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MXPA04010308A - Antagonistas del receptor de trombina triciclico. - Google Patents

Antagonistas del receptor de trombina triciclico.

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Publication number
MXPA04010308A
MXPA04010308A MXPA04010308A MXPA04010308A MXPA04010308A MX PA04010308 A MXPA04010308 A MX PA04010308A MX PA04010308 A MXPA04010308 A MX PA04010308A MX PA04010308 A MXPA04010308 A MX PA04010308A MX PA04010308 A MXPA04010308 A MX PA04010308A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
n6nhc
group
further characterized
cycloalkyl
Prior art date
Application number
MXPA04010308A
Other languages
English (en)
Inventor
Mariappan Chelliah
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29250954&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA04010308(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of MXPA04010308A publication Critical patent/MXPA04010308A/es

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Abstract

Los triciclicos sustituidos con heterociclicos de la Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde: la linea punteada representa un enlace simple opcional; (a) representa un enlace doble opcional; n es 0-2; Q es cicloalquilo, opcionalmente sustituido por R13 y R14; cada R13 se selecciona de manera independiente entre H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, y -(CH2)n6C(O)NR28R29 en donde n6 es 0-4, haloalquilo y halogeno; cada R14 es seleccionado de manera independiente de H, alquilo(C1-C6), -OH, alcoxi(C1-C6), R27-arilo- alquilo(C1-C6), heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocliclilalquilo, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, y -(CH2)n6C(O)NR28R29; en donde n6 es 0-4, halogeno y haloalquilo; oR13 y R14 juntos forman un anillo espriciclico o heteroespirociclico de 3-6 atomos; en donde por lo menos uno de R13 o R14 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5, -(CH2)n6C(O)NR28R29 en donde n6 es 0-4; Het es un grupo heteroarilo mono o biciclico opcionalmente sustituido; y B es un enlace, alquileno o alquinileno opcionalmente sustituido o alquinileno; en donde el resto de los sustituyentes son como se definieron en la especificacion, como se describieron, asi como tambien composiciones farmaceuticas que los contienen y un metodo para el tratamiento de las enfermedades asociadas con trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertension, angina de pecho, arritma, insuficiencia cardiaca y cancer mediante la administracion de dichos compuestos; la terapia de combinacion con otros agentes cardiovasculares, tambien esta reivindicada.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE TROMBINA T ICICLICO La presente invención reclama prioridad bajo el USC 35, sección 119(e) de la Solicitud de pantente provisional de los Estados Unidos No. de Serie 60/373,072, presentada el 16 de abril del 2002, cuyo texto completo, Reivindicaciones y figuras están incorporadas a la presente descripción como referencia en su totalidad como si estuvieran establecidas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se refiere a antagonistas de el receptor de trombina tricíclico sustituidos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardíaca, isquemia cerebral, ataque apoplético, trastornos inflamatorios, enfermedades neurodegenerativas y cáncer. La presente invención, también se refiere a la combinación de compuestos novedosos de la presente invención y otros agentes cardiovasculares. Se sabe que la trombina tiene una variedad de actividades en diferentes tipos celulares y se sabe que los receptores de trombina están presentes en dichos tipos celulares como las plaquetas humanas, células de la musculatura suave vascular, las células endoteliales y los fibroblastos. Por consiguiente, es posible que los antagonistas del receptor de trombina, también conocidos como antagonistas del receptor activado por proteasas (PAR) serán útiles en el tratamiento de trastornos trombóticos, inflamatorios, ateroscleróticos y fibroproliferativos, como así también en otros trastornos en los cuales, la trombina y su receptor juegan un rol patológico. Los péptídos antagonistas del receptor de trombina han sido identificados con base en estudios de actividad de la estructura que involucran las sustituciones de aminoácidos en los receptores de trombina. En la publicación de Bernatowicz y otros, J ed. Chem., vol. 39, pp. 4879 a 4887 ( 996), se describen los tetra- y pentapéptidos como antagonistas del receptor de trombina potentes, por ejemplo, N-trans-cinamoil-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-NH2 y N-trans-cinamoil-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-Arg-NH2. Los péptídos antagonistas del receptor de trombina, son también descritos en el documento WO 94/03479, publicado el 17 de febrero, 1994. Los antagonistas del receptor de trombina tricíclico sustituidos están descritos en la Patente de E.U.A. No. 6,063,847, en la Patente de E.U.A. No. 6,326,380 y las Patentes de E.U.A. Nos. de Serie 09/880222 (WO 01/96330) y 10/271715.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a los antagonistas del receptor de trombina representados por la Fórmula I: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en donde: La línea punteada simple representa un enlace simple opcional; representa un enlace doble opcional; n es 0-2; Q es R1 se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste de H, alquilo(Ci-C6), fluoralquilo(C-|-C6)-, difluoralquilo(Ci-C6)-, trifluoralquilo-(Ci -C6)-, cicloalquilo(C3-C6), alquenilo(C2-C6), hidroxialquilo(Ci-C6)-, y aminoalquilo(Ci-C6)-; R2 se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste de H, alquilo(C-|-C6), fluoralqu¡lo(C-|-C6)-, difluoralquilo(Ci-C6)-, trifluoralquilo-(Ci -C6)-, cicloalquilo(C3-C6), alquenilo(C2-C6), hidroxialquilo(Ci-C6)-, y aminoalquilo(Ci-C6)-; R3 es H, hidroxi, alcoxi(d-C6), -SOR1^, -SO2R17, -C(0)0R17 -C(0)NR18R19, -a!quil(Ci-C6)-C(0)NRl8Rl9, alqu¡lo(Ci-C6), halógeno, fluoralquilo(C 1 -C6)-, difluoralquilo(C-) -C6)-, trifluoroalquilo(C 1 -C6)-, cicloalquilo(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilo(Ci -C6)-, alquenilo(C2-C6), arilalquilo(Ci-C6)-, arilalquenilo(C2-C6)-, heteroarilalquilo(Ci-C6)-, heteroarilalquenilo(C2-C6)-, hidroxialquilo(Ci-C6)-, -NR22R23, NR22R23-alquilo(Ci-C6)-, arilo, tioalquilo(Ci-C6)-, alquil(Ci-C6)-tioalquilo(Ci-C6)-, alcoxi(C-|-C6)alquilo(C-|-C6)-, NR 8R1 -C(0)-alquilo(Ci-C6)- ó cicloalquil(C3-C6)alquilo(Ci-C6)-; Het es un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico de 5 a 10 átomos compuesto por de 1 a 9 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste de N, O y S, en donde un anillo de nitrógeno puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario con un grupo alquilo(Ci-C4), en donde Het está unido a B mediante un miembro del anillo del átomo de carbono, y en donde el grupo Het está sustituido por W; W es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste de H, alquilo(Ci-C6), fluoralquilo(Ci-C6)-, difluoralqu¡lo(C-|-C6)-, trifluoralquilo(Ci-C6)-, cicloalquilo(C3-C6), hidroxialquilo(Ci-C6)-, d¡hidrox¡alquilo(C-|-C6)-, NR25R26" alquilo(Ci-C6)-, tioalqu¡lo(C-|-C6)-, -OH, alcoxi(Ci-C6). halógeno, -NR4R5, - C(0)OR1 7, -C(0)R16 alquiltio(Ci-C6)-, R21-arilo, R21-arilalquilo(Ci-C6)-, arilo en donde los carbonos adyacentes forman un anillo que comprende un grupo metilenodioxi, y R21-heteroarilo; R4 y R5 se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste de H, alquilo(Ci-C6), fenilo, bencilo y cicloalquilo(C3-C6), ó R4 y R5 que tomados juntos son -(CH2)4-, -(CH2)5- ó -(CH2)2NR7-(CH2)2- y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos; R6 es H, alquilo(Ci-C6) ó fenilo; R7 es H, alquilo(Ci-Ce), -C(0)-R1S, -C(0)OR17 ó -S02R17; R8, R10 y R1 ? se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste de R^ y -OR1, siempre que cuando esté presente el enlace doble opcional, R10 esté ausente; R9 es H, OH ó alcoxi(Ci-C6); B es -(CH2)n3-> cis o trans -(CH2)n4CR 2=CR 2a(CH2)n5- ó -(CH2)n4CR=CRa(CH2)n5, en donde n3 es 0-5, n4 y ?5 son de manera independiente 0-2, y R12 y R12a se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste de H, alquilo(Ci-C6) y halógeno; X es -O- ó -NR6- cuando la línea punteada representa un enlace simple, ó X es -OH ó -NHR20 cuando el enlace está ausente; Y es =0, =S, (H, H), (H, OH) ó (H, alcoxi(Ci-C6)) cuando la línea punteada representa un enlace simple, o cuando el enlace está ausente, Y es =O, (H, H), (H, OH), (H, SH) ó (H, alcoxi(C<|-C6)); cada R13 es de manera independiente seleccionado entre H, alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C8), -(CH2)n6NHC(0)OR16b, -(CH2)n6NHC(0)R16b, -(CH2)n6NHC(0)NR R5, -(CH2)n6NHS02R16, -(CH2)n6NHS02NR4R5 y -(CH2)n6C(0)NR28R29, en donde n6 es 0-4, haloalquilo, y halógeno; cada R 4 es de manera independiente seleccionado entre H, alquilo(Ci-C6)-, OH, alcoxi(C-|-C6), R27-arilalquilo(C-|-C6), heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -(CH2)N6NHC(0)OR16b, -(CH2)n6NHC(0)R16b, -(CH2)n6NHC(0)NR R5, -(CH2)n6NHS02R16, -(CH2)n6NHS02NR4R5 y -(CH2)n6C(0)NR28R29) en donde n6 es 0-4, halógeno y haloalquilo; o R13 y R14 tomados juntos forman un anillo espirocíclico o heteroespirocíclico de 3-6 átomos; en donde al menos uno de R13 ó R14 se selecciona entre el grupo que consiste de -(CH2)n6NHC(0)OR 6b, -(CH2)n6NHC(0)R16 , -(CH2)n6NHC(0)NR4R5, -(CH2)n6NHS02R16, -(CH2)n6NHS02NR4R5 y -(CH2)n6C(0)NR 8R29 en donde n6 es 0-4; R15 está ausente cuando la línea punteada representa un enlace simple y es H, alquilo(Ci-C6), -NR18R19, Ó -OR"1? cuando el enlace está ausente; R16 se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste de alquilo(C -C6), fenilo y bencilo; R16 es H, alcoxi, alquilo(Ci-C6), alcox¡(C-|-C6)alquilo(C-|-C6)-, R22-0-C(0)-alquilo(Ci-C6)-, cicloalquilo(C3-C6), R21-arilo, R 1-arilalquilo(C-| -C-6), haloalquilo, alquenilo, alquenilo halosubstituido, alquinilo, alquinilo halosubstituido, R21-heteroarilo, R21-alquilo(Ci-C6) heteroarilo, R2 -alquilo(Ci -C6) heterocicloalquilo, R28R2 N-alquilo(Ci-C6), R28R29N-(CO)-alquilo(Ci-C6), R28R29N-(CO)0-alquilo(Ci-C6), R280(CO)N(R29)-alquilo(Ci-C6), R28S(0)2N(R2 )-alquilo(Ci-C6), R28R29N-(CO)-N(R29)- alquilo(C-j-C6), R28R29N-S(0)2N(R29)-alquilo(Ci-C6), R28-(CO)N(R29)-alquilo(Ci-C6), R28R29N-S(0)2-alquilo(Ci-C6), HOS(0)2-alquilo(Ci-C6), (OH)2P(0)2-alquilo(Ci-C6), R28-S-alquilo(C-|-C6), R28-S(0)2-alquilo(Ci-C6) o hidroxialquilo(Ci-C6)); R17) R18 y R19 se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste de H, alquilo(C-|-C6), fenilo y bencilo; R20 es H, alquilo(Ci-C6), fenilo, bencilo, -C(0)R6 ó -SO2R6; R21 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste de H, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno, -NO2, alquik C-i-Ce), -OH, alcox¡(C-|-C6), alquilamino-(Ci-C6), di-(alquil(Ci-C6))amino-, NR25R26"alquilo(Ci-C6)-, hidroxi-alquilo(C-|-C6)-, -C(0)OR17, -COR17, -NHCOR16, -NHS02R16,-NHS02CH2CF3, -C(0)NR25R26, -NR25-C(0)-NR25R26, -S(0)R13, -S(0)2R13 y -SR 3; R22 es H ó alquilo(Ci-C6); R23 es H, alquilo(Ci-C6), -C(0)R24, -S02R24, -CONHR24 ó - S02NHR24; R24 es alquilo(Ci -C6), hidroxialquilo(Ci -C6) ó NR25R26-(alquilo(Ci -C6))-; R25 y R26 se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste de H y alquilo(C-|-C6); R27 es 1 , 2 0 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de H, alquilo(C-|-C6), cicloalquilo(C3-C6), alcoxi(Ci -C6), halógeno y -OH; y R28 y R29 