MXPA04008990A

MXPA04008990A - Amidas heterociclicas con actividad antagonista de (4 integrinas.

Info

Publication number: MXPA04008990A
Application number: MXPA04008990A
Authority: MX
Inventors: Salas Solana Jorge
Original assignee: Uriach Y Compania S A J
Priority date: 2002-04-08
Filing date: 2003-04-08
Publication date: 2005-06-20
Also published as: AU2003233958A1; CA2477943A1; NO20044330L; US20050143391A1; AR039401A1; ES2197003A1; JP2006506320A; WO2003084984A1; EP1495044A1; WO2003084984A8; ES2197003B1; KR20040094912A; BR0309120A

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de formula I y sus sales, solvatos y prodrogas, en donde los significados de los distintos sustituyentes son como se indican en la parte descriptiva. Estos compuestos son utiles como antagonistas de integrinas (4.

Description

AMIDAS HETEROCICLICAS CON ACTIVIDAD ANTAGONISTAS DE g4 INTEGRINAS Sector de la técnica al que se refiere la invención. La presente invención se refiere a una nueva serie de compuestos antagonistas de integrinas a4, asi como a un procedimiento para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso en medicina . Estado de la técnica relativo a la invención. La adhesión celular es un proceso a través del cual las células se unen bien a otras células o bien a matriz extracelular a través de un ligando extracelular. La unión célula-ligando extracelular desencadena a su vez diversos procesos relacionados con la transducción de señal, el .ciclo celular y la apoptosis, los cuales se hallan implicados en procesos de gran relevancia fisiológica. Asi, la adhesión celular interviene en procesos como el desarrollo embrionario, la angiogénesis o la agregación plaquetaria y está implicada también en procesos patológicos, como son la inflamación y la metástasis . Las interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular están mediadas por distintas familias de moléculas entre las que se hallan las integrinas. Las integrinas son receptores heterodiméricos que se encuentran anclados en la membrana celular y que constan de una subunidad a y de una subunidad ß . Hasta el momento se han identificado 16 subunidades (cti-io , a-L, a- , a-X, a-Ilb, -V y a-E) y 8 subunidades ß (ß?-8 ) / que dan lugar a 24 combinaciones fijas de integrinas. La subunidad a4 se combina exclusivamente con las subunidades ß? y ß7 dando lugar a las integrinas a4ß? (también llamada Very Late Antigen 4, VLA-4, o CD49d/CD29) y a4ß7 (o Lymphocyte Peyer's patch cellular Adhesión Molecule, LPA -1) . La integrina a4ß? se expresa en alto grado en leucocitos mononucleares , mastocitos, macrófagos, basófilos y eosinófilos, así como en neutrófilos aunque con un nivel de funcionalidad bajo. La integrina a4ß7 se expresa sólo en algunos tipos linfocitarios . La integrina a4ß? se une a VCA -1 (Vascular Cell Adhesión Molecule-1) , que es una proteína de membrana de células endoteliales inducible por citocinas proinflamatorias , a través de la secuencia Gln-Ile-Asp-Ser . También se une a la secuencia Leu-Asp-Val del segmento CS-1 de la fibronectina, una molécula de la matriz extracelular . La integrina 4ß7 se une además a la inmunoglobulina constitutiva MadCAM {Mucosal addressing Cell Adhesión Molecule) y es responsable de la atracción de linfocitos a los nodulos linfocitarios intestinales y mesentéricos . Las integrinas a < a través de su unión a los ligandos mencionados, están implicadas en numerosos procesos patológicos de adhesión celular tales como el asma, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoidea y la enfermedad inflamatoria intestinal, entre otros. Los compuestos que antagonicen la acción de estas integrinas podrían ser por tanto de utilidad en el tratamiento o prevención de dichas patologías. La presente invención describe nuevos compuestos con actividad antagonista frente a integrinas a4. Explicación de la invención. Un aspecto de la presente invención son los nuevos compuestos de fórmula general I : donde : R1 representa -S02R2, -COR2 o -CH2R3; R2 representa Ci-8 alquilo, C2-s alquenilo o C2.8 alquinilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Ra, o bien R2 representa Cy, CyCi-4 alquilo, CyC2-4 alquenilo o CyC2-4 alquinilo, donde los grupos Cy pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb; R3 representa hidrógeno, C1-8 alquilo, C2-8 alquenilo o C2.8 alquinilo, donde los grupos Ci-8 alquilo, C2-8 alquenilo y C2.8 alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rc, o bien R3 representa Cy o CyCi-4 alquilo, donde los grupos Cy pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre R° y Rd; cada R4 representa independientemente hidrógeno, Ci-8 alquilo, Cy o CyCi-4 alquilo, donde el grupo Ci-8 alquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rc y donde los grupos Cy pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre Rc y Rd; representa -CR4R4- cuando R1 es -S02R2 o -COR2, o bien W representa -C0- cuando R1 es -CH2R3; Z representa -CO- o -CS-; E representa -COOR6, -CONR7R8 o 5-tetrazolilo; X representa -CH2-, -NR5- o -O- ; cada R5 representa independientemente hidrógeno o Ci_4 alquilo; R6 representa hidrógeno, Ci-8 alquilo, C3-7 cicloalquilo o arilo, donde el grupo Ci-8 alquilo puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de entre C3-7 cicloalquilo, arilo, -OR9, -OCORd, -OCOORd, -COOR9 y -NHCOR9 y los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb; R7 representa hidrógeno, Ci-8 alquilo, C3_7 cicloalquilo, arilo o -S02Rd, donde el grupo Ci_a alquilo puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de entre C3-7 cicloalquilo, arilo, -S02Rd, -COOR9 y -CORd; R8 representa hidrógeno o Ci-8 alquilo; o bien R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, pueden estar unidos formando un ciclo Het1; A representa C3-7 cicloalquilo o Het1, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Ci_8 alquilo y Ci_a haloalquilo ; L representa -(CR9R9)n-; cada R9 representa independientemente hidrógeno o C1-4 alquilo ; B representa: i) C3-7 cicloalquilo, Het1 o Het2, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Rb y Cy opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb; o bien ii) un grupo seleccionado de entre -CORe, -NRfRf, -0Rf, -SRf, -S(0)pRe, -CONRfR£, -NRfCORf, -NRfCONRfR£ , -NRfCSNRfRf, -NRfCOORe, -0CORe, -0CONRfRf, -NRfS02Re y -S02NRfRf; m representa 0 o 1 ; n representa 1, 2, 3 o ; p representa 1 o 2 ; cada Ra representa independientemente halógeno, -CORd, OR9, -NRgR9, -COOR9, -OCORd, -CONR3R9, -NR9C0R9, -OCONR9R9 o -NR9COORd; cada Rb representa independientemente un grupo Ra, -N02, -SR9, -S(0)pRd o Ci-8 alquilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rc; cada R° representa independientemente halógeno, -0Rh o - NRhRh; cada Rd representa independientemente 0?_8 alquilo, C3_7 cicloalquilo o arilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rc; cada Re representa independientemente Ci_8 alquilo, C2-e alquenilo o C2_8 alquinilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Ra, o bien Re representa Cy o CyCi-4 alquilo, donde los grupos Cy pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Cy* y Rb, y donde los grupos Cy* pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo y Rb; cada Rf representa independientemente hidrógeno o cualquiera de los significados descritos para Re; o bien dos grupos Rf situados sobre el mismo átomo de nitrógeno pueden estar unidos entre sí completando un ciclo Het1 que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Cy y Rb, donde los grupos Cy pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo y Rb; cada R9 representa independientemente hidrógeno o cualquiera de los significados descritos para Rd; o bien dos grupos R3 situados sobre el mismo átomo de nitrógeno pueden estar unidos entre sí completando un ciclo Het1 que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Cy y Rb, donde los grupos Cy pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo y R ; cada Rh representa independientemente hidrógeno, Ci-8 alquilo, C3-7 cicloalquilo o arilo, donde los grupos Ci-8 alquilo, C3-7 cicloalquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno; Cy y Cy* representan independientemente arilo, C3-7 cicloalquilo, Het1 o Het2; arilo en las definiciones anteriores representa fenilo o naftilo; Het1 en las definiciones anteriores representa un ciclo saturado o insaturado no aromático, monocíclico y de 5 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, que puede estar opcionalmente fusionado a un fenilo, naftilo o a un ciclo Het2, y que es químicamente estable y obtenible por síntesis química; Het2 en las definiciones anteriores representa un ciclo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 9 a 11 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, y que es químicamente estable y obtenible por síntesis química. Se incluyen también en la presente invención las sales de adición de los compuestos de la invención así como sus solvatos y prodrogas . Algunos compuestos de fórmula I pueden poseer centros quirales, los cuales pueden dar lugar a diversos estereoisótneros . Son objeto de la presente invención cada uno de los estereoisómeros individuales así como sus mezclas. Asimismo, algunos de los compuestos de la presente invención pueden presentar isomería cis/trans. Son objeto de la presente invención cada uno de los isómeros geométricos así como sus mezclas . Otro aspecto de la presente invención son las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por integrinas a4. En una realización preferida, dicha enfermedad mediada por integrinas oc4 se selecciona del grupo formado por: enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunes, enfermedades autoinmunes, procesos degenerativos, metástasis tumorales y procesos de isquemia y reperfusión. Otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, inmunes y/o autoinmunes. En una realización preferida, dicha enfermedad inflamatoria, inmune y/o autoinmune se selecciona de entre: enfermedades con componente alérgico, como por ejemplo el asma, la rinitis alérgica, la dermatitis alérgica y la conjuntivitis alérgica; enfermedades inflamatorias con componente autoinmune, como por ejemplo la artritis reumatoide, la artritis psoriática, la esclerosis múltiple, la psoriasis y la diabetes; la enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa; procesos inflamatorios de origen aloinmune causados por transplantes o rechazos; procesos inflamatorios que son consecuencia del tratamiento de revascularización de vasos sanguíneos, como por ejemplo la angioplastia coronaria transluminal percutánea; la encefalomielitis; la hepatitis; la bronquitis; la vasculitis; y la aterosclerosis . Otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéu icamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de procesos degenerativos, como la enfermedad de Alzheimer y la artrosis. Otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de metástasis tumorales . Otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I o una sal , solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de procesos de isquemia y reperfusión, incluyendo los síndromes coronarios agudos y los accidentes cerebrovasculares. Otro aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por integrinas oc4. En una realización preferida, dicha enfermedad mediada por integrinas a4 se selecciona del grupo formado por: enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunes, enfermedades autoinmunes, procesos degenerativos, metástasis tumorales y procesos de isquemia y reperfusión . Otro aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, inmunes y/o autoinmunes. En una realización preferida, dicha enfermedad inflamatoria, inmune y/o autoinmune se selecciona de entre: enfermedades con componente alérgico, como por ejemplo el asma, la rinitis alérgica, la dermatitis alérgica y la conjuntivitis alérgica; enfermedades inflamatorias con componente autoinmune, como por ejemplo la artritis reumatoide, la artritis psoriática, la esclerosis múltiple, la psoriasis y la diabetes; la enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa; procesos inflamatorios de origen aloinmune causados por transplantes o rechazos; procesos inflamatorios que son consecuencia del tratamiento de revascularización de vasos sanguíneos, como por ejemplo la angioplastia coronaria transluminal percutánea; la encefalomielitis ; la hepatitis; la bronquitis; la vasculitis; y la aterosclerosis . Otro aspecto de la. presente invención es un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de procesos degenerativos, como la enfermedad de Alzheimer y la artrosis . Otro aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de metástasis tumorales. Otro aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de procesos de isquemia y reperfusión, incluyendo los síndromes coronarios agudos y los accidentes cerebrovasculares .

Otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I o una sal , solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por integrinas a4. En una realización preferida, dicha enfermedad mediada por integrinas a se selecciona del grupo formado por: enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunes, enfermedades autoinmunes, procesos degenerativos, metástasis tumorales y procesos de isquemia y reperfusión. Otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I o una sal , solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, inmunes y/o autoinmunes. En una realización preferida, dicha enfermedad inflamatoria, inmune y/o autoinmune se selecciona de entre: enfermedades con componente alérgico, como por ejemplo el asma, la rinitis alérgica, la dermatitis alérgica y la conjuntivitis alérgica; enfermedades inflamatorias con componente autoinmune, como por ejemplo la artritis reumatoide, la artritis psoriática, la esclerosis múltiple, la psoriasis y la diabetes; la enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa; procesos inflamatorios de origen aloinmune causados por transplantes o rechazos; procesos inflamatorios que son consecuencia del tratamiento de revascularización de vasos sanguíneos, como por ejemplo la angioplastia coronaria transluminal percutánea; la encefalomielitis ; la hepatitis; la bronquitis; la vasculitis; y la aterosclerosis . Otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de procesos degenerativos, como la enfermedad de Alzheimer y la artrosis. Otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de metástasis tumorales. Otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de procesos de isquemia y reperfusión, incluyendo los síndromes coronarios agudos y los accidentes cerebrovasculares . Es también objeto de la presente invención un método para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por integrinas <x4 en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización preferida, dicha enfermedad mediada por integrinas a4 se selecciona del grupo formado por: enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunes, enfermedades autoinmunes, procesos degenerativos, metástasis tumorales y procesos de isquemia y reperfusión. Es también objeto de la presente invención un método para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, inmunes y/o autoinmunes en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización preferida, dicha enfermedad inflamatoria, inmune y/o autoinmune se selecciona de entre: enfermedades con componente alérgico, como por ejemplo el asma, la rinitis alérgica, la dermatitis alérgica y la conjuntivitis alérgica; enfermedades inflamatorias con componente autoinmune, como por ejemplo la artritis reumatoide, la artritis psoriática, la esclerosis múltiple, la psoriasis y la diabetes; la enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa; procesos inflamatorios de origen aloinmune causados por transplantes o rechazos; procesos inflamatorios que son consecuencia del tratamiento de revascularización de vasos sanguíneos, como por ejemplo la angioplastia coronaria transluminal percutánea; la encefalomielitis ; la hepatitis; la bronquitis; la vasculitis; y la aterosclerosis .

Es también objeto de la presente invención un método para el tratamiento o prevención de procesos degenerativos, como la enfermedad de Alzheimer y la artrosis, en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo.

Es también objeto de la presente invención un método para el tratamiento o prevención de metástasis tumorales, en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo.

Es también objeto de la presente invención un método para el tratamiento o prevención de procesos de isquemia y reperfusión, incluyendo los síndromes coronarios agudos y los accidentes cerebrovasculares , en un mamífero necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal , solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I, que comprende : (a) cuando en un compuesto de fórmula I X representa -NR5-, hacer reaccionar una amina de fórmula II con un ácido de fórmula III II III donde R1, R4, R5, W, Z, E, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito; o (b) cuando en un compuesto de fórmula I X representa -O-, hacer reaccionar un alcohol de fórmula IV con un ácido de fórmula III IV donde R1, R4, R5, W, Z, E, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito; o (c) cuando en un compuesto de fórmula I X representa -CH2- y el ciclo A está unido al grupo carbonilo a través de un átomo de nitrógeno, hacer reaccionar un ácido de fórmula V con una amina de fórmula VI V VI donde R1, R4, R5, W, Z, E, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito; o (d) cuando en un compuesto de fórmula I X representa -NR5- y el ciclo A está unido al grupo carbonilo a través de un átomo de nitrógeno, hacer reaccionar una amina de fórmula II previamente activada con un agente activante apropiado para la formación de ureas, con una amina de fórmula VI II VI donde R1, R4, R5, W, Z, E, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito, o bien hacer reaccionar una amina de fórmula VI previamente activada con un agente activante apropiado para la formación de ureas, con una amina de fórmula II, o alternativamente hacer reaccionar un compuesto de fórmula V previamente activado con una azida apropiada para una transposición de Curtius, con una amina de fórmula VI V donde R1, R4, R5, W, Z, E, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito; o (e) cuando en un compuesto de fórmula I X representa -O- y el ciclo A está unido al grupo carbonilo a través de un átomo de nitrógeno, hacer reaccionar un alcohol de fórmula IV previamente activado con un agente activante apropiado para la formación de carbamatos con una amina de fórmula VI donde R1, R4, R5, W, Z, E, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito; o (f) cuando en un compuesto de fórmula I Z representa -C0-, hacer reaccionar un ácido de fórmula VII con una amina de fórmula XVII VII XVII donde R1, R4 , R5, W, E, X, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito; o (g) cuando en un compuesto de fórmula I W representa -CR4R4- y R1 representa -S02R2, hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVIII con un cloruro de sulfonilo de fórmula IX XVIII IX donde R2, R4, R , Z, E, X, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito; o (h) cuando en un compuesto de fórmula I W representa -CR4R4- y R1 representa -COR2, hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVIII con un ácido de fórmula X XVIII X donde R2, R4, R5, Z, E, X, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito; o (i) cuando en un compuesto de fórmula I W representa -CO- y R1 representa -CH2R3, hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIX con un compuesto de fórmula XI XIX XI donde R2, R4, R5, Z, E, X, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito y D representa un buen grupo saliente; o (i) cuando en un compuesto de fórmula I el ciclo A está unido al fragmento -L-B a través de un átomo de nitrógeno que forma parte del mismo ciclo, alquilar la amina secundaria de un compuesto de fórmula XX con un compuesto de fórmula XIV XIV donde R1, R4 , R5, W, Z, E, X, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito y D representa un buen grupo saliente o (k) transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I; y (1) si se desea, después de las etapas anteriores, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con un ácido o con una base para dar la correspondiente sal de adición. En las definiciones anteriores, el término C1-4 o Ci-8 alquilo, como grupo o parte de un grupo, significa un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de l a 4 o de l a 8 átomos de carbono, respectivamente. Ejemplos incluyen entre otros los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo. Un grupo C2-4 o C2-B alquenilo, como grupo o parte de un grupo, significa una cadena alquílica lineal o ramificada que contiene de 2 a 4 o de 2 a 8 átomos de carbono, respectivamente, y que además contiene uno o más dobles enlaces. Ejemplos incluyen entre otros los grupos etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1 , 3 -butadienilo, 1-pentenilo, 2 -pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 6-heptenilo o 7-octenilo. Un grupo C2-4 o C2-B alquinilo, como grupo o parte de un grupo, significa una cadena alquílica lineal o ramificada que contiene de 2 a 4 o de 2 a 8 átomos de carbono, respectivamente, y que además contiene uno o más triples enlaces. Ejemplos incluyen los grupos etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 6-heptinilo o 7-octinilo. Un radical halógeno o su abreviatura halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Un grupo oxo significa un grupo carbonilo (-C0-) . Un grupo Ci-8 haloalquilo significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo C1-8 alquilo por uno o más átomos de halógeno (es decir, fluoro, cloro, bromo o yodo), que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen trifluorometilo, fluorometilo, 1-cloroetilo, 2-cloroetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo , 3-fluoropropilo, 3 -cloropropilo, 2 , 2 , 3 , 3 -tetrafluoropropilo, 2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 4-fluorobutilo, nonafluorobutilo, 5-fluoropentilo, 6-fluorohexilo, 7-fluoroheptilo y 8-fluorooctilo. Un grupo Cy o Cy* , como grupo o parte de un grupo, significa arilo, C3-7 cicloalquilo, Het1 o Het2, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos según se indica en la definición de la fórmula general I y donde dichos sustituyentes , en caso de que estén presentes, pueden estar en cualquier posición disponible del grupo Cy o Cy* . El término arilo significa fenilo o naftilo. Un grupo C3-7 cicloalquilo representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . El término Het1 significa un ciclo saturado o insaturado no aromático, monocíclico y de 5 a 7 miembros, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, y que es químicamente estable y obtenible por síntesis química. Dicho ciclo puede estar unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o nitrógeno y puede estar opcionalmente fusionado a un fenilo, naftilo o a un ciclo Het2. Ejemplos de heterociclos Het1 incluyen entre otros, piperidina, piperazina, pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, morfolina, dioxano, tiazolidina, isotiazolidina, oxazolidina, isoxazolidina y homopiperazina . El término Het2 significa un ciclo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 9 a 11 miembros, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de entre N, O y S y que es químicamente estable y obtenible por síntesis química.

Ejemplos de heterociclos aromáticos monocíclicos incluyen tiofeno, furano, pirrol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, imidazol, pirazol, 1 , 2 , 3 -triazol , 1 , 2 , -triazol , 1,3,4-oxadiazol, 1 , 3 , 4 -tiadiazol , 1 , 2 , -oxadiazol , 1 , 2 , 4 -tiadiazol , piridina, pirazina, pirimidina y piridazina. Ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen entre otros benzimidazol , benzofurano, indol, isoindol, benzotiofeno, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, cinolina, naftiridina, indazol, imidazopiridina, imidazopirimidina, imidazopirazina, imidazopiridazina, pirazolopirazina, pirazolopiridina y pirazolopirimidina . Los ejemplos de heteroarilos bicíclicos arriba mencionados cuyo nombre puede tener más de una interpertación posible, incluyen todas las combinaciones de fusión posibles entre los monociclos que los constituyen. Un grupo CyCi- alquilo significa un grupo resultante de la sustitución de un átomo de hidrógeno de un grupo Ci-4 alquilo por un Cy definido anteriormente, es decir por un grupo arilo, C3-7 cicloalquilo, Het1 o Het2. Ejemplos incluyen entre otros bencilo, 1-feniletilo, 2 - feniletilo , 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, ciclohexilmetilo, 1-ciclohexiletilo, 2-ciclohexiletilo, 3 -ciclohexilpropilo, 4 -ciclohexilbutilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4 -piridilmetilo, 1- (4-piridil) etilo, 2 - (4 -piridil ) etilo, 3 - (4 -piridil ) propilo , 4- (4-piridil) butilo, 1-piperidilmetilo, 2 -piperidilmetilo, 3-piperidilmetilo, 4 -piperidilmetilo, 2- (4 -piperidil) etilo, 3- (4-piperidil ) propilo, 4 - (4 -piperidil ) butilo, 1-piperazinilmetilo, 2-piperazinilmetilo, 1- (1-piperazinil) etilo, 2-(l-piperazinil) etilo, 3 -( 1 -piperazinil ) propilo y 4-(l-piperazinil) butilo. Un grupo CyC2.4 alquenilo significa un grupo resultante de la sustitución de un átomo de hidrógeno de un grupo C2-4 alquenilo por un Cy, es decir por un grupo arilo, C3_7 cicloalquilo, Het1 o Het2. Ejemplos incluyen entre otros 1-feniletenilo, 2 - feniletenilo , 3-fenil-l-propenilo, 3-fenil-2-propenilo, 4-fenil-l-butenilo, 4 - fenil - 1 , 3 -butandienilo, 2-ciclohexiletenilo, 3-ciclohexil-2-propenilo, 4-ciclohexil-2-butenilo, 2- (2-piridil) etenilo, 2 - (3 -piridil ) etenilo, 2- (4-piridil) etenilo, 3- (4-piridil) -2 -propenilo , 4- (4-piridil) -3-butenilo, 2- (1-piperazinil) etenilo, 3- (1-piperazinil) -2-propenilo, 4- (1-piperazinil) -2-butenilo, 2-(l-piperidil ) etenilo, 2- (4 -piperidil ) etenilo, 3 -( 1 -piperidil )- 2 -propenilo y 4- (1-piperidil) -3-butenilo. Un grupo CyC2-4 alquinilo significa un grupo resultante de la sustitución de un átomo de hidrógeno de un grupo C2-4 alquinilo por un Cy, es decir por un grupo arilo, C3.7 cicloalquilo, Het1 o Het2. Ejemplos incluyen entre otros feniletinilo, 3-fenil-2-propinilo, 4-fenil-3-butinilo, ciclohexiletinilo, 3-ciclohexil-2-propinilo, 4-ciclohexil-2-butinilo, 2 -piridiletinilo, 3-piridiletinilo, 4 -piridiletinilo. 3- (2-piridil) -2 -propinilo, 3- (3 -piridil) -2 -propinilo, 3- (4-piridil) -2-propinilo, 4 - (4 -piridil ) -3 -butinilo , 1-piperaziniletinilo, 3 -( 1 -piperazinil ) -2 -propinilo , 4- (1-piperazinil) -3-butinilo, 1-piperidiletinilo, 4-piperidiletinilo, 3- (4 -piperidil ) -2-propinilo y 4- (4-piperidil) -3 -butinilo . La expresión "sustituido por uno o más" significa la posibilidad de un grupo de estar sustituido por uno o más, preferiblemente por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, siempre que dicho grupo disponga de 1, 2, 3 o 4 posiciones susceptibles de ser sustituidas. Aunque la presente invención incluye todos los compuestos arriba mencionados, son preferidos aquellos compuestos de fórmula I en donde R1 representa -S02R2. También son preferidos aquellos compuestos de fórmula I en donde R2 representa arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb . También son preferidos aquellos compuestos de fórmula I en donde todos los grupos R4 representan hidrógeno . También son preferidos aquellos compuestos de fórmula I en donde Rs representa hidrógeno. También son preferidos aquellos compuestos de fórmula I en donde representa -CR4R4-, preferiblemente -CH2- . También son preferidos aquellos compuestos de fórmula I en donde Z representa -C0- .

También son preferidos aquellos compuestos de fórmula I en donde E representa -C00R6, preferiblemente -COOH. También son preferidos aquellos compuestos de fórmula I en donde m representa 1. Otro grupo preferido de compuestos de fórmula I son aquellos compuestos donde X representa -NH- . Otro grupo preferido de compuestos de fórmula I son aquellos compuestos donde X representa -CH2- . Otro grupo preferido de compuestos de fórmula I son aquellos compuestos donde X representa -O- . También son preferidos aquellos compuestos de fórmula I en donde A representa piperidina o piperazina. También son preferidos aquellos compuestos de fórmula I en donde L representa -(CH2)n-/ preferiblemente metileno o etileno. También son preferidos aquellos compuestos de fórmula I en donde B representa Het1 o Het2 opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Rb y Cy opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb. Más preferiblemente, B representa imidazopiridina opcionalmente sustituida por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Rb y Cy opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb. También son preferidos aquellos compuestos de fórmula I en donde B representa -NRfRf , -ORf, -NRfCORf , -NRfCONRfRf, NRfCSNRfR£, -NRfCOOR o -OCONRfRE . Más preferiblemente, B representa -0C0NRfRf, y aún más preferiblemente B representa -OCONRfRf donde los dos grupos Rf están unidos entre sí completando un ciclo Het1 que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Cy y Rb, donde los grupos Cy pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo y Rb. De acuerdo con lo anterior, una realización preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula I donde: R1 representa -S02R2; representa -CR4R4-; Z representa -CO-; E representa -COOR6; m representa 1 ; y R2, R4, R5, R6, X, A, L y B tienen el significado anteriormente descrito. Otra realización preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula I donde : R1 representa -S02R2; R2 representa arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb; cada R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno; W representa -CH2-; Z representa -CO-; E representa -COOR5; m representa 1; y R6, Rb, X, A, L y B tienen el significado anteriormente descrito . Otra realización preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula I donde : R1 representa -S02R2; R2 representa arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb; cada R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno; W representa -CH2-; Z representa -C0-; E representa -CO0R6; m representa 1; A representa piperidina o piperazina; y Rs, Rb, X, L y B tienen el significado anteriormente descrito . Otra realización preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula I donde: R1 representa -S02R2; R2 representa arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb; cada R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno; W representa -CH2-; Z representa -CO-; E representa -COOR6; m representa 1; A representa piperidina o piperazina L representa -(CH2)n-; y R6, R , X, B y n tienen el significado anteriormente descrito . Otra realización preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula I donde: R1 representa -S02R2; R2 representa arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb; cada R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno,- representa -CH2-; Z representa -CO-; E representa -COOR6; m representa 1 ; A representa piperidina o piperazina; L representa -(CH2)n-; B representa Het1 o Het2, opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Rb y Cy opcionalmente sustituido por uno o más grupos R ; y R6, Rb, X, n, Cy, Het1 y Het2 tienen el significado anteriormente descrito.

Otra realización preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula I donde : R1 representa -S02R2; R2 representa arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb; cada R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno; W representa -CH2-; Z representa -C0-; E representa -COOR6; m representa 1; A representa piperidina o piperazina; L representa -(CH2)n-; B representa -NRfRf, -0Rf, -NRECORE, -NRECONRfRf, NRfCSNRfRf, -NRECOORe o -OCONRfRf; y R6, Rb, Rf, Re, X y n tienen el significado anteriormente descrito . Otra realización preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula I donde: R1 representa -S02R2; R2 representa arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb; cada R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno; representa -CH2-; Z representa -C0-; E representa -COOH; m representa 1; X representa - H- A representa piperidina o piperazina; L representa -(CH2)n-; B representa Het1 o Het2, opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Rb y Cy opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb; y Rb, Cy, n, Het1 y Het2 tienen el significado anteriormente descrito. Otra realización preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula I donde : R1 representa -S02R2; R2 representa arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb; cada R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno; representa -CH2- ; Z representa -CO-; E representa -COOH; m representa 1; X representa -NH-; A representa piperidina o piperazina; L representa -(CH2)n-; B representa -NRfRf, -0RE, -NRfCORf, -NRfCONRfRf, NRfCSNRfRf, -NRfCOORe o -OCONR£Rf; y R, Rf, Re y n tienen el significado anteriormente descrito. Otra realización preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula I donde : R1 representa -S02R2; R2 representa arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb; cada R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno; W representa -CH2-; Z representa -CO-; E representa -COOH; m representa 1; X representa -CH2- o -O- ; A representa piperidina o piperazina; L representa -(CH2)n-; B representa Het1 o Het2 opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Rb y Cy opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb; y Rb, Cy, n# Het1 y Het2 tienen el significado anteriormente descrito. Otra realización preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula I donde : R1 representa -S02R2; R2 representa arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb; cada R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno; W representa -CH2- ; Z representa -C0-; E representa -COOH; m representa 1 ; X representa -CH2- o -O- ; A representa piperidina o piperazina; L representa -(CH2)n-; B representa -NRfRf, -ORf( -NR£CORf, -NRC0NRfRf, NRfCSNRfRf, -NRfCO0Re O -OCONRfRf; y Rb, Rf, Re y n tienen el significado anteriormente descrito . Otra realización preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula I donde: R1 representa -S02R2; R2 representa arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb; cada R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno; W representa -CH2-; Z representa -CO-; E representa -COOH; m representa 1 ; X representa -NH- ; A representa piperidina o piperazina; L representa -(CH2)n-; B representa imidazopiridina opcionalmente sustituida por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Rb y Cy opcionalmente sustituido por uno o más grupos R ; y Rb, Cy y n tienen el significado anteriormente descrito.

Otra realización preferida de la presente invención son los compuestos de f rmula I donde : R1 representa -S02R2; R2 representa arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb; cada R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno; representa -CH2-; Z representa -CO- ; E representa -COOH; m representa 1; X representa -NH- ; A representa piperidina o piperazina; L representa -(CH2)n-; B representa -OCONRfRf; y Rb, Rf y n tienen el significado anteriormente descrito.

Otra realización preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula I donde: R1 representa -S02R2; R2 representa arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb; cada R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno; W representa -CH2-; Z representa -C0-; E representa -COOH; m representa 1 ; X representa -CH2- o -0-; A representa piperidina o piperazina; L representa -(CH2)n-; B representa imidazopiridina opcionalmente sustituida por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Rb y Cy opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb; y Rb, Cy y n tienen el significado anteriormente descrito.

Otra realización preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula I donde : R1 representa -S02R2; R2 representa arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb; cada R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno; W representa -CH2-; Z representa -C0-; E representa -COOH; m representa 1 X representa -CH2- o -O-; A representa piperidina o piperazina; L representa -(CH2)n-; B representa -OCONRfRf ; y Rb, Rf y n tienen el significado anteriormente descrito. Otra realización preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula I donde: R1 representa -S02R2; R2 representa arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb; cada R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno; W representa -CH2-; Z representa -C0- ; E representa -COOH; m representa 1; X representa -NH- ; A representa piperidina o piperazina; L representa -(CH2)n-; B representa -OCONRfRf donde los dos grupos Rf están unidos entre sí completando un ciclo Het1, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Cy y Rb, donde los grupos Cy pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo y Rb; y R , Cy, n y Het1 tienen el significado anteriormente descrito . Otra realización preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula I donde: R1 representa -S02R2; R2 representa arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb; cada R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno; W representa -CH2-; Z representa -C0-; E representa -COOH; m representa 1; X representa -CH2- o -0-; A representa piperidina o piperazina; L representa -(CH2)n-; B representa -OC0NRfRf donde los dos grupos Rf están unidos entre sí completando un ciclo Het1, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Cy y Rb, donde los grupos Cy pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo y Rb; y Rb, Cy, n y Het1 tienen el significado anteriormente descrito . Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más protones ácidos y uno o más nitrógenos básicos y, por tanto, pueden formar sales con bases y ácidos orgánicos e inorgánicos, que forman también parte de la presente invención. No hay limitación en la naturaleza de dichas sales, en el supuesto de que cuando se usen con fines terapéuticos sean farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen: sales con cationes inorgánicos como sodio, potasio, calcio, magnesio, litio, aluminio, zinc, etc; sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables como amoníaco, alquilaminas , hidroxialquilaminas , lisina, arginina, N-metilglucamina, procaina y similares; sales con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; y sales con ácidos orgánicos, como ácido inetanosul fónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosul fónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido acético ó ácido maleico, entre otros. Las sales se pueden preparar por tratamiento del compuesto de fórmula I con una cantidad suficiente del ácido o la base deseados para dar la sal de una forma convencional . Los compuestos de fórmula I y sus sales difieren en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad, pero son equivalentes a efectos de la invención. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en forma solvatada, incluyendo formas hidratadas. En general las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables como el agua, etanol y similares, son equivalentes a la forma no solvatada a efectos de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de varios diastereoisómeros y/o varios isómeros ópticos. Los diastereoisómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales como la cromatografía o la cristalización fraccionada. Los isómeros ópticos pueden ser resueltos mediante el uso de técnicas convencionales de resolución óptica, para dar los isómeros ópticamente puros. Esta resolución puede realizarse sobre cualquier intermedio de síntesis que sea quiral o bien sobre los productos de fórmula general I. Los isómeros ópticamente puros también pueden ser obtenidos individualmente empleando síntesis enantioespecíficas . La presente invención cubre tanto los isómeros individuales como las mezclas (por ejemplo mezclas racémicas) , tanto si se obtienen por síntesis como mezclándolos físicamente. Asimismo, algunos de los compuestos de la presente invención pueden presentar isomería cis/trans. La presente invención incluye cada uno de los isómeros geométricos así como sus mezclas.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar siguiendo los procedimientos que se detallan a contiuación. Como será evidente para un experto en la materia, el método preciso utilizado para la preparación de un compuesto dado puede variar en función de su estructura química. Asimismo, en la mayoría de los procedimientos que se detallan a continuación puede ser necesario o conveniente proteger los grupos reactivos o lábiles mediante grupos protectores convencionales. Tanto la naturaleza de dichos grupos protectores como los procedimientos para su introducción y eliminación son bien conocidos y forman parte del estado de la técnica (véase por ejemplo Greene T.W., y Wuts P.G.M, "Protective Groups in Organic Synthesis" , John Wiley & Sons, 3a edición, 1999) . A título de ejemplo, como grupos protectores de una función amino pueden emplearse los grupos tert-butoxicarbonilo (Boc) , benciloxicarbonilo (Cbz) o fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) , o bien el grupo trifenilmetilo como grupo protector del nitrógeno ácido de un tetrazol . Los grupos carboxilo pueden protegerse, por ejemplo, en forma de esteres de C1- alquilo, como metilo, etilo o tert-butilo, o ésteres de arilCi-4 alquilo, como bencilo. Cuando esté presente algún grupo protector, será necesaria una posterior etapa de desprotección, que se realiza bajo condiciones habituales, como las descritas en la referencia arriba mencionada. Dado que los compuestos de fórmula I contienen diversas agrupaciones funcionales en su estructura, su proceso de preparación comprenderá la formación de dichas agrupaciones funcionales mediante la unión sucesiva de distintos fragmentos precursores. Como será evidente para un experto en la materia, el orden en el que se lleven a cabo estas reacciones es indiferente siempre que cuando sea necesario se protejan los grupos reactivos o lábiles mediante grupos protectores. Un método de síntesis preferido para la obtención de los compuestos de fórmula I consiste en la formación, en una última etapa, de la agrupación -XC(0)A- donde X y A tienen el significado anteriormente descrito. Esta agrupación puede prepararse por formación del enlace entre X y CO, o entre CO y A, o bien por formación de ambos enlaces a la vez, en función del significado de X y A. Así, por ejemplo, los compuestos de fórmula I en donde X es -NR5- (la) la donde R1, R4, R5, W, Z, E, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito, pueden obtenerse por formación de la agrupación amida por reacción de una amina de fórmula II con un ácido de fórmula III II III donde R1, R4, R5, W, Z, E, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito. Para preparar dicha amida, se puede utilizar cualquier reacción convencional de formación de amidas. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar el ácido carboxílico III con la amina de fórmula II en presencia de un agente condensante adecuado como una carbodiimida (por ejemplo diciclohexilcarbodiimida, N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida, 1,3-diisopropilcarbodiimida, hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' , W-tetrametiluronio (HBTU) o hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi) tris (dimetilamino) fosfonio (BOP) ) , solo o asociado al 1-hidroxibenzotriazol , en el seno de un disolvente adecuado. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen las amidas sustituidas, como la dimetilformamida; los éteres, como el dioxano y el tetrahidrofurano; y los hidrocarburos halogenados, como el diclorometano y el cloroformo. Cuando la amina de partida o la carbodiimida se utilizan en forma de su sal de adición, por ejemplo el hidrocloruro , la reacción se realiza en presencia de una base, como la trietilamina, la N, N-diisopropiletilamina o la W-metilmorfolina .

