MXPA04011122A - Nuevas composiciones antihelminticas e insecticidas. - Google Patents
Nuevas composiciones antihelminticas e insecticidas.Info
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Abstract
Se describen nuevas composiciones antihelminticas que contienen derivados de tiofeno como ingredientes activos.
Description
NUEVAS COMPOSICIONES ANTIHELMÍNTICAS E INSECTICIDAS ANTECEDENTES DE LA INVENCION
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevas composiciones antihelmínticas e insecticidas en general, y más específicamente, a composiciones que contienen derivados de pirazol como ingredientes activos.
DESCRIPCION DE LA TECNOLOGIA El control de las infecciones parasitarias en las poblaciones humanas y animales sigue siendo un esfuerzo global importante. Los organismos causantes de éstas se pueden clasificar como miembros endoparásitos de las clases Nematoda, Cestoidea y Trematoda o filo Protozoa, o como miembros ectoparásitos del filo Arthropoda. Los primeros comprenden infecciones del estómago, tractos intestinales, sistema linfático, tejidos, hígado, pulmones, corazón y cerebro. Entre los ejemplos se incluyen triquinosis, filariasis linfática, oncocerciasis, esquistosomiasis, leishmaniosis, tripanosomiasis, giardiasis, coccidiosis y malaria. Entre esos ectoparásitos se incluyen piojos, garrapatas, ácaros, moscas picadoras, pulgas y mosquitos. Éstos con frecuencia sirven como vectores y hospedantes intermedios para la transmisión de endoparásitos a hospedantes humanos o animales. Aunque algunas helmintiasis se pueden tratar con fármacos conocidos, el desarrollo evolutivo de la resistencia necesita una investigación adicional para mejorar la eficacia en la siguiente generación de agentes antihelmínticos. Desde hace tiempo, se ha reconocido que la represión de ectoparásitos, tales como pulgas, garrapatas, moscas picadoras y similares, es un aspecto importante de los regímenes de salud humana y animal. Los tratamientos tradicionales se aplicaban por vía tópica, tal como los famosos baños desinfectantes para ganado, y realmente dichos tratamientos todavía tiene un amplio uso. Sin embargo, la idea más moderna de investigación, se ha dirigido a compuestos, que se pueden administrar por vía oral o parenteral a los animales, y que reprimirán las poblaciones de ectoparásitos por envenenamiento individual de los parásitos cuando ingieren la sangre del anima! tratado. La represión de los endoparásitos, especialmente parásitos intestinales, también ha sido un aspecto importante de los regímenes de salud humana y animal. Aunque se usan una serie de ectoparasiticidas y endoparasiticidas, éstos tienen una variedad de problemas, incluyendo un espectro de actividad limitado, la necesidad de tratamiento repetido, y en muchos casos, resistencia por los parásitos. Por lo tanto, es esencial el desarrollo de nuevos endoparasiticidas y ectoparasiticidas para asegurar un tratamiento eficaz de una amplia variedad de parásitos en un periodo de tiempo largo. A pesar de las enseñanzas anteriores, todavía existe necesidad en la técnica de tratamiento de plagas.
BREVE SUMARIO DE LA INVENCION De acuerdo con la presente invención, se proporciona una nueva composición importante que puede tratar las plagas. La composición contiene derivados de tiofeno como ingredientes activos. Una primera modalidad de la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I que comprende:
en la que Ri y R2 se seleccionan del grupo que consiste en H, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilmetileno, y heteroarilmetileno sustituido; o R1 y R2, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros, sustituido o no sustituido; R3 es alquilo de 1 a 4 carbonos; R4 y R5 son independientemente alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R4 y R5 considerados juntos forman un anillo carbocíclico de 4-7 miembros, sustituido o no sustituido;
F¾ y 7 son independientemente H o alquilo de 1 a 3 carbonos.
DESCRIPICION DETALLADA DE LA INVENCION Definiciones El término "alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, salvo que se exponga lo contrario, una cadena lineal o ramificada, o radical hidrocarbonado cíclico, o su combinación, que puede ser completamente saturado, mono o poliinsaturado, y puede incluir radicales di y multivalentes, que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, Ci-C8 significa 1-8 carbonos). Entre los ejemplos de radicales hidrocarbonados saturados se incluyen grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)etilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros, por ejemplo de n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. Un grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces. Entre los ejemplos de grupos alquilo ¡nsaturados se incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1 ,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores. El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de un alcano, como se ilustra con -CH2CH2CH2CH2-. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que tiene ocho o menos átomos de carbono.
Los términos "alcoxi...alquilcilamino" y "alquiltio" se refieren a los grupos que tienen un grupo alquilo unido al resto de la molécula por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, respectivamente. Igualmente, el término "dialquilamino" se usa en un sentido convencional para referirse a -NR'R" en el que los grupos R pueden ser los mismos o diferentes grupos alquilo. El término "heteroalquilo" por sí mismo o combinado con otro término, significa, salvo que se exponga lo contrario, una cadena lineal o ramificada estable, o radical hidrocarbonado cíclico, o sus combinaciones, completamente saturado o que contiene uno a tres grados de insaturación, que consiste en el número de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El(los) heteroátomo(s) O, N y S pueden estar situados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. Entre los ejemplos se incluyen -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CHrS-CH2-CH3l -CH CH S(0)-CH3, -CH2-CH2-S(0)2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Hasta dos heteroátomos pueden estar consecutivos, tal como por ejemplo, -CH2-NH-OCH3. También se incluyen en el término "heteroalquilo" los radicales descritos con más detalle a continuación como "heterocicloalquilo". El término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de heteroalquilo, como se ilustra con -CH2-CH2-S-CH2CH2- y -CH2-S-CH2CH2-NH-CH2. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar uno o ambos extremos de la cadena. Además también, para los grupos conectores alquileno y heteroalquileno, no hay orientación implicada de los grupos conectores. Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sí mismos o combinados con otros términos, representan, salvo que se exponga lo contrario, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Adicionalmente, para heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está unido al resto de la molécula. Entre los ejemplos de cicloalquilo se incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, y similares. Entre los ejemplos de heterocicloalquilo se incluyen 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahldrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, y similares. El término "halógeno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, salvo que se exponga lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, términos tales como "fluoroalquilo", se entiende que incluyen monofluoroalquilo y polifluoroalquilo. El término "arilo", usado solo o combinado con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, aralquilo) significa, salvo que se exponga lo contrario, un sustituyente aromático que puede ser un solo anillo o múltiples anillos (hasta tres anillos) que están condensados o covalentemente unidos entre sí. El término "heteroarilo" se entiende que incluye los anillos arilo que contienen de cero a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el(los) átomo(s) de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Los grupos "heteroarilo" pueden estar unidos al resto de la molécula por un heteroátomo. Entre los ejemplos de grupos arilo y heteroarilo no limitantes se incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-nafitilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2.7-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5- benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo, y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillo de arilo antes indicados se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables descritos a continuación. El término "aralquilo" se entiende que incluye los radicales en los que un grupo arilo o heteroarilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) o un grupo heteroalquilo (por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)prop¡lo, y similares). Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo....heteroalquilo" y "arilo") se entiende que incluye tanto formas sustituidas como no sustituidas del radical indicado. A continuación se proporcionan sustituyentes preferidos para cada tipo de radical.
