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MXPA04012948A - Inhibidores antranilamidopiridinas vegfr-2 y vegfr-3. - Google Patents

Inhibidores antranilamidopiridinas vegfr-2 y vegfr-3.

Info

Publication number
MXPA04012948A
MXPA04012948A MXPA04012948A MXPA04012948A MXPA04012948A MX PA04012948 A MXPA04012948 A MX PA04012948A MX PA04012948 A MXPA04012948 A MX PA04012948A MX PA04012948 A MXPA04012948 A MX PA04012948A MX PA04012948 A MXPA04012948 A MX PA04012948A
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MX
Mexico
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alkyl
alkoxy
group
differently
places
Prior art date
Application number
MXPA04012948A
Other languages
English (en)
Inventor
Hess-Stump Holger
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10235690A external-priority patent/DE10235690A1/de
Priority claimed from DE10328036A external-priority patent/DE10328036A1/de
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of MXPA04012948A publication Critical patent/MXPA04012948A/es

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Abstract

Se revela la produccion de los inhibidores antranilamidopiridinamidas VEGFR-2 y VEGFR-3, el uso de ellos coito medicamentos para el tratamiento de enfermedades ocasionadas por angiogenesis persistente; y la produccion de intermedios para la preparacion de compuestos. Dichos compuestos pueden ser utilizados, por ejemplo: en tumores o metastasis, psoriasis, sarcoma de Kaposi; restenosis, como por ejemplo: restenosis inducida por cirugia, endometriosis, enfermedad de Crohn, enfermedad de Hodking, leucemia; artritis, tal como artritis reumatoide, hemangioma, angiofibroma, enfermedades de los ojos; tal como retinopatia diabetica, glaucoma neovascular; enfermedades renales, tal como glomerulonefritis, neuropatia diabetica, nefrosclerosis maligna, sindrome trombica microangiofatica, rechazo de transplantes y glomerulopatia; enfermedades fibroticas, tal como cirrosis hepatica; arteriosclerosis, danos al tejido nervioso e inhibicion de la reoclusion de las venas despues del tratamiento con cateter balon, en prostetica de las venas, o despues de la aplicacion de dispositivos para mantener abiertas las venas, tales como por ejemplo, stents; como supresores inmunologicos, como respaldo para la cicatrizacion libre de marcas, expresiones de envejecimiento, y dermatitis por contacto. Dichos compuestos pueden tambien ser utilizados como inhibidores VEGFR-3 en limfangiogenesis.

Description

INHIBIDORES ANTRANIIAMIDOPIRIDINAS VEGFR-2 Y VEGFR-3 DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se relaciona con antranilamido piridinas inhibidoras de VEGFR-2 y VEGFR-3, su producción y uso como agentes farmacéuticos para tratar enfermedades que son activadas por angiogénesis persistente, asi como productos intermediarios para la producción de los compuestos . La angiogénesis persistente puede ser la causa o precondición de varias enfermedades, como crecimiento de tumores o metástasis, psoriasis; artritis, como la artritis reumatoide, hemangioma, angiofibroma; enfermedades de los ojos, como retinopatia diabética, glaucoma neovascular; enfermedades renales, como la glomerulonefritis, nefropatia diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático trombótico, rechazos de transplantes y glomerulopatía; enfermedades fibróticas, como la cirrosis del hígado, enfermedades proliferativas de células mesangiales y arterioesclerosis, o pueden dar como resultado un agravamiento de esas enfermedades. La angiogénesis persistente es inducida por el factor VEGF vía su receptor. Para que el VEGF pueda ejercer esta acción, es necesario que el VEGF se una al receptor, y se induzca una fosforilación de tirosina.
La inhibición directa o indirecta de receptor de VEGF (VEGF=factor del crecimiento endotelial vascular) puede ser usada para tratar esas enfermedades y otras angiogénesis patológicas inducidas por VEGF y condiciones permeables vasculares, como vascularización tumoral . Por ejemplo, se sabe que el crecimiento de tumores puede ser inhibido por receptores solubles y anticuerpos contra VEGF. Las antranilamido piridonas que son usadas como agentes farmacéuticos para tratar la psoriasis; artritis, como la artritis reumatoide, hemangioma, angiofibroma; enfermedades de los ojos, como la retinopatía diabética, glaucoma neovascular; enfermedades renales, como la glomerulonefritis , nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático trombótico, rechazo de trasplantes y glomerulopatía ; enfermedades fibróticas, como la cirrosis del hígado, enfermedades proliferativas de la célula mesangiales, arterioesclerosis , daños al tejido nervioso, y para inhibir la reoclusión de vasos después del tratamiento con catéter de globo, en dispositivos protésicos vasculares o mecánicos posteriores son usados para mantener los vasos abiertos, como, por ejemplo, dispositivos de stent, son conocidos de la WO 00/27820 (por ejemplo. Ejemplo 38) . Los compuestos que son conocidos de la WO 00/27820 son generalmente efectivos en las indicaciones citadas, pero su efectividad no es muy pronunciada. Las amidas de ácido antranílico que son altamente efectivas pero también tienen una buena inhibición de la isoenzima 3A4 del Citocromo P 450 también son conocidas de la O 00/27819 (Ejemplo 2.54). La isoenzima 3A4 del Citocromo P 450 es una de las enzimas metabólicas esenciales vía la cual son degradados agentes farmacéuticos. Una inhibición de esta isoenzima da como resultado interacciones indeseables del agente farmacéutico, especialmente en el caso de pacientes multimórbidos (pacientes con múltiples condiciones de enfermedad) . También existe el problema de que en una terapia combinada con otros medicamentos, ocurre un incremento de la toxicidad, la cual resulta de la inhibición de la degradación de los compuestos y los niveles excesivos en suero asociados. Por lo tanto existe el deseo de ingredientes activos por un lado sean efectivos y por otro sean más compatibles o no exhiban ningún efecto lateral indeseable. Por lo tanto existe el deseo de, por un lado, compuestos más efectivos, y por el otro, más compatibles. Ahora se ha encontrado que los compuestos de fórmula general (I) en la , cual X significa CH o N, significa hidrógeno o flúor, A, B, D, E y Q, en cada caso independientemente entre sí, significan un átomo de nitrógeno o carbono, por lo que únicamente pueden estar presentes un máximo de dos átomos de nitrógeno en el anillo. R1 significa arilo o heteroarilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con halógeno, hidroxi, alquilo de Ci-C12, cicloalquilo de C3-C3, alquenilo de C3-C6, alquinilo de C2-C3, aralquiloxi, alcoxi de C1-C12, haloalquilo de Ci-C6, ciano-alquilo de Ci-Cg o con el grupo =0, -S02R6 o -0R5, por lo que el alquilo de Ci~C6, también puede estar opcacnalmente sustituido con el grupo -0R5 o -NR9R10, Y y Z, en cada caso independientemente entre sí significan un enlace o grupo =C0, =CS o =S02. R2 y R3, independientemente entre sí, significan hidrógeno o el grupo -CONR9R10, -S02Rs, -COR11, -C0 alquilo de Ci-C3, -CO-alquilo de d-Cg-R11, -NR¾T10 o por alquilo de Cx-C6, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquenilo de C3-C3, arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con halógeno, ciano, alquilo de C1-C12, alcoxi de ¾-012, hidroxi-alquilo de Q1-C6l halo-alquilo de Cx-Cs, o con el grupo -NR7R8, -0R5, alquilo de Ci-Cg-OR5, -SR4, -SOR4, o -S02R6 , o R2, R3, Y y Z junto el átomo de nitrógeno forma un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros, el cual puede obtener opcionalmente heteroatomos adicionales en el anillo y puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con halógeno, ciano, alquilo de C1-C12, alcoxi de Cx-C12, halo-alquilo de Ci-Ce, hidroxi-alquilo de Ca-C6, o con el grupo =0, -0R5, -SR4, -SOR4 o -S02Rs, R4 significa alquilo de C1-C12, arilo o heteroarilo, R5 significa hidrógeno, alquilo de Ci-C12, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de Ci-C12, halo-alquilo de Cx- Ci2,o halo-cicloalquilo de C3-C6/ s significa hidrógeno, alquilo de C1-C12,halo-alquilo de C1-C12, arilo o heteroarilo o el grupo -NR9R10, por lo que el arilo o heteroarilo en s£ pueden estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con alquilo de C^-C^, alcoxi de C3.