MXPA04012603A

MXPA04012603A - Derivados peptidicos que comprenden un grupo tiazepina para el tratamiento de condiciones hiperlipidemicas.

Info

Publication number: MXPA04012603A
Application number: MXPA04012603A
Authority: MX
Inventors: Lemurell Malin
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2002-06-14
Filing date: 2003-06-10
Publication date: 2005-03-23
Also published as: WO2003106482A1; ATE424407T1; ZA200409860B; TWI282790B; US20050222120A1; UY27846A1; DE60326451D1; NO20045099L; PL372626A1; JP4423191B2; AU2003240079A1; KR20050010514A; IS7597A; BR0311628A; TW200400182A; RU2005100836A; US7192947B2; SA03240217B1; JP2006506328A; RU2315772C2

Abstract

La presente invencion se relaciona con compuestos de formula (I): (en donde los grupos variables son como se define en la presente), sales, solvatos, solvatos de dichas sales y precursores farmaceuticamente aceptables de los mismos, y sus uso como inhibidores del transporte de acido biliar ileal (IBAT) para el tratamiento de hiperlipidemia. Tambien se describen procedimientos para su elaboracion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

DERIVADOS PEPTIDICOS QUE COMPRENDEN UN GRUPO TIAZEPINA PARA EL TRATAMIENTO DE CONDICIONES HIPERLIPIDÉMICAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con derivados de benzotiazepina , o sales, solvatos, solvatos de dichas sales y precursores farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estas benzotiazepinas poseen actividad inhibidora del transporte de ácido biliar ileal (IBAT) y en consecuencia tienen valor en el tratamiento de estados de enfermedad relacionados con condiciones hiperlipidémicas y son útiles en métodos de tratamiento de animales homeotérmicos tales como el hombre. La invención también se relaciona con procedimientos para la elaboración de derivados de benzotiazepina, con composiciones farmacéuticas que las contienen y con su uso en la elaboración de medicamentos para inhibir IBAT en un animal homeotérmico, tal como el hombre . Es bien sabido que las condiciones hiperlipidémicas asociadas con concentraciones elevadas de colesterol total y colesterol con lipoproteína de baja densidad son los mayores factores de riesgo de enfermedades ateroscleróticas cardiovasculares (véase, por ejemplo "Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View" Assman G . , Carmena R. Cullen P. et al; Circulation 1999, 100, 1930-1938 y "Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Proffessionals from the American Heart Association" Grundy S, Benjamín I., Burke G . , et al; Circulation, 1999, 100, 1134-46) . La interferencia con la circulación de ácidos biliares dentro de la luz del tracto intestinal se ha encontrado que reduce la concentración de colesterol . Los tratamientos establecidos previos para reducir la concentración de colesterol involucra, por ejemplo, el tratamiento con inhibidores de HMG-CoA reductasa, preferiblemente estatinas tales como simvastatina y fluvastatina o el tratamiento con aglutinantes de ácido biliar, tales como resinas. Los aglutinantes de ácido biliar utilizados frecuentemente son, por ejemplo, colestiramina y colestipol. Un tratamiento propuesto recientemente ("Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era" Angelin B, Eriksson M. Rudling M; Current Opinión on Lipidology, 1999, 10, 269-74) involucra el tratamiento con sustancias con efecto inhibidor de IBAT. La reabsorción de ácido biliar es un proceso fisiológico normal el cual se lleva a cabo principalmente en el ileón por el mecanismo de IBAT. Se pueden utilizar los inhibidores de IBAT en el tratamiento de hipercolesterolemia (véase, por ejemplo, "Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties", Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255-287) . Por lo tanto, los compuestos adecuados que tengan tal actividad inhibidora de IBAT también son útiles en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas . Se han descrito compuestos que poseen tal actividad inhibidora de IBAT, por ejemplo, los compuestos descritos en los documentos WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/38182, WO 99/31135, WO 98/40375, WO 99/35153 , WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, O 00/61568, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO 02/50051, WO 03/020710, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/022286 y EP 0 864 582. Un aspecto adicional de esta invención se relaciona con el uso de los compuestos de la invención en el tratamiento de condiciones dislipidétnicas y desórdenes tales como hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (LDL elevado) , hiperprebetalipoproteinemia (VLDL elevado) , hiperquilomicronemia, hipolipoproteinemia , hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e hipoalfalipoproteinemia (HLD bajo) . Además, se espera que estos compuestos sean útiles para evitar y para tratar diferentes condiciones clínicas tales como aterosclerosis , arterieesclerosis, arritmia, condiciones hipertrombóticas , disfunción vascular, disfunción endotelial, fallo cardiaco, enfermedades cardíacas coronarias, enfermedades cardiovasculares, infarto al miocardio, angina de pecho, enfermedades vasculares periféricas, inflamación de los tejidos cardiovasculares tales como corazón, válvulas, vasculatura, arterias y venas, aneurismas, estenosis, restenosis, placas vasculares, estrías grasas vasculares, infiltración de leucocitos, monocitos o macrófagos, engrosamíento de la íntima, adelgazamiento de la capa media, infecciones y traumatismo quirúrgico y trombosis vascular, apoplejía y ataques isquémicos transitorios. La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertos compuestos de benzotiazepina sorprendentemente inhiben IBAT. Tales propiedades se espera que sean útiles en el tratamiento de estados de enfermedad relacionados con condiciones hiperlipidémicas . En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) : en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono: R3 es hidrógeno, hidroxi o halo; R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxi, metoxi y metilS(0)a, en donde a es 0-2; R5 es hidroxi o HOC (0) CH (R6) NH- ; R6 se selecciona de hidrógeno y alquilo* de l a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxi, metoxi y- metilS (O) a, en donde a es 0-2; o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor (profármaco o promedicamento) farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que cuando R1 y R2 son ambos butilo, R5 es hidroxi y R4 es metiltiometilo , metilsulfinilmetilo, 2-metiltioetilo, hidroximetilo, metoximetilo R3 no es hidrógeno; y con la condición de que cuando R1 y R2 son ambos butilo, R5 es HOC (0) CH (Rs) NH- , R6 es hidroximetilo y R4 es hidroximetilo; R3 no es hidrógeno. En esta especificación, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada. Por ejemplo, "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono incluyen a metilo, etilo y propilo, e isopropilo. No obstante, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas únicamente para la versión de cadena lineal y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicas únicamente para la versión de cadena ramificada. Una convención similar se aplica a los temas radicales. El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo . Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención la cual es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención, la cual es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica la cual proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil) amina. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en forma de un precursor el cual se descompone en el cuerpo humano o animal para proporcionar un compuesto de la fórmula (I) . Los ejemplos de precursores incluyen esteres hidrolizables in vivo y amidas hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I) . Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable el cual es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol original. Los ásteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen esteres de alcoximetilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metoximetilo, ásteres de alcanoiloximetilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo pivaloiloximetilo, esteres de ftalidilo, esteres de cicloalcoxi (de 3 a 8 átomos de carbono) carboniloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; esteres 1 , 3 -dioxolen-2 -onilmetilo, por ejemplo 5-metil-l, 3-dioxolen-2-onilmetilo; y esteres de alcoxicarboniloxietilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo l-metoxicarboniloxietilo y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye esteres inorgánicos tales como esteres de fosfato y pí-aciloxialquiléteres y compuestos relacionados el cual es un resultado de la hidrólisis in vivo de la descomposición del éster para proporcionar el grupo hidroxi original . Los ejemplos de a-aciloxialquiléteres incluyen acetoximetoxi y 2 , 2-dimetilpropioniloximetoxi . Una selección de grupos formadores de éster hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo sustituido así como fenilacetilo, alcoxicarbonilo (para proporcionar esteres de carbonato de alquilo) , dialquilcarbamoilo y N- (dialquilaminoetil) -N-alquilcarbamoilo (para proporcionar carbamatos) , dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo . Los ejemplos de sustituyentes en el benzoilo incluyen morfolino y piperazino unidos a partir del átomo de nitrógeno en el anillo vía un grupo metileno en la posición 3 ó 4 del anillo benzoilo. Un valor adecuado para una amida hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o ?,?-dialquilamida de 1 a 6 átomos de carbono tal como N-metilamida , N-etilamida, N-propilamida, N,N-dimetilamida , N-etil -N-metilamida o N, N-dietilamida . Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros quirales o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z) , y debe entenderse que la invención abarca la totalidad de tales isómeros ópticos, diastereoisómeros y geométricos que posean actividad inhibidora de IBAT. La invención se relaciona con cualquiera y la totalidad de las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) que poseen actividad inhibidora IBAT. También debe entenderse que algunos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatada asi como no solvatada, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca la totalidad de tales formas solvatadas las cuales poseen actividad inhibidora de IBAT. Los valores específicos de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son los siguientes. Tales valores se pueden utilizar cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades que se definen en lo anterior o en lo siguiente. R1 y R2 son ambos butilo. Uno de R1 y R2 es etilo y el otro es butilo. R3 es hidrógeno o hidroxi . R3 es hidrógeno. R3 es 4 -hidroxi. R4 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroximetilo , 1-hidroxietilo, metoximetilo, metiltiometilo, metilsulfonilmetilo, mesilmetilo, 2-metiltioetilo, 2 -metilsulfiniletilo y 2-mesiletilo. R4 se selecciona de metilo y etilo. R5 es hidroxi . R5 es HOC(O) CH (Re)NH- . Rs se selecciona de hidrógeno, metilo e hidroximetilo . El centro quiral en (R5C (0) ) C* (R4) (H) (NHC (O) ) es de la configuración S. El centro quiral en (R5C (0) ) C* (R4) (H) (NHC (0) ) es de la configuración R. