MXPA04008190A

MXPA04008190A - Indoles sustituidos con 5-hetoroarilo.

Info

Publication number: MXPA04008190A
Application number: MXPA04008190A
Authority: MX
Inventors: Balle Thomas
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2002-02-22
Filing date: 2003-02-17
Publication date: 2004-11-26
Also published as: AU2003214018A1; WO2003070723A1; EP1478643A1; CA2477074A1

Abstract

La presente invencion se refiere a indoles sustituidos 5-heteroarilo que tiene alta afinidad para adrenoceptores a1. De acuerdo como a los compuestos de la invencion son considerados utiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos sensibles a antagonistas a1-adrenoceptor. Ademas los mismos compuestos se seleccionan de ligandos a1-adrenoceptor estos pueden ser particularmente utiles como PET o ligandos SPECT.

Description

INDOLES SUSTITUIDOS CON 5 -HETEROARILO La presente invención se refiere a novedosos índoles sustituidos con 5-heteroarilo que tienen alta afinidad para a,?-adrenoceptores . Por consiguiente, los compuestos de la invención son considerados útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos que responden a los antagonistas de los oti-adrenoceptores . Además, ya que algunos de los compuestos son ligandos de a?-adrenoceptores selectivos, los mismos pueden ser especialmente útiles como ligandos de PET o SPECT.

Antecedentes La patente estadounidense No. 4,710,500 describe, en general, derivados de índoles optativamente 5 -sustituidos opcionalmente que tienen la fórmula general : Los compuestos pueden ser sustituidos en la posición 5 con un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ciano, nitro, alquiltio inferior, CF3, alquilsulfonilo inferior, amino, alquilamíno inferior y dialquilamino inferior. Los compuestos se reclaman para ser antagonistas de dopamina potentes y de larga duración, y de acuerdo, son útiles para el tratamiento de psicosis, y adicionalmente se dice que son fuertes antagonistas de 5-HT lo cual indica efectos en el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia y la depresión y para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. El uso de sertindol que tiene la fórmula como un antisicótico es específicamente reivindicado en EP-A2-0 392 959. Este tipo de compuestos también ha demostrado ser útil para el tratamiento de un rango de otros trastornos que incluyen la ansiedad (WO 92/00070) , trastornos cognitivos (WO 92/15303) , abuso (WO 92/15302) e hipertensión (WO 92/15301) . WO 92/15301 describe compuestos que tienen afinidad para el oti-adrenoceptor , sin embargo, los compuestos descritos en la presente no son selectivos para el üi-adrenoceptor. WO 99/46259 y WO 01/21614 se refieren a los antagonistas del cti-adrenoceptor con relación a los compuestos de la invención los cuales, sin embargo, tienen sustituyentes muy diferentes en el anillo de piperazina, piperidina y tetrahidropiridina . Los compuestos de WO 01/21614 no son sustituidos en la posición 5 del anillo de indol con un grupo heteroarilo . El interés en el desarrollo de antagonistas de los oci-adrenoceptores se ha centralizado primordialmente en las terapias para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares (Hieble y Col. Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, 3657). La prazosina es el prototipo de un antagonista de los a?-adrenoceptores el cual tiene efectos periféricos muy potentes. La prazosina también ha indicado en algunos modelos animales efectos en el sistema nervioso central, si bien se considera que la prazosina tiene una penetración en el SNC pobre . Existe evidencia que indica que el bloqueo de la neurotransmisión de los a?-adrenoceptores podría ser beneficioso en el tratamiento de las psicosis. Los antisicóticos más comunes incluyendo la clozapina se unen potentemente a los a?-adrenoceptores rotulados con [3H] prazosina o [3H]WB-4101. Algunos estudios parecen indicar un rol central del componente ai para el perfil atípico de la clozapina. (Baldessarini y Col. Br. J. Psychiatry, 1992, 160, 12-16 y Prinssen y Col. Eur. J. Pharmacol . , 1994, 262,167-170). Varias líneas de evidencia indican que el bloqueo de la neurotransmisión de los ax-adrenoceptores solo podría ser beneficioso en el tratamiento de la esquizof enia. Los estudios metabólicos y después de la muerte indican hiperactividad del sistema noradrenérgico en pacientes sicóticos (R. J. Baldessarini , D. Huston-Lyons , A. Campbell, E. Marsh, B. M . Cohén, Br J Psychiatry Suppl 12 (1992)). El patrón detonante de las neuronas de dopamina en el cerebro medio en ratas es modulado por la administración de la prazosina (J. Grenhoff, T. H. Svensson, Eur J Pharmacol 233, 79 (1993)) y por la estimulación eléctrica de neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus (J. Grenhoff, M. Nisell, S. Ferré, G. Aston-Jones, T. H. Svensson, J Neural Transm Gen Sect 93, 11 (1993)). Adicionalmente , la prazosina revirtió la interrupción de la inhibición de prepulsaciones de la respuesta del sobresalto acústico en rates inducida por fenciclidina (PCP) (V. P. Bakshi, M.A. Geyer, J Pharmacol Exp Ther 283, 666 (1997) y B. S. Carasso, V. P. Bakshi, M. A. Geyer, Neuropharmacology 37, 401 (1998) ) . Además, que la co-administración repetida de la prazosina y el haloperidol reduce el efecto de haloperidol en el disparo de las neuronas de dopamina en áreas nigroestriatales , sugiriendo que la combinación sería efectiva como tratamiento antisicótico sin producir efectos colaterales extrapiramidales (EPS) (Chiodo, y Col. J. Neurosci . 1985, 3, 2539-2544) .