-C6, halógeno o halo-alcoxi de Ci~C6, R7 y RB , independientemente entre sí, significan hidrógeno o alquilo de OL-C^, y R9 y R10 independientemente entre sí, significan hidrógeno, alquilo de Ci-C3, alquenilo de C2-C6, arilo, cicloalquilo de C3-C8 o el grupo -CONR7R8, o alquilo de Ci-C12, que está opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con arilo, morfolino, hidroxi , halógeno, alcoxi de Ci-Ci2f o con el grupo -NR7R8, por lo que el arilo en si puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con alcoxi de Cx-C6 o halo-alquilo de C -C6r o R9 y R10 juntos forman un anillo de 5 a 8 miembros que puede contener heteroátomos adicionales, y R11 significa alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, hidroxi-alquilo de <¾-06, hidroxi -alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C6, fenilo, piridilo, bifenilo o naftilo, por lo que el fenilo en sí puede estar sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de manea diferente con alquilo de Ci-C6, o halo-alquilo de Cx-Cs, así como isómeros, diaestereomeros, tautómeros y sales de los mismos , exhiben propiedades mejoradas es decir, alta efectividad simultáneamente con menos inhibición de CYP450 3A4. Los compuestos de acuerdo a la invención previenen una fosforilación de tirosina o detienen la angiogénesis persistente y de este modo el crecimiento y propagación de tumores, por lo que se distinguen en particular por una inhibición más ligera de isoformos de Citocromo P 450 (3A4) . La medicación con los compuestos de acuerdo a la invención puede por lo tanto también efectuarse sin riesgo aún sin respecto a agentes farmacéuticos que son administrados al mismo tiempo y son degradados vía esos isoformos . Alquilo se define en cada caso como un radical alquilo de cadena lineal o ramificada, como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo o hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo o dodecilo. Alcoxi se define en cada caso como un radical alcoxi de cadena lineal o ramificada, como, por ejemplo, metiloxi, etiloxi, propiloxi, isopropiloxi , butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi , pentiloxi, is pentiloxi , hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi, deciloxi, undeciloxi o dodeciloxi. Los cicloalquilos se definen como anillos de alquilo ¦ monocíclico, como el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cíclohexilo, o cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo, pero también anillos bicíclicos o anillos tricíclicos, como, por ejemplo, adamantanilo . Los radicales cicloalquilo pueden contener, en lugar de átomos de carbono, uno o más heteroátomos , como oxígeno, azufre y/o nitrógeno. Aquellos heterocicloalquilo con 3 a 8 átomos en el anillo son los preferidos . El cicloalquenilo es definido en cada caso como ciclobutenilo, ciclopentenilo , ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo o ciclodecenilo , por lo que el enlace puede llevarse a cabo en enlaces dobles y enlaces simples . El halógeno se define en cada caso como flúor, cloro, bromo o yodo. Halo-alquilo, halo-alcoxi, etc., es definido en alquilo, alcoxi, etc., está sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de manera diferente, con halógeno . Alquenilo se define en cada caso como un radical alquenilo de cadena lineal o ramificado que contiene 2-6, preferiblemente 4-6, átomos de C. Por ejemplo, los siguientes radicales pueden ser mencionados: vinilo, propen-l-ilo, propen-2-ilo, but-l-en-l-ilo, but-l-en, 2-ilo , but-l-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, 2-metil-prop-2-en-l-ilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo, but-l-en-3-ilo, but-3 -en-l-ilo, y alilo . El radical arilo en cada caso comprende 3-12 átomos de carbono y puede en cada caso ser benzocondensado . Por ejemplo, pueden mencionarse: ciclopropenilo , ciclopentadienilo, fenilo, tropilo, ciclooctadienilo , indenilo, naftilo, azulenilo, bifenilo, fluorenilo, antracenilo, etc. El radical heteroarilo en cada caso comprende 3-16 átomos en el anillo, y en el lugar del átomo de carbono contiene uno o más heteroátomos que son el mismo o diferentes, como oxígeno, nitrógeno o azufre, en el anillo, y puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico, y además en cada caso puede ser benzocondensado. Por ejemplo, pueden mencionarse: Tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo , triazolilo, tiadiazolilo, etc., y derivados benzo de los mismos, como, por e emplo, quinolilo, isoquinolilo, etc.; o azocinilo, indolicinilo, purinilo, etc., y derivados benzo del mismo; o quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenacinilo, fenotiacinilo, fenoxacinilo, xantenilo u oxepinilo, etc. El radical heteroarilo puede ser benzocondensado en cada caso. Por ejemplo, puede mencionarse compuestos heteroaromáticos de 5 anillos: tiofeno, furan, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol y derivados benzo de los mismos, y compuestos heteroaromáticos de 6 anillos: piridina, pirimidina, triacina, quinolina, isoquinolina y derivados benzo . Los heteroátomos son definidos como átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Un anillo de 3 a 8 miembros en el significado de R2, R3, Y y Z, el cual se forma junto con el átomo de nitrógeno, se define como cicloheteroalquilos de C3-C3 y heteroarilos de C3-C8. Si es incluido un grupo ácido, las sales fisiológicamente compatibles de bases orgánicas e inorgánicas son adecuadas como sales, como, por ejemplo, las sales de metales alcalinos y sales de metales alcalinotérreos fácilmente solubles así como la N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina, lisina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metil-amino-metano, aminopropandiol , base de Sovak, y l-amino-2 , 3 , 4-butantriol . Si se incluye un grupo básico, las sales fisiológicamente compatibles de ácidos orgánicos e inorgánicos son adecuadas, como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, y así sucesivamente. Los compuestos de fórmula general I de acuerdo a la invención también contienen las posibles formas tautoméricas y comprenden los isómeros E o isómeros Z, o, si está presente un centro guiral, también los racematos y enantiómeros . Aquellos compuestos de fórmula general I en la cual X significa CH, W significa hidrógeno, A, B, D, E y Q, como un anillo juntos significan piridilo, R1 significa arilo o heteroarilo , el cual puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con halógeno, hidroxi, alquilo de Ci-C3, cicloalquilo de C3-Ce, alquenilo de C4-C3, alquinilo de C2-Ce, aralquiloxi, alcoxi de Ci~Cs, haloalquilo de Ca-C6, ciano-alquilo de Ci-C6 o con el grupo =0, -S02Rs o -0R5, por lo que el alquilo de Cx-C6, también puede estar opcionalmente sustituido con el grupo -0R5 o -NR9R10, Y y Z, en cada caso independientemente entre sí significan un enlace, R2 y R3, independientemente entre sí, significan hidrógeno o el grupo -CONR9R10, -S02R6, -COR11, -C0 alquilo de C -C6, -CO-alquilo de Cx-Cg-R11, -NR¾T10 o por alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C3, cicloalquenilo de C3-C6, arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6, alcoxi de 0?-06, hidroxi-alquilo de OL-C6, halo-alquilo de C;L-C6, o con el grupo -NR7R8, -0R5, alquilo de Cx-Cg-OR5, -SR4 o -S02R6, o R2 , . R3 , Y y Z junto el átomo de nitrógeno forma un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros, el cual puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales en el anillo y puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o. de manera diferente con halógeno, ciano, alquilo de Ci-C12, alcoxi de Ci-C12, halo-alquilo de Ci-C6, hidroxi-alquilo de Ca-Ce, o con el grupo =0, -0R5, -SR4 , -SOR4 o -S02RS, R4 significa alquilo de Ci-C3, arilo o heteroarilo, R5 significa hidrógeno, alquilo de C -C6l cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C1-C12, cicloalquilo de C3~ Ca0 o halo-cicloalquilo de C3-C3, Rs significa hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo- alquilo de Ci-C6, arilo o heteroarilo, o el grupo -NR9R10, por lo que el arilo o heteroarilo en sí puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con alquilo de Ci~C6, alcoxi de C1-C6, halógeno o halo-alcoxi de C1-C6, R7 y R8, independientemente entre sí, significan hidrógeno o alquilo de Ci-C6, R9 y R10 independientemente entre sí, significan hidrógeno, alquilo de Cx-Cs, alquenilo de C2-C6, arilo, cicloalquilo de C3-C8 o el grupo -CONR7R8, o alquilo de Ci-Cs, que está opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con arilo, morfolino, hidroxi, halógeno o alcoxi de Ci-Ci2/ o con el grupo -NR7R8, por lo que el arilo en sí puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con alcoxi de Ci-Ce o halo-alquilo de Ci-C6, y R11 significa alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C3, hidroxi -alquilo de Ci-Ce, hidroxi -alcoxi de Ci~Cs, cicloalquilo de C3-C6, fenilo, pirídilo, bifenilo o naftilo, por lo que el fenilo en sí puede estar sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de manea diferente con alquilo de Ci-C6, o halo-alquilo de Ci-C6, así como isómeros, diaestereómeros, tautómeros y sales de los mismos , ha sido probado ventajosamente. Esos compuestos de fórmula general I, en la cual X significa CH, W significa hidrógeno, A, B, D, E, y Q como un anillo junto significa piridilo; R1 significa fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo o indazolilo, el cual puede estar opciimperceptibleonalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con halógeno, hidroxi, alquilo de Ci-C3, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, halo-alquilo de x-Cs, o ciano-alquilo de Ci-Ce, por lo que el alquilo de C!-C6 también puede estar opcionalmente sustituido con el grupo -0R5 o -NR9R10, Y y Z, en cada cado independientemente entre sí, significan un enlace, o el grupo =C0, R2 y R3, independientemente entre sí, significan hidrógeno o el grupo -CONR9R10, -S02R6, -COR11, -COalquilo de Ci-C3, -C0-alquil de Ci-Cg-R11, -NR9R10 o alquilo de Ci-C3 o fenilo que está opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con el grupo -NR7R8 o -0R5, o R2 , R3, Y y Z junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros que puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales en el anillo y puede estar sustituido opcionalmente en uno o más lugares de la misma manera o maneras diferentes con halógeno, ciano, alquilo de C1-C12, alcoxi de C1-C12, halo-alquilo de Ci-C6/ hidroxi-alquilo de Ci-C6, o con el grupo =0, -0RS, -SR4, -SOR4 O -S02RS, R5 significa hidrógeno o alquilo de Ci-C3, R5 significa hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Ca-C3, fenilo, bencilo, tiofenilo, o piridilo, por lo que el fenilo, bencilo, tiofenilo y piridilo en sí pueden estar opcionalmente sustituidos en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con alquilo de Cx-C6, alcoxi de Cx-C6, halógeno o halo-alcoxi de Ci-Cg, R7 y RB independientemente entre si, significan hidrógeno o alquilo de Ci-C3, R9 y R10 independientemente entre sí, significan hidrógeno, alquilo de -Cs, alquenilo de C^- s, fenilo, bifenilo, cicloalquilo de C3-C8 naftilo o el grupo -C0NR7R8 o alquilo de Cx-C3 que está opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con fenilo, morfolino, hidroxi, halógeno, alcoxi de C1-C12, o con el grupo -NR7R8, por lo que el fenilo en sí puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con alcoxi de Ci-C6, o halo- alquilo de Ci-Cg, y R11 significa alquilo de Ci-C6/ alcoxi de C-¡_-C6l idroxi- alquilo de Ci-Ce, hidroxi-alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C3, fenilo, piridilo, bifenilo o naftilo, por lo que el fenilo en sí puede estar sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente como alquilo de 0?