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) , el cual es un compuesto de fórmula (?'): (?') en donde R4 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, metoximetilo, metiltiometilo, metilsulfonilmetilo, metilmetilo, 2-metiltioetilo, 2 -metilsulfiniletilo y 2 -mesiletilo, y R3 es hidroxi ; o R4 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, 1-hidroxietilo, mesilmetilo, 2 -metilsulfiniletilo y 2 -mesiletilo, y R3 es hidrógeno ,- o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos adecuados de la invención incluyen a : 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a- [?' - ( (S) -1-carboxietil) carbamoil] bencil} carbamoil -metoxi) -2 ,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3 -dibutil-5-fenil- 7-metiltio- 8- (N-{ (R) -ex- [?' - ( (S) -1-carboxipropil) carbamoil]bencil}carbamoil-metoxi) -2,3,4, 5 -tetrahidro- 1 , 5 -benzotiazepina ; 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ ( ) -a- [?' - ( (S) -1 -carboxibutil) carbamoil] bencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) - - [?' - ( (S) -l-carboxi-2 -met lpropil) carbamoil] bencil} -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8 - (N- { (R) - - [?' - ( (S) -l-carboxi-2-metilbutil) carbamoil] bencil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil -7-metiltio- 8 - (N-{ (R) -a- [?' - ( (S) -l-carboxi-3-metilbutil) carbamoil] bencil}-carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3 -dibutil - 5- fenil -7-metiltio- 8- (N-{ (R) -a- [?' - ( (S) -l-carboxi-2-hidroxipropil) carbamoil] -bencil } carbamoilmetoxi) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina ; 1, l-dioxo-3 , 3 -dibutil-5-fenil -7-metiltio- 8- (N- { (R) - - [N' - ( (S) -l-carboxi-2-mesiletil) carbamoil] bencil}-carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo- , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a- [?' - ( (S) -l-carboxi-3-metilsulfonilpropil) -carbamoil] bencil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5- benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil~5-fenil -7 -metiltio- 8 - (N- { (R) -a- [ ' - ( (S) -l-carboxi-3-mesilpropil) carbamoil] bencil} -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina,- 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) - - [N ' - ( (S) -1-carboxietil) carbamoil] -4 -hidroxibencil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5 -benzo iazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a- [N1 - ( (S) -1-carboxipropil) carbamoil] -4-hidroxibenciljcarbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina; 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil -7-metiltio-8 - (N-{ (R) - - [?' - ( (S) -1-carboxibutil) carbamoil] -4 -hidroxibencil} -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a- [?' - ( (S) -l-carboxi-2-metilpropil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a- [?' - ( (S) -l-carboxi-2-metilbutil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina ; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) - - [?' - ( (S) -l-carboxi-3-metilbutil) carbamoil] -4-hidroxibenciljcarbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5- benzotiazepina ; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a- [ ' - ( (S) -l-carboxi-2-hidroxietil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5 - tetrahidro- 1 , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) - - [?' - ( (S) -l-carboxi-2-hidroxipropil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a- [?' - ( (S) -l-carboxi-2-metiltioetil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina ; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a- [?' - ( (S) -l-carboxi-2-metilsulfiniletil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5 -benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil - 7 -metiltio- 8 - (N-{ (R) -a- [ 1 - ( (S) -l-carboxi-2-mesiletil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a- [N1 - ( (S) -l-carboxi-2-metoxietil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-díoxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) - - [N1 - ( (S) -l-carboxi-3-metiltiopropil) carbamoil] -4- hidroxibencil Jcarbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5- benzotiazepina 5 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-tnetiltio-8- (N- { (R) - - [ 1 - ( (S) -l-carboxi-3 -mesilpropil) carbamoil] -4- hidroxibencil Jcarbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5- benzotiazepina; o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un 10 precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto adecuado adicional de la invención es : 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil -7-metiltio- 8- (N- { (R) - - [?' - ( (S) -l-carboxi-3-metilsulfinilpropil) carbamoil] -15 4 -hidroxibencil Jcarbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5- benzotiazepina,- ".i c o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto de la invención, los compuestos 20 preferidos de la invención son cualquiera de los ejemplos o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. Los aspectos preferidos de la invención son aquellos los cuales se relacionan con el compuesto de 25 fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento el cual (en donde los grupos variables, a menos que se especifique de otra manera, como se define en la fórmula (I)) están comprendidos de: Procedimiento 1) : oxidar una benzotiazepina fórmula (II) : (II) , Procedimiento 2) ·. hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) : (III) compuesto de fórmula (IV) (IV) en donde L es un grupo desplazable; Procedimiento 3) : hacer reaccionar un ácido de fórmula (V) : o un derivado activado del mismo; con una amina fórmula (VI) : o un derivado activado del mismo; con una amina órmula (VIII) (VIII) Procedimiento 5): para compuestos de fórmula (I) en donde R5 es HOC (O) CH (R6) NH- ; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) en donde R5 es hidroxi, con una amina de fórmula (IX) : HOC(0)CH(Rs)NH2 (IX) Procedimiento 6) desproteger un compuesto de fórmula (X) o un compuesto de fórmula (XI) : (XI) en donde Pg es un grupo protector de ácido; Procedimiento 7) hacer reaccionar un compue, fórmula (XII) : (xii) en donde L es un grupo desplazable ; con metiltiol ; y posteriormente, si es necesario o deseable: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ; ii) separar cualquier grupo protector ,- iii) formar una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable. El grupo L es un grupo desplazable, los valores adecuados para L son, por ejemplo, un halógeno o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metansulfoníloxi o toluen-4-sulfoniloxi . Pg es un grupo protector de ácido, los valores adecuados para Pg se proporcionan en lo siguiente como grupos protectores de carboxi . De manera preferible, Pg es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Las condiciones de reacción específicas para las reacciones anteriores son las siguientes. Procedimiento 1) : Las benzotiazepinas de fórmula (II) se pueden oxidar bajo condiciones de oxidación de azufre estándar (por ejemplo utilizando peróxido de hidrógeno y ácido trifluoroacético a una temperatura en el intervalo de 0°C hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente en o cerca de la temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema I Esquema I en donde L es un grupo desplazable como se define en lo anterior e Y es un grupo desplazable, por ejemplo halo . Los compuestos de fórmula (lia) y (lie) son compuestos disponibles comercialmente, o se conocen en la literatura, o se pueden preparar por procedimientos estándar conocidos en la técnica. Procedimiento 2) : Los alcoholes de fórmula (III) se pueden hacer reaccionar con compuestos, de fórmula (IV) en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de sodio, o una base orgánica tal como una base de Hunigs en presencia de un solvente adecuado tal como MeCN, diclorometano o tetrahidrofurano a una temperatura en el intervalo de 0°C hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente o cerca de la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar al oxidar un compuesto de fórmula (Ilg) utilizando las condiciones indicadas en el procedimiento 1) . Los compuestos de fórmula (IV) son compuestos disponibles comercialmente o son conocidos en la literatura, o se pueden preparar por procedimientos estándar conocidos en el arte. Procedimiento 3) , Procedimiento 4) y Procedimiento 5) : Los ácidos y aminas se pueden acoplar juntos en presencia de un reactivo acoplante adecuado. Los reactivos acoplantes peptídicos estándar conocidos en el arte se pueden utilizar como reactivos de acoplamiento adecuados, por ejemplo de carbonildiimidazol y diciclohexilcarbodiimida opcionalmente en presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, piridina o 2,6-di-alguilpiridinas tales como 2,6-lutidina o 2,6-di-terbutilpiridina . Los solventes adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno, tetrahidrofurano y DMF. La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40 a 40°C. Los derivados de ácido activados adecuados incluyen haluros de ácido, por ejemplo cloruros de ácido y ésteres activos, por ejemplo pentafluorofenilésteres .. La reacción de este tipo de compuestos con aminas es bien conocido en la técnica, por ejemplo, se pueden hacer reaccionar en presencia de una base, tal como la descrita en lo anterior, y en un solvente adecuado tal como la que se describe en lo anterior. La reacción convenientemente se puede realizar a una temperatura en el intervalo de -40 a 40°C. Los compuestos de fórmula (V) o (VII) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1 utilizando la sustitución apropiada para el compuesto de fórmula (IV) . Las aminas de fórmula (VI) , (VIII) y (IX) son compuestos disponibles comercialmente o se conocen en la literatura, o se preparan por procedimientos estándar conocidos en la técnica. Procedimiento 6) : Los ácidos protegidos de fórmula (IX) o (XI) se pueden desproteger bajo condiciones estándar tales como las que se describen en lo siguiente. Los ácidos protegidos de fórmula (X) o (XI) se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos anteriores con las modificaciones apropiadas. Procedimiento 7) : Los compuestos de fórmula (XII) se pueden hacer reaccionar con metiltíol en presencia de base, por ejemplo, una base inorgánica tal como carbonato de sodio o una base orgánica tal como base de Hunigs en presencia de un solvente adecuado tal como D F o THF a una temperatura en el intervalo de 0°C hasta la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula (XII) se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos anteriores con las modificaciones apropiadas. Se apreciará que algunos de los diversos sustituyentes de anillo en los compuestos de la presente invención se pueden introducir por reacciones de sustitución aromática estándar o se pueden generar por modificaciones de grupos funcionales convencionales ya sea antes o inmediatamente después del procedimiento mencionado antes y como tales se incluyen en el aspecto de procedimiento de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alguilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidas en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromáticas incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts, y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento de hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo . También debe apreciarse que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente puede ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Se conocen por aquellos expertos en la técnica los casos en donde dicha protección es necesaria o deseable así como los métodos adecuados para protección. Los grupos protectores convencionales se pueden utilizar dé acuerdo con la práctica estándar (para ilustración véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991) . Por lo tanto, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente. Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terbutoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo un grupo benciloxicarbonilo o aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente varían con la selección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo se pueden separar, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. De manera alternativa, se puede separar un grupo acilo tal como un grupo terbutoxicarbonilo, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo se puede separar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbono, o por tratamiento con un ácido de Le is, por ejemplo tris (trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, el cual se puede separar por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina o con hidrazina. Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, o bien un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección de los grupos protectores anteriores necesariamente variarán con la selección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como alcanoilo o un grupo aroilo se puede separar, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. De manera alternativa, se puede remover un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante , por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo los cuales se pueden remover, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo terbutilo el cual se puede remover, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético o por ejemplo un grupo bencilo el cual se puede remover, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbono. Los grupos protectores se pueden remover en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales bien conocidas en el arte químico.