La c.o-administración de las dosis inferiores al umbral del antagonista D2 de dopamina raclopride y el antagonista de los (Xi-adrenoceptores prazosina provocó una supresión significativamente aumentada del comportamiento de abstinencia condicionado en ratas sin inducir catalepsia ( . L. Wadenberg y Col. J Neural Transm 107, 1229 (2000)) . Se sugirió que el bloqueo de los a?-adrenoceptores en presencia de una baja ocupación del receptor D2 podría mejorar la eficacia antisicótica y de ese modo mejorar la ventana terapéutica con respecto a los efectos colaterales extrapiramidales. También se ha sugerido que los antagonistas de los cci-adrenoceptores de acción centralizada tendrían efectos antimaníacos mientras que los agonistas correspondientes serian beneficiosos para el tratamiento de la depresión (Lipinsky y Col. Life Sciences, 1987, 40,1947-1963) . Los antagonistas de los a?-adrenoceptores de acción centralizada también tendrían efecto contra el Trastorno de estrés Pos Traumático (Raskind, .A.; Dobie, D . J . ; Kanter, E.D.; Petrie, E.C.; Thompson, CE.; Peskind, E.R., J. Clin. Psychiatry, 2000, 61, 129-133 y Taylor, F . ; Raskind, M.A., J. Clin Psychopharmacol . 2002, 22, 82-85) Los compuestos rotulados de la presente invención son considerados ligandos de PET (tomografía de emisión de positrones) y ligandos de SPECT valiosos debido a su selectividad para los ai adrenoceptores .

Finalmente, está bien establecido que los antagonistas de los a,?-adrenoceptores que actúan periféricamente son útiles para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna, la hipertensión y las arritmias cardiacas y para la reducción de la presión intraocular.

La invención De acuerdo con la presente invención se describen novedosos compuestos que tienen la fórmula en donde Het es un anillo heterocíclico, aromático, de cinco o seis miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno como un miembro del anillo, y opcionalmente sustituido con alquilo de N es 0 ó 1 ; G es N, C ó CH; la línea punteada significa un enlace cuando G es C, y la línea punteada significa ningún enlace cuando G es CH ó N; Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno. alquilo de Ci_6í alcoxi de Ci-6, hidroxi, trifluorometilo y ciano, o Ar es 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tiazolilo, 2-oxazolilo, 2-imidazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo; R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, amino, alquilamino de Ci-6 y dialquilamino de Ci-6; m es 1 , 2 ó 3 ; X es un enlace, -CH2-, -0-, -S-, -NH-, -NHC0- o -C0NH-; e Y es ciano, alquiloxi de Ci-6/ alquilo de Ci-6 sustituido con hidroxi, alcoxi de Ci-6, o alquilcarboniloxi de C1-5 o Y es fenilo el cual puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces con sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de Ci_6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi de Ci_6, alquilcarboniloxi de Ci_6, nitro, ciano, amino, alquilamino de Ci-6, dialquilamino de Ci-6/ metilendioxi y etilendioxi, o Y es un anillo aromático, mono- o bicíclico heterocíclico que contiene solamente un heteroátomo el cual puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces con sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de Ci-S, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi de Ci-6, alquilcarboniloxi de Ci-6, nitro, ciano, amino, alquilamino de Ci-6 y dialquilamino de Ci-6; siempre que Y no sea ciano cuando X es O, S, NH, NHCO o CONH; e Y no es alcoxi de C1-6 cuando X es O, S ó NH; o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables . En una modalidad particular de la invención, Het es triazolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridinilo o imidazolilo opcionalmente sustituido. Adecuadamente, Het es 1-metil-lH-1 , 2 , 4-triazol-3 -ilo, 2 -metil -2H- 1 , 2 , -triazol -3 - ilo, 3-metil-3H-1 , 2 , 3-triazol-4-ilo, 1-metil - lH-pirazol -4 - ilo , 2-metil-2H-pirazol -3 - ilo, l-metil-lH-imidazol-2-ilo, pirimidin-2 -ilo o piridin-3-ilo . En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde Y es ciano, alquilo de Ci-6 sustituido con hidroxi, alcoxi de Ci-6, o alquilcarboniloxi de Ci o Y es fenilo opcionalmente sustituido, en particular el grupo de compuestos en donde Y es alquilo de Ci-6 sustituido con hidroxi, alcoxi de Ci-s o alquilcarboniloxi de C1-6 o Y es fenilo opcionalmente sustituido. En una tercera modalidad, X es un enlace, -CH2-, O u S, preferentemente O u S. En una cuarta modalidad, Y es un anillo aromático, bicíclico, heterocíclico, opcionalmente sustituido que contiene solamente un heteroátomo, tal como por ejemplo indolilo, benzofuranilo o dihidro- 1 , 4 -benzodioxinilo opcionalmente sustituido . En una quinta modalidad, X es - HCO- o -CONH- .

En una sexta modalidad, Y es fenilo opcionalmente sustituido . En una séptima modalidad, la invención se refiere a compuestos en los cuales Y es alquilo de Ci_6 sustituido con hidroxi, alcoxi de Ci-6 o alquilcarboniloxi de Ci_6. Finalmente, la invención se refiere al grupo de compuestos en donde Y es ciano. Los compuestos de la invención son antagonistas de los a?-adrenoceptores potentes y los compuestos son por lo tanto útiles para el tratamiento de trastornos o enfermedades que responden al antagonismo del cci-adrenoceptor . Algunos de los compuestos de la invención tienen más fuert¾ afinidad para el oti-adrenoceptor que para el otib-adrenoceptor y el a1(j-adrenoceptor. Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I según lo definido anteriormente o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un segundo ingrediente farmacéuticamente activo en combinación con uno o más portadores o diluyentes farmacéu icamente aceptables. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I como se definió anteriormente o su sal de adición de ácido y opcionalmente un segundo ingrediente farmacéuticamente activo para la manufactura de un medicamento farmacéutico para el tratamiento de un trastorno o enfermedad que responde al antagonismo de cii-adrenoceptor. Por consiguiente, en aún otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I como en lo anterior y opcionalmente un segundo agente que tiene actividad antisicótica para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la psicosis. Las enfermedades y trastornos que responder al antagonismo de los oci-adrenoceptores incluyen psicosis, manía, hiperplasia prostática benigna, hipertensión, trastorno de estrés pos-traumático y arritmias cardiacas. Los antagonistas de los oti-adrenoceptores son también útiles para la reducción de la presión intraocular. En un aspecto adicional, la invención se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad que responde al antagonismo de los oci-adrenoceptores en un mamífero que comprende administrar un compuesto de fórmula I como se describió anteriormente y opcionalmente un segundo ingrediente farmacéuticamente activo a tal mamífero. En aun otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de la psicosis en un mamífero que comprende administrar un compuesto de fórmula I como en lo anterior y opcionalmente un segundo agente que tiene actividad antisicótica a tal mamífero.