Los sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (incluyendo los grupos con frecuencia denominados alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, y heterocicloalquenilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados de: -OR\ =0, =NR\ =N-OR\ -NR'R" -SR', -halógeno, -SiR'R"R, -OC(0)R\ -C(0)R\ -C02R', CONR'R", -OC(0)NR'R" -NR'C(0)R', - NR'-C(0)NR"R"\ -NR'COOR', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=N-H, -NH-C(NH2)=NR', -S(0)R\ S(0)2R', -S(0)2NR'R", -CN y -N02 en un número en el intervalo de cero a (2N+1 ), donde N es el número total de átomos de carbono en dicho radical. R', R" y X", cada uno independientemente, se refiere a hidrógeno, grupos (Cl-CO)-alquilo y heteroalquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, alquilo no sustituido, alcoxi o tioalcoxi, o grupos aril-alquilo(Cr C4). Cuando R' y R" están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para forman un anillo de 5, 6, 7 ó 7 miembros. Por ejemplo, se entiende que -NR'R" incluye 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A partir de la discusión de sustituyentes anterior, un experto en la técnica entenderá que el término "alquilo" se entiende que incluye grupos tales como halógenoalquilo (por ejemplo, CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(0)CH3, -C(0)CF3, -C(0)CH2OCH3, y similares). Igualmente, los sustituyentes para los grupos arilo son variados y se seleccionan de: halógeno, -OR', -OC(0)R\ -NR'R", -SR', -R', -CN, -N02, -C02R\ -CONR'R:', -C(0)R\ -OC(0)NR'R:', -NR"C(0)R\ -NR'CÍOfeR*, -NR'-C(0)NR"R"\ -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(0)R', - S(0)2R\ -S(0)2NR'R" -N3, -CH(Ph)2l perfluoro-alcox d^), y perfluoro-alqu¡lo(Ci-C4), en un número en el intervalo de cero al número total de valencias libres en el sistema de anillo aromático; y en los que R', R" y R'" se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C-i-Ca) y heteroalquilo, arilo no sustituido, (aril no sustituido)-alquilo(Ci-4), y (aril no sust¡tuido)OXY-alquilo (Ci-C4). Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo se pueden sustituir opcionalmente por un sustituyente de fórmula -T-C(0)-(CH2)q-U-, en la que T y U son independientemente -NH, -O-, -CH2- o un enlace sencillo, y el subíndice q es un número entero de cero a dos. Alternativamente, se pueden sustituir dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo por un sustituyente de fórmula -A-(CH2),-B-, en la que A y B son independientemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2NR'- o un enlace sencillo, y r es un número entero de uno a tres. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado se puede sustituir opcionalmente por un doble enlace. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo se pueden sustituir opcionalmente por un sustituyente de fórmula -(CH2),-X-(CH2)t-, en la que s y t son independientemente número enteros de cero a tres, y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, o -S(0)2NR'-. El sustituyente R' en -NR'- y -S(0)2NR' se selecciona de hidrógeno o alquilo (C-i-Ce) no sustituido. Tal como se usa en la presente memoria, el término "heteroátomo" se entiende que incluye oxígeno (O), nitrógeno (N) y azufre (S).
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se entiende que incluye sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en la presente memoria. Cuando los compuestos de la presente invención contienen grupos funcionales relativamente ácidos, se pueden obtener sales de adición de base poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, sola o en un disolvente inerte adecuado. Entre los ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se incluyen sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen grupos funcionales relativamente básicos, se pueden obtener sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, solo o en un disolvente inerte adecuado. Entre los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se incluyen las obtenidas de ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrógenocarbónico, fosfórico, monohidrógenofosfórico, dihidrógeno-fosfórico, sulfúrico, monohidrógenosulfúrico, yodhídrico, o fosforoso y similares, así como las sales obtenidas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos tales como acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, itálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos tales como ácidos glucuronico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge et al. (1977) J. Miami. Sci. 66:1-19). Algunos compuestos específicos de la presente invención contienen tanto grupos funcionales básicos como ácidos que permiten convertir los compuestos en sales de adición de base o ácido. Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto parental de la forma convencional. La forma parental del compuesto difiere de las diferentes formas de sales en algunas propiedades físicas, tal como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma parental del compuesto para los propósitos de la presente invención. Además de las formas de sales, la presente invención proporciona compuestos que están en forma de un profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en la presente memoria, son los compuestos que sufren fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente invención por métodos químicos o bioquímicos en un entorno exvivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se ponen en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado. Los profármacos con frecuencia son útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco parental. Por ejemplo, pueden ser biodisponibles por administración oral mientras que el fármaco parental no lo es. El profármaco también puede tener mejor solubilidad en composiciones farmacológicas frente al fármaco parental. Se conoce una amplia variedad de derivados profármacos en la técnica, tal como los basados en escisión hidrolítica o activación oxidante del profármaco. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto de la presente invención que se administra en forma de un éster (el "profármaco"), pero después se hidroliza metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa. Entre los ejemplos adicionales se incluyen derivados de peptidilo de un compuesto de la invención. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que estén englobadas dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención, y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención tienen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces: se pretende que todos los racematos, diastereoisómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales estén abarcados dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos se pueden radiomarcar con isótopos radiactivos, tal como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125l) o carbono- 4 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, sean radiactivos o no, se pretende que estén englobados dentro del alcance de la presente invención. Una primera modalidad de la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I que comprende:
Fórmula I
en la que Ri y F¾ se seleccionan del grupo que consiste en H, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilmetileno, y heteroarilmetileno sustituido; o Ri y R2, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros, sustituido o no sustituido; R3 es alquilo de 1 a 4 carbonos; R4 y R5 son independientemente alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R4 y R5 considerados juntos forman un anillo carbocíclico de 4-7 miembros, sustituido o no sustituido; R6 y R7 son independientemente H o alquilo de 1 a 3 carbonos. Una segunda modalidad de la presente invención proporciona una composición que comprende el compuesto de fórmula (I) y un vehículo. Otra modalidad de la presente invención comprende un procedimiento para tratar o prevenir enfermedades parasitarias en mamíferos, plantas o cosechas agrícolas, que comprende la etapa de administrar al mamífero, planta o cosecha una cantidad eficaz de la composición anterior. Una modalidad adicional de la presente invención comprende el uso de la composición antes descrita para preparar un medicamento para tratar o prevenir enfermedades parasitarias en mamíferos. Todavía otra modalidad de la presente invención comprende la composición antes descrita para usar como un medicamento. Un objetivo de la presente invención es proporcionar nuevas composiciones que se pueden usar ampliamente contra parásitos.
Todavía otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para prevenir o tratar enfermedades parasitarias en mamíferos usando una nueva composición. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un método para producir un medicamento usando una nueva composición. Estos y otros objetivos, serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica, cuando se haga referencia a la descripción detallada de la modalidad preferida. La presente invención se dirige a la prevención y tratamiento de ataques parasitarios en animales hospedantes, y proporciona una nueva herramienta para la represión de organismos parasitarios. En particular, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula (I): En la práctica, la cantidad del compuesto que se va a administrar está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a 10 mg por kg de peso corporal del animal, administrándose dicha dosis total en una vez o en dosis divididas en un periodo de tiempo relativamente corto tal como 1-5 días. Se obtiene una represión excelente de dichos parásitos en animales, administrando de aproximadamente 0,025 a 30 mg por kg de peso corporal en una sola dosis. Se dan tratamientos repetidos según convenga para combatir reinfecciones, y dependen de la especie de parásito y de las técnicas de cría de animales usadas. Las técnicas para administrar estos materiales a animales son conocidas por los expertos en el campo veterinario.