Como se establece en lo anterior, los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad inhibidora de IBAT. Estas propiedades se pueden determinar, por ejemplo, utilizando un ensayo de prueba in vitro para estudiar el efecto de la captación de ácido biliar en células transfectadas con IBAT (Smith L. , Price-Jones M. J. , Hugnes K. T. and Jones N. R. A.; J Biomolecular Screening, 3, 227-230), o in vivo, mediante el estudio del efecto de la absorción de ácido biliar radiomarcado en ratones/ratas (Lewis M. C, Brieaddy L. E. and Root C, J. , J Lip Res 1995, 36, 1098-1105) . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvatc de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, para inyección parenteral (que incluye vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión) como una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica o como un ungüento o crema o bien para administración rectal como un supositorio. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de una manera convencional utilizando excipientes convencionales. El compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo normalmente se administrará a un animal homeotérmico en una dosis unitaria dentro del intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, es decir, aproximadamente 0.1-100 mg/kg o 0.01-50 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, normalmente se administrará en un animal homeotérmico a una dosis unitaria dentro del intervalo de 0.001-20 mg/kg o 0.1-200 mg/día, particularmente 1-20 mg/día para proporcionar una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosificación unitaria tal como una tableta o cápsula habitualmente contendrá, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. Preferiblemente se utiliza una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. En otro aspecto se utiliza una dosis diaria en el intervalo de 0.02-20 mg/kg. No obstante, la dosis diaria necesariamente variará dependiendo del hospedador tratado, la vía de administración particular y la gravedad de la enfermedad que es tratada. En consecuencia, la dosificación óptima se puede determinar por el médico quien trate a el paciente particular. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, para uso en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal homeotérmico, tal como el hombre . Hemos encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, son inhibidores efectivos de IBAT y en consecuencia son útiles en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con condiciones hiperlipidémicas . Por lo tanto, de acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, para uso como un medicamento. De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, en la elaboración de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal homeotérmico, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal homeotérmico, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, en la elaboración de un medicamento para el uso en el tratamiento de condiciones dislipidémicas y desórdenes tales como hiperlipidemia , hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (LDL alto) , hiperprebetalipoproteinemia (VLDL alto) , hiperquilomicronemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia , hiperlipoproteinemia e hipoalfalipoproteinemia (HDL bajo), en un animal homeotérmico, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de diferentes condiciones clínicas tales como aterosclerosis , arteriosclerosis, arritmia, condiciones hipertrombóticas , disfunción vascular, disfunción endotelial, fallo cardíaco, enfermedades cardíacas coronarias, enfermedades cardiovasculares, infarto al miocardio, angina de pecho, enfermedades vasculares periféricas, inflamación de los tejidos cardiovasculares tales como el corazón, válvulas, vasculatura, arterias y venas, aneurismas, estenosis, restenosis, placas vasculares, estrías grasas vasculares, infiltración de leucocitos, monocitos o macrófagos. engrosamiento de la íntima, adelgazamiento de la capa media, traumatismos infecciosos y quirúrgicos y trombosis vascular, apoplejía y ataques isquémicos transitorios en animales homeotérmicos , tales como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de aterosclerosis, enfermedades cardíacas coronarias, infarto al miocardio, angina de pecho, enfermedades vasculares periféricas, apoplejía y ataques isquémicos transitorios en un animal homeotérmico tal como el hombre . De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de IBAT en un animal homeotérmico, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar condiciones hiperlipidémicas en un animal homeotérmico, tal como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar condiciones dislipidémicas y desórdenes tales como hiperlipidemia , hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia (LDL alto) , hiperbetalipoproteinemia (VLDL alto) , hiperquilomicronemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia e hipoalfalipoproteinemia (HDL bajo) , en un animal homeotérmico, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar condiciones clínicas diferentes tales como aterosclerosis , arteriosclerosis , arritmia, condiciones hipertrombóticas , disfunción vascular, disfunción endotelial, fallo cardíaco, enfermedades cardíacas coronarias, enfermedades cardiovasculares, infarto al miocardio, angina de pecho, enfermedades vasculares periféricas, inflamación de los tejidos cardiovasculares tales como el corazón, válvulas, vasculatura, arterias y venas, aneurismas, estenosis, restenosis, placas vasculares, estrías grasas vasculares, infiltración de leucocitos, monocitos o macrófagos, engrosamiento de la íntima, adelgazamiento de la capa media, traumatismos infecciosos y quirúrgicos y trombosis vascular, apoplejía y ataques isquémicos transitorios, en necesidad de dicho tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar aterosclerosis , enfermedades cardíacas coronarias, infarto al miocardio, angina de pecho, enfermedades vasculares periféricas, apoplejía y ataques isquémicos transitorios en un animal homeotérmico tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. Existe evidencia de que un inhibidor de IBAT puede ser potencialmente útil en el tratamiento o prevención de cálculos biliares. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar o evitar cálculos biliares en un animal homeotérmico, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. El tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico necesariamente variará dependiendo del hospedador tratado, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad que sea tratada. Se considera una dosis unitaria en el intervalo, por ejemplo, de 1-100 mg/kg, de manera preferible 1-50 mg/kg . La actividad inhibidora de IBAT definida en lo anterior se puede aplicar como un tratamiento único o puede involucrar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias o tratamientos diferentes. Tal tratamiento conjunto se puede obtener por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, y una sustancia inhibidora de IBAT adicional tal como se define en lo anterior, y un agente hipolipidémico adicional para el tratamiento conjunto de hiperlipidemia. En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar en asociación con un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o sales, solvatos, solvatos de dichas sales o precursores farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores de HMG Co-A reductasa adecuados, las sales, solvatos, solvatos de dichas sales o precursores farmacéuticamente aceptables de los mismos son estatinas bien conocidas en la técnica. Las estatinas particulares son fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina , atorvastatina, cerivastatina, bervastatina, dalvastatina, mevastatina y ácido (E) -7 - [4- (4 - fluorofenil ) -6- isopropil -2 -[metil (metilsulfonil) amino] irimidin-5-il] (3R, 5S) -3,5-dihidroxihept-6-enoico (rosuvastatina) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. Una estatina particular es atorvastatina o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor f rmacéuticamente aceptable del mismo. Una estatina particular adicional es la sal de calcio de atorvastatina. Una estatina particular adicional es el ácido (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6- isopropil -2 - [metil (metilsulfonil ) amino] irimidin-5-il] (3S .5R) -3 , 5-dihidroxihept-6-enoico (rosuvastatina) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. Una estatina particular preferible es la sal de calcio de rosuvastatina. En un aspecto adicional de la invención, el compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar en asociación con un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, o un aglutinante de ácido biliar y de esta manera se evita el posible riesgo de exceso de ácidos biliares en el colon causado por la inhibición del sistema de transporte de ácido biliar ileal. Un exceso de ácidos biliares en el contenido visceral puede provocar diarrea. Por lo tanto, la presente invención también proporciona el tratamiento de un posible efecto secundario tal como diarrea en pacientes durante el tratamiento, que comprende que el compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. Un inhibidor de HMG CoA-reductasa o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo por esta acción disminuirá el colesterol endógeno disponible para la síntesis de ácido biliar y tiene un efecto aditivo en combinación con el compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo para disminuir lípidos . Los aglutinantes de ácido biliar adecuados para tal politerapia son resinas, tales como colestiramina y colestipol . Una ventaja es que la dosis de aglutinante de ácido biliar se puede mantener más baja que la dosis terapéutica para el tratamiento de colesterolemia en un tratamiento único que comprende solamente un aglutinante de ácido biliar. Mediante una dosis baja de aglutinante de ácido biliar, también se puede evitar de esta manera cualquier posible efecto secundario provocado por la poca tolerancia por parte del paciente a la dosis terapéutica. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de IBAT en un animal homeotérmico, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del misino. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de IBAT en un animal homeotérmico, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con un aglutinante de ácido biliar. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de IBAT en un animal homeotérmico, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, en administración simultánea, secuencial o separada, con un aglutinante de ácido biliar. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar condiciones hiperlipidémicas en un animal homeotérmico tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, en administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de un inhibidor de H G Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar condiciones hiperlipidémicas en un animal homeotérmico tal como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, en administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de un aglutinante de ácido biliar. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar condiciones hiperlipidémicas en un animal homeotérmico tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, en administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, en administración simultánea, secuencial o separada con un aglutinante de ácido biliar. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de .fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aglutinante de ácido biliar, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, sol ato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aglutinante de ácido biliar en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un equipo que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un equipo que comprende un compuesto de fórmula (I) , o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aglutinante de ácido biliar. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un equipo que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo y un aglutinante de ácido biliar. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un equipo que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un inhibidor de HMG Co-A reductasa o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un recipiente o envase para contener la primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un equipo que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; ; b) un aglutinante de ácido biliar, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un recipiente o envase para contener a la primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un equipo que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un inhibidor de HMG Co-A reductasa o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; c) un aglutinante de ácido biliar; en una tercera forma de dosificación unitaria; y d) un recipiente o envase para contener a la primera, segunda y tercera formas de dosificación. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un equipo que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un recipiente o envase para contener a la primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un equipo que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un aglutinante de ácido biliar; en una tercera forma de dosificación unitaria; y c) un recipiente o envase para contener a la primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un equipo que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un aglutinante de ácido biliar; en una tercera forma de dosificación unitaria; y d) un recipiente o envase para contener a la primera, segunda y tercera formas de dosificación. De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de HMG Co-A reductasa o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal homeotérmico tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aglutinante de ácido biliar, en la elaboración de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal homeotérmico, tal como el hombre . De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor de HMG Co-A reductasa o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aglutinante de ácido biliar, en la elaboración de un medicamento para el uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal homeotérmíco tal como el hombre . De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor de HMG Co-A reductasa o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el uso en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal homeotermo, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, un aglutinante de ácido biliar, en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal homeotérmíco, tal como el hombre . De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor de HMG Co-A reductasa o una sal, solvato, sol ato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aglutinante de ácido biliar en la elaboración de un medicamento para el uso en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal homeotérmico , tal como el hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento combinado o politerapia que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéu icamente aceptable a un animal homeotermo, tal como el hombre en necesidad de tal tratamiento terapéutico. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento combinado que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un aglutinante de ácido biliar, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable a un animal homeotermo, tal como el hombre en necesidad de dicho tratamiento terapéutico. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento combinado que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un inhibidor de H G Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un aglutinante de ácido biliar, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable a un animal homeotermo, tal como el hombre en necesidad de tal tratamiento terapéutico. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento combinado que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de uno o más de los siguientes agentes que se seleccionan de: un inhibidor de CETP (proteína de transferencia de colesteriléster) por ejemplo la que se refiere y describe en WO 00/38725, página 7, línea 22 - página 10, línea 17, la cual se incorpora en la presente como referencia; un antagonista de absorción de colesterol, por ejemplo azetidinonas tales como SCH 58235 y las descritas en el documento de E.U.A. 5,767,115, las cuales se incorporan en la presente como referencia; un inhibidor de MTP (proteína de transferencia microsómica) por ejemplo los descritos en Science, 282, 751-54, 1998, la cual se incorpora en la presente como referencia; un derivado de ácido fíbrico; por ejemplo clofibrato, gemfibrozil, fenofibrato, ciprofibrato y bezafibrato; un derivado de ácido nicotínico, por ejemplo ácido nicotínico (niacina) , acipimox y nicetrol; compuesto de fitosterol, por ejemplo estañóles; -.? probucol ; un compuesto contra la obesidad, por ejemplo orlistat (EP 129,748) y sibutramina (GB 2,184,122 y US 4, 929, 629) ; un compuesto antihipertensivo, por ejemplo, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) , un antagonista del receptor de angiotensina II, un bloqueador adrenérgico, un bloqueador adrenérgico , un bloqueador adrenérgico beta, un bloqueador adrenérgico /ß mixto, un estimulante adrenérgico, un bloqueador de canal de calcio, un diurético o un vasodilatador; ^ insulina; sulfonilureas , que incluye glibeñcamida y tolbutamida; ^ me formina; o acarbosa; o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, a un animal homeotérmico tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento terapéutico . Los inhibidores de ACE particulares o las sales, solvatos, solvatos de dichas sales o precursores farmacéuticamente aceptables de los mismos, que incluyen metabolitos activos, los cuales se pueden utilizar en combinación con un compuesto de fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a los siguientes compuestos: alacepril, alatriopil, altiopril de calcio, ancovenina, benazepril, clorhidrato de benazepril, benazeprilat , benzoilcaptopril , captopril, captopril-cisteína, captopril-glutation, ceranapril, ceranopril, ceronapril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, delapril-diácido, enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopril , foroximitina, fosfenopril, fosenopril, fosenopril de sodio, fosinopril, fosinopril de sodio, fosinoprilat , ácido fosinoprílico, glicopril, hemorfina-4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilat , libenzapril, lisinopril, liciumin A, liciumin B, mixanpril, moexipril, moexiprilat, moveltipril, muracein A, muracein B, muracein C, pentopril, perindopril , perindoprilat , pivalopril, pivopril, guinapril, clorhidrato de quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, spirapril, clorhidrato de spirapril, spiraprilat, spiropril, clohidrato de spiropril, temocapril, clorhidrato de temocapril, teprotide, trandolapril , trandolaprilat , utibapril, zabicipril, zabiciprilat , zofenopril y zofenoprilat . Los inhibidores de ACE preferidos para uso en la presente invención son ramipril, ramiprilat, lisinopril, enalapril y enalaprilat . Los inhibidores de ACE más preferidos para usos en la presente invención son ramipril y ramiprilat. Los antagonistas de angiotensina II preferidos, las sales, solvatos, solvatos de dichas sales o precursores farmacéuticamente aceptables de los mismos para uso en combinación con un compuesto de fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a los compuestos: candesartan, candesartan cilexetil, losartan, valsartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan y eprosartan. Los antagonistas de angiotensina II preferidos particularmente o los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos para uso en la presente invención son candesartan y candesartan cilexetil.