El segundo ingrediente farmacéuticamente activo antes mencionado puede ser otro agente que tiene actividad antisicótica, por ejemplo un agente que tiene efecto antagonista de dopamina D2. Como se mencionó anteriormente, existe evidencia la cual indica que tales combinaciones pueden ser ventajosas para el tratamiento de las psicosis sin causar efectos extra piramidales. Finalmente, la presente invención se refiere a compuestos radio-etiquetado de fórmula I y a su utilización en diversos ensayos biológicos y estudios de PET o SPECT.

Descripción Detallada de la Invención Cuando se utiliza en la presente, halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo. El término alquilo de C1-6 se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene entre uno y seis átomos de carbono inclusive, incluyendo grupos tales como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo y 2-metil-l-propilo. Los términos alcoxi de Ci-6, alquilamino de Ci-6, dialquilamino de Ci-e , etc. designan tales grupos en los cuales alquilo de CI-G es como se definió anteriormente. Het significa un anillo aromático, heterocíclico, de cinco miembros que contiene por lo menos un nitrógeno como un miembro del anillo, incluye, aunque sin limitarse a, anillos heterocíclicos seleccionados entre pirrol-l-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, imidazol-l-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol -4 - ilo , pirazol-l-ilo, pirazol-3 -ilo, ' pirazol -4 - ilo , 1 , 2 , 3 - triazol - 1 - ilo, 1 , 2 , 3-triazol-2-ilo, 1 , 2 , 3 -triazol -4 - ilo, 1 , 2 , 4 -triazol-1- ilo, 1 , 2 , 4 -triazol -3 - ilo, 1 , 2 , 4 - riazol -5 - ilo , tetrazol-l-ilo, tetrazol-2-ilo, tetrazol-5-ilo, oxazol -2 - ilo , oxazol - -ilo, oxazo-l-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol - 5 - ilo , isotiazol -3 -ilo, isotiazol - -ilo, isotiazol -5-ilo, 1 , 2 , 3 -oxadiazol -4 - ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazol -3 -ilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazol -5-ilo, 1.3.4 -oxadiazol-2 - ilo, 1 , 3 , 4-oxadiazol-5-ilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazol -4-ilo, 1, 2 , 3-tiadiazol-5-ilo, 1 , 2 , 4 -tiadiazol-3 - ilo, 1,2,4-tiadiTazol -5-ilo, 1 , 3 , 4 -tiadiazol -2 - ilo, 1 , 3 , 4 -tiadiazol -5 -ilo , 1.2.5-oxadiazol-3-ilo, 1, 2 , 5-tiadiazol-3-ilo, oxatriazol-4-ilo y tiatriazol-4-ilo. Het significa un anillo heterocíclico aromático de seis miembros que contiene al menos un nitrógeno como un miembro del anillo, incluye, aunque sin limitarse a, piridin-2-ilo, piridin-3 -ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2 -ilo, pirimidin-4-ilo y pirimidin-5-ilo . Y significa un anillo heterocíclico aromático, mono-o bicíclico que contiene solamente un heteroátomo incluye, aunque sin limitarse a, anillos como ser piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 2-tienilo, 3-tienilo, pirrol-l-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol -3 -ilo, indol-l-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5- ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-3 -ilo, benzofuran- -ilo, benzofuran-5-ilo, benzofuran-6-ilo, benzofuran-7-ilo, isobenzofuran-l-ilo, isobenzofuran-3-ilo, isobenzofuran-4-ilo, isobenzofuran-5-ilo, isobenzofuran-6-ilo, isobenzofuran-7-ilo, benzotien-2-ilo, benzotien-3-ilo, benzotien-4 - ilo, benzotien-5-ilo, benzotien-6-ilo, benzotien-7-ilo, isobenzotien-l -ilo, isobenzotien-3 -ilo, isobenzotien-4 -ilo, isobenzotien-5-ilo, isobenzotien-6-ilo, isobenzotien- 7-ilo, quinolin-2 -ilo, quinolin-3 -ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7 -ilo, quinolin-8-ilo, isoquinolin-l-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquínolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo e isoquinolin-8-ilo . Las sales de adición de ácido de los compuestos de la invención son sales farmacéuticamente aceptables formadas con ácidos no tóxicos. Ejemplos de tales sales orgánicas son aquellas con los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicilico, metansulfónico, etansulfónico , acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmitico, itacónico, glicolico, p-aminobenzoico , glutámico, bencensulfónico y acético de teofilina, como así también las 8 -haloteofilinas , por ejemplo 8 -bromoteofilina . Ejemplos de tales sales inorgánicas son aquellas con ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico. La selectividad de los compuestos de la invención para el oci-adrenoceptor los trace particularmente útiles para el desarrollo de ligandos radio-etiquetados útiles en diversos ensayos biológicos y en estudios de PET y SPECT. Los compuestos de la invención "pueden ser marcados haciendo reaccionar a las moléculas precursoras no marcadas con [11C] metilyoduro, [1:LC] metiltriflato u otros reactivos marcados con [11C] derivados de dióxido de carbono ["c] . Los compuestos también pueden ser marcados con 18F, 1231 o 1251. La radio-etiquetado de los compuestos de la presente invención también puede llevarse a cabo de acuerdo con métodos de radio-etiquetado conocidos y utilizados en la técnica anterior. Por ejemplo, como se establece en la especificación, los compuestos pueden ser rotulados mediante reacción de los precursores apropiados con reactivos radio-etiquetados, incluyendo reactivos marcados con 1:LC como ser el [1XC] metilyoduro y [1XC] metiltriflato . También se encuentra dentro del conocimiento del experto en la técnica de los radiofarmacéuticos el mareaje de compuestos con 18F o 123I . Los compuestos de la presente invención radio-etiquetados con 18F se pueden preparar mediante sustitución nucleófila aromática de una molécula precursora que contiene un grupo saliente apropiado (tal como nitro, bromo, yodo o triflato) mediante reacción con [18F]F~. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser radio- etiquetados con 18F en la posición 4 del grupo fenilo adherido al indol N-l. Los compuestos pueden ser preparados mediante sustitución nucleófila aromática de una molécula precursora que contiene un grupo saliente apropiado (tal como nitro, bromo, yodo o triflato) mediante reacción con [18F] F~ . Después de la activación apropiada del anillo aromático con uno o dos grupos de retiro de electrones, tal como grupo o grupos formilo. Los grupos formilo pueden ser eliminados fácilmente después de la radiofluoración mediante reacción con catalizador de Wilkinson en dioxano a temperatura elevada (Sobrio, F.; Amokhtari, M. ; Gourand, F.; Dhilly, M. ; Dauphin, F.; Barré, L., Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 2511-2518) . El radio-etiquetado con 125I o 123I puede efectuarse mediante halodesmetalación de los precursores sustituidos con estaño (organoestaño) correspondientes, por ejemplo mediante tratamiento de una solución etanólica del precursor de organoestaño con Na123I o Na125I en presencia de cloramina-T y ácido clorhídrico acuoso en forma análoga al procedimiento descrito por Foged y Col. (Foged, C; Halidin, C. ; Hiltunen, J.,- Braestrup, C . ; Thomsen, C. ; Hansen, H.C.; Suhara, T. ; Pauli, S.; Swahn, C. G.; Karlsson, P.; Larsson, S. y Farde, L., Nucí. Med. Biol.1996, 23, 201-209). Los precursores de organoestaño de los compuestos de la invención se pueden preparar fácilmente a partir de 5-heteroaril - índoles sustituidos con 1 - (4 -bromofenilo) o 1- (4-yodofenilo) mediante reacción con n-butillitio o ter-butillitio en THF a baja temperatura, seguido por reacción con un haluro de trialquilestaño como ser cloruro de trimetilestaño o cloruro de tributilestaño . Los intermediarios con metalación de magnesio también pueden ser utilizados en lugar del litio. Alternativamente, la reacción catalizada con paladio con hexaalquildiestannanos también puede dar los precursores de organoestaño correspondientes. (Ali, H. ; Johan, y van Lier, J.E., Synthesis 1996, 423-445). Alternativamente, se puede preparar 4-[18F] fluoreyodobenceno como se describe en la literatura (Shah, A. ; iddowson, D. A.; Pike, V. W. , J. Labelled Compd. Radiopharm. 1997, 40, 65-67) y se hace reaccionar con indol N- insustituido para dar los compuestos radio-etiquetados finales. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos a continuación : a) Hacer reaccionar un derivado de indol de la siguiente fórmula en donde R2, R3, R4 , R5, Ar, Het y n son como se definieron anteriormente, con una 4-piperidona de la fórmula en donde ra, X e Y son como se definieron anteriormente, A es un átomo de oxigeno o una cadena -0-(CH2)q-0-, en donde q es 2 ó 3; b) reducir el doble enlace de tetrahidropiridina en un compuesto de la fórmula como se definieron anteriormente; c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) en la cual R2, R3, R4, R5 , m, X, Y, G, la línea punteada, Het y n son como se definieron anteriormente, con un compuesto de la fórmula Ar-hal en la cual Ar son como se definió anteriormente y "nal" es halógeno, en presencia de un catalizador de metal, d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en la cual R2, R3, R4, Rs, G, la línea punteada, Ar, Het y n son como se definieron anteriormente, con un reactivo de fórmula L- (CH2) m-X-Y en la cual m, X, y Y son como se definieron anteriormente, y L es halógeno, mesilato o tosilato e) reducir el grupo carbonilo de un compuesto de la fórmula en la cual R2, R3, R4, R5, G, la línea de puntos, Ar, Het y n son como se definieron anteriormente, y R8 es (CH2) (m-i)-X-Y, en donde m, X, y Y se definieron anteriormente f) descarboxilación de un compuesto de la fórmula .(CH2)n Het' COOCH3 (VIII) en la cual R2, R3, R4, Ar, Het y n son como se definieron anteriormente, seguido por la reacción con una piperazina de la fórmula en la cual m, X e Y son como se definieron anteriormente ; g) alquilar el grupo Het en un compuesto de fórmula I en donde Het es insustituido en por lo menos un átomo de nitrógeno del tipo pirrol con un reactivo alquilante, tal como alquilo de Ci-6-L, en donde L es cloro, bromo, yodo, mesilato o tosilato. Por consiguiente, se puede utilizar el método g) para introducir grupos alquilo radio-etiquetados, tal como [1:LC] metilyoduro, [11C] metiltriflato , etc. Los métodos para la preparación de los materiales de partida utilizados en los procesos antes mencionados son descritos en la patente estadounidense No. 4.710.500, O 92/00070, O 99/46259 y en Perregaard Col. J. Med. Chem. 1992 (35) , 1092-1101, o se pueden preparar en forma análoga a los procedimientos descritos en la presente. Los materiales de partida en donde el grupo Het es tetrazol-5-ilo se pueden preparar haciendo reaccionar el correspondiente 5 -ciano- indol con azida. Los materiales de partida en donde el grupo Het- (CH2)n- es tetrazol-5-ilmetilo se pueden preparar de igual manera a partir del correspondiente indol que contiene un grupo 5-cianometilo mediante reacción con azida. Los 5-cianometil-indoles se pueden preparar mediante hidrólisis del correspondiente 5 -ciano-indol , reducción de la funcionalidad del acido carboxílico obtenida a hidroximetilo, reacción con cloruro de metansulfonilo para formar los correspondientes 5-clorometil -índoles seguidos por la reacción con un cianuro para formar el 5-cianometil-indol . El 5-bromo-l-Ar-3-piperidinil-lH-indol protegido con N-Boc se prepara en tres pasos a partir del 5—bromo- 1-Ar-1H-indol . La reacción del clorhidrato de 4-piperidin-2-ona, hidrato con 5-bromo-Ar-fluorofenil) -lH-indol utilizando condiciones acídicas seguido por la hidrogenacion catalítica en forma análoga a los procedimientos publicados (Perregaard y Col. J. Med. Chem. 1992, 35, 1092) da como resultado el compuesto de piperidilo insustituido . Finalmente, la reacción con boc-anhídrido proporciona el material de partida deseado.