se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste de H, alqu¡lo(Ci -C6), alcoxi(C-| -C6), R27-arilalquilo(Ci -C6), heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo(CrC6), alcoxi(Ci-C6)alquilo(CrCs), heterociclilo, heterociclilalquilo, y haloalquilo; o R28 y R29 tomados juntos forman un anillo espirocíclico o un anillo heteroespirocíclico de 3-6 átomos. Los compuestos de antagonista del receptor de trombina de la presente invención pueden tener actividad antitrombótica, agregación antide plaquetas, antiaterosclerótica, antirestenótica y/o anticoagulante. Las enfermedades relacionadas con trombosis tratadas por los compuestos de la presente invención incluyen trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardíaca, infarto al miocardio, glomerulonefritis, ataque trombótico y tromboembolítico, enfermedades vasculares periféricas, otras enfermedades cardiovasculares, isquemia cerebral, trastornos inflamatorios y cáncer, así como también otros trastornos en los cuales la trombina y su receptor juegan un rol patológico. Ciertas modalidades de la presente invención también se relacionan con un método para utilizar al menos un compuesto de la Fórmula I en combinación con uno o más agentes cardiovasculares adicionales para el tratamiento de trombosis, agregación de plaquetas, coagulación, cáncer, enfermedades inflamatorias o enfermedades respiratorias, que comprenden la administración de una combinación de por lo menos un compuesto de Fórmula I y por lo menos un agente cardiovascular adicional a un mamífero que necesita de dicho tratamiento. En particular, !a presente invención se refiere a un método para utilizar dicha combinación en el tratamiento de trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardíaca, infarto al miocardio, glomerulonefritis, ataque trombótico y tromboembolítico, enfermedades vasculares periféricas, isquemia cerebral, cáncer, artritis reumatoidea, lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, ataque cerebral, isquemia cerebral, nefritis, trastornos inflamatorios de los pulmones y tracto gastrointestinal, obstrucción de la vías respiratorias reversible, asma crónico o bronquitis. Se contempla que una combinación de la presente invención puede ser útil en el tratamiento de más de una de las enfermedades indicadas. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de por lo menos un compuesto de la Fórmula I y 0 por lo menos un agente cardiovascular adicional en un transportador farmacéuticamente aceptable. Algunas modalidades de la presente invención se refieren al uso de un antagonista del receptor de trombina descrito en cualquiera de las Patentes de E.U.A. Nos. 6,063,847, 6,326,380, las Solicitudes de Patente de E.U.A. Nos. de Serie 09/880222 y 10/271715, todos los cuales están incorporados en la presente descripción como referencia, en combinación con uno o más agentes cardiovasculares adicionales, para el tratamiento de la trombosis, agregación de plaquetas, coagulación, cáncer, enfermedades inflamatorias o enfermedades respiratorias. En particular, la presente invención se refiere a un método para utilizar dicha combinación en el tratamiento de trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardíaca, infarto al miocardio, glomerulonefritis, ataque trombótico y tromboembolítico, enfermedades vasculares periféricas, isquemia cerebral, cáncer, artritis reumatoidea, lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, ataque cerebral, isquemia cerebral, nefritis, trastornos inflamatorios de los pulmones y tracto gastrointestinal, obstrucción de la vías respiratorias reversible, asma crónico o bronquitis. Se contempla adicionalmente que la combinación de la presente invención puede ser proporcionada como un equipo que comprende en un envase único por lo menos un compuesto de Fórmula I en una composición farmacéutica, y por lo menos una composición farmacéutica separada que comprende un agente cardiovascular.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Para los compuestos de la Fórmula I, las definiciones preferidas de las variables son de la siguiente manera: La variable n es preferentemente 0-2, y más preferentemente 0. El doble enlace opcional está preferentemente ausente (es decir, el enlace es un enlace simple). Q es preferentemente: preferentemente H ó -CH3. R 4 es preferentemente H ó -CH3. Para el anillo Q de cinco miembros, preferentemente no más de dos sustituyentes R13 y Ru son diferentes de hidrógeno. Para el anillo Q de seis miembros, preferentemente no más de cuatro sustituyentes R13 and R14 son diferentes de hidrógeno, más preferentemente no más de dos sustituyentes R13 and R 4 son diferentes de hidrógeno. Los anillos Q especialmente preferidos son: respectivamente. En los anillos Q preferidos antes mostrados, R es preferentemente -(CH2)n6NHC(0)OR 16b -(CH2)n6NHC(0)R 16b -(CH2)n6NHC(0)NR4R5, -(CH2)n6NHS02R16 ó -(CH2)n6NHS02NR R5 en donde n6 es 0-2, y R 6b, R16 y R4 son alquilo(Ci-C6) y R5 es H. Los compuestos más preferidos de la Fórmula I en donde R es -NHC(0)OR16b, -NHC(0)R16 , -NHC(0)NR4R5, -NHS02R16 ó -NHSOzNR R5 en donde R16b, R1S y R4 son alquilo(CrC6) y R5 es H. Aún más preferidos son los compuestos de la Fórmula I en los cuales R es -NHC(0)OR16b, -NHC(0)R16b ó -NHC(0)NR4R5, en donde R16b y R4 son alqu¡lo(CrC6) y R5 es H. R1 y R2 se seleccionan preferentemente de manera independiente entre el grupo que consiste de H y alqullo(Ci-C6); más preferentemente, R1 es alquilo(C-i-C6) y R2 es H; se prefieren especialmente los compuestos en los cuales R1 es -CH3 y R2 es H. R3 es preferentemente H, -OH, alquilo(CrC6), alcoxi(CrC6), halógeno, cicloalqu¡lo(C3-C6), -C(0)OR17 ó -NR22R23; más preferentemente, R3 es H ó alquilo(C C6). Het es preferentemente piridilo adherido a B mediante un miembro del anillo de carbono, y es preferentemente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre W, más preferentemente 1 sustituyente. W es preferentemente R21-arilo ó R2 -heteroarilo. Arilo es preferentemente fenilo. Heteroarilo es preferentemente piridilo. R21 es preferentemente H, halógeno ó CN, ó -CF3, especialmente F, -CN ó -CF3. R8, R10 y R11 son cada uno de manera independiente preferentemente H ó alquilo(CrC6), más preferentemente H ó -CH3; se prefieren especialmente los compuestos de Fórmula I en donde R8, R10 y R 1 son cada uno H. R9 es preferentemente H, OH ó alcoxi(CrC6); más preferentemente, R9 es H. B es preferentemente cis o trans en donde n4, n5, R12 y R12a son como se definieron anteriormente; más preferentemente, R12 y R 2a son cada uno H y, n4 y n5 son cada uno cero. Se prefieren particularmente los compuestos en donde B es trans-alquenilo, especialmente -CH=CH-. Un grupo de compuestos preferidos es aquel en donde el enlace simple opcional está presente, X es -O-, Y es = O, y R15 está ausente. Otro grupo preferido de compuestos es aquel en donde el enlace simple opcional está ausente, X es -OH, Y es (?,??) y R15 es H. Los compuestos en donde el enlace simple opcional está presente, X es -O-, Y es = O, y R15 está ausente son los más preferidos. Especialmente preferidos son los compuestos de Fórmula I en donde R es -HC(0)OR16 en donde R16b es alquilo(C C6). 16b es preferentemente metilo o etilo. También se prefieren los compuestos en los cuales el grupo R está adherido a la posición C-7 del anillo Q, como se muestra en la Fórmula IA que se encuentra a continuación. Una modalidad preferida de la presente invención es un compuesto de Fórmula IA: en donde R1, R2, R3, R8, R 0, R1 , B y Het son definidos como preferidos anteriormente. Por lo menos uno de los átomos del anillo de carbono 5-8 es preferentemente sustituido con -(CH2)n6NHC(0)OR16b, -(CH2)n6NHCOR16 , -(CH2)n6NHCONR R5, -(CH2)n6NHS02R16 ó -(CH2)n6NHS02NR R5 en donde n6 es 0-2, y R16b, R16 y R4 son alquilo^-Ce) y R5 es H. Una modalidad más preferida de la presente invención es un compuesto de Fórmula IB: donde Het es piridilo sustituido por un grupo R21-arilo, preferentemente un grupo R21-fenilo en donde R21 es preferentemente F ó -CF3. Se prefieren especialmente los compuestos de Fórmula IA ó 1 B, en donde por lo menos uno de los átomos del anillo de carbono 5-8 es -NHC(0)OR16b, en donde R16b es alquilo(C C6). R16b es preferentemente metilo o etilo. Como se utilizó anteriormente, y a lo largo de la especificación, los siguientes términos, a menos que se especifique de otra manera, deberán entenderse como que tienen los siguientes significados: El término "Sujeto" incluye tanto mamíferos como animales no mamíferos. El término "Mamífero" incluye humanos y otros animales mamíferos. El término "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados. Se debe observar que cualquier átomo con valencias no satisfactorias en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros de la presente descripción se asume que tienen el átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias. Las siguientes definiciones son aplicables independientemente de si un término se utiliza por sí mismo o en combinación con otros términos, a menos que se indique de otra forma. Por consiguiente, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como también, como las porciones "alquilo" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "alcoxi", etc.
Como se utiliza en la presente descripción, el término "alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado y comprende de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos comprenden de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos comprenden de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior, tal como, metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. El alquilo puede ser sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste de halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2 (alquilos que pueden ser iguales o diferentes), carboxi y -C(0)0-alquilo. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluormetilo, trifluormetilo y ciclopropilmetilo. El término "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático (cadena de carbonos recta o ramificada) que comprende uno o más enlaces dobles en la cadena y que puede estar conjugado o no conjugado. Los grupos alquenilo útiles pueden comprender desde 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena, preferentemente desde 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y más preferentemente desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. El grupo alquenilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano y alcoxi. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbutenilo y n-pentenilo. En donde una cadena alquilo o alquenilo une otras dos variables y es, por consiguiente, bivalente, se utilizan los términos alquileno y alquenileno, respectivamente. El término "alcoxi" significa un grupo alquilo-O-, en el cual el grupo alquilo es como se describió anteriormente. Los grupos alcoxi útiles pueden comprender desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, preferentemente desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi e isopropoxi. El grupo alquilo del alcoxi está enlazado a una porción adyacente a través del oxígeno de éter. El término "alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que comprende por lo menos un triple enlace carbono-carbono y el cual puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado, significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están enlazados a una cadena alquinilo lineal.
Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo y decinilo. El grupo alquinilo puede ser sustituido por uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser el mismo o diferentes, en donde cada sustituyente es seleccionado de manera independiente entre el grupo que consiste de alquilo, arilo y cicloalquilo. El término "arilo" significa un sistema de anillos monocíclico o multicíclico aromáticos que comprende desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. El arilo puede ser sustituido con uno o más sustituyentes, como se definió anteriormente, los cuales pueden ser el mismo o diferente. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo e indanilo. El término "arileno" significa un grupo fenilo bivalente, que incluye sustitución orto, meta y para. El término "Boc" se refiere a N-ter-butoxicarbonilo. El término "cicloalquilo" significa un sistema de anillos no aromáticos mono- o multicíclicos que comprende desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede ser sustituido con uno o más sustituyentes, como se definió anteriormente, los cuales pueden ser el mismo o diferente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y los similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y los similares. El término "cicloalquileno" se refiere a un anillo bivalente correspondiente, en el cual los puntos de unión a otros grupos incluyen todos los isómeros posicionales. El término "dihidroxi-alquilo(C C6)" se refiere a una cadena de alquilo sustituida por dos grupos hidroxi en dos átomos de carbono diferentes. Los términos "fluoralquilo", "difluoralquilo" y "trifluoralquilo" significan cadenas alquilo en donde el carbono terminal está sustituido por 1 , 2 ó 3 átomos de flúor, respectivamente, por ejemplo, -CF3, -CH2CF3, -CH2CHF2 ó -CH2CH2F. Los términos "halógeno" o "halo" se refieren a radicales flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y más preferidos son el flúor y el cloro. El término "heteroarilo" significa un grupo heteroarilo bicíclico o benzofusionado de anillo único de 5 a 14 átomos en el anillo, preferentemente desde aproximadamente 5 hasta 10 átomos en el anillo, compuesto por 1 a 13 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste de N, O y S, siempre que los anillos no incluyan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Los N-óxidos de los anillos de nitrógeno también están incluidos, así como también compuestos en los cuales un anillo de nitrógeno es sustituido por un grupo alquilo(d-C ) para formar una amina cuaternaria. Los ejemplos de grupos heteroarilo de anillo único son piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pírrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, piridaziniio y triazolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos son naftiridilo (por ejemplo, 1 , 5 ó 1 ,7), imidazopiridilo, pirido[2,3]imidazolilo, piridopirimidinilo y 7-azaindolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo benzofusionados son indolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, benzotienilo (es decir, tionaftenilo), bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo y benzofurazanilo. Todos los isómeros de posición son contemplados, por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. El término "Het" es ejemplificado mediante los grupos heteroarilo bicíclicos y benzofusionados, de anillo único según se definió de manera ¡nmediante anterior. Los grupos Het están unidos al grupo B mediante un miembro del anillo de carbono, por ejemplo, Het es 2-piridilo, 3-piridilo ó 2-quinolilo. El anillo de Het puede estar sustituido en cualquier anillo de carbono disponible mediante un grupo W; pueden estar presentes de 1 a 4 sustituyentes W en un anillo de Het. El término "heterocicloalquilo" significa un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene de 3 a 5 átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste de N, S y O, siempre que los heteroátomos no sean adyacentes. Ejemplos de anillos de heterocicloalquilo son pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidrotiopiranilo. El término "heteroespirocíclico" se refiere a una estructura espirocíclica que contiene de 3 a 5 átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste de N, S y O, siempre que los heteroátomos no sean adyacentes. El término "enlace único opcional" se refiere al enlace mostrado por la línea punteada entre X y el carbono al cual Y y R 5 están unidos en la estructura de la Fórmula I. El doble enlace opcional representado por significa que por lo menos un enlace único debe estar presente, aunque un doble enlace puede estar presente; cuando el doble enlace está presente, R10 está ausente. Cuando R4 y R5 se unen para formar un anillo con el nitrógeno al cual están unidos, los anillos formados son 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo y 1-piperazinilo, en donde el anillo de piperazinilo también puede estar sustituido en el nitrógeno de posición 4 mediante un grupo R7. Las manifestaciones antes mencionadas, en las cuales, por ejemplo, R4 y R5 se dice que son seleccionados de manera independiente entre un grupo de sustituyentes, significa que R4 y R5 se seleccionan de manera independiente cuando están unidos al mismo nitrógeno, aunque también en donde ocurre una variable R4 ó R5 más de una vez en una molécula, esas ocurrencias son seleccionadas de manera independiente. De manera similar, cada ocurrencia de R 3 ó R14 es independiente de cualquier otro R13 ó R14 en el mismo anillo de Q. Aquellos expertos en la materia reconocerán que el tamaño y naturaleza del sustituyente(s) afectarán la cantidad de sustituyentes que puede estar presente. Los compuestos de la presente invención tienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico y, por consiguiente, todos los isómeros, incluyendo a los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de los compuestos de la Fórmula (I) (donde existen) son contemplados como parte de esta invención. La presente invención incluye isómeros d y I, tanto en la forma pura como en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Los isómeros pueden ser preparados utilizando las técnicas convencionales, ya sea haciendo reaccionar materiales de partida ópticamente puros u ópticamente enriquecidos o separando los isómeros de un compuesto de la Fórmula I. Los isómeros también pueden incluir isómeros geométricos, por ejemplo, cuando está presente un enlace doble. Las formas polimorfas de los compuestos de la Fórmula (I), ya sea cristalinas o amorfas, también son contempladas como parte de esta invención. Aquelloos expertos en la materia apreciarán que para algunos de los compuestos de la Fórmula I, un isómero mostrará mayor actividad farmacológica que otros isómeros. Los compuestos preferidos típicos de la presente invención tienen la siguiente estereoquímica: con compuestos que tienen esa estereoquímica absoluta siendo los preferidos. Aquellos expertos en la materia apreciarán que para algunos compuestos de la Fórmula I, un isómero mostrará mayor actividad farmacológica que otros isómeros. Los compuestos de la presente invención con un grupo básico pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales son los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maléico, metansulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos para aquellos expertos en la materia. Las modalidades preferidas incluyen sales de bisulfato. La sal se prepara poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal. La forma de base libre puede ser regenerada tratando la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada, tal como, bicarbonato de sodio acuoso diluido. La forma de base libre se diferencia de su forma de sal respectiva en ciertas propiedades físicas, tal como solubilidad en disolventes polares, aunque la sal es de otro modo equivalente a sus respectivas formas de base libre para los propósitos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención, también pueden formar solvatos farmacéuticamente aceptables, incluyendo hidratos. Ciertos compuestos de la presente invención son acídicos (por ejemplo, aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo). Estos compuestos forman sales farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas e inorgánicas. Los ejemplos de dichas sales son las sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, oro y plata. También se incluyen las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y las similares. El término "solvato", significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas solventes. Esta asociación física involucra grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato tendrá la capacidad de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente son incorporadas en la red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" abarca tanto loss solvatos de fase en solución y que se pueden aislar. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y los similares. El término "hidrato" es un solvato en el cual la molécula solvente es H2O. Los compuestos de la presente invención, en los cuales n6 es 0 se pueden preparar mediante los procedimientos conocidos en la materia, por ejemplo mediante los procedimientos descritos en la Patente de E.U.A. No. 6,063,847, incorporada a la presente descripción como referencia, y mediante los procedimientos ejemplificados más adelante. Los compuestos de la presente invención en los cuales, ?ß es 1 ó 2 son generalmente preparados mediante procedimientos de acuerdo con el siguiente esquema general: La acetona 4 es sometida a una reacción de Wittig para proporcionar el éter de vinilo 5, el cual es hidrolizado bajo condiciones acídicas para proporcionar el aldehido 6. El aldehido es reducido al alcohol 7 y convertido en azida 8 mediante su mesilato. La reducción del grupo azido con Me3P provee la amina 9, la cual es tratada con diferentes electrófilos para proporcionar diversos análogos. A continuación se encuentran los ejemplos para preparar los compuestos de la Fórmula I. En los ejemplos, se utilizan las siguientes abreviaturas: Et (etilo); Me (metilo); Pr (propilo); Ac (acetilo); rt (temperatura ambiente); PTLC (cromatografía de capa delgada preparativa); THF (tetrahidrofurano); TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio); Tips (triisopropilsililo); y Tf (trifluormetansulfonilo).
Ejemplo 1 El compuesto 1 , descrito en la Patente de E.U.A. No. 6,063,847, (1 ,95 g, 4,2 mmol) se disolvió en EtOH (40 mi) y CH2CI2 (10 mi). Posteriormente, NH3 (g) fue introducido como burbujas en la solución durante 5 min. La mezcla de reacción se enfrió "C(0)Oled" hasta una temperatura de 0°C, y se agregó Ti(0/Pr)4 (1 ,89 mi, 6,3 mmol). Después de agitar a una temperatura de 0°C durante 1 h, se agregó TiCI4 1 M (6,3 mi, 6,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min más y se concentró hasta secarse bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH3OH (10 mi) y se agregó NaBH3CN (510 mg, 8 mmol). La suspensión resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en NaOH 1 N (100 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi). La capa orgánica se combinó y se secó con Na2S04. La remoción del disolvente produjo el producto 2 (1 ,2 g, 62% ). La separación adicional por PTLC (5% NH3 2 M en CH3OH/ CH2CI2) produjo p-2 (punto 1 ) y cc-2 (punto 2) en una proporción de 1 :2. ß-2: 1HRMN (CDCI3): d 0.81-1.15 (m, 2H), 1.1 1-1.38 (m, 4H), 1.42 (d, J= 6 Hz, 3H), 1.82-2.01 (m, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.45 (br m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 6.61 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.75-7.85 (m, 4H), 8.77 (d, J= 1.6 Hz, 1 H). a-2: HRMN (CDCI3): d 0.95 (m, 1 H), 1.10-1.40 (m, 5H), 1.41 (d, J= 6 Hz, 3H), 1.52-1.65 (m, 2H), 1.75 (m, 1 H), 1.84-2.0 (m, 2H), 2.37 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 3.42 (br s, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 6.61 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.75-7.85 (m, 4H), 8.77 (d, J= 1.6 Hz, H).
Paso 2: El compuesto a-2 (1 10 mg), cloroformato de etilo (0.4 mi) y Et3N (0.5 mi) en CH2CI2 (6 mi) se agitaron durante 2 h. La mezcla de reacción se separó directamente medíante PTLC (EtOAc/hexano, 1:1 ) para producir titular (100 mg, 79%). EM m/z 543 (M+1 ). HRMS Calculado para C30H34N2O4F3 (M+1 ): 543.2471 , encontrado 543.2467.
Ejemplo 1A Compuesto de N-metilo para comparación Paso 1 : El compuesto 1 (646 mg, 1.38 mmol) se disolvió en 2.0 M de CH3NH2 en CH3OH (15 mi, 30 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 min seguido por la adición de NaCNBH3 (173 mg, 2,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró hasta secarse bajo presión reducida. La remoción del disolvente fue seguida por la separación mediante PTLC (7% 1 M de NH3 en CH3OH/ CH2CI2) produjo a-4 (punto 1.76 mg, 11 %) y a-4 (punto 2, 100 mg, 15%). a-4 1HRMN (CDCb): d 1.5-14 (m, 5H), 1.2 (d, J= 6 Hz, 3H), 1.2-1.61 (m, 2H), 1.71 -1.95 (m, 4H), 2.21 (m, 1 H), 2.38 (s, 3H), 2.45 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 6.51-6.63 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.75-7.85 (m, 4H), 8.77 (d, J= 2,0 Hz, 1 H). a-4: HRMN (CDCI3): d 0.95 (m, 2H), 1.10-1.40 (m, 5H), 1.41 (d, J= 6 Hz, 3H), 1.82-1.95 (m, 5H), 2.38 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.65 (m, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 6.51-6.63 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.75-7.85 (m, 4H), 8.77 (d, J= 2.0 Hz, 1 H).
Paso 2: El compuesto a-4 (50 mg), cloroformato de etilo (0.15 mi) y Et3N (0.3 mi) en CH2CI2 (5 mi) se agitaron durante 2 h. La mezcla de reacción se separó directamente mediante PTLC (EtOAc/ hexano, 1 :1 ) para producir el compuesto titular (48 mg, 84%). ES m/z 557 (M+1 ). HRMS Calculado para C3iH36N204F3 (M+1 ): 557.2627, encontrado 557.2620.