Alternativamente, el enlace amida se puede preparar haciendo reaccionar la amina con un derivado reactivo del ácido de fórmula III, tal como su cloruro de ácido, su éster de la N-hidroxisuccinimida , su anhídrido o un anhídrido mixto. En este caso, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base capatdora de protones, por ejemplo piridina, trietilamina o N, W-diisopropiletilamina, en el seno de un disolvente adecuado, o bien, cuando sea apropiado, la misma amina captadora de protones puede ser empleada como disolvente. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen los hidrocarburos halogenados, como el diclorometano y el cloroformo; los éteres, como el éter dietílico, el tetrahidrofurano y el dioxano; y los hidrocarburos aromáticos como el benceno y el tolueno. Los compuestos de fórmula I en donde X es -O- (Ib) Ib donde R1, R4, R5, W, Z, E, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito, pueden obtenerse por formación del enlace éster por reacción de un alcohol de fórmula IV con un ácido de fórmula III IV donde RL, R4, R5 , , Z, E, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito. Para preparar el éster se puede usar cualquier método convencional de preparación de ésteres, por ejemplo, se puede hacer reaccionar un derivado reactivo del ácido carboxílico III con el alcohol de fórmula IV en presencia de una base y en el seno de un disolvente adecuado. Así, por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo utilizando N, N1 -diciclohexilcarbodiimida como agente activante, en presencia de 4 -dimetilaminopiridina y en el seno de un disolvente como el éter dietílico. Otras condiciones de reacción posibles incluyen el uso de cloruro de bis (2 -???-3-oxazolidinil) fosfínico (BOP-Cl) y trietilamina en diclorometano o bien el uso de cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo y trietilamina en tetrahidrofurano . Los compuestos de fórmula I en donde X es -CH2- y el ciclo A está unido al grupo carbonilo a través de un átomo de nitrógeno (Ic) Ic donde R1 , R4, R5, W, Z, E, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito, se pueden obtener por reacción de un ácido de fórmula V con una amina de fórmula VI donde R1, R4, R5, W, Z, E, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito, utilizando los métodos descritos anteriormente para la formación de enlaces amida. Los compuestos en los que X es -NR5- o -O- y el ciclo A está unido al grupo carbonilo a través de un átomo de nitrógeno (Id y e, respectivamente) donde R1, R4 , R5, W, Z, E, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito, se pueden obtener por formación de la agrupación urea (compuesto Id) o carbamato (compuesto le) a partir de los compuestos de fórmulas II y VI en el primer caso y de los compuestos de fórmulas IV y VI en el segundo. La preparación de dichas funciones se lleva a cabo en dos etapas: en una primera etapa, se hace reaccionar una de las aminas II o VI en el caso de la urea, o el alcohol de fórmula IV en el caso del carbamato, con un agente activante apropiado para la formación de ureas o carbamatos tal como el trifosgeno, el fosgeno o el 1 , 11 -carbonildiimidazol , en presencia de una base como la diisopropiletilamina , la trietilamina o la N-metilmorfolina, en el seno de un disolvente adecuado como el acetonitrilo o un hidrocarburo halogenado como el cloroformo o el diclorometano . El compuesto resultante se hace reaccionar en una segunda etapa con la segunda amina en el caso de la urea y con la amina de fórmula VI en el caso del carbamato, en presencia de alguna de las bases citadas anteriormente si la amina se halla en forma de hidrocloruro, y en el seno de un disolvente adecuado, por ejemplo el disolvente utilizado en la primera etapa. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente. La activación de la amina primaria de formula II o del alcohol de fórmula IV en la primera etapa se puede llevar a cabo también por reacción de dichos compuestos con agentes tales como el cloroformiato de fenilo o el cloroformiato de nitrofenilo, bajo las mismas condiciones arriba descritas para los otros agentes activantes. Las ureas de fórmula Id se pueden obtener también por reacción de una amina de fórmula II con dicarbonato de di-tert-butilo como agente activante, en presencia de una cantidad catalítica de 4 -dimetilaminopiridina (DMAP) y haciendo reaccionar a continuación el intermedio resultante con la amina de fórmula VI. Ambas etapas se llevan a cabo en el seno de un disolvente adecuado como el diclorometano , sin necesidad de aislar el intermedio formado. Alternativamente, las ureas de fórmula Id se pueden obtener también en dos etapas a partir de un compuesto de fórmula donde R1, R4, R5, W, Z, E y m tienen el significado anteriormente descrito. En una primera etapa, se lleva a cabo una transposición de Curtius, esto es, se trata el compuesto de fórmula V con una azida apropiada para llevar a cabo dicha transposición como por ejemplo la azida sódica en combinación con cloruro de tionilo o bien la difenilfosforilazida, en presencia de una base como la trietilamina, la diisopropiletilamina o la N-metilmorfolina. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en el seno de un disolvente apolar como el benceno, agitando primero a temperatura ambiente y posteriormente a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. El compuesto resultante se hace reaccionar en una segunda etapa con una amina de fórmula VI, en el seno de un disolvente inerte como por ejemplo un hidrocarburo halogenado como el diclorometano o el cloroformo, o una amida sustituida como la dimetilformamida, opcionalmente en presencia de una base tal como la diisopropiletilamina, la trietilamina o la piridina. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, opcionalmente irradiando con un microondas, cuando sea necesario. Los intermedios de fórmulas II, IV, V y V utilizados en las reacciones descritas se pueden obtener, cuando Z es un grupo carbonilo (compuestos de fórmulas II*, IV*, V* y V'*), mediante la reacción del ácido de fórmula VII con las aminas de fórmulas lia, IVa, Va o Va tal como se muestra en el siguiente esquema esquema 1 donde R1, R4, R5, W, E y m tienen el significado anteriormente descrito. Dichas reacciones se llevan a cabo según los métodos descritos anteriormente para la formación de enlaces amida, protegiendo previamente, en caso que sea necesario, los grupos lábiles o reactivos mediante grupos protectores convencionales. Los compuestos de fórmulas II, IV, V y V donde Z representa -CS- se pueden obtener a partir de los compuestos II*, IV*, V* y V* respectivamente, por transformación de la agrupación amida en una tioamida, siempre que no haya ninguna otra agrupación amida presente en la molécula. Dicha transformación se puede llevar a cabo utilizando cualquiera de los métodos ampliamente descritos en la literatura, por ejemplo, por tratamiento con pentasulfuro de fósforo o reactivo de Lawesson en el seno de un disolvente adecuado como el tetrahidrofurano o tolueno, o bien con cloruro de oxalilo y sulfuro de trimetilsililo (1MS2S) , trifosgeno/lME^S o POCl3/!MS2S en diclorometano. Los precursores de fórmula VTI pueden ser comerciales o bien pueden obtenerse a partir de compuestos comerciales mediante reacciones ampliamente conocidas por cualquier experto en la materia. Así, por ejemplo, los compuestos de fórmula VII en los que R1 representa -S02R2 (Vlla) VI la donde R2, R4 y m tienen el significado anteriormente descrito, se pueden obtener por formación de la sulfonamida a partir de una amina de fórmula Villa y un cloruro de sulfonilo de fórmula IX Villa IX donde R2, R4 y m tienen el significado anteriormente descrito. La reacción se puede llevar a cabo en medio básico, utilizando una base como el carbonato sódico, el hidróxido sódico o la triet ilamina , y en el seno de un disolvente adecuado como un éter, por ejemplo el dioxano, o un hidrocarburo halogenado, por ejemplo el cloroformo o el diclorometano . Los compuestos de fórmula VII en los que R1 representa -COR2 (Vllb) llb donde R2, R4 y m tienen el significado anteriormente descrito, se pueden obtener por formación de la agrupación amida según los métodos anteriormente descritos, a partir de una amina de fórmula Villa con el grupo carboxi libre o protegido en forma de éster, y un ácido de fórmula R2COOH (X) o una forma activada del mismo. Finalmente, los compuestos de fórmula VII en los que R1 representa -CH2R VIIc donde R3, R4 y m tienen el significado anteriormente descrito, se pueden obtener por alquilacion de la amida de fórmula VlIIb Vlllb donde R4 y m tienen el significado anteriormente descrito, con un compuesto de fórmula R3-CH2-D (XI) , donde R3 tiene el significado anteriormente descrito y D es un buen grupo saliente, por ejemplo un alquilsulfonato o arilsul fonato tal como mesilato o tosilato, o un halógeno tal como Cl , Br o I. Esta reacción se lleva a cabo en las condiciones estándar de alquilación de amidas, esto es en presencia de una base fuerte tal como el hidruro sódico en el seno de un disolvente adecuado y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente. Ejemplos de disolventes incluyen los hidrocarburos halogenados como el diclorometano o el cloroformo, las amidas sustituidas como por ejemplo la dimetilformamida y los alcoholes como el etanol . Los intermedios de fórmulas III y VI utilizados en las reacciones descritas anteriormente III VI donde A, L y B tienen el significado anteriormente descrito, se pueden obtener mediante reacciones ampliamente conocidas por cualquier experto en la materia, utilizando una u otra en función de cuál sea la estructura concreta que se quiera obtener. Así, por ejemplo, los compuestos de fórmulas III y VI en los que el ciclo A está unido al fragmento -L-B a través de un átomo de nitrógeno que forma parte del mismo anillo (compuestos de fórmulas Illa y Vía, respectivamente) Illa Vía donde A, L y B tienen el significado anteriormente descrito, se pueden obtener por alquilación de la amina del ciclo A, por reacción de los compuestos de fórmula XII y XIII, respectivamente, XII XIII donde A tiene el significado anteriormente descrito y GP es un grupo protector adecuado, con un compuesto de fórmula D-L-B (XIV) donde D, L y B tienen el significado anteriormente descrito, y posterior eliminación del grupo protector. La reacción de XII o XIII con XIV se lleva a cabo bajo las condiciones estándar de alquilación de aminas, esto es en presencia de una base tal como triet ilamina , carbonato sódico, carbonato potásico o hidruro sódico en el seno de un disolvente adecuado tal como un hidrocarburo halogenado (por ejemplo diclorometano o cloroformo) , una amida sustituida (por ejemplo la dimetilformamida) o un alcohol (por ejemplo etanol o butanol) , y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente. Los compuestos de fórmulas III y VI también se pueden obtener por formación del enlace entre los grupos L y B. Cuando B es un ciclo Het1 o Het2 unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno que forma parte del mismo anillo (Illb y VIb) Illb VIb donde A y L tienen el significado anteriormente descrito, los compuestos de fórmulas I lb y VIb se pueden obtener mediante la alquilación del nitrógeno de la amina del ciclo B (XV) con un compuesto de fórmula Xlla o XlIIa respectivamente, XV Xlla Xllla donde A, L, B, D y GP tienen el significado anteriormente descrito, bajo las condiciones descritas anteriormente para la alquilación de aminas, y posterior eliminación del grupo protector . Alternativamente los compuestos de fórmulas Illb y VIb también se pueden obtener por construcción del ciclo B a partir una amina primaria de fórmula Xllb o XIIIb Xllb Xlllb donde A, L y GP tienen el significado anteriormente descrito, por reacción con un compuesto bifuncional adecuado, y posterior eliminación del grupo protector GP. A continuación se muestran, a tituló de ejemplo, algunas reacciones adecuadas para la construcción del ciclo B. esquema 2 donde el compuesto XVI representa de forma conjunta los compuestos XIIb y XlIIb, ? y L tienen el significado anteriormente descrito, q representa 0, 1 o 2 y R representa GP-CO- o Gp~^ . Cuando B representa una de las funciones ii) , es decir -COR6, -NRfRf, -0Rf, -SRf, -S(0)pRe, -CONRfRf, -NRfCORf, -NRfCONRfRf, -NRfCSNRfRf, -NRfCOORe, -0C0Re, -OCONRfRf, -NRfS02Re o -S02NRfRf, los compuestos de fórmulas III y VI se pueden obtener por formación de dichas funciones a partir de los precursores adecuados para la obtención de cada una de ellas, utilizando reacciones habituales en química orgánica tales como las que se explican a continuación. Aunque no se mencione cada vez, siempre que en dichas reacciones esté presente un grupo protector GP en los productos de partida, hará falta una última etapa de desprotección para dar los compuestos de fórmulas III y VI. Así, por ejemplo, los compuestos de fórmulas III y VI donde B es -NHC0Re y -NHSC^R6 se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmulas XIIb y XIIIb por formación de las agrupaciones amida y sulfonamida, por reacción con un ácido ReCOOH o un cloruro de sulfonilo ReS02Cl, respectivamente, bajo las condiciones descritas anteriormente para la obtención de amidas y sulfonamidas . También a partir de un compuesto de fórmula XVI se pueden obtener los compuestos de fórmulas III y VI donde B representa una función urea, tiourea o carbamato.

Así, los compuestos de fórmula III y VI donde B es un grupo -NHCONRfRf se pueden obtener, por ejemplo, según el método de obtención de ureas descrito anteriormente; los compuestos de fórmula III y VI donde B es -NHCSNRfRf se pueden obtener según el mismo método pero utilizando tiofosgeno en lugar de trifosgeno como agente acoplante. Los compuestos de fórmula III y VI donde B representa una urea o tiourea de fórmula -NHCONHRe o -NHCSNHR6 se pueden obtener por reacción de una amina de fórmula XVI con un isocianato de fórmula ReNCO o un tioisocianato de fórmula ReNCS, respectivamente. Esta reacción se lleva a cabo haciendo reaccionar la amina XVI con el isocianato o tioisocianato que se desee en el seno de un disolvente inerte como por ejemplo el tolueno, una amida sustituida como la dimetilformamida o un éter como el tetrahidrofurano . Los compuestos de fórmula III y VI donde B es un carbamato de fórmula - HCOOR6 se pueden obtener por reacción de una amina XVI con un cloroformiato de fórmula ClCOORe, llevando a cabo la reacción en presencia de una base como una amina terciaria (trietilamina , diisopropiletilamina o N-metilmorfolina) y en el seno de un disolvente adecuado como por ejemplo un hidrocarburo halogenado como cloroformo o diclorometano . Finalmente un compuesto de fórmula XVI también se puede transformar en una amina secundaria o terciaria (es decir, un compuesto de fórmula III o VI donde el grupo B es -NRfRe) por alquilación con uno o dos compuestos de fórmula D-Re, donde D representa un buen grupo saliente, utilizando los métodos anteriormente descritos o alternativamente, por aminación reductiva de un aldehido o cetona. Esta reacción se lleva a cabo en general haciendo reaccionar la amina con un aldehido o cetona en presencia de un agente reductor como un hidruro metálico, por ejemplo el cianoborohidruro sódico o el triacetoxiborohidruro sódico, y en el seno de un disolvente adecuado como el metanol, el tetrahidrofurano, el acetonitrilo o mezclas de ellos, entre otros. Los compuestos de fórmulas III y VI donde B es -OC0Re, - 0C0NRfRf, o -0Rf se pueden obtener a partir de un compuesto de fórmula XVIa XVIa donde R, A y L tienen el significado anteriormente descrito. Así, partiendo de dicho compuesto XVIa, se pueden obtener fácilmente los compuestos III y VI que contengan las agrupaciones éster y carbamato mediante las metódicas descritas anteriormente para la preparación de dichas funciones. Los compuestos de fórmulas III y VI donde B es un éter de fórmula -ORe se pueden obtener por ejemplo mediante la reacción de itsunobu, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XVIa con otro alcohol de fórmula Re0H en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD) , en el seno de un disolvente adecuado como el tetrahidrofurano . La formación del éter también se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el alcohol de fórmula XVIa con una base adecuada tal como carbonato potásico en el seno de un disolvente como acetona o 2-butanona y tratando la sal obtenida con un compuesto de fórmula Re-D, donde D representa un buen grupo saliente. Los compuestos de fórmulas III y VI donde B es -0Rf y Rf es hidrógeno se obtienen a partir de un alcohol de fórmula XVIa por desprotección. Los compuestos de fórmulas III y VI donde B es -SRf o -S(0)pRe se pueden obtener en general a partir de un compuesto de fórmula XVIb XVIb donde R, A y L tienen el significado anteriormente descrito. Así, por ejemplo, los compuestos de fórmulas III y VI donde B es un sulfuro de fórmula -SRe se pueden obtener haciendo reaccionar el tiol XVIb con un agente alquilante Re-D, donde D es preferiblemente un tosilato, en presencia de una base como el 1 , 8 -diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno (DBU) y en el seno de un disolvente adecuado como la N, -dimetilformamida y posterior eliminación del grupo protector. Los compuestos de fórmulas III y VI donde B es -SRE y Rf es hidrógeno se obtienen directamente a partir del tiol de fórmula XVIb por desprotección. Los compuestos de fórmulas III y VI donde B es -S(0)pRe se pueden obtener por oxidación del sulfuro previamente obtenido (III o VI donde B es -SRe) utilizando un agente oxidante adecuado. Reactivos adecuados para la oxidación del sulfuro al sulfóxido (-SORe) incluyen entre otros el peróxido de hidrógeno, el ácido meta-cloroperbenzoico y el periodato sódico. La reacción de oxidación se lleva a cabo haciendo reaccionar el correspondiente sulfuro con un equivalente del agente oxidante en el seno de un disolvente adecuado como por ejemplo el diclorometano . Asimismo, los compuestos III y VI donde B es -S02Re se pueden obtener a partir del correspondiente sulfuro por reacción' con dos equivalentes como mínimo de un agente oxidante adecuado, tal como el peróxido de hidrógeno, el tungstato sódico, el ácido meta-cloroperbenzoico o el permanganato potásico o bien a partir del correspondiente sulfóxido, por reacción con un equivalente como mínimo del agente oxidante. Los compuestos de fórmulas III y VI donde B es una sulfonamida (-S02NRfR£), se pueden obtener, por ejemplo, mediante una secuencia que comprende la conversión de un compuesto de fórmula Xlla o XlIIa, respectivamente, Xlla Xllla donde A, L, D y GP tienen el significado anteriormente descrito, en el tioacetato correspondiente (-SAc), la posterior transformación de dicho tioacetato en el cloruro de sulfonilo correspondiente por tratamiento con cloro y la reacción de dicho cloruro de sulfonilo con una amina HNR£Rf, siguiendo una secuencia análoga a la descrita por R. J. atson y cois, en Tetrahedron Letters, 2002, 43, 683-685, seguido de la eliminación del grupo protector GP. Los precursores de fórmulas XII, XIII, Xlla, XlIIa, Xllb, XlIIb, XVIa y XVIb, los cuales contienen grupos funcionales convenientemente protegidos, se pueden obtener por protección de compuestos comerciales o de compuestos obtenidos a partir de compuestos comerciales mediante procesos habituales. Los precursores de fórmulas Ha, IVa, Va, Va, Villa, VilIb, IX, X, XI, XIV, XV, ReCOOH, ReS02Cl, ReNCO, ReNCS , CICOOR6, ReOH, HNRfRf y D-Re pueden ser comerciales o bien se pueden obtener a partir de compuestos comerciales utilizando procesos ampliamente conocidos por un experto en la materia. A título de ejemplo, los compuestos de fórmulas lia, IVa, Va y Va donde E es un áster o una amida, pueden ser comerciales o bien se pueden obtener a partir del aminoácido comercial (ácido 2 , 3 -diaminopropiónico , serina, glutámico y aspártico, respectivamente) por transformación del ácido carboxílico presente en todos ellos en una agrupación éster o amida según los métodos anteriormente descritos. Los compuestos de fórmulas Ha, IVa, Va y Va donde E es un grupo 5-tetrazolilo se pueden obtener en 2 etapas a partir de la amida primaria del aminoácido correspondiente. Dicha amida se transforma primeramente en el nitrilo por tratamiento con un agente deshidratante eficiente como el pentóxido de fósforo, el cloruro de fosforilo, el cloruro de tionilo o el anhídrido acético en el seno de un disolvente adecuado y a continuación el grupo ciano obtenido se convierte en un tetrazol por tratamiento con un equivalente de una azida tal como la azida de tributilestaño (previamente formada o formada in si tu a partir de azida sódica y cloruro de tributilestaño) en el seno de un disolvente apolar como el xileno o tolueno a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperautra de ebullición del disolvente. Asimismo, los compuestos de fórmula VlIIb pueden ser comerciales o bien se pueden obtener por deshidratacion de un compuesto de fórmula VIII* VIII* donde m y R4 tienen el significado anteriormente descrito, es decir, por deshidratacion de los ácidos aspártico y glutámico, cuando todos los grupos R4 representan hidrógeno y m representa 0 y 1, respectivamente, o bien por deshidratacion de derivados sustituidos de los mismos, cuando alguno o más grupos R4 son distintos de hidrógeno.

Los compuestos de fórmula I donde Z representa CO (If) If donde R1, R4, R5, W, E, X, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito, se pueden obtener también mediante la formación de la agrupación amida presente en la molécula en una última etapa de la síntesis, a partir de los intermedios VII y VII XVII donde R1, R4, R5, , E, X, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito, utilizando cualquiera de los métodos descritos anteriormente para la formación de dicho enlace amida . Los compuestos de fórmula I donde W representa -CR4R4- y R1 representa -S02R2 o -COR2 (compuestos de fórmulas Ig y Ih, respectivamente) ig lh donde R2, R4, R5, Z, E, X, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito, se pueden obtener por formación, en una última etapa, del enlace entre el grupo R1 y el compuesto de fórmula XVIII donde R4, Rs, Z, E, X, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito. Así, en función del significado del grupo R1, el compuesto de fórmula XVIII se puede hacer reaccionar con un cloruro de sulfonilo de fórmula IX, o bien con un ácido de fórmula X o una forma activada del mismo, para obtener una sulfonamida o amida, respectivamente. Estas reacciones se pueden llevar a cabo bajo las condiciones anteriormente descritas para la preparación de los precursores de fórmulas Vlla y Vllb, respectivamente.

Los compuestos de fórmula I donde W representa -C0- y R1 representa CH2R3 (Ii) li donde R3, R4 , R5, Z, E, X, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito, se pueden obtener por alquilacion de un compuesto de fórmula XIX XIX donde R4, R5, Z, E, X, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito, con un compuesto de fórmula XI, bajo las condiciones estándar de alquilacion de amidas descritas anteriormente en relación con los compuestos de fórmula VIIc. Los compuestos de fórmula I donde el ciclo A está unido al fragmento -L-B a través de un átomo de nitrógeno que forma parte del mismo ciclo (Ij) u donde R1, R4 , R5, W, Z, E, X, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito, se pueden obtener por alquilacion de la amina del ciclo A de un compuesto de fórmula XX donde R1, R4, R5, W, Z, E, X, A y m tienen el significado anteriormente descrito, con un compuesto de fórmula XIV, bajo las condiciones estándar de alquilacion de aminas anteriormente descritas . Los intermedios de fórmulas XVII, XVIII, XIX y XX se pueden obtener, tal como se ha descrito para los compuestos de fórmula I, por formación de las distintas agrupaciones funcionales presentes en dichos compuestos, mediante la combinación sucesiva de distintos fragmentos precursores y/o la transformación de grupos funcionales ya presentes en dichos fragmentos precursores. Todas estas reacciones, así como las reacciones de obtención de los precursores no comerciales, se pueden llevar a cabo por aplicación de la química descrita a lo largo de la presente invención y mediante reacciones habituales en química orgánica. Al igual que en el caso de los compuestos de fórmula I, el orden en el que se lleven a cabo las reacciones es indiferente siempre que cuando sea necesario se protejan los grupos reactivos o lábiles mediante grupos protectores adecuados . A título de ejemplo, los intermedios de fórmula XVII se pueden obtener por formación, en una última etapa, de la agrupación -XC(0)A-. Los intermedios de fórmula XVII donde X es -CH2- y el ciclo A está unido al grupo carbonilo a través de un átomo de carbono que forma parte del mismo anillo (XVIIa) XVIIa donde R5, A, L, E y B tienen el significado anteriormente descrito, se podrían obtener siguiendo un método análogo al descrito por Ying-zi Xu y cois, en J. Org. Chem. , 1999, 64, 4069-4078, por reacción de los compuestos de fórmulas XXI y XXII según se muestra en el siguiente esquema esquema 3 donde A, L y B tienen el significado anteriormente descrito, alq representa Ci-8 alquilo y M representa Li , Br-Mg-, Cl-Mg- o I-Mg-, y posterior transformación del compuesto obtenido en un compuesto de fórmula XVIIa mediante reacciones habituales en química orgánica. Como será evidente para un experto en la materia, los compuestos de fórmula XXI se pueden obtener por ciclación intramolecular del derivado del ácido glutámico correspondiente; los compuestos de fórmula XXII se pueden obtener utilizando métodos habituales de obtención de compuestos organolitios o organomagnesianos , a partir del haluro correspondiente. Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse también por interconversión a partir de otro compuesto de fórmula I, en una o varias etapas, utilizando reacciones habituales, ampliamente utilizadas en química orgánica. Por ejemplo, un grupo E se puede convertir en otro grupo E, por transformación de un ácido carboxílico en un éster o una amida tal como se ha descrito anteriormente. Además, el ácido carboxílico se puede obtener a partir del éster o amida correspondientes, por hidrólisis. La hidrólisis de un grupo éster para dar un grupo carboxi se puede llevar a cabo en presencia de una base como el hidróxido de potasio o el hidróxido de litio en el seno de un disolvente adecuado como por ejemplo el etanol, el tetrahidrofurano, mezclas etanol-agua y tetrahidrofurano-agua o bien en el seno de un disolvente apolar como el benceno en presencia de un éter corona, por ejemplo 18-C-6. La hidrólisis de la amida se puede llevar a cabo por ejemplo mediante el uso de un ácido fuerte tal como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o fosfórico en el seno de un disolvente polar como el agua o mezclas etanol-agua, o bien en medio básico mediante el uso de una base fuerte como el hidróxido de sodio o el hidróxido de potasio en etilenglicol . Alternativamente, una amida primaria se puede transformar en un grupo tetrazolilo tal como se ha descrito anteriormente . También un grupo B se puede interconvertir en otro grupo B, dando lugar así a otros compuestos de fórmula I. Así, por ejemplo, los compuestos de fórmula I donde B representa un ciclo Het1 o Het2 unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno que forma parte del mismo ciclo (Ik) , lk donde R1, R4, R5, , Z, E, X, A, L, B y m tienen el significado anteriormente descrito, se pueden obtener por construcción del ciclo B sobre un compuesto de fórmula Im Im donde R1, R4, R5, , Z, E, X, A, L y m tienen el significado anteriormente descrito, por reacción con un compuesto bifuncional adecuado tal como los que se muestran en el esquema 2. Asimismo, los compuestos de fórmula I donde B representa una función de fórmula -NHCORe, -NHS02Re, -NHCONRfRf, -NHCSNRfRf, -NHCONHRe, -NHCSNHR6, - HCOOR6 o -NRfRe se pueden obtener todos a partir de una amina primaria de fórmula Im, por tratamiento con reactivos adecuados. Dichos reactivos, así como las condiciones de reacción, son los mismos que los descritos anteriormente para la obtención de compuestos de fórmulas III y VI donde B tiene el mismo significado. Así, los compuestos donde B representa - HCOR6 se pueden obtener por reacción de una amina de fórmula Im con un ácido ReCOOH o una forma activada del mismo; los compuestos donde B es -NHS02Re, por reacción de la amina Im con un cloruro de sulfonilo de fórmula ReS02Cl; los compuestos donde B es -NHCONRfRf o -NHCSNRfRf, por reacción de una amina Im con una amina de fórmula HNRfRf, donde una de las dos aminas está activada con un agente activante apropiado para la formación de ureas o tioureas; los compuestos donde B es -NHCONHRe o -NHCSNHR6, por reacción de una amina Im con un isocianato de fórmula ReNCO o con un tioisocianato de fórmula ReNCS, respectivamente; los compuestos donde B es -NHCOORe, por reacción de una amina Im con un cloroformiato de fórmula ClCOORe; y los compuestos donde B es -NR£Re, por alquilación de una amina de fórmula Im con uno o dos compuestos de fórmula D-Re donde D representa un buen grupo saliente, o bien por aminación reductiva de un aldehido o cetona adecuados. Los compuestos de fórmula I donde B representa un función de fórmula -OCORe, -OCONR£Rf o -ORf se pueden obtener todos a partir de un alcohol de fórmula In donde R1, R4, R5, W, Z, E, X, A, L y m tienen el significado anteriormente descrito, por tratamiento con reactivos adecuados para la preparación de la función deseada. Así, cuando B representa -OCORe, se puede hacer reaccionar un alcohol de fórmula In con un derivado reactivo de un ácido carboxílico de fórmula ReCOOH, bajo las condiciones anteriormente descritas para la formación de agrupaciones éster. Para la preparación de compuestos de fórmula I donde B representa -OCONRfRf, se puede hacer reaccionar un alcohol de fórmula In con una amina de fórmula HNRfR siguiendo cualquiera de los métodos anteriormente descritos para la preparación de carbamatos . Los compuestos donde B representa un éter -ORe se pueden obtener por reacción de un alcohol de fórmula In con un alcohol de fórmula ReOH, o bien con un agente alquilante de fórmula D-Re, donde D tiene el significado anteriormente descrito, de acuerdo con los métodos anteriormente descritos para la preparación de compuestos de fórmulas III y VI donde B es un éter -ORe. Asimismo, los compuestos de fórmula In también pueden dar lugar a compuestos de fórmula Ik mediante su transformación en un intermedio de fórmula XXIII XXIII donde R1, R4, R5, , Z, E, X, A, L, D y m tienen el significado anteriormente descrito, y posterior reacción de XXIII con una amina de fórmula XV, bajo las condiciones estándar de alquilación de aminas anteriormente descritas. La transformación de In en XXIII se realiza utilizando reacciones habituales para la transformación de alcoholes en grupos salientes como haluros o alquil o arilsulfonatos . A su vez, el intermedio de fórmula XXIII se puede transformar en un compuesto de fórmula I donde B representa -S02NRfRf siguiendo una secuencia análoga a la descrita por R. J. Watson y cois en Tetrahedron Letters, 2002, 43, 683-685. Los compuestos de fórmula I donde B es -SRf o -S(0)pRe se pueden obtener todos a partir de un compuesto de fórmula lo donde R1, R4, R5, , Z, E, X, A, L y m tienen el significado anteriormente descrito. Siguiendo la metódica anteriormente descrita para la obtención de compuestos de fórmulas III y VI donde B representa las mismas funciones, se puede transformar un compuesto de fórmula lo en un compuesto de fórmula I donde B es -SRe, por reacción del compuesto lo con un agente alquilante; el sulfuro resultante (-SRe) se puede oxidar posteriormente para dar compuestos de fórmula I donde B representa -SORe o -S02Re. Otras transformaciones de grupos que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula I y que dan lugar a otros compuestos de fórmula I incluyen, entre otras: la conversión de una amida en una tioamida, por ejemplo bajo las condiciones anteriormente descritas; la conversión de un grupo nitro en un grupo amino, por ejemplo por hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado como Pd/C o bien por tratamiento con un agente reductor adecuado como SnCl2; y la conversión de un grupo hidroxilo primario o secundario en un grupo amino, tioéter o halógeno en dos etapas. Primeramente, se convierte el hidroxilo en un buen grupo saliente por tratamiento, por ejemplo, con un haluro de sulfonilo como el cloruro de tosilo en piridina. El tosilato resultante puede ser fácilmente convertido en la correspondiente azida por tratamiento con azida sódica, en el seno de un disolvente adecuado como mezclas N, N-dimetilformamida-agua , que posteriormente puede ser hidrogenada en presencia de un catalizador adecuado como Pd/C para dar la amina correspondiente. Asimismo, se puede tratar dicho tosilato con un tiol en presencia de una base como el DBU, en el seno de un disolvente adecuado como la N, iV-dimetilformamida para dar el correspondiente tioéter. Además, el tosilato resultante se puede tratar por ejemplo con yoduro sódico en acetona, cloruro de litio en N, N-dimetilformamida o etanol, o bromuro sódico en N, N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido , para dar el correspondiente haluro. Las sales de los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante métodos convencionales por tratamiento por ejemplo con un ácido como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido oxálico o ácido metanosulfónico, o por tratamiento con una base como hidróxido sódico o hidróxido potásico . Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención actúan como antagonistas de las integrinas oc4, las cuales se hallan implicadas en numerosos procesos patológicos de adhesión celular. Por ello, los compuestos de 1a-presente invención son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por integrinas <x . En una realización preferida, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, inmunes y/o autoinmunes seleccionadas de entre: enfermedades con componente alérgico, como por ejemplo el asma, la rinitis alérgica, la dermatitis alérgica y la conjuntivitis alérgica; enfermedades inflamatorias con componente autoinmune, como por ejemplo la artritis reumatoide, la artritis psoriática, la esclerosis múltiple, la psoriasis, y la diabetes; la enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa; procesos inflamatorios de origen aloinmune causados por transplantes o rechazos; procesos inflamatorios que son consecuencia del tratamiento de revascularización de vasos sanguíneos, como por ejemplo la angioplastia coronaria transluminal percutánea; así como otras enfermedades inflamatorias tales como la encefalomielitis , la hepatitis, la bronquitis, la vasculitis y la aterosclerosis . Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles también en el tratamiento de otras patologías mediadas por integrinas a4. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden inhibir la proliferación celular y podrían ser útiles por tanto en el tratamiento o prevención de metástasis tumorales. Otras aplicaciones de los compuestos de fórmula I incluyen el tratamiento o prevención de procesos degenerativos, como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer y la artrosis, y el tratamiento o prevención de procesos de isquemia y reperfusión, incluyendo entre otros los síndromes coronarios agudos y los accidentes cerebrovasculares . De acuerdo con la actividad de los productos aquí descritos, la presente invención se refiere también a composiciones que contienen un compuesto de la presente invención, junto con un excipiente u otros agentes auxiliares en caso necesario. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma de cualquier formulación farmacéutica, la naturaleza de la cual, como es bien sabido, dependerá de la naturaleza del principio activo y de su vía de administración. Se puede utilizar cualquier vía de administración, por ejemplo oral, parenteral, nasal, ocular, rectal y tópica. De acuerdo con la presente invención, las composiciones sólidas para la administración oral incluyen comprimidos, granulados y cápsulas. En cualquier caso el método de fabricación está basado en una mezcla simple, granulación seca o granulación húmeda del principio activo con excipientes. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes tales como lactosa, celulosa microcristalina, manitol o hidrogenofosfato cálcico; agentes aglutinantes como por ejemplo almidón, gelatina o polivinilpirrolidona; disgregantes como carboximetilalmidón sódico o croscarmelosa sódica; y agentes lubricantes como por ejemplo estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser además recubiertos con excipientes adecuados y mediante técnicas conocidas con el objeto de retrasar su disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y así conseguir una acción sostenida durante un mayor período de tiempo, o simplemente para mejorar sus propiedades organolépticas o su estabilidad. El principio activo puede también ser incorporado por recubrimiento sobre pellets inertes mediante el uso de polímeros filmógenos naturales o sintéticos. También son posibles las cápsulas de gelatina blanda, en las cuales el principio activo está mezclado con agua o con un medio oleoso, por ejemplo aceite de coco, parafina líquida o aceite de oliva. Se pueden obtener polvos y granulados para la preparación de suspensiones orales mediante la adición de agua, mezclando el principio activo con agentes dispersantes o humectantes; suspensantes y conservantes. También pueden añadirse otros excipientes, por ejemplo edulcorantes, aromatizantes y colorantes . Formas líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados, tales como agua destilada, etanol, sorbitol, glicerol, polietilenglicoles y propilenglicol . Dichas composiciones pueden también contener coadyuvantes como agentes humectantes, suspensantes , edulcorantes, aromatizantes, conservantes y reguladores de pH.