La introducción de los grupos heteroarilo en las posiciones 5 en el 5-bromo- 1 -Ar-3 -piperidinil - lH-indol protegido con N-Boc se logra mediante dos métodos alternativos A y B. En el Método A, el 5 -bromo- 1 -Ar- 3 -piperidinil - 1H- indol protegido con N-Boc se trata con n-butillitio seguido por transmetalación al cloruro de zinc correspondiente. La adición del haluro de heteroarilo apropiado y 5% en moles de tetrakis (trifenilfosfina)paladio (O) da los correspondientes intermediarios sustituidos con heteroarilo. En el método B inverso, la desprotonación de los derivados de heteroarilo o el intercambio de halógeno/metal de haluros de heteroarilo seguido por l-a transmetalación a los cloruros de zinc correspondientes y el acoplamiento cruzado catalizado con tetrakis (trifenilfosfina) paladio (O) con el 5 -bromo- 1 -Ar-3 -piperidinil -??-indol protegido con N-Boc da como resultado los correspondientes 5 -heteroaril -Índoles . Los derivados protegidos con Boc obtenidos mediante los Métodos A y B se desprotegen y utilizan como materiales de partida para el método d) descrito más adelante. Los materiales de partida para los métodos a) , b) , c) y e) se pueden preparar en forma análoga utilizando materiales de partida adecuadamente protegidos. En el método a) , la reacción se lleva a cabo bajo condiciones acídicas fuertes mediante calentamiento. Se prefiere el ácido trifluoroacético o HC1 en etanol como catalizadores acídicos. En el método b) , la reducción se lleva a cabo preferentemente a bajas presiones de hidrógeno (3 Ato.) en presencia de platino o paladio sobre negro de humo. En el método c) , la arilación se lleva a cabo preferentemente a aproximadamente 160 -210 °C en disolventes polares apróticos tal como N-metil-2-pirrolidina o triamida hexametilfosfórica con K2C03 como base y cobre como catalizador. En el método d) , las alquilaciones se llevan a cabo en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida o acetonitrilo utilizando una base apropiada tal como carbonato de potasio o diisopropiletilamina a temperaturas elevadas (50-120°C) . En el método e) , la reducción se lleva a cabo preferentemente con LiALH4 en THP o éter dietílico o con diborano en THF. El método f) , es un procedimiento de dos pasos en el cual el compuesto VIII es primero descarboxilado en presencia de una sal inorgánica como por ejemplo LiCl o gCl2 en un disolvente polar como por ejemplo diglima, triamida hexametilfosfórica o N-metil-2 -pirrolidona a temperaturas elevadas (120-150°C) . Finalmente, se agrega la piperazina apropiada y la temperatura se eleva a aproximadamente 200°C y se mantiene allí hasta que el correspondiente indoxilo ha desaparecido de acuerdo con el análisis de TLC. Los compuestos de Fórmula VIII son convenientemente preparados de acuerdo con los procedimientos reportados por Unangst y Col. J. Heterocyclic Chem. 1984, 21, 709. En el método g) , la alquilación con yoduros o bromuros de alquilo se lleva a cabo mediante disolventes apróticos tal como acetona o dimetilformamida utilizando una base apropiada tal como carbonato de potasio o diisopropiletilamina a temperaturas elevadas (40-90°C) . En lo que sigue, la invención es adicionalmente ilustrada por medio de ejemplos que, sin embargo, no deben ser considerados como limitativos.

Ejemplos General. Todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una presión positiva de nitrógeno o argón. La cristalería para las reacciones sensibles al agua se secó en un horno a 150°C durante la noche. El THF fue recientemente destilado de sodio/benzofenona . La DMF se secó secuencialmente y se almacenó en tamices moleculares de 3 Á. Se secó a la llama el ZnCl2 al vacío y se disolvió hasta 1,0 M en THF seco después del enfriamiento hasta temperatura ambiente. La acetona y CH3CN para las reacciones de alquilación fueron llevados a calidad de HPLC. Las soluciones de HCl/MeOH saturadas se prepararon mediante saturación de eOH con gas de HCl . Para la cromatografía instantánea se utilizó gel de sílice del tipo Kieselgel 60, 230-400 de malla ASTM o Biotage Flash40 (columnas de 50 ó 100 g) . Se registraron los espectros de """H RMN de todos los compuestos novedosos a 250 MHz en un instrumento Bruker AC 250 o a 500 MHz en un instrumento Bruker Avance DRX500. Se utilizó como disolvente cloroformo deuterado (99.8% D) o DMSO-ds (99.9%D). Se utilizó TMS como patrón de referencia interno. Se expresan los valores de desviación química en valores ppm. Se utilizan las siguientes abreviaturas para la multiplicidad de señales de la RMN: s= singlete, d= doblete, t= triplete, q= cuarteto, dd= doble doblete, dd= doble triplete, tt= triplete de tripletes, m= multiplete. Las señales de RMN correspondientes a los protones acídicos son generalmente omitidas. Los puntos de fusión son reportados sin corregir. Los residuales de disolvente en las muestras del análisis de elementos se midieron mediante titulación de Karl Fisher (H20) o por Análisis Termo Gravimétrico (TGA) en un instrumento TA TGA 2950 con índice de calentamiento 10 °C por min. La naturaleza del disolvente se identificó por LH RMN. Los residuales de disolvente no son reportados en los datos de la RMN. Las HPLC analítica y preparativa se llevaron a cabo en un sistema de HPLC de Shimadzu con dos bombas LC-8A de Shimadzu. Se obtuvo la traza de UV utilizando un detector SPD-10A de Shimadzu operando a 254 nm. Se obtuvo la traza de ELSD utilizando un detector Sedere Sedex 55 operando a 42 °C y 2.3 baras . Para la HPLC-MS analítica se utilizó un espectrómetro de masas API 150EX de Perkin Elmer equipado con una fuente de iones de Nebulizador Calentado SCIEX (APCI) de Perkin Elmer. La corriente de iones total (TIC) fue registrada en modo positivo para m/z 100-1000 amu. La HPLC analítica se llevó a cabo inyectando 10 uL a una columna Waters Symmetry C-18 (4.6x30 mm, 3.5 um) . La muestra fue eluida con un gradiente de las siguientes mezclas de disolventes: A: agua/ TFA 100/0.05 y B: acetonitrilo/ agua/TFA 95/5/0.035. Gradiente: A/B 90/10 ? 0/100 durante 4 minutos, luego isocrático A/B 90/10 durante 1 minuto. El flujo fue de 2 mL/min durante todo el procedimiento. La HPLC-MS preparativa se llevó a cabo con inyecciones de 190 uL en. una columna YMC RP18 (50x20 mm) con un gradiente de A/B 80/20 ? 0/100 durante 7 minutos, luego isocrático 80/20 durante un minuto. El flujo fue de 22.7 mL/min todo el tiempo y la detección se realizó utilizando la señal MS (TIC) en un sistema dividido. Las purezas reportadas se basan en la integración de los picos en el espectro de UV y ELSD.

