferentes vehículos de distribución. Para la terapia de combinación, alguno de los antibióticos se puede además usar con un inhibidor de la ß-lactamasa. Por ejemplo, imipenem se puede usar con cilastatina, ampicilina se puede usar con suibactam, piperacilina se puede usar con tazobactam, y ampicilina se puede usar con suibactam. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con amicacina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con gentamicina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con espectinomicina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con tobramicina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con imipenem/cilastatina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con meropenem. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es ei compuesto de fórmula I de la presente invención con cefadroxil. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es ei compuesto de fórmula I de la presente invención con cefazolina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con cefalexina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con cefaclor. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula l de la presente invención con cefotetan. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con cefoxitina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con cefprozil. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con cefuroxima. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con loracarbef. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con cefdinir. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con cefixima. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con cefoperazona. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con cefotaxima. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con cefpodoxima. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con ceftazidima. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con ceftibuten. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con ceftozoxima.
Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con ceftriaxona. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con cefepima. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con azitromicina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con claritromicina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con diritromicina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con penicilina G. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula l de la presente invención con cloxacilina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con dicloxacilina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con nafcilina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con oxacilina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con amoxicílina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con amoxicilina/ácido clavulánico. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con ampicilina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con ampicilina/sulbactam. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con mezlocilina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con piperacilina.
Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con piperacilina/tazobactam. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con ticarcilina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con ticarcilina/clavulanato. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con ácido nalidíxico. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con ciprofloxacina. Específicamente, la terapia de combinación de ia presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con enoxacina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con lomefloxacina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con norfloxacina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con ofloxacina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con levofioxacina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con esparfloxacina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con alatrofloxacina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con gatifloxacina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con moxifloxacina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con trimetoprim/sulfametoxazol. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con sulfisoxazol. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con sulfametoxazol. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con doxiciclina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con minociclina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con tetraciclina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con aztreonam. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con cloranfenicol. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con clindamicina.
Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con quinupristina/dalfopristina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con fosfomicina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con metronidazol. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con nitrofurantoína. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con rifampina. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con trimetoprim. Específicamente, la terapia de combinación de la presente invención es el compuesto de fórmula I de la presente invención con vancomicina.
Vías de administración En el uso terapéutico para tratar, o combatir, las infecciones bacterianas en un mamífero (es decir, seres humanos y animales) un compuesto de la presente invención, sus composiciones farmacéuticas, o la combinación con otros agentes antibacterianos se pueden administrar por vía oral, parenteral, tópica, rectal, transmucosal, o intestinal. Las administraciones por vía parenteral incluyen inyecciones indirectas para generar un efecto sistémico o inyecciones directas al área aquejada. Los ejemplos de administraciones por vía parenteral son las inyecciones subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intratecal, infraocular, ¡ntranasal, intraventricular o técnicas de infusiones. Las administraciones tópicas incluyen el tratamiento de áreas infecciosas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación local, tales como, por ejemplo, infecciones de ojos, oídos, incluyendo oído externo y medio, vaginales, heridas abiertas, cutáneas incluyendo la piel superficial y las estructuras dérmicas inferiores, u otras de tracto intestinal inferior. Las administraciones tópicas también incluyen distribución transdérmica para generar un efecto sistémico. La administración rectal incluye la forma de supositorios. La administración transmucosal incluye aerosoles nasales o aplicaciones para inhalación. Las vías preferidas de administración son la oral y la parenteral.