Preparaciones inyectables, de acuerdo con la presente invención, para la administración parenteral, comprenden soluciones, suspensiones o emulsiones estériles, en un solvente acuoso o no acuoso como propilenglicol , polietilenglicol o aceites vegetales. Estas composiciones pueden también contener coadyuvantes, como humectantes, conservantes, emulsionantes y dispersantes. Podrían ser esterilizadas por cualquiera de los métodos conocidos o preparadas como composiciones sólidas estériles que serán disueltas en agua o cualquier otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de uso. También es posible partir de materias primas estériles y mantenerlas en estas condiciones durante todo el proceso de fabricación. Los compuestos de la presente invención pueden también ser formulados en forma sólida, disueltos o dispersados en un vehículo adecuado, para su administración por inhalación en envase multidosis o unidosis. Las preparaciones destinadas a ser administradas en forma de aerosol (dispersión de partículas sólidas o líquidas en un gas) emplean dispositivos adecuados como por ejemplo nebulizadores , inhaladores presurizados con válvula dosificadora o inhaladores de polvo seco. En función de ello, el compuesto se formulará con excipientes como agentes propelentes responsables de generar la presión apropiada dentro del envase para asegurar la proyección del contenido a través de la apertura de la válvula, solubilizantes , emulgentes, viscosisantes , conservantes, estabilizantes y lubrificantes que evitan el bloqueo de la válvula. Para la administración rectal, el principio activo puede ser formulado preferentemente como supositorio en una base oleosa, como por ejemplo aceites vegetales o glicéridos semisintéticos sólidos, o en una base hidrófila como polietilenglicoles El compuesto puede también ser formulado para su aplicación tópica para el tratamiento de patologías que se desarrollen en zonas o órganos accesibles por esta vía, como ojos, piel y tracto intestinal. Formulaciones incluyen cremas, lociones, geles, polvos, soluciones y parches en las que el compuesto se encuentra dispersado o disuelto en excipientes adecuados. La actividad de los compuestos de la presente invención se puede determinar utilizando el siguiente test: Inhibición de la adhesión celular dependiente de a4^ La inhibición de la adhesión celular dependiente de a4ß? se ensaya mediante la evaluación de la interacción entre el péptido CS-1 (H-CLHGPEILDVPST-CONH2) y células Jurkat (línea de linfocitos T que expresan la integrina a4ß? de forma activada pero no la integrina 4ß7) después de la preincubacion de dichas células con los compuestos de fórmula I a estudiar. El péptido CS-1 se sintetiza por química convencional en fase sólida y se purifica por HPLC . Su identidad se determina por análisis elemental y espectrometría de masas. 1. - Preparación de las placas recubiertas de CS-1 Se emplean placas de 96 pocilios (Costar 3925) . Se adicionan 200 µ?. por pocilio de solución de albúmina bovina sérica al 2% (BSA, Sigma A-4503) y se incuba la placa durante 2 horas a 37 °C. Se elimina la solución y la placa se lava dos veces con 200 µ?^ de solución salina tamponada con fosfato {Phosphate Buffered Saline (PBS, Gibco 14190-094) por pocilio. A continuación, se añaden 200 µ?? por pocilio de una solución 10 µ9/?t?? de 3 - (2 -piridilditio) propionato de N- succinimidilo (SPDP, Sigma P-3415) y se incuba la placa a 37 °C durante 30 minutos. Se elimina la solución sobrante y la placa se lava dos veces con 200 µ]1? por pocilio de PBS. A continuación se añaden 200 µ?! por pocilio de una solución 25 del péptido CS-1 (equivalente a 5 µg ocillo) y se incuba la placa a 37 °C durante 2 horas y a continuación a 4 °C durante toda la noche. 2. - Línea celular Jurkat : cultivo y mareaje con fluorescencia Las células Jurkat se mantuven en cultivo a una densidad comprendida entre 2xl05 y 1,5x10s cel/mL en medio RP I 1640 (Gibco 21875-034) suplementado con 10% de suero bovino fetal (FCS, Gibco 10270-106) . Se extraen 50xl05 células, se centrifugan (1200 rpm, 10 min, temperatura ambiente) y se elimina el medio. Se resuspenden en 5 mL de RPMI y se añaden 10 µ? de una solución 1 mM del fluoróforo calceina.AM (Molecular Probes, C-3100) . Se incuba la suspensión durante 30 min a 37 °C en un lugar protegido de la luz, agitando ocasionalmente. Se adicionan 40 mL de RPMI para parar el mareaje y se centrifuga la suspensión (1200 rpm, 10 min, temperatura ambiente) . Se elimina el medio y se lavan las células marcadas con 40 mL de RPMI para eliminar la sonda fluorescente no incorporada. Finalmente las células se resuspenden en RPMI suplementado con 10% de FCS para obtener una suspensión 8xl06 cel/mL. 3. - Experimento de adhesión La placa previamente preparada se lava 2 veces con 200 µL por pocilio de PBS y se bloquea con 200 µL de BSA al 1% durante un mínimo de 1 hora a temperatura ambiente. Los productos a ensayar se disuelven en dimetilsulfóxido a una concentración de 10 mM y se preparan diluciones de los mismos en medio RPMI suplementado con 10% FCS. Se preincuban los productos con las células Jurkat durante 30 minutos a 37 °C a una concentración de producto comprendida entre 1 nM y 10 µ?, a una densidad celular de 4xl06 cel/mL y a una concentración máxima de dimetilsulfóxido de 0,1%. Se añaden 100 µL por pocilio de la suspensión célula-producto resultante (densidad celular 4x10s cel/poc) . En los pocilios control se omite el producto y en los blancos se omiten las células o el CS-1. La placa se incuba durante 60 minutos a temperatura ambiente en lugar protegido de la luz, se lava 2 veces con 200 µ]-! por pocilio de RPMI y a continuación se añaden 100 µ??? de PBS . La placa se lee con un lector de fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 485 nm y a una longitud de onda de emisión de 530 nm. La adhesión máxima (100%) se determina como la media de intensidad de fluorescencia ( I F) de los pocilios control, y la adhesión mínima como la media de IF de los blancos. Los porcentajes de inhibición de la adhesión se calculan utilizando la siguiente fórmula: ^producto ~~ I jjlanco Inhibición = 100 - x 100 I Fcontroi - I Fbianco Los resultados se expresan como valores CI50 (concentración que produce una inhibición del 50%) . Se calculan las CI50 estudiando un mínimo de seis concentraciones de producto y ajustando los porcentajes de inhibición a una curva dosis-respuesta de pendiente variable. En la siguiente tabla se recoge la CI 50 de compuestos representativos de la presente invención, expresada a una concentración de nM.

Los siguientes ejemplos ilustran, pero no limitan, el ámbito de la presente invención. Las siguientes abreviaturas se han utilizado en los ejemplos: AcOEt : acetato de etilo DCC : diciclohexilcarbodiimida DEAD: azodicarboxilato de dietilo DIEA: diisopropiletilamina DMF: dimetilformamida EDC: N- [3 - (dimetilamino) ropil] -N' -etilcarbodiimida HOBT: 1-hidroxibenzotriazol HBTU: hexafluorofosfato de O- (benzotriazol -1-il) -N, N, N' , N' tetrametiluronio MeOH: metanol NHS : iV-hidroxisuccinimida NMM: W-metilmorfolina N P: l-metil-2-pirrolidinona TEA: trietilamina THF: tetrahidrofurano EJEMPLO DE REFERENCIA 1 4-Aminometil-l- tert-butoxicarbonilpiperidina Sobre una solución de 4- (aminometil) piperidina (100 g, 0.88 mol) en CHC13 (550 mL) , enfriada a 0 °C y bajo atmósfera de argón, se adiciona dicarbonato de di- tert-butilo (98 g, 0.45 mol) disuelto en CHC13 (350 mL) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 48 h. A continuación se lava con H20 y la fase acuosa se reextrae con CHC13. Las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico y se eliminan los disolventes, obteniéndose 84.5 g del compuesto titular (rto 88%) . XH RMN (80MHz, CDCl3) ? (TMS) : 4.11 (d ancho, J = 13.4 Hz, 2 H) , 2.69 (m, 4 H) , 1.45 (s, 9 H) , 1.8-0.8 (señal compleja, 7 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Mesilato de (1- ert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) metilo a) 4-Piperidilmetanol Sobre una mezcla de LiAlH4 (8.82 g, 0.232 mol) y THF (125 mL) , enfriada a 0 °C, se añade gota a gota y bajo atmósfera de argón una solución de isonipecotato de etilo (18 mL, 0.117 mol) en THF (325 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. Lentamente se añade, a 0 °C, una mezcla de H20 (12.03 mL) y THF (25 mL) , seguida de una mezcla de NaOH al 15% (10.03 mL) y H20 (32.4 mL) . La mezcla resultante se filtra lavando con THF y se evapora el disolvente. El residuo se reparte en H20 y CHC13, se separan las fases, la acuosa se extrae con CHC13 y las fases orgánicas juntas se secan sobre Na2S04 y se concentran. Se obtienen 8.2 g del producto deseado (rto: 61%) . b) (1- ert-Butoxicarbonilpiperidin-4- il)metanol Sobre una solución de 4 -piperidilmetanol (obtenido en el apartado anterior) (15.3 g, 133 mmol) en DMF (160 mL) enfriada a 0 °C y bajo atmósfera de argón, se adiciona dicarbonato de di- tert-butilo (29 g, 133 mmol) disuelto en DMF (80 mL) , y la solución se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra a sequedad y el residuo se disuelve en una mezcla de THF (100 mL) , MeOH (100 mL) y NaOH 1N (100 mL) y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se evapora la fase orgánica y la fase acuosa se extrae tres veces con CHC13. Las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico y se concentran a sequedad. Se obtienen 23.0 g del producto deseado (rto: 80%). c) Compuesto titular Sobre una solución del producto obtenido en el apartado anterior (6.8 g, 31 mmol) y DIEA (5.75 mL, 33 mmol) en CH2C12 (50 mL) , enfriada a 0 °C y bajo atmósfera de argón, se añade gota a gota cloruro de mesilo (2.4 mL, 31 mmol) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. A continuación se trata con H20, se separan las fases y la fase acuosa se reextrae con CH2C12. Las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico y se concentran, obteniéndose el compuesto titular en un rendimiento cuantitativo. XH RMN (300 MHz , CDCl3) d (TMS) : 4.12 (d ancho, J = 11.8 Hz, 2 H) , 4.04 (d, J = 6.5 Hz, 2 H) , 2.98 (s, 3 H) , 2.69 (t ancho, J = 12.4 Hz, 2 H) , 1.89 (m, 1 H) , 1.72 (d ancho, J = 12.9 Hz, 2 H) , 1.43 (s, 9 H) , 1.25 (m, 2 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Clorhidrato de 1- (4-piperidilmetil)pirrolidin-2-ona a) 1- fce.rt-Butoxicarbonil-4- (3 -cloropropilcarbonilaminometiDpiperidina Sobre una solución de 4 -aminometil - 1- tert-butoxicarbonilpiperidina (obtenida en el ejemplo de referencia I) (7 g, 33 mmol) y TEA (5.46 mL, 39 mmol) en CHC13 (250 mL) , enfriada a 0 °C, se añade gota a gota y bajo atmósfera de argón una solución de cloruro de -clorobutirilo (3.66 mL, 33 mmol) en CHC13 (10 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche y se concentra. El residuo se trata con NaHC03 0.2 M y CHCl3. Se separan las fases, la fase acuosa se reextrae con CHC13 y las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico y se concentran. Se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento cuantitativo. b) 1- [ (1- tert-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil] pirrolidin-2 -ona Sobre una solución del compuesto obtenido en el apartado anterior (10,5 g, 33 mmol) en DMF (160 mL) , enfriada a 0 °C y bajo atmósfera de argón, se añade lentamente tert-butóxido de potasio (3.8 g, 34 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentra a sequedad y se trata con tampón fosfato y CHC13. Se separan las fases, la fase acuosa se reextrae con CHC13 y las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico y se concentran. Se obtiene un crudo que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, usando como eluyente mezclas de CH2Cl2/MeOH de polaridad creciente. Se obtienen 4.3 g del compuesto deseado (rto: 33%) . c) Compuesto titular En un matraz se mezclan, bajo atmósfera de argón, el compuesto obtenido en el apartado anterior (4.3 g, 11 mmol) y una mezcla dioxano/HCl <g) 4 M (30 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche y se concentra a sequedad mediante la adición de CH2C12 al final de la evaporación. Se obtienen 2.4 g del compuesto titular (rto: cuantitativo) . lK RM (300 MHz , CD30D + CDCl3) d (TMS) : 4.50 (s, 2 H) , 3.40 (ra, 2 H) , 3.30 (m, 2 H) , 3.17 (m, 2 H) , 2.85 (m, 2 H) , 2.42 (m, 2 H) , 2.05 (m, 2 H) , 1.85 (m, 1 H) , 1.90 (m, 2 H) , 1.49 (m, 2 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Clorhidrato de 2- (4-piperidilmetil) isoindolin-l-ona a) 2- [ (1- fcert-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil] isoindolin-l-ona Sobre una solución de 4-aminometil -1- tert-butoxicarbonilpiperidina (obtenida en el ejemplo de referencia 1) (6 g, 28 mmol) y ácido 2 - formilbenzoico (4.8 g, 32 mmol) en MeOH (53 mL) y H20 (5.3 mL) , se añade lentamente cianoborohidruro de sodio (2.64 g, 42 mmol), y la mezcla de reacción se agita a reflujo durante una noche. Se añade NaOH al 10% (6.3 mL) y se evapora el MeOH. La mezcla se extrae con AcOEt y las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico y se concentran. El crudo resultante se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, usando AcOEt como eluyente. Se obtienen 2.15 g del compuesto deseado (rto: 23%) . b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando 2-[(l-tert-butoxicarbonilpiperidin-4- il) metil] isoindolin-l-ona (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuanti a ivo . XH RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 7.76 (m, 1 H) , 7.58 (m, 2 H) , 7.49 (m, 1 H) , 4.84 (s, 2 H) , 4.55 (s, 2 H) , 3.58 (d, J = 7.2 Hz, 2 H) , 3.40 (d, J = 12.7 Hz , 2 H) , 2.98 (t ancho, J = 12.3 Hz, 2 H) , 2.16 (m, 1 H) , 1.92 (d ancho, J = 14.2 Hz, 2 H) , 1.48 (m, 2 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 5 Clorhidrato de 1- (4 -piperidilmetil) pirrolidin-2 , 5-diona a) 1- [ ( ert-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil] pirrolidin-2 , 5-diona Sobre una solución de -aminometil - 1- tert-butoxicarbonilpiperidina (obtenida en el ejemplo de referencia 1) (5 g, 23 mmol) en CH2Cl2 (50 mL) se añade lentamente y bajo atmósfera de argón anhídrido succínico (4.7 g, 46 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación se enfría la mezcla de reacción a 0 °C, se adiciona lentamente 1, 11 -carbonildiimidazol y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente y el residuo obtenido se trata con H20 y AcOEt . Se filtra, se separan las fases y la fase orgánica se lava con solución de NaHS04 al 40%, se seca sobre sulfato sódico y se concentra, obteniéndose 5.9 g del compuesto deseado (rto: 87%). b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando 1- [ ( tejrt-butoxicarbonilpiperidin-4-il) metil] pirrolidin-2 , 5-diona (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento del 76%. XH RM (300 MHz , CD3OD + CDCl3) d (TMS) : 3.88 (s, 2 H) , 3.41 (d, J = 6.8 Hz, 2 H) , 3.33 (d ancho, J = 12.8 Hz, 2 H) , 2.82 (m, 2 H) , 2.71 (s, 4 H) , 1.90 (m, 3 H) , 1.51 (m, 2 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 6 Clorhidrato de 3- [ (4-piperidil)metil] oxazolidin-2 -ona a) 1- tert-Butoxicarbonil-4 - (2-cloroetoxicarbonilaminometil) piperidina Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado a del ejemplo de referencia 3, pero utilizando cloroformiato de 2-cloroetilo en lugar de cloruro de 4-clorobutirilo, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 78%. b) 3- [ (1- tert-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil] oxazolidin-2-ona Sobre una solución de 1- tert-butoxicarbonil -4 - (2-cloroetoxicarbonilamino-metil) piperidina (obtenida en el apartado anterior) (4 g, 12 mmol) en DMF (60 mL) se añade lentamente y bajo atmósfera de argón hidruro sódico al 50% (0.6 g, 12 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 40 °C durante una noche. Se añaden unas gotas de H20 y se evapora la mezcla a sequedad. El residuo se reparte entre tampón fosfato (pH = 7.8) y CH2C12, se separan las fases, la fase acuosa se reextrae con CH2C12 y las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico y se concentran. El crudo resultante se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, usando como eluyente mezclas de hexano/AcOEt de polaridad creciente. Se obtienen 2.1 g del compuesto deseado (rto: 59%) . c) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando 3-[(l-tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) metil] oxazolidin-2 -ona (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 4.34 (m, 2 H) , 4.77 (s, 2 H) , 3.92 (m, 2 H) , 3.44 (m, 2 H) , 3.17 (m, 1 H) , 3.02 (m, 3 H) , 2.04 (m, 2 H) , 1.50 (m, 2 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 7 2-Fenil-l- [ (4-piperidil)metil] imidazol a) 1- [ (1- tert-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil] -2-fenilimidazol Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 6, pero utilizando THF como disolvente y mesilato de (1- tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) metilo (obtenido en el ejemplo de referencia 2) y 2-fenilimidazol como reactivos, en lugar de 1-tert-butoxicarbonil-4- (2 -cloroetoxicarbonilaminometil ) piperidina, y llevando a cabo la reacción a reflujo, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 61%. b) Compuesto titular En un matraz se mezclan, bajo atmósfera de argón, el compuesto obtenido en el apartado anterior (1.1 g, 3 mmol) y una mezcla dioxano/HCl (g¡ 4 NI (10 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche y se concentra a sequedad. El residuo obtenido se reparte entre solución de NaOH 1 N y CHC13. Se separan las fases y la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra a sequedad, obteniéndose 0.62 g del compuesto titular del ejemplo (rto: 87%) . LH RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS) : 7.40-7.90 (señal compleja, 5 H) , 7.10 (d, J = 1 Hz, 1 H) , 6.96 (d, J = 1 Hz, 1 H) , 3.87 (d, J = 7.4 Hz, 2 H) , 3.57 (m, 1 H) , 3.01 (m, 2 H) , 2.51 (m, 2 H) , 1.74 (m, 1 H) , 1.46 (m, 2 H) , 1.11 (m, 2 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 8 2-Metil-l- (4-piperidilmetil) imidazo [4, 5-c] piridina a) 4- [ [ (l-tert-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil] amlno] -3-nitropiridina Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado a del ejemplo de referencia 3, pero utilizando 4-cloro-3 -nitropiridina en lugar de cloruro de 4 -clorobutirilo, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 48%. b) 3-Amino-4- [ [ (1- tert-butoxicarbonilpiperidin-4 -il)metil] amino] piridina Una solución del producto obtenido en el apartado anterior (26.2 g, 77 mmol) en MeOH (500 mL) se hidrogena a presión atmosférica en presencia de Pd/C 10% (3.83 g) durante 18 h. Se filtra el catalizador y se elimina el disolvente, obteniéndose 22.9 g de un crudo que se utiliza directamente en el paso siguiente. c) 1- [ (1- tert-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil] -2-metilimidazo [4, 5-c] piridina Sobre una solución de 3-amino-4- [ [ (1- tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) metil] amino] piridina (obtenida en el apartado anterior) (22.9 g, 70 mmol) en EtOH (350 mL) se adiciona bajo atmósfera de argón clorhidrato de acetimidato de etilo (9.2 g, 74 mmol) y la mezcla se calienta a reflujo durante 4 h. A continuación se añade un segundo equivalente de clorhidrato de acetimidato de etilo (9.2 g, 74 mmol) y se continua calentando la mezcla a reflujo durante 18 h y se añade un tercer equivalente de clorhidrato de acetimidato de etilo (9.2 g, 74 mmol) y la mezcla se calienta durante 4 h más. La solución resultante se concentra al vacío y se reparte entre CHC13 y solución de NaOH 0.5 N. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se eliminan los disolventes, obteniéndose 30 g de un crudo, que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (CHCl3:MeOH 10%), para dar 23.4 g de un sólido amarillo (rto: 95%) . d) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 7, pero utilizando 1-[(1-tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) metil] -2-metilimidazo [4,5-c] piridina (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida, se obtienen 15.8 g del compuesto titular del ejemplo (rto: 98%) . XH RM (80MHz, CDC13) d (TMS) : 8.96 (s, 1 H) , 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) , 7.20 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) , 3.95 (d, J = 7.3 Hz, 2 H) , 3.06 (d ancho, J = 12.0 Hz, 2 H) , 2.61 (s, 3 H) , 2.51 (t ancho, J = 12.7 Hz, 2 H) , 2.2-1.0 (señal compleja, 6 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 9 Diclorhidrato de 2 -etil-5, 7 -dimetil-3 - (4- piperidilmetil) imidazo [4, 5-Jb] piridina a) 3- [ (1- tert-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil] -2-etil-5#7-dimetilimidazo [4, 5-Jb] piridina Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 6, pero utilizando mesilato de (1- tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) metilo (obtenido en el ejemplo de referencia 2) y 2-etil-5, 7-dimetil-3H-imidazo [4 , 5 -b] piridina (obtenida según se describe en EP 400974) como reactivos, en lugar de 1- tert-butoxicarbonil-4- (2 -cloroetoxicarbonilaminometil ) -piperidina, y llevando a cabo la reacción a temperatura ambiente se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 61%. b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando 3- [ (1-tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) metil] -2-etil-5, 7-dimetilimidazo [ , 5-b] piridina (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. XH RMN (300 MHz , CD30D) d (TMS) : 7.36 (s, 1 H) , 4.47 (d, J = 7.4 Hz, 2 H) , 4.78 (s, 3 H) , 3.67 (ra, 2 H) , 3.36 (m, 2 H) , 2.98 (ra, 2 H) , 2.66 (s, 3 H) , 2.65 (s, 3 H) , 2.44 (m, 1 H) , 1.92 (m, 2 H) , 1.71 (m, 2 H) , 1.56 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 10 1- (2-Etoxietil) -2- [ (l-piperazinil)metil] benzimidazol a) 2- [ (4-Formilpiperazin-l-il)metil] benzimidazol Sobre una solución de 1- formilpiperazina (23.1 mL, 0.225 mol) en etanol (70 mL) , calentada a 60 °C bajo atmósfera de argón, se adiciona una solución de 2 -clorometilbenzimidazol (15 g, 0.090 mol) en etanol (100 mL) y D F (25 mL) . La mezcla se agita a 60 °C durante 2 h, se evapora el disolvente y el residuo resultante se trata con solución de NaOH 4 N (40 mL) . Se extrae con CHC13, las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico y se concentran a sequedad, obteniéndose 30 g de un crudo que se utilizan directamente en la siguiente etapa. b) 1- (2 -Etoxietil) -2- [ (4-formilpiperazin-1-il) metil] benzimidazol Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 6, pero utilizando el crudo obtenido en el apartado anterior y 2 -bromoetil etil éter como reactivos, en lugar de 1- tert-butoxicarbonil -4 - (2 -cloroetoxicarbonilaminometil) piperidina, y llevando a cabo la reacción a 60 °C, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 32%. c) Compuesto titular Una solución de 1- (2-etoxietil) -2- [ (4-formilpiperazin-l-il) metil] benzimidazol (obtenido en el apartado anterior) (2 g, 6 mmol) en MeOH (30 mL) y HCl al 10% (17 mL) se calienta a reflujo durante 1 hora. Se evapora el MeOH y el residuo se trata con solución de NaOH 1 N y se extrae con CHC13. Se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico y se concentra a sequedad obteniéndose un crudo que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas CHCl3/MeOH/ H3 de polaridad creciente. Se obtienen 0.94 g del compuesto titular del ejemplo (rto: 50%). XH RM (300 MHz, CDCl3) d (TMS) : 7.70 (m, 1 H) , 7.37 (m, 1 H) , 7.25 (m, 2 H) , 4.52 (m, 2 H) , 3.84 (s, 2 H) , 3.74 (m, 2 H) , 3.40 (q, J = 7 Hz, 2 H) , 2.85 (m, 4 H) , 2.48 (m, 4 H) , 1.69 (s ancho, 1 H) , 1.12 (t, J = 7 Hz, 3 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 11 1- (2 -PiridilmetiDpiperazina a) Clorhidrato de 2 -clorometilpiridina Sobre una solución de 2-piridilmetanol (141.88 mL, 1.47 mol) en CH2C12 anhidro (800 mL) enfriada a 0 °C y bajo atmósfera de argón, se añade gota a gota S0C12 (104.4 mL, 1.43 mol) . La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas, se deja enfriar a temperatura ambiente y se concentra a sequedad. El crudo obtenido se utiliza directamente en la siguiente etapa . b) Compuesto titular Sobre una solución de piperazina (124 g, 1.44 mol) en H20 (500 mL) enfriada a 0 °C, se adiciona gota a gota primero HC1 37%, (129 mL, 1.57 mol) y a continuación una solución de clorhidrato de 2-clorometilpiridina (obtenida en el apartado anterior) (0.735 mols) en H20 (400 mL) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 48 horas y se extrae con AcOEt . La fase acuosa resultante se extrae varias veces con el mismo disolvente a distintos pH: basificando progresivamente por adición de NaOH sólido, se extrae primero a pH 7 , después a pH ligeramente básico y finalmente a pH básico. La fase orgánica resultante de esta última extracción se seca sobre sulfato sódico y se concentra a sequedad obteniéndose 204 g del compuesto titular del ejemplo (rto: 80%) . XH R N (300 MHz , CD30D) d (TMS) : 8.47 (m, 1 H) , 7.80 (m, 1 H) , 7.53 (m, 1 H) , 7.32 (m, 1 H) , 4.85 (s ancho, 1 H) , 3.67 (s, 2 H) , 3.00 (m, 4 H) , 2.58 (m, 4 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 12 1- (2-Tienilmetil) piperazina Una suspensión de 2 -tienilmetanamina (5.0 g, 44 mmol) , clorhidrato de bis- (2 -cloroetil ) amina (7.8 g, 44 mmol) y K2C03 (3.1 g, 22 mmol) en 1-butanol (30 mL) se calienta a reflujo durante una noche bajo atmósfera de argón. Se adiciona un segundo equivalente de K2C03 (3.1 g, 22 mmol) y se sigue calentando la suspensión a reflujo durante una noche más. La mezcla resultante se concentra a sequedad y el residuo se reparte entre CHC13 y solución de NaOH 0.5 N. Se separan las fases, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora el disolvente. El crudo resultante se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando mezclas de CHCl3/MeOH/NH3 de polaridad creciente como eluyente. Se obtienen 0.28 g del compuesto titular del ejemplo (rto: 3%). ¥? RMN (300 MHz, CD30D) d (TMS) : 7.28 (m, 1 H) , 6.96 (m, 2 H) , 4.83 (s, 1 H) , 3.73 (s, 2 H) , 2.83 (m, 4 H) , 2.41 (m, 4 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 13 1- (2 -Aminoetil) -4- tert-butoxicarbonilpiperazina a) 1- (2 -Benzilidenaminoetil) piperazina Una mezcla de 1- (2-aminoetil) iperazina (10.2 mL, 78.9 mmol) , benzaldehido (8.1 mL, 78.9 mmol) y tolueno (100 mL) bajo atmósfera de argón se calienta a reflujo en un Dean-Stark durante una noche. La mezcla resultante se deja enfriar a temperatura ambiente y se utiliza directamente en la siguiente etapa . b) Compuesto titular Sobre la mezcla obtenida en el apartado anterior, enfriada a 0 °C, se añade lentamente dicarbonato de di- tert-butilo (17.2 g, 78.9 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una noche . Se concentra a sequedad y el residuo se trata con solución de KHS04 1 N. Se lava 3 veces con AcOEt y se basifica en frío con solución de NaOH 2 N. Se añade CHC13, se separan las fases, y las fases orgánicas juntas se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran a sequedad. Se obtiene el compuesto titular en un rendimiento del 77%. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS) : 3.43 (m, 4 H) , 2.78 (m, 2 H) , 2.39 (m, 6 H) , 1.56 (s ancho, 2 H) , 1.44 (s, 9 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 14 Clorhidrato de 4- [ (3 -metilbutanoilamino)metil] piperidina a) 1- te.rt-Butoxicarbonil-4- [ (3-metilbutanoilamino)metil] piperidina Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado a del ejemplo de referencia 3, pero utilizando cloruro de isopentanoílo en lugar de cloruro de -clorobutirilo , se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 46%. b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando 1-tert-butoxicarbonil-4 - [ ( isobutilcarbonilamino) metil] piperidina (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo . XH R (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 4.88 (s, 3 H) , 3.33 (m, 2 H) , 3.14 (d, J = 5.9 Hz, 2 H) , 2.96 (t ancho, J = 12.2 Hz, 2 H) , 2.08 (m, 2 H) , 2.05 (m, 1 H) , 1.90 (m, 3 H) , 1.40 (m, 2 H) , 0.94 (d, J = 6.1 Hz, 6 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 15 Clorhidrato de JV- te-rt-butil-W - (4-piperidilmetil)urea a) N- tert-Butil-W- [ (1- te.rt-butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil] urea Sobre una solución de 4-aminometil-l- tert-butoxicarbonilpiperidina (obtenida en el ejemplo de referencia 1) (5 g, 23 mmol) en DMF (20 mL) , se añade gota a gota y bajo atmósfera de argón isocianato de te:rt-butilo (2.63 mL, 23 mmol) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche y se concentra a sequedad obteniéndose el compuesto deseado en un rendimiento cuantitativo. b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando N-tert-butil-W - [ (1- tert-butoxicarbonilpiperidin-4 -il) metil] urea (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo . ?? RMN (300 MHz , CD30D) d (TMX) : 4.92 (s, 4 H) , 3.37 (m, 2 H) , 2.97 (m, 4 H) , 1.95 (m, 2 H) , 1.80 (m, 1 H) , 1.43 (m, 2 H) , 1.31 (s, 9 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 16 Clorhidrato de (4-piperidilmetil) carbamato de isobutilo a) [ (1- te.rt-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil] carbamato de isobutilo Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado a del ejemplo de referencia 3, pero utilizando cloroformiato de isobutilo en lugar de cloruro de 4-clorobutirilo, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 69%. b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando [(1-tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil] carbamato de isobutilo (obtenido en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo.

H RM (300 MHz , CDC13) d (TMS) : 9.67 (s ancho, 1 H) , 9.65 (s ancho, 1 H) , 4.84 (m, 1 H) , 3.84 (m, 2 H) , 3.51 (d ancho, J = 12.1 Hz, 2 H) , 3.27 (m, 1 H) , 3.10 (m, 2 H) , 2.83 (m, 2 H) , 1.97 (m, 2 H) , 1.84 (m, 1 H) , 1.62 (m, 2 H) , 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 17 Clorhidrato de N- (4-piperidilmetil) isopropansulfonamida a) N- [ (1- ert-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil] isopropansulfonamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado a del ejemplo de referencia 3, pero utilizando cloruro de isopropilsulfonilo en lugar de cloruro de 4 -clorobutirilo, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 9%. b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando N- [ (1-tert-butoxicarbonilpiperidin-4- il ) metil] isopropansulfonamida (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 5.04 (s, 3 H) , 3.52 (m, 2 H) , 3.17 (m, 5 H) , 2.18 (m, 2 H) , 2.01 (m, 1 H) , 1.60 (m, 2 H) , 1.49 (d, J = 7.7 Hz, 6 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 18 Clorhidrato de W-isopropil-lV' - (4-piperidilmetil) tiourea a) N- [ (1- fcert-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil] -N' -isopropiltiourea Sobre una solución de 4-aminometil-l- tert-butoxicarbonilpiperidina (obtenida en el ejemplo de referencia 1) (3 g, 14 mmol) en THF (20 mL) , enfriada a 0 °C y bajo atmósfera de argón, se añade gota a gota isotiocianato de isopropilo (1.5 mL, 14 mmol) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche y se trata con NaHC03 0.2 M. Se separan las fases, la fase acuosa se reextrae con CHC13 y las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico y se concentran. Se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 48%. b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando N-[(l-tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) metil] -N' - isopropiltiourea (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo . 1H RM (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 4.84 (s, 4 H) , 4.30 (m, 1 H) , 3.45 (m, 4 H) , 2.96 (t ancho, J = 12.7 Hz, 2 H) , 1.95 (m, 3 H) , 1.43 (m, 2 H) , 1.17 (d, J = 6.5 Hz , 6 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 19 4- (1-Pirrolilmetil) piperidina a) 1- tert-Butoxicarbonil-4- (1-pirrolilmetil) piperidina Sobre una solución de 4 -aminometil- 1- tert-butoxicarbonilpiperidina (obtenida en el ejemplo de referencia 1) (5 g, 23.3 mol) en ácido acético (123.7 mL) , se añade lentamente y bajo atmósfera de argón 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (3.0 mL, 23.3 mol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 h, se concentra a sequedad y el crudo resultante se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas AcOEt/hexano de polaridad creciente. Se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 37%. b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 7, pero utilizando 1-tert-butoxicarbonil-4 - (1-pirrolilmetil) piperidina (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida y purificando el crudo obtenido por cromatografía sobre gel de sílice utilizando mezclas CHCl3/MeOH de polaridad creciente como eluyente, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento del 14%. XH RMN (300 MHz , CDCl3)6 (TMS) : 6.62 (m, 2 H) , 6.13 (m, 2 H) , 3.72 (d, J = 7.2 Hz, 2 H) , 3.05 (m, 2 H) , 2.55 (m, 2 H) , 1.79 (m, 1 H) , 1.60 (m, 3 H) , 1.20 (m, 2 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 20 Clorhidrato de 4- [ (2, 5-dimetilpirrol-l-il)metil]piperidina a) 1- e.rt-Butoxicarbonil-4- [ (2, 5-dimetilpirrol-l-iDmetil] piperidina Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado a del ejemplo de referencia 19, pero utilizando acetonilacetona en lugar de 2 , 5-dimetoxitetrahidrofurano, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 34%. b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando 1-tert-butoxicarbonil -4 - [ (2 , 5-dimetilpirrol-l-il) metil] piperidina (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo . LH RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 5.58 (d, J = 3.5 Hz, 2 H) , 4.85 (s, 2 H) , 3.72 (d, J = 7.5 Hz , 2 H) , 3.39 (m, 2 H) , 2.93 (m, 2 H) , 2.19 (s, 6 H) , 2.03 (m, 1 H) , 1.81 (ra, 2 H) , 1.20 (m, 2 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 21 Diclorhidrato de - (dimetilaminómetil) piperidina a) 1- tert-Butoxicarbonil-4- (dimetilaminometil) piperidina Sobre una solución de 4-aminometil -1 - tert-butoxicarbonilpiperidina (obtenida en el ejemplo de referencia I) (5 g, 23.3 mmol) en acetonitrilo se añade formaldehido al 37% en agua (17.5 mL, 233.3 mmol) y cianoborohidruro de sodio (4.4 g, 70.0 mmol), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 min. Se lleva a pH 7 mediante la adición de ácido acético glacial (2.3 mL) y se agita durante 45 min. Se concentra a sequedad y el residuo se trata con NaOH 2 N y se extrae con CHC13. Las fases orgánicas juntas se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran, obteniéndose un crudo que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando mezclas CHCl3/ eOH de polaridad creciente como eluyente. Se obtienen 851 mg del producto deseado (rto: 9%). b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando 1-tert-butoxicarbonil-4- (dimetilaminometil) piperidina (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. XH RMN (300 MHz , CD3OD+CDCl3) d (TMS) : 4.17 (s, 3 H) , 3.36 (m, 2 H) , 2.98 (m, 4 H) , 2.83 (s, 6 H) , 2.17 (m, 1 H) , 2.02 (m, 2 H) , 1.63 (m, 2 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 22 Clorhidrato de 1- [2 - (dimetilamino) etil] piperazina a) 4- tert-Butoxicarbonil-1- [2 - (dimetilamino) etil] piperazina Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado a del ejemplo de referencia 21 pero partiendo de l-(2-aminoetil ) -4 - tert-butoxicarbonilpiperazina (obtenida en el ejemplo de referencia 13) en lugar de 4-aminometil-l- tert-butoxicarbonilpiperidina, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 45%.

H RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS) : 3.42 (m, 4 H) , 2.45 (m, 8 H) , 2.24 (s, 6 H) , 1.44 (s, 9 H) . b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando 4-tert-butoxicarbonil-1- [2- (dimetilamino) etil] iperazina (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. EJEMPLO DE REFERENCIA 23 Diclorhidrato de 2-etil-l- (4-piperidilmetil) imidazo [4, 5- c] iridina a) 1- [ (1- ert-Butoxicarbonilpiperidin-4 -il)metil] -2-etilimidazo [4, 5-c] iridina Sobre una solución de 3 -amino- - [ [ (1 - terfc-butoxicarbonilpiperidin-4-il ) metil] amino] piridina (obtenida en el apartado b del ejemplo de referencia 8) (2 g, 5.94 mmol) en DMF (16 mL) , se añade primero ácido para-toluenosulfónico catalítico, y a continuación ortopropionato de trietilo (7.3 g, 41.5 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se calienta a 120 °C durante 1 h, se evapora la DMF y el residuo se reparte entre CHCI3 y NaOH 0.1 M. Las fases orgánicas juntas se lavan con H20, se secan sobre Na2S04 y se concentran a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente CHCl3/ eOH (9:1), obteniéndose el compuesto deseado en un rendimiento del 7%. b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando 1-[(1-tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil] -2 -etilimidazo [4 , 5-c]piridina (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. XH RMN (300 MHz, CD3OD+ CDCl3) d (TMS) : 9.00 " (s, 1 H) , 8.47 (m, 2 H) , 4.40 (s, 3 H) , 4.36 (m, 2 H) , 3.37 (m, 2 H) , 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.90 (m, 2 H) , 2.26 (m, 1 H) , 1.91 (m, 2 H) , 1.66 (m, 2 H) , 1.51 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 24 Diclorhidrato de 3H-1- (4-piperidilmetil) imidazo [4, 5-c]piridin- 2-ona a) 3H-1- [ (1- te.rt-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil] imidazo [4, 5-c] piridin-2 -ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado a del ejemplo de referencia 5, pero utilizando únicamente 3-amino-4- [ [ (1- te.rt-butoxicarbonilpiperidin-4-il) metil] amino] piridina (obtenida en el apartado b del ejemplo de referencia 8) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol como reactivos, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 6%. b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando 3H-1- [ ( 1- tert-butoxicarbonilpiperidin- - il) metil] imidazo [4,5-c] iridin-2 -ona (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento del 68%. XH RM (300 MHz , CD3OD) d (TMS) : 8.46 (m, 2 H) , 7.83 (m, 1 H) , 4.82 (s, 4 H) , 3.99 (d, J = 7.2 Hz, 2 H) , 3.41 (d ancho, J = 12.9 Hz, 2 H) , 2.97 (m, 2 H) , 2.26 (m, 1 H) , 1.95 (m, 2 H) , 1.60 (m, 2 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 25 Clorhidrato de 4- [2 - (1-pirrolidinilcarboniloxi) etil] piperidina a) 2- (1- ert-Butoxicarbonilpiperidin-4-il) etanol Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 2, pero partiendo de 2- (4-piperidil ) etanol en lugar de 4 -piperidilmetanol , se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 88%. b) 1- ert-Butoxicarbonil-4- [2-(fenoxicarboniloxi) etil] piperidina Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado a del ejemplo de referencia 3, pero utilizando el compuesto obtenido en el apartado anterior en lugar de 4-aminometil-1- ert-butoxicarbonilpiperidina y utilizando cloroformiato de fenilo en lugar de cloruro de 4 -clorobutirilo, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 93%. c) 1- tert-Butoxicarbonil-4 - [2- ( 1-pirrolidinilcarboniloxi) etil] piperidina Sobre una solución del compuesto obtenido en el apartado anterior (1.5 g, 4.29 mmol) en piridina (10 mL) , se añade, bajo atmósfera de argón, pirrolidina (0.36 mL, 4.29 mmol) y la mezcla resultante se calienta a 80 °C durante una noche. Se concentra a sequedad y el residuo obtenido se reparte entre H20 y CHC13. Se separan las fases y las fases orgánicas juntas se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran. Se obtiene un crudo que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando AcOEt/hexano (1:1) como eluyente . Se obtienen 0.49 g del compuesto deseado (rto: 35%) . d) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando el compuesto obtenido en el apartado anterior como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS) : 9.62 (s ancho, 1 H) , 9.30 (s ancho, 1 H) , 4.13 (t, J = 5.2 Hz, 2 H) , 3.47 (m, 2 H), 3.36 (m, 4 H) , 2.87 (m, 2 H) , 1.93 (m, 5 H) , 1.60 (m, 6 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 26 Diclorhidrato de 2- [ (4-piperidilmetil) amino] -4- (trifluorometil) pirimidina a) 2- [ [ (1- tert-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil] amino] -4- (trifluorometil) -pirimidina Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado a del ejemplo de referencia 3, pero utilizando 2-cloro-4- (trifluorometil) pirimidina en lugar de cloruro de 4-clorobutirilo y utilizando acetonitrilo como disolvente, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 82%. b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando 2-[[(l-tert-butoxicarbonilpiperidin-4 -il) metil] amino] -4- (trifluorometil) pirimidina (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. XH RMN (300 MHz, CD30D) d (TMS) : 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1 H) , 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1 H) , 4.83 (s, 4 H) , 3.65 (m, 1 H) , 3.56 (m, 1 H) , 3.39 (m, 2 H) , 2.97 (m, 2 H) , 2.01 (m, 3 H) , 1.48 (m, 2 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 27 Triclorhidrato de l-metil-4- [ (4-piperidil)metil] iperazina a) 4- [ (1- tert-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil] -1-metilpiperazina Sobre una solución de mesilato de (1-tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) metilo, (obtenido en el ejemplo de referencia 2, 1.0 g, 3.48 mmol) , en NMP, se añade, bajo atmósfera de argón, 1-metilpiperazina (0.75 mL, 6.8 mmol) y la mezcla resultante se calienta a 85 °C durante 48 h. Se concentra a sequedad y el residuo obtenido se reparte entre NaHC03 0.2 M y CHCl3. Se separan las fases y la fase orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro y se concentra. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando CHCl3/MeOH 2% como eluyente. Se obtienen 0.61 g del compuesto deseado (rto: 62%) . b) Compuesto tituar Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando 4-[(l-tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il ) metil] -1-metilpiperazina (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo . XK RMN (300 MHz , CD3OD) d (TMS) : 4.84 (s, 4 H) , 3.66 (m, 2 H) , 3.42 (m, 2 H) , 3.31 (m, 8 H) , 3.03 (m, 2 H) , 2.99 (s, 3 H) , 2.15 (m, 3 H) , 1.51 (m, 2 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 28 Diclorhidrato de 2 -etil- 5 , 7 -dimetil-3 - [2 - (4 - piperidil) etil] imidazo [4, 5-J] piridina a) Mesilato de 2- (1- tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) etilo Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 2, pero partiendo de 2- (1-tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il ) etanol (obtenido en el apartado a del ejemplo de referencia 25) y utilizando TEA en lugar de DIEA y CHC13 en lugar de CH2C12, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento cuantitativo. b) 3- [2- (1- tert-Butoxicarbonilpiperidin-4-il) etil] -2-etil-5, 7-dimetilimidazo [4 , 5-b] piridina Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 6, pero utilizando mesilato de 2- (1- tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) etilo (obtenido en el apartado anterior) y 3H-2-etil-5, 7-dímetilimidazo [4 , 5-b] piridina (obtenido según se describe en EP 400974) como reactivos, en lugar de 1- tert-butoxicarbonil-4- (2-cloroetoxicarbonilaminometil ) piperidina , y llevando a cabo la reacción a temperatura ambiente, se obtiene el compuesto deseado -en un rendimiento del 37%. c) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando 3- [2-(1- tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) etil] -2-etil-5,7-dimetilimidazo [4 , 5-b] piridina (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. *H RM (300 MHz , CD3OD) d (TMS) : 7.56 (s, 1 H) , 5.06 (s, 3 H) , 4.75 (m, 2 H) , 3.62 (m, 2 H) , 3.30 (m, 2 H) , 3.18 (m, 2 H) , 2.85 (s, 6 H) , 2.36 (m, 2 H) , 2.12 (ra, 2 H) , 2.01 (m, 1 H) , 1.77 (m, 5 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 29 Diclorhidrato de N- [2 - (4-piperidil) etil] morfolina a) N- [2- (1- tert-Butoxicarbonilpiperidin-4-il) etil] morfolina Sobre una mezcla de morfolina (0.56 mL, 6.5 mmol) , Na2C03 (0.68 g, 6.5 mmol), KI (36 mg) y 2-butanona (50 mL) , se añade poco a poco y bajo atmósfera de argón, mesilato de 2-(l-tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) etilo (obtenido en el apartado a del ejemplo de referencia 28) (1 g, 3.25 mmol), y la mezcla resultante se agita a reflujo durante una noche. Se filtra y se concentra, obteniéndose un residuo que se reparte entre NaHC03 0.2 M y CHC13. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro y se concentra. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando CHCl3/MeOH 2% como eluyente. Se obtienen 0.65 g del compuesto deseado (rto: 67%) . b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando iV- [2-(1- tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) etil] morfolina (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo . aH RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 4.83 (s, 3 H) , 4.03 (m, 2 H) , 3.85 (m, 2 H) , 3.50 (m, 2 H) , 3.39 (m, 2 H) , 3.25 (m, 4 H) , 2.99 (m, 2 H) , 1.98 (d ancho, J = 14.3 Hz, 2 H) , 1.80 (m, 3 H) , 1.49 (m, 2 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 30 Diclorhidrato de 2 -dimetilamino-iV- (4-piperidilmetil) acetamida a) N- [ (Dimetilamino) acetoxi] succinimida Sobre una solución de clorhidrato de N, N-dimetilglicina (1.95 g, 14 mmol) , TEA (3.2 mL, 23 mmol) y NHS (1.61 g, 14 mmol) en CHC13 (125 mL) , enfriada a 0 °C y bajo atmósfera de argón, se adiciona DCC (2.9 g, 14 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra el sólido formado y la solución se concentra a sequedad. Se obtiene un crudo que se utiliza directamente en la etapa siguiente . b) N- [ (1- tert-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil] - 2-dimetilaminoacetamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado a del ejemplo de referencia 3 pero utilizando el crudo obtenido en el apartado anterior en lugar de cloruro de 4-clorobutirilo, se obtiene un crudo que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando CHCl3/MeOH (98:2) como eluyente . Se obtienen 2.5 g del compuesto deseado. c) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando N-[(l-tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) metil] -2-dimetilaminoacetamida (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo.

XH RM (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 4.85 (s, 4 H) , 4.00 (s, 2 H) , 3.41 (d ancho, J = 12.8 Hz, 2 H) , 3.22 (d, J = 6.5 Hz , 2 H) , 2.97 (m, 2 H) , 2.94 (s, 6 H) , 1.98 (m, 3 H) , 1.47 (m, 2 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 31 Triclorhidrato de 2-isopropilamino-l- (4- piperidilmetil) imidazo [4, 5-c] piridina a) 1- [ (1- te.rt-Butoxicarbonilpiperidin-4- il)metil] -2-isopropilaminoimidazo [4, 5-c] piridina Una mezcla de 3-araino-4- [ [ (1- tert-butoxicarbonilpiperidin-4 - il ) metil] amino] piridina (obtenida en el apartado b del ejemplo de referencia 8) (5 g, 14.8 mmol) y isotiocianato de isopropilo (1.8 mL, 16.8 mmol) en piridina (76 mL) se agita bajo atmósfera de argón a 80 °C durante 30 min. Se adiciona EDC.HCl (3.7 g, 19.3 mmol) y la mezcla resultante se agita a 90 °C durante 2.5 h. Se enfría a temperatura ambiente, se evapora el disolvente y el residuo se redisuelve en AcOEt y H20. Se separan las fases, la acuosa se lava con AcOEt, se basifica y se extrae con AcOEt . La fase orgánica extraída se seca sobre sulfato sódico y se concentra a sequedad, obteniéndose un crudo que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, utilizando mezclas CHCl3/MeOH de polaridad creciente como eluyente. Se obtienen 0.33 g del producto deseado (rto: 6%). XH RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS): 8.73 (s, 1 H) , 8.24 (d, J = 5.3 Hz, 1 H) , 6.98 (d, J = 5.3 Hz, 1 H) , 4.30 (m, 3 H) , 3.72 (d, J = 7.3 Hz, 2 H) , 3.05 (m, 1 H) , 2.60 (m, 2 H) , 1.95 (m, 1 H) , 1.61 (m, 2 H) , 1.45 (s, 9 H) , 1.22 (m, 2 H) , 1.11 (m, 6 H) . b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando 1- [ (1-tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) metil] -2-isopropilaminoimidazo [4 , 5-c] piridina (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. EJEMPLO DE REFERENCIA 32 Diclorhidrato de 4- (dietilaminometil) piperidina a) 1- (tert-Butoxicarbonil) -4- (dietilaminometil) piperidina Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado a del ejemplo de referencia 21 pero utilizando acetaldehído en lugar de formaldehído, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 17%. b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando 1- ( tert-butoxicarbonil) -4- (dietilaminometil) piperidina (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuant itativo .

XH RMN (300 MHz , CDCl3+CD3OD) d (T S): 4.29 (s, 3H) , 3.36 (ra, 2H) , 3.22 (m, 4H) , 3.11 (m, 4H) , 2.22 (m, 1H) , 2.12 (m, 2H) , 1.64 (m, 2H) , 1.37 (m, 6H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 33 Diclorhidrato de 4- (2-dietilaminoetil)piperidina a) 1- ( tejrt-Butoxicarbonil) -4- (2 -dietilaminoetil) piperidina Una mezcla de mesilato de 2-(l-tejrt-butoxicarbonilpiperidin-4-il) etilo (obtenido en el apartado a del ejemplo de referencia 28) (0.7 g, 2.4 mmol) y dietilamina (6 mL, 85 mmol) , se calienta a reflujo durante una noche bajo atmósfera de argón. Se concentra a sequedad y el residuo se redisuelve en H20 y CHC13, se separan las fases y la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra a sequedad. Se obtienen 0.54 g del producto deseado (rto: 79%) . b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando 1-( ert-butoxicarbonil ) -4- (2-dietilaminoetil) piperidina (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo . *H RMN (300 MHz, CD30D) d (TMS): 4.79 (s, 3 H) , 3.38 (d ancho, J = 10.5 Hz, 2 H) , 3.30 (m, 2 H) , 3.25 (m, 4 H) , 3.00 (m, 2 H) , 1.99 (d ancho, J = 13.7 Hz, 2 H) , 1.74 (m, 3 H) , 1.54 (m, 2 H) , 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 6 H) .

EJEMPLO DE REFERENCIA 34 Diclorhidrato de 4- [2 - (1-pirrolidinil) etil] iperidina a) 1- ( tert-Butoxicarbonil) -4- [2- (1-pirrolidinil) etil] piperidina Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado a del ejemplo de referencia 33, pero utilizando pirrolidina en lugar de dietilamina, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 77%. b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando 1-( tert-butoxicarbonil ) -4- [2- (1-pirrolidinil) etil] piperidina (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo . XH RMN (300 MHz, CD30D) d (TMS) : 4.79 (s, 3 H) , 3.41 (d ancho, J = 12.8 Hz, 2 H) , 3.29 (m, 4 H) , 3.10 (m, 2 H) , 3.00 (m, 2 H) , 2.16 (m, 4 H) , 1.99 (m, 2 H) , 1.77 (m, 3 H) , 1.49 (m, 2 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 35 Diclorhidrato de 4- [2- [ (4-metilpiperazin- 1- il) carboniloxi] etil] iperidina a) 1- (tert-Butoxicarbonil) -4- [2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carboniloxi] etil] piperidina Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 25, pero utilizando 1-metilpiperazina en lugar de pirrolidina, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 38%. XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 4.13 (m, 2 H) , 4.09 (m, 2 H) , 3.49 (m, 4 H) , 2.69 (m, 2 H) , 2.35 (m, 4 H) , 2.31 (s, 3 H) , 1.67 (m, 2 H) , 1.58 (m, 3 H) , 1.45 (s, 9 H) , 1.12 (m, 2 H) b) Compuesto deseado Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando el compuesto obtenido en el apartado anterior como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. EJEMPLO DE REFERENCIA 36 Clorhidrato de 4- [2- [(2- metoxietil) aminocarboniloxi] etil] piperidina a) 1- ( tert-Butoxicarbonil) -4- [2- [ (2-metoxietil) aminocarboniloxi] etil] iperidina Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 25, pero utilizando 2-metoxietilamina en lugar de pirrolidina, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 50%. XH RMN (300 MHz , CDC13) d (TMS): 4.98 (m, 1 H) , 4.11 (m, 4 H) , 3.40 (m, 2 H) , 3.35 (s, 3 H) , 2.68 (m, 2 H) , 1.66 (m, 2 H) , 1.55 (m, 4 H) , 1.45 (s, 9 H) , 1.13 (m, 3 H) . b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando el compuesto obtenido en el apartado anterior como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. EJEMPLO DE REFERENCIA 37 Clorhidrato de 4 - (l-pirrolidinilcarbonilaminometil)piperidina a) 1- (tert-Butoxicarbonil) - 4 -(fenoxicarbonilaminometil) iperidina Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado a del ejemplo de referencia 3, pero utilizando cloroformiato de fenilo en lugar de cloruro de 4-clorobutirilo, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 42%. b) 1- (tert-Butoxicarbonil) -4 - (1-pirrolidinilcarbonilaminómetil) iperidina Una mezcla de 1- ( tert-butoxicarbonil) -4- ( fenoxicarbonilaminometil ) -piperidina (obtenida en el apartado anterior) (1 g, 2.99 mmol) y pirrolidina (3 mL) se calienta a 80 °C durante una noche. Se concentra a sequedad y el residuo se trata con CHC13 y se basifica mediante la adición de solución de NaOH 0.5 N. La mezcla se trata con NaHC03 0.2 M y CHC13, se separan las fases y la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando mezclas AcOEt/ eOH de polaridad creciente como eluyente y se obtienen 780 mg del compuesto deseado (rto: 84%) . c) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando el compuesto obtenido en el apartado anterior como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. XH RM (300 MHz , DMSO-d6) d (TMS) : 8.78 (s, 1 H) , 8.49 (s, 1 H) , 6.15 (s, 1 H) , 3.41 (m, 2 H) , 3.14 (m, 4 H) , 2.90 (d, J = 6.2 Hz, 2 H) , 2.74 (ra, 2 H) , 1.77 (m, 6 H) , 1.64 (m, 1 H) , 1.30 (m, 2 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 38 Clorhidrato de 4- (4-morfolinilcarbonilaminometil) iperidina a) 1- ( tert-Butoxicarbonil) -4- (4-morfolinilcarbonilaminometil) piperidina Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 37, pero utilizando morfolina en lugar de pirrolidina, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 97%. b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando el compuesto obtenido en el apartado anterior como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d (TMS) : 8.84 (s, 1 H) , 8.58 (s, 1 H) , 6.64 (s, 1 H) , 3.40 (m, 6 H) , 3.22 (m, 4 H) , 2.91 (d, J = 5.3 Hz, 2 H) , 2.78 (m, 2 H) , 1.69 (m, 3 H) , 1.28 (m, 2 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 39 Diclorhidrato de 4- (1-piperidilmetil) iperidina a) 1- (te-rt-Butoxicarbonil) -4- (1-piperidilmetil) piperidina Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado a del ejemplo de referencia 29, pero utilizando piperidina en lugar de morfolina y mesilato de (1-tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) metilo (obtenido en el ejemplo de referencia 2) en lugar de mesilato de 2-(l-tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) etilo, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento cuantitativo. b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando 1- ( tert-butoxicarbonil) -4- (1-piperidilmetil) piperidina (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo . XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) d (TMS) : 10.23 (s, 1 H) , 9.00 (s, 1 H) , 8.89 (s, 1 H) , 3.45 (m, 2 H) , 3.25 (m, 2 H) , 2.90 (m, 2 H) , 2.85 (m, 4 H) , 2.11 (m, 1 H) , 1.93 (m, 4 H) , 1.7 (m, 4 H) , 1.45 (m, 2 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 40 Clorhidarto de JV-etil-2 , 2 , 2 - trifluoro-lV- (4- piperidilmetil) acetamida a) N- [ (1- tert-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil] -2,2, 2-trifluoroacetamida Sobre una solución de trifluoroacetato de etilo (3.33 mL, 28 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) bajo atmósfera de argón se añade 4-aminometil-l- ert-butoxicarbonilpiperidina (obtenida en el ejemplo de referencia 1) (6 g, 28 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra a sequedad y se obtienen 7.1 g de un crudo que se utiliza directamente en la siguiente reacción. b) N- [ (1- tert-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil] -JV-etil-2 , 2 , 2-trifluoroacetamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 6, pero utilizando ioduro de etilo y N- [ ( 1- tert-butoxicarbonilpiperidin-4 -il) metil] -2 , 2 , 2- rifluoroacetamida (obtenida en el apartado anterior) como reactivos, en lugar de 1- tert-butoxicarbonil-4- (2-cloroetoxicarbonilaminometil ) piperidina, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 37%. XH RM (300 MHz , CDC13) d (TMS) : 4.10 (q, J = 6.8 Hz , 2 H) , 4.02 (m, 2 H) , 3.26 (m, 2 H) , 2.65 (t ancho, J = 12.2 Hz , 2 H) , 1.98 (m, 1 H) , 1.43 (m, 2 H) , 1.42 (s, 9 H) , 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 3 H) , 1.16 (m, 2 H) . c) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando el compuesto obtenido en el apartado anterior como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. EJEMPLO DE REFERENCIA 41 Diclorhidrato de 4- [ (4-metilpiperazin-l- il) carbonilaminometil] piperidina a) 1- ( tert-Butoxicarbonil) -4- [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonilaminometil] -piperidina Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 37, pero utilizando 1-metilpiperazina en lugar de pirrolidina, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 53%. b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando el compuesto obtenido en el apartado anterior como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. XH RM (300 MHz, DMSO-d6) d (TMS) : 10.92 (s, 1 H) , 8.84 (s, 1 H) , 8.63 (s, 1 H) , 6.90 (s, 1 H) , 4.03 (d ancho, J = 14.3 Hz, 2 H) , 3.39 (m, 4 H) , 3.18 (m, 4 H) , 2.85 (m, 4 H) , 2.71 (s, 3 H) , 1.69 (m, 3 H) , 1.26 (m, 2 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 42 Diclorhidrato de 4- (4 -piridilaminometil) piperidina a) 1- ( tert-Butoxicarbonil) -4- (4-piridilaminometil) piperidina Sobre una solución de 4 -cloropiridina (2 g, 13.3 mmol) y TEA (5.6 mL, 40.2 mmol) en xileno (25 mL) se añade gota a gota y bajo atmósfera de argón, una solución de 4-aminometil - 1 - tert-butoxicarbonilpiperidina (obtenido en el ejemplo de referencia 1) (2.86 g, 13.3 mmol) en xileno (5 mL) , y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3 días. Se elimina el disolvente y el residuo se trata con CHC13 y solución de NaOH 0.5 N. Se separan las fases y las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico y se concentran a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla CHCl3/MeOH/NH3 100:10:1 como eluyente. Se obtienen 200 mg del compuesto deseado. XH RM (300 MHz , CDCl3) d (TMS) : 8.18 (d, J = 6 Hz, 2 H) , 7.30 (m, 1 H) , 6.41 (d, J = 6 Hz, 2 H) , 4.16 (m, 2 H) , 3.06 (m, 2 H), 2.69 (t ancho, J = 12.6 Hz, 2 H) , 1.74 (m, 3 H) , 1.46 (s, 9 H) , 0.85 (m, 2 H) . b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando 1- ( ert-butoxicarbonil) -4- (4-piridilaminometil)piperidina (obtenida en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo . EJEMPLO DE REFERENCIA 43 Clorhidrato de JV-etil-W- (4-piperidilmetil) carbamato de isobutilo a) 1- ( tert-Butoxicarbonil) -4- (etilaminometil) piperidina Sobre una solución de N- [ (1- tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) metil] -N-etil-2 , 2 , 2-trifluoroacetamida (obtenida en el apartado b del ejemplo de referencia 40) (700 mg, 2.0 mmol) en EtOH (10 mL) , se añade una solución de NaOH 1 N (10 mL) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el EtOH y la suspensión resultante se extrae 3 veces con CHC13. Las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico y se concentran a sequedad, obteniéndose un crudo que se utiliza directamente en la siguiente etapa. b) N- [ (1- tert-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil] -N-etilcarbamato de isobutilo Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado a del ejemplo de referencia 3, pero utilizando 1-( tert-butoxicarbonil ) -4 - (etilaminometil) piperidina (obtenida en el apartado anterior) y cloroformiato de isobutilo como reactivos y tratando el residuo con una solución de NaHS04 al 2.5% en lugar de una solución de NaHC03 0.2 M, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 82%. c) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando I\7-[(l-tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) metil] -iV-etilcarbamato de isobutilo (obtenido en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. LH RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS) : 9.55 (s ancho, 1 H) , 9.35 (s ancho, 1 H) , 3.85 (d, J = 6.5 Hz, 2 H) , 3.50 (m, 2 H) , 3.26 (m, 2 H) , 3.13 (d, J = 6.3 Hz, 2 H) , 2.85 (m, 2 H) , 1.92 (m, 4 H) , 1.25 (m, 2 H) 1.12 (m, 3 H) , 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 44 ' Clorhidrato de ?,-V-dietilcarbamato de 4 -piperidilmetilo a) 1- tert-Butoxicarbonil-4 - (fenoxicarboniloxiitietil)piperidina Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado a del ejemplo de referencia 3, pero utilizando (1-tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) metanol (obtenido en el apartado b del ejemplo de referencia 2) en lugar de 4-aminometil-1- tert-butoxicarbonilpiperidina y utilizando cloroformiato de fenilo en lugar de cloruro de 4-clorobutanoílo, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 26%. b) _V,2í-Dietilcarbamato de [1- ( ert-butoxicarbonil) piperidin-4-il] metilo Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 25, pero partiendo del compuesto obtenido en el apartado anterior en lugar de 1-tert-butoxicarbonil -4 - [2- (fenoxicarboniloxi) etil] piperidina y utilizando dietilamina en lugar de pirrolidina, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 66%. c) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando N,N-dietilcarbamato de [1- ( tert-butoxicarbonil) piperidin-4-il] metilo (obtenido en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. H R N (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 9.74 (s ancho, 1 H) , 9.45 (s ancho, 1 H) , 3.99 (d, J = 5.3 Hz, 2 H) , 3.52 (d ancho, J = 11.4 Hz, 2 H) , 3.27 (m, 4 H) , 2.86 (d ancho, J = 9.9 Hz, 2 H) , 1.94 (ra, 1 H) , 1.90 (m, 2 H) , 1.75 (m, 2 H) , 1.12 (m, 6 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 45 Diclorhidrato de 4- [ [ (4-metilpiperazin-l- il) carboniloxi] metil] piperidina a) 1- ( tert-Butoxicarbonil) -4- [ [ (4-metilpiperazin-l-il) carboniloxi] metil] -piperidina Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 25, pero partiendo de 1-tert-butoxicarbonil-4- (fenoxicarboniloximetil ) piperidina (obtenida en el apartado a del ejemplo de referencia 44) y utilizando 1-metilpiperazina en lugar de pirrolidina, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 79%. XH RM (300 MHz , CDC13) ? (TMS) : 4.12 (d ancho, J = 11.9 Hz, 2 H) , 3.95 (d, J = 6.3 Hz, 2 H) , 3.50 (m, 4 H) , 2.70 (t ancho, J = 11.8 Hz, 2 H) , 2.38 (m, 4 H) , 2.30 (s, 3 H) , 1.81 (m, 1 H) , 1.68 (m, 2 H) , 1.45 (s, 9 H) , 1.17 (m, 2 H) . b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando el compuesto obtenido en el apartado anterior como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. EJEMPLO DE REFERENCIA 46 Diclorhidrato de 4- (4-piridiloximetil) iperidina a) 1- ( ert-Butoxicarbonil) -4- (4-piridiloximetil) piperidina Sobre una suspensión de 4-hidroxipiridina (1.3 g, 14 mmol) , ( 1- ert-butoxicarbonilpiperidin-4 -il ) metanol (3 g, 14 mmol) (obtenido en el apartado b del ejemplo de referencia 2) y trifenilfos ina (3.66 g, 14 mmol) en THF (40 mL) , enfriada a -20 °C, se añade, gota a gota y bajo atmósfera de argón, una solución de DEAD (2.2 mL, 14 mmol) en THF (12 mL) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el THF y el residuo resultante se resuspende en H20 y se extrae tres veces con AcOEt . Las fases orgánicas juntas se secan sobre Na2S0 y se concentran a sequedad, obteniéndose un crudo que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando mezclas AcOEt/ eOH de polaridad creciente como eluyente. Se obtienen 1.15 g del compuesto deseado (rto: 28%). b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando el compuesto obtenido en el apartado anterior como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. XH RMN (300 MHz, CD30D) d (TMS) : 8.66 (d, J = 7.5 Hz, 2 H) , 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 2 H) , 4.90 (s, 3 H) , 4.31 (d, J = 6.1 Hz, 2 H) , 3.48 (m, 2 H) , 3.08 (m, 2 H) , 2.30 (m, 1 H) , 2.10 (m, 2 H) , 1.70 (m, 2 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 47 N- (3 , 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolina Sobre una solución de Na2C03 (10.79 g, 101 85 mmol) en H20 (50 mL) , se añade (L) -prolina (3.9 g, 33.9 mmol) . La mezcla se enfria a 0 °C y se adiciona lentamente una suspensión de cloruro de 3 , 5-diclorobencenosulfonilo (10.0 g, 40.7 mmol) en dioxano (20 mL) . La mezcla resultante se agita a 0 °C durante 30 min, se añade H20 (15 mL) y la mezcla se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se evapora el dioxano, se diluye con H20 la fase acuosa y se extrae con AcOEt (x3) . Se enfría a 0 °C y se lleva a pH 1.5 mediante la adición de una solución de HC1 3 N (50 mL) . Se forma un precipitado que se filtra por placa y se lava con H20. La fase acuosa se extrae con AcOEt . La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra, y el producto obtenido se junta con el sólido anterior. Se obtienen 9.74 g del compuesto titular (rto: 89%). 1H RM (300 MHz , CDC13) d (TMS) : 9.84 (s ancho, 1 H) , 7.75 (s ancho, 2 H) , 7.55 (s, 1 H) , 4.40 (m, 1 H) , 3.50 (m, 1 H) , 3.36 (m, 1 H) , 1.9 - 2.20 (señal compleja, 4 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 48 N- [1- (3, 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolil] -L-glutamato de 1- metilo a) N- [ [N' - (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] oxi] succinimida Sobre una solución de N- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolina (obtenida en el ejemplo de referencia 47) (3.6 g, 11.1 mmol) y NHS (1.27 g, 11.1 mmol) en CHC13 (125 mL) , enfriada a 0 °C y bajo atmósfera de argón, se adiciona DCC (2.27 g, 11.1 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra el sólido formado y la solución se concentra a sequedad. Se obtiene un crudo que se utiliza directamente en la etapa siguiente. b) Compuesto titular Se disuelve N- [ [N' - (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] oxi] succinimida (preparada en el paso anterior) (4.67 g, 11.1 mmol) en CHCl3 (60 mL) . Se añade TEA (3.25 mL, 22.2 mmol) y a continuación, lentamente y en porciones, L-glutamato de 1-metilo (1.81 g, 11.1 mmol) . La solución se agita a temperatura ambiente durante una noche, se acidifica con HCl 0.5 N (pH 4) y el producto se extrae con CHCI3. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando AcOEt como eluyente, obteniéndose 3.1 g del compuesto titular del ejemplo (rto: 60%) . XH RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS) : 7.75 (s, 2 H) , 7.62 (s, 1 H) , 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 4.62 (m, 1 H) , 4.16 (m, 1 H) , 3.79 (s, 3 H) , 3.59 (m, 1 H) , 3.23 (m, 1 H) , 2.46 (m, 2 H) , 2.23 (m, 2 H) , 2.07 (m, 1 H) , 1.75-1.85 (señal compleja, 3 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 49 N- [1-Tosil-L-prolil] -L-glu amato de 1-metilo Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 48 pero utilizando W-tosil -L-prolina en lugar de N- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolina, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento del 90%. XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 7.74 (d, J = 8.3 Hz , 2 H) , 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.34 (d, J = 8.3 Hz , 2 H) , 4.61 (m, 1 H) , 4.12 (m, 1 H) , 3.78 (s, 3 H) , 3.52 (m, 1 H) , 3.17 (m, 1 H) , 2.44 (s, 3 H) , 2.42 (m, 2 H) , 2.01 (m, 2 H) , 1.95 (m, 1 H) , 1.78 (m, 1 H) , 1.62 (m, 2 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 50 N- tert-Butoxicarbonil-L-glutamato de 1-metilo Sobre una suspensión de L-glutamato de 1-metilo (5.0 g, 30 mmol) en CH2C12 (250 mL) y TEA (8.64 mL, 60 mmol), enfriada a 0 °C, se añade gota a gota y bajo atmósfera de argón una solución de dicarbonato de di- tert-butilo (6.7 g, 30 mmol) en CH2C12 (40 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se lleva a pH 3 - 4 mediante la adición de una solución de NaHS04 al 10% y a continuación se extrae 3 veces con CH2CI2. Las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico y se concentran, obteniéndose el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. LH RMN (300 MHz , CDCl3) d (TMS) : 5.30 (m, 1 H) , 4.31 (m, 1 H) , 3.74 (s, 3 H) , 2.41 (m, 2 H) , 2.14 (m, 1 H) , 1.98 (m, 1 H) , 1.45 (s, 9 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 51 Diclorhidrato de (2S) -2 -amino-5- [4- (2-metilimidazo [4 , 5- c]piridin-l-ilmetil)piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo a) (2S) -2- ( ert-Butoxicarbonilamino) -5- [4- (2-metilimidazo [4, 5-c] piridin-l-il-metil) iperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo Una solución del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 50 (3.8 g, 15 mmol), DCC (2.9 g, 14 mmol) y HOBT (1.9 g, 14 mmol) en DMF (50 mL) se agita a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón durante 1 hora. A continuación se añade 2-metil-l- (4-piperidilmetil) imidazo [4 , 5-c] iridina (obtenida en el ejemplo de referencia 8) (3.35 g, 15 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra el sólido formado y la solución se concentra a sequedad. El residuo obtenido se reparte entre CHC13 y solución saturada de NaHC03. Se separan las fases y la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra, obteniéndose un crudo que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla CHCl3:MeOH 5% como eluyente. Se obtienen 5.41 g del compuesto deseado (rto: 73%) . b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando el compuesto obtenido en el apartado anterior como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. XH RM (300 MHz, DMS0-d6) d (TMS) : 9.74 (s ancho, 4 H) , 9.32 (s, 1 H) , 8.62 (d, J = 6.5 Hz, 1 H) , 8.33 (d, J = 6.5 Hz, 1 H) , 4.31 (d, J = 7.5 Hz, 2 H) , 4.30 (m, 1 H) , 4.00 (m, 1 H) , 3.80 (m, 1 H) , 3.70 (s, 3 H) , 2.88 (m, 1 H) , 2.75 (s, 3 H) , 2.41 (m, 3 H) , 1.98-2.06 (señal compleja, 3 H) , 1.15-1.52 (señal compleja, 4 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 52 Clorhidrato de (2S) -3-amino-2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L- prolil] aminopropionato de metilo a) (2S) -3-te.rt-Butoxicarbonilamino-2- [1- (3,5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] -aminopropionato de metilo Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 48 pero utilizando clorhidrato de (2S)-2-amino-3- tert-butoxicarbonilamino-propionato de metilo en lugar de L-glutamato de 1-metilo, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento del 98%. b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando (2S)-3-tert-butoxicarbonilamino-2 - [1- (3 , 5 -diclorofenilsulfonil ) -L-prolil] aminopropionato de metilo (obtenido en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. XH RMN (300 MHz , CDCI3+CD3OD) d (TMS) : 7.79 (s, 2 H) , 7.59 (s, 1 H) , 4.71' (m, 1 H) , 4.07 (m, 1 H) , 3.76 (m, 1 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.67 (s, 4 H) , 3.44 (m, 2 H) , 3.16 (m, 1 H) , 2.05 (m, 4 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 53 (2S) -2 -Amino-3- [ [4- (dimetilaminometil) iperidin-1- il] carboniloxi] ropionato de metilo a) Ester metílico de la N- tert-butoxicarbonil-L- serina Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado a del ejemplo de referencia 3 pero utilizando el clorhidrato del éster metílico de la L-serina y dicarbonato de di- tert-butilo como reactivos, se obtienen 6.19 g del compuesto titular (rto: 88%) . b) (2S)-2- ( tert-Butoxicarbonilamino) -3- [(1-imidazolil) carboniloxilpropionato de metilo Sobre una solución de 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (0.74 g, 4.56 mmol) en acetonitrilo (15 mL) , se añade gota a gota y bajo atmósfera de argón, el compuesto obtenido en el apartado anterior (1.0 g, 4.56 mmol) disuelto en 8 mL de acetonitrilo y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente y el residuo obtenido se trata con H20 y CHC13. Se separan las fases, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra a sequedad. Se obtienen 1.10 g del compuesto deseado (rto: 77%) . c) (2S)-2- ( tert-Butoxicarbonilamino) -3- [ [4- (dimetilaminometil) piperidin-l-il] carboniloxi] propionato de metilo Sobre una suspensión de diclorhidrato de 4-(dimetilaminometil) piperidina (obtenida en el ejemplo de referencia 21) (0.36 g, 1.67 mmol) y DIEA (1.2 mL, 6.9 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se añaden unas gotas de solución de NaOH 2 N y unas gotas de H20 hasta total disolución. A continuación, se añade lentamente (2S) -2- ( tert-butoxicarbonilamino) -3 -[ (1-imidazolil) carboniloxi] propionato de metilo (obtenido en el apartado anterior) (7.3 mL, 1.67 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el acetonitrilo y el residuo obtenido se trata con CHC13 y solución saturada de NaHC03. Se separan las fases, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra a sequedad. El crudo obtenido se purifica sobre gel de sílice, utilizando mezclas CHCl3/MeOH de polaridad creciente como eluyente. Se obtienen 77 mg del compuesto deseado (rto: 12%) .