Para usar como un agente antiparasitario en animales, la composición de la invención se puede administrar internamente por vía oral o por inyección, o por vía tópica en forma de poción o en forma de un champú. Estas composiciones se pueden administrar por vía oral en una forma de dosificación unitaria tal como una cápsula, bolo o comprimido. La poción normalmente es una solución, suspensión o dispersión de los ingredientes activos normalmente en agua junto con un agente de suspensión tal como bentonita y un agente humectante o excipiente similar. En general, las pociones también contienen un agente antiespumante. Las formulaciones de pociones generalmente contienen de aproximadamente 0,01 a 10% en peso de cada compuesto activo. Las formulaciones de pociones preferidas pueden contener de 0,05 a 5,0% en peso de cada ingrediente activo. Las cápsulas y bolos comprenden los ingredientes activos mezclados con un vehículo tal como almidón, talco, estearato magnésico o fosfato dicálcico. Cuando se desea administrar la composición de la invención en una forma de dosificación unitaria sólida seca, se usan cápsulas, bolos o comprimidos que contienen la cantidad deseada de los compuestos activos normalmente usados. Estas formas de dosificación se preparan mezclando íntima y uniformemente el ingrediente activo con diluyentes, cargas, agentes disgregantes y/o aglutinantes adecuados finamente divididos, tales como almidón, lactosa, talco, estearato magnésico, gomas vegetales y similares. Dichas formulaciones de dosificación unitaria pueden variar ampliamente con respecto a su peso total y contenido del agente antiparasitario dependiendo de factores tales como el tipo de animal hospedante que se va a tratar, la gravedad y tipo de infección y el peso del hospedante. Cuando la composición activa se va administrar mediante un pienso para animales, se dispersa íntimamente en la alimentación o se usa como un recubrimiento superior o en forma de gránulos que después se pueden añadir al alimento acabado u opcionalmente suministrar por separado. Alternativamente, las composiciones antiparasitarias de la presente invención se pueden administrar a animales por vía parenteral, por ejemplo, por inyección intraluminal, intramuscular, intratraqueal, o subcutánea, en cuyo caso, los ingredientes activos se disuelven o dispersan en un vehículo líquido. Para administración parenteral, los materiales activos se mezclan adecuadamente con un vehículo aceptable, preferiblemente del tipo aceite vegetal tal como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón y similares. También se usan otros vehículos parenterales tales como preparaciones orgánicas usando Solketal, propilenglicol, glicerol-metilal, y formulaciones parenterales acuosas, con frecuencia combinados en diferentes proporciones. Todavía otro vehículo que se puede seleccionar es la N-metilpirrolidona o 2-pirrolidona y mezclas de los dos. Esta formulación se describe con mayor detalle en la patente de EE.UU. 5.773.442. En la medida necesaria para completarla, esta patente se incorpora expresamente como referencia. El compuesto o compuestos activos se disuelven o suspenden en la formulación parenteral para administración; dichas formulaciones pueden contener en general de 0,005 a 5% en peso de cada compuesto activo.
En una modalidad particularmente preferida, el vehículo contiene propilenglicol (1-99 por ciento en peso del vehículo) y glicerol-metilal (99-1 por ciento en peso del vehículo), siendo las cantidades relativas 60% de propilenglicol y 40% de glicerol-metilal. Las presentes composiciones también pueden ser útiles todavía en otro método, en el que los mismos agentes activos antes definidos se usan como un "larvicida a través del alimento". En este método, el compuesto se administra a un animal vertebrado, especialmente un animal de sangre caliente, con el fin de inhibir organismos parásitos que viven en las heces del animal. Dichos organismos típicamente son especies de insectos en el estado de huevo o larva. Las composiciones de la invención son principalmente útiles como agentes antiparasitarios para tratar y/o prevenir la helmintiasis en todos los mamíferos, y preferiblemente animales para alimentación y animales de compañía tales como ganado, ovejas, ciervos, caballos, perros, gatos, cabras, cerdos y aves de corral. También son útiles para prevenir y tratar infecciones parasitarias de estos animales por ectoparásitos tales como garrapatas, ácaros, piojos, pulgas y similares. También son eficaces para tratar infecciones parasitarias en seres humanos. Cuando se tratan dichas infecciones, las composiciones de la invención se pueden usar individualmente o combinadas entre sí o con agentes antiparasitarios no relacionados.
La dosificación exacta y frecuencia de administración de las composiciones de la invención, depende de muchos factores, incluyendo (pero sin limitar) la gravedad del estado particular que se está tratando, la edad, peso y estado físico general del paciente particular (ser humano o animal), y otra medicación que pueda estar tomando el paciente. Estos factores son conocidos por los expertos en la técnica, y la dosificación exacta y frecuencia de administración se pueden determinar con más precisión midiendo la concentración de la composición de la invención en la sangre del paciente y/o la respuesta del paciente al estado particular que se está tratando. Las composiciones de la invención también se pueden usar para combatir plagas agrícolas que atacan cosechas en el campo o en el almacenamiento. Las composiciones de la invención se aplican para dichos usos en forma de pulverizadores, polvos, emulsiones y similares a las plantas en crecimiento o cosechas recolectadas. Las técnicas para aplicar las composiciones de la invención de esta forma son conocidas por los expertos en la técnica agrícola. De acuerdo con esto, se puede ver que los presentes métodos se pueden usar para la protección frente a una amplia variedad de organismos parásitos. Además, se debe indicar que la protección se logra en animales con infecciones parasitarias existentes eliminando los parásitos existentes, y/o en animales susceptibles al ataque de organismos parasitarios, previniendo el ataque parasitario. Por lo tanto, la protección incluye tanto tratamiento para eliminar infecciones existentes como prevención frente a futuras infecciones. Entre los organismos parasitarios representativos se incluyen los siguientes: Platelmintos: Trematoda tales como Clonorchis Echinostoma Fasciola hepática (duela hepática) Fasciola gigantica Fascioloides magna Fasciolopsis Metagonimus Paragonimus Schistosoma spp. Nematelmintos: Ancylostoma Angiostrongylus Anisakis Ascaris Brugia Bunostomum Cooperia Cyathostomum Cylicocyclus Dictyocaulus (gusano pulmonar) Dipetalonema Dirofilaria (gusano del corazón)
Dracunculus Elaeophora Gaigeria Globocephalus urosubulatus Haemonchus Metastrongylus (gusano pulmonar)
Muellerius (gusano pulmonar)
Necator americanus Nematodirus Oesophagostomum Onchocerca Ostertagia Parascaris Protostrongylus (gusano pulmonar) Setaria Stephanofilaria Syngamus Teladorsagia Toxascaris Toxocara Trichinella Trichostrongylus Uncinaria stenocep ala Wuchereria bancrofti Arthropoda: Crustácea: Argulus Caligus Arachnida: Ambiyomma americanum (garrapata Estrella solitaria) Ambiyomma maculatum (garrapata de la costa del Golfo) Argas persicus (garrapata de las aves) Boophilus microplus (garrapata del ganado) Demodex bovis (ácaro de folículo del ganado) Demodex canis (ácaro de folículo del perro) Dermacentor andersont (garrapata de la fiebre de las montañas Rocosas) Dermacentor variabilis (garrapata del perro americano) Dermanyssus gallinae (ácaro rojo de las aves de corral) Ixodes ricinus (garrapata de la oveja común) Knemidokoptes gallinae (ácaro de las plumas) Knemidocoptes mutans (ácaro de la pata escamosa) Otobius megnini (garrapata de la oreja) Psoroptes equi (ácaro de la sama) Psoroptes ovis (ácaro de la sarna) Rhipicephalus sanguineus (garrapata parda del perro) Sarcoptes scabiei (ácaro de la sarna) Insecta: Aedes (mosquito) Anopheles (mosquito) Culex (mosquito) Culiseta (mosquito) Bovicola bovis (piojo mordedor del ganado) Callitroga hominivorax (mosca azul) Chrysops spp. (mosca del ciervo) Cimex lectularius (chinche) Ctenocephalis canis (pulga del perro) Ctenocephalis fells (pulga del gato) Culicoides spp. (mosquitos pequeños, moscas de la arena, culicoides)
Damalinia ovis (piojos masticadores) Dermaobia spp. (mosca zumbadora) Dermatophilus spp. (pulgas) Gasterophilus haemorrhoidalis (mosca de la nariz) Gasterophilus intestinalis (mosca del caballo común) Gasterophilus nasalis (mosca de la nariz) Glossina spp. (mosca tse-tsé) Haematobia irritans (mosca de los cuernos, mosca del búfalo)
Haematopinus asini (piojo chupador equino) Haematopinus euristemus (piojo chato) Haematopinus ovilius (piojo corporal) Haematopinus suis (piojo del cerdo) Hydrotaea irritans (mosca de la cabeza) Hypoderma bovis (mosca zumbadora) Hypoderma lineatum (mosca del talón) Linognathus ovilius (piojo corporal) Linognathus pedalis (piojo de la pata) Linognathus vituli (piojo de nariz larga del ganado) Lucilia spp. (mosca verde) Melophagus ovinus (piojo de la oveja) Oestrus ovis (mosca de la nariz) Phormia regina (mosca azul) Psorophora Chinches Reduviidae (chinches asesinas) Simulium spp. (mosca negra) Soienopotes capillatus (piojo azul del ganado) Stomoxys calcitrans (mosca de los establos) Tabanus spp. (mosca equina) Organismos parasitarios que viven en las heces son típicamente los insectos en las etapas de huevo y larva, tales como: Musca domestica (mosca doméstica) Musca autumnalis (mosca de la cara) Haematobia spp. (mosca de los cuernos, mosca del búfalo y otras). La invención se describe con mayor detalle en los siguientes ejemplos no limitantes.
