MXPA04009917A - Medicamento que contiene esteroides y un nuevo anticolinergico. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevas composiciones de medicamentos a base de esteroides de larga accion y sales de un nuevo anticolinergico, a procedimientos para su preparacion, asi como a su utilizacion en la terapia de enfermedades de las vias respiratorias.

Description

MEDICAMENTO QUE CONTIENE ESTEROIDES Y UN NUEVO ANTICOLINERGICO Descripción de la invención La presente invención se refiere a nuevas composiciones de medicamentos a base de esferoides y sales de un nuevo anticolinérgico 1, a procedimientos para su preparación, asi como a su utilización en la terapia de enfermedades de las vias respiratorias. En el marco de la presente invención, pasan a emplearse como anticolinérgicos las sales de la fórmula 1, significa un anión cargado negativamente de forma sencilla, preferiblemente un anión elegido del grupo consistente en cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato .

Ref . : 158219 Preferiblemente, pasan a utilizarse las sales de la fórmula 1, en donde X" significa un anión cargado negativamente de forma sencilla, elegido del grupo de cloruro, bromuro, 4- toluenosulfonato y metanosulfonato, preferiblemente bromuro . De manera particularmente preferida, pasan a emplearse las sales de la fórmula 1, en donde X" significa un anión cargado negativamente de forma sencilla, elegido del grupo de cloruro, bromuro y metanosulfonato, preferiblemente bromuro. De acuerdo con la invención, es particularmente preferida la sal de la fórmula 1, en la que X" representa bromuro. Los anticolinérgicos pueden emplearse de modo terapéuticamente conveniente en una pluralidad de enfermedades. Se han de destacar, por ejemplo, la terapia de asma o COPD ("chronic obstructive pulmonary disease" = enfermedad pulmonar obstructiva crónica) . Para la terapia de estas enfermedades se proponen los anticolinérgicos del documento O 92/16528, que presentan una armazón base de escopina, tropenol o también de tropina . El problema en el que se basa el documento WO 92/16528 está dirigido a la puesta a disposición de compuestos anticolinérgicamente activos que se caracterizan por una actividad de larga duración. Para resolver este problema se dan a conocer por parte del documento WO 92/16528, entre otros, ésteres de ácido bencílico de la escopina, tropenol o también tropina. Para la terapia de enfermedades crónicas es a menudo deseable poner a disposición medicamentos con una duración de acción más prolongada. Con ello, por norma general se puede garantizar que se dé a lo largo de un espacio de tiempo más prolongado la concentración del principio activo en el organismo necesaria para conseguir el efecto terapéutico, sin tener que realizar una administración del medicamento demasiado periódica y repetida. La aplicación de un principio activo a intervalos de tiempo prolongados coopera," por lo demás, en gran medida en el bienestar del paciente. Es particularmente deseada la puesta a disposición de un medicamento que pueda emplearse de modo terapéuticamente conveniente mediante aplicación única al día (administración única) . Una aplicación que se efectúa una vez al día tiene la ventaja de que el paciente se puede acostumbrar de forma relativamente rápida a la ingestión regular del medicamento a determinadas horas del dia. Con el fin de poder emplear como medicamento aplicable una vez al dia se han de establecer al principio activo a aplicar requisitos especiales. En primer lugar, la aparición del efecto deseado después de la administración del medicamento debería efectuarse de forma relativamente rápida y, en caso ideal, presentar una actividad lo más constante posible a lo largo de un espacio de tiempo prolongado que se una a lo anterior. Por otro lado, la duración del efecto del medicamento no debería rebasar esencialmente un espacio de tiempo de aproximadamente un día. En el caso ideal, un principio activo muestra un perfil de acción configurado de manera que se puede controlar de modo establecido la preparación de un medicamento aplicable una vez al día que contiene el principio activo en dosis terapéuticamente convenientes. Se encontró que los ásteres del ácido bencílico de la escopina, tropenol o también de la tropina, dados a conocer en el documento WO 92/16528, no satisfacen estos elevados requisitos. En virtud de su duración del efecto extremadamente larga, que rebasan claramente el espacio de tiempo de aproximadamente un día precedentemente mencionado, no son terapéuticamente aprovechables como administración única al día . Sorprendentemente, puede observarse, además, un efecto terapéutico e inesperadamente ventajoso, en particular un efecto sinérgico en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, inflamatorias u obstructivas, cuando el anticolinérgico de la fórmula 1 pasa a emplearse junto con uno o varios, preferiblemente un esferoide 2. En virtud de este efecto sinérgico, las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención se pueden emplear en una dosificación menor que la que seria el caso en la monoterapia de los compuestos individuales, por lo demás habitual. Con ello, se pueden reducir efectos secundarios eventualmente indeseados tales como se pueden manifestar, por ejemplo, en la aplicación de esteroides . Los efectos precedentemente mencionados pueden observarse tanto en la aplicación simultánea dentro de una única formulación de principios activos, como también en el caso de la aplicación sucesiva de los dos principios activos en formulaciones separadas. De acuerdo con la invención, se prefiere la aplicación simultánea de los dos componentes de principios activos en una única formulación. Los medicamentos de acuerdo con la invención son aplicados, conforme a la invención, preferiblemente por inhalación. Una referencia al compuesto que se efectúa eventualmente en el marco de la presente invención, ha de considerarse como referencia al catión farmacológicamente activo, contenido en las sales 1, de la siguiente fórmula Una referencia a compuestos 1 incluye, por naturaleza, una referencia al catión 1 ' . En el caso de las combinaciones de medicamentos precedentemente mencionadas, los principios activos 1 y 2 pueden estar contenidos juntos en una única forma de administración o en dos formas de administración separadas. De acuerdo con la invención, se prefieren medicamentos que contienen a los principios activos 1 y 2 en una única forma de administración.