-O6, o halo-alquilo de Ci-C6, así como isómeros, diastereómeros , tautómeros y sales de los mismos, son de especial interés. Los compuestos de acuerdo a la invención así como sus sales fisiológicamente compatibles previenen una fosforilación de tirosina o detienen la angiogénesis persistente y de este modo el crecimiento y propagación de tumores, por lo que se distinguen particularmente por una inhibición más ligera de isoformos de Citocromo P 450 (3A4) . La medicación usando los compuestos de acuerdo a la invención puede efectuarse por lo tanto sin riesgo alguno con respecto a agentes farmacéuticos que sean administrados al mismo tiempo y que sean degradados vía esos isoformos . Los compuestos de fórmula I, así como sus sales fisiológicamente compatibles pueden ser usados como agentes farmacéuticos sobre la base de su actividad inhibidora en relación a la fosforilación del receptor de VEGF. Sobre la base de su perfil de acción, los compuestos de acuerdo a la invención son adecuados para tratar enfermedades que son causadas o promovidas por angiogénesis persistentes. Puesto que los compuestos de fórmula I son definidos como inhibidores de las tirosinas cinasas KDR y FLT, ellos son adecuados en particular para tratar aquellas enfermedades que son causadas o promovidas por la angiogénesis persistente que es activada vía el receptor de VEGF o por un incremento en la permeabilidad vascular. El objetivo de esta invención es también el uso de los compuestos de acuerdo a la invención como inhibidores de las tirosinas cinasas KDR y FLT. Los objetivos de esta invención son de este modo también agentes armacéuticos para tratar tumores o el uso de los mismos. Los compuestos de acuerdo a la invención pueden ser usados solos o en una formulación como agentes farmacéuticos para tratar el crecimiento tumoral o metástasis, psoriasis, sarcoma de Kaposi, restenosis, como por ejemplo, restenosis inducida por dispositivos de stent, endometriosis , enfermedad de Crohn, enfermedad de Hodgkin, leucemia; artritis, como la artritis reumatoide, hemangioma, angiofibroma,- enfermedades de los ojos, como la retinopatía diabética, glaucoma neovascular; enfermedades renales como la glomerulonefritis , nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna; síndrome microangiopático trombótico, rechazo de transplantes y glomerulopatía ; enfermedades fibróticas, como la cirrosis del hígado, enfermedades proliferativas de las células mesangiales, arteriesclerosis, daños a los tejidos nerviosos, y para inhibir la reclusión de vasos después del tratamiento con catéter de globo, en dispositivos protésicos vasculares o dispositivos mecánicos usados para mantener vasos abiertos, como, por ejemplo, dispositivos de stent, como agentes inmunosupresores , para soportar la cicatrización sin cicatriz, en la queratosis senil y en la dermatitis de contacto . En el tratamiento de daños a los tejidos nerviosos, la formación rápida de cicatriz sobre los sitios dañados puede ser prevenida con los compuestos de acuerdo a la invención,, es decir, que se previene la ocurrencia de la formación de cicatrices antes de que se reconecten los axones . Una reconstrucción de los compuestos de los nervios fue de este modo facilitada. La formación de ascitos en pacientes también puede ser suprimida con los compuestos de acuerdo a la invención. Los edemas inducidos por VEGF también pueden ser suprimidos . La linfangiogénesis juega un papel importante en la metástasis linfogénica (Karpanen, T. et al., Cancere Res. 2001 Mar 1, 61(5): 1786-90, Veik'kola, T. et al., EMBO J. 2001, Mar 15; 20(6): 1223-31). Los compuestos de acuerdo a la invención también muestran ahora una excelente acción como inhibidores de la VEGRF cinasa 3 y por lo tanto también son adecuados como inhibidores efectivos de la linfangiogénesis . Por un tratamiento con los compuestos de acuerdo a la invención, no solo se logra una reducción del tamaño de la metástasis sino también reducción del número de metástasis. Esos agentes farmacéuticos, sus formulaciones y usos también son objetivos de esta invención. La invención de este modo también se relaciona con el uso de los compuestos de fórmula general I para la producción de un agente farmacéutico para usarse para el tratamiento del. crecimiento tumoral o metástasis, psoriasis, sarcoma de Kaposi, restenosis, como por ejemplo, restenosis inducida por dispositivos de stent, endometriosis , enfermedad de Crohn, enfermedad de Hodgkin, leucemia; artritis, como la artritis reumatoide, hemangioma, angiofibroma; enfermedades de los ojos, como la retinopatía diabética, glaucoma neovascular ,- enfermedades renales, como la glomerulonefritis , nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna; síndrome microangiopatico trombótico, rechazo de transplantes y glomerulopatía ; enfermedades fibróticas, como la cirrosis del hígado, enfermedades proliferativas de las células mesangiales, arteriosclerosis , daños a los tejidos nerviosos, y para inhibir la reoclusión de vasos después del tratamiento con catéter de globo, en dispositivos protésicos vasculares o mecánicos posteriores usados para mantener vasos abiertos, como, por ejemplo, dispositivos de stent, como agentes inmunosupresores , para suprimir la cicatrización sin cicatriz, en la queratosis senil y en la dermatitis de contacto. La formación de ascitos en pacientes también puede ser suprimida con los compuestos de acuerdo a la invención. Los edemas inducidos por VEGF también pueden ser suprimidos . Para usar los compuestos de fórmula I como agentes farmacéuticos, los últimos son llevados a la forma de una preparación farmacéutica, la cual además del ingrediente activo para la administración enteral o parenteral contiene fármacos adecuados, materiales portadores inertes orgánicos o inorgánicos, como por ejemplo, agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polialquilen glicoles, etc. Las preparaciones farmacéuticas pueden estar presentes en forma sólida, por ejemplo, como tabletas, tabletas recubiertas, supositorios o cápsulas, o en forma líquida, por ejemplo como soluciones, suspensiones o emulsiones. Ellos opcionalmente contienen, además, adyuvantes, preservativos, estabilizadores, agentes humectantes o emulsificantes, sales para cambiar la presión osmótica o amortiguadores. Para la administración parenteral, especialmente soluciones o suspensiones inyectables, especialmente las soluciones acuosas de los compuestos activos en aceite de ricino polihidroxietoxilado, son adecuadas. Como sistema portador, los adyuvantes activos superficiales o tensoactivos como la sal de ácidos biliares o fosfolípidos de animales o plantas, pero también mezclas de los mismos así como liposomas o mezclas de los mismos también pueden ser usados. Para la administración oral, especialmente las tabletas, tabletas recubiertas o cápsulas con talco y/o vehículos o aglutinantes hidrocarbúricos , como por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o almidón de papa son adecuados. La administración también puede ser llevada a cabo en forma líquida, como por ejemplo, como jugo, al cual se agrega opcionalmente un edulcorante o, si es necesario, una o más sustancias saborizantes . La dosis de los ingredientes activos puede variar dependiendo del método de administración, la edad y peso del paciente, el tipo y severidad de la enfermedad a ser tratada y factores similares. La dosis diaria es de 0.5-1000 mg, preferiblemente 50-200 mg, por lo que la dosis puede darse como una sola dosis a ser administrada una vez o dividida en dos o más dosis diarias. Las formulaciones y formas descritas anteriormente para la distribución también son objetivos de esta invención. La producción de los compuestos de acuerdo a la invención es llevada a cabo de acuerdo a los métodos que son conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula general I son obtenidos en un compuesto de fórmula general II (li) En la cual A, B, D, E, Q, W, X y R1 tienen los significados que se indicaron en la fórmula general I, y M significa halógeno, el primero es convertido a una amina y entonces es acilado, o M está sustituido por un grupo NHCOR' . Los compuestos de fórmula general I también se obtienen en los compuestos' de fórmula general lia, (Ha) En la cual RY significa alquilo de QL-CS ' o hidrógeno; FG significa un grupo saliente, como por ejemplo, halógeno, O-triflato, O-mesilato, . O-tosilato o sulfona, es convertido primero en una amina, y entonces el grupo saliente es sustituido por un grupo N(Y-R2)-R3 o un compuesto III (III) En " la cual R2, R3, Y y Z tienen los mismos significados que los indicados en la formula general I y RY significa alquilo de Cx-Cg o hidrógeno, es saponificado primero y entonces convertido en la amida.