EJEMPLOS Los compuestos de la Invención se pueden preparar por métodos previamente descritos (Perrissin, M. et. al., European Journal of Medicinal Chemistry, 1980, 15, 413; Gadad, A.K., et. al., Indian Journal of Chemistry, Section B, 1994, 33B, 298; Al-Obaid, et. al., Arzneimittel-Forschung, 1995, 45, 627) o de acuerdo con los siguientes Esquemas generales.
Esquema 1
Piridina HNR5Re
La cetona A se trata con un derivado de cianoalquilo y azufre en presencia de trietilamina y DMF para dar B. El compuesto B se trata con derivados de cloruro de ácido en presencia de trietilamina para dar C, el cual se trata con aminas cíclicas en presencia de piridina para dar los productos finales.
Esquema 2
La cetona C se trata con derivado de cianoalquilo y azufre en presencia de trietilamina y DMF para dar D. El compuesto D se trata con derivados de cloruro de ácido en presencia de trietilamina para dar E, el cual se trata con aminas cíclicas en presencia de piridina para dar los productos finales.
Ejemplos Específicos
Preparación de 3a a partir de 2a: El compuesto 2a (1 ,13 g, 5 mmoles) se disuelve en éter dietílico (30 mi) y se trata con trietilamina (1 ,8 mi, 12,5 mmoles). A esta mezcla se añade gota a gota cloruro de cloroacetilo (1 ,13 g, 10 mmoles) disuelto en éter dietílico (5 mi) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. El material insoluble se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se tritura con etanol (30 mi) y el precipitado se recoge, se lava con etanol (2 x 10 mi) y se seca para dar un sólido de color canela (0,93 g, 62% de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m/z 301 , 303 (M+H)+. Ejemplo 1. Preparación de 4: El compuesto 3a (70 mg, 0,23 mmoles) se disuelve en piridina (2 mi) y se trata con pirrolidina (43 mg, 0,6 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de separar la piridina, el residuo se cromatografía en una placa de sílice por elución con acetato de etilo en hexanos al 20%. El compuesto deseado se aisla en forma de un sólido blanco (60 mg, 78% de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m/z 337 (M+H)+; RMN 1H (CDCI3) d 12,03, 4,33, 3,38, 2,78, 2,69, 2,64, 1 ,88, 1 ,78, 1,37. Ejemplo 2. Preparación de 5: El compuesto 3a (100 mg, 0,33 mmoles) se disuelve en piridina (3 mi) y se trata con piperidina (43 mg, 0,5 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de separar la piridina, el residuo se cromatografía en una placa de sílice por elución con acetona en hexanos al 10%. El compuesto deseado se aisla en forma de un sólido amarillo pálido (70 mg, 61% de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m/z 351 (M+H)+; RMN 1H (CDCI3) d 12,1 , 4,36, 3,93, 3,42, 2,6-2,9, 1 ,81 , 1 ,64, 1 ,40. Ejemplo 3. Preparación de 6: El compuesto 3a (70 mg, 0,23 mmoles) se disuelve en piridina (2 mi) y se trata con hexametileneimina (43 mg, 0,44 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de separar la piridina, el residuo se cromatografía en una placa de sílice por elución con acetato de etilo en hexanos al 20%. El compuesto deseado se aisla en forma de un sólido blanco (60 mg, 78% de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m/z 337 (M+H)+; RMN 1H (CDCI3) d 12,23, 4,34, 3,35, 2,6-2,8, 1 ,78, 1 ,69, 1 ,37. Preparación de 2b:
Se añade a cianoacetato de metilo (1 ,74 g, 17,6 mmoles) y azufre (0,56 g) en DMF (4 mi), dietilamina (1 ,4 mi) con agitación. A esta solución se añade gota a gota ciclohexanona (1,73 g, 17,6 mmoles). La mezcla se calienta a 60°C durante 2 horas y se vierte en agua (30 mi), la cual se extrae con éter dietílico (30 mi). La solución de éter se seca con sulfato sódico y se concentra para dar el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo (0,6 g). Características físicas: EM (ES+) para m/z 210. Preparación de 3b a partir de 2b: El compuesto 2b (0,50 g, 2,37 mmoles) se disuelve en éter dietílico (10 mi) y se trata con trietilamina (1,8 mi, 12,5 mmoles). A esta mezcla se añade gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,29 g, 2,60 mmoles) disuelto en éter dietílico (5 mi) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se reparte entre agua (20 mi) y éter (20 mi). La capa orgánica se separa, se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía por elución con acetato de etilo en heptano al 10% para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo (0,31 g). Características físicas: EM (ES-) para m/z 286 (M-H)+. Ejemplo 4. Preparación de 7: El compuesto 3b (250 mg, 0,87 mmoles) se disuelve en piridina (5 mi) y se trata con piperidina (87 mg, 0,99 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de separar la piridina, el residuo se cromatografía en una placa de sílice por elución con acetato de etilo en heptano al 10%. El compuesto deseado se aisla en forma de un sólido amarillo pálido (70 mg, 61 % de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m/z 337 (M+H)+; RMN 1H (CDCI3) d 12,1 , 3,90, 3,19, 2,78, 2,66, 2,54, 1,5-1 ,8. Preparación de 2c; Se añade a cianoacetato de n-propilo (2,54 g, 20 mmoles) y azufre (0,64 g) en DMF (4 mi), dietilamina (1 ,6 mi) con agitación. A esta solución se añade gota a gota ciclohexanona (2,03 g, 20 mmoles). La mezcla se calienta a 60°C durante 2 horas y se vierte en agua (30 mi), la cual se extrae con éter dietílico (30 mi). La solución en éter se seca con sulfato sódico y se concentra para dar el compuesto deseado en forma de un sólido naranja (2,85 g). Características físicas: EM (ES+) para m/z 240. Preparación de 3c a partir de 2c: El compuesto 2c (2,50 g, 10,5 mmoles) se disuelve en éter dietílico (45 mi) y se trata con trietilamina (1 ,8 mi, 12,5 mmoles). A esta mezcla se añade gota a gota cloruro de cloroacetilo (1 ,28 g, 11 ,5 mmoles) disuelto en éter dietílico (5 mi) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se reparte entre agua (80 mi) y éter (80 mi). La capa orgánica se separa, se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía por elución con éter dietílico en heptano al 50% para dar el producto deseado en forma de un sólido verde (1 ,8 g). Características físicas: EM (ES-) para m/z 314 (M-H)+. Ejemplo 5. Preparación de 8:
El compuesto 3c (1 ,8 g, 5,74 mmoles) se disuelve en piridina (25 mi) y se trata con piperidina (0,57 g, 6,53 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de separar la piridina, el residuo se cromatografía en una placa de sílice por elución con acetato de etilo en heptano al 10%. El compuesto deseado se aisla en forma de un sólido blanco (0,23 g). Características físicas: EM (ES+) para m/z 365 (M+H)+; RMN 1H (CDCI3) 5 12,2, 4,28, 3,19, 2,80, 2,67, 2,53,1 ,5-1 ,8, 1 ,05. Preparación de 2d: Se añade a cianoacetato de i-propilo (2,54 g, 20 mmoles) y azufre (0,64 g) en DMF (4 mi), dietilamina (1,6 mi) con agitación. A esta solución se añade gota a gota ciclohexanona (2,03 g, 20 mmoles). La mezcla se calienta a 60°C durante 2 horas y se vierte en agua (30 mi), la cual se extrae con éter dietílico (30 mi). La solución en éter se seca con sulfato sódico y se concentra para dar el compuesto deseado en forma de un sólido naranja (1 ,43 g). Características físicas: EM (ES+) para m z 240. Preparación de 3d a partir de 2d: El compuesto 2d (1 g, 4,2 mmoles) se disuelve en éter dietílico (18 mi) y se trata con trietilamina (0,7 mi, 5,7 mmoles). A esta mezcla se añade gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,51 g, 4,6 mmoles) disuelto en éter dietílico (5 mi) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se reparte entre agua (80 mi) y éter (80 mi). La capa orgánica se separa, se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se tritura con heptano y se recoge el precipitado como el producto deseado (0,35 g, sólido color canela). Características físicas: EM (ES-) para m/z 314(M-H)+. Ejemplo 6. Preparación de 9: El compuesto 3d (0,286 g, 0,91 mmoles) se disuelve en piridina (4 mi) y se trata con piperidina (90 mg, 1 ,04 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de separar la piridina el residuo se cromatografía en una placa de sílice por elución con acetato de etilo en heptano al 10%. El compuesto deseado se aisla en forma de un sólido blanco (93 mg). Características físicas. EM (ES+) para m/z 365 (M+H)+; RMN 1H (CDCI3) 6 12,2, 5,29, 3,19, 2,79, 2,67, 2,53, 1,4-1,9, 1 ,37.