XH RMN (300 MHz , CDCl3) 6 (TMS) : 5.39 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 4.51 (m, 1 H) , 4,27 (m, 2 H) , 4.08 (m, 1 H) , 3.96 (m, 1 H) , 3.72 (s, 3 H) , 2.71 (m, 2 H) , 2.16 (s, 6 H) , 2.07 (d, J = 7.1 Hz, 2 H) , 1.70 (d ancho,- J = 13.1 Hz, 2 H) , 1.62 (m, 1 H) , 1.41 (s, 9 H) , 1.10 (m, 2 H) . d) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando (2S)-2-( tert-butoxicarbonilamino) -3- [ [4- (dimetilaminometil) piperidin-1-il] carboniloxi] ropionato de metilo (obtenido en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. EJEMPLO DE REFERENCIA 54 (2S) -3 -Amino-2 - [JV-tosil-L-prolil] aminoproplonato de metilo a) -3 - tert-Butoxicarbonilamino-2 - [IV- tosil-L-prolil] amlnopropionato de metilo Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 48 pero utilizando iV-tosil -L-prolina en lugar de N- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolina y clorhidrato de (2S) -2-amino-3- tert-butoxicarbonilaminopropionato de metilo en lugar de L-glutamato de 1-metilo, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento del 81%. b) Compuesto titular En un matraz se mezclan, bajo atmósfera de argón, el compuesto obtenido en el apartado anterior y una mezcla dioxano/HCl (g) 4 M. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche y se concentra a sequedad. El residuo obtenido se reparte entre solución acuosa de NaHC03 y CHC13. Se separan las fases y la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra a sequedad, obteniéndose el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. XH RM (300 MHz, CDCl3) d (T S) : 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 7.62 (d, J = 7.2 ??,? H) , 7.33 (d , J = 8.3 Hz, 2 H) , 4.55 (m, 1 H) , 4.13 (m, 1 H) , 3.69 (s, 3 H) , 3.52 (m, 1 H) , 3.20 (m, 1 H) , 3.10 (m, 2 H) , 2.44 (s, 3 H) , 2.17 (m, 1 H) , 1.67 (m, 1 H) , 1.60 (m, 2 H) , 1.38 (s, 2 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 55 Diclorhidrato de 1- (4-piperidilmetil) -2-propilimidazo [4, 5- c] iridina a) 1- [ (1- fce-rt-Butoxicarbonilpiperidin-4 -il)metil] -2-propilimidazo [4, 5-c] piridina Una solución de 3-amino-4- [ [ (1- tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) metil] amino] iridina (obtenida en el apartado b del ejemplo de referencia 8) (3.6 g, 11.7 mmol) en anhídrido butírico (15.5 mL) y ácido butírico (16.5 mL) se calienta bajo atmósfera de argón a 100 °C durante 4 h. , y a 120 °C durante 1 h. más. La mezcla resultante se vierte sobre hielo, se lleva a pH básico mediante la adición de una solución de NaOH al 5% y se agita durante 30 min. La suspensión resultante se extrae 3 veces con CH2C12. Las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico y se concentran a sequedad, obteniéndose un crudo que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, utilizando como eluyente una mezcla CHCl3/MeOH (97:3). Se obtienen 1.28 g del compuesto deseado (rto: 32%) . ¾ M (300 MHz, CDCl3) d (TMS) : 9.03 (s, 1 H) , 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) , 7.23 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) , 4.14 (m, 2 H) , 3.98 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2 H) , 2.61 (t ancho, J = 12.2 Hz, 2 H) , 1.95 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 1.66 (m, 3 H) , 1.45 (s, 9 H) , 1.27 (m, 2 H) ( 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) . b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando el compuesto obtenido en el apartado anterior como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. LH RMN (300 MHz, CD30D) d (TMS): 8.99 (s, 1 H) , 8.48 (s, 1 H) , 7.43 (s, 1 H) , 4.36 (m, 5 H) , 3.30 (m, 2 H) , 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2 H) , 2.90 (t ancho, J = 12.5 Hz, 2 H) , 2.25 (m, 1 H) , 2.00 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 1.93 (m, 2 H) , 1.67 (m, 2 H) , 1.10 (q, J = 7.5 Hz, 3 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 56 Diclorhidrato de 4-fenilpiperazina-l-carboxilato de 2- (4- piperidil) etilo a) 4-Fenilpiperazina-l-carboxilato de 2 - ( 1- te.r -butoxicarboniIpiperidin-4-i1) etilo Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 37, pero utilizando 1-tert-butoxicarbonil-4 - [2 - (fenoxicarboniloxi ) etil] piperidina (obtenida en el apartado b del ejemplo de referencia 25) y 1-fenilpiperazina como productos de partida, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento cuantitativo. ¾ RMN (300 MHZ, CDC13) d (TMS): 7.28 (m, 2 H) , 6.87 (m, 3 H) , 4.14 (m, 4 H) , 3.63 (m, 4 H) , 3.14 (m, 4 H) , 2.69 (t ancho, J = 12.2 Hz, 2 H) , 1.5 - 1.7 (m, 5 H) , 1.48 (s, 9 H) , 1.17 (m, 2 H) . b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 3, pero utilizando el compuesto obtenido en el apartado anterior como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. EJEMPLO DE REFERENCIA 57 (4S)-3- [1- (3, 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolil] -2- oxoimidazolidina-4-carboxilato de metilo a) N- [1- (3 , 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolil) ] -L-aspartato de 1-metilo Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 48 pero utilizando L-aspartato de 1-metilo en lugar de L-glutamato de 1-metilo, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 94%. LH RMN (300 MHz, CDC13 ) 5 (TMS) : 7.66 (s, 2 H) , 7.51 (s, 1 H) , 7.50 (m, 1 H) , 4.75 (m, 1 H) , 4.08 (m, 1 H) , 3.70 (s, 3 H) , 3.48 (m, 1 H) , 3.11 (m, 1 H) , 2.93 (qd, J = 8.7 Hz, J = 4.8 Hz, 2 H) , 2.10 (m, 1 H) , 1.72 (m, 3 H) . b) Compuesto titular Sobre una solución del compuesto obtenido en el apartado anterior (0.44 g, 0.97 mmol) y TEA (0.135 mL, 0.96 mmol) en benceno (10 mL) , se añade, bajo atmósfera de argón, difenilfosforilazida (0.221 mL, 1 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 min. y a continuación a reflujo durante una noche. La mezcla resultante se reparte tres veces entre H20 y AcOEt y las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico y se concentran. Se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuan itativo . LH RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS): 7.77 (s, 2 H) , 7.55 (s, 1 H) , 7.35 (m, 1 H) , 5.72 (m, 1 H) , 4.95 (m, 1 H) , 3.77 (s, 3 H) , 3.55 (m, 2 H) , 3.34 (m, 1 H) , 3.01 (m, 1 H) , 2.22 (m, 1 H) , 2.12 (m, 1 H) , 1.95 (m, 1 H) , 1.86 (m, 1 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 58 4- (4-Piridil)piperazina-l-carboxilato de 2- (4-piperidil) etilo a) 4- (4-Piridil)piperazina-l-carboxilato de 2- (1-tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) etilo Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado c del ejemplo de referencia 25, pero utilizando 1-tert-butoxicarbonil-4- [2- (fenoxicarboniloxi) etil] piperidina (obtenida en el apartado b del ejemplo de referencia 25) y 1-(4 -piridil) piperazina como productos de partida, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 89%. *H RMN (300 MHz , CDC13)6 (TMS) : 8.21 (d, J = 4.8 Hz , 2 H) , 6.64 (d, J = 4.8 Hz, 2 H) , 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2 H) , 4.04 (m, 4 H) , 3.59 (m, 4 H) , 3.37 (m, 4 H) , 2.60 (t ancho, J = 12.3 Hz, 2 H) , 1.5-1.7 (m, 5 H) , 1.43 (s, 9 H) , 1.13 (m, 2 H) . b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 7, pero utilizando 4- (4-piridil) iperazina- 1 -carboxilato de 2-(l-tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) etilo (obtenido en el apartado anterior) como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento del 75%. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS): 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 2 H) , 6.65 (d, J = 4.8 Hz, 2 H) , 4.16 (t, J = 6.3 Hz, 2 H) , 3.62 (m, 4 H) , 3.33 (m, 4 H) , 3.06 (m, 2 H) , 2.60 (td, J = 12.3 Hz, J = 2.5 Hz, 2 H) , 1.5-1.7 (m, 6 H) , 1.13 (m, 2 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 59 4- [2- [ (4-Etoxicarbonilpiperazin-l- il) carboniloxi] etil] piperidina a) 1- (tert-Butoxicarbonil) -4- [2- [ (4-etoxicarbonilpiperazin-l-il) carboniloxi] etil] iperidina Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 37, pero utilizando 1-( tert-butoxicarbonil ) -4 - [2- (fenoxicarboniloxi) etil] piperidina (obtenida en el apartado b del ejemplo de referencia 25) en lugar de 1- ( tert-butoxicarbonil) -4- (fenoxicarbonilaminometil) -piperidina y 1-piperazinacarboxilato de etilo en lugar de pirrolidina, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento cuantitativo. XH RMN (300 MHz , CDCl3) d (TMS) : 4.13 (m, 6 H) , 3.45 (s, 8 H) , 2.67 (t ancho, J = 12.3 Hz, 2 H) , 1.5-1.7 (m, 5 H) , 1.44 (s, 9 H) , 1.25 (t, J = 4 Hz, 3 H) , 1.15 (m, 2 H) . b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 7, pero utilizando el compuesto obtenido en el apartado anterior como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento del 98%. ¾ RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS): 4.17 (m, 4 H) , 3.45 (s, 8 H) , 3.04 (m, 2 H) , 2.67 (t ancho, J = 12.3 Hz, 2 H) , 1.5-1.7 (m, 6 H) , 1.25 (t, J = 4 Hz, 3 H) , 1.15 (m, 2 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 60 4-Metilpiperidina-l-carboxilato de 2- (4-piperidil) etilo a) 4-Metilpiperidina-l-carboxilato de 2-(l-tert-butoxicarbonilpiperidin-4-iUetilo Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 37, pero utilizando 1-(tert-butoxicarbonil) -4- [2- (fenoxicarboniloxi) etil] piperidina (obtenida en el apartado b del ejemplo de referencia 25) en lugar de 1- ( tert-butoxicarbonil) -4- (fenoxicarbonilaminometil ) -piperidina y 4 -metilpiperidina en lugar de pirrolidina, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 98%. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS) : 4.11 (m, 6 H) , 2.69 (q ancho, J = 13.2 Hz, 4 H) , 1.5-1.7 (m, 6 H) , 1.45 (s, 9 H) , 1.15 (m, 6 H) , 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) . b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 7, pero utilizando el compuesto obtenido en el apartado anterior como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento del 93%. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS) : 4.11 (m, 4 H) , 3.08 (m, 2 H) , 2.72 (t ancho, J = 12.3 Hz, 2 H) , 2.57 (td, J = 12.3 Hz, J = 2.7 Hz, 2 H) , 1.5-1.7 (m, 7 H) , 1.15 (m, 6 H) , 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 61 4-Metilhomopiperazina-l-carboxilato de 2- (4-piperidil) etilo a) 4-Metilhomopiperazina-l-carboxilato de 2-(l-tert-butoxicarbonilpiperidin-4- il) etilo Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 37, pero utilizando 1-( ert-butoxicarbonil ) -4- [2- (fenoxicarboniloxi) etil] piperidina (obtenida en el apartado b del ejemplo de referencia 25) en lugar de 1- ( ert-butoxicarbonil) -4- (fenoxicarbonilaminometil) -piperidina y N-metilhomopiperazina en lugar de pirrolidina, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 87%. XH RMN (300 MHz , CDCl3) d (TMS) : 4.12 (m, 4 H) , 3.55 (m, 4 H) , 2.67 (t ancho, J = 12.3 Hz, 2 H) , 2.57 (m, 4 H) , 2.36 (s, 3 H) , 1.84 (m, 2 H) , 1.5-1.7 (m, 5 H) , 1.45 (s, 9 H) , 1.12 (m, 2 H) . b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 7, pero utilizando el compuesto obtenido en el apartado anterior como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento del 93%. *H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 4.12 (t, J = 6.3 Hz, 2 H) , 3.55 (m, 4 H) , 3.05 (m, 2 H) , 2.67 (m, 6 H) , 2.35 (s, 3 H) , 1.87 (m, 2 H) , 1.5-1.7 (m, 6 H) , 1.12 (ra, 2 H) . EJEMPLO DE REFERENCIA 62 4- [2 - [ (cis-2 , 6 -Dimetilmorfolin-4- il) carboniloxi] etil] piperidina a) 1- tert-Butoxicarbonil-4- [2- [ (cis-2, 6-dimetilmorfolin-4-il) carboniloxi] etil] piperidina Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 37, pero utilizando 1- ( tert-butoxicarbonil ) -4 - [2- (fenoxicarboniloxi) etil] piperidina (obtenida en el apartado b del ejemplo de referencia 25) en lugar de 1 -( tert-butoxicarbonil ) -4 - (fenoxicarbonilaminometil ) -piperidina y cis-2 , 6 -dimetilmorfolina en lugar de pirrolidina, se obtiene el compuesto deseado en un rendimiento del 86%. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS) : 3.8-4.2 (m, 6 H) , 3.53 (m, 2 H) , 2.68 (t ancho, J = 12.3 Hz, 2 H) , 2.51 (m, 2 H) , 1.5-1.7 (m, 5 H) , 1.45 (s, 9 H) , 1.17 (d, J = 6 Hz, 6 H) , 1.08 (m, 2 H) . b) Compuesto titular Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado b del ejemplo de referencia 7, pero utilizando el compuesto obtenido en el apartado anterior como producto de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento del 88%. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS): 4.13 (t, J = 6.9 Hz, 2 H) , 3.91 (m, 2 H) , 3.53 (m, 2 H) , 3.05 (m, 2 H) , 2.58 (m, 4 H) , 1.7 (m, 2 H) , 1.61 (m, 2 H) , 1.48 (m, 2 H) , 1.17 (d, J = 6 Hz, 6 H) , 1.08 (m, 2 H) . EJEMPLO 1 (2S) -2- [1- (3 , 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-oxo-5- [4- (2-oxooxazolidin-3-ilmetil)piperidin-l-il] pentanoato de metilo Sobre una solución de N- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] -L-glutamato de 1-metilo (obtenido en el ejemplo de referencia 48) (500 mg, 1.05 mmol) en DMF (15 mL) , se adiciona bajo atmósfera de argón EDC.HC1 (250 mg, 1.3 mmol), HOBT (170 mg, 1.3 mmol) y N M (0.7 mL, 6.4 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación se adiciona clorhidrato de 3 -[ (4 -piperidil ) metil] oxazolidin-2 -ona (obtenida en el ejemplo de referencia 6) (230 mg, 1.05 mmol) y se sigue agitando la mezcla durante una noche. Se evapora el disolvente y el residuo obtenido se reparte entre CHC13 y solución saturada de NaHC03. Se separan las fases, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra a sequedad, obteniéndose un crudo que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas CHCl3/MeOH de polaridad creciente. Se obtienen 300 mg del compuesto titular del ejemplo (rto: 45%) . xn RM (300 MHz, CDCI3) d (TMS) : 7.76 (s, 2 H) , 7.66 (m, 1 H) , 7.59 (s, 1 H) , 4.61 (m, 1 H) , 4.49 (m, 1 H) , 4.32 (m, 2 H) , 4.13 (m, 1 H) , 3.80 (m, 1 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.57 (m, 3 H) , 3.25 (m, 1 H) , 3.14 (m, 2 H) , 3.00 (m, 1 H) , 2.66 (m, 1 H) , 2.43 (m, 2 H) , 2.22 (m, 1 H) , 2.16 (m, 2 H) , 1.59-1.93 (señal compleja, 6 H) , 1.20 (m, 2 H) . Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, pero partiendo en cada caso del ácido y la amina correspondientes, se obtienen los siguientes compuestos: EJEMPLO 2: (2S) -2- [1- (3 , 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- (2-oxopirrolidin-l-ilmetil) piperidin-l-il] - 5-oxopentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 48 y 3; rto: 86%. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS) : 7.76 (s, 2 H) , 7.69 (d, J = 7.0 Hz, 1 H) , 7.59 (s, 1 H) , 4.60 (m, 1 H) , 4.47 (m, 1 H) , 4.11 (m, 1 H) , 3.81 (m, 1 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.58 (m, 1 H) , 3.37 (ra, 2 H) , 3.21 (m, 2 H) , 3.08 (m, 1 H) , 2.99 (m, 1 H) , 2.32-2.65 (señal compleja, 5 H) , 1.98-2.30 (señal compleja, 5 H) , 1.60-1.90 (señal compleja, 6 H) , 1.19 (m, 2 H) . EJEMPLO 3: (2S) -2- [1- (3, 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-OXO-5- [4- (l-oxoisoindolin-2 -ilmetil) piperidin- l-il] pentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 48 y 4; rto: 97%. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS): 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1 H) , 7.75 (s, 2 H) , 7.68 (m, 1 H) , 7.57 (m, 1 H) , 7.51 (m, 3 H) , 4.53 (m, 1 H) , 4.46 (m, 1 H) , 4.39 (s, 2 H) , 4.12 (m, 1 H) , 3.79 (m, 1 H) , 3.74 (s, 3 H) , 3.54 (m, 2 H) , 3.46 (m, 1 H) , 3.23 (m, 1 H) , 2.97 (m, 1 H) , 2.60 (m, 1 H) , 2.41 (m, 3 H) , 1.69-2.30 (señal compleja, 8 H) , 1.24 (m, 2 H) . EJEMPLO 4: (2S) -2 - [1- (3 , 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] - 5- [4- (2-etil-5,7-dimetilimidazo [4 5-b] iridin-3-ilmetil) piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 48 y 9; rto: 65%.

? RMN (300 ???, CDC13) d (TMS) : 7.76 (s, 2 H) , 7.69 (d, J = 6 Hz, 1 H) , 7.59 (s, 1 H) , 6.84 (s, 1 H) , 4.63 (m, 1 H) , 4.47 (m, 1 H) , 4.07 (m, 3 H) , 3.81 (m, 1 H) , 3.74 (s, 3 H) , 3.48 (m, 1 H) , 3.22 (m, 1 H) , 2.86 (m, 3 H), 2.59 (s, 3 H) , 2.55 (s, 3 H) , 2.46 (m, 3 H), 2.05-2.35 (señal compleja, 4 H) , 1.95 (m, 3 H) , 1.62 (m, 2 H) , 1.40 (q, J = 7.4 Hz, 3 H) , 1.25 (m, 2 H) . EJEMPLO 5: (2S) - 5 - [4- (2 -Metilimidazo [4 , 5- c] piridin-1-ilmetil)piperidin-l-il] - 5-oxo-2 - [1-tosil-L-prolilamino] pentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 49 y 8; rto: 47%. H RMN (300 MHz , CDCl3) d (TMS) : 8.86 (s, 1 H) , 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) , 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) , 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1 H) , 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) , 7.19 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) , 4.50 (m, 2 H) , 4.01 (m, 1 H) , 3.95 (d, J = 7.7 Hz , 2 H) , 3.82 (m, 1 H) , 3.68 (s, 3 H) , 3.44 (m, 1 H) , 3.15 (m, 1 H) , 2.60-2.90 (señal compleja, 3 H) , 2.57 (s, 3 H) , 2.42 (m, 1 H) , 2.36 (s, 3 H) , 2.12 (m, 1 H) , 2.03 (m, 3 H) , 1.77 (m, 1 H) , 1.50 (m, 4 H) , 1.25 (m, 2 H) . EJEMPLO 6: (2S) -5-Oxo-5- [4- [ (2-oxopirrolidin-l-il)metil]piperidin-l-il] -2- [1-tosil-L-prolilamino] pentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 49 y 3; rto: 37%. H RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS): 7.73 (d, J = 8.2 Hz , 2 H) , 7.58 (t, J = 7.3 Hz, 1 H) , 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 4.54 (m, 2 H) , 4.05 (m, 1 H) , 3.82 (m, 1 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.53 (m, 1 H) , 3.37 (m, 2 H) , 3.17 (m, 2 H) , 3.09 (m, 1 H) , 2.98 (m, 1 H) , 2.59 (m, 1 H) , 2.43 (s, 3 H) , 2.36 (m, 3 H) , 2.28 (m, 1 H) , 2-2.2 (señal compleja, 4 H) , 1.85 (m, 3 H) , 1.63 (m, 4 H) , 1.18 (ra, 2 H) . EJEMPLO 7: (2S) - 5- [4- (2 -Fenilimidazol-1- ilmetil) piperidin-1-il] -5-OXO-2- [1-tosil-L-prolilamino] pentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 49 y 7; rto: 42%. LH RM (300 MHz , CDCl3) d (TMS) : 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.52 (m, 2 H) , 7.50 (m, 1 H) , 7.41 (m, 3 H) , 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.11 (m, 1 H) , 6.96 (m, 1 H) , 4.53 (m, 2 H) , 4.05 (m, 1 H) , 3.89 (d,. J = 7.3 Hz, 2 H) , 3.82 (m, 1 H) , 3.74 (s, 3 H) , 3.47 (m, 1 H) , 3.14 (m, 1 H) , 2.92 (m, 1 H) , 2.44 (s, 3 H) , 2.42 (m, 3 H) , 2.27 (m, 1 H) , 2.09 (m, 2 H) , 1.50-1.85 (señal compleja, 6 H) , 1.15 (ra, 2 H) . EJEMPLO 8: (2S) -5 - [4 - [ [1- (2 -Etoxietil ) benzimidazol -2 -il]metil]piperazin-l-il] -5 -oxo-2 - [ [1-tosil-L-prolil] amino] entanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 49 y 10; rto: 50%. H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 7.71 (ra, 1 H) , 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 7.31 (m, 1 H) , 7.23 (m, 2 H) , 4.50 (m, 3 H) , 4.07 (m, 1 H) , 3.88 (s, 2 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.74 (m, 2 H) , 3.61 (m, 2 H) , 3.56 (m, 1 H) . 3.44 (m, 2 H) , 3.37 (q, J = 7 Hz, 2 H) , 3.15 (m, 1 H) , 2.51 (m, 4 H) , 2.47 (m, 2 H) , 2.45 (s, 3 H) , 2.30 (m, 1 H) , 2.12 (m, 2 H) , 1.85 (m, 1 H) , 1.63 (m, 2 H) , 1.10 (t, J = 7 Hz, 3 H) . EJEMPLO 9: (2S) - 5-Oxo-5- [4 - (2 -piridilmetil) iperazin- 1-il] -2 -[ [1- tosil-L-prolil] amino] pentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 49 y 11; rto: 58%. XH RMN (300 MHz , CDCl3) d (T S) : 8.57 (m, 1 H) , 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 7.65 (m, 1 H) , 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (m, 1 H) , 7.35 (d, J = 8.2 Hz , 2 H) , 7.17 (m, 1 H) , 4.53 (m, 1 H) , 4.08 (m, 1 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.66 (m, 2 H) , 3.63 (s, 2 H) , 3.53 (m,. 1 H) , 3.48 (m, 2 H) , 3.18 (m, 1 H) , 2.49 (m, 4 H) , 2.46 (m, 2 H) , 2.44 (s, 3 H) , 2.25 (m, 1 H) , 2.20 (m, 1 H) , 2.10 (m, 2 H) , 1.92 (m, 1 H) , 1.65 (m, 1 H) . EJEMPLO 10: (2S) -5-Oxo-5- [4- ( l-oxoisoindolin-2 -ilmetil) piperidin-l-il] -2 - [ [1-tosil-L-prolil] amino] pentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 49 y 4; rto: 56%. ¾ RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS) : 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 7.51 (m, 4 H) , 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 4.54 (m, 2 H) , 4.39 (m, 2 H) , 4.07 (m, 1 H) , 3.82 (m, 1 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.53 (m, 2 H) , 3.46 (m, 1 H) , 3.16 (m, 1 H) , 3.01 (m, 1 H) , 2.63 (m, 1 H) , 2.44 (s, 3 H) , 2.39 (m, 3 H) , 2.13 (m, 3 H) , 1.65-1.95 (señal compleja, 5 H) , 1.25 (m, 2 H) . EJEMPLO 11: (2S) - 5-Oxo-5- [4- (2 - tienilmetil) piperazin- 1-il] -2 -[ [1-tosil-L-prolil] amino] pentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 49 y 12; rto: 38%. XH RM (300 MHz , CDCl3) 5 (T S) : 7.73 (d, J = 8.2 Hz , 2 H) , 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 7.22 (m, 1 H) , 6.93 (m, 2 H) , 4.54 (m, 1 H) , 4.07 (m, 1 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.71 (s, 2 H) , 3.61 (m, 2 H) , 3.52 (m, 1 H) , 3.46 (m, 2 H) , 3.17 (m, 1 H) , 2.40 (m, 5 H) , 2.29 (m, 1 H) , 2.44 (s, 3 H) , 2.13 (m, 2 H) , 1.83 (m, 1 H) , 1.62 (m, 3 H) . EJEMPLO 12: (2S) -5- [4- [ (2 , 5-Dioxopirrolidin-l-il)metil] piperidin-1-il] -5-oxo-2 - [ [1-tosil-L-prolil] amino] entanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 49 y 5; rto : 33%. lH RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS): 7.75 (d, J = 8.2 Hz , 2 H) , 7.58 (m, 1 H) , 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 4.54 (m, 2 H) , 4.07 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 3.84 (m, 1 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.54 (m, 1 H) , 3.41 (m, 2 H) , 3.17 (m, 1 H) , 2.93 (m, 1 H) , 2.71 (m, 4 H) , 2.54 (m, 1 H) , 2.44 (s, 3 H) , 2.42 (m, 1 H) , 2.32 (m, 1 H) , 2.17 (m, 3 H) , 2.10 (m, 2 H) , 1.6-1.9 (señal compleja, 4 H) , 1.16 (m, 2 H) . EJEMPLO 13: (2S) -2 - [1- (3, 5-Diclorofenils lfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [ (3 -metilbutanoilamino) metil] piperidin- 1-il] -5-oxopentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 48 y 14; rto: 68%.

? RM (300 ???, CDCl3) 6 (TMS) : 7.76 (s, 2 H) , 7.70 (m, 1 H) , 7.60 (s, 1 H) , 5.55 (m, 1 H) , 4.65 (m, 1 H) , 4.51 (m, 1 H) , 4.12 (m, 1 H) , 3.82 (m, 1 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.62 (m, 1 H) , 3.18 (m, 3 H) , 2.40 (m, 3 H) , 1.7-2.30 (m, 10 H) , 1.58 (m, 3 H) , 1.15 (m, 2 H) , 0.93 (d, J = 6.2 Hz, 6 H) . EJEMPLO 14: (2S) -5- [4- [ (?G - te.rt-Butilureido)metil] piperidin-1-il] -2- [1- (3, 5 -diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-oxopentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 48 y 15; rto: 48%. aH RMN (300 MHz , CDCl3) d (TMS) : 7.77 (s, 2 H) , 7.72 (m, 1 H) , 7.61 (s, 1 H) , 4.65 (m, 1 H) , 4.55 (m, 1 H) , 4.50 (m, 1 H) , 4.13 (m, 2 H) , 3.81 (m, 1 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.65 (m, 1 H) , 3.18 (m, 4 H) , 1.55-2.60 (m, 12 H) , 1.31 (s, 9 H) , 1.20 (m, 2 H) . EJEMPLO 15: (2S) -2- [1- (3 , 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [ (isobutoxicarbonilamino) metil] piperidin- 1 -il] -5-oxopentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 48 y 16; rto: 24%. XH RMN (300 MHz , CDCl3) d (TMS): 7.77 (s, 2 H) , 7.71 (m, 1 H) , 7.59 (s, 1 H) , 4.75 (tn, 1 H) , 4.62 (m, 1 H) , 4.49 (m, 1 H) , 4.12 (m, 1 H) , 3.82 (m, 3 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.59 (m, 1 H) , 3.26 (m, 1 H) , 3.02 (m, 3 H) , 2.46 (m, 3 H) , 2.14 (m, 3 H) , 1.65-1.95 (m ancho, 7 H) , 1.16 (m, 2 H) , 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6 H) . EJEMPLO 16: (2S) -5-Oxo-2- [1-tosil-L-prolil] amino-5- [4- [ [4-(trifluorometil) irimidin-2 -il] aminometil] piperidin-1-il] pentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 49 y 26; rto : 33%. XH RMN (300 MHz, CDCl3) 6 (TMS) : 8.43 (m, 1 H) , 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.56 (m, 1 H) , 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 6.79 (m, 1 H) , 5.64 (m, 1 H) , 4.52 (m, 2 H) , 4.06 (m, 1 H) , 3.82 (ra , 1 H) , 3.74 (s,. 3 H) , 3.51 (m, 1 H) , 3.35 (m, 2 H) , 3.15 (m, 1 H) , 2.98 (m, 1 H) , 2.42 (s, 3 H) , 1.9-2.6 (señal compleja, 6 H) , 1.76 (m, 4 H) , 1.58 (m, 2 H) , 1.21 (m, 2 H) . EJEMPLO 17 (2S)-2- [1- (3, 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [ (isopropilsulfonilamino)metil] piperidin-1- il] -5-oxopentanoato de metilo a) (2S) -2- [1- (3 , 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- (2,5-dioxopirrolidi-niloxi) -5-oxopentanoato de metilo Sobre una solución de N- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] -L-glutamato de 1-metilo (obtenido en el ejemplo de referencia 48) (0.56 g, 1.2 mmol) , y NHS (0.14 g, 1.2 mmol) en CHC13 (25 mL) , enfriada a 0 °C y bajo atmósfera de argón, se adiciona DCC (0.25 g, 1.2 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra el sólido formado y la solución se concentra a sequedad. Se obtiene un crudo que se utiliza directamente en la etapa siguiente, b) Compuesto titular En esta, segunda etapa se disuelve (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- (2,5-dioxopirrolidiniloxi) -5-oxopentanoato de metilo (obtenido en el apartado anterior) (0.67 g, 1.2 mmol) en CHC13 (25 mL) . Se añade TEA (0.7 mL, 5 mmol) y a continuación, lentamente y en porciones, la amina obtenida en el ejemplo de referencia 17 (0.31 g, 1.2 mmol) . La solución se agita a temperatura ambiente durante una noche. El producto se reparte entre CHC13 y NaHC03 0.2 M. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla CHCl3:MeOH 2% como eluyente . Se obtienen 0.78 g del compuesto titular del ejemplo (rto: 97%) . XH RMN (300 MHz , CDC13) d (TMS) : 7.77 (s, 2 H) , 7.70 (m, 1 H) , 7.59 (s, 1 H) , 4.68 (m, 1 H) , 4.51 (m, 1 H) , 4.22 (m, 0.5 H) , 4.10 (m, 1.5 H) , 3.85 (m, 1 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.62 (m, 1 H) , 3.18 (m, 2 H) , 3.01 (m, 3 H) , 2.48 (m, 3 H) , 2.13 (m, 3 H) , 1.92 (m, 1 H) , 1.76 (m, 5 H),1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) , 1.16 (m, 2 H) . Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 17, pero utilizando en cada caso el ácido y la amina adecuados, en la primera y segunda etapa respectivamente, se obtienen los siguientes compuestos: EJEMPLO 18: (2S) -2- [1- (3 , 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [ (N* -isopropiltioureido)metil] piperidin-1-il] -5-oxopentanoato de metilo Compuestos utilizados: ejemplos de referencia 48 y 18; rto: 55%. 1H RMN (300 Hz, CDCl3) d (TMS) : 7.83 (s, 2 H) , 7.76 (m, 1 H) , 7.68 (s, 1 H) , 5.85 (s ancho, 0.5 H) , 5.75 (s ancho, 1.5 H) , 4.74 (m, 1 H) , 4.62 (m, 0.5 H) , 4.50 (m, 0.5'H), 4.20 (m, 2 H) , 3.95 (m, 1 H) , 3.85 (s, 1.5 H) , 3.83 (s, 1.5 H) , 3.72 (m, 0.5 H) , 3.62 (m, 0.5 H) , 3.51 (m, 2 H) , 3.31 (m, 1 H) , 3.08 (m, 1 H) , 2.55. (m, 3 H) , 2.28 (m, 2 H) , 2.05 (m, 3 H) , 1.88 (m, 4 H) , 1.30 (m, 8 H) . EJEMPLO 19: (2S) -2- [1- (3,5 -Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [2- (2-etil-5,7-dimetilimidazo [4, 5-Jb]piridin-3-il) etil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo Compuestos utilizados: ejemplos de referencia 48 y 28; rto: 57% . XH RMN (300 MHz , CDCl3) d (TMS): 7.77 (s, 2 H) , 7.71 (m, 1 H) , 7.59 (s, 1 H) , 6.83 (s, 1 H) , 4.59 (m, 1 H) , 4.48 (m, 1 H) , 4.23 (m, 2 H) , 4.12 (m, 1 H) , 3.80 (m, 1 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.60 (m, 1 H) , 3.22 (m, 1 H) , 2.91 (m, 3 H) , 2.59 (s, 3 H) , 2.53 (s, 3 H) , 2.45 (m, 3 H) , 2.14 (m, 3 H) , 1.7-1.95 (m, 8 H) , 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3 H) , 1.25 (m, 2 H) .

EJEMPLO 20: (2S) -2- [1- (3, 5 -Diclorofenilsulfonil) -L prolilamino] -5-oxo-5- [4- [2- (pirrolidin-1-ilcarboniloxi) etil] piperidin-l-il] pentanoato de metilo Compuestos utilizados: ejemplos de referencia 48 y 25; rto 76%. 1H RMN (300 Hz, CDCl3) d (TMS) : 7.77 (s, 2 H) , 7.71 (m, 1 H) 7.59 (s, 1 H) , 4.57 (m, 1 H) , 4.48 (m, 1 H) , 4.10 (m, 3 H) 3.80 (m, 1 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.59 (m, 1 H) , 3.30 (m, 5 H) 2.98 (m, 1 H) , 2.47 (m, 3 H) , 2.15 (m, 3 H) , 1.85 (m, 9 H) 1.72 (m, 3 H) , 1.13 (m, 2 H) . EJEMPLO 21: (2S) -2 - [1- (3 , 5 -Diclorofenilsulfonil) -L prolilamino] -5- [4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil)piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo Compuestos utilizados: ejemplos de referencia 48 y 27; rto 76%. H RMN (300 MHz , CDC13) d (TMS): 7.77 (s, 2 H) , 7.73 (m, 1 H) 7.71 (s, 1 H) , 4.61 (m, 1 H) , 4.48 (m, 1 H) , 4.14 (m, 1 H) 3.82 (m, 1 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.58 (m, 1 H) , 3.24 (m, 1 H) 2.97 (m, 1 H) , 2.42 (m, 11 H) , 2.27 (s, 3 H) , 2.16 (m, 5 H) 1.82 (m, 6 H) , 1.09 (m, 2 H) . EJEMPLO 22: (2S) -2- [1- (3, 5 -Diclorofenilsulfonil) -L prolilamino] -5- [4- [2- (4-morfolinil) etil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo Compuestos utilizados: ejemplos de referencia 48 y 29; rto 88%.