La formación de la amida se lleva a cabo de acuerdo a métodos que son conocidos en la literatura. Para la formación de amida, es posible partir de un éster correspondiente. El éster se hace reaccionar de acuerdo a J. Org. Chem. 1995, 8414 con aluminio trimetilo y la amina correspondiente en solventes como tolueno a temperaturas de 0°C al punto de ebullición del solvente. Si la molécula contiene dos grupos éster, ambos son convertidos a la misma amida. En lugar de aluminio trimetilo, también puede ser usada hexametildisilazida de sodio . Para la formación de amida, sin embargo, también están disponibles todos los procesos que son conocidos de la química de los péptidos. Por ejemplo, el ácido correspondiente puede hacerse reaccionar con la amina en solventes polares apróticos como, por ejemplo, dimetilformamida , vía un derivado de ácido activado, que puede ser obtenido, por ejemplo con hidroxibenzotriazol y una carbodiimida, como, por ejemplo, diisopropilcarbodiimida, a temperaturas de entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, preferiblemente a 80 °C. La reacción entre el ácido carboxílico y la amina, sin embargo, también puede ser producida por reactivos de activación, como HATU (hexafluorofosfato-N-óxido de N-dimetilamino-lH-1 , 2 , 3-triazolo- [4 , 5-b] piridin-l-ilmetilen] - N-metilmetanaminio) , por lo que los solventes apróticos polares, como, por ejemplo, dimetil formamida, son adecuados para la reacción. Es necesaria la adición de una base como la N-metilmorfolina . La reacción procede a temperaturas de 0-100°C, por lo que el procedimiento se efectúa preferiblemente a temperatura ambiente, pero en muchos casos es indispensable el calentamiento. Para la formación de amida, el proceso también puede ser usado con el haluro de ácido, el anhídrido de ácido mezclado, imidazolida o azida. No es necesaria una protección previa de un grupo amino adicional, por ejemplo, como una amida, en todos los casos, pero puede tener influencia ventajosa sobre la reacción. En el caso de los cloruros de bisácido, pueden ser producidos compuestos cíclicos. También, en el caso de haluros de ácido de halógeno, pueden ser producidos compuestos cíclicos. El cierre del anillo es completado entonces opcionalmente agregando una base fuerte, por ejemplo, alcoholato de sodio. Lo mismo es cierto para haluros de ácido sulfónico, que también pueden ocurrir sulfonaciones dobles . Las ureas son producidas a partir de compuestos amino por reacción con isocianatos. Los solventes inertes como el cloruro de metileno o también dimetilforamida a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta 100°C, preferiblemente a 60°C. La presión es ventajosa para la reacción . La reacción de las halopiridinas con amidas se lleva a cabo bajo catálisis, por ejemplo por catálisis con paladio o cobre. En el caso de la catálisis con cobre (literatura, véase Synlett . 2002, 427), son usados solventes como el dioxano o dimetil formamida a temperaturas hasta el punto de ebullición del solvente, preferiblemente 120°C. Como una base, se usa fosfato de potasio o también carbonato de cesio. La etilendiamina es ventajosa para complejar el yoduro de cobre (I) que es usado como catalizador. Una aplicación de presión no es peligrosa. En el caso de la catálisis con paladio, ambas sales de paladio (II), como el acetato de paladio (II) y complejos de paladio (O), como el paladio (O) 2dibenciliden acetona3 (literatura, véase JACS 2002, 6043, THL 1999, 2035, Org. Lett 2001, 2539, THL 2001, 4381 o THL 2001, 3681) pueden... Como un solvente, se usa tolueno, dioxano y dimetilformamida a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente, preferiblemente alrededor de 100°C. Como un coligando, se usan BIMAP, DPPF o Xanthphos . También es necesaria una base. Hasta este punto, se usa carbonato de cesio, fosfato de potasio o también t-butilato de sodio. Esos componentes pueden ser combinados de varias maneras.
La producción de las piridinaminas a partir de las 2-halopiridinas correspondientes es llevado a cabo en solventes como la piridina o en solventes polares próticos como el etilen glicol a temperaturas de hasta 200°C. La catálisis por sales de cobre (I) puede ser necesaria para la reacción. La aplicación de presión es absolutamente necesaria en el caso de la reacción de aminas de bajo punto de ebullición, pero también puede ser usada de manera ventajosa en las aminas convencionales. La escisión del éter es lograda de acuerdo a métodos conocidos, por ejemplo, por la reacción con tribromuro de boro en solventes inertes, como el cloruro de metileno, a temperaturas de -78 °C hasta temperatura ambiente, preferiblemente a -78 °C. Los compuestos de las fórmulas generales II, lia, Y III, en las cuales A, B, D, E , Q, W, X, Y, Z, R2 y R3 tienen los significados que se indicaron en la fórmula general I y significa halógeno, FG significa un grupo saliente, como, por ejemplo halógeno, O-triflato, 0-mesilato, 0-tosilato o sulfona, y RY significa alquilo de Cx-Cs o hidrógeno, representan productos intermediarios valiosos para la producción de los compuestos de fórmula general I de acuerdo a la invención y de este modo también son objetivos de esta invención.
Producción de los Compuestos de Acuerdo a la Invención Los siguientes ejemplos explican la producción de los compuestos de acuerdo a la invención sin que el alcance de los compuestos reclamados puede ser limitado a esos ejemplos .
Ejemplo 1.0 Producción de 2 - { [2 - (2 -Dimetilamino- etilamino) -piridin-4-ilmetil] -amino} -iV- (3-trifluorometil-fenil) -benzamida Se disolvieron 90 mg (0.2 mmol) de 2- [ (2-bromo-piridin-4-ilmetil ) -amino] -N- (3-trifluorometil-fenil) -benzamida en 3 mi de piridina y se mezclaron con 1 mi de ?,?-dimetil-aminoetilamina y se calentaron en un recipiente a presión durante 5 horas a una temperatura de baño de electrodeposición de 200 °C. Después de enfriar, se concentró por evaporación, y se obtuvieron 90 mg de 2-{[2-(2-dimetilamino-etilamino) -piridin-4-ilmetil] -amino}-jV- (3-trifluorometil-fenil ) -benzamida . Punto de fusión: 100°C. De manera similar se produjeron los siguientes compuestos : Tipo A Tipo B \ , R Ejemplo Tipo R2 R1 PM Punto de No . Fusión [°C] o Pico Molar de EM (m/e) 1.1 A - (C¾)2-0H H 430.5 1.2 A - (CH2)2-OH H 413.5 130-132 1.3 A - (C¾)3-0H H 444.5 148 Ej emplo Tipo R* R1 PM Punto de No. Fusión t°C] o Pico Molar de EM (m/e) 1.9 A H 444.5 81 * 1.10 A (CH2)3NMe2 H 471.5 68 1.11 B - (CH2)2-OH H 413.5 Resina ^^^^^ 1.12 A Fenilo H 462.5 1.13 A - (CH2)5- 437.54 * Ej emplo Tipo R2 H3 R PM Punto de No. Fusión [°C] o Pico Molar de EM (m/e) 1.14 A - (C¾)2-0- (CH2)2- 439.52 174 * 1.15 A - (CH2)2~NMe- 452.56 85 (C¾)3- * 1.16 A - (CH2)2-S- {CH2)2- 455.58 158 * 1.17 A - (C¾)2-S02- 487.58 (CH2)2- * 1.18 A - (CH2)4- 423.52 148 * Ejemplo 2.0 Producción de 2- [ (2-j¾mino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3-trifluorometil-fenil) -benzamida Se calentaron 8.747 g (19.4 mmol) de 2-[(2-bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3-trifluorometil-fenil) -benzamida con 175 mg de óxido de cobre (I) en 150 mi de etandiol durante 23 horas bajo 10 bares de presión de amoniaco a 80°C en un autoclave. Después el solvente es destilado al vacío, el residuo es purificado sobre gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo : etanol=100 : 0 a 0:100 como eluyente. Se obtuvieron 4.15 g (51% del teórico) de 2- [ (2-amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3-trifluorometil-fenil) -benzamida con un punto de fusión de 64°C. De manera similar se producen: Ej emplo 2.1 2- [ (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] isoquinolin-3 - il -benzamida Punto de fusión: 202 °C Ejemplo 2.2 2- [ (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] indazol-5-il) -benzamida EM: m/e 358 Punto de fusión Ej emplo 2.3 2- [ (2-Amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2-metil-2.£f-indazol- 6-il) -benzamida Ej emplo 3.0 Producción de 2 - { [-2 - (3 -Bencil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino}-iV- (3-trifluorometil-fenil) -benzamida Se mezclaron 100 mg (0.26 mmol) de 2-[(2-amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3-trifluorometil-fenil) -benzamida en 2.5 mi de cloruro de metileno con 37.9 mg (0.29 mmol) de isocianato de bencilo, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de la concentración por evaporación, el residuo es sometido a cromatografía. Se obtuvieron 66 mg (49% del teórico) de 2- { [2- (3-bencíl-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino} -N- (3-trifluorometil-fenil) benzamida con un punto de fusión de 153 °C. De manera similar se produjeron los siguientes compuestos : Ej emplo Tipo R1 R10 PM Punto de No. Fusión [°C] o Pico Molar de EM (m/e) 3.1 A Fenilo 505.5 185 tjCCF3 3.2 A Ph(C¾)2- 533.5 76 Los Ejemplos 3.15 y 3.29 se produjeron de manera análoga al Ejemplo 3.0 con el uso de isocianato de trimetilsililo.