H Piridina O
Preparación de 11 : Se añade a cianoacetato de etilo (4,0 g, 35 mmoles) y azufre
(1 ,12 g) en DMF (7 mi), dietilamina (2,8 mi) con agitación. A esta solución se añade gota a gota cicloheptanona (3,94 g, 35 mmoles). La mezcla se calienta a 60°C durante 2 horas y se vierte én agua (60 mi), la cual se extrae con éter dietílico (50 mi). La solución en éter se seca con sulfato sódico y se concentra. El residuo se somete a cromatografía por elución con acetato de etilo en heptano al 25% para dar el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo claro (3,48 g, 42% de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m/z 240. Preparación de 12: El compuesto 11 (2,0 g, 8,36 mmoles) se disuelve en éter dietílico (60 mi) y se trata con trietilamina (1,3 mi, 9,2 mmoles). A esta mezcla se añade gota a gota cloruro de cloroacetilo (1,04 g, 9,2 mmoles) disuelto en éter dietílico (5 mi) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se reparte entre agua (30 mi) y éter (30 mi). La capa orgánica se separa, se seca (MgSO-i) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía por elución con acetato de etilo en heptano al 5% para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (0,965 g, 37% de rendimiento). Características físicas: EM (ES-) para m/z 314 (M-H)+. Ejemplo 7. Preparación de 13: El compuesto 12 (0,3 g, 0,95 mmoles) se disuelve en piridina (6 mi) y se trata con piperidina (98 mg, 1 ,14 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de separar la piridina, el residuo se cromatografía en una placa de sílice por elución con acetato de etilo en heptano al 10%. El compuesto deseado se aisla en forma de un sólido blanco (0,20 g, 35% de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m/z 365 (M+H)+; RMN H (CDCI3) d 12,1 , 4,40, 3,18, 3,05, 2,74, 2,53, 1 ,5-1 ,9, 1 ,41.
I« ; P -3 Preparación de 15 a partir de 14: El compuesto 14 (2,3 g, 10,9 mmoles) se disuelve en éter dietílico (60 mi) y se trata con trietilamina (2,9 mi, 21 ,8 mmoles). A esta mezcla se añade gota a gota cloruro de cloroacetilo (1 ,46 g, 21 ,8 mmoles) disuelto en éter dietílico (5 mi) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. El material insoluble se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se tritura con etanol (30 mi) y el precipitado se recoge, se lava con etanol (2 x 10 mi) y se seca para dar un sólido marrón (2,0 g, 61% de rendimiento). Características físicas: EM (ES-) para m/z 286, 288 (M+H)+. Ejemplo 8. Preparación de 16: El compuesto 14 (70 mg, 0,23 mmoles) se disuelve en piridina (2 mi) y se trata con pirrolidina (43 mg, 0,6 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de separar la piridina el residuo se cromatografía en una placa de sílice por elución con acetato de etilo en hexanos al 20%. El compuesto deseado se aisla en forma de un sólido blanco (57 mg, 77% de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m/z 323 (M+H)+; RMN 1H (CDCI3) d 12,0, 4,31 , 3,39, 2,90, 2,84, 2,71 , 2,37, 1 ,89, 1 ,38. Ejemplo 9. Preparación de 17: El compuesto 14 (50 mg, 0,16 mmoles) se disuelve en piridina (2 mi) y se trata con piperidina (43 mg, 0,5 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de separar la piridina, el residuo se cromatografía en una placa de sílice por elución con acetato de etilo en hexanos al 20%. El compuesto deseado se aisla en forma de un sólido blanco (30 mg, 56% de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m/z 337 (M+H)+; RMN H (CDCI3) 64,35, 3,21, 2,91 , 2,86, 2,6, 2,39, 1 ,78, 1 ,54, 1 ,38. Ejemplo 10. Preparación de 18: El compuesto 14 (70 mg, 0,23 mmoles) se disuelve en piridina (2 mi) y se trata con hexametilenimina (43 mg, 0,44 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de separar la piridina, el residuo se cromatografía en una placa de sílice por elución con acetato de etilo en hexanos al 20%. El compuesto deseado se aisla en forma de un sólido amarillo (76 mg, 947% de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m/z 351 (M+H)+; RMN 1H (CDCI3) d 12,1 ,4,32, 3,35, 2,90, 2,84, 2,76, 2,37, 1 ,6-1,8, 1,36.
Preparación de 20 a partir de 9:
El compuesto 15 (50 mg, 0,21 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (10 mi) y se trata con trietilamina (0,13 mi, 1 mmol). A esta mezcla se añade gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,08 g, 1 mmol) disuelto en éter dietílico (1 mi) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. El material insoluble se filtra y el filtrado se concentra La mezcla se reparte entre agua (20 mi) y éter (20 mi). La capa orgánica se separa, se seca (MgSC>4) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía por elución con acetato de etilo en hexanos al 20% para dar el producto deseado en forma de un aceite amarillo (50 mg, 76% de rendimiento). Características físicas: EM (ES-) para m/z 314 (M-H)+. Ejemplo 11. Preparación de 21 : El compuesto 20 (50 mg, 0,16 mmoles) se disuelve en piridina (2 mi) y se trata con piperidina (43 mg, 0,5 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de separar la piridina el residuo se croma-tografía en una placa de sílice por elución con acetato de etilo en hexanos al 20%. El compuesto deseado se aisla en forma de un aceite amarillo (37 mg, 64% de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m/z 365 (M+H)+; RMN 'H (CDCI3) d 12,2, 4,4, 3,71 , 2,97, 2,70, 2,52, 2,26, 1 ,8-1 ,9, 1 ,70, 1 ,5, 1 ,4, 1 ,05.