Composición/formulación Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden fabricar mediante los procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por medio de mezcla convencional, disolución, granulación, elaboración de grageas, preparación de un compuesto en polvo, emulsificación, encapsulación, atrapamiento, procedimientos de liofilización, o atomización. Las composiciones farmacéuticas para uso de acuerdo con la presente invención se pueden formular de una manera convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Para la administración oral, los compuestos se pueden formular combinando los compuestos activos con los vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Dichos vehículos permiten a los compuestos de la invención formularse en forma de comprimidos, pastillas masticables, grageas, cápsulas, líquidos, soluciones, emulsiones, geles, jarabes, suspensiones, y similares, para la ingestión oral por un paciente. Un vehículo puede ser al menos una sustancia que puede también funcionar, por ejemplo, como diluyente, agente aromatizante, solubilizante, lubricante, agente de suspensión, aglutinante, agente disgregante de comprimidos, o agente encapsulador. Los ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen, pero sin limitación, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, sacarosa, pectina, dextrina, manitol, sorbitol, almidones, gelatina, materiales celulósicos, ceras de punto de fusión bajo, manteca de cacao o polvo, polímeros tales como polietilenglicoles, y otros materiales farmacéuticamente aceptables. Los núcleos de las grageas se proporcionan con revestimientos adecuados. Para este propósito, se pueden usar soluciones concentradas de azúcar que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de lacas, y disolventes orgánicos adecuados o las mezclas de disolventes. Se pueden añadir materias colorantes o pigmentos a los comprimidos o revestimientos de grageas para identificar o caracterizar combinaciones diferentes de dosis de compuestos activos. Las composiciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen cápsulas de ajuste por presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas, selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol y sorbitol. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los ingredientes activos en una mezcla con una carga tal como lactosa, un aglutinante tal como almidón, y/o un lubricante tal como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados tales como aceites grasos, parafina líquida, polietilenglicoles líquidos, cremofor, capmul, mono-, di o triglicéridos de cadena media o larga. También se pueden añadir en estas formulaciones estabilizantes. Las composiciones de forma líquida incluyen, por ejemplo, soluciones, suspensiones, y emulsiones. Por ejemplo, se pueden proporcionar soluciones de los compuestos de esta invención disueltos en agua y sistemas de agua - propilenglicol y de agua - polietilenglicol, que opcionalmente contienen agentes colorantes, agentes aromatizantes, estabilizadores, y agentes espesantes convencionales adecuados. Los compuestos se pueden formular para administración parenteral, por ejemplo, mediante inyecciones, inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para la administración parenteral se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o contenedores de dosis múltiples, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener materiales de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizadores, y/o de dispersión. Para inyección, los compuestos de la invención se formulan en solución acuosa, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles o tampón de solución salina fisiológica. Los agentes de tamponación adecuados incluyen, por ejemplo, ortofosfato trisódico, bicarbonato sódico, citrato sódico, N- metilglucamina, L(+)-lisina y L(+)-arginina. Las administraciones parenterales también incluyen soluciones acuosas de una forma soluble en agua, tal como, sin limitación, una sal del compuesto activo. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar en un vehículo lipófilo. Los vehículos lipófilos adecuados incluyen, por ejemplo, ácidos grasos tales como aceite de sésamo, ésteres de ácidos grasos sintéticos tales como oleato de etilo y triglicéridos, o los materiales tales como los liposomas. Las suspensiones para inyección acuosas pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como carboxlmetilcelulosa de sodio, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores y/o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril, exenta de pirógenos, antes de uso. Para la administración de supositorios, los compuestos también se pueden formular mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas, y otros glicéridos. Para la administración mediante inhalación, los compuestos de la presente invención se pueden distribuir convenientemente mediante un pulverizador en aerosol en forma de una solución, polvo seco, o suspensiones. El aerosol puede usar un envase presurizado o un nebulizador y un propulsor adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede controlar proporcionando una válvula para distribuir una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para uso en un inhalador se pueden formular conteniendo una base en polvo tal como lactosa o almidón. Para las aplicaciones tópicas, la composición farmacéutica se puede formular en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para administración tópica de los compuestos descritos en la presente solicitud incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante, y agua. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción adecuada tales como suspensiones, emulsión o crema que contienen los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, ceras de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico, y agua. Para usos oftálmicos y de otitis, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en forma de suspensiones micronizadas en solución salina isotónica, estéril con pH ajustado, o preferiblemente, en forma de soluciones en solución salina isotónica, estéril con pH ajustado, bien con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Como alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una pomada tal como vaselina. Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos también se pueden formular en forma de preparaciones de liberación prolongada. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden estar en forma de implantes. Un compuesto de esta invención se puede formular para esta vía de administración con biopolímeros, materiales hidrófobos, o en forma de un derivado débilmente soluble adecuados tal como, sin limitación, una sal débilmente soluble. Adicionalmente, los compuestos se pueden distribuir usando un sistema de liberación sostenida. Se han establecido diversos materiales de liberación sostenida y las conocen bien los expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar preferiblemente los compuestos durante 24 horas hasta varios días. Dependiendo de la naturaleza química y estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden emplear estrategias adicionales para la estabilización de proteínas. La cantidad de componente activo, que es el compuesto de esta invención, en la composición farmacéutica y forma de dosificación unitaria puede, por lo tanto, variarse o ajustarse ampliamente dependiendo de la manera de administración, la eficacia del compuesto particular y la concentración deseada. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está pues dentro de la habilidad de los expertos en la técnica. En general, la cantidad del componente activo variará entre 0.5% y 90% en peso de la composición.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable en la que R es -CH2- o -CH2CH2-; R2 y R3 son independientemente - H o -F; X es -N o -CH; Y es -SO-, -SO2-, o -SONR4-; y R4 es -H o -alquilo C1-4. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 y R3 son H. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 y R3 son F. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno de R2 y R3 es H, el otro es F. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, 3, ó 4, caracterizado además porque R es -CH2- 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, 3, ó 4, caracterizado además porque X es N. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, 3, ó 4, caracterizado además porque X es CH. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, 3, ó 4, caracterizado además porque Y es SC - 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, 3, ó 4, caracterizado además porque Y es SO. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, 3, ó 4, caracterizado además porque Y es S(=0)NR4. 1 1. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque NR4 es H o CH3. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es el compuesto de fórmula la, Ib, le, o Id. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque es: (1 ) 2,2-difluoro-N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[1 (metilimino)-1-oxido-1A4,4-tiaz¡nan-4-il]fenil}-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5- ¡l)met¡l]etanotioamida, (2) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-imino)-1-oxidohexahidro-1A4-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida (isómero Z), (3) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-imino)-1-oxidohexahidro-1A4-tiopiran-4-ii)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metii)etanotioamida (isómero E), (4) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-metilimino)-1 -oxidohexahidro-1 A -tiopiran-4-¡l)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida (isómero Z), (5) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-metilimino-1-oxidohexahidro-1A4-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida (isómero E), (6) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1 ,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida, (7) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3- fluorofenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioam¡da, (89 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazoiidin-5-il}metil)etanotioamida (isómero Z), (9) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1 -oxidotiomorfolin-5-il)fenil]-2-oxo- ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanot¡oamida, (10) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1 ,1-dioxido-1 ,4-tiazepan- 4- il)-3-fluorofenii]-2- oxo-1 ,3-oxazolidin-5-i!