En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar asociado con un agonista a o ? de PPAR, o sales, solvatos, solvatos de dichas sales o precursores farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los agonistas ex o y de PPAR adecuados, las sales, solvatos, solvatos de dichas sales o precursores farmacéuticamente aceptables de los mismos son bien conocidos en la técnica. Estos incluyen los compuestos que se describen en WO 01/12187, O 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinión on Therapeutic Patents, 10(5), 623-634, en particular los compuestos descritos en las solicitudes de patentes que se incluyen en la página 634) y J Med Chem, 2000, 43, 527 la cual se incorpora en su totalidad en la presente como referencia. De manera particular, un agonista o y de .PPAR se refiere a WY-14643, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, GW 9578, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, eglitazona, proglitazona, BRL-49634, RP-297, JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 y GW 2433. De manera particular, un agonista o ? de PPAR se refiere al ácido (S) -2-etoxi-3 - [4- (2 - {4-metansulfoniloxifenil }etoxi ) fenil] ropanoico y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los agonistas a o ? de PPAR adecuados adicionales son 622/Ragaglitazar y BMS 298585. Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de IBAT en un animal homeotérmico, tal como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un agonista a o ? de PPAR o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo.

Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar condiciones hiperlipidémicas en un animal homeotérmico, tal como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad eficaz de un agonista a o ? de PPAR o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo y un agonista de a o Y de PPAR o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un equipo que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo y un agonista a o ? de PPAR o una sal, solvato. solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un equipo que comprende: a) un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un agonista o ? de PPAR, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un recipiente o envase para contener a la primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un equipo que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con el diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un agonista . o ? de PPAR, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un recipiente o envase para contener a la primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo y un agonista de PPA a o y o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal homeotérmico, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, un agonista de PPAR o y o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal homeotérmico, tal como el hombre . De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento combinado (politerapia) que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un agonista de PPAR o ? o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para un animal homeotérmico, tal como un hombre en necesidad de dicho tratamiento terapéutico. Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo también son útiles como herramientas f rmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de IBAT en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación en búsqueda de agentes terapéuticos nuevos . Muchos de los intermediarios que se describen en la presente son novedosos y por lo tanto se proporcionan como una característica adicional de la invención. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (X) y (XI) muestran actividad inhibidora de IBAT cuando se prueban en los ensayos de prueba in vitro a los que se hace referencia en io anterior y por lo tanto se reclaman como una característica adicional de la invención. De esta manera, en una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (X) o (XI) , o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de fórmula (X) o (XI) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (X) u (XI) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, para uso en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal homeotérmico , tal como el hombre. Así, de acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (X) u (XI) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior para uso como un medicamento.

De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (X) u (XI), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, en la elaboración de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal homeotérmico tal como el hombre . De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (X) u (XI), o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en lo anterior, en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal homeotérmico, tal como el hombre . De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de IBAT en un animal homeotérmico, tal como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (X) u (XI) , o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor f rmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar condiciones hiperlipidémicas en un animal homeotérmico, tal como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (X) u (XI) , o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. En la composición farmacéutica adicional anterior, el procedimiento, método y uso asi como las características de elaboración de medicamento, las modalidades alternativas y preferidas de los compuestos de la invención se describen en la presente y también se aplican.