En el marco de la presente invención se entienden por esferoides (en lo que sigue 2) , que seguidamente se designan eventualmente también como corticosteroides , compuestos elegidos del grupo consistente en flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, cicleso-nida, rofleponida, ST-126 y dexametasona . Se prefiere el compuesto 2 elegido del grupo consistente en budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida y ST-126. Una referencia a esferoides 2 incluye, en el marco de la presente invención, una referencia a sales o derivados que pueden ser formados por esferoides. Como posibles sales o derivados se mencionan,, por ejemplo: sales de sodio, sulfo-benzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos. Eventualmente, los compuestos de la fórmula 2 pueden presentarse también en forma de sus hidratos. Una referencia a esferoides 2 incluye, en el marco de la presente invención, además a una referencia al compuesto 2 en forma de sus diastereoisómeros, mezclas de diastereoisómeros o en forma de los racematos . Un aspecto de la presente invención se refiere a los medicamentos precedentemente mencionados los cuales, junto a cantidades de 1, y 2 terapéuticamente eficaces, contienen una sustancia vehículo farmacéuticamente compatible. Otro aspecto de la presente invención se refiere a los medicamentos precedentemente mencionados los cuales, junto a cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2, no contienen ninguna sustancia vehículo farmacéuticamente compatible. La presente invención se refiere, además, a la utilización de cantidades terapéuticamente eficaces de las sales 1 para la preparación de un medicamento que contiene, además, esteroides 2, para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, inflamatorias u obstructivas. Preferiblemente, la presente invención se refiere a la utilización precedentemente mencionada para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma o COPD. En el marco de la presente invención, la aplicación de los compuestos 1 y 2 puede efectuarse al mismo tiempo o sucesivamente, siendo preferida, de acuerdo con la invención, la administración simultánea de los compuestos 1 y 2. La presente invención se refiere, además, a la utilización de cantidades terapéuticamente eficaces de sales 1 y esteroides 2 para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, inflamatorias u obstructivas, en particular de asma o COPD. Las relaciones en las que se pueden emplear los principios activos 1 y 2 en las combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención, son variables. Los principios activos 1 y 2 pueden presentarse, eventualmente, en forma de sus solvatos o hidratos. En función de la elección de los compuestos 1 y 2, las relaciones en peso empleables en el marco de la presente invención varían en virtud del diferente peso molecular de los distintos compuestos, así como en virtud de su diferente poder de acción. Por norma general, las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención pueden contener el catión 1J_ y un esferoide 2 en relaciones en peso que se encuentran en un intervalo de 1:250 a 250:1, preferiblemente de 1:150 a 150:1. En el caso de las composiciones de medicamentos particularmente preferidas las cuales, junto a contienen un compuesto elegido del grupo consistente en budesonida, fluticasona, mometasona, ST-126 y ciclesonida como esferoide 2, las relaciones en peso de a 2 se encuentran de manera particularmente preferida en un intervalo de aproximadamente 1:40 a 40:1, más preferiblemente de 1 : 30 a 30 : 1. ? título de ejemplo y sin con ello limitar el alcance de la invención, combinaciones de acuerdo con la invención a base de 1 y 2 preferidas pueden contener el catión lj_ y uno de los esteroides 2 precedentemente mencionados y que pasan preferiblemente a emplearse en las siguientes relaciones en peso:l:20; 1:19; 1:18; 1:17; 1:16; 1:15; 1:14; 1:13; 1:12; 1:11; 1:10; 1:9; 1:8; 1:7; 1:6; 1:5; 1:4; 1:3; 1:2; 1:1; 2:1; 3:1; 4:1; 5:1: 6:1; 7:1; 8:1; 9:1; 10:1; 11:1; 12:1; 13:1; 14:1; 15:1; 16:1; 17:1; 18:1; 19:1; 20:1. La aplicación de los medicamentos de acuerdo con la invención que contiene las combinaciones a base de 1 y 2 se efectúa habitualmente de modo que 1_L y 2 están contenidos conjuntamente en dosificaciones de 5 a " 5000 pg, preferiblemente de 10 a 2000 pg, de manera particularmente preferida de 15 a 1000 µg, de forma más preferida de 20 a 800 pg, de modo preferido de acuerdo con la invención de 30 a 700 pg, preferiblemente de 40 a 600 pg, preferentemente de 50 a 550 pg, de manera preferible de 40 a 500 pg, de manera particularmente preferida de 50 a 400 pg por dosis única. Por ejemplo, combinaciones de 1 y 2 de acuerdo con la invención contienen una cantidad tal de 3J_ y esteroide 2 que la dosificación total por dosis individual asciende, por ejemplo, a 35 pg, 45 pg, 50 pg, 55 pg, 60 pg, 65 pg, 70 pg, 75 µq, 80 pg, 85 pg, 90 pg, 95 pg, 100 pg, 105 pg, 110 pg, 115 pg, 120 pg, 125 pg, 130 pg, 135 pg, 140 pg, 145 pg, 150 pg, 155 pg, 160 pg, 165 pg, 170 pg, 175 pg, 180 pg, 185 pg, 190 pg, 195 pg, 200 pg, 205 pg, 210 pg, 215 pg, 220 pg, 225 pg, 230 pg, 235 pg, 240 pg, 245 pg, 250 pg, 255 pg, 260 pg, 265 ug, 270 ug, 275 V<3 , 280 v-g, 285 g, 290 ug, 295 # 300 ug, 305 pg, 310 yg, 315 320 325 g» 330 yg, 335 ug, 340 ug# 345 ug, 350 ug, 355 yg, 360 365 ug. 370 ug 