}metil)etanotioamida, (11 ) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1 ,1 -dioxido-1 ,4-tiazepan-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin- 5- il}metil)etanotioam¡da, (12) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-( ,1-dioxidotiomorfolin-4-¡l)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}met¡l)etanotioamida, (13) 2,2-d¡fluoro-N-({(5S)-3-[4-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-3,5-difluorofenil]-2- oxo- ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida, (14) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(1-oxidotiomorfolin-4-¡l)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-5- il}met¡l)etanotioamida, (15) 2,2-difluoro-N-({(5S)~3-[4-(1 ,1 -dioxido- ,4-tiazepan-4-¡l)-3,5-d¡fluorofenil]- 2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida, (16) 2,2-d¡fluoro-N-({(5S)-3-[4-(1 ,1-d¡oxidotiomorfolin-4-il)fen¡l]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}met¡l)etanot¡oamida, (17) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1 -oxidotiomorfolin-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-5-il}metil)etanot¡oamida, (18) 2,2-d¡fluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-imino-1-oxido-1A4,4-tiazinan-4-¡l)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-5-¡]}metil)etanotioamida, (19) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-ox¡do-1 ,4-tiazepan-4-il)fenil]-2-oxo- ,3-oxazol¡d¡n-5-il}metil)etanot¡oam¡da, (20) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1-¡m¡no-1-ox¡do-1A4,4-íiaz¡nan-4-¡l)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-5-¡l}metil)etanot¡oam¡da, (21 ) 2,2-d¡fluoro-N-(((5S)-3-{4-[1-(metiiimino)-1-oxido-1A4,4-tiazinan-4-il]fenil)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-¡l}metil)etanotioamida, (22) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1 -oxidotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-¡l}met¡l)etanotioam¡da (isómero E), (23) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1 ,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida, (24) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1-oxidotetrahidro-2H-t¡opiran-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-ii}metil)etanotioamida (isómero Z), (25) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}met¡l)etanotioamida (isómero E), (26) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}met¡l)etanotioamida (isómero E), (27) 2,2-dif!uoro-N-({(5S)-3-[3,5-difluoro-4-(1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metii)etanotioamida (isómero Z), (28) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1-imino-1- oxidohexahidro-1A4-t¡opiran-4-il)fen¡l]-2-oxo-1 ,3-oxazol¡din-5-il}meti!)etanotioam¡da (isómero Z), (29) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1-imino-1-oxidohexahidro-1A4-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolid¡n-5-il}metil)etanotioamida (isómero E), (30) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1-met¡limino-1-oxidohexahidro-1A4-tiopiran-4-il)fenii]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida (isómero Z), y (31 ) 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[4-(1-metilimino-1-oxidohexahidro-1A4-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida (isómero E). 14 - El uso del compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar infecciones bacterianas en un mamífero. 5. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el compuesto de la reivindicación 1 es admínistrable por vía parenteral, tópica, rectal, o intranasal. 16. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el compuesto de la reivindicación 1 es admínistrable por vía oral. 17. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde la administración parenteral es por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intratecal, infraocular, intraventricular. 18. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde dicho compuesto es admínistrable en una cantidad de entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día. 9. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde dicho compuesto es admínistrable en una cantidad de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. 20. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde dicha infección es infección de piel. 21. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde dicha infección es infección de ojos. 22. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde dicha infección es infección de oídos. 23. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde dicho mamífero es un ser humano. 24 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde dicho mamífero es un animal. 25.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 26.- El uso (a) de una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) de una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un antibiótico o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, para preparar un medicamento para tratar infecciones bacterianas en un mamífero. 27.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 26, en donde el antibiótico es amicacina, gentamicina, espectinomicina, tobramicina, imipem, meropenem, cefadroxil, cefazolina, cefalexina, cefaclor, cefotetan, cefoxitina, cefprozil, cefuroxima, loracarbef, cefdinir, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuten, ceftozoxima, ceftriaxona, cefepima, azitromicina, claritromicina, diritromicina, penicilina G, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, oxacilina, amoxicilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina, ácido nalidíxico, ciprofloxacina, enoxacina, lomefloxacina, norfloxacina, ofloxacina, levofloxacina, esparfloxacina, alatrofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, trimetoprim, sulfisoxazol, sulfametoxazol, doxiciclina, minociclina, tetraciclina, aztreonam, cloranfenicol, clindamicina, quinupristina, fosfomicina, metronidazol, nitrofurantoína, rifampina, trimetoprim, o vancomicina. 28.