Ejemplo 3.30 Producción de 2 -{ [2 - (3 , 3 -Dimetil-ureido) -piridin- 4-ilmetil] -amino}-N- (3-isoquinolinil) -benzamida Se calentaron 100 mg (0.23 mmol) de 2-[(2-bromopiridin-4-ílmetil) -amino] -N- (3-isoquinolinil) -benzamida en 2 mi de dioxano con 89 mg (0.28 mmol) de carbonato de cesio, 61 mg (0.69 mmol) de N,N-dimetilurea, 4.7 mg (0.0046 mmol) de dipaladio-tribenciliden acetona y 7.9 mg (0.014 mmol) de Xanthphos bajo un gas cubierto y en un ambiente libre de humedad durante 9 horas a una temperatura de baño de 100°C. Entonces se mezcló con 20 mi de cloruro de metileno, se succionó y concentró por evaporación. "El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 24 mg (24% del teórico) de 2- { [2- (3 , 3-dimetil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino}-N- (3-isoquinolinil) -benzamida . (EM (CI) :441 (M++H) ) De manera similar se produjeron los siguientes compuestos : Tipo A Tipo E emplo Tipo R1 R9 Rlü PM Punto de Fusión No. [°C] o Pico Molar de EM (m/e) 3.31 A H H 412.5 222 3.32 A H H 429.4 JCCF3 3.33 A H Me H 415.46 3.34 A Me H 415.46 110-113 H 3.35 A Me H 429.48 230-232 Me Ejemplo 4-0 Producción de 2- [ (2 -Metansulfonilamino-piridin-4 - ilmetil) -amino] -N- (3-trifluorometil-fenil) benzamida Se introdujeron 90 mg (0.2 mmol) de 2- [ (2-bromo- piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3-triflurometil-fenil) - benzamida y 23 mg (0.24 mmol) de amida de ácido metansulfónico en 5 mi de dioxano y se mezclaron en sucesión con 4 mg (0.02 mmol) de yoduro de cobre (I), 85 mg (0.4 mmol) de fosfato de potasio y 2 mg (0.02 mmol) de etilendiamina . Después de 1 hora de agitar a una temperatura de baño de 120°C, se diluyó con 20 mi de agua y se concentró por evaporación. Entonces se alcalinizó con amoniaco y se agitó tres veces con 25 mi de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica recolectada se lavó con agua, se secó, se filtró y concentró por evaporación. El residuo se hizo cristalino con acetato de etilo y un poco de hexano, se agitó y succionó. Se obtuvieron 24 mg (26% del teórico) de 2- [ (2--metansulfonil-amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3-trifluoromoetil-fenil) -benzamida con un punto de fusión de 214.5°C. De manera similar se produjeron: E emplo 1 R2 PM Punto de No . Fusión [°C] 0 Pico Molar de EM (m/e) 4.1 526.54 259.2 * 4.2 541.55 >300 S02?{ > Me 4.3 610.53 248.6 S02-<^ OCF3 4.4 -S02CF3 518. 4 238.9 4.5 -S02CH3 447.52 m/e:447 * 20 4.6 5S2.52 252.5 Ejemplo 5.0 Producción de 2 -[ (2 -Bismetansulfonil piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3- trifluorometil-fenil) benzamida Se mezclaron 193 mg (0.5 mmol) de 2-[(2-amino-piridin-4-ilmetil) -arnino] -N- (3 -trifluorometil-fenil) benzamida en 3 mi de diclorometano con 69 mg (0.6 mmol) de cloruro de ácido metansulfónico y 61 mg (0.6 mmol) de trietilamina y se agitaron juntos durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Entonces, se lavó una vez con solución diluida de bicarbonato de sodio, se secó, se filtró y concentró por evaporación. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (5 g de Isoluto) con un gradiente de ciclohexano : acetato de etilo=100:0 a 50:50 como un eluyente. Se obtuvieron 80 mg (30% del teórico) de 2-[(2-bismetansulfonilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3-trifluorometil-fenil) -benzamida como una resina. (EM: m/e 542) Ej emplo 6.0 Producción de 2 - [ (2 -Butirilamino-piridin-4 -ilmetil) -amino] -JV- (3 -isoquinolinil) -benzamida Se calentaron 100 mg (0.23 mmol) de 2-[(2-bromopiridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3-isoquinolinil) -benzamida en 1 mi de dioxano con 89 mg (0.28 mmol) de carbonato de cesio, 24 mg (0.69 mmol) de butiramida, 4.7 mg (0.0046 mmol) de dipaladio-tribenciliden acetona y 7.9 mg (0.014 mmol) de Xanthphos bajo un gas cubierto y en un ambiente libre de humedad durante 25 horas a una temperatura de baño de electrodeposición de 90 °C. Entonces se mezcló con 20 mi de cloruro de metileno, se succionó y se concentró por evaporación. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice primero con hexano, entonces con hexano : acetato de etilo =8.2 y entonces con hexano : acetato de etilo=l : 1 como eluyente. Se obtuvieron 45 mg (42% del teórico) de 2- [ (2-butirilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3-isoquinolinil) -benzamida con un punto fusión de 173 °C. De manera similar se produjeron: Ej emplo PM Punto de No. Fusión [°C] o Pico Molar de EM (m/e) 6.1 -COn-Prop 456.47 168 66.2 -COMe 411.46 220 * 6.3 -COEt 425.49 183 * 6.4 -COn-Bu 453.54 167 * Ej emplo 6.32 De manera similar se produjo: 2 - {.[2-Acetil-metil-amino) -piridin-4-ilmetil] -amino} -N- soquinolin-3 -il -benzamida Punto de fusión 71°C Ejemplo 7.0 Producción de 2-{ [2- (2-Oxo-pirrolidin-l-il piridin-4-ilmetil] -amino}-iV- (3 - trifluorometil- fenil) benzamida Se mezclaron 156 mg (0.5 mmol) del ácido 2-{[2- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -piridin-4-ilmetil] -amino) -benzoico en 5 mi de dimetilformamida con 0.12 mi (1 mmol) de 3-aminobenzotrifluoruro, 228 mg (0.6 mmol) de HATU hexafluorofosfato-óxido de (N-dimetilamino-lH-1, 2 , 3-triazolo- [4, 5-b]piridin-l-ilmetilen] -N-metilmetanamonio) y 0.14 mi de N-metilmorfolina, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó en sucesión con solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y solución salina común saturada. La fase orgánica se secó, se filtró y concentró por evaporación. El residuo se sometió a cromatografía sobre Isolute como un solvente móvil. Se obtuvieron 95 mg (42% del teórico) de 2-{ [2- (2 -oxo-pirrolidin-l-il) -piridin-4-ilmetil] -amino} -N- (3 -trifluorometilo- fenil ) -benzamida . (EM: m/e 454) De manera similar se produjeron: Ej emplo 8.0 Producido de manera similar al Ejemplo 6.0 es: 2-{ [2- (2-Hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-l-il) -piridin-4-ilmetil] -amino} -N-isoquinolin-3 -il-benzamida manera similar se produjeron 25 Ejemplo 9.0 Producción de 2 - { [2 - (2 , 5 -Dioxo-pirrolidin-1- il) piridin- 4- ilmetil] -a ino} -N- (3 - rifluorometil - fenil) -benzamida Se mezclaron 193 mg (0.5 mmol) de 2[(2-amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3 -trifluorometil -fenil ) -benzamida en 20 mi de dielorómetaño con 0.21 mi (1.5 mmol) de trietilamina, y se mezcló a temperatura ambiente gota por gota con una solución de 93 mg (0.6 mmol) de dicloruro de ácido succínico en 3 mi de cloruro de metileno. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con cloruro de metileno y lavó en sucesión con agua, solución saturada de bicarbonato de sodio y solución salina común saturada. Entonces, la capa orgánica se secó, se filtró y concentró por evaporación. El residuo se sometió a cromatografía sobre Isoluto (Separtis Company) con un gradiente de cloruro de metileno ·. etanol = 100:0 a 95:5. Se obtuvieron 120 mg (51% del teórico) de 2- { [2- (2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-il) -piridin-4 -ilmetil] -amino} -N- (3-trixluorometil-fenil) -benzamida . (E : m/e 468) De manera similar se produjo: E emplo 9.1 2-{ [2- (3 , 5-Dioxo-morfolin-4-il) -piridin-4-ilmetil] -amino}-N- (3-trifluorometil-fenil) -benzamida Punto de fusión 201.9°C Ejemplo 10.0 Producción de 2- [ (2- (3 -Cloropropansulfonilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3-trifluorometil-fenil) -benzamida Se mezclaron 135 mg (0.35 mmol) de 2- [ (2-amino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3-trifluorometil-fenil) -benzamida en 10 mi de diclorometano con 62 mg (0.35 mmol) de cloruro de ácido 3 -cloropropansulfónico y 49 µ? (0.35 mmol) de tr'ietilamina, y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Entonces, se lavó una vez con solución saturada de bicarbonato de sodio, se filtró y concentró por evaporación. El residuo se sometió a cromatografía vía cromatografía instantánea (5 g de Isolute) con un gradiente de diclorometano : etanol = 100:0 a 90:10 como eluyente. Se obtuvieron 67 mg (36% del teórico) de 2- [ (2- (3-cloropropansulfonilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3-trifluorometil-fenil) -benzamida. (EM (CI) : 491 (100%, M++H-HCl)) Ejemplo 11.0 Producción de 2 - { [2- (1 , 1-Dioxo- lA6-isotiazolidin-2-il) -piridin-4-ilmetil] -amino}-N- (3-trifluorometil-fenil) -benzamida Se suspendieron 58 mg (0.11 mmol) de 2-[(2-(3-cloropropansulfonilamino-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (3-trifluorometil-fenil) -benzamida en 5 mi de etanol y se mezclaron con 5 mg de hidruro de sodio (55% en aceite mineral) . La mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora, se mezcló con 10 mi de agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se saturó con sulfato de sodio y se extrajo repetidamente con agitación con acetato de etilo durante la noche. Después los extractos combinados se concentraron por evaporación, ase obtuvieron 50 mg (93% del teórico) de 2-{ [2- (1, l-dioxo-lA6-isotiazolidin-2-il) -piridin-4 -ilmetil] -amino} -N- (3-trifluorometil-fenil) -benzamida. (EM (CI) : 491 (100%, M++H) ) Ejemplo 12.0 N- [2- (2-Hidroxi-etil) -2H-indazol-5-il] -2-{ [2- (3-metil-ureido) -piridin- -ilmetil] -amino}-benzamida Se introdujeron 50 mg (0.11 mmol) en N-[2-(2-metoxi-etil) -2H-indazol-5-il] -2- { [2- (3-metil-ureido) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzamida en 5 mi de cloruro de metileno y se mezclaron gota por bajo argón y en un ambiente libre de humedad a -78°C con 0.56 mi de tribromuro de bromo (1 molar en cloruro de metileno) . Se agitó durante 15 minutos más, el baño frío se removió, y entonces se agitó durante 2 horas más. Entonces, se mezcló con agua, el cloruro de metileno se retiró, se alcalinizó con la solución de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con 15 mi de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica recolectada se secó, se filtró y concentró por evaporación. El residuo se expuso a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de metileno : etanol = 100:0 a 90:10 como eluyente, y se obtuvieron 27 mg de N- [2- (2 -hidroxi-etil) -2H-indazol-5-il] -2-{ [2- (3-metil-ureido) -piridin-4 -ilmetil] - amino } -benzamida . De manera similar se produjeron los compuestos metoxi correspondientes : Producción de compuestos intermediarios Ej emplo A Si la producción de compuestos intermediarios no es descrita, los últimos son conocidos o pueden ser producidos de manera análoga a compuestos conocidos o a procesos que sean descritos aquí .
Etapa 1 a) Producción de 2-bromopíridin-5-carbaldehído .
Se llevó a cabo de acuerdo a F. J. Romero-Salguerra et al. THL 40,859(1999) . b) Producción de ácido 2-bromo-isonicotínico.