375 ug 380 yg 385 pg, 390 pg» 395 g, 400 405 ug. 410 ug, 415 420 pg, 425 yg^ 430 pg 435 g, 440 yg 445 g 450 g* 455 pg 460 465 ug, 470 g, 475 g, 480 pg, 485 ug» 490 g/ 495 g, 500 yg, 505 pg, 510 g, 515 ug, 520 pg, 525 g, 530 pg. 535 ug, 540 yg, 545 g 550 g# 555 yg. 560 g# 565 570 yg, 575 g# 580 pg* 585 590 ug 595 ug 600 g# 605 µ?, 610 µ?, o similar. Para el experto en' la materia resulta evidente que las propuestas de dosificación precedentemente mencionadas por dosis individual no han de considerarse limitadas a los valores numéricos explícitamente indicados. Quedan asimismo abarcadas oscilaciones en torno a aproximadamente ± 2,5 µ?, en particular oscilaciones en el intervalo decimal, tal como resulta evidente para el experto en la materia. En el caso de estos intervalos de dosificación, los principios activos 1J_ y 2 pueden estar contenidos en las relaciones en peso precedentemente descritas. A título de ejemplo y sin limitar la invención a ello, las combinaciones a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención pueden contener una cantidad tal de catión l_¡_ y esteroide 2 que por cada dosis individual estén contenidos 16,5 iq de 1J. y 25 pg de 2, 16,5 µ? de y 50 \iq de 2, 16,5 pg de ]¿ y 100 µ? de 2, 16,5 \iq de 1' y 150 yg'de 2, 16,5 µ? de 1' y 200 µs de 2, 16,5 pg de 11 y 250 µg de 2, 33,0 µ? de ]¿ y 25 pg de 2, 33,0.pg de ¿ y 50 pg de 2, 33,0 yg de 11 y 100 pg de 2, 33,0 pg de. 1J_ y 150 pg de 2, 33,0 µ? de _ y 200 pg de 2, 33,0 pg de lj_ y 250 pg de 2, 49,5 pg de lj_ y 25 pg de 2, 49,5 pg de jj_ y 50 pg de 2, 49,5 pg de ü y 100 pg de 2, 49,5 pg de lj_ y 150 pg de 2, 49,5 pg de ü y 200 pg de 2, 49,5 pg de ij_ y 250 pg de 2, 82,6 pg de 1_ Y 25 pg de 2, 82,6 pg de 1J_ y 50 pg de 2, 82,6 pg de 3J_ y 100 pg. de 2, 82,6 pg de 11 y 150 pg de 2, 82,6 pg de G y 200 pg de 2, 82,6 pg de ¿1 y 250 pg de 2, 165,1 pg de G y 25 pg de 2, 165,1 pg de G y 50 pg de 2, 165,1 pg de 1 ' y 100 pg de 2, 165,1 pg de 11 Y I50 de 2, 165,1 pg de lj_ y 200 pg de 2, 165,1 g de G y 250 pg de 2, 206,4 pg de p y 25 pg de 2, 206,4 pg de 1¿ y 50 pg de 2, 206,4 pg de G y 100 pg de 2, 206,4 pg de 11 y 150 pg de 2, 206,4 pg de 11 y 200 pg de 2, 206,4 pg de y 250 pg de 2, 412,8 pg de G y 25 pg de 2, 412,8 pg de 11 y 50 pg de 2, 412,8 pg de ü y 100 pg de 2, 412,8 pg de 1 y 150 pg de 2, 412,8 pg de 11 y 200 pg de 2, 412,8 pg de 1 y 250 pg de 2. Si como combinación a base de 1 y 2 preferida de acuerdo con la invención se utiliza la combinación de principios activos en la que como sal 1 se utiliza el bromuro y en la que 2 representa uno de los esteroides precedentes, dados a conocer como preferidos, las cantidades de principio activo de 11 y 2 mencionadas precedentemente a titulo de ejemplo y aplicadas por dosis individual corresponden a las siguientes ' cantidades de 1 y 2 aplicadas para dosis individual: 20 pg de 1 y 25 pg de 2, 20 pg de 1 y 50 pg de 2, 20 pg de 1 y 100 pg de 2, 20 de 1 y 150 pg de 2, 20 pg de 1 y 200 pg de 2, 20 pg de 1 y 250 µg de 2, 40 pg de 1 y 25 µg de 2, 40 µg de 1 y 50 pg de 2, 40 pg de 1 y 100 g de 2, 40 pg de 1 y 150 µg de 2, 40 pg de 1 y 200 pg de 2, 40 pg de 1 y 250 pg de 2, 60 pg de 1 y 25 pg de 2, 60 pg de 1 y 50 pg de 2, 60 pg de 1 y 100 pg de 2, 60 pg de 1 y 150 pg de 2, 60 pg de 1 y 200 pg de 2 , 60 pg de 1 y 250 pg de 2, 100 pg de 1 y 25 pg de 2, 100 pg de 1 y 50 µg de 2, 100 pg de 1 y 100 pg de 2, 100 pg de 1 y 150 pg de 2, 100 pg de 1 y 200 pg de 2, 100 pg de 1 y 250 pg de 2, 200 pg de 1 y 25 pg de 2, 200 pg de 1 y 50 pg de 2, 200 pg de 1 y 100 pg de 2, 200 pg de 1 y 150 pg de 2, 200 pg de 1 y 200 pg de 2, 200 pg de 1 y 250 pg de 2, 250 pg de 1 y 25 pg de 2 , 250 pg de 1 y 50 pg de 2 , 250 pg de 1 y 100 pg de 2, 250 pg de 1 y 150 pg de 2, 250 pg de 1 y 200 pg de 2, 250 pg de 1 y 250 pg de 2, 500 pg de 1 y 25 pg de 2, 500 pg de 1 y 50 pg de 2, 500 pg de 1 y 100 pg de 2, 500 pg de 1 y 150 pg de 2, 500 pg de 1 y 200 pg de 2, 500 pg de 1 y 250 pg de 2. La aplicación de las combinaciones de principio activo a base de l y 2 de acuerdo con la invención se efectúa, preferiblemente, por via inhalativa. Para ello, los componentes 1 y 2 deben disponerse en formas de administración inhalables. Como formas de administración inhalables entran en consideración polvos de inhalación de acuerdo con la invención, aerosoles de dosificación con contenido en gas propulsor o soluciones de inhalación exentas de gas propulsor. Polvos de inhalación de acuerdo con la invención que contienen la combinación de principios activos a base de 1 y 2 pueden consistir sólo en los principios activos mencionados o en una mezcla de los principios activos mencionados con coadyuvantes fisiológicamente compatibles. Eventualmente , en el marco de la presente invención, en lugar del término coadyuvante, se utiliza también la expresión sustancia vehículo. En el marco de la presente invención, por la expresión soluciones de inhalación exentas de gas propulsor quedan abarcados también concentrados o soluciones de inhalación estériles y listas para ser utilizadas. Las formas de administración de acuerdo con la invención pueden contener la combinación de principios activos a base de 1 y 2 conjuntamente en una o en dos formas de administración separadas. Estas formas de administración empleables en el marco de la presente invención se describen detalladamente en la siguiente parte de la memoria.