Ejemplo 2 El fosfonato 7, descrito en la Patente de E.U.A. No. 6,063,847, (3.27g, 8.1 mmol) se disolvió en THF (12 mi) y se enfrió hasta una temperatura de 0°C, seguido por la adición de 2.5 M n-BuLi (3.2 mi, 8.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 10 min y se calentó hasta temperatura ambiente. Se agregó una solución de aldehido 6, descrita en la Patente de E.U.A. No. 6,063,847, en THF (12 mi) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. El desarrollo acuoso estándar, seguido por cromatografía en columna (30-50% EtOAc en hexano) produjo el producto 8. 1HRMN (CDCI3): d 0.92-1.38 (m, 31 H), 1.41 (d, J= 6 Hz, 3H), 1.40-1.55 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.81 -1.90 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.69 (m, 1 H), 3.89 (m, 4H), 4.75 (m, H), 6.28-6.41 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 2H), 8.19 (br s, 1 H).
Paso 2: El compuesto 8 (2.64 g, 4.8 mmol) se disolvió en THF (48 mi).
La mezcla de reacción se enfrió hasta una temperatura de 0°C seguido por la adición de TBAF 1 M (4.8 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min seguido por el desarrollo acuoso estándar. La cromatografía en columna (50% EtOAc/hexano) produjo el producto 9 (1.9 g, 100%). 1HRMN (CDCI3): d 1.15-1.55 (m, 6H), 1.41 (d, J= 6 Hz, 3H), 1.70-1.82 (m, 3H), 1.85-1.90 (m, 1 H), 2.36 (m, 2H), 2.69 (m, 1 H), 3.91 (m, 4H), 4.75 (m, 1 H), 6.18-6.45 (m, 2H), 7.19 (br s, 2H), 8.19 (br s, 1 H).
Paso 3: A una solución del compuesto 9 (250 mg, 0.65 mmol) en piridina (5 mi) enfriada hasta una temperatura de 0°C se agregó Tf20 (295 µ, 2.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El desarrollo acuoso estándar fue seguido por cromatografía en columna para producir el producto 10 (270 mg, 80%). 1HRMN (CDCI3): d 1.15-1.55 (m, 6H), 1.41 (d, J= 6 Hz, 3H), .70- .82 (m, 3H), 1.85-1.90 (m, 1 H), 2.36 (m, 2H), 2.69 (m, 1 H), 3.91 (m, 4H), 4.75 (m, 1 H), 6.42-6.68 (m, 2H), 7.25 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H). 8.49 (d, J= 2.8 Hz, 1 H).
Paso 4: El compuesto 10 (560 mg, 1.1 mmol), ácido 3-fluorfenilborónico (180 mg, 1.3 mmol) y K2CO3 (500 mg, 3.6 mmol) se mezclaron con tolueno (4.4 mi), H20 (1.5 mi) y EtOH (0.7 mi) en un tubo sellado. Bajo una atmósfera de N2, se agregó Pd(Ph.3P)4 (110 mg, 0.13 mmol). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 100°C durante 2 h bajo N2. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en EtOAc (30 mi) y se lavó con agua (2X20 mi). La solución de EtOAc se secó con NaHC03 y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. La separación por TLC preparativa del residuo (50% EtOAc en hexano) produjo el producto 11 (445 mg, 89%). HRMN (CDCI3): d 1.15-1.59 (m, 6H), 1.43 (d, J= 6 Hz, 3H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.82 (m, 1 H), 1.91 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.69 (m, 1 H), 3.91 (m, 4H), 4.75 (m, 1 H), 6.52-6.68 (m, 2H), 7.15 (m, 1 H), 7.22 (m, 2H), 7.35 (m, 1 H), 7.44 (m, 1H), 7.81 (m, 1 H), 8.77 (d, J= 1.2 Hz, 1 H).
Paso 5: El compuesto 11 (445 mg, 0.96 mmol) se disolvió en una mezcla de aacétona (10 mi) y 1 N de HCI (10 mi). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 50°C durante 1 h. El desarrollo acuoso estándar fue seguido por separación con TLC preparativa (50% EtOAc en hexano) produjo el producto 12 (356 mg, 89%). 1HRMN (CDCI3): d 1.21 -1.45 (m, 2H), 1.47 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.58-1.65 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.18-2.28 (m, 2H), 2.35-2.51 (m, 5H), 2.71 (m, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 6.52-6.68 (m, 2H), 7.15 (m, 1 H), 7.22 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.44 (m, 1 H), 7.81 (m, 1H), 8.77 (d, J= 1.2 Hz, 1 H).
Paso 6: El compuesto 12 (500 mg, 4.2 mmol) se disolvió en EtOH (40 y CH2CI2 (15 mi) NH3 (g) en forma de burbujas en la solución durante 5 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta una temperatura de 0°C seguido mediante la adición de Ti(0/Pr)4 (1.89 mi, 6.3 mmol). Después de agitación a una temperatura de 0°C durante 1 h, se agregó TiCI 1 M (6.3 mi, 6.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y se concentró hasta secarla bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH3OH (10 mi) y se agregó NaBH3CN (510 mg, 8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en 1 N de NaOH (100 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi). La capa orgánica se combinó y secó con NaHC03. La remoción del disolvente y la separación por PTLC (5% NH3 2 M en CH3OH/ CH2CI2) produjo ß-13 (punto 1 , 30 mg, 6%) y oc-13 (punto 2, 98 mg, 20%). ß-13: HRMN (CDCI3): d 1.50-1.38 (m, 5H), 1.42 (d, J= 6 Hz, 3H), 1.51-1.75 (m, 5H), 1.84 (m, 2H), 2.38 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 3.38 (br s, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 6.59 (m, 2H), 7.15 (m, 1 H), 7.26 (m, 2H), 7.36 (m, H), 7.42 (m, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 8.77 (d, J= 2 Hz, 1 H). oc-13: 1HRMN (CDCI3): d 0.95 (m, 2H), 1.02-1.35 (m, 6H), 1.41 (d, J= 6 Hz, 3H), 1.82-1.95 (m, 4H), 2.37 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 4.71 (m, 1 H), 6.71 (m, 2H), 7.11 (m, H), 7.25 (m, 2H), 7.38 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 8.76 (d, J= 1.6 Hz, 1 H).
Paso 7: El compuesto a-3 (300 mg, 0.71 mmol) se disolvió en CH2CI2 (10 mi) seguido por la adición de Et3N (0.9 mi). La mezcla de reacción se enfrió hasta una temperatura de 0°C y se agregó cloroformato de etilo (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se separó directamente mediante TLC preparativa (EtOAc/ hexano, 1 :1 ) para producir el compuesto titular (14) (300 mg, 86%). MS m/z 493 (M+1 ). HRMS Calculado para C29H34N2O4F (M+1 ): 493.2503, encontrado 493.2509.
Ejemplo 2A Compuesto de N-metilo para comparación El compuesto 12 (130 mg, 0.31 mmol) se disolvió en 2.0 M de CH3NH2 en CH3OH (5 mi, 10 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 min, se agregó NaCNBH3 (40 mg, 0.62 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La remoción del solvente fue seguida por separación por PTLC (7% 1 M de NH3 en CH3OH/ CH2CI2) produjo ß-15 (punto 1 , 20 mg, 15%) y a-15 (punto 2, 25 mg, 19%). ß-15: 1HRMN (CDCI3): d 1.15-1.25 (m, 5H), 1.42 (m, 3H), 1.42-1.61 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 3H), 2.25-2.45 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.70 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 4.75 (m, 1H), 6.51-6.61 (m, 2H), 7.1 1 (m, 1 H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.35 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 8.76 (d, J= 2.4 Hz, 1 H). a-15: 1HRMN (CDCI3): d 0.90 (m, 2H), 1.10-1.35 (m, 5H), 1.41 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.82-2.01 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.55-2.65 (br s, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 6.51-6.63 (m, 2H), 7.08 (m, 1 H), 7.26 (m, 2H), 7.34 (m 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 8.76 (d, J= 2.0 Hz, 1 H).
Paso 2: El compuesto a-15 (25 mg, 0.06 mmol) se disolvió en CH2CI2 (5 mi) seguido por la adición de Et3N (0.2 mi). La mezcla de reacción se enfrió hasta una temperatura de 0°C y se agregó cloroformato de etilo (0.1 m). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se separó directamente por TLC preparativa (EtOAc/hexano, 1 :1 ) para proporcionar el compuesto titular (25 mg, 85%). MS m/z 507 (M+1 ). HRMS Calculado para C3oH36 204F (M+1 ): 507.2659, encontrado 507.2652.
Ejemplo 3 El Compound a-13 (10 mg, 0.02 mmol) se disolvió en CH2CI2 (3 mi) seguido por la adición de Et3N (0.5 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta una temperatura de 0°C y se agregó CH3SO2CI (0.2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se separó directamente mediante TLC preparativa (EtOAc/hexano, 1 :1 ) para producir el compuesto titular (10 mg, 84%). MS m/z 499 (M+1 ). HRMS Calculado para C27H32N2O4FS (M+1 ): 499.2067, encontrado 499.2071.
Ejemplo 4 El compuesto -13 (50 mg, 0.1 mmol) se disolvió en CH2CI2 (5 mi) seguido por la adición de CH3NCO (250 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se separó directamente por TLC preparativa (CH3OH/ CH2CI2) 7%) para proporcionar el compuesto titular (60 mg como sal HCI, 98%). MS m/z 478 (M+1 ). HRMS Calculado para C28H33N3O3F (M+1 ): 478.2506, encontrado 478.2516.
Ejemplo 5 El compuesto ct-13 (50 mg, 0.1 mmol) se disolvió en CH2CI2 (3 mL) seguido por la adición de Et3N (0.5 mL). La mezcla de reacción se enfrió hasta una temperatura de 0°C y se agregó anhídrido acético (0.2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se separó directamente mediante TLC preparativa (CH3OH/ CH2CI2, 8%) para producir el compuesto titular (52 mg, 94%). MS m/z 463 (M+1 ). HRMS calculado para CasH^OaF (M+1 ): 463.2397, encontrado 463.2399. Utilizando los métodos antes descritos, se prepararon los compuestos de la siguiente estructura, en donde R y R son como se definieron en el Cuadro 1 : Cuadro 1 Ej- R*1 R Datos físicos 6 -CF3 -NHC02-f-but¡lo EM (M+1): observado. 571 7 -CF3 -NHCO2CH3 HRMS (M+1): observado:529.2323 8 -CF3 -NHC02CH2CH3 HRMS (M+1): observado:543.2467 9 -CF3 -NHC02CH2CH2OCH3 HRMS (M+1): observado:573.2569 10 H -NHC02CH2CH3 HRMS (M+1): observado:475.2592 11 F ^NHC02CH2CH3 HRMS (M+1): observado :493.2509 2* -CF3 -N(A?-Pr)C02CH2CH3 HRMS (M+1): observado:585.2951 3* -CF3 -N(n-Pr)C02CH2CH3 HRMS (M+1): observado:585.2951 14 -CF3 -1INHCOCH3 HRMS (M+1): observado:513.2362 15 -CF3 -*NHCOCH3 HRMS (M+1): observado:513.2367 16 F "HNHCOCH2CH3 HRMS (M+1): observado:477.2560 17 F O HRMS (M+1): •¦"IINHC <] observado:489.2557 18 F -«NHCOCH3 HRMS (M+1): observado:463.2401 19 -CF3 -NHCOCH2OCH3 HRMS (M+1): observado:543.2465 20 -CF3 -NHCOCH2OC(0)CH3 HRMS (M+1): observado: 571.2416 21 -CF3 -NHCONHCH2CH3 HRMS (M+1): observado: 542.2636 22 -CF3 -NHCONHCH3 HRMS (M+1): observado: 556.2795 23 F — NHCONHCH3 HRMS (M+1): observado: 478.2511 24 F -NHCONHCH2CH3 HRMS (M+1): observado: 492.2669 25 F -*NHCONHCH2CH3 HRMS (M+1): observado: 492.2668 26 -CF3 HRMS (M+1): -NHS02CH3 observado:563.2198 27 -CF3 HRMS (M+1): -NHSO2CH2CH3 observado: 549.2024 28 -CF3 HRMS (M+1): -NHS02CH2CH2CH3 observado:577.2352 29 H -NHSO2CH3 HR S (M+1 ): observado: 481.2164 30 -CF3 •"ilNHS02CH3 HR S (M+1 ): observado: 549.2026 31 F •"MNHS02CH2CH3 HRMS (M+1 ): observado: 513.2217 * Ejemplo comparativo Reemplazando el grupo piridina del compuesto 1 con un grupo quinolina, se prepararon los compuestos de la siguiente estructura, en donde R y Ar son como se definen en el Cuadro 2; Cuadro 2 Se prepararon los siguientes análogos empleando variaciones adicionales de W seleccionadas entre grupos fenilo y heteroarilo sustituidos: en donde R y Ar son como se definen en la Cuadro 3: Cuadro 3 Ejemplo 69 El compuesto 17 (100 mg, 0.239 mmol), preparado como se describe en la Patente de E.UA No. 6,063,847 se agitó con acetato de amonio (1.84 g, 23.9 mmol) y NaCNBH3 (24 mg, 0.38 mmol) en CH3OH (7 mi) a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h. La mezcla se trató con NH4OH (10 mi, 29% acuosa), se diluyó con CH2CI2 (75 mi), y se lavó con NaHC03 (sat.). La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. La separación PTLC del residuo con 2.0 M NH3/CH3OH-CH2Cl2 (5-95) como eluyente producjo 18A (43 mg, 43%, Rf inferior), MS (ESl) m/z 421 (MH+), y 18B (17 mg, 17%, Rf superior), MS (ESl) m/z 421 (MH+).