H RM (300 MHz, CDCl3) d (TMS) : 7.83 (s, 2 H) , 7.78 (m, 1 H) , 7.66 (s, 1 H) , 4.64 (m, 1 H) , 4.52 (m, 1 H) , 4.19 (m, 1 H) , 3.87 (m, 1 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.67 (m, 4 H) , 3.62 (m, 1 H) , 3.30 (m, 1 H) , 3.03 (m, 1 H) , 2.50 (m, 8 H) , 2.26 (m, 3 H) , 1.8-2 (m, 6 H) , 1.55 (m, 2 H) , 1.20 (m, 3 H) . EJEMPLO 23: (2S) -2- [1- (3 , 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [[ (dimetila inoacetil) amino] metil] piperidin-1-il] -5-oxopentanoato de metilo Compuestos utilizados: ejemplos de referencia 48 y 30; rto: 10%. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS): 7.76 (s, 2 H) , 7.70 (m, 1 H) , 7.60 (s, 1 H) , 7.32 (m, 1 H) , 4.66 (m, 1 H) , 4.48 (m, 1 H) , 4.13 (m, 1 H) , 3.80 (m, 1 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.60 (m, 1 H) , 3.20 (m, 3 H) , 2.97 (m, 1 H) , 2.95 (s, 2 H) , 2.55 (m, 1 H) , 2.43 (m, 2 H) , 2.29 (s, 6 H) , 2.20 (m, 2 H) , 1.88 (m, 5 H) , 1.60 (m, 2 H) , 1.16 (m, 2 H) . EJEMPLO 24: (2S) -2 - [1- (3 , 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [2 - (dietilamino) etil] piperidin-l-il] -5-bxopentanoato de metilo Compuestos utilizados: ejemplos de referencia 48 y 33; rto: 59%. XH RMN (300 MHz , CDCl3) d (TMS): 7.76 (s, 2 H) , 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1 H) , 7.59 (s, 1 H) , 4.55 (ra, 1 H) , 4.48 (m, 1 H) , 4.14 (m, 1 H) , 3.80 (m, 1 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.58 (m, 1 H) , 3.25 (m, 1 H) , 2.97 (m, 1 H) , 2.49 (m, 10 H) , 2.15 (m, 3 H) , 1.74 (m, 4 H) , 1.41 (m, 3 H),1.10 (m, 2 H) , 0.99 (m, 6 H) . EJEMPLO 25: (2S) -2 - [1- (3 , 5 -Diclorofenilsulfonil ) -L-prolilamino] -5-oxo-5- [4- [2- (1-pirrolidinil) etil] piperidin-1-il] pentanoato de metilo Compuestos utilizados: ejemplos de referencia 48 y 34; rto: 79%. LH RMN (300 MHz , CDCl3) d (TMS) : 7.77 (s, 2 H) , 7.74 (d, J = 7.1 Hz, 1 H) , 7.58 (s, 1 H) , 4.55 (m, 1 H) , 4.48 (m, 1 H) , 4.14 (m, 1 H) , 3.79 (m, 1 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.58 (m, 1 H) , 3.24 (s, 1 H) , 2.97. (m, 1 H) , 2.48 (m, 9 H) , 2.16 (m, 4 H) , 1.82 (m, 8 H) , 1.44 (m, 3 H) , 1.10 (m, 2 H) . EJEMPLO 26: (2S) -2- [1- (3, 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carboniloxi] etil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo Compuestos utilizados: ejemplos de referencia 48 y 35. Obtención del crudo. EJEMPLO 27: (2S) -2- [1- (3 , 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-[4-[2-[(2-metoxietil) aminocarboniloxi] etil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo Compuestos utilizados: ejemplos de referencia 48 y 36; rto: 47%. LH RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS): 7.77 (s, 2 H) , 7.71 (m, 1 H) , 7.59 (s, 1 H) , 4.99 (m, 1 H) , 4.58 (m, 1 H) , 4.40 (m, 1 H) , 4.10 (m, 3 H) , 3.79 (m, 1 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.60 (m, 1 H) , 3.47 (m, 2 H) , 3.38 (s, 3 H) , 3.18 (s, 1 H) , 2.98 (m, 1 H) , 2.48 (m, 3 H) , 2.16 (m, 4 H) , 1.90 (m, 1 H) , 1.75 (m, 6 H) , 1.54 (m, 2 H) , .1.15 (m, 2 H) . EJEMPLO 28: (2S) -2 - [1- ( 3 , 5 -Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- (4-morfolinilcarbonilaminometil)piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo Compuestos utilizados: ejemplos de referencia 48 y 38; rto: 72%. XH RMN (300 Hz, CDCl3) d (TMS) : 7.76 (s, 2 H) , 7.68 (m, 1 H) , 7.60 (s,. 1 H) , 4.62 (m, 2 H) , 4.49 (m, 1 H) , 4.11 (m, 1 H) , 3.80 (m, 1 H) , 3.78 (s, 3 H) , 3.68 (m, 4 H) , 3.66 (m, 1 H) , 3.34 (m, 4 H) , 3.23 (m, 3 H) , 3.00 (m, 1 H) , 2.44 (m, 3 H) , 2.15 (m, 3 H) , 1.80 (m, 6 H) , 1.16 (m, 2 H) . EJEMPLO 29: (2S) -2- [1- (3, 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5 -oxo- 5- [4- (1-pirrolidinilcarbonilaminometil) piperidin-l-il] pentanoato de metilo Compuestos utilizados: ejemplos de referencia 48 y 37; rto: 78%. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS) : 7.77 (s, 2 H) , 7.71 (m, 1 H) , 7.60 (s, 1 H) , 4.63 (m, 1 H) , 4.48 (m, 1 H) , 4.29 (m, 1 H) , 4.13 (m, 1 H) , 3.80 (m, 1 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.61 (tn, 1 H) , 3.31 (m, 4 H) , 3.29 (m, 1 H) , 3.14 (m, 2 H) , 2.99 (ra, 1 H) , 2.47 (tn, 2 H) , 2.15 (m, 2 H) , 1.89 (m, 6 H) , 1.78 (ra, 4 H) , 1.52 (m, 2 H) , 1.12 (m, 2 H) . EJEMPLO 30: (23) -2- [1- (3, 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-oxo-5- [4- (l-piperidilmetil)piperidin-l-il] pentanoato de metilo Compuestos utilizados: ejemplos de referencia 48 y 39; rto: 65% . XE RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS) : 7.78 (s, 2 H) , 7.72 (m, 1 H) , 7.59 (s, 1 H) , 4.56 (ra, 1 H) , 4.46 (m, 1 H) , 4.14 (m, 1 H) , 3.81 (m, 1 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.58 (m, 1 H) , 3.24 (m, 1 H) , 2.97 (m, 1 H) , 2.48 (m, 3 H) , 2.20 (m, 4 H) , 2.11 (m, 4 H) , 1.82 (m, 7 H) , 1.56 (m, 4 H) , 1.42 (m, 2 H) , 1.05 (m, 2 H) . EJEMPLO 31: (2S)-2- [1- (3 , 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [ [JV-e il-N-(trifluoroacetil)amino]metil]piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo Compuestos utilizados: ejemplos de referencia 48 y 40; rto : 67%. H RMN (300 MHz , CDC13) 6 (TMS) : 7.76 (s, 2 H) , 7.68 (ra, 1 H) , 7.59 (s, 1 H) , 4.70 (m, 1 H) , 4.48 (m, 1 H) , 4.12 (m, 1 H) , 3.80 (m, 1 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.56 (m, 1 H) , 3.44 (m, 2 H) , 3.31 (m, 1 H) , 3.23 (ra, 2 H) , 2.95 (m, 1 H) 2.48 (m, 3 H) , 2.15 (m, 3 H) , 1.89 (m, 4 H) , 1.66 (m, 2 H) , 1.16 (m, 5 H) . EJEMPLO 32: (2S) -2 - [1- (3 , 5 -Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [ [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonilamino] metil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo Compuestos utilizados: ejemplos de referencia 48 y 41. Obtención del crudo. EJEMPLO 33: (2S) -2- [1- (3 , 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-oxo-5- [4- (4-piridilaminometil)piperidin-l-il] pentanoato de metilo Compuestos utilizados: ejemplos de referencia 48 y 42; rto : 52% . H RMN (300 MHz , CDC13) d (TMS) : 8.17 (d, J = 5.8 Hz, 2 H) , 7.76 (s, 2 H) , 7.66 (m, 1 H) , 7.60 (m, 1 H) , 6.42 (d, J = 5.8 Hz , 2 H) , 4.65 (m, 1 H) , 4.45 (m, 1 H) , 4.30 (m, 0.5 H) , 4.25 (m, 0.5 H) , 4.08 (m, 1 H) , 3.87 (m, 1 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.57 (m, 1 H) , 3.20 (tn, 1 H) , 3.05 (m, 3 H) , 2.48 (m, 3 H) , 2.20 (m, 3 H) , 1.80 (m, 6 H) , 1.22 (m, 2 H) . EJEMPLO 34: (2S) -2- [1- (3 , 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [ (-V-etil-W-isobutoxicarbonilamino)metil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo Compuestos utilizados: ejemplos de referencia 48 y 43; rto: 29%. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS) : 7.77 (s, 2 H) , 7.72 (m, 1 H) , 7.59 (s, 1 H) , 4.61 (m, 1 H) , 4.49 (m, 1 H) , 4.13 (m, 1 H) , 4.00 (m, 1 H) , 3.83 (m, 2 H) , 3.79 (s, 3 H) , 3.59 (m, 1 H) , 3.23 (m, 2 H) , 3.08 (m, 1 H) , 2.99 (m, 1 H) , 2.46 (m, 2 H) , 2.18 (m, 2 H) , 1.92 (m, 4 H) ; 1.70 (m, 3 H) , 1.35 (m, 2 H) , 1.15 (m, 5 H) , 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 6 H) . Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el apartado a del ejemplo de referencia 51, pero partiendo en cada caso del ácido y la amina adecuados y añadiendo TEA en el medio de reacción se obtienen los siguientes compuestos: EJEMPLO 35: (2S) -2- [1- (3, 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- (2 -metilimidazo [4, 5-c] piridin-1-ilmetil) piperidin-1-il] -5-oxopentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 47 y 51; rto: 50% . XH RM (300 MHz , CDCl3) d (TMS ) : 8.96 (s, 1 H) , 8.33 (m, 1 H) , 7.78 (s, 2 H 50%), 7.75 (s, 2 H 50%), 7.61 (s, 1 H) , 7.58 (m, 1 H) , 7.20 (m, 1 H) , 4.71 (m, 1 H) , 4.54 (m, 1 H) , 4.11 (m, 1 H) , 3.98 (m, 2 H) , 3.81 (ra, 1 H) , 3.75 (s, 3 H 50%), 3.74 (s, 3 H 50%), 3.52 (m, 1 H) , 3.22 (m, 1 H) , 2.95 (m, 1 H) , 2.62 (s, 3 H 50%), 2.58 (s, 3 H 50%), 2.44 (m, 2 H) , 1.60-2.30 (señal compleja, 6 H) , 1.55 (m, 4 H) , 1.25 (m, 2 H) . EJEMPLO 36: (2S) -2- [1- (3 , 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-oxo-5- [4- (l-pirrolilmetil)piperidin-l-il] pentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 48 y 19; rto: 29% . ¾ RMN (300 MHz , CDCl3) d (TMS) : 7.76 (s, 2 H) , 7.67 (m, 1 H) , 7.60 (s, 1 H) , 6.59 (m, 2 H) , 6.13 (m, 2 H) , 4.66 (m, 1 H) , 4.48 (m, 1 H) , 4.12 (m, 1 H) , 4.00 (m, 1 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.71 (m, 2 H) , 3.55 (m, 1 H) , 3.48 (m, 1 H) , 3.23 (m, 1 H) , 2.98 (m, 1 H) , 2.45 (m, 2 H) , 2.22 (m, 1 H) , 2.18 (m, 2 H) , 1.99 (m, 3 H) , 1.57 (m, 3 H) , 1.20 (m, 2 H) . EJEMPLO 37: (2S)-2- [1- (3 , 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- (2 , 5-dimetilpirrol-l- ilmetil) piperidin- 1- il] -5-oxopentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 48 y 20. Obtención del crudo. EJEMPLO 38: (2S)-2- [1- (3 , 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- (dimetilaminómetil) piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 48 y 21; rto: 54% . ?? RMN (300 MHz , CDC13) d (TMS) : 7.78 (s, 2 H) , 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1 H) , 7.59 (s, 1 H) , 4.58 (m, 1 H) , 4.48 (m, 1 H) , 4.15 (m, 1 H) , 3.78 (m, 1 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.58 (m, 1 H) , 3.26 (m, 1 H) , 2.98 (m, 1 H) , 2.55 (m, 1 H) , 2.45 (m, 2 H) , 2.16 (s, 6 H) , 2.12 (m, 4 H) , 1.92 (m, 3 H) , 1.73 (m, 2 H) , 1.65 (m, 2 H) , 1.10 (m, 2 H) . EJEMPLO 39: (2S) -2- [1- (3, 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [2- (dimetilamino) etil] iperazin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 48 y 22; rto: 38%.

XH R N (300 MHz, CDCl3) 5 (TMS): 7.77 (s, 2 H) , 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1 H) , 7.59 (s, 1 H) , 4.49 (m, 1 H) , 4.15 (m, 1 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.60 (m, 3 H) , 3.41 (m, 2 H) , 3.26 (m, 1 H) , 2.47 (m, 10 H) , 2.30 (s, 6 H) , 2.15 (m, 1 H) , 2.05 (m, 2 H) , 1.95 (m, 2 H) , 1.80 (m, 1 H) . EJEMPLO 40: (2S) -2- [1- (3 , 5 -Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- (2 -etilimidazo [4, 5-c] piridin-1-ilmetil)piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 48 y 23; rto: 62%. H RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 8.96 (s, 1 H) , 8.28 (m, 1 H) , 7.73 (s, 1 H) , 7.71 (s, 1 H) , 7.67 (d, J = 7.1 Hz , 1 H) , 7.56 (s, 1 H) , 7.19 (m, 1 H) , 4.66 (d ancho, J = 13 Hz, 1 H) , 4.50 (m, 1 H) , 4.08 (m, 1 H) , 3.94 (m, 2 H) , 3.80 (d ancho, J = 13 Hz, 1 H) , 3.72 (s, 1.5 H) , 3.70 (s, 1.5 H) , 3.56 (m, 1 H) , 3.40 (m, 1 H) , 3.15 (m, 1 H) , 2.86 (m, 2 H) , 2.40 (m, 3 H) , 2.25 (m, 1 H) , 2.00 (m, 4 H) , 1.90 (m, 2 H) , 1.57 (m, 2 H) , 1.42 (q, J = 7.1 Hz, 3 H) , 1.27 (m, 2 H) . EJEMPLO 41: (2S) -2 - [1- (3 , 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-oxo-5- [4- (2-oxo-2 , 3 -dihidroimidazo [4,5-c] piridin-l-ilmetil)piperidin-l-il] pentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 48 y 24; rto: 33%. XH RMN (300 MHz, CDCl3) 5 (TMS) : 8.39 (s, 1 H) , 8.28 (d, J = 5 Hz, 1 H) , 7.88 (m, 1 H) , 7.77 (s, 2 H) , 7.58 (s, 1 H) , 7.30 (m, 1 H) , 6.96 (m, 1 H) , 4.65 (m, 1 H) , 4.52 (m, 1 H) , 4.16 (m, 1 H) , 3.80 (m, 1 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.73 (m, 2 H) , 3.57 (m, 1 H) , 3.16 (m, 1 H) , 2.97 (m, 1 H) , 2.48 (m, 3 H) , 2.26 (m, 1 H) , 2.13 (m, 3 H) , 1.92 (m, 2 H) , 1.74 (m, 3 H) , 1.30 (m, 2 H) . EJEMPLO 42: (2S) -2- [1- (3,5 -Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- (2 -isopropilaminoimidazo [4 , 5-c] piridin-1-ilmetil) piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 48 y 31; rto : 43%. Obtención del crudo. EJEMPLO 43: (2S) -2- [1- (3 , 5 -Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- (dietilaminometil) piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 48 y 32; rto: 38%. XH RMN (300 MHz , CDC13) d (TMS) : 7.88 (m, 1 H) ; 7.67 (s, 2 H) , 7.48 (s, 1 H) , 4.40 (m, 2 H) , 4.13 (m, 1 H) , 3.68 (m, 1 H) , 3.61 (s, 3 H) , 3.44 (m, 1 H) , 3.13 (m, 1 H) , 2.74 (m, 5 H) , 2.42 (m, 5 H) , 2.10 (m, 1 H) , 2.03 (m, 2 H) , 1.68 (m, 6 H) , 1.00 (m, 8 H) . EJEMPLO 44 (2S)-2- [1- (3 , 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3- [ [4- (2- metilimidazo [4, 5-c]piridin-l-ilmetil) piperidin-1- ilcarbonil] amino]propionato de metilo Sobre una solución de 2-metil-l- (4-piperidilmetil) imidazo [4 , 5-c] iridina (obtenida en el ejemplo de referencia 8) (0.4 g, 1.74 mmol) y DIEA (0.37 mL, 2.12 mmol) en CHC13 (13 mL) , se adiciona trifosgeno (0.182 g, 0.613 mmol) lentamente y bajo atmósfera de argón, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación se añade clorhidrato de (2S) -3-amino-2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil ) -L-prolil] aminopropionato de metilo (obtenido en el ejemplo de referencia 52) (0.8 g, 1.74 mmol) y DIEA (1.12 mL, 6.43 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche . Se enfría a 0 °C y se trata con solución de NaHC03 0.2 M. Se separan las fases, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra a sequedad. El crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando mezclas CHCl3/MeOH de polaridad creciente como eluyente . Se obtienen 340 mg del compuesto titular del ejemplo (rto: 29%). XH RM (300 MHZ, CDCl3) d (T S) : 9.00 (s, 1 H) , 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1 H) , 7.80 (s, 2 H) , 7.74 (m, 1 H) , 7.65 (m, 1 H) , 7.25 (d, J = 5.6 Hz, 1 H) , 5.20 (m, 1 H) , 4.56 (m, 1 H) , 4.12 (m, 1 H) , 4.06 (m, 2 H) , 3.80 (m, 2 H) , 3.71 (s, 3 H) , 3.66 (m, 2 H) , 3.26 (s, 1 H) , 2.75 (m, 2 H) , 2.65 (s, 3 H) , 2.07 (m, 1 H) , 2.00 (m, 2 H) , 1.81 (m, 3 H) , 1.59 (m, 2 H) , 1.28 (m, 2 H) .

Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 44, pero utilizando en cada caso las aminas adecuadas, se obtienen los siguientes compuestos: EJEMPLO 45: (2S) -2- [1- (3 , 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3- [ [4- (dimetilaminometil) piperidin- 1-ilcarbonil] amino] propionato de metilo Compuestos utilizados: ejemplos de referencia 52 y 21; rto: 15%. H R (300 MHz, CDCl3) d (TMS) : 7.92 (d, J = 6.9 Hz, 1 H) , 7.75 (s, 2 H) , 7.57 (s, 1 H) , 5.18 (m, 1 H) , 4.49 (m, 1 H) , 4.13 (m, 1 H) , 3.90 (m, 2 H) , 3.74 (s, 3 H) , 3.67 (m, 1 H) . 3.60 (m, 2 H) , 3.20 (m, 1 H) , 2.97 (m, 2 H) , 2.18 (s, 3 H) , 2.12 (s, 3 H) , 2.08 (m, 2 H) , 1.93 (m, 4 H) , 1.72 (d ancho, J = 11.4 Hz , 2 H) , 1.65 (m, 1 H) , 1.07 (m, 2 H) . EJEMPLO 46: (2S) -3- [ [4- (1-Piperidilmetil) piperidin-1-ilcarbonil] amino] -2- [W-tosil-L-prolil] aminopropionato de metilo Compuestos utilizados: ejemplos de referencia 39 y 54; rto: 48%. ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 7.73 (d, J = 8.3 Hz , 2 H) , 7.67 (m, 1 H) , 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 5.21 (m, 1 H) , 4.54 (m, 1 H) , 4.05 (m, 1 H) , 3.91 (m, 2 H) , 3.77 (s, 3 H) , 3.75 (m, 1 H) , 3.65 (m, 2 H) , 3.15 (m, 1 H) , 2.72 (m, 2 H) , 2.43 (s, 3 H) , 2.28 (m, 4 H) , 2.09 (m, 3 H) , 1.95 (m, 1 H) , 1.73 (m, 2 H) , 1.62 (m, 2 H) , 1.58 (m, 4 H) , 1.50 (m, 2 H) , 1.38 (m, 3 H) . EJEMPLO 47 (2S)-2- [1- (3, 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3- [4- (dimetilaminometil) piperidin- 1-ilcarboniloxi] propionato de metilo Sobre una solución de N- (3 , 5 -diclorofenilsulfonil ) -L-prolina (obtenida en el ejemplo de referencia 47) (67 mg, 0.2 mmol) en CHC13 (5 mL) , se adiciona bajo atmósfera de argón EDC.HC1 (40 mg, 0.2 mmol), NHS (23 mg, 0.2 mmol) y MM (0.1 mL, 0.9 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, se adiciona diclorhidrato de (2S) -2 -amino-3 -[ [4 - (dimetilaminometil ) iperidin- 1-il] carboniloxi] propionato de metilo (obtenido en el ejemplo de referencia 53) (72 mg, 0.2 mmol) disuelto en CHC13 (3 mL) y NMM (0.25 mL, 2.3 mmol) y la mezcla se sigue agitando durante una noche . Se trata con solución saturada de NaHC03 y se extrae 3 veces con CHC13. Las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico y se concentran a sequedad, obteniéndose un crudo que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla CHCl3/MeOH/NH3 60:2:0.1. Se obtienen 56 mg del compuesto titular del ejemplo (rto: 47%). ¾ RM (300 MHz , CDC13) d (TMS) : 7.75 (s, 2 H) , 7.61 (m, 2 H) , 4.73 (m, 1 H) , 4.46 (m, 2 H) , 4.12 (m, 2 H) , 4.00 (m, 1 H) , 3.79 (s, 3 H) , 3.57 (m, 1 H) . 3.21 (m, 1 H) , 2.76 (m, 2 H) , 2.27 (m, 2 H) , 2.16 (s, 6 H) , 2.08 (m, 2 H) , 1.85 (m, 2 H) , 1.75 (m, 2 H) , 1.65 (m, 1 H) , 1.04 (m, 2 H) .

Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 47, pero partiendo en cada caso del ácido y la amina adecuados, se obtienen los siguientes compuestos: EJEMPLO 48: (2S)-5- [4- [2- [ (4-Metilpiperazin-l-il) carboniloxi] etil] piperidin-l-il] -5-oxo-2- [1- tosil-L-prolilamino] entanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 49 y 35; rto: 38%. XH RMN (300 MHz , CDCl3) d (TMS) : 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 4.55 (m, 2 H) , 4.11 (m, 3 H) , 3.80 (m, 1 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.55 (m, 1 H) , 3.47 (m, 4 H) , 3.25 (m, 1 H) , 2.90 (m, 1 H) , 2.49 (m, 1 H) , 2.46 (s, 3 H) , 2.40 (m, 4 H) , 2.34 (m, 4 H) , 2.10 (m, 2 H) , 1.60 (m, 10 H) , 1.10 (m, 2 H) . EJEMPLO 49: (2S) -2- [1- (3, 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-5- [4- [ (dietilaminocarboniloxi) metil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 48 y 44; rto: 50%. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS) : 7.78 (s, 2 H) , 7.73 (m, 1 H) , 7.61 (s, 1 H) , 4.66 (m, 1 H) , 4.50 (m, 1 H) , 4.14 (m, 1 H) , 3.94 (m, 2 H) , 3.90 (m, 1 H) , 3.77 (s, 3 H) , 3.60 (m, 1 H) , 3.24 (m, 5 H) , 3.02 (m, 1 H) , 2.51 (m, 1 H) , 2.47 (m, 2 H) , 2.22 (m, 1 H) , 2.17 (m, 2 H) , 1.90 (m, 6 H) , 1.20 (m, 2 H) , 1.12 (m, 6 H) .

EJEMPLO 50: (2S) -2- [1- (3, 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [ (4-metilpiperazin-l-il) carboniloximetil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 48 y 45; rto: 75%. XH R N (300 MHz , CDC13) d (TMS) : 7.77 (s, 2 H) , 7.67 (m, 1 H) , 7.60 (s, 1 H) , 4.63 (m, 1 H) , 4.51 (m, 1 H) , 4.13 (m, 1 H) , 3.96 (m, 2 H) , 3.81 (m, 1 H) , 3.78 (s, 3 H) , 3.60 (m, 1 H) , 3.48 (m, 4 H) , 3.24 (m, 1 H) , 2.98 (m, 1 H) , 2.48 (m, 1 H) , 2.46 (m, 1 H) , 2.42 (m, 2 H) , 2.35 (m, 4 H) , 2.30 (s, 3 H) , 2.16 (m, 2 H) , 1.92 (m, 2 H) , 1.81 (m, 4 H) , 1.21 (m, 2 H) . EJEMPLO 51: (2S) -2- [1- (3,5 -Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-oxo-5- [4- (4-piridiloximetil)piperidin-l-il] pentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 48 y 46; rto: 85%. ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 8.41 (d, J = 5.1 Hz , 2 H) , 7.76 (s, 2 H) , 7.59 (s, 1 H) , 7.46 (m, 1 H) , 6.77 (d, J = 5.1 Hz, 2 H) , 4.69 (ra, 1 H) , 4.51 (m, 1 H) , 4.13 (m, 1 H) , 3.86 (m, 3 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.58 (m, 1 H) , 3.15 (m, 1 H) , 3.05 (m, 1 H) , 2.51 (m, 1 H) , 2.49 (m, 2 H) , 2.30 (m, 1 H) , 2.18 (m, 2 H) , 2.00 (m, 1 H) , 1.90 (m, 5 H) , 1.30 (m, 2 H) . EJEMPLO 52: (2S) -5- [4- (4-Metilpiperazin-l-ilmetil)piperidin-l-il] -5-OXO-2- [l-tosil-L-prolilamino] pentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 49 y 27; rto : 33%. XH RM (300 MHz, CDCl3) d (TMS) : 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 7.60 (m, 1 H) , 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 4.54 (m, 2 H) , 4.09 (m, 1 H) , 3.82 (m, 1 H) , 3.79 (s, 3 H) , 3.55 (m, 1 H) , 3.19 (m, 1 H) , 3.00 (m, 1 H) , 2.48 (m, 12 H) , 2.44 (s, 3 H) , 2.27 (s, 3 H) , 2.11 (m, 4 H) , 1.82 (m, 2 H) , 1.60 (m, 4 H) , 1.25 (m, 2 H) . EJEMPLO 53: (2S) -5- [4- (Dimetilaminometil) piperidin-l-il] -5-oxo-2- [1- tosil-L-prolilamino] pentanoato de metilo Compuestos de partida: ejemplos de referencia 49 y 21; rto: 40%. XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 7.78 (d, J = 8.3 Hz , 2 H) , 7.65 (m, 1 H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 4.62 (m, 2 H) , 4.13 (m, 1 H) , 3.87 (tn, 1 H) , 3.80 (s, 3 H) , 3.58 (m, 1 H) , 3.22 (m, 1 H) , 3.01 (m, 1 H) , 2.48 (m, 2 H) , 2.44 (s, 3 H) , 2.30 (m, 1 H) , 2.22 (s, 6 H) , 2.15 (m, 3 H) , 2.11 (m, 2 H) , 1.85 (m, 2 H) , 1.65 (m, 4 H) , 1.15 (m, 2 H) . EJEMPLO 54 Ácido (2S)-5 - [4- [ (1-oxoisoindolin-2 -il)metil] piperidin-l-il] -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-oxopentanoico Sobre una solución de (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-oxo-5- [4- (1-oxoisoindolin- 2 - ilmetil ) piperidin- 1 -il] pentanoato de metilo (obtenido en el ejemplo 3) (300 mg, 0.47 mmol) en THF (8 mL) se añade LiOH.H20 (45 mg, 1.07 mmol) disuelto en H20 (8 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche y se evapora el THF. El residuo resultante se enfría a 0 °C y se acidifica adicionando HC1 1 N hasta enturbiar al máximo la disolución. Se filtra el sólido obtenido y se seca. Se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (763 mg, rto: 79%) . H RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 7.86 (s, 2 H) , 7.76 (m, 2 H) , 7.54 (m, 3 H) , 4.84 (s, 2 H) , 4.51 (s, 2 H) , 4.47 (m, 2 H) , 4.22 (m, 1 H) , 3.98 (m, 1 H) , 3.53 (m, 3 H) , 3.29 (m, 1 H) , 3.04 (m, 1 H) , 2.61 (m, 3 H) , 2.30 (m, 1 H) , 1.90-2.10 (señal compleja, 5 H) , 1.69 (m, 3 H) , 1.20 (m, 2 H) . MS: m/z 665 ( H+) . Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 54, pero partiendo en cada caso de un éster adecuado, se obtienen los siguientes compuestos: EJEMPLO 55: Ácido (2S) -2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [ (3 -metilbutanoilamino) metil] piperidin-l-il] - 5 -oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 13; rto: 61%. XH RMN (300 MHz, CD30D) d (TMS): 7.88 (s, 2 H) , 7.81 (s, 1 H) , 4.84 (s, 3 H) , 4.47 (m, 2 H) , 4.23 (m, 1 H) , 3.98 (m, 1 H) , 3.55 (m, 1 H) , 3.03 (m, 3 H) , 2.57 (m, 3 H) , 2.25 (m, 1 H) , 1.90-2.10 (señal compleja, 9 H) , 1.72 (m, 3 H) , 1.20 (m, 2 H) , 0.91 (m, 6 H) . MS : m/z 633 (MH+) .

EJEMPLO 56: Ácido (2S) -5- [4- [ (?' -tert butilureido)metil] iperidin- 1-il] -2- [1- (3,5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 14; rto: 69%. 4í RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 7.88 (s, 2 H) , 7.80 (s, 1 H) 4.85 (s, 4 H) , 4.48 (m, 2 H) , 4.23 (m, 1 H) , 3.96 (m, 1 H) 3.54 (m, 1 H) , 3.03 (m, 3 H) , 2.60 (m, 3 H) , 1.98 (m, 5 H) 1.59 (m, 5 H) , 1.32 (s, 9 H) , 1.21 (m, 2 H) . S: m/z 648 (MH+) . EJEMPLO 57: Ácido (2S) -2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L prolilamino] -5- [4- [ (isobutoxicarbonilamino)metil] piperidin-1-il] -5-oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 15; rto: 65%. ¾ RMN (300 MHz , CD3OD) d (TMS) : 7.88 (s, 2 H) , 7.80 (s, 1 H) 4.84 (s, 3 H) , 4.48 (m, 2 H) , 4.22 (m, 1 H) , 3.96 (m, 1 H) 3.78 (m, 2 H) , 3.54 (m, 1 H) , 2.99 (m, 3 H) , 2.57 (m, 3 H) 2.25 (m, 1 H) , 1.0-1.98 (señal compleja, 12 H) , 0.92 (m, 6 H) . MS: m/z 646 (MH~) . EJEMPLO 58: Ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L prolilamino] -5- [4- [ (JV'-isopropiltioureido)metil] piperidin-1-il] -5-oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 18; rto: 63%. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 7.88 (s, 2 H) , 7.80 (s, 1 H) 4.85 (s, 4 H) , 4.49 (m, 2 H) , 4.23 (m, 2 H) , 4.05 (m, 1 H) 3.53 (m, 1 H) , 3.30 (m, 2 H) , 3.01 (m, 1 H) , 2.58 (m, 3 H) 2.26 (m, 1 H) , 2.01 (m, 5 H) , 1.71 (m, 4 H) , 1.15 (m, 8 H) . MS : m/z 650 (MH+) . EJEMPLO 59: Ácido (2S) -2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L prolilamino] - 5- [4- [2 - (2-etil-5,7 -dimetilimidazo [4, 5-J ] piridin-3-il) etil] piperidin- 1-il] -5-oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 19; rto: 59%. MS: m/z 721 (MH+) . EJEMPLO 60: Ácido (2S) -2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L prolilamino] -5- [4- [ (isopropilsulfonilamino) metil] piperidin-1-il] -5-oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 17; rto: 59%. XH RM (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 7.88 (s, 2 H) , 7.81 (s, 1 H) 4.83 (s, 3 H) , 4.49 (m, 2 H) , 4.22 (m, 1 H) , 3.99 (m, 1 H) 3.55 (m, 1 H) , 3.18 (m, 1 H) , 3.01 (m, 1 H) , 2.93 (m, 2 H) 2.62 (m, 3 H) , 2.32 (m, 1 H) , 1.99 (m, 4 H) , 1.77 (m, 5 H) 1.29 (m, 6 H) , 1.05 (m, 2 H) . MS: m/z 655 (MH*) . EJEMPLO 61: Ácido (2S)-2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L prolilamino] -5-oxo-5- [4- [2- (pirrolidin-1-ilcarboniloxi) etil] piperidin-l-il] pentanoico Compuesto de partida: ejemplo 20; rto: 60%. XH RMN (300 MHz , CD3OD) d (TMS) : 7.89 (s, 2 H) , 7.81 (s, 1 H) 4.85 (s, 2 H) , 4.50 (m, 2 H) , 4.25 (m, 1 H) , 4.11 (m, 2 H) 3.96 (m, 1 H) , 3.54 (m, 1 H) , 3.30 (m, 5 H) , 3.01 (m, 1 H) 2.58 (m, 3 H) , 2.27 (m, 1 H) , 2.01 (m, 4 H) , 1.87 (m, 4 H) , 1.73 (m, 4 H) , 1.55 (m, 2 H) , 1.21 (m, 2 H) . MS: m/z 661 (MH+) . EJEMPLO 62: Ácido (2S) -5-oxo-5- [4- [ (2 -oxopirrolidin-1-il)metil] piperidin-l-il] -2- [1-tosil-L-prolilamino] pentanoico Compuesto de partida: ejemplo 6; rto: 85%. ¾ RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 4.82 (s, 2 H) , 4.44 (m, 2 H) , 4.13 (ra, 1 H) , 3.98 (m, 1 H) , 3.05-3.55 (señal compleja, 7 H) , 2.54 (ra, 3 H) , 2.44 (s, 3 H) , 2.34 (m, 3 H) , 1.75-2.1 (señal compleja, 7 H) , 1.65· (m, 3 H) , 1.15 (m, 2 H) . MS : m/z 563 (MH+) . EJEMPLO 63: Ácido (2S) -5- [4- (2-fenilimidazol-1-ilmetil) piperidin-l-il] - 5-oxo-2 - [1-tosil-L-prolilamino] pentanoico Compuesto de partida: ejemplo 7; rto : 89%. ?? RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS): 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 7.40-7.60 (señal compleja, 6 H) , 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 7.38 (m, 1 H) , 4.82 (s, 2 H) , 4.42 (m, 2 H) , 3.9-4.1 (señal compleja, 4 H) , 3.46 (m, 1 H) , 3.15 (m, 1 H) , 2.93 (m, 1 H) , 2.51 (m, 5 H) , 2.26 (m, 1 H) , 1.60-1.90 (señal compleja, 9 H) , 1.21 (m, 2 H) . MS : m/z 622 (MH+) .

EJEMPLO 64: Ácido (2S) -5-oxo-2- [1-tosil-L-prolil] amino-5- [4-[ [4- (trifluorometil) pirimidin-2-il] aminometil] piperidin-1-il] pentanoico Compuesto de partida: ejemplo 16; rto: 45%. LH RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS): 8.86 (m, 1 H) , 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 6.85 (m, 1 H) , 4.83 (s, 3 H) , 4.46 (m, 2 H) , 4.13 (m, 1 H) , 3.98 (m, 1 H) , 3.66 (m, 1 H) , 3.55 (m, 2 H) , 3.23 (m, 1 H) , 3.05 (m, 1 H) , 2.61 (m, 1 H) , 2.56 (m, 2 H) , 2.44 (s, 3 H) , 2.30 (m, 1 H) , 1.7-2.05 (señal compleja, 7 H) , 1.58 (m, 1 H) , 1.22 (m, 2 H) . MS: m/z 641 (MH+) . EJEMPLO 65: Ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- (2-etil-5, 7-dimetilimidazo [4, 5-Jb] piridin-3 -ilmetil)piperidin-l-il] -5-oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 4; rto: 79%. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS): 7.85 (s, 2 H) , 7.76 (s, 1 H) , 6.96 (s, 1 H) , 4.78 (s, 2 H) , 4.47 (m, 2 H) , 4.19 (m, 3 H) , 3.95 (m, 1 H) , 3.66 (m, 1 H) , 3.55 (m, 2 H) , 2.96 (m, 2 H) , 2.56 (s, 3 H) , 2.55 (s, 3 H) , 2.53 (m, 3 H) , 2.28 (m, 2 H) , 2.00 (m, 4 H) , 1.69 (m, 2 H) , 1.57 (m, 1 H) , 1.21-1.42 (señal compleja, 5 H) . MS: m/z 707 (MH+) . EJEMPLO 66: Ácido (2S) -2 - [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [2- [ (2-metoxietil) aminocarboniloxi] etil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 27; rto: 62%. MS: m/z 665 (MH+) . EJEMPLO 67: Ácido (2S) -2 - [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- (4-morfolinilcarbonilaminometil) piperidin- 1-il] -5-oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 28; rto: 64%. XH RMN (300 Hz, CD3OD) d (TMS) : 7.88 (s, 2 H) , 7.81 (s, 1 H) , 4.83 (s, 3 H) , 4.49 (m, 2 H) , 4.25 (m, 1 H) , 4.00 (m, 1 H) , 3.63 (m, 4 H) , 3.51 (m, 1 H) , 3.30 (m, 4 H) , 3.04 (m, 4 H) , 2.60 (m, 3 H) , 2.25 (m, 1 H) , 1.99 (m, 4 H) , 1.70 (m, 4 H) , 1.10 (m, 2 H) . MS: m/z 662 (MH+) . EJEMPLO 68: Ácido (2S) -2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-oxo-5- [4- (1-pirrolidinilcarbonilaminometil) piperidin-l-il] pentanoico Compuesto de partida: ejemplo 29; rto: 30%. rH RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 7.88 (s, 2 H) , 7.81 (s, 1 H) , 4.83 (s, 3 H) , 4.55 (m, 2 H) , 4.27 (m, 1 H) , 4.00 (m, 1 H) , 3.53 (m, 1 H) , 3.30 (m, 4 H) , 3.01 (m, 4 H) , 2.60 (m, 2 H) , 2.25 (m, 1 H) , 2.00 (m, 10 H) , 1.88 (m, 3 H) , 1.12 (m, 2 H) . MS : m/z 646 (MH+) .

EJEMPLO 69: Ácido (2S) -2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-5- [4- [ (dietilaminocarboniloxi) metil] iperidin-l-il] -5-oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 49; rto: 72%. XH R (300 MHz, CD30D) d (TMS) : 7.89 (s, 2 H) ( 7.80 (s, 1 H) , 4.83 (s, 2 H) , 4.54 (m, 1H) , 4.48 (m, 1H) , 4.22 (m, 1H) , 4.01 (m, 1H) , 3.92 (m, 2H) , 3.54 (m, 1H) , 3.30 (m, 5H) , 3.00 (m, 1H) , 2.59 (m, 3H) , 2.22 (m, 1H) , 2.00 (m, 6H) , 1.75 (m, 2H) , 1.25 (m, 2H) , 1.09 (m, 6H) . MS: m/z 646 (MH+) . EJEMPLO 70 Ácido (2S)-2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- oxo-5- [4- (2-oxooxazolidin-3-ilmetil)piperidin-l-il]pentanoico Sobre una solución de (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-oxo-5- [4- (2-oxooxazolidin-3 -ilmetil ) piperidin-l-il] pentanoato de metilo (obtenido en el ejemplo 1) (300 mg, 0.47 mmol) en THF (8 mL) se añade LiOH.H20 (45 mg, 1.07 mmol) disuelto en H20 (8 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche y se evapora el THF. El residuo resultante se enfría a 0 °C y se lleva a pH = 2 mediante la adición de HCl 1 N. Se concentra a sequedad y el crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas CHCl3/MeOH 5-30 %. Se obtiene el compuesto titular del ejemplo en forma de un sólido blanco (155 mg, rto: 53%) .