Preparación de 23 a partir de 22:
El compuesto 22 (40 mg, 0,15 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno ( 10 mi) y se trata con trietilamina (0,067 mi, 0,5 mmoles). A esta mezcla se añade gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,04 g, 0,5 mmoles) disuelto en éter dietílico (1 mi) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. El material insoluble se filtra y el filtrado se concentra. La mezcla se reparte entre agua (20 mi) y éter (20 mi). La capa orgánica se separa, se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía por elución con acetato de etilo en hexanos al 33% para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo (30 mg, 59% de rendimiento). Características físicas: EM (ES-) para m/z 337 (M-H)+. Ejemplo 12. Preparación de 24: El compuesto 23 (30 mg, 0,09 mmoles) se disuelve en piridina (2 mi) y se trata con piperidina (17 mg, 0,2 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de separar la piridina, el residuo se cromatografía en una placa de sílice por elución con acetato de etilo en hexanos al 33%. El compuesto deseado se aisla en forma de un sólido amarillo (7 mg, 20% de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m/z 388 (M+H)+; RMN 1H (CDCI3) d 12,3, 8,44, 7,52, 7,13, 4,15, 3,23, 2,59, 2,56, 1 ,71 , 1 ,50, 0,99.
Ejemplo 13:
El compuesto 23 (100 mg, 0,38 mmoles) se disuelve en piridina (2 mi) y se trata con piperidina (68 mg, 0,8 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de separar la piridina, el residuo se cromatografía en una placa de sílice por elución con acetato de etilo en hexanos al 20%. El compuesto deseado se aisla en forma de un sólido blanco (90 mg, 76% de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m/z 311 (M+H)+; RMN 1H (CDCI3) d 12,3, 6,39, 4,39, 3,19, 2,53, 2,37, 1 ,71 , 1 ,48, 1 ,40.
Preparación de 28 a partir de 27: El compuesto 27 (35 mg, 0,13 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (10 mi) y se trata con trietilamina (0,067 mi, 0,5 mmoles). A esta mezcla se añade gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,04 g, 0,5 mmoles) disuelto en éter dietílico (1 mi) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. El material insoluble se filtra y el filtrado se concentra. La mezcla se reparte entre agua (20 mi) y acetato de etilo (20 mi). La capa orgánica se separa, se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía por elución con acetato de etilo en hexanos al 20% para dar el producto deseado en forma de un aceite amarillo (9 mg, 20% de rendimiento). Características físicas: EM (ES-) para m/z 344, 346 (M-H)+. Ejemplo 14. El compuesto 23 (9 mg, 0,03 mmoles) se disuelve en piridina (2 mi) y se trata con piperidina (9 mg, 0,1 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de separar la piridina, el residuo se cromatografía en una placa de sílice por elución con acetato de etilo en hexanos al 20%. El compuesto deseado se aisla en forma de un aceite amarillo (7 mg, 70% de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m/z 395 (M+H)+; RMN 1H (CDCI3) 5 12,23, 4,68, 4,38, 3,19, 2,70, 2,53, 1 ,70, 1 ,53, 1 ,39, 0,97.
Preparación de 30 a partir de 2a: El compuesto 2a (45 mg, 0,2 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (2 mi) y se trata con trietilamina (0,1 mi, 0,7 mmoles). A esta mezcla se añade gota a gota cloruro de 2-cloropropion¡lo (0,058 mi, 0,6 mmoles) disuelto en éter dietílico (1 mi) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. El material ¡nsoluble se filtra y el filtrado se concentra. La mezcla se reparte entre agua (20 mi) y cloruro de metileno (20 mi). La capa orgánica se separa, se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía por elución con acetato de etilo en hexanos al 15% para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (40 mg, 63% de rendimiento). Características físicas: EM (ES-) para m/z 314, 316 (M-H)+. Ejemplo 15, Preparación de 31 : El compuesto 30 (30 mg, 0,095 mmoles) se disuelve en piridina
(2 mi) y se trata con piperidina (20 mg, 0,24 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de separar la piridina el residuo se cromatografía en una placa de sílice por elución con acetato de etilo en hexanos al 15%. El compuesto deseado se aisla en forma de un semi-sólido blanco (6 mg, 17% de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m/z 365 (M+H)+; RMN H (CDCI3) d 12,33, 4,39, 3,35, 3,19, 2,80, 2,67, 2,4-2,6, 1 ,6-1 ,9, 1 ,40, 1 ,30.
Preparación de 33 a partir de 32: El compuesto 32 (40 mg, 0,17 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (10 mi) y se trata con trietilamina (0,067 mi, 0,5 mmoles). A esta mezcla se añade gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,04 g, 0,5 mmoles) disuelto en éter dietílico (1 mi) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. El material insoluble se filtra y el filtrado se concentra. La mezcla se reparte entre agua (20 mi) y cloruro de metileno (20 mi). La capa orgánica se separa, se seca (MgSO-i) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía por elución con acetato de etilo en hexanos al 20% para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (12 mg, 23% de rendimiento). Características físicas: EM (ES-) para m/z 312, 314(M-H)+. Ejemplo 16. Preparación de 34: El compuesto 33 (12 mg, 0,04 mmoles) se disuelve en piridina (2 mi) y se trata con piperidina (9 mg, 0,1 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de separar la piridina, el residuo se cromatografía en una placa de sílice por elución con acetato de etilo en hexanos al 20%. El compuesto deseado se aisla en forma de un sólido blanco (12 mg, 87% de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m/z 363 (M+H)+; RMN 1H (CDCI3) d 12,25, 7,43, 6,90, 6,43, 4,28, 3,21 , 2,55, 1 ,72,
Preparación de 36 a partir de 35: El compuesto 35 (45 mg, 0,18 mmoles) se disuelve en éter dietílico (2 mi) y se trata con trietilamina (0,075 mi, 0,56 mmoles). A esta mezcla se añade gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,043 mi, 0,54 mmoles) disuelto en éter dietílico (1 mi) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. El material insoluble se filtra y el filtrado se concentra. La mezcla se reparte entre agua (20 mi) y éter dietílico (20 mi). La capa orgánica se separa, se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía por elución con acetato de etilo en hexanos al 17% para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (53 mg, 90% de rendimiento). Características físicas: EM (ES-) para m/z 328, 330 ( -H)+. Ejemplo 17. Preparación de 37: El compuesto 37 (40 mg, 0,12 mmoles) se disuelve en piridina (2 mi) y se trata con piperidina (31 mg, 0,36 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de separar la piridina, el residuo se cromatografía en una placa de sílice por elución con acetato de etilo en hexanos al 17%. El compuesto deseado se aisla en forma de un sólido blanco (44 mg, 96% de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m/z 379 (M+H)+; RMN 1H (CDCI3) d 12,3, 7,29, 7,02, 6,78, 6,43, 4,22, 3,24, 2,57, 1 ,74, 1,51 , 1 ,11.
Preparación de 39 a partir de 38: El compuesto 38 (43 mg, 0,17 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (4 mi) y se trata con trietilamina (0,07 mi, 0,51 mmoles). A esta mezcla se añade gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,04 mi, 0,51 mmoles) disuelto en éter dietílico (1 mi) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. El material insoluble se filtra y el filtrado se concentra. La mezcla se reparte entre agua (20 mi) y cloruro de metileno (20 mi). La capa orgánica se separa, se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía por elución con acetato de etilo en hexanos al 17% para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (49 mg, 88% de rendimiento). Características físicas: EM (ES-) para m/z 328, 330 (M-H)+. Ejemplo 18. Preparación de 40: El compuesto 39 (22 mg, 0,067 mmoles) se disuelve en piridina
(2 mi) y se trata con piperidina (17 mg, 0,2 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de separar la piridina, el residuo se cromatografía en una placa de sílice por elución con acetato de etilo en hexanos al 17%. El compuesto deseado se aisla en forma de un sólido blanco (23 mg, 92% de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m/z 379 (M+H)+; RMN 1H (CDCI3) d 12,3, 7,29, 7,02, 6,78, 6,43, 4,22, 3,24, 2,57, 1 ,74, 1 ,51 , 1 ,11.