Reactivos : Los siguientes reactivos fueron preparados de acuerdo con los procedimientos publicados: 3 - (2 -Cloroetil ) imidazolidin-2-ona (Perregaard y Col. Med Chem 1992, 35, 1092 y Johnston y Col. J. Med. Chem. 1963, 6, 669), 3- (2 -cloroetil ) -oxazolidin-2-ona (Robinson y Col. J Am Chem Soc 1972, 94, 7883), 3- (2- cloroetil) -l-metil-2-pirrolidin-2-ona (Sucrow y Col. Chem. Ber. 1972, 105, 1621) , 1-metil- 1 , 2 , 3 -triazol (Begtrup y Col. Acta. Chem Scand 1990, 44, 1050), 4-bromo-l-metil-l , 2 , 3-triazol (Hüttel y Col. Liebigs Ann Chem 1955, 593, 207) , 2-bromo-l-metil-1, 3 , 4-triazol (Bernardini y Col. Soc Chim 1975, 5, 647), 5-bromo-l-metil-l , 2 , 4-triazol (Bernardini y Col. Soc Chim 1975, 5, 64.7) y 3-bromo-l-metil-l, 2 , 4-triazol , 7 3 -Yodo- 1-metilpirazol (Baile, EC al. Synthesis 2002,1509-1512) .

Preparación de Material de Partida Ester ter-butílico del ácido 4 - (5 -bromo-1- (4-fluorofenil) -lH-indol-3-il)piperidin-l-carboxílico (I) . Una solución de 5-Bromo-l- (4-fluorofenil) -3- (4-piperidinil) -1-H-indol (125 g, 0.33 mol) (Preparada como se describe por Perregeard y Col. J Med Chem 1992, 35, 1092) y dicarbonato di-ter-butílico (260 g, 1.2 mol) en mezcla 1:1 de THF/H20 (1 L) se agitó durante la noche con K2C03 (300 g, 2.2 mol) a 60 °C. Se agregó EtOAc (1 L) . Después de la separación de las dos fases, la fase acuosa fue extraída con EtOAc (3x0.5 L) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. El producto crudo (115 g) se lavó con MeOH frío para dar 97 g de 1 en forma de cristales blancos: Pf 160-162°C (heptano) ; XH RM (CDC13) : 1.49 (s, 9H) , 1.65 (q, 2H) , 2.04 (d, 2H) , 2.85-3.00 (m, 3H) , 4.25 (d, 2H) , 7.03 (s,lH), 7.15-7.35 (m, 4H) , 7.39-7.43 (m, 2H) , 7.78 (s, 1H) ; EM m/z (intensidad relativa): 473+475 (??+, 1%), 417+419 (40%), 373+375(100%); Anal. (C24H26BrFN202) : C, H, N.

Preparación de los Intermediarios (Método A) Acoplamiento cruzado del éster ter-butílico del ácido 4- (5-bromo-l- (4-fluorofenil) -lH-indol-3-il) -piperidin-1-carboxílico (I) con un haluro de heteroarilo El éster ter-butílico del ácido 4- (5-bromo-l- (4-fluorofenil) -lH-indol-3-il) -piperidin-l-carboxílico (I) (10 g, 21.1 mmol) en THF (20 mi) se agregó durante 2 minutos a una solución de n-butillitio (39.6 mL, 63.4 mmol) en THF (210 mL) a -78°C-. Después de agitar durante 3 minutos, se agregó ZnCl2 en THF (105.6 mL, 105.6 mmol). La solución se agitó durante otros 30 minutos a -78°C. Se agregó el haluro de heteroarilo (cantidad especificada más adelante) junto con Pd(PPh3) (1.2 g, 5% mol) y DMF (60 mi ) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 8h. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, se agregaron el H20 (300 mi) y el EtOAc (500 mi) y las fases fueron separadas. La fase orgánica se lavó con H20 (200 mi) y CaCl2 acuoso saturado (3x100 mi) , se secó sobre MgS04 y el disolvente fue eliminado al vacío. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía instantánea. La cantidad de reactivos y disolventes fue medida de acuerdo con la cantidad real de 1 utilizado.

Se prepararon los siguientes derivados de acuerdo con el Método A Ester ter-butílico del ácido 4- (1- (4-fluorofenil) -5- (l-metilpirazol-3-il) -lH-indol-3-il) -piperidin- 1-carboxílico (2a) . Una solución de 1 (6.88 g, 14.4 mmol) en THF se hizo reaccionar con l-metil-3-yodopirazol (3.0 g, 14.4 mmol) . El producto crudo fue purificado mediante cromatografía instantánea (EtOAc/heptano 20/80 ? 50/50) para dar 4.31 g (63%) de 2a en forma de cristales blancos: Pf . 145.3-145.6°C (EtOAc/heptano) ; XH-RMN (CDC13) 1.49 (s, 9H) , 1.68 (q, 2H) , 2.10 (d, 2H) , 2.93 (t, 2H) , 3.11 (t, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 4.26 (s, amplio, 2H) , 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 7.17-7.24 (m, 2H) , 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.42-7.52 (m, 3H) , 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) , 8.08 (s, 1 H) ; EM m/z: 475 (7%, MH+) , 419 (100%), 375 (73%) ; Anal. (C28H3J. 4FO2 ) : C, H, N.