Se agregaron 160 g (0.93 mol) de 2-bromo-4~metil-piridina en gotas a 152 g (0.96 mol) de permanganato de potasio en 4 1 de agua. Entonces se agitó bajo reflujo durante una hora antes de agregar 152 g(0.96 mol) de permanganato de potasio una vez más. Después de dos horas adicionales de agitación bajo reflujo, se succionó en un estado caliente sobre Celite y se lavó con agua. La fase acuosa fue agitada tres veces con diclorometano . La fase acuosa fue concentrada por evaporación hasta la mitad de su volumen original, y el pH se fijó en 2 con ácido clorhídrico concentrado. El sólido precipitado fue succionado y secado a 70°C al vacío. Se acumularon 56.5 g de producto sólido blanco. Producción de 2-bromo-4-hidroximetil-piridina Se agregaron 30.2 mi (295 ramol) de trietilamina a 56.5 g (280 mmol) de ácido 2 -bromo-- isonicotínico en 1.2 1 de THF . Entonces, se enfrío a -10°C y se mezcló gota por gota con 38.2 mi (295 mmol) de cloroformiato de isobutilo. Después de haber continuado agitando durante una hora a -10°C, se enfría a -70°C y se mezcló gota por gota con 590 mi (590 mmol)- de solución de LiAlH4 (1M en THF) . Después de continuar agitando durante una hora a -70°C, se dejó alcanzar -40°C. Se agregan 600 mi de ácido acético al 50%. Se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los componentes solubles se succionaron, y el filtrado se concentró por evaporación. El residuo fue purificado sobre gel de sílice con hexano y hexano/acetato de etilo 1:1. Se acumularon 28.0 g de aceite solidificante blanco. Producción de 2-bromo-4-formil-piridina : Se agregaron 149 g (1714 mmol) de dióxido de manganeso en cantidades medidas a 28.0 g (148.9 mmol) de 2-bromo-4-hidroximetil-piridina en 500 mi de diclorometano dentro de 6 horas. Entonces, se continúo agitando a temperatura ambiente durante 48 horas. Se succionó sobre Celite y se concentró por evaporación. Se acumularon 16.4 g de aceite blanco solidificante. La 2-bromo~4-formil-piridina también puede ser producida de acuerdo THL 42,6815(2001) partir de 2 -bromo-4-picolina en dos etapas.
Etapa 2 Producción de 2- [ ( 6-bromo-piridin-3 -ilmetil ) amino] -_V=-isoquinolin-3 -il -benzamida .
Se introducen 3.46 g (13.17 mmol) de 2-amino-N-isoquinolin-3-il-benzamida en 50 mi de metanol, se mezclan con 1.5 mi de ácido acético glacial así como 2.45 g (13.17 mmol) de 2 -bromopiridin-5-carbaldehído y se agita durante 24 horas bajo argón y en un ambiente libre de humedad a temperatura ambiente. Entonces, se mezcla con 828 mg (13.17 mmol) de cianoborohidruro de sodio y se agita durante otras 24 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración por evaporación bajo vacío, el residuo es tomado en solución diluida de bicarbonato de sodio y se succiona. El residuo que se obtiene es precipitado por absorción en poco acetato de etilo y se succionó repetidamente. El residuo que se obtuvo en este caso es sometido a cromatografía sobre gel de sílice con hexano : acetato de etilo=l : 1 como eluyente. Se obtuvieron 3.27 g (57% de teórico) de 2 - [ ( 6-bromo-piridin- 3 - ilmetil ) -amino] -N-isoquinolin-3-il-benzamida . De manera similar se producen: 2- [ (2 -Bromo-piridin- -ilmetil) -amino] -N-isoquinolin-3 -il-benzamida 2- [ (2 -Bromo-piridin-4 -ilmetil) -amino] trifluorometil- fenil) -benzamida Ejemplo B Ira Etapa Producción de Metil Ester del Acido 2- [ (2 -bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] benzoico Se mezclan 6.04 g (40 mmol) de metil éster del ácido antranílico en 600 mi de metanol con 3.2 mi de ácido acético y 7.4 g (40 mmol) de 2-bromopiridin-4-carbaldeh£do y se agita durante la noche a 40 °C. Se agregan 3.8 g (60 mmol) de cianoborohidruro de sodio y se agita durante la noche a 40°C. Se agregan nuevamente 3.8 g (60 mmol) de cianoborohidruro de sodio y se agita durante el fin de semana a 40 °C. Se mezcla' con agua y se concentra en gran medida por evaporación. La fase acuosa es extraída con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas son secadas, filtradas y concentradas por evaporación. El producto crudo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente que consiste de hexano y hexano/acet to de etilo 1:3 y acetato de hexano/etilo 1:1 como eluyente . Se obtienen 10.0 g (78% del teórico) de metil éster del ácido 2- [ (2-bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico como un aceite incoloro.
Ejemplo C Ira Etapa Producción del acido 2- [ (2-bromo-piridin-4- lmetil) -amino] -benzoico Se disuelven 10.0 g (31.2 mmol) de metil éster del ácido 2- [ (2 -bromo-piridin-4- ilmetil) -araino] -benzoico en 290 mi de etanol y se mezclan con 31.2 mi de solución de hidróxido de sodio 2 M. Después de haber agitado durante la noche a temperatura ambiente, el etanol es retirado, y la fase acuosa es agitada con acetato de etilo. La fase acuosa es acidificada con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado que se forma es succionado y secado. Se acumulan 5.93 g (62%) de ácido 2 - [ (2-bromo-piridin-4-ilmetil ) -amino] -benzoico en forma de un sólido blanco. 2da Etapa Producción de 2- [ (2-bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2-metil-2if-indazol-6-il) -benzamida Se agitan 0.500 g (1.6 mmol) de ácido 2-[(2-bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico, 0.471 g (3.2 mmol) de 2-metil-2Jí-indazol-6-ilamina, 0.4 mi (3.68 mmol) de N-metilmorfolina y 0.729 g (1.92 mmol) de hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -1 , 1 , 3 , 3 -tetrametiluronio (HATU) en 25 mi de dimetilformamida durante 16 horas a temperatura ambiente. La dimetilformamida es retirada en una bomba de vacío de aceite. El residuo restante es retirado en solución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo tres veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas son secadas, filtradas y concentradas por evaporación. El residuo es sometido a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente que consiste de hexano : acetona =100:0 a 50:50 como eluyente. Se obtienen 0.669 g (96% del teórico) de 2- [ (2-bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] ~N- (2-metil-2H-indazol-6-il) -benzamida en forma de una espuma caqui. De manera similar se producen también los siguientes compuestos 2 - [ (2-Bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (l-metil-líf-indazol-6-il) -benzamida 2- [ (2-Bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] indazol-6-il) -benzamida Ej emplo D Etapa 1 Producción del Metil Ester del Acido 2-{[2-(2-Oxo-pirrolidin-l-il) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzoico Se someten a reflujo 870 mg (2.78 mmol) de metil éster del ácido 2- [ (2-bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -benzoico, 53 mg (0.28 mmol) de yoduro de cobre (I), 1.126 g (5.5 mmol) de fosfato de potasio y 0.26 mi (3.6 mmol) de pirrolidin-2 -ona en 15 mi de dioxano durante 8 horas. Después de agregar agua, el dioxano es destilado al vacío, se alcaliniza con solución de amoniaco a aproximadamente el 12% y se agita varias veces con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo recolectada es lavada, secada, filtrada y concentrada por evaporación. Se obtienen 700 mg (77% del teórico) de metil éster del ácido 2~ { [2- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -4~ilmetil] -amino} -benzoico como un residuo, como un producto crudo, el cual es usado sin mayor purificación en la siguiente etapa.
Se produjo de manera similar: Etapa 3 . producción de ácido 2 - { [2 - (2 -Oxo-pirrolidin-1-il) -piridin-4-ilmetil] -amino} -benzoico Se mezclaron 700 mg (2.15 mmol) de metil éster del ácido 2- { [2- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -piridin- -ilmetil] -amino} -benzoico y 15 mi de metanol con 2.7 mi de solución de hidróxido de sodio 1N y se sometió a reflujo durante 1 hora. Después se destiló metanol al vacío, se diluyó con agua y se agitó una vez con acetato de etilo. La fase acuosa ase mezcló con 5 mi de 1 mol de solución de ácido cítrico y se agitó durante la noche. La precipitación sólida es succionada y secada muy rápidamente. Se obtuvieron 600 mg de 2- { [2- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -piridin-4-ilmetil] -amino] -benzoico, el cual se obtuvo con el producto crudo en la siguiente etapa. De manera similar se produjeron: Y y Z = G Ejemplo E Producción de 2- [ (2-Bromo-piridin-4-ilmetil) amino] -N- (1-metil-lH- indazol -5- il) -benzamida y 2-[(2-Bromo piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2~metil-2H-indazol-5-il) -benzamida Se .mezclaron 4.22 g (10 mmol) de 2- [ (2-bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (lH-indazol-5-il) -benzamida en 30 mi de dimetilformamida mientras se enfriaba con hielo con 3.6 g (11 mmol) de carbonato de cesio y 0.68 mi (11 mmol) de yoduro de metilo, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Entonces se agitó en 250 mi de agua enfriada con hielo, se continuó agitando durante 15 minutos, y se succionó. La torta de filtración se secó muy rápidamente y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo .-hexano = 1:1 a 100:0 como eluyente. Se obtuvieron 1.79 g (41% del teórico) de 2- [ (2-bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (1-metil-lH-indazol-5-il) -benzamida con un punto de fusión de 173.8°C así como 830 mg (19% del teórico) de 2- [ (2-bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2-metil-2H-indazol-5-il) -benzamida con un punto de fusión de 183.8 °C. De manera similar se produjeron: 2- [ (2-Bromo-piridin-4-ilmetil\-amino] -N- (1-Isopropil-1H-ludazol-5-il) -benzamida, 2- [ (2-Bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2-isopropil-2H-indazol-5-il) -benzamida, 2- [ (2-Bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (1-etil-lH-indazol-5-il) -benzamida, 2- [ (2-Bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2-etil-2H-indazol-5-il) -benzamida, 2- [ (2-Bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (1-12-metoxietil] -lH-indazol-5-il) -benzamida, 2- [ (2-Bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2- [2-raetoxietil] -2H-indazol-5-il) -benzamida, 2- [ (2-Bromo-piridin-4-ilmetil ) -amino] -N- (1- [cianometil] -lH-indazol-5-il) -benzamida, 2- [ (2-Bromo-piridin-4-ilmetil ) -amino] -N- (2- [cianometil] -2H-indazol-5-il) -benzamida, 2- [ (2-Bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (1- [2-dimetilaminoetil] -lH-indazol-5-il) -benzamida, 2- [ (2-Bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2- [2-dimetilamínoetil] -2H-indazol-5-il) -benzamida, 2- [ (2-Bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (1-metil lH-indazol-6-il) -benzamida, 2- [ (2-Bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -M- (2-metil 2H-indazol-6-il) -benzamida, 2- [ (2-Bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (1-isopropil - 1H-indazol-6- il ) -benzamida, 2- [ (2 -Bromo-piridin- -ilmetil ) -amino] -N- (2-isopropil-2H-indazol-6-il) -benzamida, 2- [ (2-Bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (1-etil-lH-Indazol-5-il) -benzamida, 2- ['(2-Bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -M- (2-etil-2H-indazol-6-il) -benzamida, 2- [ (2-Bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (1- [2-metoxietil] -IH-indazol- 6-il) -benzamida, 2- [ (2-Bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2- [2-metoxietil] -2H-indazol-6--il) -benzamida, 2- [ (2-Bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (1- [cianometil] -lH-indazol-6-il) -benzamida y 2-1 (2-Bromo-piridin-4-ilmetil) -amino] -N- (2- [cianometil] -2H-indazol-6-il) -benzamida 2- [ (2 -Bromo-piridin- -ilmetil ) -amino] -N- (1- [2-dimetilaminoetil] -lH-indazol-6-il) -benzamida y 2- [ (2 -Bromo-piridin- -ilmetil) -amino] -N- (2-12-dimetilaminoetil] -2H-indazol-6-il ) -benzamida. Las aplicaciones muestra siguientes explican la acción biológica y el uso de los compuestos de acuerdo a la invención sin que se limiten posteriormente a los ejemplos.