A) Polvos de inhalación que contienen las combinaciones de principios activos a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención : Los polvos de inhalación de acuerdo con la invención pueden contener 1 y 2 solos o en mezcla con coadyuvantes adecuados y fisiológicamente inocuos. Si los principios activos 1 y 2 están contenidos en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos, pueden pasar a emplearse para la preparación de estos polvos de inhalación de acuerdo con la invención los siguientes coadyuvantes fisiológicamente inocuos: monosacáridos (por ejemplo glucosa o arabinosa) , disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa) , oligosacáridos y polisacáridos (por ejemplo dextranos) , polialcoholes (por ejemplo sorbita, manita, xilita) , sales (por ejemplo cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estos coadyuvantes. Preferiblemente, pasan a emplearse monosacáridos o disacáridos, siendo preferida la utilización de lactosa o glucosa, en particular, pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos. Como particularmente preferida en el sentido de la invención pasa a emplearse como coadyuvante lactosa, de modo sumamente preferido lactosa monohidrato. Los coadyuvantes presentan en el marco de los polvos de inhalación de acuerdo con la invención un tamaño de partícula medio máximo de hasta 250 µp?, preferiblemente entre 10 y 150 pm, de modo particularmente preferido entre 15 y 80 µp?. Eventualmente, puede parecer conveniente añadir por mezcladura a los coadyuvantes precedentemente mencionados fracciones de coadyuvante más finas con un tamaño medio de partículas de 1 a 9 pm. Los coadyuvantes más finos mencionados en último lugar se eligen, asimismo, del grupo precedentemente mencionado de coadyuvantes empleables. Por último, para la preparación de los polvos de inhalación de acuerdo con la invención, se añade por mezcladura a la mezcla de coadyuvantes principio activo 1 y 2 micronizado, preferiblemente con un tamaño medio de partículas de 0,5 a 10 µ??, de modo particularmente preferido de 1 a 5 pm. Procedimientos para la preparación de los polvos de inhalación de acuerdo con la invención por molienda y micronización, así como por subsiguiente mezcladura de los componentes, son conocidos a partir del estado conocido de la técnica. Los polvos de inhalación de acuerdo con la invención pueden ponerse a disposición y aplicarse en forma de una única mezcla de polvos que contiene tanto a 1 como también a 2 o en forma de polvos de inhalación separados que contienen únicamente 1 y 2. Los polvos de inhalación de acuerdo con la invención pueden aplicarse mediante inhaladores conocidos por el estado de la técnica. Polvos de inhalación de acuerdo con la invención que contienen junto a 1 y 2, además, uno o varios coadyuvantes fisiológicamente inocuos, pueden aplicarse, por ejemplo, mediante inhaladores que dosifican una dosis individual a partir de un depósito mediante una cámara de medición tal como se describe en el documento US 4570630A, o a través de otros dispositivos aparativos tal como se describen en el documento DE 36 25 685 A. Preferiblemente, los polvos de inhalación de acuerdo con la invención que, junto a 1 y 2, contienen coadyuvantes fisiológicamente inocuos, se envasan, no obstante, en cápsulas (para formar las denominadas inhaletas) , que pasan a emplearse en inhaladores tales como se describen, por ejemplo, en el documento O 94/28958. De la figura 1 se puede desprender un inhalador particularmente preferido para la aplicación de las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención en inhaletas. Este inhalador (Handihaler) para la inhalación de medicamentos en forma de polvo a partir de cápsulas se caracteriza por una carcasa 1 que contiene dos ventanas 2, una tapadera 3 en la que se encuentran aberturas de entrada de aire y que está provista de un tamiz 5 fijado a través de una carcasa 4 del tamiz, una cámara de inhalación 6 unida con la tapadera 3, en la que está previsto un pulsador 9 provisto de dos agujas 7 afiladas, desplazable en contra de un muelle 8, asi como una pieza de boquilla 12 unida a través de un eje 10 de forma abatible con la carcasa 1, la tapadera 3 y una caperuza 11, asi como agujeros de paso de aire 13 para el ajuste de la resistencia de fluido. Si los polvos de inhalación de acuerdo con la invención, en el sentido de la aplicación preferida precedentemente mencionada, han de envasarse en cápsulas (inhaletas) , se ofrecen cantidades de carga de 1 a 30 mg, preferiblemente de 3 a 20 mg, preferiblemente de 5 a 10 mg de polvo de inhalación por cápsula. Estas contienen, de acuerdo con la invención, juntas o en cada caso las dosificaciones ya mencionadas precedentemente para 1, ó 1J_ y 2 por dosis individual.

B) Aerosoles de inhalación con contenido en gas propulsor que contienen las combinaciones de principios activos a base de 3. y 2 de acuerdo con la invención : Aerosoles de inhalación con contenido en gas propulsor de acuerdo con la invención pueden contener 1 y 2 disueltos en el gas propulsor o en forma dispersada. En este caso, 1 y 2 pueden estar contenidos en formas de administración separadas o en una forma de administración común, pudiendo estar contenidos. 1 y 2 ambos disueltos, ambos dispersados o, eventualmente, únicamente disuelto un componente y dispersado el otro componente. Los gases propulsores empleables para la preparación de los aerosoles de inhalación de acuerdo con la invención son conocidos por el estado de la técnica. Gases propulsores adecuados se eligen del grupo consistente en hidrocarburos tales como n-propano, n-butano o isobutano, e hidrocarburos halogenados tales como derivados fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propulsores precedentemente mencionados pueden pasar a utilizarse en este caso solos o en mezclas de los mismos.

Gases propulsores particularmente preferidos son derivados de alcano halogenados elegidos de TG11, TG12, TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) y TG227 (1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano) y mezclas de los mismos, siendo preferidos los gases propulsores TG134a, TG227 y mezclas de los mismos. Los aerosoles de inhalación con contenido en gas propulsor de acuerdo con la invención pueden contener, además, otros componentes tales como co-disolventes , estabilizadores, agentes tensioactivos ( tensioactivo) , antioxidantes, lubricantes, agentes conservantes, ' asi como agentes para ajustar el valor del pH. Todos estos componentes son conocidos en el estado de la técnica. Los aerosoles de inhalación con contenido en gas propulsor de acuerdo con la invención pueden contener hasta 5% en peso de principio activo 1 y/ó 2. Aerosoles de acuerdo con la invención contienen, por ejemplo, 0,002 a 5% en peso, 0,001 a 3% en peso, 0,015 a 2% en peso, 0,1 a 2% en peso, 0,5 a 2% en peso ó 0,5 a 1% en peso de principio activo 1 y/ó 2. Si los principios activos 1 y/ó 2 se presentan en forma dispersada, las partículas de principio activo presentan preferiblemente un tamaño medio de partícula de hasta 10 µp?, preferiblemente de 0,1 a 6 \im, de modo particularmente preferido de 1 a 5 µ??. Los aerosoles de ¦ inhalación con contenido en gas propulsor de acuerdo con la invención, precedentemente mencionados, pueden aplicarse mediante inhaladores conocidos en el estado de la técnica (MDIs = metered dose inhalers -inhaladores de dosis medida) . De manera correspondiente, otro aspecto de la presente invención se refiere a medicamentos en forma de aerosoles con contenido en gas propulsor tal como se han descrito precedentemente, en unión con uno o varios inhaladores adecuados para la administración de estos aerosoles. Además, la presente invención se refiere a inhaladores, caracterizados porque contienen los aerosoles con contenido en gas propulsor de acuerdo con la invención, precedentemente descritos. La presente