Paso 2: El compuesto 18A (0.100 g, 0.238 mmol) se agitó con cloroformato de etilo (0.195 mi, 2.38 mmol) y Et3N (0.5 mi, 3.6 mmol) en CH2CI2 (10 mi) a una temperatura de 0 °C durante 10 min y a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mi) y se lavó con NaHC03 (saturado). La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró ¡n vacuo. La cromatografía instantánea del residuo en una columna de gel de sílice con EtOAc-hexano (50-50) como eluyente proporcionó el Ejemplo 69A (100 mg, 85%). MS (ESI) m/z 493 (MH+). El compuesto 32B se preparó en forma similar a partir de 18B. MS (ESI) m/z 493 (MH+).
Ejem lo 70 Utilizando el procedimiento del Ejemplo 32, Paso 1 , comenzando con el compuesto 19 (véase la Patente de E.U.A. No. 6,063,847), se prepara: 20A {Rf inferior), MS (FAB) m/z 421 (MH+), y 20B {Rf superior), MS (FAB) m/z 421 (MH+).
Paso 2: Utilizando el procedimiento del Ejemplo 69, Paso 2, se preparó el Ejemplo 70A a partir del compuesto 20A: MS (ESI) m/z 493 (MH+). Utilizando el procedimiento del Ejemplo 69, Paso 2, se preparó el Ejemplo 70B a partir del compuesto 20B: MS (ESI) m/z 493 (MH+).
Ejemplo 71 La lactona 21 , descrita en la Patente de E.U.A. No. 6,063,847 (10 g, 0.0251 mol) se disolvió en aacetona, se agregó 1 N de HCI y la mezcla se calentó a una temperatura de 55 °C durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se neutralizó con NaHCC>3, y se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar 22 (7.35 g) en la forma de un aceite. MS m/z 355 (M+1 ).
Paso 2: La acetona 22 (7.35 g, 0.0207 mol) se disolvió en THF y se enfrió hasta una temperatura de 0°C. Se agregó ter-butóxido de potasio (2,55 g, 1 ,1 eq). Después de agitar durante 10 min, se agregó CH3I (2,58 mi, 2 eq). La mezcla se agitó durante 2,5 h. La elaboración acuosa con NH4CI(sat) seguida por cromatografía en columna (30-50% EtOAc en hexano) dio 23 (1 ,63 g). EM m/z 383 (M+1 ).
Paso 3: La acetona 23 (1.634 g, 0.00426 mol) se disolvió en CH3OH, se agregaron NH4OAc y NaCNBH3. La mezcla se agitó durante 2 h. La reacción se templó con NH4OH y la mezcla se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos se secaron y concentraron para producir un aceite. MS m/z 383 ( +1 ). El aceite se disolvió en CH2CI2, se agregó Et3N y la mezcla se enfrió hasta una temperatura de 0°C. Se agregó cloroformato de etilo y la mezcla se agitó durante la noche. El desarrollo acuoso con NH4CI(sat) fue seguido por cromatografía en columna (30% EtOAc en hexano) para proporcionar 0.797 g de una mezcla 3:1 inseparable de a-24 y ß-24. MS m/z 456 (M+1 ).
Paso 4: La mezcla de producto del paso 3 (330 mg, 0.724 mmol) se disolvió en EtOAc (14 mi) y se agregó Pd(C) (10% en peso). La mezcla se agitó bajo H2 (1 atm) durante 2 h. La mezcla se filtró, se concentró, y se disolvió en CH3OH (15 mi). Se agregó Pt02 (10% por peso), la mezcla se colocó bajo atmósfera de H2 (3.5153 kg/cm2), y se agitó en una agitadora parr durante 3 días. La mezcla se filtró y concentró para producir 280 mg de ácidos 25. MS m/z 368 (M+1 ).
Los ácidos crudos 25 (0.724 mmol) se disolvieron en CH2CI2.
(COCI)2 (0.1 mi, 1.5 eq) y se agregó una gota de DMF. La mezcla se agitó durante 30 min, cuando H RMN mostró una conversión completa. El CH2CI2 fue reemplazado con tolueno y la solución resultante se enfrió hasta una temperatura de 0°C. Se agregó Pd(Ph3P)4, seguido por adición en forma de gotas de Bu3SnH. Después de la agitación a una temperatura de 0°C durante 30 min, el TLC mostró una reacción completa. La cromatografía en columna (20-50% EtOAc en hexano) proporcionó 248 mg de aldehidos 26. MS m/z 352 (M+1 ).
Paso 6: El fosfonato 27 (248 mg, 0.768 mmol, 3 eq), véase la Patente de E.U.A. No. 6,063,847, se disolvió en THF (4 mi) y la mezcla se enfrió hasta una temperatura de 0°C. Se agregó LHMDS (0.768 mi, 3 eq de una solución 1 M en THF) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. Se agregó Ti( -OPr)4 (0.227 mi, 3 eq.) y 5 min más tarde se agregó una solución de aldehidos 26 (90 mg, 0.256 mol) en THF (4 mi). La mezcla se agitó durante 1.5 h cuando el TLC mostró una conversión completa. Se agregó tartrato de sodio y potasio saturado y el THF se eliminó bajo vacío. El residuo se extrajo con EtOAc, se secó, se concentró y purificó mediante PTLC (1 :1 EtOAc/hexano) para producir el compuesto titular (80 mg). EM m/z 521 (M+1 ).
Paso 1 : A una solución de 1.35 g (2.75 mmol) de material de partida, 0.57 mi de Et3N (4.13 mmol, 1 .5 equiv.) y 70 mg de DMAP (0.57 mmol, 0.2 equiv.) en 20 mi CH3CN a una temperatura de 60°C se agregaron 2 equivalentes de (Boc)20. Posteriormente, se introdujeron 5 equivalentes de (Boc)20 durante un período de 5 horas. La solución se enfrió, se concentró y cromatografió para producir 0.86 g de producto. MS: 593.1 (MH+) Paso 2: A una solución de 280 mg (0.47 mmol) de material de partida en 5 mi de THF a una temperatura de 0°C se agregó 0.95 mi (0.95 mmol, 2 equiv.) de LHMDS 1 M en THF. La mezcla se agitó durante 30 min y se introdujo 02 por medio de un balón. Después de agitar durante 1 h, la reacción se templó con la adición de 50 mi de Na2S03 acuoso y se agitó durante 1 h. La capa acuosa se extrajo con 3x25 mi de acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se cromatografió con 30% EtOAc-hexanos para producir 125 mg de producto hidroxilado. MS: 609.1 (MH+) Paso 3: A una solución de 125 mg de material de partida en 1 mi de CH2CI2 a temperatura ambiente se agregó 1 mi de ácido trifluoracético, se agitó durante 1 h y se concentró. A éste se le agregaron 50 mi de Na2C03 acuoso y se extrajo con 3x10 mi de CH2CI2. La capa orgánica combinada se lavó con 10 mi de salmuera, se secó sobre gS04l se filtró, se concentró y cromatografió con 50% EtOAc-hexanos para proporcionar 90 mg del producto. HR S: 509.2459 (MhT) Ejemplo 73 A una solución de 500 mg (0.84 mmol) de material de partida en 8 mi de THF se agregó 1.7 mi (1.7 mmol, 2 equiv.) de LHMDS 1 M en THF. La solución se agitó durante 30 min, se enfrió hasta una temperatura de -78 °C y se agregó una solución de 390 mg (1.7 mmol, 2 equiv.) de di-ter-butilazodicarboxilato (DBAD) en 2 mi de THF. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante un período de 3 h, se vertió en 100 mi de NH4CI acuoso y se extrajo con 3x30 mi de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas, se lavaron con 30 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar el producto crudo. Esto se agitó con 15 mi de 1 :1 TFA-DCM a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró y basificó con 100 mi de Na2C03 acuoso. La capa acuosa se extrajo con 3x25 mi de DCM, las capas orgánicas combinadas se lavaron con 25 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para proporcionar la hidrazida cruda. La hidrazida cruda se disolvió en 0 mi de ácido acético glacial y se agregaron 2 g de polvo de Zn en pequeñas porciones y se agitó durante aproximadamente 1.5 h. Se filtró a través de celita y se enjuagó con 100 mi de DCM. La solución de DCM se lavó con 2x50 mi de H20, 2x50 mi de NaHC03 acuoso, 50 mi de salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, concentró y cromatografió con 87:10:3 DCM-acetona-MeOH para proporcionar 105 mg de producto. HRMS: 508.2607 (MH+) Ejemplo 74 A una suspensión de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (3.20 g, 9.34 mmol) en 30 mi de THF a una temperatura de 0 °C se agregó 1 M de 'BuOK en THF (10.3 mi, 10.3 mmol) y se agitó durante 30 min. A esta solución se le agregó una solución de acetona (1.95 g, 4.65 mmol) en 25 mi de THF y 10 mi de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se vertió en 300 mi de NH4CI acuoso y se extrajo con 3x75 mi de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 75 ml de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, concentraron y cromatografiaron con el 40% de EtOAc-hexanos para proporcionar 1.67 g de producto. S: 448.1 (MH+) Paso 2: Una solución de 1.67 g de éter de vinilo en 15 ml de 4N de HCI en dioxano y 1 .5 ml de H20 se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h, se vertió en 250 ml de Na2C03 acuoso y se extrajo con 3x50 ml de DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, concentraron y cromatografiaron con 40% EtOAc- hexanos para proporcionar 1.36 g de aldehido. A una solución de este aldehido en 20 mi de MeOH y 10 mi de THF a una temperatura de 0 °C se agregaron 120 mg de NaBH4 y se agitó durante 10 min. Se vertió en 150 mi de NH4CI acuoso, y se extrajo con 3x50 mi de EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con 50 mi de salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró para proporcionar 1.27 g de alcohol en la forma de un sólido blanco. HRMS: 436.2275 (MH+) A una solución del alcohol (1.27 g, 2.92 mmol) en 20 mi de DC a una temperatura ca de -40 °C se agregaron 0.63 mi de Et3N y 0.27 mi de MeS02CI y la solución se dejó calentar hasta una temperatura de 0 °C durante un período de 1 h. Luego, se agregaron otros 0.16 mi de Et3N y 0.07 mi de MeS02CI y se agitó durante 1 h más a una temperatura de 0 °C. Se diluyó con 100 mi de EtOAc y se lavó con 2x30 mi de NaHCC acuoso, 30 mi de salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró para proporcionar 1.6 g de mesilato. Una solución del mesilato mencionado anteriormente se agitó con 950 mg de NaN3 (14.6 mmol, 5 equiv.) en 10 mi de DMSO a una temperatura de 65°C durante 1 .5 h. Se diluyó con 150 mi de EtOAc, se lavó con 3x50 mi de H20, 50 mi de salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró para proporcionar 1.3 g de azida. A una solución de esta azida en 15 mi de EtOAc y 0.2 mi de H20 a una temperatura de 0 °C se agregó Me3P 1 M en THF y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se concentró y cromatografió con 4% de MeOH-DCM para proporcionar 1.06 g de amina. HRMS: 435.2445 (MH+) Ejemplos 75-84 Utilizando los métodos antes descritos, se trató la amina con diferentes electrofilos y se prepararon los compuestos de la siguiente estructura, en donde, R es como se define en el Cuadro 4: Cuadro 4 Ejemplos 85-92 A una solución del aldehido (2.19 g, 4.53 mmol) en 40 mi de CH3CN y 5 mi de DCM se agregó una solución de NaH2P04 (135 mg, 1.13 mmol, 0.25 equiv.) y 30% de H202 acuoso (0.51 mi, 4.99 mmol, 1.1 equiv.) en 8 mi de H20. A esto se agregó una solución del 80% NaCI02 (0.72 g, 6.37 mmol, 1.4 equiv.) en 5 mi de H20 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se diluyó con 150 mi de H20, se acidificó con HCI 1 hasta ca. pH 3 y se extrajo con 3x50 mi de DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 mi de salmuera, se secaron sobre MgS04l se filtraron, concentraron para proporcionar 2.2 g de ácido carboxílico en la forma de un sólido. HRMS: 450.2077 (MH+) Paso 2: Procedimiento general: A una solución de ácido y amina (3 equiv.) en mezcla de DMF- DCM se agregó HATU (2 equiv.) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, concentró y cromatografió para proporcionar la amida. Utilizando los métodos antes descritos, se prepararon compuestos de la siguiente estructura, en donde NRR' es como se define en el Cuadro 5.