XH RM (300 MHz , CD3OD) d (TMS) : 7.78 (s, 2 H) , 7.79 (s, 1 H) , 4.78 (s, 2 H) , 4.55 (m, 1 H) , 4.45 (m, 1 H) , 4.33 (m, 2 H) , 4.24 (m, 1 H) , 4.01 (m, 1 H) , 3.45-3.70 (m, 5 H) , 3.11 (m, 2 H) , 2.60 (m, 2 H) , 2.28 (m, 1 H) , 1.1-2.2 (señal compleja, 11 H) . Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 70, pero partiendo en cada caso de un éster adecuado, se obtienen los siguientes compuestos: EJEMPLO 71: Ácido (2S) -2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- (2-oxopirrolidin-l-ilmetil)piperidin-l-il] -5-oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 2; rto : 19%. ¾ RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 7.87 (s, 2 H) , 7.79 (s, 1 H) , 4.78 (s, 2 H) , 4.46 (m, 2 H) , 4.25 (m, 1 H) , 3.94 (m, 1 H) , 3.40-3.60 (señal compleja, 3 H) , 3.30 (m, 2 H) , 3.14 (m, 1 H) , 3.04 (m, 1 H) , 2.59 (m, 3 H) , 2.36 (m, 3 H) , 2.00-2.10 (señal compleja, 7 H) , 1.66 (m, 3 H) , 1.21 (m, 2 H) . MS: m/z 617 (MH*) . EJEMPLO 72: Ácido (2S) -2 - [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- (2-metilimidazo [4, 5-c] piridin-1-ilmetil ) piperidin-1- il] - 5 -oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 35; rto: 17%. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS): 8.81 (s, 1 H) , 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1 H) , 7.85 (s, 2 H) , 7.78 (s, 1 H) , 7.66 (m, 1 H) , 4.57 (m, 1 H) , 4.87 (s, 2 H) , 4.45 (m, 1 H) , 4.18 (m, 2 H) , 3.98 (m, 1 H) , 3.52 (m, 1 H) , 3.27 (m, 1 H) , 2.97 (m, 1 H) , 2.66 (s, 3 H) , 2.51 (m, 2 H) , 2.35 (m, 1 H) , 2.25 (m, 1 H) , 1.98 (m, 4 H) , 1.2-1.85 (señal compleja, 7 H) . MS: ra/z 665 (MH*) . EJEMPLO 73: Ácido (2S) -5- [4- (2-metilimidazo [4 , 5- c] piridin-1-ilmetil) piperidin-l-il] -5 -oxo-2 - [1-tosil-L-prolilamino] pentanoico Compuesto de partida: ejemplo 5; rto: 23%. XH RMN (300 MHz, CD3OD + CDC13) d (TMS) : 9.04 (s, 1 H) , 8.45 (m, 1 H) , 8.09 (m, 1 H) , 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 4.63 (m, 1 H) , 4.52 (m, 1 H) , 4.44 (s, 2 H) , 4.28 (m, 1 H) , 4.07 (m, 1 H) , 3.95 (m, 1 H) , 3.57 (m, 1 H) , 3.15 (m, 1 H) , 2.95 (m, 1 H) , 2.77 (m, 3 H) , 2.40-2.65 (señal compleja, 3 H) , 2.44 (s, 3 H) , 1.9-2.30 (señal compleja, 5 H) , 1.20-1.80 (señal compleja, 7 H) . MS: m/z 611 (MH+) . EJEMPLO 74: Ácido (2S) -5- [4- [ [1- (2-etoxietil) benzimidazol-2-il]metil] -piperazin-l-il] -5 -oxo-2 - [ [1-tosil-L-prolil] amino] entanoico Compuesto de partida: ejemplo 8; rto: 10%. H RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 7.57 (m, 2 H) , 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 7.30 (m, 2 H) , 4.83 (s, 2 H) , 4.59 (m, 2 H) , 4.45 (m, 1 H) , 4.12 (m, 1 H) , 3.91 (s, 2 H) , 3.79 (m, 2 H) , 3.2-3.6 (señal compleja, 8 H) , 2.53 (m, 4 H) , 2.41 (s, 3 H) , 2.25 (m, 2 H) , 1.93 (m, 2 H) , 1.80 (m, 2 H) , 1.56 (m, 2 H) , 1.04 (t, J = 7 Hz, 3 H) . MS: m/z 669 (MH+) . EJEMPLO 75: Ácido (2S) - 5-oxo- 5- [4- (2 -piridilmetil) piperazin- 1-il] -2 - [ [1-tosil-L-prolil] amino] pentanoico Compuesto de partida: ejemplo 9; rto: 47%. ??. RMN (300 MHz , CD3OD) d (TMS) : 8.50 (m, 1 H) , 7.82 (m, 1 H) , 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 7.52 (m, 1 H) , 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 7.33 (m, 1 H) , 4.83 (s, 2 H) , 4.41 (m, 1 H) , 4.11 (m, 1 H) , 3.81 (s, 2 H) , 3.70 (m, 4 H) , 3.55 (m, 1 H) , 3.20 (m, 1 H) , 2.65 (m,- 4 H) , 2.55 (m, 2 H) , 2.44 (s, 3 H) , 2.30 (tn, 1 H) , 1.92 (m, 4 H) , 1.56 (m, 1 H) . MS: m/z 558 (MH+) . EJEMPLO 76: Ácido (2S) -5-OXO-5- [4- (l-oxoisoindolin-2-ilmetil)piperidin-l-il] -2- [ [1-tosil-L-prolil] amino] pentanoico Compuesto de partida: ejemplo 10; rto: 48%. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS): 7.77 (d, J = 8.2 Hz , 2 H) , 7.73 (m, 1 H) , 7.55 (m, 3 H) , 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 4.84 (s, 2 H) , 4.51 (m, 3 H) , 4.45 (m, 1 H) , 4.35 (m, 1 H) , 3.99 (m, 1 H) , 3.66 (m, 1 H) , 3.53 (m, 2 H) , 3.23 (m, 1 H) , 3.02 (m, 1 H) , 2.52-2.64 (señal compleja, 3 H) , 2.43 (s, 3 H) , 2.25 (m, 1 H) 1.15-2.00 (señal compleja, 10 H) . MS : m/z 611 (MH+) . EJEMPLO 77: Ácido (2S) -5-oxo-5- [4- (2- tienilmetil) piperazin-1-il] -2- [ [1-tosil-L-prolil] amino] entanoico Compuesto de partida: ejemplo 11; rto: 63%. 2H RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS): 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 7.29 (m, 1 H) , 6.93 (m, 2 H) , 4.84 (s, 2 H) , 4.56 (m, 1 H) , 4.29 (m, 1 H) , 4.18 (m, 1 H) , 4.11 (m, 1 H) , 3.74 (s, 2 H) , 3.23-3.65 (señal compleja, 3 H) , 3.07 (m, 1 H) , 2.44 (s, 3 H) , 2.41 (m, 6 H) , 2.21 (m, 1 H) , 1.90 (m, 3 H) , 1.60 (m, 2 H) . MS: m/z 563 (MH+) . EJEMPLO 78: Ácido (2S) - 5- [4 - [ (3 -carboxipropionilamino)nietil] piperidin-l-il] -5-oxo-2- [ [1-tosil-L-prolil] amino] pentanoico Compuesto de partida: ejemplo 12; rto: 39%. 2H RMN (300 MHz , CD3OD) d (TMS) : 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 4.89 (s, 4 H) , 4.52 (m, 2 H) , 4.12 (m, 1 H) , 4.00 (m, 1 H) , 3.67 (ra, 1 H) , 3.54 (m, 2 H) , 3.25 (m, 2 H) , 3.05 (m, 2 H) , 2.60 (m, 4 H) , 2.45 (s, 3 H) , 2.25 (m, 2 H) , 2.17 (m, 1 H) , 1.2-2.00 (señal compleja, 6 H) , 1.55 (m, 1 H) , 1.20 (m, 2 H) . MS: m/z 595 (MH+) . EJEMPLO 79: Ácido (2S) -2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil)piperidin-l-il] - 5-oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 21; rto: 56%. *H RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS): 7.88 (s, 2 H) , 7.80 (s, 1 H) , 4.86 (s, 2 H) , 4.47 (m, 1 H) , 4.24 (m, 2 H) , 3.97 (m, 1 H) , 3.66 (m, 1 H) , 3.01 (m, 1 H) , 2.66 (m, 11 H) , 2.56 (m, 2 H) , 2.27 (s, 3 H) , 1.98 (m, 5 H) , 1.68 (m, 5 H) , 1.09 (m, 2 H) . MS : m/z 632 (MH+) . EJEMPLO 80: Ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [2- (4-morfolinil) etil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 22; rto: 76%. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 7.89 (s, 2 H) , 7.80 (s, 1 H) , 4.83 (s, 2 H) , 4.50 (m, 1 H) , 4.32 (m, 1 H) , 4.26 (m, 1 H) , 3.99 (m, 1 H) , 3.73 (m, 4 H) , 3.45 (m, 1 H) , 3.31 (m, 1 H) , 3.01 (m, 1 H) , 2.70 (m, 4 H) , 2.61 (m, 2 H) , 2.48 (m, 2 H) , 2.25 (m, 1 H) , 2.01 (m, 4 H) , 1.70 (m, 3 H) , 1.55 (m, 3 H) , 1.27 (m, 3 H) . MS: m/z 633 (MH+) . EJEMPLO 81: Ácido (2S) - 2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-oxo-5- [4- (l-pirrolilmetil)piperidin-l-i ] entanoico Compuesto de partida: ejemplo 36; rto: 57%. R RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 7.98 (m, 1 H) , 7.76 (s, 2 H) , 7.59 (s, 1 H) , 6.62 (m, 2 H) , 6.14 (m, 2 H) , 4.70 (m, 1 H) , 4.30 (m, 1 H) , 4.12 (m, 1 H) , 3.80 (m, 1 H) , 3.75 (m, 2 H) , 3.62 (m, 1 H) , 3.30 (m, 1 H) , 3.05 (m, 1 H) , 2.63 (m, 3 H) , 2.25 (m, 1 H) , 1.92 (m, 4 H) , 1.70 (m, 4 H) , 1.25 (m, 2 H) .

EJEMPLO 82: Ácido (2S) -2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil ) -L prolilamino] -5- [4- (2, 5-dimetilpirrol-l-ilmetil)piperidin-l-il] ¦ 5-oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 37; rto: 6%. XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 7.83 (m, 1 H) , 7.76 (s, 2 H) 7.59 (s, 1 H) , 5.76 (d, J = 1.2 Hz, 2 H) , 4.69 (d ancho, J 12.8 Hz, 1 H) , 4.42 (m, 1 H) , 4.16 (m, 1 H) , 3.88 (m, 1 H) 3.60 (m, 3 H) , 3.26 (m, 1 H) , 2.98 (m, 2 H) , 2.53 (m, 2 H) 2.25 (m, 1 H) , 2.16 (s, 6 H) , 1.99 (m, 3 H) , 1.80 (m, 4 H) 1.62 (m, 2 H) , 1.22 (m, 2 H) . MS: m/z 627 (MH+) . EJEMPLO 83: Ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L prolilamino] -5- [4- (dimetilaminometil)piperidin-l-il] -5-oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 38; rto: 81%. H RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 7.89 (s, 2 H) , 7.81 (s, 1 H) 4.85 (s, 2 H) , 4.54 (m, 1 H) , 4.30 (m, 1 H) , 4.24 (m, 1 H) 4.02 (m, 1 H) , 3.55 (m, 1 H) , 3.35 (m, 1 H) , 3.10 (m, 1 H) 2.93 (m, 3 H) , 2.83 (s, 6 H) , 2.50 (m, 3 H) , 2.22 (m, 1 H) 2.05 (m, 4 H) , 1.79 (m, 3 H) , 1.10 (m, 2 H) . MS: m/z 577 (MH+) . EJEMPLO 84: Ácido (2S) -2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L prolilamino] -5- [4- [2- (dimetilamino) etil] piperazin-l-il] -5-oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 39; rto: 25%.

H RM (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 7.90 (s, 2 H) , 7.81 (s, 1 H) , 4.85 (s, 2 H) , 4.28 (m, 2 H) , 3.58 (m, 5 H) , 3.43 (m, 4 H) , 2.5-3 (m, 7 H) , 2.58 (s, 6 H) , 2.25 (m, 1 H) , 2.01 (m, 5 H) . MS: m/z 592 (MH+) . EJEMPLO 85: Ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilaxnino] -5- [4- (2-etilimidazo [4 , 5-c] piridin-1-ilmetil)piperidin-l-il] -5-oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 40; rto: 55%. H RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 8.99 (s, 1 H) , 8.40 (m, 1 H) , 7.96 (m, 1 H) , 7.85 (s, 2 H) , 7.79 (s, 1 H) , 4.94 (s, 2 H) , 4.57 (m, 1 H) , 4.47 (m, 1 H) , 4.42 (m, 1 H) , 4.12 (m, 2 H) , 3.99 (m, 1 H) , 3.56 (m, 1 H) , 3.30 (m, 1 H) , 3.02 (m, 3 H) , 2.56 (m, 3 H) , 2.25 (m, 2 H) , 1.99 (m, 4 H) . 1.65-1.15 (señal compleja, 8 H) . MS: m/z 677 (MH+) . EJEMPLO 86: Ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-oxo-5- [4- (2-oxo-2, 3-dihidroimidazo [4,5-c] piridin-l-ilmetil)piperidin-l-il] pentanoico Compuesto de partida: ejemplo 41; rto: 59%. ? RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS): 8.27 (s, 1 H) , 8.22 (d( J = 5.5 Hz, 1 H) , 7.94 (s, 2 H) , 7.84 (s, 1 H) , 7.30 (m, 1 H) , 4.91 (s, 3 H) , 4.60 (m, 1 H) , 4.38 (m, 1 H) , 4.30 (m, 1 H) , 4.07 (m, 1 H) , 3.86 (m, 2 H) , 3.62 (m, 1 H) , 3.37 (m, 1 H) , 3.08 (m, 1 H) , 2.63 (m, 3 H) , 2.29 (m, 1 H) , 2.06 (m, 4 H) , 1.73 (m, 3 H) , 1.3-1.5 (m, 3 H) .

MS: m/z 667 (MH+) . EJEMPLO 87: Ácido (2S) -2- [1- (3, 5 -diclorofenilsulfon.il) -L-prolilamino] -5 - [4- (2 -isopropilaminoimidazo [4 , 5-c] piridin-1-ilmetil)piperidin-l-il] -5-oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 42; rto: 36%. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 8.41 (s, 1 H) , 8.07 (m, 1 H) , 7.86 (s, 2 H) , 7.78 (s, 1 H) , 7.36 (m, 1 H) , 4.86 (s, 3 H) , 4.53 (m, 1 H) , 4.29 (m, 1 H) , 4.23 (m, 2 H) , 4.20 (m, 1 H) , 3.97 (m, 2 H) , 3.54 (m, 1 H) , 3.32 (m, 1 H) , 2.98 (m, 1 H) , 2.49 (m, 3 H) , 2.25 (m, 1 H) , 1.99 (ra, 6 H) , 1.58 (m, 2 H) , 1.30 (m, · 8 H) . MS: m/z 708 (MH+) . EJEMPLO 88: Ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- (dietilaminometil) piperidin-l-il] -5-oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 43; rto: 66%. lK RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 7.80 (m, 1 H) , 7.76 (s, 2 H) , 7.62 (s, 1 H) , 4.58 (m, 1 H) , 4.27 (m, 1 H) , 4.12 (m, 1 H) , 3.90 (m, 1 H) , 3.62 (m, 1 H) , 3.37 (m, 1 H) , 3.18 (m, 5 H) , 2.79 (m, 2 H) , 2.65 (m, 1 H) , 2.45 (m, 2 H) , 2.16 (m, 7 H) , 1.80 (m, 2 H) , 1.18 (m, 8 H) . MS: m/z 605 (MH+) . EJEMPLO 89: Ácido (2S) -2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3- [ [4- (2-me ilimidazo [4, 5-c] piridin-1-ilmetil)piperidin-l-ilcarbonil] amino] propiónico Compuesto de partida: ejemplo 44; rto: 42%. 2H RMN (300 MHz , CD3OD+ CDCl3) d (T S): 8.80 (s, 1 H) , 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1 H) , 7.76 (s, 2 H) , 7.61 (s, 1 H) , 7.33 (d, J = 5.6 Hz, 1 H) , 4.16 (s, 3 H) , 4.01 (m, 1 H) , 3.73 (m, 5 H) , 3.65 (m, 2 H) , 3.12 (m, 1 H) , 2.60 (m, 2 H) , 2.59 (s, 3 H) , 1.84 (m, 4 H) , 1.58 (m, 1 H) , 1.44 (m, 1 H) , 1.15 (m, 2 H) , 0.95 (m, 2 H) . MS: m/z 666 (MH+) . EJEMPLO 90: Ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [[ (dimetilaminoacetil) amino] metil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 23; rto: 51%. H RMN (300 MHz, TFA + DMSO-d6) d (TMS) : 9.61 (s ancho, 1 H) , 8.45 (s, 1 H) , 8.35 (d, . J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.96 (s, 1 H) , 7.85 (s, 2 H) , 4.35 (d ancho, J = 13.2 Hz, 2 H) , 4.25 (m, 2 H) , 3.86 (m, 2 H) , 3.77 (m, 2 H) , 3.35 (m, 1 H) , 3.22 (m, 1 H) , 2.98 (m, 3 H) , 2.76 (s, 6 H) , 2.35 (m, 2 H) , 2.02 (m, 1 H) , 1.82 (m, 4 H) , 1.62 (m, 3 H) , 1.12 (m, 2 H) . MS: m/z 634 (MH+) . EJEMPLO 91: Ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [2- (dietilamino) etil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 24; rto: 61%. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (TMS) : 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.88 (s, 2 H) , 4.31 (m, 2 H) , 4.07 (m, 1 H) , 3.76 (d ancho, J = 13 Hz, 1 H) , 3.38 (m, 1 H) , 3.20 (m, 1 H) , 2.99 (m, 1 H) , 2.62 (m, 6 H) , 2.48 (m, 2 H) , 2.28 (m, 2 H) , 1.98 (m, 1 H) , 1.79 (m, 3 H) , 1.60 (m, 3 H) , 1.40 (m, 1 H) , 1.34 (m, 2 H), 1.01 (m, 2 H) , 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 6 H) . S: m/z 619 (MH+) . EJEMPLO 92: Ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil ) -L-prolilamino] -5-oxo-5- [4- [2- (1-pirrolidinil) etil] piperidin-1-il] entanoico Compuesto de partida: ejemplo 25; rto: 64%. MS: m/z 617 (MH+) . EJEMPLO 93: Ácido (2S) -2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carboniloxi] etil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 26; rto: 34%. 2H RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 7.89 (s, 2 H) , 7.80 (s, 1 H) , 4.84 (s, 2 H) , 4.55 (m, 1 H) , 4.33 (m, 1 H) , 4.23 (m, 1 H) , 4.15 (m, 2 H) , 3.91 (m, 1 H) , 3.53 (m, 4 H) , 3.31 (m, 1 H) , 3.02 (m, 1 H) , 2.61 (m, 4 H) , 2.55 (m, 2 H) , 2.45 (s, 3 H) , 2.25 (m, 1 H) , 2.00 (m, 4 H) , 1.70 (m, 8 H) , 1.28 (m, 2 H) . MS: m/z 690 (MH+) . EJEMPLO 94: Ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilaulfonil) -L-prolilamino] -5-oxo-5- [4- (1-piperidilmetil) piperidin-l-il] pentanoico Compuesto de partida: ejemplo 30; rto: 56%. MS : m/z 617 (MH+) .

EJEMPLO 95: Ácido (2S)-2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfon.il) -L-prolil] amino-3 - [ [4- (dimetilaminometil) piperidin- 1-ilcarbonil] amino] propiónico Compuesto de partida: ejemplo 45; rto: 51%. aH RMN (300 MHz , CD30D) d (TMS) : 7.90 (s, 2 H) , 7.81 (s, 1 H) , 4.91 (s, 3 H) , 4.57 (m, 1 H) , 4.40 (m, 1 H) , 4.20 (m, 1 H) , 4.02 (m, 2 H) 3.67 (m, 1 H) , 3.50 (m, 2 H) , 3.30 (m, 1 H) , 2.94 (m, 1 H) , 2.81 (m, 2 H) , 2.79 (s, 6 H) , 2.05 (m, 4 H) , 1.70 (m, 3 H) , 1.22 (m, 2 H) . MS: m/z 578 (MH+) . EJEMPLO 96: Ácido (2S) -2 - [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil ) -L-prolilamino] -5- [4- [ (etilamino)metil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 31; rto: 37%. MS: m/z 577 (MH+) . EJEMPLO 97: Ácido (2S) -2 - [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [ [ (4-metilpiperazin-l-il) carbonilamino] metil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 32; rto: 26%. MS: m/z 675 (MH+) . EJEMPLO 98: Ácido (2S) -2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil ) -L-prolil] amino-3- [4- (dimetilaminometil) iperidin-1-ilcarboniloxi] ropiónico Compuesto de partida: ejemplo 47; rto: 11%.

¾ RMN (300 MHz , CD3OD) d (TMS) : 7.88 (s, 2 H) , 7.81 (s, 1 H) , 4.83 (s, 2 H) , 4.58 (m, 2 H) , 4.35 (m, 1 H) , 4.28 (m, 1 H) , 4.12 (m, 2 H) , 3.53 (m, 1 H) , 3.27 (m, 1 H) , 2.80 (m, 2 H) , 2.70 (m, 2 H) , 2.68 (s, 6 H) , 1.90 (m, 4 H) , 1.70 (m, 3 H) , 1.21 (m, 2 H) . MS: m/z 577 (MH+) . EJEMPLO 99 Ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- oxo- 5- [4 - (4 -piridilaminometil ) piperidin- 1 - il] pentanoico Sobre una solución de (2S) -2 - [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-oxo-5- [4- (4-piridilaminometil) piperidin-l-il] entanoato de metilo (obtenido en el ejemplo 33) (200 mg, 0.31 mmol) en THF (1 mL) se añade LiOH.H20 (26 mg, 0.62 mmol) disuelto en H20 (2.6 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche y se evapora el THF. El residuo resultante se lleva a pH neutro mediante la adición de HC1 1N y la mezcla se concentra a un volumen de 1 mL por evaporación del disolvente. A continuación, se cromatografía con una columna Supelco Supelclean LC-18 utilizando primero H20 y después MeOH como eluyentes . La fracción eluída con MeOH se concentra a sequedad, dando lugar a 86 mg del compuesto titular del ejemplo (rto: 44%) . ?? RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 8.00 (d, J = 6.5 Hz, 2 H) , 7.87 (s, 2 H) , 7.79 (s, 1 H) , 6.82 (d, J = 6.5 Hz, 2 H) , 4.85 (s, 3 H) , 4.53 (m, 1 H) , 4.30 (m, 1 H) , 4.24 (m, 1 H) , 4.00 (m, 1 H) , 3.52 (m, 1 H) , 3.22 (m, 3 H) , 3.04 (m, 1 H) , 2.60 (m, 3 H) 2.25 (m, 1 H) 2.01 (m, 8 H) , 1.28 (m, 2 H) . MS: m/z 626 (MH+) . Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 99, pero partiendo en cada caso de un éster adecuado, se obtienen los siguientes compuestos: EJEMPLO 100: Ácido (2S) -5- [4- [2- [ (4 -metilpiperazin- 1-il) carboniloxi] etil] piperidin-l-il] -5-oxo-2- [1-tosil-L-prolilamino] pentanoico Compuesto de partida: ejemplo 48; rto: 16%. LH RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) , 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) , 4.87 (s, 2 H) , 4.47 (m, 1 H) , 4.26 (m, 1 H) , 4.15 (m, 3 H) , 3.98 (m, 1 H) , 3.47 (m, 4 H) , 3.31 (m, 1 H) , 3.02 (m, 1 H) , 2.61 (m, 4 H) , 2.55 (m, 2 H) , 2.45 (s, 3 H) , 2.29 (s, 3 H) , 2.25 (m, 1 H) , 2.00 (m, 4 H) , 1.70 (m, 8 H.) , 1.28 (m, 2 H) . MS: m/z 634 (MH+) . EJEMPLO 101: Ácido (2S)-2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [ (4-metilpiperazin-l-il) carboniloximetil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 50; rto: 20%. H RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS): 7.90 (s, 2 H) , 7.80 (s, 1 H) , 4.85 (s, 2 H) , 4.50 (m, 1 H) , 4.28 (m, 2 H) , 4.00 (m, 1 H) , 3.92 (m, 2 H) , 3..58 (m, 1 H) , 3.52 (m, 4 H) , 3.30 (m, 1 H) , 3.00 (m, 1 H) , 2.60 (m, 3 H) , 2.36 (m, 4 H) , 2.28 (s, 3 H) , 2.25 (m, 1 H) , 1.98 (m, 5 H) , 1.72 (m, 3 H) , 1.24 (m, 2 H) . MS: m/z 673 (MH~ ) . EJEMPLO 102: Ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-oxo-5- [4- (4-piridiloximetil) piperidin-1-il] pentanoico Compuesto de partida: ejemplo 51; rto: 11%. ?? R N (300 MHz , CD3OD) d (TMS) : 8.32 (m, 2 H) , 7.88 (s, 2 H) , 7.75 (s, 1 H) , 6.98 (m, 2 H) , 4.87 (s, 2 H) , 4.58 (m, 1 H) , 4.39 (m, 1 H) , 4.22 (m, 1 H) , 4.04 (ra, 1 H) , 3.93 (d, J = 6 Hz, 2 H) , 3.51 (m, 1 H) , 3.29 (m, 1 H) , 3.08 (m, 1 H) , 2.65 (m, 1 H) , 2.58 (m, 2 H) , 2.27 (m, 1 H) , 1.98 (ra, 5 H) , 1.85 (m, 2 H) , 1.67 (m, 1 H) , 1.31 (m, 2 H) . MS: m/z 625 (MH") . EJEMPLO 103: Ácido (2S) -5- [4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil)piperidin-l-il] -5-oxo-2- [1-tosil-L-prolilamino] pentanoico Compuesto de partida: ejemplo 52; rto: 42%. MS: m/z 575 (MH ) . EJEMPLO 104: Ácido (2S) -5- [4- (dimetilaminometil) piperidin-1-il] -5-OXO-2- [1-tosil-L-prolilamino] pentanoico Compuesto de partida: ejemplo 53; rto: 47%. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 7.85 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 7.49 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 4.92 (s, 2 H) , 4.57 (m, 1 H) , 4.32 (m, 1 H) , 4.15 (m, 1 H) , 4.05 (m, 1 H) , 3.55 (m, 1 H) , 3.26 (ra, 1 H) , 3.12 (m, 1 H) , 2.79 (d, J = 7 Hz, 2 H) , 2.71 (s, 6 H) , 2.59 (m, 1 H) , 2.52 (m, 2 H) , 2.50 (s, 3 H) , 2.45 (m„ 1 H) , 2.20 (m, 1 H) , 2.00 (m, 2 H) , 1.90 (m, 4 H) , 1.66 (m, 1 H) , 1.20 (m, 2 H) . MS: m/z 521 (MH+) . EJEMPLO 105: Ácido (2S)-3- [ [4- (l-piperidilmetil)piperidin-l-ilcarbonil] amino] -2- [N- tosil-L-prolil] aminopropiónico Compuesto de partida: ejemplo 46; rto: 41%. H RM (300 MHz , CD30D) d (TMS) : 7.8 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 7.43 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 4.89 (s, 3 H) , 4.31 (m, 1 H) , 4.11 (m, 1 H) , 4.03 (m, 2 H) , 3.69 (m, 1 H) , 3.48 (m, 2 H) , 3.24 (m, 1 H) , 2.82 (nv 4 H) , 2.66 (m, 2 H) , 2.44 (s, 3 H) , 2.00 (m, 2 H) , 1.87 (m, 8 H) , 1.71 (m, 4 H) , 1.24 (m, 3 H) . MS: m/z 564 (MH+) . EJEMPLO 106 Ácido (2S)-2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [ (W-etil--V-isobutoxicarbonilamino)metil] piperidin-l-il] -5- oxopentanoico Sobre una solución de (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [ (N-etil-.N-isobutoxicarbonilamino) metil] iperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo (obtenido en el ejemplo 34) (159 mg, 0.23 mmol) en THF (1.5 mL) se añade LiOH.H20 (19 mg, 0.45 mmol) disuelto en H20 (1.9 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche y se evapora el THF. El residuo resultante se enfría a 0 °C y se acidifica adicionando HC1 1 N hasta enturbiar al máximo la disolución. Se filtra el sólido obtenido, se seca y se purifica utilizando una columna Supelco Supelclean LC-18 utilizando secuencialmente H20/MeOH 5%, NaHC03 0.2 M, NaOH 2 M, HCl 1 N, H20 y MeOH como eluyentes. La fracción eluída con MeOH se concentra a sequedad, dando lugar a 45 mg del compuesto titular del ejemplo (rto: 29%). ¾ RMN (300 Hz, CD3OD) d (TMS) : 7.88 (s, 2 H) , 7.80 (s, 1 H) , 4.85 (s, 2 H) , 4.49 (m, 2 H) , 4.26 (m, 1 H) , 4.01 (m, 1 H) , 3.81 (m, 2 H) , 3.52 (m, 1 H) , 3.27 (m, 2 H) , 3.12 (m, 1 H) , 3.01 (m, 1 H) , 2.60 (m, 3 H) , 2.25 (m, 1 H) , 2.00 (m, 5 H) , 1.65 (rtv 4 H) , 1.32 (m, 2 H) , 1.18 (m, 5 H) , 0.92 (m, 6 H) . MS: m/z 677 (MH+) . EJEMPLO 107 (2S) -2 - [1- (3 , 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3 - [ [4- [2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carboniloxi] etil] piperidin-1- ilcarbonil] amino] propionato de metilo Una solución de los compuestos obtenidos en los ejemplos de referencia 57 (0.65g, 1.44 mmol) y 35 (0.88 g, 3.4 mmol) y de DIEA (0.88 mL, 5 mmol) en DMF (4 mL) se irradia en un microondas multimodo a 140 °C durante 1.5 min y a 150 °C durante 40 min a una potencia de 450 W. La mezcla resultante se concentra a sequedad y se reparte tres veces entre AcOEt y solución saturada de NaHC03. Las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico y se concentran, obteniéndose un crudo que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, utilizando una mezcla CH2Cl2/MeOH (9:1) como eluyente. Se obtienen 0.42 g del compuesto titular del ejemplo (rto: 42%) . XH RMN (300 MHz , CDCl3) d (TMS) : 7.85 (m, 1 H) , 7.72 (s, 2 H) , 7.59 (s, 1 H) , 5.07 (m, 1 H) , 4.51 (m, 1 H) , 4.44 (m, 1 H) , 4.14 (m, 2 H) , 3.95 (m, 1 H) , 3.81 (s, 3 H) , 3.70 (m, 1 H) , 3.63 (m, 2 H) , 3.47 (m, 4 H) , 3.26 (m, 1 H) , 3.08 (m, 1 H) , 2.75 (m, 1 H) , 2.63 (m, 1 H) , 2.38 (m, 4 H) , 2.32 (s, 3 H) , 2.12 (m; 1 H) , 1.5 - 2.0 (m, 8 H) , 1.12 (m, 2 H) . Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 107, pero utilizando en cada caso una amina adecuada, se obtienen los siguientes compuestos: EJEMPLO 108: (2S) -2- [1- (3, 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3 - [ [4- [2- [ (4-metilpiperidin-l-il) carboniloxi] etil] piperidin-l-ilcarbonil] amino] propionato de metilo Compuestos utilizados: ejemplos de referencia 57 y 60; rto: 51%. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS): 7.87 (s, 2 H) , 7.78 (m, 1 H) , 4.80 (s, 2 H) , 4.43 (m, 1 H) , 4.12 (m, 1 H) , 3.9-4.10 (m, 6 H) , 3.71 (s, 3 H) , 3.51 (m, 1 H) , 3.49 (m, 2 H) , 3.26 (m, 1 H) , 2.74 (m, 4 H) , 1.95 (m, 4 H) , 1.45-1.75 (m, 8 H) , 1.20 (m, 4 H) , 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3 H) . EJEMPLO 109: (2S) -2- [1- (3, 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3- [ [4- [2- [ [4- (etoxicarbonil) piperazin-1-il] carboniloxi] etil] piperidin-l-ilcarbonil] amino] propionato de metilo Compuestos utilizados: ejemplos de referencia 57 y 59; rto: 28%. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS) : 7.82 (m, 1 H) , 7.78 (s, 2 H) , 7,70 (s, 1 H) , 5.10 (m, 1 H) , 4.55 (m, 1 H) , 4.15 (m, 5 H) , 3.99 (m, 2 H) , 3.72 (s, 3 H) , 3.68 (m, 1 H) , 3.65 (m, 2 H) , 3.48 (s, 8 H) , 3.18 (m, 1 H) , 2.70 (m, 2 H) , 2.17 (m, 1 H) , 1.5-2.0 (m, 8 H) , 1.25 (m, 5 H) . EJEMPLO 110: (2S) -2- [1- (3 , 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3- [ [4- [2- [ [4- (4 -piridil) piperazin- 1-il] carboniloxi] etil] piperidin-l-ilcarbonil] amino] propionato de metilo Compuestos utilizados: ejemplos de referencia 57 y 58; rto: 33%. XH RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS): 8.30 (d, J = 5 Hz , 2 H) , 7.85 (m, 1 H) , 7.77 (s, 2 H) , 7.60 (s, 1 H) , 6.66 (d, J = 5 Hz, 2 H) , 5.17 (m, 1 H) , 4.49 (m, 1 H) , 4.13 (m, 3 H) , 4.01 (m, 2 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.70 (m, 1 H) , 3.61 (m, 6 H) , 3.38 (m, 4 H) , 3.22 (m, 1 H) , 2.75 (m, 2 H) , 2.10 (m, 1 H) , 1.5-2.0 (m, 8 H) , 1.20 (m, 2 H) . EJEMPLO 111: (2S) -2- [1- (3, 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3- [ [4- [2- [ (cis-2, 6-dimetilmorfolin-4 -il) carboniloxi] etil] piperidin-l-ilcarbonil] amino] propionato de metilo Compuestos utilizados: ejemplos de referencia 57 y 62; rto: 23% . XH RMN (300 MHz , CD3OD) d (TMS) : 7.87 (s, 1 H) , 7.80 (s, 2 H) , 4.86 (s, 2 H) , 4.43 (m, 1 H) , 4.11 (m, 3 H) , 3.97 (m, 2 H) , 3.85 (m, 2 H) , 3.71 (s, 3 H) , 3.63 (m, 2 H) , 3.51 (m, 5 H) , 3.27 (m, 1 H) , 2.74 (m, 2 H) , 2.49 (m, 2 H) , 1.95 (m, 3 H) , 1.67 (m( 2 H) , 1.56 (m, 2 H) , 1.10 (d, J = 6 Hz , 6 H) , 1.20 (m, 2 H) . EJEMPLO 112: Ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3- [ [4- [2- [ (4-metilhomopiperazin-l-il) carboniloxi] etil] piperidin-l- ilcarbonil] amino] propiónico Compuestos utilizados: ejemplos de referencia 57 y 61; rto: 10%. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS): 7.88 (s, 2 H) , 7.79 (s, 1 H) , 4.88 (s, 3 H) , 4.30 (m, 1 H) , 4.11 (m, 3 H) , 4.01 (m, 2 H) , 3.60 (m, 5 H) , 3.55 (m, 2 H) , 3.20 (m, 1 H) , 2.88 (m, 4 H) , 2.73 (m, 2 H) , 2.50 (s, 3 H) , 1.8-2.0 (m, 5 H) , 1.5-1.7 (m, 6 H) , 1.20 (m, 2 H) . MS: m/z 705 (MH+) . EJEMPLO 113 (2S) -2- [1- (3 , 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3- [ [4- (2- etilimidazo [4 , 5-c] piridin-1- ilmetil) piperidin-l- ilcarbonil] amino] propionato de metilo Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 44, pero utilizando los compuestos obtenidos en los ejemplos de referencia 23 y 52 como aminas de partida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento del 7%. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d (TMS) : 9.03 (s, 1 H) , 8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1 H) , 7.80 (s, 2 H) , 7.63 (s, 1 H) , 7.27 (m, 2 H) , 5.24 (m, 1 H) , 4.54 (ra, 1 H) , 4.12 (m, 1 H) , 4.08 (m, 1 H) , 4.01 (d, J = 7.2 Hz, 2 H) , 3.81 (m, 1 H) , 3.71 (s doble, 3 H) , 3.67 (m, 2 H) , 3.25 (m, 2 H) , 2.91 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 2.72 (m, 2 H) , 2.21 (ra, 1 H) , 2.02 (m, 2 H) , 1.5 - 1.9 (m, 4 H) , 1.54 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 1.28 (m, 2 H) . EJEMPLO 114 (2S) -2- [1- (3, 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [2- (4- fenilpiperazin-l-ilcarboniloxi) etil] piperidin-l-il] -5- oxopentanoato de metilo Sobre una solución del ácido obtenido en el ejemplo de referencia 48 (0.72 g, 1.5 mmol) en DMF (10 mL) se añade, bajo atmósfera de argón, la amina obtenida en el ejemplo de referencia 56 (0.6 g, 1.5 mmol), HBTU (584 mg, 1.5 mmol) y DIEA (1.07 mL, 6 mmol), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche . Se evapora el DMF y el crudo obtenido se reparte tres veces entre AcOEt y solución saturada de NaHC03. Las fases orgánicas juntas se secan sobre sulfato sódico y se concentran, obteniéndose un crudo que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, utilizando AcOEt como eluyente. Se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. *H RM (300 MHz , CDC13) d (TMS) : 7.77 (s, 2 H) , 7.71 (m, 1 H) , 7.58 (s, 1 H) , 7.28 (m, 2 H) , 6.90 (m, 3 H) , 4.55 (m, 1 H) , 4.47 (m, 1 H) , 4.15 (m, 4 H) , 3.80 (m, 1 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.57 (m, 5 H) , 3.25 (ra, 1 H) , 3.16 (m, 4 H) , 3.00 (m, 1 H) , 2.55 (m, 2 H) , 2.16 (m, 2 H) . 1.7 - 1.9 (m, 4 H) , 1.5 - 1.6 (m, 5 H) , 1.15 (m, 2 H) . EJEMPLO 115 (2S)-2- [1- (3 , 5-Diclorofenilsulfon.il) -L-prolilamino] -5-oxo-5- [4- (2 -propilimidazo [4, 5-e] piridin-l-ilmetil)piperidin-l- il] entanoato de metilo Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 114, pero utilizando la amina obtenida en el ejemplo de referencia 55 en lugar de la amina obtenida en el ejemplo de referencia 56 se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d (TMS) : 9.00 (s, 1 H) , 8.35 (d, J = 4.2 Hz, 1 H) , 7.77 (m, 2 H) , 7.60 (m, 2 H) , 7.23 (m, 1 H) , 4.72 (m, 1 H), 4.54 (ra, 1 H), 4.14 (ra, 1 H) , 4.00 (m, 2 H) , 3.97 (m, 1 H) , 3.76 (s, 1.5 H) , 3.74 (s, 1.5 H) , 3.66 (m, 1 H) , 3.08 (m, 1 H) , 2.85 (m, 2 H) , 2.2 - 2.6 (m, 6 H) , 2.12 (m, 2 H) , 1.90 (m, 3 H) , 1.75 (m, 2 H) , 1.61 (m, 2 H) , 1.3 (m, 2 H) , 1.05 (m, 3 H) . EJEMPLO 116 Ácido (2S) -2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3- [ [4 - [2 - [ (4 -metilpiperazin-l-il) carboniloxi] etil] piperidin-l- ilcarbonil] amino] propiónico Siguiendo, un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 99, pero partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 107 en lugar del compuesto obtenido en el ejemplo 33, se obtiene el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento del 61%. XH RMN (300 MHz, CD30D) d (TMS) : 7.88 (s, 2 H) , 7.78 (s, 1 H) , 4.84 (s, 3 H) , 4.34 (m, 1 H) , 4.16 (m, 3 H) , 3.95 (m, 2 H) , 3.45 - 3.70 (m, 7 H) , 3.26 (m, 1 H) , 3.08 (m, 1 H) , 2.65 - 2.85 (m, 6 H) , 2.62 (s, 3 H) , 1.5-2.0 (m, 8 H) , 1.12 (m, 2 H) . S: m/z 691 (MH+) . Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 54, pero partiendo en cada caso de un éster adecuado, se obtienen los siguientes compuestos: EJEMPLO 117: Ácido (2S) -2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [2- (4-fenilpiperazin-1-ilcarboniloxi) etil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoico Compuesto de partida: ejemplo 114; rto: 54%. MS: m/z 752 (MH+) . EJEMPLO 118: Ácido (2S) -2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3- [ [4- [2- [ (4-metilpiperidin-l-il) carboniloxi] etil] piperidin-l-ilcarbonil] amino] propiónico Compuesto de partida: ejemplo 108; rto: 59%.