- El uso (a) de una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de fórmula 1 como se muestra en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) de una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un antibiótico o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, para preparar un medicamento para tratar infecciones bacterianas producidas por bacterias gram - positivas en un mamífero. 29 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 28, en donde el antibiótico es amicacina, gentamicina, espectinomicina, tobramicina, imipem, meropenem, cefadroxil, cefazolina, cefalexina, cefaclor, cefotetan, cefoxitina, cefprozil, cefuroxima, loracarbef, cefdinir, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuten, ceftozoxima, ceftriaxona, cefepima, azitromicina, claritromicina, diritromicina, penicilina G, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, oxacilina, amoxicilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina, ácido nalidíxico, ciprofloxacina, enoxacina, lomefloxacina, norfloxacina, ofloxacina, levofloxacina, esparfloxacina, alatrofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, trimetoprim, sulfisoxazoi, sulfametoxazol, doxiciclina, minociclina, tetraciclina, cloranfenicol, clindamicina, quinuprisíina/dalfopristina, fosfomicina, nitrofurantoína, rifampina, trimetoprim, o vancomicina. 30. - El uso (a) de una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) de una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más antibióticos o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, para preparar un medicamento para tratar infecciones bacterianas producidas por bactenas gram - negativas en un mamífero. 31. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde el antibiótico es amicacina, gentamicina, espectinomicina, tobramicina, imipem, meropenem, cefaclor, cefotetan, cefoxitina, cefprozil, cefuroxima, loracarbef, cefdinir, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuten, ceftozoxima, ceftriaxona, cefepima, azitromicina, claritromicina, diritromicina, amoxicilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina, ácido nalidíxico, ciprofloxacina, enoxacina, lomefloxacina, norfloxacina, ofloxacina, levofloxacina, esparfloxacina, alatrofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, trimetoprim, sulfisoxazoi, sulfametoxazol, doxiciclina, minociclina, tetraciclina, aztreonam, cloranfenicol, fosfomicina, nitrofurantoína, o trimetoprim. 32. - El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 26 ó 31 , en donde el compuesto de fórmula I y el otro antibiótico son administrables por vía parenteral, tópica, rectal, o intranasal. 33. - El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 26 ó 31 , en donde el compuesto de la fórmula I es administrable por vía oral. 34. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 32, en donde la administración parenteral es por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intratecal, infraocular, intraventricular. 35. - El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 26 ó 31 , en donde dicha infección es infección de piel. 36. - El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 26 ó 31 , en donde dicho mamífero es un ser humano. 37. - El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 26 ó 31 , en donde dicho mamífero es un animal. 38.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 26 ó 31 , en donde el compuesto de fórmula I y el antibiótico se proveen concomitantemente. 39.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 26 ó 31 , en donde el compuesto de fórmula I y el antibiótico se proveen simultáneamente. 40 - Una composición que comprende: (a) una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula I como se muestra en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más antibióticos o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo; (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable. 41. - La composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada además porque el antibiótico es amicacina, gentamicina, espectinomicina, tobramicina, imipem, meropenem, cefadroxil, cefazolina, cefalexina, cefaclor, cefotetan, cefoxitina, cefprozil, cefuroxima, loracarbef, cefdinir, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuten, ceftozoxima, ceftriaxona, cefepima, azitromicina, claritromicina, diritromicina, penicilina G, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, oxacilina, amoxicilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina, ácido nalidíxico, ciprofloxacina, enoxacina, lomeftoxacina, norfloxacina, ofloxacina, levofloxacina, esparfloxacina, alatrofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, trimetoprim, sulfisoxazol, sulfametoxazol, doxiciclina, minociclina, tetraciclina, aztreonam, cloranfenicol, clindamicina, quinupristina, fosfomicina, metronidazol, nitrofurantoína, rifampina, trimetoprim, y vancomicina. 42. - Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, I que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II, II con 0-(3,3-difenilpropil)d¡fluoroetanotioato en un disolvente polar prótico o aprótico, o las mezclas de los mismos, a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente 5°C y 100°C; donde X es N o CH; R2 y R3 son independientemente H o F; Y es -SO-, -S02-, o -SONR4-; y R4 es -H o -alquilo C1 - 4. 43.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque el disolvente es metanol, acetonitrilo, dioxano, cloruro de metileno, ?,?-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o similares, o las mezclas de los mismos. 44.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque la temperatura está en el intervalo de entre aproximadamente 20°C y 75°C.
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