invención se refiere, además, a cartuchos que pueden pasar a emplearse equipados con una válvula adecuada en un inhalador adecuado y que contienen uno de los aerosoles de . inhalación con contenido en gas propulsor de acuerdo con la invención, precedentemente mencionados. Cartuchos adecuados y procedimientos para cargar estos cartuchos con los aerosoles de inhalación con contenido en gas propulsor de acuerdo con la invención son conocidos por el estado de la técnica. C) Soluciones o suspensiones de inhalación exentas de gas propulsor que contienen las combinaciones de principio activo de 1 y 2 de acuerdo con la invención: Soluciones de inhalación y suspensiones de inhalación exentas de gas propulsor de acuerdo con la invención contienen, por ejemplo, disolventes acuosos o alcohólicos, preferí-blemente etanólicos, eventualmente etanólicos en mezcla con disolventes 'acuosos. En el caso de mezclas de disolventes acuos.os/etanólicos, la proporción relativa en etanol con respecto al agua no está delimitada, pero preferiblemente el limite máximo se encuentra en hasta 70 por ciento en volumen, en particular en hasta 60 por ciento en volumen y, de manera particularmente preferida, en hasta 30 por ciento en volumen de etanol. Los restantes porcentajes en volumen son completados por el agua. Las soluciones o suspensiones que contienen 1 y 2 por separado o conjuntamente se ajustan con ácidos adecuados a un valor del pH de 2 a 7, preferiblemente de 2 a 5. Para el ajuste de este valor del pH pueden encontrar utilización ácidos elegidos de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos particularmente adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente adecuados son: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico y otros . Ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. Se pueden utilizar también los ácidos que forman eventualmente ya con uno de los principios activos una sal por adición de ácidos. Entre los. ácidos orgánicos se prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Eventualmente, también pueden emplearse mezclas de los ácidos mencionados, en particular en los casos de ácidos que, junto a sus propiedades de acidificación, poseen también otras propiedades, por ejemplo como sustancias saboreantes, antioxidantes o formadores de complejos tales como, por ejemplo, ácido cítrico o ácido ascórbico. De acuerdo con la invención, de modo particularmente preferido se utiliza ácido clorhídrico para ajustar el valor del pH. De acuerdo con la invención, en la presente formulación se puede renunciar a la adición de ácido edítico (EDTA) o a una de sus sales conocidas, edetíato de sodio, como estabilizador o formador de complejos. Otras formas de realización contienen este o estos compuestos. En una forma de realización preferida de este tipo, el contenido, referido a edetato de sodio, se encuentra por debajo de 100 mg/100 mi, preferiblemente por debajo de 50 mg/100 mi, de modo particularmente preferido por debajo de 20 mg/100 mi. En general, se prefieren soluciones de inhalación en las que el contenido en edetato de sodio se encuentre en 0 a 10 mg/100 mi. A las soluciones de inhalación exentas de gas propulsor de acuerdo con la invención pueden añadirse co-disolventes y/u otros coadyuvantes. Co-disolventes preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes - en particular alcohol isopropilico, glicoles - en particular propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerol, alcoholes polioxietilénicos y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno . Por coadyuvantes y aditivos se entiende a este respecto toda sustancia fisiológicamente compatible que no sea un principio activo, pero que pueda formularse junto con el o los principios activos en el disolvente fisiológicamente adecuado con el fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de principios activos. Preferiblemente, estas sustancias no despliegan ningún efecto farmacológico o, en el contexto con la terapia pretendida, ningún efecto farmacológico digno de mención o al menos no deseado. A los coadyuvantes y aditivos pertenecen, por ejemplo, sustancias tensioac-tivas tales como, por ejemplo, lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitán tales como polisorbatos, polivi-nilpirrolidona, demás estabilizadores, formadores de complejos, antioxidantes y/o sustancias conservantes que garantizan o prolongan la duración de uso de la formulación medicamentosa final, sustancias saboreantes, vitaminas y/o demás aditivos conocidos por el estado de la técnica. A los aditivos pertenecen también sales fisiológicamente inocuas tales como, por ejemplo, cloruro de sodio como isotónicos. A los coadyuvantes preferidos pertenecen antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, en la medida en que no haya sido utilizado ya para el ajuste del valor del pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas o provitaminas similares que se presentan en el organismo humano. Pueden emplearse sustancias conservantes con el fin de proteger a la formulación frente a la contaminación por gérmenes. Como sustancias conservantes se adecúan las conocidas por el estado de la técnica, en particular cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio y ácido benzoico o bien benzoatos tales como benzoato de sodio, en la concentración conocida por el estado de la técnica. Las sustancias conservantes precedentemente mencionadas están contenidas preferiblemente, en concentraciones de hasta 50 mg/100 mi, de manera particularmente preferida entre 5 y 20 mg/100 mi. Formulaciones preferidas contienen, además del disolvente agua y de la combinación de principios activos a base de 1 y 2, ya sólo cloruro de benzalconio y edetato de sodio. En otra forma de realización preferida, se renuncia al edetato de sodio . Para la aplicación de las soluciones de inhalación exentas de gas propulsor de acuerdo con la invención son particularmente inhaladores que puedan nebulizar una pequeña cantidad de una formulación liquida en la dosificación terapéuticamente necesaria, en el espacio de unos pocos segundos, en un aerosol adecuado para la inhalación terapéutica. En el marco de la presente invención, se prefieren nebulizadores en los que se pueda nebulizar ya una cantidad de menos de 100 µ?, preferiblemente menos de 50 µ?, de manera particularmente preferida entre 20 y 30 µ? de solución de principio activo preferiblemente con una carrera en un aerosol con un tamaño medio de partículas menor que 20 µp?, preferiblemente menor que 10 µp?, de manera que la proporción inhalable del aerosol corresponda ya a la cantidad terapéuticamente eficaz. Un dispositivo de este tipo para la administración exenta de gas propulsor de una cantidad dosificada de un medicamento líquido para la aplicación por inhalación se describe ampliamente, por ejemplo, en la solicitud de patente internacional O 91/14468 al igual que en el documento WO 97/12687 (allí, en particular las figuras 6a y 6b) . Los nebulizadores (dispositivos) allí descritos son conocidos también bajo la denominación Respimat®. Este nebulizador (Respimat®) puede emplearse ventajosamente para generar los aerosoles inhalables de acuerdo con la invención que contienen la combinación de principios activos a base de 1 y 2- En virtud de su forma a modo de cilindro y de un tamaño manejable de menos de 9 a .15 cm de longitud y de 2 a 4 cm de anchura, este dispositivo puede ser llevado en cualquier momento por el paciente. El nebulizador pulveriza un volumen definido de la formulación medicamentosa con aplicación de elevadas presiones a través de pequeñas toberas, de manera que resultan aerosoles inhalables. En esencia, el pulverizador preferido se compone de una parte superior de la carcasa, un alojamiento para la bomba, una tobera, un mecanismo de tensión de bloqueo, un alojamiento para el muelle, un muelle y un recipiente de reserva,' caracterizado por