Cuadro 5 Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos en la presente descripción, los transportadores inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos que se pueden dispersar, cápsulas y supositorios. Los polvos y las tabletas pueden estar compuestos por entre aproximadamente 5 y aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los transportadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Se pueden utilizar tabletas, polvos y cápsulas en la forma de dosificación sólida adecuada para la administración oral. Los ejemplos de transportadores y métodos farmacéuticamente aceptables para fabricar diversas composiciones pueden encontrarse en la publicación de A. Gennaro (ed.), The Science and Practice of Pharmacy, 20 Edición, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, (2000). Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se puede mencionar agua o soluciones de agua propilenglicol para inyección parenteral o adición de endulzantes y agentes de la opacidad para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para la administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, las cuales pueden presentarse en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. También se incluyen las preparaciones en forma sólida, las cuales tienen el propósito de convertirse, poco tiempo antes de su uso, a preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la presente invención, también pueden ser administrados por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito según lo convencional en la técnica para este propósito. Preferentemente, el compuesto es administrado en forma oral.
Preferentemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias dimensionadas de manera adecuada que contienen cantidades adecuadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La dosis diaria de un compuesto de la Fórmula I para tratamiento de una enfermedad o condición mencionada anteriormente es de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 10 mg/kg. Para un peso corporal promedio de 70 kg, el nivel de dosificación es, por consiguiente, desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 700 mg de fármaco por día, administrada como una dosis única o en 2-4 dosis divididas. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la presente invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables serán reguladas de acuerdo con el criterio del médico, considerando factores tales como la edad, condición y tamaño del paciente, así como también la severidad de los síntomas que se están tratando. Otras modalidades de la presente invención abarcan la administración de compuestos de la Fórmula I junto con por lo menos un agente cardiovascular adicional. El agente cardiovascular adicional contemplado es aquel que difiere, ya sea en el desarrollo o disposición atómicos de los compuestos de la Fórmula I. Los agentes cardiovasculares adicionales que se pueden utilizar en combinación con los compuestos novedosos de la presente invención incluyen fármacos los cuales tienen actividad antitrombótica, anti-agregación de plaquetas, antiaterosclerótica, antirestenótica y/o anticoagulante. Dichos fármacos son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con trombosis, incluyendo trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardíaca, infarto al miocardio, glomerulonefritis, ataque trombótico y tromboembólico, enfermedades vasculares periféricas, otras enfermedades cardiovasculares, isquemia cerebral, trastornos inflamatorios y cáncer, así como también otros trastornos en los cuales la trombina y su receptor juegan un rol patológico. Los agentes cardiovasculares adecuados se seleccionan entre el grupo que consiste de inhibidores de la bíosíntesis de A2 de tromboxano como ser aspirina; antagonistas de tromboxano tales como seratrodast, picotamide y ramatroban; inhibidores de adenosina difosfato (ADP) como ser clopidogrel; inhibidores de ciclooxigenasa como ser aspirina, meloxicam, rofecoxib y celecoxib; antagonistas de angiotensina tales como valsartan, telmisartan, candesartran, irbesartran, losarían y eprosartan; antagonistas de endotelina tales como tezosentan; inhibidores de fosfodíesterasa tales como milrinoone y enoximone; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) tales como captopril, enalapril, enaliprilat, spirapril, quinapril, perindopril, ramipril, fosinopril, trandolapril, lisinopril, moexipril y benazapril; inhibidores de la endopeptidasa neutra tales como candoxatril y ecadotril; anticoagulantes tales como ximelagatran, fondaparin y enoxaparin; diuréticos como ser clorotiazida, hidroclorotiazida, ácido etacrínico, furosemide y amiloride; inhibidores de la agregación de plaquetas tales como abciximab y eptifibatide; y antagonistas de GP I Ib/Illa. Los tipos de fármacos preferidos para utilizar en combinación con los compuestos novedosos de la presente invención son los inhibidores de la biosíntesis de A2 de tromboxano, inhibidores de la ciclooxigenasa y los antagonistas de ADP. Se prefieren especialmente para utilizar en las combinaciones la aspirina y el bisulfato de clopidogrel. Cuando la presente invención comprende una combinación de un compuesto de la Fórmula I y otro agente cardiovascular, los dos componentes activos pueden ser co-administrados en forma simultánea o secuencial, o una composición farmacéutica única que comprende un compuesto de la Fórmula I y puede administrarse otro agente cardiovascular en un transportador farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la combinación pueden administrarse individualmente o conjuntamente en cualquier forma de dosificación convencional tal como cápsula, tableta, polvo, comprimido, suspensión, solución, supositorio, rocío nasal, etc. La dosificación del agente cardiovascular puede determinarse a partir de material publicado, y puede oscilar entre 1 y 1000 mg por dosis. En la presente descripción, el término "por lo menos un compuesto de la Fórmula I" significa que pueden utilizarse de uno a tres compuestos diferentes de la Fórmula I en una composición farmacéutica o método de tratamiento. Preferentemente se utiliza un compuesto de la Fórmula I. De manera similar, el término "uno o más agentes cardiovasculares adicionales" significa que pueden administrarse de uno a tres fármacos adicionales en combinación con un compuesto de la Fórmula I; preferentemente, se administra un compuesto adicional en combinación con un compuesto de la Fórmula I. Los agentes cardiovasculares adicionales pueden administrarse de manera secuencial o simultánea con referencia al compuesto de la Fórmula I. Cuando se administrarán compuestos separados de la Fórmula I y otros agentes cardiovasculares como composiciones separadas, pueden ser proporcionados en un equipo comprendido en un paquete único, un envase que comprende un compuesto de la Fórmula I en un transportador farmacéuticamente aceptable, y un envase por separado que comprende otro agente cardiovascular en un transportador farmacéuticamente aceptable, con el compuesto de la Fórmula I y estando presente el otro agente cardiovascular en cantidades tales que la combinación sea terapéuticamente efectiva. Un equipo es ventajoso para administrar una combinación cuando, por ejemplo, los componentes deben ser administrados en diferentes intervalos de tiempo o cuando están en diferentes formas de dosificación. La actividad de los compuestos de la Fórmula I puede determinarse mediante los siguientes procedimientos.
Procedimiento de ensayo In Vitro para antagonistas del receptor de trombina: Preparación de í3H1haTRAP Se suspendieron A(pF-F)R(ChA)(hR)(l2-Y)-NH2 (1.03 mg) y Pd/C al 10% (5.07 mg) en DMF (250 µ?) y diisopropiletilamina (10 µ?). El recipiente se adhirió a la línea de tritio, congelado en nitrógeno líquido y evacuado. Luego se agregó al frasco gas de tritio (342 mCi), el cual se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Al completarse la reacción, el exceso de tritio fue eliminado y se diluyó la solución de péptido que reaccionó con DMF (0.5 mi) y se filtró para eliminar el catalizador. La solución de DMF recogida del péptido crudo se diluyó con agua y se secó por congelación para eliminar el tritio lábil. El péptido sólido se disolvió nuevamente en agua y se repitió el procedimiento de secado por congelación. El péptido tritiado ([3H]haTRAP) se disolvió en 0.5 mi de TFA acuoso al 0,1% y se purificó mediante HPLC utilizando las siguientes condiciones: columna, Vydac C18, 25 cm x 9.4 mm I.D.; fase móvil, (A) TFA al 0,1 % en agua, (B) TFA al 0,1% en CH3CN; gradiente, (A/B) de 100/0 hasta 40/60 durante 30 min; índice de flujo, 5 ml/min; detección, UV a 215 nm. La pureza radioquímica de [3H]haTRAP fue del 99% según lo analizado por HPLC. Se obtuvo un lote de 14.9 mCi a una actividad específica de 18.4 Ci/mmol.
Preparación de membranas de plaquetas Se prepararon membranas de plaquetass utilizando una modificación del método de Natarajan et al., (Natarajan et al., Int. J. Peptide Protein Res., vol. 45, pp. 145 a 151 (1995) a partir de 20 unidades de concentrados de plaquetas obtenidos de North Jersey Blood Center (East Orange, N.J.) dentro de las 48 horas de recolección. Todos los pasos se realizaron a una temperatura de 4°C bajo condiciones de seguridad de peligro biológico aprobadas. Las plaquetas fueron centrifugadas a 100 x g durante 20 minutos a una temperatura de 4°C para eliminar los glóbulos rojos. Los sobrenadantes se decantaron y centrifugaron a 3000 x g durante 15 minutos para peletizar las plaquetas. Las plaquetas fueron suspendidas nuevamente en Tris-HCI 10 mM, pH 7.5, NaCI 150 mM, EDTA 5 mM, hasta un volumen total de 200 mi y se centrifugaron a 4400 x g durante 10 minutos. Este paso fue repetido dos veces más. Las plaquetas fueron suspendidas nuevamente en Tris-HCI 5 mM, pH 7,5, EDTA 5 mM hasta un volumen final de aproximadamente 30 mi y fueron homogeneizadas con 20 golpes en un homogeneizador Dounce. Las membranas fueron peletizadas a 41.000 x g, resuspendidas en 40-50 mi de Tris-HCI 20 mM, pH 7.5, EDTA 1 mM, ditiotreitol 0.1 mM y las alícuotas de 10 mi fueron congeladas en N2 líquido y almacenadas a una temperatura de -80°C. Para completar la preparación de membranas, las alícuotas fueron descongeladas, agrupadas, y homogeneizadas con 5 golpes de un homogeneizador Dounce. Las membranas fueron peletizadas y lavadas 3 veces en trietanolamina-HCI 10 mM, pH 7.4, EDTA 5 mM, y suspendidas nuevmaente en 20-25 mi de Tris-HCI 50 mM, pH 7.5, MgCI2 10 mM, EGTA 1 mM y DMSO al 1 %. Las alícuotas de las membranas fueron congeladas en N2 líquido y almacenadas a una temperatura de -80°C. Las membranas eran estables durante por lo menos 3 meses. 20 Unidades de concentrados de plaquetas típicamente produjeron 250 mg de proteína de membrana. La concentración de proteína fue determinada por un ensayo Lowry (Lowry et al., J. Biol. Chem., vol. 193, pp. 265 a 275 (1951 ).