41 42 Ejemplo 19. Preparación de 42: El compuesto 41 (30 mg, 0,1 mmoles) se disuelve en piridina (1 mi) y se trata con piperidina (17 mg, 0,2 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de separar la piridina, el residuo se cromatografía en una placa de sílice por elución con acetato de etilo en hexanos al 20%. El compuesto deseado se aisla en forma de un sólido blanco (20 mg, 59% de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m/z 355 (M+H)+; RMN 1H (CDCI3) d 12,1, 4,36, 4,23, 4,13, 3,91 , 3,28, 3,18, 2,53, 1 ,71 , 1 ,49, 1 ,37.
Ejemplo 20. Preparación de 43: El compuesto 3a (30 mg, 0,1 mmoles) se disuelve en piridina (1 mi) y se trata con 3-hidroxipiperidina (20 mg, 0,2 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de separar la piridina, el residuo se cromatografía en una placa de sílice por elución con acetato de etilo. El compuesto deseado se aisla en forma de un sólido blanco (26 mg, 70% de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m/z 367 (M+H)+; RMN 1H (CDCI3) d 12,6, 4,35, 3,92, 3,64, 3,19, 2,5-2,9, 2,33, 2,02, 1 ,79, 1 ,4-1 ,7, 1 ,37.
Preparación de 45a a partir de 44a: Se añade a cianoacetato de etilo (226 mg, 2 mmoles) y azufre (76 mg) en DMF (2 mi), trietilamina (0,25 mi) con agitación. A esta solución se añade gota a gota tetrah¡dro-4H-piran-4-ona (44a, 200 mg, 2 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y se vierte en agua (20 mi), la cual se extrae con éter dietílico (20 mi). La solución en éter se seca con sulfato sódico y se concentra. El residuo se tritura con hexanos (10 mi) y el precipitado se recoge para dar un sólido blanco (0,2 g, 44% de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m z 228 (M+H)+. Preparación de 45b a partir de 44b: Se añade a cianoacetato de etilo (226 mg, 2 mmoles) y azufre (76 mg) en DMF (2 mi), trietilamina (0,25 mi) con agitación. A esta solución se añade tetrahidrotiopiran-4-ona (44b, 232 mg, 2 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y se vierte en agua (20 mi), la cual se extrae con éter dietíiico (20 mi). La solución en éter se seca con sulfato sódico y se concentra. El residuo se tritura con hexanos (10 mi) y el precipitado se recoge para dar un sólido amarillo (0,33 g, 68% de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m/z 244 (M+H)+. Preparación de 46a a partir de 45a: El compuesto 45a (174 mg, 0,77 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (10 mi) y se trata con trietilamina (0,4 mi, 3,1 mmoles). A esta mezcla se añade gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,18 mi, 2,3 mmoles) disuelto en éter dietíiico (1 mi) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se reparte entre agua (10 mi) y éter (10 mi). La capa orgánica se separa, se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía por elución con acetato de etilo en hexano al 20% para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (130 mg). Características físicas: EM (ES-) para m/z 302, 304 (M-H)+. Preparación de 46b a partir de 45b: El compuesto 45b (243 mg, 1 mmol) se disuelve en cloruro de metileno (10 mi) y se trata con trietilamina (0,55 mi, 4 mmoles). A esta mezcla se añade gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,24 mi, 3 mmoles) disuelto en éter dietíiico (1 mi) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se reparte entre agua (10 mi) y cloruro de metileno (10 mi). La capa orgánica se separa, se seca (MgS04) y se concentra. El residuo se tritura con metanol y se recoge el precipitado como el producto deseado (0,23 g, sólido de color canela). Características físicas: EM (ES+) para m/z 320, 322 (M+H)+. Ejemplo 21. Preparación de 47: El compuesto 46a (30 mg, 0,1 mmoles) se disuelve en piridina (1 mi) y se trata con piperidina (17 mg, 0,2 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de separar la piridina, el residuo se cromatografía en una placa de sílice por elución con acetato de etilo en hexanos al 20%. El compuesto deseado se aisla en forma de un sólido blanco (28 mg, 80% de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m/z 353 (M+H)+; RMN 1H (CDCI3) d 12,3, 4,71 , 4,36, 3,94, 3,19, 2,90, 1 ,71 , 1 ,49, 1 ,37. Ejemplo 22. Preparación de 48: El compuesto 46a (30 mg, 0,1 mmoles) se disuelve en piridina (1 mi) y se trata con 3-hidroxipiperidina (20 mg, 0,2 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de separar la piridina, el residuo se cromatografía en una placa de sílice por elución con metanol en cloruro de metileno al 5%. El compuesto deseado se aisla en forma de un sólido blanco (28 mg, 76% de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m/z 369 (M+H)+; RMN 1 H (CDCI3) d 12,6, 4,71 , 4,36, 3,94, 3,21 , 2,88, 1 ,5-2,8, 1 ,37. Ejemplo 23. Preparación de 49: El compuesto 46b (32 mg, 0,1 mmoles) se disuelve en piridina (1 mi) y se trata con piperidina (17 mg, 0,2 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de separar la piridina, el residuo se ero- matografía en una placa de sílice por elución con acetato de etilo en hexanos al 20%. El compuesto deseado se aisla en forma de un sólido blanco (31 mg, 84% de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m/z 369 (M+H)+; RMN H (CDCI3) d 12,3, 4,37, 3,72, 3,18, 3,10, 2,91 , 2,52, 1 ,70, 1 ,49, 1 ,38. Ejemplo 24. Preparación de 50: El compuesto 46b (32 mg, 0,1 mmoles) se disuelve en piridina (1 mi) y se trata con 3-hidroxipiperidina (20 mg, 0,2 mmoles). La mezcla se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de separar la piridina, el residuo se cromatografía en una placa de sílice por elución con acetato de etilo en hexanos al 50%. El compuesto deseado se aisla en forma de un sólido blanco (28 mg, 74% de rendimiento). Características físicas: EM (ES+) para m/z 385 (M+H)+; RMN 1H (CDCI3) 5 12,7, 4,37, 3,93, 3,73, 3,55, 3,21 , 3,07, 2,91 , 1 ,5-2,9, 1 ,37. Los compuestos de esta invención preparados siguiendo los procedimientos anteriores, pero haciendo variaciones no críticas, incluyen: a) 2-{[2-(1-piperidinil)acetil]amino}-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tio-feno-3-carboxilato de etilo; b) 2-[(morfolin-4-ilacetil)amino]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de etilo; c) 2-[(piper¡din-1-ilacetil)amino]-4,5,6,7-tetrah¡dro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etilo; d) 2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]-4,5,6,7,8,8a-hexahidro-3aH-ciclo-hepta[b]tiofeno-3-carboxilato de etilo;
e) -^morfolin^-ilaceti aminol^.S.e.Z.e.ea-hexahidro-SaH-ciclo-hepta[b]tiofeno-3-carbox¡lato de etilo; f) 2-{[(4-fenilpiperidin-1-il)acetil]amino}-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tio-feno-3-carboxilato de etilo; g) 2-[(p¡rrolidin-1-ilacet¡l)am¡no]-4,5I6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etilo; h) 2-[(azepan-1-ilacetil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etilo; i) 2-[(azetidin-1-ilacetil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzot¡ofeno-3-carboxilato de etilo; j) 2-[(piirolidin-1-ilacetil)amino]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de etilo; k) 2-[(azepan-1-ilacetil)amino]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de etilo; I) 5-cloro-4-fenil-2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]tiofeno-3-carboxilato de etilo; m) 6-fenil-2-[(piperidin-1 -ilacetil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1 -benzo-tiofeno-3-carboxilato de etilo; n) 6-terc-butil-2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etilo; o) 2-[(2-piperidin-1 -ilpropanoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1 -benzo-tiofeno-3-carboxilato de etilo;
p) 2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridina-3,6(5H)-dicart)ox¡lato de dietilo; q) 5-metil-2-[(piperidin-1 -ilacetil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1 -ben-zotiofeno-3-carboxilato de etilo; r) 4-(5-metilpiridin-2-il)-2-[(piperidin-1-ilacetil)arnino]tiofeno-3-car-boxilato de etilo; s) 5-etil-5-metil-2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]-4,7-dihidro-5H-tie-no[2,3-c]piran-3-carboxilato de etilo; t) 4-(2-furil)-2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]tiofeno-3-carboxilato de etilo; u) 6-bencil-2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina-3-carboxilato de etilo; v) 2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]-4-piridin-4-iltiofeno-3-carboxilato de etilo; w) 4-metil-2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]tiofeno-3-carboxilato de etilo; x) 2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de metilo; y) 2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de propilo; z) 4-(4-bromofenil)-2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]tiofeno-3-carboxi-lato de etilo; aa) S-Kpiperidin-l-ilaceti aminol^.S'-bitiofeno^-carboxilato de etilo; bb) 5-[(piperidin-1-ilacetil)amino]-3,3'-bitiofeno-4-carboxilato de etilo;
cc) 2-[(piperidin-1 -ilaceti aminoH^^ -tetrahidro-l -benzotiofeno-3-carboxilato de isopropilo; dd) 4-(3,4-diclorofenil)-2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]tiofeno-3-carbo-xilato de isopropilo; ee) 2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]-4,5-dihidrotieno[2,3-b]tiofeno-3-carboxilato de etilo; ff) 2-{[(4-hidroxipiperidin-1-il)aceti^ zotiofeno-3-carboxilato de etilo; y gg) 2-{[(3-hidroxipiperidin-1-ll)acetil]amino}-4I5I6,7-tetrahidro-1-ben-zotiofeno-3-carboxilato de etilo. Ejemplo 25. Actividad biológica de los compuestos seleccionados Se evaluó la actividad antiparasitaria de compuestos seleccionados en un ensayo de unión descrito en la patente de EE.UU. n° 5.859.188 (Geary, et al., 1999). Los resultados de las evaluaciones se dan en la siguiente Tabla en la que % de inhibición significa porcentaje de desplazamiento de un ligando radiomarcado como se describe.