un alojamiento para la bomba que está fijado en la parte superior de la carcasa y que en uno de sus extremos porta un cuerpo de tobera con la tobera o bien disposición de toberas , un émbolo hueco con un cuerpo de válvula, una pestaña accionada, en la que está fijada el émbolo hueco y que se encuentra en la parte superior de la carcasa, un mecanismo de tensión de bloqueo que se encuentra en la parte superior de la carcasa, un alojamiento para el muelle con el muelle en su interior que está apoyado de forma giratoria en la parte superior de la carcasa mediante un cojinete giratorio, una parte inferior de la carcasa que está insertada en dirección axial sobre el alojamiento del muelle. El émbolo hueco con el cuerpo de válvula corresponde a un dispositivo dado a conocer en el documento WO 97/12687. Este émbolo penetra parcialmente en el cilindro del alojamiento de la bomba y está dispuesto de forma axialmente desplazable en el cilindro. En particular, se hace referencia a las figuras 1-4 - en particular a la figura 3 - y a las partes descriptivas pertenecientes a ellas. El émbolo hueco con el cuerpo de válvula ejerce sobre su cara de alta presión, en el momento del desenclavamiento del muelle, una presión de 5 -a 60 MPa (aproximadamente 50 a. 600 bar), preferiblemente de 10 a 60 MPa (aproximadamente 100 a 600 bar) sobre el fluido, la solución medida de principio activo. En este caso, se prefieren volúmenes de .10 a 50 microlitros, siendo particularmente preferidos volúmenes de 10 a 20 microlitros y siendo muy particularmente preferido un volumen de 15 microlitros por carrera. El cuerpo de válvula está incorporado preferiblemente en el extremo del émbolo hueco que está orientado hacia el cuerpo de tobera. La tobera en el cuerpo de tobera está preferiblemente microestructurada, es decir está fabricada por microtécnica . Cuerpos de tobera microestructurados se dan a conocer, por ejemplo, en el documento O 94/07607; a este documento se hace con ello referencia en cuanto a su contenido, en particular a la figura 1 allí divulgada y a su descripción. El cuerpo de tobera se compone, por ejemplo, de dos placas de vidrio y/o silicio unidas firmemente entre si, de las que al menos una placa presenta uno o varios canales microestructurados que unen la cara de entrada de la tobera con la cara de salida de la tobera. Sobre la cara de salida de la tobera se encuentra al menos una abertura redonda o no redonda, de 2 a 10 micrómetros de profundidad y de 5 a 15 micrómetros de anchura, siendo preferida la profundidad de 4,5 a 6,5 micrómetros y ascendiendo la longitud a 7 hasta 9 micrómetros . En el caso de varias aberturas de tobera, preferiblemente dos, las direcciones de los chorros de las toberas en el cuerpo de tobera pueden discurrir paralelos entre si o están .inclinados uno contra otro en la dirección de la abertura de la tobera. En el caso de un cuerpo de tobera con al menos dos aberturas de tobera sobre la cara de salida, las direcciones de los chorros pueden estar inclinadas entre si con un ángulo de 20 grados a 160 grados, prefiriéndose un ángulo de 60 a 150 grados, de modo particularmente preferido de 80 a 100°. Las aberturas de la tobera están dispuestas preferiblemente a una distancia de 10 a 200 micrómetros, más preferiblemente a una distancia de 10 a 100 micrómetros, de manera particularmente preferida de 30 a 70 micrómetros. Más preferidos son 50 micrómetros. Las direcciones de los chorros coinciden, de manera correspondiente, en el entorno de las aberturas de toberas. El preparado medicamentoso liquido incide con una presión de entrada de hasta 600 bar, preferiblemente de 200 a 300 bar, sobre el cuerpo de tobera y es pulverizado a través de las aberturas de tobera en un aerosol inhalable. Los tamaños de partículas o de gotitas preferidos del aerosol se encuentran en hasta 20 micrómetros, preferiblemente de 3 a 10 micrómetros . El mecanismo de tensión de bloqueo contiene un muelle, preferiblemente un muelle de compresión cilindrico en forma helicoidal, como acumulador de la energía mecánica. El muelle actúa sobre la pestaña accionada en calidad de pieza de salto, cuyo movimiento es determinado por la posición de un miembro de bloqueo. La trayectoria de la pestaña accionada se delimita con precisión mediante un tope superior y un tope inferior. El muelle es tensado preferiblemente a través de un mecanismo transmisor de fuerza, por ejemplo un mecanismo de tornillo y tuerca guiada, a través de un momento de giro exterior que es generado al girar la parte superior de la carcasa contra el alojamiento del muelle en la parte inferior de la carcasa. En este caso, la parte superior de la carcasa y la pestaña accionada contienen un accionamiento de arrastre de uno o varios pasos. El miembro de bloqueo con superficies de bloqueo incorporadas está dispuesto en forma de anillo en torno a la pestaña accionada. Se compone, por ejemplo, de un anillo radial elásticamente, deformable de material sintético o de metal. El anillo está dispuesto en un plano perpendicular al eje del pulverizador. Después de tensar el muelle, las superficies de bloqueo del miembro de bloqueo se desplazan a la trayectoria de la pestaña accionada e impiden la destensión del muelle. El miembro de bloqueo es disparado mediante una tecla. La tecla de disparo está unida o acoplada con el miembro de bloqueo. Para el disparo del mecanismo de tensión de bloqueo, la tecla de disparo es desplazada paralela al plano del anillo, a saber preferiblemente en el interior del pulverizador; en este caso, el anillo deformable se deforma en el plano del anillo. En el documento O 97/20590 se describen detalles constructivos del mecanismo de tensión de bloqueo. La' parte inferior de la carcasa es desplazada en dirección axial por encima del alojamiento del muelle y cubre el cojinete, el accionamiento del husillo y el depósito de reserva para el fluido. Al accionar el pulverizador, la parte superior de la carcasa es girada contra la parte inferior de la carcasa, arrastrando la parte inferior de la carcasa al alojamiento del muelle. En este caso, el muelle es comprimido y tensado a través del mecanismo de tornillo y tuerca guiada, y el mecanismo de bloqueo se enclava automáticamente. El ángulo de giro es preferiblemente una fracción entera de 360 grados, por ejemplo de 180 grados. Simultáneamente con la tensión del muelle, la parte accionada es desplazada en la parte superior de la carcasa a lo largo de un recorrido predeterminado,- el émbolo hueco es retraído en el alojamiento de la bomba dentro del cilindro, con lo que es aspirada una cantidad parcial del fluido procedente del depósito de reserva en el recinto de alta presión delante de la tobera. En el pulverizador pueden incorporarse y utilizarse eventualmente de forma sucesiva varios depósitos de reserva intercambiables y que contienen el fluido a pulverizar. El depósito de reserva contiene el preparado de aerosol acuoso de acuerdo con la invención. El proceso de pulverización se inicia mediante una ligera presión de la tecla de disparo. En este caso, el mecanismo de bloqueo libera el camino para la parte accionada. El muelle tensado desplaza al émbolo en el cilindro del alojamiento de la bomba. El fluido sale de la tobera del pulverizador en forma pulverizada. Otros detalles constructivos se dan a conocer en las solicitudes PCT WO 97/12683 y WO 97/20590, a las que se hace con ello referencia en su contenido. Los componentes del pulverizador (nebulizador) son de un material adecuado correspondiente a la función. El alojamiento del pulverizador y - siempre que lo permita la función -también otras partes son preferiblemente de material sintético, por ejemplo están fabricadas en un procedimiento de colada por inyección. Para fines médicos se utilizan materiales fisiológicamente inocuos. En las figuras 2a/b adjuntas a esta solicitud de patente, que son idénticas con las figuras 