Ensayo de enlace a radioligando del receptor de trombina de alto rendimiento Los antagonistas del receptor de trombina fueron seleccionados utilizando una modificación del ensayo de enlace a radioligando del receptor de trombina de Ahn et al. (Ahn et al., Mol. Pharmacol., vol. 51 , p. 350 a 356 (1997). El ensayo se realizó en placas Nunc de 96 depósitos (Cat. No. 269620) a un volumen de ensayo final de 200 µ?. Las membranas de plaquetas y [3H]haTRAP se diluyeron hasta 0.4 mg/ml y 22.2 nM, respectivamente, en regulador de enlace (Tris-HCI 50 mM, pH 7.5, MgCI2 10 mM, EGTA 1 mM, BSA al 0.1 %). Las soluciones inicíales (10 mM en 100% DMSO) de los compuestos de ensayo fueron adicionalmente diluidas en DMSO al 100%. A menos que se indique lo contrario, se agregaron 10 µ? de soluciones de compuesto diluido y 90 µ? de radioligando (una concentración final de 10 nM en 5% DMSO) a cada depósito, y la reacción fue iniciada mediante la adición de 100 µ? de membranas (40 µ9 proteína/depósito). El enlace no fue significativamente inhibido mediante 5% DMSO. Los compuestos fueron comprobados en tres concentraciones (0.1 , 1 y 10 µ?). Las placas fueron cubiertas y mezcladas con vórtice suavemente en un aparato agitador de placas Lab-Line Titer Píate Shaker durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas de filtro Packard Unifilter GF/C fueron empapadas durante por lo menos 1 hora en polietilenoimina al 0.1 %. Las membranas incubadas fueron cosechadas utilizando un cosechador Packard FilterMate Universal Harvester y se lavaron rápidamente cuatro veces con 300 µ? de Tris-HCI 50 mM enfriado con hielo, pH 7.5, MgCI2 10 mM, EGTA 1 mM. Se agregó cóctel de centelleo MicroScint 20 (25 µ?) a cada depósito, y las placas se contaron en un Contador de Centelleo de microplacas Packard TopCount Microplate Scintillation Counter. Se definió el enlace específico como el enlace total menos el enlace no específico observado en presencia de exceso de haTRAP sin rotular (50 µ?). Se calculó el % de inhibición por un compuesto de enlace de [3H]haTRAP a receptor de trombina a partir de la siguiente relación: % de inhibición = Enlace total-enlace en la presencia de un compuesto de ensayo x 100 Enlace total-enlace no específico Luego se determinaron los valores de afinidad (Ki) utilizando la siguiente fórmula: IC Ki 5,0 concentración de radioligando 1 + afinidad (KD ) de radioligando Por consiguiente, un valor inferior de K¡ indica mayor afinidad de enlace.
Materiales A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2 y A(pF-F)R(ChA)(hR)(l2-Y)-NH2, fueron sintetizados como de costumbre por AnaSpec Inc. (San José, CA). La pureza de estos péptidos era del >95%. Se adquirió el gas de tritio (97%) de EG&G Mound, Miamisburg Ohio. El gas fue cargado posteriormente y almacenado en un IN/US Systems Inc. Trisorber. Se obtuvo el cóctel de centelleo de MicroScint 20 de Packard Instrument Co.
Protocolo para agregación de plaquetas ex-vivo en sangre entera Cinomolgus Administración de Fármaco y recolección de sangre: Monos cinomolgus conscientes asentados se dejan equilibrar durante 30 min. Se inserta un catéter de aguja en una vena braquial para infusión de los fármacos de ensayo. Se inserta otro catéter de aguja en la otra vena braquial o safena y se utiliza para el muestreo de sangre. En esos experimentos en donde el compuesto es administrado por vía oral solo se utiliza un catéter. Se recoge una muestra de sangre de línea basal (1-2 mi) en tubos vacutainer que contenían un inhibidor de trombina CVS 2139 (100 µg 0.1 mi solución salina) como anticoagulante. Luego, el fármaco es implantado en forma intravenosa durante un período de 30 min. Se recogen las muestras de sangre (1 mi) a los 5, 10, 20, 30 min durante y 30, 60, 90 min después de la terminación de la infusión del fármaco. En los experimentos PO los animales son dosificados con el fármaco utilizando una cánula de cebadura. Las muestras de sangre se recogen a los 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 min después de la dosificación. Se utilizan 0.5 mi de la sangre para la agregación de sangre entera y los otros 0.5 mi se utilizan para determinar la concentración en plasma del fármaco o sus metabolitos. La agregación se realiza inmediatamente después de la recolección de la muestra de sangre según lo descrito más adelante.
Agregación de sangre entera: Se agrega una muestra de sangre de 0.5 mi a 0.5 mi de solución salina y se calienta hasta una temperatura de 37°C en un agregomedidor de sangre entera Chronolog. Simultáneamente, se calienta el electrodo de impedancia en solución salina hasta una temperatura de 37°C. La muestra de sangre con una barra agitadora se coloca en el depósito de bloques de calentamiento, el electrodo de impedancia se coloca en la muestra de sangre y se inicia el software de recolección. Se deja funcionando el software hasta que la línea de base es estabilizada y luego se realiza un control de calibración de 20 O. 20 O es igual a 4 bloques en el gráfico producido por el software de computación. El agonista (haTRAP) es agregado mediante una pipeta de volumen ajustable (5-25 µ?) y la curva de agregación es registrada durante 10 minutos. La agregación máxima en 6 minutos seguida de la adición del agonista es el valor registrado.
Procedimiento de agregación de plaguetas in vitro: Se realizaron los estudios de agregación de plaquetas de acuerdo con el método de Bednar et al. (Bednar, B., Condra, C, Gould, R.J., y Connolly, T. ., Throm. Res., vol. 77:453-463 (1995)). Se obtuvo sangre de sujetos humanos saludables a quienes no se les había administrado aspirina durante por lo menos 7 días mediante punción venosa utilizando ACD como anticoagulante. Se preparó plasma rico en plaquetas mediante centrifugación a 100 x g durante 15 minutos a una temperatura de 15°C. Las plaquetas fueron peletizadas a 3000 x g y lavadas dos veces en solución salina regulada que contenía EGTA 1 mM y 20 µg/ml de apyrase para inhibir la agregación. Se realizó la agregación a temperatura ambiente en solución salina regulada suplementada con 0.2 mg/ml de fibrinógeno humano. El compuesto de ensayo y las plaquetas fueron preincubados en placas de fondo plano de 96 depósitos durante 60 minutos. La agregación fue iniciada agregando 0.3 µ? de haTRAP ó 0.1 U/ml de trombina y la mezcla se sometió a rápido vórtice utilizando un aparato agitador de placas de título "Lab Line Titer Píate Shaker" (velocidad 7). Se controló el porcentaje de agregación como transmitancia de luz en aumento a 405 nm en un lector de placas Spectromax.
Procedimiento antitumoral in vivo: Los ensayos en el modelo de carcinoma de pecho humano en ratones sin piel se realizan de acuerdo con el procedimiento reportado en la publicación de S. Even-Ram et al., Nature Medicine, 4, 8, pp. 909-914 (1988). Los compuestos de la presente invención son sorprendentemente activos en el modelo de ensayo de agregación de plaquetas ex-vivo. En estos estudios, el compuesto del Ejemplo 2 de la presente invención, después de la administración oral a una dosis de 0.1 mg/kg, inhibieron completamente la agregación de plaquetas inducida por el péptido de activación del receptor de trombina agregado exógenamente por una duración de 24 horas. Incluso después de 48 horas, se mantuvo aproximadamente un 65% de inhibición de la agregación de plaquetas. En contraste, los análogos de N-alquilcarbamato, Ejemplos 1A, 2A y 13 de la Patente de E.U.A. No. 6,063,847, fueron estudiados bajo condiciones similares utilizando una dosis de 0.5 mg/kg, un aumento de 5 veces con respecto a la dosis del compuesto del Ejemplo 2. Bajo estas condiciones, los compuestos de N-alquilo no mostraron inhibición significativa de la agregación de plaquetas en diversos puntos en el tiempo. Si bien la presente invención ha sido descrita conjuntamente con las modalidades específicas expuestas anteriormente, serán evidentes para el experto en la técnica muchas alternativas, modificaciones y variaciones a la misma. Todas esas alternativas, modificaciones y variaciones tienen el propósito de encontrarse dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la fórmula estructural o su sal farmacéuticamente aceptable o soivato, en donde: la línea punteada simple representa un enlace simple opcional; representa un enlace doble opcional; n es 0-2; Q es R*1 se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste de H, alquilo(Ci-C6), fluoralquilo(C-|-C6)-, difluoralquilo(C -C6)-, trifluoralquilo-(C-| -C6)-, cicloalquilo(C3-C6), alquenilo(C2-C6), hidroxi-alquilo(Ci-C6)-, y aminoalqu¡lo(C"|-C6)-; se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste de H, alquilo(Ci-C6), fluoralquilo(Ci -C6)-( difluoralquilo(Ci-C6)-, trifluoralquilo(C-|-C6)-, cicloalquilo(C3-C6), alquenilo(C2-C6), hidroxi-alquilo(Ci-C6)-, y aminoalquilo(Ci-C6)-; R3 es H, hidroxi, alcoxi(Ci -C6), -SOR16, -SO2R17, -C(0)OR17, -C(0)NR18R19 . a!quilo(C-|-C6)-C(0)NR 8Rl9 alqu¡lo(Ci -C6), halógeno, fluoralquilo(Ci-C6)-, difluoralquilo(Ci -CQ)-, trifluoroalquilo(Ci -CQ)-, cicloalqullo(C3-C6), cicloalquilo(C3-C6)-alquilo(Ci-C6)-, alquenilo(C2-C6), arilalquilo(C-|-C6)-, anlalquenilo(C2-C6)-, heteroarilalquilo(Ci -C6)-, heteroarilalquenilo(C2-C6)-, hidroxialquilo(Ci -C6)-, -NR22R23, NR22R23-alquilo(Ci -C6)-, arilo, tioalquilo(C-| -C6)-, alquil(Ci-C6)-tioalquil(Ci-C6)-, alcoxi(Ci-C6)alquilo(C-|-C6)-, NR18R19-C(0)-alquilo(Ci-C6)- ó cicloalquilo(C3-C6)alquilo(Ci-C6)-; Het es un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico de 5 a 10 átomos compuesto por de 1 a 9 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera Independiente entre el grupo que consiste de N, O y S, en donde un anillo de nitrógeno puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario con un grupo alquilo(CrC4), en donde Het está unido a B mediante un miembro del anillo del átomo de carbono, y en donde el grupo Het está sustituido por W; W es de 1 a 4 sustltuyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste de H, alquilo(Ci-C-6), fluoralquilo(C-|-C6)-, d¡fluoralquilo(C-|-C6)-, trifluoralquilo(Ci-C6)-, cicloalquilo(C3-C6), h¡drox¡alquilo(C-|-C6)-, dihidroxialquilo(Ci -C6)-, NR25R26 alquilo(C-|-C6)-, tioalqu¡lo(Ci-C6h -OH, alcoxi(C-|-C6), halógeno, -NR4R5, -C(0)OR1 7, -COR16, alquiltio(C-|-C6)-, R2 -arilo, R21 -ar¡lalqu¡lo(C-|-C6)-, arilo en donde los carbonos adyacentes forman un anillo que comprende un grupo metilenodioxi, y R21-heteroarilo; R4 y R5 son seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste de H, alquilo(Ci -C6), fenilo, bencilo y cicloalquilo(C3-C6), o