Ejemplos La invención se ilustra a continuación por los siguientes ejemplos no limitantes en los cuales se pueden utilizar cuando sea apropiado técnicas estándar conocidas por los químicos expertos y técnicas análogas a las descritas en estos ejemplos y en las cuales, a menos que se establezca de otra manera: (i) las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación giratoria al vacío y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de separación de los sólidos residuales tales como agentes de secado por filtración; (ii) todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente, típicamente en el intervalo de 18-25°C, con solvente de grado CLAR bajo condiciones anhidras, a menos que se establezca de otra manera ; (iii) la cromatografía en columna (por el procedimiento instantáneo) se realiza sobre gel de sílice 40-63 ]im (Merck) ; (iv) los rendimientos se proporcionan únicamente como ilustración y no necesariamente son el máximo asequible ; (v) las estructuras de los productos finales en la fórmula (I) generalmente se confirman por resonancia magnética nuclear (generalmente del protón) (R. N) y técnicas de espectro de masas; los valores de desplazamiento químico de resonancia magnética se miden en CDCI3 deuterado (a menos que se establezca de otra manera) , en una escala delta (ppm de campo descendente a partir de tetrametilsilano) ; los datos de protones están entre comillas a menos que se establezca de otra manera; los espectros se registran en espectrómetros Varían Mercury-300 MHz, Varían Unity plus-400 MHz, Varían Unity plus-600 MHz o Varían Inova-500 MHz, a menos que se establezca de otra manera, los datos se registraron a 400 MHz ; y las multiplicidades de los picos se muestran como sigue: s, singulete, d, doblete; dd, doblete de dobletes; t, triplete; tt, triplete de tripletes; c, cuartete; te, cuartete triple; m, multiplete; br, amplio; ABc , cuartete AB; ABd, doblete AB, ABdd, doblete de dobletes AB; dABc, doblete de cuartetes AB, la CL-EM se registra en Waters ZMD, columna de cromatografía líquida x espectro de masas Terra Cs (Waters) , la detección es con un arreglo de diodo de detector de MS HP 1100 equipado; los espectros de masa (EM) (bucle) se registran en equipo VG Platform II (Fison Instruments) con un arreglo de diodo detector HP-1100 MS equipado; a menos que se establezca de otra manera el ión de masas marcado es (MH+) ; a menos que los detalles adicionales se especifiquen en el texto, se realiza cromatografía líquida analítica de alta resolución (CLAR) en equipo Prep LC 2000 (Waters) , Cromasil C8, 7 pm, (Akzo Nobel) ; MeCN y agua desionizada, y acetato de amonio 10 mM como fases móviles, con una composición adecuada; (vii) los intermediarios generalmente no son caracterizados por completo y la pureza se determina por cromatografía en capa delgada (CCD) , CLAR, análisis infrarrojo (IR) , espectro de masas o resonancia magnética nuclear ; (viii) cuando las soluciones se secan, el agente de secado es sulfato de sodio; (ix) se pueden utilizar las siguientes abreviaturas en lo anterior o en lo siguiente: DCM diclorometano; DMF N,N-dimetilformamida; TBTU tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il- ?,?,?' ,?' -tetrametiluronio; EtOAc acetato de etilo; MeCN acetonitrilo ; DIPEA diisopropiletilamina; y THF tetrahidrofurano.

Ejemplo 1 1 , -dioxo-3 ,3-dibutil-5-fenil - 7 -metiltio- 8 - (N- f (R) -a- [N' -( (S) -1-carboxipropil) carbamoil] -4-hidroxibencil} -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina Se disuelven 1 , l-dioxo-3 , 3 -dibutil -5-fenil-7-metiltio- 8 - [N- ( ( ) -a-carboxi- -hidroxibencil ) carbamoil -metoxi] -2 , 3 , , 5 -tetrahidro- 1, 5-benzotiazepina (Ejemplo 2, WO02/50051; 50 mg, 0.076 mmoles) , clorhidrato de (2S)-2-ami obutanoato de terbutilo (20 mg, 0.102 mmoles) y N-metilmorfolina en 1.0 mi de DCM. La mezcla se agita durante 5 min a temperatura ambiente. Se agrega TBTU (30 mg, 0.093 mmoles) y la mezcla se agita durante 30 min a temperatura ambiente. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se disuelve en 1.0 mi de ácido fórmico concentrado.

La mezcla se calienta a 50°C y se mantiene durante 2 horas a esta temperatura. La mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por CLAR preparativa utilizando MeCN/amortiguador de acetato de amonio (50:50) como eluyente. Se obtienen 30 mg (53%) del compuesto del título. RMN (DMSO-d6) : 0.6-0.8 (m, 9H) , 0.9-1.7 (m, 14H) , 2.16 (s, 3H) , 3.2-3.4 (m, 2H) , 3.6-3.8 (s amplio, 2H) , 4.0-4.1 (m, 1H) , 4.75 (c (AB) , 2H) , 5.51 (d, 1H) , 6.65-7.30 (m, 11H) , 8.41 (d, 1H) , 8.50 (d, 1H) , 9.3-9.4 (s amplio, 1H) .

Ejemplo 2 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) - - [ 1 -( (S) -1-carboxietil) carbamoillbenciljcarbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina A una solución de 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- [N- ( (R) -a- {N' - [ (S) -1- (etoxicarbonil ) etil] -carbamoil }bencil) carbamoilmetoxi] -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina (Método 4; 0.042 g, 0.057 mmoles) en EtOH (6 mi, 95%) se agrega una solución de NaOH (0.153 g, 0.250 mmoles) en 0.3 mi de agua y la mezcla se agita durante 1 hora. La reacción se suspende con 0.04 mi de AcOH, se concentra y se divide entre EtOAc y agua. La fase orgánica se concentra y el residuo se purifica por CLAR preparativa utilizando un gradiente 40-60% de MeCN en amortiguador de acetato de amonio 0.1M como eluyente . El compuesto que se desea se obtiene en 0.024 g (59%) como un sólido blanco. RMN (CD3OD) : 0.70-0.90 (6H, m) , 1.00-1.60 (15H, ra), 2.10 (3H, s) , 3.25 (2H, s) , 3.75 (2H, s amplio), 4.25-4.40 (1H, m) , 4.60-4.80 (2H, m) , 5.60 (1H, d) , 6.70 (1H, s) , 6.90-7.50 (11H, m) .

Preparación de los Materiales Iniciales Los materiales iniciales para los ejemplos anteriores están disponibles comercialmente o se preparan fácilmente por métodos estándar a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son una ilustración, pero no una limitación, de algunos de los materiales iniciales utilizados en las reacciones anteriores.

Método 1 1 , l-dioxo-3 , 3 -dibutil -5-fenil-7-metiltio-8 -carboximetoxi-2,3,4, 5 -tetrahidro-1 , 5 -benzotiazepina Una solución de NaOH (4.67 g, 116 mmoles) en 10 mi de agua se agrega a una solución de 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-etoxicarbonil-2 ,3,4,5-tetrahidro-1 , 5-benzotíazepina (Método 2; 15.45 g, 28.71 mmoles) en 160 mi de EtOH. La solución se agita durante 30 min a temperatura ambiente. El solvente se separa bajo presión reducida y el residuo se divide entre EtOAc y HC1 1.0M. La capa acuosa se extrae dos veces más con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y se concentran para proporcionar el compuesto del título (14.28 g, 98%) como un polvo blanco. RMN (500 MHz, DMS0-ds) 0.65-0.80 (m, 6H) , 0.90-1.50 (m, 12H) , 2.20 (s, 3H) , 3.25 (s, 2H) , 3.65 (s amplio, 2H) , 4.80 (s, 2H) , 6.70 (s, 1H) , 6.80-7.30 (m, 6H) , 13.20 (s, 1H) .