6a/b del documento WO 97/12667, se describe el nebulizador (Respimat®) con el que pueden ser ventajosamente inhalados los preparados de aerosol acuosos de acuerdo con la invención. La figura 2a muestra un corte longitudinal a través del pulverizador con el muelle tensado y la figura 2b muestra un corte longitudinal a través del pulverizador con el muelle destensado. La parte superior (51) de la carcasa contiene el alojamiento (52) de la bomba en cuyo extremo está incorporado el soporte (53) para la tobera del pulverizador. En el soporte se encuentra el cuerpo de tobera (54) y un filtro (55). El émbolo hueco (57) fijado en la pestaña accionada (56) del mecanismo de tensión de bloqueo penetra parcialmente en el cilindro del alojamiento de bomba. En su extremo, el émbolo hueco porta el cuerpo de válvula (58) . El émbolo hueco está hermetizado mediante la junta (59) . Dentro de la parte superior de la carcasa se encuentra el tope (60) en el que se apoya la pestaña accionada con el muelle destensado. En la pestaña accionada se encuentra el tope (61) en el que se apoya la pestaña accionada con el muelle tensado. Después de tensar el muelle, el miembro de bloqueo (62) se desplaza entre el tope (61) y un apoyo (63) en la parte superior de la carcasa. La tecla de disparo' (64) está unida con el miembro de bloqueo. La parte superior de la carcasa desemboca en la pieza de boquilla (65) y está cerrada con la tapa de protección (66) enchufable . El alojamiento (67) del muelle con un muelle de presión (68) está apoyado de forma giratoria mediante los apéndices de encastre (69) y cojinete giratorio en la parte superior de la carcasa. Por encima del alojamiento del muelle se desplaza la parte inferior (70) de la carcasa. Dentro del alojamiento del muelle se encuentra el depósito de reserva (71) intercambiable para el fluido (72) a pulverizar. El depósito de reserva está cerrado con el tapón (73) a través del cual penetra el émbolo hueco en el depósito de reserva y se sumerge con su extremo en el fluido (reserva de solución de principio activo) . En la superficie envolvente del alojamiento del muelle está incorporado el husillo (74) para el mecanismo contador mecánico. En el extremo del husillo, que está orientado hacia la parte superior de la carcasa, se encuentra el piñón de accionamiento (75). Sobre el husillo se asienta el jinetillo (76) . El nebulizador antes descrito es adecuado para nebulizar los preparados de aerosol de acuerdo con la invención en un aerosol adecuado para la inhalación. Si la formulación de acuerdo con la invención se nebuliza mediante la técnica precedentemente descrita (Respimat®) , la masa expulsada en al menos el 97%, preferiblemente en al menos el 98% de todos los accionamientos del inhalador (carreras), debería corresponderse a una cantidad definida con un intervalo de tolerancia de como máximo 25%, preferiblemente 20% de esta cantidad. Preferiblemente, por cada carrera se expulsan entre 5 y 30 mg de formulación como masa definida, de manera particularmente preferida entre 5 y 20 mg. La formulación de acuerdo con la invención puede nebulizarse, sin embargo, también mediante otros inhaladores que el precedentemente descrito, por ejemplo inhaladores de chorro-corriente . De manera correspondiente, otro aspecto de la presente invención se refiere a medicamentos en forma de soluciones o suspensiones de inhalación exentas de gas propulsor, como las descritas precedentemente, en unión con un dispositivo adecuado para la administración de estas formulaciones, preferiblemente en unión con el Respimat®. Preferiblemente, la presente invención se dirige a soluciones o suspensiones de inhalación exentas de gas propulsor caracterizadas por la combinación de principios activos a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención en unión con el dispositivo conocido bajo la denominación Respimat®. Además, la presente invención se refiere a los dispositivos precedentemente mencionados para la inhalación, preferiblemente al Respimat®, caracterizado porque contienen las soluciones o suspensiones de inhalación exentas de gas propulsor de acuerdo con la invención, precedentemente descritas.

Las soluciones o suspensiones de inhalación exentas de gas propulsor de acuerdo con la invención pueden presentarse junto a las. soluciones y suspensiones precedentemente previstas para la aplicación en el Respimat, también en forma de concentrados o soluciones o suspensiones de inhalación estériles listas para el uso. A partir de los concentrados se pueden generar formulaciones listas para el uso, por ejemplo mediante la adición de soluciones salinas isotónicas. Formulaciones listas para el uso estériles pueden aplicarse .mediante nebulizadores fijos o transportables accionados por energía que generan los aerosoles inhalables mediante ultrasonidos o aire comprimido según el principio de Venturi u otros principios. De manera correspondiente, otro aspecto de la presente invención se refiere a medicamentos en forma de soluciones o suspensiones de inhalación exentas de gas propulsor tales como las descritas precedentemente, que se presentan en forma de concentrados o formulaciones estériles listas para el uso, en unión con un dispositivo adecuado para la administración de estas soluciones, caracterizado porque en el caso de este dispositivo se trata de un nebulizador fijo y transportable accionado por energía el cual genera aerosoles inhalables mediante ultrasonidos o aire comprimido según el principio de Venturi u otros principios. Los siguientes ejemplos sirven para explicar más ampliamente la presente invención, pero sin limitar el alcance de la invención a las siguientes formas de realización a titulo de ejemplo. Seguidamente se describe primeramente la preparación de compuestos 1 que pasan a emplearse en el marco de la presente invención, que no son todavía conocidos en el estado de la técnica . Preparación de los compuestos de fórmula 1: 1.a.: Cloruro de ácido 2 , 2-difenilpropiónico : A una suspensión a base de 25,0 g (0,11 mol) de ácido 2 , 2-difenilpropiónico, 100 mi de diclorometano y 4 gotas de dimetilformamida se añaden lentamente gota a gota, a 20°C, 52,08 g (0,33 mol) de cloruro de oxalilo. Se agita durante 1 h a 20°C y durante 0,5 h a 50°C. El disolvente se separa por destilación, y el residuo remanente se emplea en la siguiente etapa sin una purificación más amplia. l.b.: Ester escopínico de ácido 2 , 2-difenilpropiónico : El residuo obtenido en la etapa 1.a. se disuelve en 100 mi de diclorometano y se mezcla a 40°C, gota a -gota, con una solución a base de 51,45 g (0,33 mol) de escopina en 200 mi de diclorometano. La suspensión resultante se agita durante 24 h a 40°C, a continuación el precipitado resultante se filtra con succión y el filtrado se extrae en condiciones ácidas primeramente con agua y luego con ácido clorhídrico acuoso. Las fases orgánicas reunidas se alcalinizan con solución acuosa de carbonato de sodio, se extraen con diclorometano, la fase orgánica se seca sobre Na2S0 , se concentra por evaporación hasta sequedad y a partir del residuo precipita el hidrocloruro . La purificación se efectúa por recristalización en acetonitrilo . Rendimiento: 20,85 g (= 47% del teórico). DC: Valor de Rf: 0,24 (agente eluyente: sec . -butanol/ácido fórmico/agua 75:15:10); p.f.: 203-204°C. l.c: Metobromuro de éster escopinico de ácido 2,2-difenil-propiónico : 11,98 g (0,033 mol) del compuesto de la etapa l.b., 210 mi de acetonitrilo, 70 mi de diclorometano y 20,16 g (0,1 mol) de bromometano al 46,92% en acetonitrilo se añaden conjuntamente a 20 °C y se dejan reposar durante 3 días. La solución se concentra por evaporación hasta sequedad y el residuo se recristaliza en isopropanol. Rendimiento: 11,34 g (= 75% del teórico); p.f.: 208-209°C. C24H26N03xBr (458,4); Análisis elemental: calculado: C (62,89) H (6,16) N (3,06) encontrado: C (62,85) H (6,12) N (3,07) .