R4 y R¾ juntos son -(CH2)4-, -(CH2)5- ó - (CH2)2 R -(CH2)2- y forman un anillo con el nitrógeno al cual están unidos; R6 es H, alquilo(Ci -C6) o fenilo; R? es H, alquilo(Ci -C6), -C(0)-R16, -C(0)OR17 Ó -S02R17; R8, R10 y R1 1 son seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste de R1 y -OR1 , siempre que, cuando el doble enlace opcional está presente, R10 está ausente; R^ es H, OH o alcoxi(Ci-C6); B es -(CH2)n3-, cis o trans -(CH2)n4CR 2=CR12a(CH2)n5- ó -(CH2)n4C= c(CH2)n5- > en donde n3 es 0-5, n4 y ns son de manera independiente 0-2, y R^2 y Rl 2a se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste de H, alquilo(Ci-C6) y halógeno; X es -O- ó -NR6-cuando la línea punteada representa un enlace simple, ó X es -OH ó -NHR2^ cuando el enlace está ausente; Y es =0, =S, (H, H), (H, OH) ó (H, alcoxi(Ci-C6)) cuando la línea punteada representa un enlace simple, o cuando el enlace está ausente, Y es =0, (H, H), (H, OH), (H, SH) ó (H, alcoxi(Ci -(¾)); cada R 3 es seleccionado de manera independiente entre H, alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C8), -(CH2)n6NHC(0)OR 6b, -(CH2)n6NHC(0)R16b, -(CH2)n6NHC(0)NR4R5, -(CH2)n6NHS02R16, -(CH2)n6NHS02NR4R5 y -(CH2)n6C(0)NR28R29, en donde n6 es 0-4, haloalquilo, y halógeno; cada R 4 es seleccionado de manera independiente entre H, alquilo(Ci-C6)-, OH, alcox¡(C-|-C6), R -arilalquilo(C-| -C6), heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -(CH2)n6NHC(0)OR 6B, -(CH2)n6NHC(0)R16b, -(CH2)n6NHC(0)NR4R5, -(CH2)n6NHS02R16, -(CH2)n6NHS02NR4R5 y -(CH2)n6C(0)NR28R29, en donde n6 es 0-4, halógeno y haloalquilo; ó R13 y R14 juntos forman un anillo espirocíclico o heteroespirocíclico de 3-6 átomos; en donde por lo menos uno de R13 ó R 4 se selecciona entre el grupo que consiste de -(CH2)n6NHC(0)OR16b, -(CH2)n6NHC(0)R16b, (CH2)n6NHC(0)NR4R5, -(CH2)n6NHS02R16, -(CH2)n6NHS02NR4R5 y - (CH2)n6C(0)NR28R29 donde n6 es 0-4; R1 5 está ausente cuando la línea punteada representa un enlace simple y es H, alquilo(Ci -C6), -NR1 8R19, ó - OR^7 cuando el enlace está ausente; R16 se selecciona de manera independiente entre el grupo que consiste de alquilo(Ci-C6), fenilo y bencilo; R 6 es H, alcoxi, alqu¡lo(C-|-C-6), alcox¡(Ci-C6)alqu¡lo(Ci-C6)-, R22-0-C(0)-alquilo(Ci-C6)-, cicloalquilo(C3-C6), R2 -arilo, R2 -arilalquilo(Ci-C6), haloalquilo, alquenilo, alquenilo halosubstituido, alquinilo, alquinilo halosubstituido, R2 -heteroarilo, R21-alquilo(Ci-C6) heteroarilo, R21-alquilo(Ci-C6) heterocícloalquilo, R28R29N-alquilo(Ci-C6), R28R29N-(CO)-alquilo(Ci-C6), R28R29N-(CO)0-alquilo(Ci -C6), R280(CO)N(R29)-alquilo(Ci-C6), R28S(0)2N(R29)-alquilo(Ci -C6), R28R29N-(CO)-N(R29)- alquilo(Ci -Ce), R28R29N-S(0)2N(R29)-alquilo(Ci-C6), R28-(CO)N(R29)-alquilo(Ci-C6), R28R29N-S(0)2-alquilo(Ci -C6), HOS(0)2-alquilo(Ci -C6), (OH)2P(0)2-alquilo(Ci-C6), R28-S-alquilo(Ci -C6), R28-S(0)2-alquilo(Ci-C6) ó hidroxialquiloíC Ce)); R1 7, R1 8 y R1 9 se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste de H, alquilo(Ci -C6), fenilo y bencilo; R20 es H, alquilo(Ci-C6), fenilo, bencilo, -C(0)R6 ó -SO2R6; R21 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste de H, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno, -NO2, alquilo(C-|-C6), -OH, alcoxi(Ci-C6), alquilamino-(Ci-C6), d¡-(alquil(Ci-C6))amino-, NR25R26" alquilo(Ci-C6)-, hidroxi-alquilo(Ci -C6)-, -C(0)OR17, -C(0)R1 7, -NHCOR 6, -NHSO2R1 6, -NHSO2CH2CF3, -C(0)NR25R26, -NR25-C(0)-NR25R26, -S(0)R13, -S(0)2R13 y -SR13; R22 es H ó alquilo(Ci-C6); R23 es H, alquilo(Ci -C6), -C(0)R24, -S02R24, -C(0)NHR24 ó -S02NHR24; R24 es alquilo(Ci-C6), h¡droxialquilo(Ci -C6) ó NR25R26-(alquilo(Ci-C6))-; R25 y R26 se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste de H y alquilo(Ci-C6); R27 es 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de H, alquilo(Cl-C6), cicloalquilo(C3-C6), alcoxi(Ci-C6), halógeno y -OH; y R28 y R29 se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste de H, alquilo(Cl-C6), alcoxi(Ci-C6), R27-arilalquilo(C-|-C6), heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxialquilo(CrC6), alcoxi(Ci-C6)alquilo(Ci-C6), heterociclilo, heterociclilalquilo, y haloalquilo; ó R28 y R29 juntos forman un anillo espirocíclico o un anillo heteroespirocíclico de 3-6 átomos. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 0. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque el doble enlace opcional no está presente. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque R1 y R2 se seleccionan de manera independiente entre el grupo que consiste de H y alquilo(Ci-C6). 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 caracterizado además porque R1 es alquilo(CrC6) y R2 es H. 6 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque R3 es H, -OH, alquilo(C C6), alcoxi(Ci-C6), halógeno, cicloalquilo(C3-C6), -C(0)OR17 ó -NR22R23. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 caracterizado además porque R3 es H ó alquilo(CrC6). 8 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque Het es piridilo adherido a B mediante un miembro del anillo de carbono, y está sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de W. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 caracterizado además porque W es R 1-fenilo ó R2 -piridilo. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque R8, R10 y R 1 se selecciona cada uno de manera independiente entre el grupo que consiste de H y alquilo(CrC6) y R9 es H. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque B es -CH=CH-. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque el enlace simple opcional está presente, X es -O-, Y es =0 y R15 está ausente. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque Q es caracterizado además porque por lo menos uno de R 3 y R14 es R. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13 caracterizado además porque Q es 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque R es -(CH2)n6NHC(0)OR 6b, -(CH2)n6NHCOR 6b, -(CH2)n6NHC(0)NR4R5, -(CH2)n6NHS02R16 ó -(CH2)n6NHS02NR4R5; R16b, R16 y R4 son alquilo(C C6); y R5 es H, donde n6 es 0-4. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15 caracterizado además porque R es -NHC(0)OR16b, -NHC(0)R15b ó -NHC(0)NR4R5, R16b y R4 son alquilo(CrC6) y R5 es H. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16 caracterizado además porque R es -NHC(0)OR16b' en donde R16 es alquilo(Ci-C6). 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque n es 0, el enlace simple opcional está presente, X es -O-, Y es =0 y R 5 está ausente. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18 caracterizado además porque R2, R3, R8, R9, R10 y R11 cada uno es hidrógeno, R es -CH3, B es -CH=CH-, Het es W-piridilo, W es R21-fenilo o R21-piridilo y R2 es -CF3 ó F. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19 caracterizado además porque R es -NHC(0)OR16b y R16b es -CH3 ó - 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque es seleccionado entre el grupo que consiste de 88 ?? 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque dicha sal es un bisulfato. 23. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1 y un transportador farmacéuticamente aceptable. 24. - El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para inhibir a los receptores de trombina. 25. - El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina pectoris, arritmia, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ataque trombótico, ataque tromboembólico, enfermedades vasculares periféricas, trastornos inflamatorios, isquemia cerebral o cáncer. 26.- El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un agente cardiovascular adicional para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina pectoris, arritmia, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ataque trombótico, ataque tromboembólico, enfermedades vasculares periféricas, trastornos inflamatorios, isquemia cerebral o cáncer. 27.- El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde el agente cardiovascular adicional se selecciona entre el grupo que consiste en inhibidores de la biosíntesis de A2 de tromboxano, antagonistas de GP llb/llla, antagonistas de tromboxano, inhibidores de adenosina difosfato, inhibidores de ciclooxigenasa, antagonistas de angiotensina, antagonistas de endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, inhibidores de endopeptidasa neutra, anticoagulantes, diuréticos e inhibidores de la agregación plaquetaria. 28.- El uso como se reclama en la reivindicación 27, en donde el agente cardiovascular adicional es aspirina o bisulfato de clopidogrel. RESUMEN DE LA INVENCION Los tricíclicos sustituidos con heterocíclicos de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: la línea punteada representa un enlace simple opcional; (a) representa un enlace doble opcional; n es 0-2; Q es cicloalquilo, opcionalmente sustituido por R13 y R14; cada R13 se selecciona de manera independiente entre H, alquilo(CrC6), cicloalquilo(C3-C8), -(CH2)n6NHC(0)OR16b, -(CH2)n6NHC(0)R16b, -(CH2)n6NHC(0)NR4R5, -(CH2)n6NHS02R16, -(CH2)n6NHS02NR R5, y -(CH2)n6C(0)NR28R29 en donde n6 es 0-4, haloalquilo y halógeno; cada R14 es seleccionado de manera independiente de H, alquilo(Ci-C6), -OH, alcoxi(C CQ), R27-arilo-alquilo(CrC6), heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocliclilalquilo, alquilo(CrC6), cicloalquilo(C3-C8), -(CH2)n5NHC(0)OR16b, -(CH2)n6NHC(0)R16 , -(CH2)n6NHC(0)NR4R5, -(CH2)n6NHS02R16, -(CH2)n6NHS02NR R5, y -(CH2)n6C(0)NR28R29; en donde n6 es 0-4, halógeno y haloalquilo; oR13 y R14 juntos forman un anillo espricíclico o heteroespirocíclico de 3-6 átomos; en donde por lo menos uno de R13 ó R14 es seleccionado del grupo que consite de alquilo(CrC6), cicloalquilo(C3-C8), -(CH2)n6NHC(0)OR16 , -(CH2)n6NHC(0)R16b, -(CH2)n6NHC(0)NR4R5, -(CH2)n6NHS02R16, -(CH2)n6NHS02NR4R5, y -(CH2)n6C(0)NR28R29 en donde n6 es 0-4; Het es un grupo heteroarilo mono o bicíclico opcionalmente sustituido; y B es un enlace, alquileno o alquinileno opcionalmente sustituido o alquinileno; en donde el resto de los sustituyentes son como se definieron en la especificación, como se describieron, así como también composiciones farmacéuticas que los contienen y un método para el tratamiento de las enfermedades asociadas con trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritma, insuficiencia cardiaca y cáncer mediante la administración de dichos compuestos; la terapia de combinación con otros agentes cardiovasculares, también está reivindicada. SCHERING P04/1522F
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