Ester ter-butílico del ácido 4- (1- (4-fluorofenil) -5-(l-metilpirazol-4-il) -lH-indol-3-il) -piperidin- 1-carboxílico (2b). Una solución de 1 (10 g, 21.1 mmol) en THF se hizo reaccionar con 1-metil -4 -bromopirazol (4.2 g, 31.7 mmol) . Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (EtOAc/heptano 20/80 ? 30/70) para dar 2.8 g (28%) de 2b en forma de cristales blancos: Pf 133-136°C (EtOAc/heptano); 1H-RMN (CDCI3) 1.49 (s, 9H) , 1.71 (q, 2H) , 2.10 (d, 2H) , 2.94 (t, 2H) , 3.05 (t, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 4.27 (s, amplio, 2H) , 7.04 (s, 1H) , 7.20-7.25 (m, 2H) , 7.34 (d, 1H) , 7.41-7.50 (m, 3H) , 7.63 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) ; EM m/z: 475 (5%, MH+) , 419 (86%) , 375 (100%); Anal. (C28H3i 4F02) : C, H, N.

Ester ter-butílico del ácido 4- (1- (4-fluorofenil) -5- (l-metil-l,2,4-triazol-3-il) -lH-indol-3-1) -piperidin-1-carboxílico (2c) . Una .solución de 1 (20 g, 42 mmol) en THF se hizo reaccionar con 3-bromo-l-metil-l, 2 , 4-triazol (8.8 g, 55 mmol) . Se purificó el producto crudo por cromatografía instantánea (EtOAc/heptano/MeOH 50/50/0 ? 100/0/0 ? 90/0/10) y cristalizó a partir de Et20 para dar 8 g (40%) de 2c en forma de cristales blancos: Pf 189-191°C (Et20) ; 1H-RMN (CDC13) 1.50 (s, 9H) , 1.70 (q, 2H) , 2.12 (d, 2H) , 2.95 (t, 2H) , 3.13 (t, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 4.28 (s, amplio, 2H) , 7.06 (s, 1H) , 7.15-7.28 (m, 2H) , 7.40-7.52 (m, 3H) , 8.00 (d, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.42 (s, 1 H) ; EM m/z: 476 (72%, MH+) , 420 (66%), 376 (100%); Anal. (C27H30N5F02»2.17 % Et20) : C, H, N.

Ester ter-butílico del ácido 4- (1- (4-fluorofenil) -5-(1-metil-l, 3 , 4-triazol-2 -il) -lH-indol-3-il) -piperidin-1-carboxílico (2d) . Una solución de 1 (10 g, 21.1 mmol) en THF se hizo reaccionar con 2-bromo-l-metil-l, 3 , -triazol (2.8 g, 17.3 mmol) . Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (EtOAc/heptano/MeOH 30/70/0 ? 100/0/0 -» 90/0/10) para dar 2.5 g (31 %) de 2d en forma de cristales blancos: Pf 156-158 °C (tolueno/heptano 1:1) ; 1H-RMN (CDCl3) 1.49 (s, 9H) , 1.70 (q, 2H) , 2.08 (d, 2H) , 2.90 (t, 2H) , 3.07 (t, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 4.26 (s, amplio, 2H) , 7.13 (s, 1H) , 7.20-7.28 (m, 2H) , 7.41-7.50 (m, 3H) , 7.53 (d, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) ; EM m/z: 476 (100%, MH+) , 420 (51 %) , 376 (83%) ; Anal. ( C27H30N5FO2 ) : C, H, . N.

Ester ter-butílico del ácido 4- (1- (4-fluorofenil) -5- (l-metil-l,2,4-triazol-5-il) -lH-indol-3 -il) -piperidin-1-carboxílico (2e) . Una solución de 1 (7.5 g, 15.8 mmol) en THF se hizo reaccionar con 5 -bromo- 1-metil- 1 , 2 , 4 - triazol (2.1 g, 13 mmol)-. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (EtOAc/heptano/MeOH 30/70/0 - ÍOO/O/O ? 90/0/10) para dar 2.8 g (45%) de 2e en forma de una espuma amarilla pálida: 1H-RMN (CDCl3) 1.49 (s, 9H) , 1.70 (q, 2H) , 2.09 (d, 2H) , 2.91 (t, 2H) , 3.07 (t, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 4.28 (s, amplio, 2H) , 7.13 (s, 1H) , 7.20-7.30 (m, 2H) , 7.42-7.50 (m, 3H) , 7.52 (d, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) ; EM m/z: 476 (100%, MH+) , 420 (33%) , 376 (41%) ; Anal. ( C27H30N5FO2 ) : C, H, N.

Ester ter-butílico del ácido 4- (1- (4-fluorofenil) -5-(pirimidin-2-il) -lH-indol-3-il) -piperidin- 1-carboxílico (2f) .

Una solución de 1 (18 g, 38 mmol) en THF se hizo reaccionar con 2 -bromopirimidina (10 g, 75 mmol) . Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (EtOAc/heptano 10/90 ? EtOAc/MeOH 90/10) y se cristalizó a partir de Et20 para dar 12 g (67%) de 2f en forma de cristales blancos: Pf . 164-166°C (Et20) ; ^-RMN (CDC13) 1.50 (s, 9H) , 1.71 (q, 2H) , 2.14 (d, 2H) , 2.96 (t, 2H) , 3.16 (t, 1H) , 4.27 (s, amplio, 2H) , 7.08 (s, 1H) , 7.13 (t, 1H) , 7.20-7.25 (m, 2H) , 7.43-7.49 (m, 2H) , 7.51 (d, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 8.77-8.81 (m, 3H) ; EM m/z: 473 (11%, MH+) , 417 (100%), 373 (84%); Anal. (C28H29N4FO;,) : C, H, N.

Ester ter-butílico del ácido 4- (1- (4-fluorofenil) -5- (pirimidin-5-il) -lH-indol-3 -il) -piperidin- 1-carboxílico (2g) .