Compuesto Estructura Resultado del ensayo % de inhibición con la concentración indicada
Ensayo 1 : 82% con 25 µ? Ensayo 2: 53%
40% con 25 µ?
35% con 25 µ? 25 µ? 25 µ? 25 µ? µ? con 25 1: 70-75% con
2: 24-40%
1: 48-51% con 2: 0-14%
1: 15-43% con 2: 14-17%
Ensayo 1: 58-70% con 2: 39-47%
Ensayo 1: 55-70% con 2: 41-55%
Ensayo 1: 52-65% con 2: 33-54%
Ensayo 1: 44-55% con 25 µ? Ensayo 2: 37-43%
Ensayo 1 : 46-66% con 25 µ? Ensayo 2: 37-43%
Ensayo 1: 40-63% con 25 µ? Ensayo 2: 18-38%
68-73% con 25 µ?
Habiendo descrito la invención con detalle y con referencia a sus modalidades preferidas, será evidente que son posibles modificaciones y variaciones sin salirse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (8)
1.- Un compuesto de Fórmula I que comprende: Fórmula I en la que Ri y R2 se seleccionan del grupo que consiste en H, alquilo, fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilmetileno, y heteroarilmetileno sustituido; o R1 y R2, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros, sustituido o no sustituido; R3 es alquilo de 1 a 4 carbonos; R4 y R5 son independientemente alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; R4 y R5 considerados juntos forman un anillo carbocíclico de 4-7 miembros, sustituido o no sustituido; F¾ y R7 son independientemente H o alquilo de 1 a 3 carbonos.
2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado del grupo que consiste en: 2-{[(4-fenilpiperidin-1-il)acetil]amino}-5l6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-[(azetidin-1-ilacetil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etilo; 4- (5-metilpiridin-2-il)-2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]tiofeno-3-carboxilato de etilo; 5- etil-5-metil-2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxilato de etilo; 4-(2-furil)-2-[(piperidin-1 -ilacetil)amino]tiofeno-3-carboxilato de etilo; 6- bencil-2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina-3-carboxilato de etilo; 2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]-4-piridin-4-iltiofeno-3-carboxilato de etilo; 4-metil-2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]tiofeno-3-carboxilato de etilo; 4- (4-bromofenil)-2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]tiofeno-3-carboxilato de etilo; 5-[(piperidin-1-ilacetil)amino]-2,3'-bitiofeno-4-carboxilato de etilo; 5- ^piperidin-l-ilaceti aminol-S.S'-bitiofeno^-carboxilato de etilo; 2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-ben20tiofeno-3-carboxilato de isopropilo; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]tiofeno-3-carboxilato de isopropilo; 2-[(p¡peridin-1-ilacetil)amino]-4,5-dihidrot¡eno[2,3-b]t¡ofeno-3-carboxilato de etilo; 2-{[(4-hidroxipiperidin-1-¡l)acetil]amino}-4.5,6I7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etilo; y 2-{[(3-hidroxipiperidin-1-il)acet¡l]amino}-4,5p6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etilo.
3.- Un método para tratar o prevenir enfermedades parasitarias en mamíferos que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
4.- Un método para tratar o prevenir enfermedades parasitarias en mamíferos de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 2-{[2-(1-piperidinil)acetil]amino}-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-[(morfolin-4-ilacetil)amino]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-[(piperid¡n-1-ilacetil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]-4,5,6,7,8,8a-hexahidro-3aH-ciclohepta[b]tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-[(morfolin-4-ilacetil)amino]-4,5,6,7,8,8a-hexahidro-3aH-ciclohepta[b]tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-{[(4-fenilpiperidin-1-il)acetil]amino}-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-[(pirrolidin-1-ilacetil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-[(azepan-1-ilacetil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-[(azetidin-1-ilacetil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-[(pirrolidin-1-ilacetil)amino]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-[(azepan-1 -ilacetil)amino]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carboxilato de etilo; 5- cloro-4-fenil-2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]tiofeno-3-carboxilato de etilo; 6- fenil-2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etilo; 6-terc-butil-2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]-4,5,6,7-tetrah¡dro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-[(2-piperidin-1-ilpropano¡l)amino]-4I5,6I7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]-4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridina-3,6(5H)-dicarboxilato de dietilo; 5-metil-2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etilo; 4- (5-metilpiridin-2-il)-2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]tiofeno-3-cart)oxilato de etilo; 5- etil-5-metil-2-[(piperidin-1-¡lacetil)amino]-4,7-dih¡dro-5H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxilato de etilo; 4-(2-furil)-2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]tiofeno-3-carboxilato de etilo; 6- bencil-2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina-3-carboxilato de etilo; 2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]-4-piridin-4-iltiofeno-3-carboxilato de etilo; 4-metil-2-[(piperidin-1 -ilacetil)amino]tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]-4I5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-[(piper¡din-1-ilacetil)am¡no]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzot¡ofeno-3-carboxilato de propilo; 4- (4-bromofenil)-2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]tiofeno-3-carbox¡lato de etilo; 5- [(piperidin-1 -ilaceti aminol^.S'-bitiofeno^-carboxilato de etilo; 5-[(piperidin-1 -ilacetil)amino]-3,3'-bitiofeno-4-carboxilato de etilo; 2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]-4I5I6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de isopropilo; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[(piperid¡n-1-ilacet¡l)amino]tiofeno-3-carboxilato de isopropilo; 2-[(piperidin-1-ilacetil)amino]-4,5-dihidrotieno[2,3-b]tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-{[(4-hidroxipiperidin-1-il)acetil]amino}-4,5I6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etilo; y 2-{[(3-hidroxipiperidin-1-il)acetil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etilo.
5.- Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6.- Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 3, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar o prevenir enfermedades parasitarias en mamíferos.
8.- El uso de un compuesto de la reivindicación 3, para preparar un medicamento para tratar o prevenir enfermedades parasitarias en mamíferos.
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