Método 2 1 , l-dioxo-3 , 3 -dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-etoxicarbonil-2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina A una suspensión de 1 , l-dioxo-3 , 3 -dibutil-5-fenil- 7-metiltio-8-hidroxi-2 ,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina (Método 3; 12.85 g, 28.71 mmoles) en 150 mi de MeCN se agrega bromoacetato de etilo (3.85 mi, 34.6 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (0.925 g, 2.869 mmoles) y carbonato de sodio (12.85 g, 121.2 mmoles) . La mezcla se calienta bajo reflujo durante 5 horas. El solvente se separa bajo presión reducida y el residuo se divide entre DCM y HC1 0.5M. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. La cromatografía utilizando DCM/EtOAc (9:1) como eluyente proporciona 15.45 g del producto deseado como un aceite canela. RMN 0.70-0.85 (m, 6H) , 1.00-1.55 (m, 15H) , 2.15 (s, 3H) , 3.10 (s, 2?) , 3.70 (s amplio, 2H) , 4.25 (c, 2H) , 4.70 (s, 2H) , 6.65 (s, ÍH) , 6.90-7.30 (m, 6?) .

Método 3 1 , 1 -dioxo-3 , 3 -dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-hidroxi-2 ,3,4,5-tetrahldro- 1 , 5-benzotiazepina A la 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-bromo-8-metoxi -2 ,3,4, 5-tetrahidro-1 , 5-benzotiazepina (sintetizada por la descripción del documento WO9616051 para el análogo 3-butil-3-etilo correspondiente; 40 mg, 0.08 mmoles) se agregan 2 mi de DMF, metanotiolato de sodio (60 mg, 0.85 mmoles) y borohidruro de sodio (60 mg, 1.6 mmoles). La reacción se lleva a cabo durante la noche a 60°C. Se agregan borohidruro de sodio (60 mg, 1.6 mmoles) y metanotiolato de sodio (60 mg, 0.85 mmoles) adicionales y se incrementa la temperatura a 120°C. La reacción se calienta a esta temperatura durante 4 horas y después se enfría a temperatura ambiente. Después se agrega ácido acético bajo un flujo de nitrógeno, a través de hipoclorito de sodio, durante la noche. Se agregan agua y EtOAc y la fase acuosa se extrae tres veces con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavan con HC1 1M, se secan y se concentran bajo presión reducida. El residuo después se purifica por cromatografía instantánea [EtOAc : etano 1:4] para proporcionar el compuesto del título 0.34 g (93%) . RM 0.7-0.9 (m, 6H) , 1.0-1.6 (m, 12H) , 2.2 (s, 3H) , 3.1 (s, 2H) , 3.4 (s, 2H) , 3.7 (s amplio,, 2?) , 6.7 (s, 1?) , 6.85-7.05 (m, 2H) , 7.2-7.4 (ra, 2H) .

Método 4 1 , -dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil- 7 -metiltio- 8 - [N- ( (R) - - ( 1 - [ (S) -1- (etoxicarbonil) etil] carbamoil )bencil) carbamoil-metoxi] -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5 -benzotiazepina Una solución de 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- [M- ( (R) -1 ' -fenil-11 -carboximetil ) carbamoil-metoxi] -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 5 -benzotiazepina (Método 5; 0.050 g, 0.078 mmoles) , clorhidrato del éster etílico de L-alanina (0.012 g, 0.078 mmoles) y N-metilmorfolina (0.030 mi, 0.272 mmoles) en 4 mi de DC se agita a temperatura ambiente durante 10 min, después de lo cual se agrega TBTU (0.033 g, 0.103 mmoles). Después de 2 h adicionales, la mezcla de reacción se transfiere a un embudo de separación y se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgS0 y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (Hept : EtOAc-1 ; 1) , para proporcionar 0.048 g (83%) del producto deseado como un sólido blanco. RMN 0.70-0.85 (6H, m) , 1.00-1.55 (18H, m) , 2.10 (3H, s) , 3.15 (2H, s) , 3.70 (2H, s amplio), 4.05-4.25 (2H, m) , 4.50-4.70 (2H, m) , 5.50-5.65 (1H, m) , 6.30-6.45 (1H, m)., 6.65 (1H, s) , 6.95-7.10 (3H, m) , 7.20-7.50 (8H, m) , 8.05 (1H, d) .

Método 5 1, l-dioxo-3 , 3-dibutiI-5- enil-7-metiltio-B- [?- ( (R) -1' -fenil-11 -carbonilmetil) carbamoilmetoxi] -2,3,4, 5-tetrahidro-1, 5-benzotiazepina Se disuelve 1 , l-dioxo-3 , 3 -dibutil -5-fenil-7 -metiltio-8- [N- ( (R) -11 -fenil-11 -metoxicarbonilmetil) -carbamoilmetoxi] -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina (Método 6; 300 mg, 0.46 mmoles) en 5 mi de metanol . Se agrega NaOH (100 mg en 0.2 mi de agua) a la solución y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregan 0.3 mi de ácido acético. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se extrae con DCM/agua. La capa de DCM se separa, se seca y se evapora bajo presión reducida para proporcionar 270 mg del compuesto del título (92%) . RMN (500 Hz) 0.7-0.8 (m, 6H) , 1.0-1.6 (m, 12H) , 2.1 (s, 3H) 3.2 (s amplio, 2H) , 3.6-3.8 (m, 2H) , 4.6 (s, 2H) , 5.6 (d, 1H) , 6.6 (s, 1H) , 6.9-7.5 (m, 11H) , 7.8 (d, 1H) .

Método 6 X, l-dioxo-3, 3 -dibutil -5 -fenil- 7 -metiltio-8- [N-{ (R) -1 ' -fenil -1 ' -metoxicarbonilmetil ) carbamoilmetoxi] -2,3,4,5-tetrahidro-l, 5 -benzodiazepina Se disuelven 1 , l-dioxo-3 , 3 -dibutil-5-fenil-7- metiltio-8-carboximetoxi-2 ,3,4, 5-tetrahidro-l , 5 -benzotiazepina (Método 1; 250 mg, 0.49 mmoles) , clorhidrato del éster metílico de (R) -2-fenilglicina (120 mg, 0.60 mmoles) y DIPEA (300 mg, 2.3 mmoles) en 10 mi de DCM y la mezcla se agita durante 5 min a temperatura ambiente. Se agrega TBTU (210 mg, 0.65 mmoles) y la mezcla se agita durante 30 min a temperatura ambiente. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se coloca sobre una columna y el producto se eluye con DCM/EtOAc (90:10) para proporcionar 306 mg del compuesto del título (95%) . RMN (500 MHz) 0.7-0.8 (m, 6H) , 1.0-1.6 (m, 12H) , 2.1 (s, 3H) , 3.2 (s amplio, 2H) , 3.6-3.8 (m, 5H) , 4.6 (ABc, 2H) , 5.6 (d, 1H) , 6.6 (s, 1H) , 6.9-7.5 (m, 11H) , 7.9 (d, 1H) .