Soluciones Requeridas para la Prueba Soluciones patrón Solución patrón A: 3 mmol de ATP en agua, pH 7.0 (-70°C) Solución patrón B: g-33P-ATP 1 mCi/100 µ? Solución patrón C: poli- (Glu4Tyr) 10 mg/ml en agua Solución para diluciones Solvente del sustrato: 10 mmol de DTT, 10 mmol de cloruro de manganeso, 100 mmol de cloruro de magnesio Solución de enzima: 120 mmol de tris/HCl, pH 7.5, 10 µ? de óxido de sodio y vanadio.
Aplicación de la Muestra 1 Inhibición de la Actividad de DR- y FLT-1 Cinasa en Presencia de los Compuestos de Acuerdo a la Invención En una placa microtituladora (son unión de proteína) que se usa en un punto, se agregaron 10 µ? de mezcla de sustrato (10 µ? de volumen de solución patrón A ATP + 25 íCi de g-33p-ATP (aproximadamente 2.5 µ? de solución patrón B) + 30 µ? de solución patrón de poli- (Glu4Tyr) C + 1.21 mi de solvente de sustrato), 10 µ? de solución inhibidora (sustancias correspondientes a las diluciones, DMSO al 3% en solvente de sustrato como control) y 10 µ? de solución de enzima (11.25 µ?> de solución patrón de enzima (KDR o FLT-1 cinasa) a 4°C y 1.25 mi de solución de enzima (diluida) . Se mezcló perfectamente y se incubó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Entonces, se agregaron 10 µ? de solución de interrupción (250 mmol de EDTA, pH 7.0), se mezcló, y se transfirieron 10 µ? de la solución a un filtro de fosfocelulosa P 81. Entonces, se lavó varias veces con ácido fosfórico 0.1 M. Se secó el papel filtro, se recubrió con Meltilex y se midió en un contador microbeta. Los valores de CI50 se determinaron a partir de la concentración inhibidora, la cual es necesaria para inhibir la incorporación de fosfato al 50% de la incorporación no inhibida después de la remoción de la lectura en blanco (reacción detenida con EDTA) . Los resultados de la CI50 de la medición con cinasa en µ?? se representan en la siguiente tabla.
Aplicación de la Muestra 2 Inhibición del Citocromo P450 La inhibición del Citocromo P450 se efectúa de acuerdo a la - publicación de crespi et al. (Anal. Biochem. , 248, 188-190 (1997)) con el uso de isoenzima (3A4) de Citocromo P450 humana expresada en baculovirus/células de insecto . Los resultados se presentan en la siguiente tabla E emplo No. VEG P II ( DR) [nM] Isoenzima 3A4 de Citocromo P450 2.54 de la 5 3.6 WO 00/27820 38 de la 180 4.6 WO 00/27820 1.14 52 > 30 3.24 12 14 3.30 10 5.5 6.2 41 > 30 Ej emplo No . VEGRF II (KDR) [nM] Isoenzima 3A4 de Citocromo P450 6.22 24 10 6.27 8 10 6.32 65 11 La acción superior de los compuestos de acuerdo la invención comparada con los compuestos conocidos pued verse más claramente a partir de los resultados.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES 1. Los compuestos de fórmula general (I) en la cual X significa CH o N, W significa hidrógeno o flúor, A, B , D, E y Q, en cada caso independientemente entre sí, significan un átomo de nitrógeno o carbono, por lo que únicamente pueden estar presentes un máximo de dos átomos de nitrógeno en el anillo, R1 significa arilo o heteroarilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con halógeno, hidroxi, alquilo de Ca-Ci2, cicloalquilo de C3-C3, alquenilo de C3-C6, alquinilo de C2-C6, aralquiloxi, alcoxi de C1-C12, haloalquilo de C^-Cs, ciano-alquilo de C1- C6 o con el grupo =0, -S02R6 o '-0R5, por lo que el alquilo de Ci-Cg, también puede estar opcionalmente sustituido con el grupo -0R5 o - NRSR10, Y y Z, en cada caso independientemente entre sí significan un enlace o grupo =C0, =CS o =S02, R2 y R3, independientemente entre sí, significan hidrógeno o el grupo -CONR9R10, -S02R6, -COR11 , -C0 alquilo de Ci-C6, -CO-alquilo de d-Cs-R11, -NR9R10 o por alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-Cao# cicloalquenilo de C3-C3, arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido en uno o más luqares de la misma manera o de manera diferente con halógeno, ciano, alquilo de Cx-C^, alcoxi de C -C1Z, hidroxi-alquilo de Ci-C6, halo-alquilo de Cx-C6 / o con el grupo. -MV, -0R5, alquilo de Cx-Cg-OR5, -SR4 o -S02Rs, o R2, R3, Y y Z junto el átomo de nitrógeno forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros, el cual puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales en el anillo y puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con halógeno, ciano, alquilo de Cx-C12, alcoxi de Ci-C12, halo-alquilo de Ca-C3, hidroxi-alquilo de Ci-C6, o con el grupo =0, -ORs, -SR , -SOR4 o -S02R6, R4 significa alquilo de C1-C12, arilo, o heteroarilo, R5 significa hidrógeno, alquilo de C1-C12, cicloalquilo de C3-C10, alcoxi de Ci-C12, halo-alquilo de C1-Ci2,o halo-cicloalquilo de C3-C6, R6 significa hidrógeno, alquilo de C!-C12/ halo-alquilo de CT_-CGI arilo o heteroarilo o el grupo -NR9R10, por lo que el arilo o heteroarilo en sí pueden estar opcionalmente sustituidos en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con alquilo de C!-C12, alcoxi de Cx-C6, halógeno o halo-alcoxi de x-C6, R7 y R8, independientemente entre sí, significan hidrógeno o alquilo de Ci~C12/ y Rs y R10 independientemente entre sí, significan hidrógeno, alquilo de Ci-C3, alquenilo de C2-Cg, arilo, cicloalquilo de C3-C8 o el grupo -CONR7R8, o alquilo de C1'Ca2, que está opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con arilo, morfolino, hidroxi, halógeno, alcoxi de C1-C12, o con el grupo -NR7R8, por lo que el arilo en sí puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con alcoxi de Ci-Cg o halo-alquilo de Ci-Cg, o R9 y R10 juntos forman un anillo de 5 a 8 miembros que puede contener heteroátomos adicionales, y R11 significa alquilo de Ci-C6, alcoxi de C1-C5, hidroxi -alquilo de Ca~C6, hidroxi -alcoxi de Ci-Ce, cicloalquilo de C3-C6, fenilo, piridilo, bifenilo o naftilo, por lo que el fenilo en sí puede estar sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de manera diferente con alquilo de Ci-C6, o halo-alquilo de Cx-CS/ en si como isómeros, diaestereómeros , tautómeros y sales de los mismos.