De modo análogo a la etapa 1.3 se pueden obtener las sales 1, en las que X" representa un anión cargado negativamente de forma sencilla distinto al bromuro. Los siguientes ejemplos de formulación, que pueden obtenerse en analogía a procedimientos en sí conocidos por el estado de la técnica, sirven para una explicación más amplia de la presente invención, pero sin limitar el alcance de la invención a los mismos. Ejemplos de formulación: A) Polvos de inhalación 1) Componentes ig por cápsula bromuro 11 100 budesonida 200 lactosa 4700 Suma 5000 i) Componentes µg por cápsula bromuro lj_ 100 propionato de fluticasona 125 lactosa 4775 Suma 5000 i) Componentes µg por cápsula bromuro 1 ' 100 Furoato de mometasona x H20 250 lactosa 4650 Suma 5000 ) ) ) Componentes g por cápsula bromuro 75 furoato de mometasona x H20 250 lactosa 4675 Suma 5000 8) 9) ) B) Aerosoles de inhalación con contenido en gas propulsor: 1) Aerosol en suspensión: Componentes % en peso bromuro 1 ' 0,020 budesonida 0,4 lecitina de soja 0,2 TG134a:TG227 = 2:3 hasta 100 Aerosol en suspensión ) Aerosol en suspensión: Aerosol en suspensión ) Aerosol en solución: Componentes % en peso bromuro 11 0,039 budesonida 0,4 etanol, absoluto 0, 5 miristato de isopropilo 0,1 ' TG134a:TG227 = 2:3 hasta 100 ) Aerosol en solución: ) Aerosol en solución: ) Aerosol en solución: Componentes % en peso bromuro 1 ' 0,039 ciclesonida 0,4 etanol, absoluto 0,5 miristato de isopropilo 0,1 TG134a:TG227 = 2:3 hasta 100 9) Aerosol en solución: ) Aerosol en solución: Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención es el que resulta clario de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Medicamento, caracterizado por un contenido en una o varias, preferiblemente una sal de la fórmula 1 en donde X" significa un anión cargado negativamente de forma sencilla, preferiblemente un anión elegido del grupo consistente en cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato, en combinación con uno o varios, preferiblemente un esferoide 2, eventualmente en forma de sus diastereoisómeros, mezclas de los diastereoisómeros o en forma de los racematos, eventualmente en forma de los solvatos e hidratos asi como eventualmente, junto con un coadyuvante farmacéuticamente compatible .
2. 2. - Medicamento de conformidad con la reiv ndicación 1 , caracterizado porque los principios activos 1 y 2 están contenidos conjuntamente en una única forma de administración o en dos formas de administración separadas.
3. 3. - Medicamento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque en el caso de los esferoides 2. se trata de flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, ST-126 o dexametasona .
4. 4. - Medicamento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque en el caso de los esferoides 2 se trata de budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida o ST-126.
5. 5. - Medicamento de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque las relaciones en a esferoide 2 se encuentra en un intervalo de aproximadamente 1:250 a 250:1, preferiblemente en un intervalo de 1:150 a 150 : 1.
6. 6. - Medicamento de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se presenta en forma de una forma de administración adecuada para la inhalación .
7. 7. - Medicamento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque se trata de una forma de administración elegida del grupo de polvos de inhalación, aerosoles de dosificación con contenido en gas propulsor y soluciones o suspensiones de inhalación exentas de gas propulsor.
8. 8. - Medicamento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque es un polvo de inhalación que contiene 1 y 2 en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos adecuados, elegidos del grupo consistente en monosacáridos , disacáridos, oligosacáridos y polisacáridos, polialcoholes , sales o mezclas de estos coadyuvantes.
9. 9. - Polvos de inhalación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el coadyuvante presenta un tamaño de partícula medio máximo de hasta 250 pm, preferiblemente entre 10 y 150 µ?t?.
10. 10. - Medicamento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque es un polvo de inhalación que como componentes contiene únicamente los principios activos 1 y 2.
11. 11. - Medicamento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque se trata de un aerosol de inhalación con contenido en gas propulsor que contiene i y 2 en forma disuelta o dispersada.
12. 12. - Aerosol de inhalación con contenido en gas propulsor de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque como gas propulsor contiene hidrocarburos tales como n-propano, n-butano o isobutano o hidrocarburos halogenados tales como derivados clorados y/o fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano.
13. 13. - Aerosol de inhalación con contenido en gas propulsor de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el gas propulsor representa TG11, TG12, TG134a, TG227 o mezclas de los mismos, preferiblemente TG134a, TG227 o una mezcla de los mismos.
14. 14. - Aerosol de inhalación con contenido en gas propulsor de conformidad con la reivindicación 11, 12 ó 13, caracterizado porque puede contener hasta 5% en peso de principio activo 1 y/ó 2.
15. 15. - Medicamento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque se trata de una solución de inhalación exenta de gas propulsor que como disolvente contiene agua, etanol o una mezcla a base de agua y etanol .
16. 16. - Solución de inhalación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque contiene eventualmente otros co-disolventes y/o coadyuvantes.
17. 17.- Solución de inhalación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque como co-disolventes contiene componentes que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes - en particular alcohol isopropilico, glicoles - en particular propilenglicol, polietilenglicol , polipropilenglicol , glicoléter, glicerol, alcoholes polioxietilénicos y ásteres de ácidos grasos de polioxietileno .
18. 18. - Soluciones de inhalación de conformidad con una de las reivindicaciones 16 ó 17, caracterizadas porque como coadyuvantes contienen sustancias tensioactivas, estabilizadores, formadores de complejos, antioxidantes y/o sustancias conservantes, saboreantes y/o vitaminas.
19. 19. - Soluciones de inhalación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizadas porque como formadores de complejos contienen ácido edifico o una sal del ácido edifico, preferiblemente edetato de sodio.
20. 20. - Uso de una composición de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 19, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, inflamatorias y/u obstructivas, en particular de asma o COPD.