XH RMN (300 MHz , CD3OD) d (TMS) : 7.88 (s, 2 H) , 7.78 (s, 1 H) , 4.80 (g, 3 H) , 4.44 (m, 1 H) , 4.15 (m, 1 H) , 3.9-4.00 (m, 6H) , 3.66 (m, 1 H) , 3.55 (m, 2 H) , 3.30 (m, 1 H) , 2.77 (tn, 4 H) , 2.00 (m, 4 H) , 1.5-1.75 (m, 8 H) , 1.20 (m, 4 H) , 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) . MS: m/z 690 (MH*) . Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 70, pero partiendo en cada caso de un éster adecuado, se obtienen los siguientes compuestos: EJEMPLO 119: Ácido (2S) -2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-oxo-5- [4- (2-propilimidazo [4, 5-c] piridin-1-ilmetil)piperidin-l-il]pentanoico Compuesto de partida: ejemplo 115; rto : 34% XH RMN (300 MHz , CD3OD) d (TMS): 8.82 (s, 1 H) , 8.40 (s, 1 H) , 8.28 (d, J = 4.8 Hz, 1 H) , 7.87 (s, 1 H) , 7.85 (s, 1 H) , 7.68 (m, 1 H) , 4.90 (s, 2 H) , 4.56 (m, 1 H) , 4.37 (m, 1 H) , 4.17 (m, 3 H) , 3.99 (m, 1 H) , 3.52 (m, 1 H) , 3.28 (m, 1 H) , 2.92 (m, 3 H) , 2.54 (m, 3 H) , 2.23 (m, 2 H) , 1.8 - 2.05 (m, 6 H) , 1.45 -1.75 (m, 3 H) , 1.2 - 1.4 (m, 2 H) , 1.03 (m, 3 H) . MS: m/z 693 (MH+) . EJEMPLO 120: Ácido (2S) -2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3- [ [4- [2- [ [4- (etoxicarbonil) iperazin-1-il] carboniloxi] etil] piperidin-1-ilcarbonil] amino] propiónico Compuesto de partida: ejemplo 109; rto: 27% ? RMN (300 ???, CDC13) d (TMS) : 7.78 (s, 2 H) , 7.83 (s, 1 H) , 4.86 (s, 3 H) , 4.37 (m, 1 H) , 4.15 (m, 5 H) , 4.00 (m, 2 H) , 3.69 (m, 1 H) , 3.55 (m, 2 H) , 3.41 (s, 8 H) , 3.26 (m, 1 H) , 2.72 (m, 2 H) , 2.05 (ra, 3 H) , 1.5-1.8 (m, 6 H) , 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) , 1.20 (m, 2 H) . MS: m/z 749 (MH+) . EJEMPLO 121: Ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3- [ [4- [2- [ [4- (4 -piridil) piperazin-1-il] carboniloxi] etil] piperidin-l-ilcarbonil] amino] propiónico Compuesto de partida: ejemplo 110; rto: 69% aH RMN (300 MHz, CD3OD) d (TMS) : 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 2 H) , 7.87 (s, 2 H) , 7.76 (s, 1 H) , 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 2 H) , 4.86 (s, 3 H) , 4.35 (m, 1 H) , 4.15 (ra, 3 H) , 4.00 (m, 2 H) , 3.65 (m, 1 H) , 3.61 (m, 4 H) , 3.55 (m, 2 H) , 3.20-3.30 (m, 5 H) , 2.73 (m, 2 H) , 1.8-2.0 (m, 3 H) , 1.5-1.7 (m, 6 H) , 1.20 (m, 2 H) . MS : m/z 754 (MH+) . EJEMPLO 122: Ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3- [ [4- [2 - [ (cis-2 , 6-dimetilmorfolin-4-il) carboniloxi] etil] piperidin-l-ilcarbonil] amino] propiónico Compuesto de partida: ejemplo 111; rto: 8% MS: m/z 754 (MH+) . EJEMPLO 123 (2S) -2- [1- (3, 5-Diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3- [ [4- (2- etilimidazo [4, 5-c] piridin-l-ilmetil) iperidin-1- ilcarbonil] amino] propionato de litio Sobre una solución del compuesto obtenido en el ejemplo 113 (23 mg, 0.03 mmol) en THF (0.3 mL) y HzO (0.15 mL) se añade LiOH.H20 (1.4 mg, 0.03 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una noche. La solución resultante se concentra a sequedad, obteniéndose el compuesto titular del ejemplo en un rendimiento cuantitativo. S: m/z 680.4 (MH+) .

Claims

REIVINDICACIONES compuesto de fórmula general I donde : R1 representa -S02R2, -COR2 o -CH2R3; R2 representa Ci._8 alquilo, C2-8 alquenilo o C2.8 alquinilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Ra, o bien R2 representa Cy, alquilo, CyC2-4 alquenilo o CyC2-4 alquinilo, donde los grupos Cy pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb; R3 representa hidrógeno, Ci-8 alquilo, C2-8 alquenilo o C2_8 alquinilo, donde los grupos Ci-8 alquilo, C2-8 alquenilo y C2_8 alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rc, o bien R3 representa Cy o CyCi- alquilo, donde los grupos Cy pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre Rc y Rd; cada R4 representa independientemente hidrógeno, C1-8 alquilo, Cy o CyCi_4 alquilo, donde el grupo C1-8 alquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rc y donde los grupos Cy pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre Rc y Rd; W representa -CR4R4- cuando R1 es -S02R2 o -COR2, o bien W representa -C0- cuando R1 es -CH2R3; Z representa -CO- o -CS-; E representa -COOR6, -CONR7R8 o 5-tetrazolilo; X representa -CH2-, -NR5- o -O- ; cada R5 representa independientemente hidrógeno o Ci-4 alquilOj- Rs representa hidrógeno, Ci-a alquilo, C3-7 cicloalquilo o arilo, donde el grupo Ci-8 alquilo puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de entre C3--7 cicloalquilo, arilo, -OR9, -OCORd, -OCOORd, -COOR3 y -NHC0R9 y los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Rb; R7 representa hidrógeno, Ci-8 alquilo, C3-7 cicloalquilo, arilo o -S02Rd, donde el grupo Ci-8 alquilo puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de entre C3-7 cicloalquilo, arilo, -S02Rd, -COOR9 y -CORd; R8 representa hidrógeno o Ci_8 alquilo; o bien R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, pueden estar unidos formando un ciclo Het1; A representa C3-7 cicloalquilo o Het1, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Ci-8 alquilo y Ci-8 haloalquilo ; L representa -(CR9R9)n-; cada R9 representa independientemente hidrógeno o Ci_ alquilo; B representa: i) C3- cicloalquilo, Het1 o Het2, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Rb y Cy opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb; o bien ii) un grupo seleccionado de entre -COR6, -NRfRf, -0Rf, -SRf, -S(0)pRe, -CONRfRf, -NRfCORf, -NRfCONRfRf, -NRECSNRfR£, NRfCOORe, -0C0Re, OCONRfRf , -NRfS02Re y -S02NRfRf; m representa 0 o 1 ; n representa 1, 2, 3 o 4; p representa 1 o 2; cada Ra representa independientemente halógeno, -CORd, OR9, -NR9R9, -C00R9, -OCORd, -CONR9R9, -NR9COR9, -OCONR9R3 o -NR9COORd; cada Rb representa independientemente un grupo Ra, -N02, -SR9, -S(0)pRd o C1-8 alquilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rc; cada Rc representa independientemente halógeno, -ORh o - NRhRh; cada Rd representa independientemente C1-8 alquilo, C3- cicloalquilo o arilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R°; cada Re representa independientemente Ci-8 alquilo, C2-a alquenilo o C2_8 alquinilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Ra, o bien Re representa Cy o CyCi-4 alquilo, donde los grupos Cy pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Cy* y Rb, y donde los grupos Cy* pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo y Rb; cada Rf representa independientemente hidrógeno o cualquiera de los significados descritos para Re; o bien dos grupos Rf situados sobre el mismo átomo de nitrógeno pueden estar unidos entre sí completando un ciclo Het1 que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Cy y Rb, donde los grupos Cy pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo y Rb; cada R9 representa independientemente hidrógeno o cualquiera de los significados descritos para Rd; o bien dos grupos R9 situados sobre el mismo átomo de nitrógeno pueden estar unidos entre sí completando un ciclo Het1 que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Cy y Rb, donde los grupos Cy pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo y Rb; cada Rh representa independientemente hidrógeno, C1-8 alquilo, C3-7 cicloalquilo o arilo, donde los grupos Ci_8 alquilo, C3-7 cicloalquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno; Cy y Cy* representan independientemente arilo, C3-7 cicloalquilo, Het1 o Het2; arilo en las definiciones anteriores representa fenilo o naftilo ; Het1 en las definiciones anteriores representa un ciclo saturado o insaturado no aromático, monocíclico y de 5 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S, que puede estar opcionalmente fusionado a un fenilo, naftilo o a un ciclo Het2, y que es químicamente estable y obtenible por síntesis química; Het2 en las definiciones anteriores representa un ciclo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 9 a 11 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S, y que es químicamente estable y obtenible por síntesis química; y sus sales, solvatos y prodrogas. 2. - Un compuesto según la reivindicación 1 en donde R1 representa -S02R2. 3. - Un compuesto según la reivindicación 1 o 2 en donde R2 representa arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb. . - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde todos los grupos R4 representan hidrógeno . 5. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde R5 representa hidrógeno. 6. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde W representa -CR4R4- . 7. - Un compuesto según la reivindicación 6 en donde W representa -CH2- . 8. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde el grupo Z representa -C0- . 9. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde E representa -COOR6. 10.·- Un compuesto según la reivindicación 9 en donde E representa -C00H. 11. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde m representa 1. 12.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en donde X representa -NH- . 13. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en donde X representa -CH2-. 14. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en donde X representa -O- . 15. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en donde A representa piperidina o piperazina. 16. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en donde L representa -(CH2)n-- 17.- Un compuesto según la reivindicación 16 en donde L representa metileno o etileno. 18. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en donde B representa Het1 o Het2 opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Rb y Cy opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb. 19. - Un compuesto según la reivindicación 18 en donde B representa imidazopiridina opcionalmente sustituida por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Rb y Cy opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb. 20.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en donde B representa -NRfRf , -ORf, -NRfCORf, -NRfCONRfRf, -NRfCSNR£Rf, -NRfCOORe, o -OCONRfR£. 21.- Un compuesto según la reivindicación 20 en donde B representa -0C0NRfRf. 22.- Un compuesto según la reivindicación 21 en donde los dos grupos R£ están unidos entre sí completando un ciclo Het1, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de entre oxo, Cy y Rb, donde los grupos Cy pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de entre oxo y Rb. 23.- Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de entre : (2S) - 2 - [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil ) -L-prolilamino] -5-oxo-5- [4- (2-oxooxazolidin-3 -ilmetil) piperidin-l-il] pentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilaraino] -5- [4-(2-oxopirrolidin-l-ilmetil) piperidin-l-il] -5 -oxopentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil ) -L-prolilamino] -5-oxo-5- [4- (l-oxoisoindolin-2-ilmetil) piperidin-l-il] entanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4-(2 - etil-5 , 7-dimetil-imidazo [4 , 5-Jb] piridin-3 - ilmetil ) piperidin-l-il] -5 -oxopentanoato de metilo; (2S) -5- [4- (2-metilimidazo [4 , 5-c] piridin-1-ilmetil) piperidin-l-il] -5-oxo-2- [1-tosil-L-prolilamino] pentanoato de metilo; (2S) -5-OXO-5- [4- [ (2-oxopirrolidin-l-il) metil] piperidin-l-il] -2 - [1- tosil -L-prolilamino] pentanoato de metilo; (2S) - 5- [4- (2 -fenilimidazol-l-ilmetil) piperidin-l-il] -5-oxo-2 - [1 -tosil -L-prolil -amino] pentanoato de metilo; (2S) -5- [4- [ [1- (2-etoxietil) benzimidazol-2-il] metil] piperazin-l-il] -5-oxo-2 - [ [1-tosil-L-prolil] amino] pentanoato de metilo; (2S) -5-???-5- [4- (2-piridilmetil)piperazin-l-il] -2- [ [1-tosil-L-prolil] amino] -pentanoato de metilo; (2S) -5-???-5- [4- (l-oxoisoindolin-2-ilmetil) iperidin-l-il] -2 -[ [1-tosil-L-prolil] amino] pentanoato de metilo; (2S) -5-???-5- [4- (2-tienilmetil) piperazin-l-il] -2- [ [1-tosil-L-prolil] amino] -pentanoato de metilo; (2S) -5- [4- { (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) metil] piperidin-l-il] -5-OXO-2- [ [1-tosil-L-prolil] amino] pentanoato de metilo; (2S)-2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil ) -L-prolilamino] -5- [4-[ (3-metilbutanoil-amino) metil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo; (2S) - 5 - [4- [ (2V - tert-butilureido) metil] piperidin-l-il] -2-[1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil ) -L-prolilamino] -5-oxopentanoato de me ilo; (2S) - 2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5 - [4-[ ( isobutoxicarbonil -amino) metil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo; (2S) -5-oxo-2- [ 1-tosil-L-prolil] amino-5- [4- [ [4-(trifluorometil) pirimidin-2 - il] aminometil] piperidin-l-il] pentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [ (isopropilsulfonil-amino) metil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo; (2S) - 2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4-[ (W -isopropiltioureido) -metil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4-[2 - (2-etil-5 , 7-dimetil-imidazo [4 , 5-b] piridin-3-il) etil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil ) -L-prolilamino] -5-oxo-5- [4- [2- (pirrolidin-l-il-carboniloxi) etil] piperidin-l-il] pentanoato de metilo,- (2S)-2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil ) -L-prolilamino] -5- [4-(4-metilpiperazin-l-il-metil) piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo ; (2S) -2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4-[2- (4-morfolinil) etil] -piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo; (2S)-2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [ [ (dimetilaminoacetil) -amino] metil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4 -[2- (dietilamino) etil] -piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-oxo-5- [4- [2- (1-pirrolidinil) -etil] piperidin-l-il] entanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3, 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4-[2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carboniloxi] etil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4-[2- [ (2 -metoxietil) -aminocarboniloxi] etil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4-(4 -morfol inilcarbonil -aminometil ) iperidin- 1 - il ] - 5 -oxopentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5 -diclorofenilsulfonil) -L-prol ilamino] -5-oxo-5- [4- (1-pirrolidinil-carbonilaminometil) iperidin-l-il] pentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-oxo-5 - [4 -( 1-piperidil-metil) piperidin-1 - il] pentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4-[ [N-etil-N- ( trifluoro-acetil ) amino] metil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4-[ [ (4-metilpiperazin-l-il ) carbonilamino] metil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-oxo- 5- [4- (4-piridilamino-metil)piperidin-l-il]pentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4-[ (27-etil-W-isobutoxi-carbonilamino) metil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- (2 -metilimidazo [4 , 5-c] piridin-l-ilmetil) piperidin- 1-il] -5-oxopentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-oxo-5- [4- (1-pirrolilmetil) -piperidin-l-il] pentanoato de metilo; (2S) - 2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prol ilamino] -5- [4-(2 , 5-dimetilpirrol-l-ilmetil) piperidin- 1 - il ] - 5 -oxopentanoato de metilo; (2S) - 2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prol ilamino] -5- [4-(dimetilaminometil) -piperidin-l-il] - 5 -oxopentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prol ilamino] -5- [4-[2- (dimetilamino) etil] -piperazin-l-il] -5 -oxopentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prol ilamino] -5- [4-(2-etilimidazo [ , 5-c] -piridin-1- ilmetil) piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prol ilamino] -5-oxo-5- [4- (2-???-2 , 3-dihidroimidazo [4 , 5-c] iridin-1-ilmetil)piperidin-l-il]pentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prol ilamino] -5 - [4- (2-isopropilamino-imidazo [4 , 5-c] piridin-l-ilmetil) piperidin-l-il] -5 -oxopentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prol ilamino] -5- [4-(dietilaminometil) -piperidin- 1-il] -5 -oxopentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prol il] amino- 3- [ [4- (2 -metilimidazo [4 , 5- c] -piridin-l-ilmetil) piperidin-l-ilcarbonil] amino] propionato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prol il] amino-3 - [ [4- (dimetilaminometil) -piperidin-l-ilcarbonil] amino] propionato de metilo; (2S) -3- [ [4- (l-piperidilmetil)piperidin-l-ilcarbonil] amino] -2- [iV-tosil -L-prolil] aminopropionato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil ) -L-prolil] amino-3- [4-(dimetilaminometil) -piperidin-l-ilcarboniloxi] propionato de metilo ; (2S) -5- [4- [2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carboniloxi] etil] piperidin-l-il] -5-oxo-2- [1-tosil-L-prolilamino] pentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-5- [4- [ (dietilaminocarbonil -oxi) metil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4-[ (4-metilpiperazin-l-il) carboniloximetil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de me ilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-oxo-5- [4- (4-piridiloxi-metil) piperidin-l-il] entanoato de metilo; (2S) -5- [4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) piperidin-l-il] -5-oxo-2- [l-tosil-L-prolil-amino]pentanoato de metilo; (2S) -5- [4- (dimetilaminometil)piperidin-l-il] -5-oxo-2- tios!! -L-prolilamino] -pentanoato de metilo; ácido (2S)-5- [4- (l-oxoisoindolin-2-ilmetil) iperidin-l-il] -2 - [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-oxopentanoico; ácido (2S)-2- [1- (3 , 5 -diclorofenilsulfonil ) -L-prolilamino] 5- [4- [ (3-metilbutanoil-amino) metil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoico; ácido (2S) -5- [4- [ (iV' - tert-butilureido) metil] piperidin-1 il]-2-[l-(3< 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-oxopentanoico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] 5- [4- [ (isobutoxi-carbonilamino) metil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoico ; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] 5- [4- [ (N' -isopropil-tioureido) metil] iperidin-l-il] -5-oxopentanoico; ácido (2S)-2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] 5- [4- [2- (2-etil-5 , 7-dimetilimidazo [4 , 5-b] piridin-3-il) etil]piperidin-l-il] -5-oxopentanoico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] 5- [4- [ (isopropil-sulfonilamino) metil] iperidin-l-il] -5-oxopentanoico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] 5-OXO-5- [4- [2- (pirrolidin-l-ilcarboniloxi) etil] piperidin-l-il] pentanoico; ácido (2S) -5-OXO-5- [4- [ (2-oxopirrolidin-l il) metil] piperidin-l-il]. -2- [1-tosil-L-prolilamino] pentanoico; ácido (2S) -5- [4- (2-fenilimidazol-l-ilmetil) piperidin-1 il] -5-OXO-2- [1-tosil-L-prolilamino] pentanoico; ácido (2S) -5-OXO-2- [1-tosil-L-prolil] amino-5- [4- [ [4 (trifluorometil ) irimidin-2 - il] aminometil] piperidin-l-il] pentanoico; ácido (2S) -2- [1 - (3 , 5-diclorofenilsulfon.il) -L-prolilamino] 5-[4-(2-e il-5, 7-dimetilimidazo [4 , 5-h] piridin-3 -ilmetil) piperidin-l-il] -5-oxopentanoico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] 5- [4- [2- [ (2-metoxi-etil) aminocarboniloxi] etil] piperidin-l-il] -5 -oxopentanoico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] 5- [4- (4 -morfolinil-carbonilaminometil ) piperidin-l-il] -5-oxopentanoico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] 5-???-5- [4- (1-pirrolidinilcarbonilaminometil ) piperidin- 1-il] entanoico; ácido (2S)-2~ [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino 5- [4- [ (dietilamino-carboniloxi) metil ] iperidin-l-il] -5-oxopentanoico ; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] 5-???-5- [4- (2-oxooxazolidin-3-ilmetil)piperidin-l-il] entanoico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] 5- [4- (2-oxopirrolidin-l-ilmetil) piperidin-l-il] -5-oxopentanoico ; ácido (2S) - 2 - [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] 5- [4- (2-metilimidazo- [4, 5-c] piridin-1-ilmetil) piperidin-l-il] -5-oxopentanoico; ácido (2S) -5- [4 - (2 -metilimidazo [4 , 5-c] piridin-1 ilmetil) piperidin- 1- il] -5-oxo-2- [1-tosil-L-prolilamino] pentanoico; ácido (2S) -5- [4- [ [1- (2-etoxietil) benzimidazol-2-il]metil] piperazin-l-il] -5-oxo-2- [ [1-tosil-L-prolil] amino] pentanoico; ácido (2S) -5-OXO-5- [4- (2 -piridilmetil) piperazin-l-il] -2 [ [1-tosil-L-prolil] amino] -pentanoico; ácido (2S) -5-OXO-5- [4- (l-oxoisoindolin-2 ilmetil)piperidin-l-il] -2- [ [1-tosil-L-prolil] amino] pentanoico; ácido (2S) -5-oxo-5- [4- (2 -tienilmetil) piperazin-1 - il] -2 [ [1-tosil-L-prolil] amino] -pentanoico; ácido (2S) -5- [4- [ (3 -carboxipropionilamino) metil] piperidin 1-il] -5-OXO-2- [ [1-tosil-L-prolil] amino] pentanoico; ácido (2S¡ -2- [1- (3 , 5 -diclorofenilsulfonil ) -L-prolilamino] 5- [4- (4-metil-piperazin-l-ilmetil)piperidin-l-il] -5-oxopentanoico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] 5- [4- [2- (4-morfolinil) -etil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] 5-???-5- [4- (1-pirrolil-metil) iperidin-l-il] entanoico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5 -diclorofenilsulfonil ) -L-prolilamino] 5- [4- (2,5-dimetilpirrol-l-ilmetil)piperidin-l-il] -5-oxopentanoico ,· ácido (2S) - 2- [1- (3 , 5 -diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] 5- [4- (dimetilamino-metil ) piperidin- 1- il] -5-oxopentanoico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] 5- [4- [2- (dimetil -amino) etil] piperazin-l-il] -5-oxopentanoico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] 5- [4- (2-etilimidazo- [4 , 5-c] piridin- 1-ilmetil) piperidin- 1-il] -5-oxopentanoico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] 5-OXO-5- [4- (2-???-2, 3-dihidroimidazo [4, 5-c]piridin-l-ilmetil) piperidin-l-il] pentanoico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] 5- [4- (2-isopropil -aminoimidazo [4 , 5-c] iridin-1-ilmetil) piperidin-1 -il] -5-oxopentanoico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] 5- [4- (dietilamino-metil) piperidin-l-il] -5-oxopentanoico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino 3 - [ [4 - (2 -metilimidazo- [4 , 5-c] piridin-1 -ilmetil) iperidin-1-ilcarbonil] amino] propiónico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] 5 - [4- [ [ (dimetilamino-acetil) amino] metil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5 -diclorofenilsulfonil ) -L-prolilamino] 5- [4- [2- (dietilamino) -etil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5 -diclorofenilsulfonil ) -L-prolilamino] 5-???-5- [4- [2- (1-pirrolidinil) etil] piperidin-l-il] pentanoico ; ácido (2S) - 2 - [1 - (3 , 5 -diclorofenilsulfonil ) -L-prolilamino] 5- [4- [2- [ (4-metil-piperazin-l-il) carboniloxi] etil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoico; ácido (2S) - 2 - [1- (3 , 5 -diclorofenilsulfonil ) - L-prolilamino] 5-???-5- [4- (1-piperidilmetil) piperidin-l-il] pentanoico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5 -diclorofenilsulfonil ) -L-prolil] amino 3 - [ [4- (dimetilamino-metil) piperidin- 1-ilcarbonil] amino] propiónico; ácido (2S) - 2 - [1- (3 , 5 -diclorofenilsulfonil ) -L-prolilamino] 5- [4- [ (etilamino) -metil] piperidin-l-il] -5-oxopentanoico; ácido (2S) - 2 - [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] 5- [4 - [ [ (4 -metil-piperazin-1- il ) carbonilamino] metil] piperidin-l-il] - 5-oxopentanoico ; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino 3 - [4- (dimetilamino-metil) piperidin- 1-ilcarboniloxi] propiónico; ácido (2S) - 2 - [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] 5-???-5- [4- (4 -piridil -aminometil ) piperidin-l-il] pentanoico; ácido (2S) -5- [4- [2- [ (4-metilpiperazin-l il) carboniloxi] etil] piperidin-l-il] -5-oxo-2- [1-tosil-L-prolilamino] pentanoico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil ) -L-prolilamino] -5- [4- [ (4-metil-piperazin-l-il) carboniloxime il] piperidin-l-il] -5 -oxopentanoico ; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-???-5- [4- (4 -piridil -oximetil) piperidin-l-il] pentanoico; ácido (2S) -5- [4- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) piperidin-l-il] -5-???-2- [1-tosil-L-prolilamino] pentanoico; ácido (2S) -5- [4- (dimetilaminometil) iperidin-l-il] -5-oxo-2- [1- tosil -L-prolil-amino] pentanoico; ácido (2S) -3- [ [4- (1-piperidilmetil) piperidin-1-ilcarbonil] amino] -2- [N- tosil -L-prol il ] aminopropiónico ; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4- [ (.N-etil -N- isobutoxicarbonilamino) metil] piperidin- 1 - il] -5-oxopentanoico ; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3- [ [4- [2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carboniloxi] etil] piperidin-1-ilcarbonil] amino] ropionato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3- [ [4-[2- [ (4-metilpiperidin-l-il) carboniloxi] etil] piperidin-1-ilcarbonil] amino] propionato de metilo; (2S)-2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3- [ [4-[2- [ [4- (etoxicarbonil) iperazin-1-il] carboniloxi] etil] piperidin-l-ilcarbonil] amino] propionato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3- [ [4 [2 - [ [4 - (4-piridil ) piperazin- 1 - il ] carboniloxi] etil] piperidin-1 -ilcarbonil] amino] propionato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil ) -L-prolil] amino-3- [ [4 [2 - [ (cis-2 , 6-dimetilmorfolin-4 -il) carboniloxi] etil] piperidin-1 ilcarbonil] amino] propionato de metilo; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino 3- [ [4- [2- [ (4-metilhomopiperazin- 1-il) carboniloxi] etil] piperidin-l-ilcarbonil] amino] propiónico; (2S) - 2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3- [ [4- (2 -etilimidazo [4 , 5-c] piridin-l-ilmetil) piperidin-l-ilcarbonil] amino] propionato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5- [4-[2- (4-fenilpiperazin-l-ilcarboniloxi) etil]piperidin-l-il] -5-oxopentanoato de metilo; (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-oxo-5- [4 - (2-propilimidazo [4 , 5 - c] piridin-l-ilmetil) piperidin- 1-il] pentanoato de metilo; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino 3- [ [4- [2- [ (4-metilpiperazin-l-il) carboniloxi] etil] piperidin- 1 -ilcarbonil] amino] propiónico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] 5- [4- [2- (4 -fenilpiperazin-1- ilcarboniloxi) etil] iperidin-1- il] -5-oxopentanoico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3 - [ [4 - [2- [ (4 -metilpiperidin- 1- il ) carboniloxi] etil] iperidin-l-ilcarbonil] amino] ropionico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolilamino] -5-???-5- [4- (2 -propilimidazo [4,5-c] piridin-l-ilmetil ) piperidin-1-il] entanoico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3- [ [4- [2- [ [4- (etoxicarbonil) piperazin-1-il] carboniloxi] etil] piperidin-l-ilcarbonil] amino] propionico ; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino- 3- [ [4- [2- [ [4- (4-piridil) piperazin-1-il] carboniloxi] etil] piperidin-l-ilcarbonil] amino] propionico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3- [ [4- [2- [ (cis-2, 6-dimetilmorfolin-4-il) carboniloxi] etil] piperidin-l-ilcarbonil] amino] propionico; ácido (2S) -2- [1- (3 , 5-diclorofenilsulfonil) -L-prolil] amino-3 - [ [4 - (2 -etilimidazo [4,5-c] iridin-1 -ilmetil ) piperidin-l-ilcarbonil] amino] propionico; o una sal, solvato o prodroga del mismo. 24.- Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que comprende: (a) cuando en un compuesto de fórmula I X representa -NR5-, hacer reaccionar una amina de fórmula II con un ácido de fórmula III II III donde R1, R4, R5, W, Z, E, A, L, B y m tienen el significado descrito en la reivindicación 1; o (b) cuando en un compuesto de fórmula I X representa -0-, hacer reaccionar un alcohol de fórmula IV con un ácido de fórmula III IV donde R1, R4, R5, W, Z, E, A, L, B y m tienen el significado descrito en la reivindicación 1; o (c) cuando en un compuesto de fórmula I X representa -CH2- y el ciclo A está unido al grupo carbonilo a través de un átomo de nitrógeno, hacer reaccionar un ácido de fórmula V con una amina de fórmula VI V VI donde R1, R4, R5, W, Z, E, A, L, B y m tienen el significado descrito en la reivindicación 1; o (d) cuando en un compuesto de fórmula I X representa -NR5- y el ciclo A está unido al grupo carbonilo a través de un átomo de nitrógeno, hacer reaccionar una amina de fórmula II previamente activada con un agente activante apropiado para la formación de ureas, con una amina de fórmula VI VI donde R1, R4, R5, , Z, E, A, L, B y m tienen el significado descrito en la reivindicación 1, o bien hacer reaccionar una amina de fórmula VI previamente activada con un agente activante apropiado para la formación de ureas con una amina de fórmula II, o alternativamente hacer reaccionar un compuesto de fórmula V previamente activado con una azida apropiada para una transposición de Curtius, con una amina de fórmula VI V donde R1, R4, R5, W, Z, E, A, L, B y m tienen el significado descrito en la reivindicación 1; o (e) cuando en un compuesto de fórmula I X representa -O- y el ciclo A está unido al grupo carbonilo a través de un átomo de nitrógeno, hacer reaccionar un alcohol de fórmula IV previamente activado con un agente activante apropiado para la formación de carbamatos con una amina de fórmula VI IV donde R1, R4, R5, W, Z, E, A, L, B y m tienen el significado descrito en la reivindicación 1; o (f) cuando en un compuesto de fórmula I Z representa -CO-, hacer reaccionar un ácido de fórmula VII con una amina de fórmula XVII VII XVII donde R1, R4, R5, W, E, X, A, L, B y m tienen el significado descrito en la reivindicación 1; o (g) cuando en un compuesto de fórmula I W representa -CRR4- y R1 representa -S02R2, hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVIII con un cloruro de sulfonilo de fórmula IX XVIII IX donde R2, R4, R5, Z, E, X, A, L, B y m tienen el significado descrito en la reivindicación 1; o (h) cuando en un compuesto de fórmula I W representa -CR4R4- y R1 representa -COR2, hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVIII con un ácido de fórmula X XVIII X donde R2, R , R5, Z, E, X, A, L, B y m tienen el significado descrito en la reivindicación 1; o (i) cuando en un compuesto de fórmula I W representa -C0- y R1 representa -CH2R3, hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIX con un compuesto de fórmula XIX XI donde R2, R4, R5, Z, E, X, A, L, B y m tienen el significado descrito en la reivindicación 1 y D representa un buen grupo saliente; o (j) cuando en un compuesto de fórmula I el ciclo A está unido al fragmento -L-B a través de un átomo de nitrógeno que forma parte del mismo ciclo, alquilar la amina secundaria de un compuesto de fórmula XX con un compuesto de fórmula XIV XX XIV donde R1, R4, R5, W, Z, E, X, A, L, B y m tienen el significado descrito en la reivindicación 1 y D representa un buen grupo saliente; o (k) transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I; y (1) si se desea, después de las etapas anteriores, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con un ácido o con una base para dar la correspondiente sal de adición. 25.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 26.- Uso de un compuesto de fórmula I según culaquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por integrinas a4. 27.- Uso según la reivindicación 26 donde la enfermedad mediada por las integrinas a4 se selecciona de entre enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunes, enfermedades autoinmunes, procesos degenerativos, metástasis tumorales y procesos de isquemia y reperfusión. 28.- Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, inmunes y/o autoinmunes. 29.- Uso según la reivindicación 28 donde la enfermedad inflamatoria, inmune y/o autoinmune se selecciona de entre enfermedades con componente alérgico, enfermedades inflamatorias con componente autoinmune, la enfermedad inflamatoria intestinal, procesos inflamatorios de origen aloinmune causados por transplantes o rechazos, procesos inflamatorios que son consecuencia del tratamiento de revascularización de vasos sanguíneos, la encefalomielitis, la hepatitis, la bronquitis, la vasculitis y la aterosclerosis . 30.- Uso según la reivindicación 29 donde la enfermedad con componente alérgico se selecciona de entre el asma, la rinitis alérgica, la dermatitis alérgica y la conjuntivitis alérgica . 31. - Uso según la reivindicación 29 donde la enfermedad inflamatoria con componente autoinmune se selecciona de entre la artritis reumatoide, la artritis psoriática, la esclerosis múltiple, la psoriasis y la diabetes. 32. - Uso según la reivindicación 29 donde la enfermedad inflamatoria intestinal se selecciona de entre la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. 33. - Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de procesos degenerativos. 34. - Uso según la reivindicación 33 donde el proceso degenerativo se selecciona de entre enfermedad de Alzheimer y artrosis. 35. - Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de metástasis tumorales . 36. - Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o una sal, solvato o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de procesos de isquemia y reperfusión. 37.- Uso según la reivindicación 36 donde el proceso de isquemia y reperfusión se selecciona de entre síndrome coronario agudo y accidente cerebrovascular.