  2. 2. Compuestos de fórmula general I, de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual X significa CH, significa hidrógeno, ?, B, D, E y Q, como un anillo juntos significan piridilo, R1 significa arilo o heteroarilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con halógeno, hidroxi, alquilo de Cx- 6, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C4-C6 alquinilo de C2-C6, aralquiloxi, alcoxi de Cx-Cs, haloalquilo de C!-C6, ciano-alquilo de C!-C6 o con el grupo =0, -S02 s o -0R5, por lo que el alquilo de Cx-C3, también puede estar opcionalmente sustituido con el grupo -0R5 o -NR9R10, ? y Z, en cada caso independientemente entre sí significan un enlace, R2 y R3, independientemente entre sí, significan hidrógeno o el grupo -CONR9R10, -S02R6, -COR11, -C0 alquilo de Cx-C6, -CO-alquilo de QL-CÜ-R11, -NR9N10 o por alquilo de x-C6, cícloalquilo de C3-C3, cicloalquenilo de C3-C3, arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con halógeno, ciano, alquilo de Cx-Cs, alcoxi de C^-Cs, hidroxi -alquilo de Ci-C3, halo-alquilo de Ci-C6, o con el grupo -NR7R8, -OR5, alquilo de d-Cg-OR5, -SR4 o -S02Rs, o R2, R3, Y y Z junto el átomo de nitrógeno forma un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros, el cual puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales en el anillo y puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con halógeno, ciano, alquilo de Ci~C12, alcoxi de ¾-(¾, halo-alquilo de C;i.-C6, hidroxi-alquilo de Ci-Cs, o con el grupo =0, -0RS, -SR4, -SOR4 o -S02R6, R4 significa alquilo de C-L~C6, arilo o heteroarilo, R5 significa hidrógeno, alquilo de Cx-Cs, haloalquilo de Ci-C6, alcoxi de ??-??2, cicloalquilo de C3-Ci0 o halo-cicloalquilo de C3-C6, R6 significa hidrógeno, alquilo de ??- s, halo-alquilo de Ci-Cg, arilo o heteroarilo, o el grupo -NR9R10, por lo que el arilo o heteroarilo en sí puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con alquilo de C^-Ce, alcoxi de Ci-Cg, halógeno o halo-alcoxi de x- 5, R7 y R8, independientemente entre sí, significan hidrógeno o alquilo de Ci-C3, y R9 y R10 independientemente entre sí, significan hidrógeno, alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C3, arilo, cicloalquilo de C3-C8 o el grupo -C0NR7R8, o alquilo de C±-Cs, que está opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con arilo, morfolino, hidroxi, halógeno o alcoxi de C1-C12, o con el grupo -NR7R8, por lo que el arilo en sí puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con alcoxi de Ci-C6 o halo-alquilo de Ci-C6, o R11 significa alquilo de C -C6, alcoxi de Cj-Cg, hidroxi-alquilo de Cx~ 6, hidroxi-alcoxi de Cx-C6, cicloalquilo de C3-C6, fenilo, piridilo, bifenilo o naftilo, por lo que el fenilo en sí puede estar sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de manea diferente con alquilo de 'Ci-Cg, o halo-alquilo de Cx-C6, así como isómeros, diaestereómeros , tautómeros y sales de los mismos.
  3. 3. Los compuestos de fórmula general I, de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en la cual X significa CH, W significa hidrógeno, A, B, D, E y Q, como un anillo juntos significan piridilo, 1 significa fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo o indazolilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con halógeno, hidroxi, alquilo de C^Cg, alquinilo de C2-C6, alcoxi de Ci-C6, haloalquilo de C -Cs, ciano-alquilo de Ci-Cg, por lo que el alquilo de Ci-C3, también puede estar sustituido con el grupo -OR5 o -NRSR10, Y y Z, en cada caso independientemente entre sí significan un enlace, o un grupo =CO, R2 y R3, independientemente entre sí, significan hidrógeno o él grupo -CONR9R10, -S02R6, -COR11, -CO alquilo de Ca-Cg, -CO-alquilo de Cx-Cg-R11, -NR9N10 o por alquilo de Ci-C6 o fenilo que está opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con el grupo -NR7R8, o -OR5, o R2, R3, Y y Z junto el átomo de nitrógeno forman un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros, el cual puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales en el anillo y puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con halógeno, ciano, alquilo de Ci-C12, alcoxi de C±-Cj,2l halo-alquilo de Cx-C3, hidroxi-alquilo de Ca-Cg, o con el grupo =0, -OR5, -SR4, -SOR4 o -S02R6, R5 significa hidrógeno o alquilo de Cx-Cs, R6 significa hidrógeno, alquilo de Ci-C6 halo-alquilo de Ci-C6, fenilo, bencilo, tiofenilo y piridilo en si opcionalmente puede estar sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6/ halógeno o halo-alcoxi de CA-C6, R1 y R8, independientemente entre sí, significan hidrógeno o alquilo de Ci-C3, R9 y R10 independientemente entre sí, significan hidrógeno, alquilo de Ci-Cg, alquenilo de C2-C3, fenilo, bifenilo, cicloalquilo de C3-C8, naftilo o el grupo -CONR7R8, o alquilo de C;L-CS, que está opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con fenilo, morfolino, hidroxi, halógeno o alcoxi de Cx-C12, o con el grupo -NR7R8, por lo que el fenilo en sí puede estar opcionalmente sustituido en uno o más lugares de la misma manera o de manera diferente con alcoxi de C1-C6 o halo-alquilo de QL-CS, y R11 significa alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ca-Cg, hidroxi -alquilo de Ca-Cs, hidroxi -alcoxi de C - Sl cicloalquilo de C3-C6, fenilo, piridilo, bifenilo o naftilo, por lo que el fenilo en sí puede estar sustituido en uno o más lugares, de la misma manera o de manea diferente con alquilo de Ca-C6, o halo-alquilo de Ci~C6, así como isómeros, diaestereómeros , tautómeros y sales de los mismos.
  4. 4. Agentes farmacéuticos que comprenden al menos un compuesto de fórmula general I.
  5. 5. Agentes farmacéuticos según la reivindicación 4 para usarse en el caso del crecimiento tumoral o metástasis, psoriasis, sarcoma de Kaposi, restenosis, como, por ejemplo, restenosis inducida por dispositivos de stent, endometriosis , enfermedad de Crohn, enfermedad de Hodgkin, leucemia; artritis, como la artritis reumatoide, hemangioma, angiofibroma; enfermedades de los ojos, como la retinopatía diabética, glaucoma neovascular; enfermedades renales, como la glomerulonefritis , nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna; síndrome microangiopát'ico trombótico, rechazo de transplantes y glomerulopatía ; enfermedades fibróticas, como la cirrosis del hígado, enfermedades proliferativas de las células mesangiales, arteriosclerosis , daños a los te idos nerviosos, y para inhibir la reclusión de vasos después del tratamiento con catéter de globo, en dispositivos protésicos vasculares o dispositivos mecánicos usados para mantener vasos abiertos, como, por ejemplo, dispositivos de stent, y como agentes inmunosupresores, y para soportar la cicatrización sin cicatriz, en la queratosis senil y en la dermatitis de contacto.
  6. 6. Agentes farmacéuticos según la reivindicación 5 para usarse como inhibidores de la VEGFR cinasa 3 de la linfagiogénesis .
  7. 7. Los compuestos según las reivindicación 1 a 3 y agentes farmacéuticos, según las reivindicaciones 4 a 6, con formulaciones y vehículos adecuados.
  8. 8. El uso de los compuestos de fórmula I, según las reivindicaciones 1 a 3, como inhibidores de las tirosinas cinasas KDR y FLT.
  9. 9. El uso de los compuestos de fórmula general I, de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 3, en forma de una preparación farmacéutica para administración enteral, parenteral y oral.
  10. 10. El uso de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 3 en el caso del crecimiento tumoral a metástasis, psoriasis, sarcoma de Kaposi, restenosis, como por ejemplo, restenosis inducida por dispositivos de stent, endometriosis , enfermedad de Crohn, enfermedad de Hodgkin, leucemia; artritis, como la artritis reumatoide, hemangioma, angiofibroma; enfermedades de los ojos, como la retinopatía diabética, glaucoma neovascular; enfermedades renales como la glomerulonefritis , nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna; síndrome microangiopático trombótico, rechazo de transplantes y glomerulopatía; enfermedades fibróticas, como la cirrosis del hígado, enfermedades proliferativas de las células mesangiales, arteriesclerosis, daños a los tejidos nerviosos, y para inhibir la reoclusión de vasos después del tratamiento con catéter de globo, en dispositivos protésicos vasculares o dispositivos mecánicos usados para mantener vasos abiertos, como, por ejemplo, dispositivos de stent, y como agentes inmunosupresores, y para soportar la cicatrización sin cicatriz, en la queratosis senil y en la dermatitis de contacto .
  11. 11. Compuestos de fórmulas generales II, lia y en las cuales A, B , D, E, Q, W, X, Y, Z, R2 y R3 tienen los significados que se indicaron en la fórmula general I y M significa halógeno, FG significa un grupo saliente, como, por ejemplo halógeno, O-triflato, O-mesilato, O-tosilato o sulfona, y RY significa alquilo de Ci-C3 o hidrógeno, como productos intermediarios para la producción ' de los compuestos de fórmula general I de acuerdo a la invención. RESUMEN Se revela la producción de los inhibidores antranilaminopiridinamidas VEGFR-2 y VEGFR-3, el uso de ellos como medicamentos para el tratamiento de enfermedades ocasionadas por angionénesis persistente; y la producción de intermedios para la preparación de compuestos. Dichos compuestos pueden ser utilizados, por ejemplo: en tumores o metástasis, psoriasis, sarcoma de Kaposi; restenosis, como por ejemplo: restenosis inducida por cirugía, endometriosis , enfermedad de Crohn, enfermedad Hodking, leucemia; artritis, tal como artritis reumatoide, hemangioma, angiofibroma , enfermedades de los ojos; tal como retinopatía diabética, glaucoma neovascular; enfermedades renales, tal como glomerulonefritis , neuropatía diabética, nefrosclerosis maligna, síndrome trómbica microangiofática, rechazo de transplantes y glomerulopatía ; enfermedades fibróticas, tal cmoo cirrosis hepática; arterosclerosis ; daños al tejido nervioso o e inhibición de la reoclusión de las venas después del tratamiento con catéter balón, en prostética de las venas, o después de la aplicación de dispositivos para mantener abiertas las venas, tales como por ejemplo, stents; como supresores inmunológicos , como resplado para la cicatrización libre de marcas, expresiones de envejecimiento, y dermatitis por contacto. Dichos compuestos pueden también ser utilizados como inhibidores VEGFR-3 en linfangiogénesis .
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