Claims

REIVINDICACIONES en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono: R3 es hidrógeno, hidroxi o halo; R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxi, metoxi y metilS(0)a, en donde a es 0-2; R5 es hidroxi o HOC (O) CH (Rs) NH- ; R6 se selecciona de hidrógeno y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxi, metoxi y metilS(0)a, en donde a es 0-2; o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor (profármaco o promedicamento) farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que cuando R1 y R2 son ambos butilo, R5 es hidroxi y R4 es metiltiometilo, metilsulfinilmetilo, 2 -metiltioetilo , hidroximetilo, metoxime ilo ; R3 no es hidrógeno; y con la condición de que cuando R1 y R2 son ambos butilo, R5 es HOC (0) CH (Rs) NH- , R6 es hidroximetilo y R4 es hidroximetilo; R3 no es hidrógeno.
2. El compuesto de fórmula (I), como se describe en la reivindicación 1, en donde R1 y R2 son ambos butilo; o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de fórmula (I) , como se describe en la reivindicación 1, en donde uno de R1 y R2 es etilo y el otro es butilo; o una sal, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de fórmula (I), como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R3 es hidrógeno o hidroxi; o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de fórmula (I), como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R4 se selecciona de metilo y etilo; o hidroxi; o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo. - 75 -
6. El compuesto de fórmula (I) , como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R5 es hidroxi ; o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de fórmula (!') : (?') en donde R4 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, metoximetilo, metiltiometilo, metilsulfinilmetilo, metilmetilo, 2- metiltioetilo , 2 -metilsulfiniletilo y 2 -mesiletilo, y R3 es hidroxi; o R4 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, 1-hidroxietilo, mesilmetilo, 2-metilsulfiniletilo y 2 -mesiletilo, y R3 es hidrógeno; o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de fórmula (I), ' que se selecciona de: 1, l-dioxo-3 , 3 -dibutil -5 -fenil- 7-metiltio- 8- (N- { (R) -a- [?' - ( (S) -1-carboxietil) carbamoil] bencil } carbamoil -' 5 me oxi ) -2,3,4, 5 -tetrahidro-1 , 5 -benzotiazepina ; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- {N- { (R) -a- [N1 - ( (S) -1-carboxipropil) carbamoil] bencil } carbamoil - metoxi) -2,3,4, 5 -tetrahidro-1 , 5 -benzotiazepina ; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-0 {(R)-a-[N'-((S) -1 -carboxibu il) carbamoil] bencil } carbamoil - metoxi) -2,3,4, 5 -tetrahidro- 1 , 5-benzotiazepina,- 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil -7-metiltio- 8 - (N- { (R) -a- [N '-( (S) -l-carboxi-2 -metilpropil) carbamoil] bencil } - carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 5 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a- [N1 - ( (S) -l-carboxi-2-metilbutil) carbamoil] bencil} - carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- {(R)-a-[N'-((S) -l-carboxi-3 -metilbutil) carbamoil] bencil } -0 carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3 -dibutil -5- fenil-: 7-metiltio- 8- (N- { (R) -a- [?' - ( (S) -l-carboxi-2-hidroxipropil) carbamoil] - bencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5- benzotiazepina ; 5 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a- [?' - { (S) -l-carboxi-2-mesiletil) carbamoil] bencil}-carbamoilmetoxi ) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5 -benzotiazepina ; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil -7 -metiltio- 8 - (N-{ (R) -a- [ ' - ( (S) -l-carboxi-3-metilsulfonilpropil) -carbamoil] bencil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina ; 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil -7 -metiltio-8- (N-{ (R) -a- [ 1 - ( (S) -l-carboxi-3-mesilpropil ) carbamoil] bencil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a- [ 1 - ( (S) -1-carboxietil) carbamoil] -4 -hidroxibencil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3 -dibutil-5-fenil- 7 -metiltio- 8- (N-{ (R) -a- [ ' - ( ( S) -1-carboxipropil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a- [?'- ( (S) -1-carboxibutil) carbamoil] -4 -hidroxibencil } -carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzoti zepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a- [ ' - ( (S) -l-carboxi-2-metilpropil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina ; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) - - [N ' - ( (S) -1-carboxi -2 -metilbutil) carbamoil] -4- hidroxibencil Jcarbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) - - [ 1 - ( (S) -l-carboxi-3-metilbutil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 5 -benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a - [?' - ( (S) -l-carboxi-2-hidroxietil) carbamoil] -4-hidroxibencil Jcarbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil -7-metilt io-8 - (N-{ (R) -a- [N ' - ( (S) -l-carboxi-2-hidroxipropil) carbamoil] -4-hidroxibencil jcarbamoilmetoxi) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a- [?' - ( (S) -l-carboxi-2-metiltioetil) carbamoil] -4-hidroxibencil jcarbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro- 1,5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N-{ (R) -a- [N 1 - ( (S) -l-carboxi-2-metilsulfiniletil) carbamoil] -4-hidroxibencil Jcarbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5 -benzotiazepina ; 1 , l-dioxo-3 , 3-dibutil- 5-fenil -7 -metiltio- 8 - (N-{ (R) -a- [N1 - ( (S) -l-carboxi-2-mesiletil) carbamoil] -4-hidroxibencil Jcarbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5- benzotiazepina ; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) -a- [ 1 - ( (S) -l-carboxi-2-metoxietil) carbamoil] -4-hidroxibencil Jcarbamoilmetoxi ) -2,3,4, 5 -tetrahidro-1 , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3 , 3-dibutil-5-fenil - 7 -metiltio- 8 - (N-{ (R) -a- [?' - ( (S) -l-carboxi-3-metiltiopropil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina; 1, l-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N- { (R) - - [?' - ( (S) -l-carboxi-3-mesilpropil) carbamoil] -4-hidroxibencil } carbamoilmetoxi) -2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5 -benzotiazepina ; o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento el cual (en donde los grupos variables son, a menos que se especifique de otra manera, como se define en la fórmula (I)) que comprende: Procedimiento 1) : oxidar una benzotiazepina de fórmula (II) : - 81 - en donde L es un grupo desplazable; Procedimiento 3) : hacer reaccionar un ácido de fórmula (V) (V) o un derivado activado del mismo; con una amina fórmula (VI) : (VI) Procedimiento 4) : hacer reaccionar un ácido de fórmula (VII) : 33 - (VII) o un derivado activado del mismo; con una amina fórmula (VIII) (VIII) Procedimiento 5): para compuestos de fórmula (I) en donde R5 es HOC (0) CH (Rs) NH- ; hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) en donde Rs es hidroxi, con una amina de fórmula (IX) : H0C(0)CH(Rs)N¾ (IX) Procedimiento 6) desproteger un compuesto de fórmula (X) o un compuesto de fórmula (XI) : - 84 - (XII) en donde L es un grupo desplazable; con metiltiol ; y posteriormente, si es necesario o deseable: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ,- ii) separar cualquier grupo protector; iii) formar una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso como un medicamento .
11. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal homeotérmico tal como el hombre.
12. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor f rmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la elaboración de un medicamento para el uso en la producción de un efecto inhibidor de IBAT en un animal homeotérmico, tal como el hombre.
13. Un método para producir un efecto inhibidor de IBAT en un animal homeotérmico, tal como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
14. Una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable .
16. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un aglutinante de ácido biliar, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable .
17. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un inhibidor de HMG Co-A reductasa, o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo y un aglutinante de ácido biliar en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
18. La composición como se describe en la reivindicación 15 o la reivindicación 17, en donde el inhibidor de HMG Co-A reductasa es atorvastatina o una sal, solvato, solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. La composición como se describe en la 5 reivindicación 15 o la reivindicación 17, en donde el inhibidor de HMG Co-A reductasa es rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. Una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, 0 solvato de dicha sal o un precursor farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un agonista de PPAR o y, o una sal farmacéu icamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o portador f rmacéuticamente aceptable. 5
21. Una composición como se describe en la reivindicación 20, en donde el agonista de PPAR o y es ácido (S) -2-etoxi-3- [4- (2- {4 -metansulfoniloxifenil } etoxi ) - fenil] ropanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. :0