Una solución de 1 (10 g, 21.1 mmol) en THF se hizo reaccionar con 5-bromopirimidina (5g, 31.6 mmol). La cromatografía instantánea (EtOAc/heptano/NEt3 30/70/4 ? 70/30/4) dio 8.2 g que se recristalizaron a partir de tolueno/heptano 1:1 para dar 5.0 g (50%) de 2g: Pf 144-146°C (tolueno/heptano 1:1); EM m/z: 473 (MH+, 3%), 417 (100%), 373 (33%); 1H-RMN (CDC13) 1.49 (s, 9H) , 1.75 (q, 2H) , 2.13 (d, 2H) , 2.95 (t, 2H) , 3.08 (t, 1H) , 4.28 (s, amplio, 2H) , 7.13 (s, 1H) , 7.20-7.30 (m, 2H) , 7.42 (dd, 1H) , 7.43-7.50 (va, 2H) 7.57 (d, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 9.02 (s, 2H) , 9.19 (s, 1H) ; Anal. (C28H29FN402) : C, H, N.

Ester ter-butílico del ácido 4- (1- (4- fluorofenil) -5-(l-metil-1,2, 3-triazol-4-il) -lH-indol-3-il) -piperidin-1-carboxílico (2H) . Una solución de 1 (4.7 g, 10 mmol) en THF se hizo reaccionar con 4-bromo-l-metil-l , 2 , 3-triazol (1.1 g, 6.8 mmol) . Se purificó el producto crudo mediante cromatografía instantánea (EtOAc/Heptano 20/80 ? 100/0) para dar 900 mg (28%) de 2H en forma de una espuma blanca: aH-RM (CDC13) 1.50 (s, 9H) , 1.69 (q, 2H) , 2.12 (d, 2H) , 2.94 (t, 2H) , 3.09 (t, 1H) , 4.18 (s, 3H) , 4.28 (s, amplio, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 7.17- 7.24 .(m, 2H) , 7.40-7.55 (m, 3H) , 7.61 (d, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) ; EM m/z: 476 (4%, MH+) , 420 (46%), 376 (100%); Anal. (C27H3o 5F02 2.70 % EtOAc) : C, H, N.

Preparación de los Intermediarios (Método B) Acoplamiento cruzado de un cloruro de heteroarilzinc con -el éster ter butílico del ácido 4- (5-bromo-l- (4-fluorofenil) -lH-indol-3-il) -piperidin-l-carboxílico (1) Se agregó éster ter-butílico del ácido 4- (5-bromo-l- (4-fluorofenil) -lH-indol-3-il) -piperidin-l-carboxílico (1) (8.3 g, 16.9 mmol) a una solución de cloruro de heteroarilzinc en THF (cantidad y preparación especificados más adelante) con Pd(PPH3)4 (5 % mol) y DMF (30% de la cantidad de o THF). La solución se agitó durante 8 h a 80°C. Se llevó a cabo la elaboración como se describe en el método A. Las cantidades de reactivos y disolventes fueron medidas de acuerdo con la cantidad real de 1 utilizada. Se prepararon los siguientes derivados de acuerdo con el Método B: Ester ter-butílico del ácido 4- (1- (4-fluorofenil) -5- (l-metilpirazol-5-il) -lH-indol-3 -il) -piperidin-l-carboxílico (3a) . Se enfrió 1 -metilpirazol (3.2 g, 39 mmol) en THF (200 mL) hasta -78°C. Se agregó n-butillitio (43 mL, 26.9 mmol) durante 5 minutos. La solución se calentó lentamente hasta temperatura ambiente durante 15 minutos y se enfrió nuevamente hasta -78°C. Se agregó ZnCl2 en THF (120 mL, 120 mmol) y la solución se agitó a -78°C durante 30 minutos. La reacción con 1 (14.2 g, 30 mmol) se efectuó siguiendo el método B. La cromatografía instantánea (EtOAc/heptano/NEt3 30/70/5 ? 50/50/5) y la recristalización a partir de CH2C12 proporcionaron 11.5 g (80%) de 3á*: Pf 166-168°C (CH2C12) ; ^-RMN (CDCL3) : 1.49 (s, 9H) , 1.72 (q, 2H) , 2.07 (d, 2H) , 2.93 (t, 2H) , 3.05 (t, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 4.26 (s, amplio, 2H) , 6.32 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 7.20-7.30 (m, 3H) , 7.40-7.47 (m, 2H) , 7.50 (d, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) ; Anal. (C2aH31FN402) : C, H, N.

Ester ter-butílico del ácido 4- (1- (4-fluorofenil) -5-(l-metilimidazol-2-il) -lH-indol-3-il) -piperidin-l-carboxílico (3b) . Se enfrió el 1-metilimidazol (1.39 g, 16.9 mmol) en THF (195 mL) hasta -78°C. Se agregó n-butillitio (14.7 mL, 23.5 mmol) durante 2 minutos. Se agitó la solución durante 5 minutos a -78°C y se agregó ZnCl2 en THF (60 mL, 60 mmol) . Después de agitar a -78°C durante 1H se llevó a cabo la reacción con 1 (8.30 g, 16.9 mmol) siguiendo el método B. La cromatografía instantánea (EtOAc/heptano/NEt3 30/70/4 ? 70/30/4) proporcionó 6.77 g los cuales recristalizaron a partir de tolueno/heptano 1:1 para dar 4.73 g (59%) : Pf 189-191°C (tolueno/heptano 1:1); ^-RMN (CDCl3) 1.49 (s, 9H) , 7.69 (q, 2H) , 2.10 (d, 2H) , 2.89 (t, 2H) , 3.05 (t, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 4.25 (s, amplio, 2H) , 6.99 (s, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 7.15-7.25 (m, 2H) , 7.4-7.55 (m( 4H) , 7.97 (s, 1H) ; Anal. (C28H3iFN402) : C, H, N.

Ester ter-butílico del ácido 4- (1- (4-fluorofenil) -5-(l-metil-l,2,3-triazol-5-il) -lH-indol-3-il) -piperidin-1-carbd ílico (3c). Se disolvió 1-metil -1 , 2 , 3 -triazol (1.71 g, 20.6 mmol) en THF (200 mL) y se enfrió hasta -78°C. Se agregó n-butillitio (15.4 mL, 24.7 mmol) durante 2 minutos y la solución se agitó durante otros 5 minutos antes de agregar ZnCl2 en THF (61.8 mL, 61.8 mmol). Después de 30 minutos a -78°C se llevó a cabo la reacción con 1 (9.75 g, 20.6 mmol) siguiendo el método B. La purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc/heptano/EtOH 30/70/2) dio 6.8 g los cuales recristalizaron a partir de tolueno/heptano 1:2 para dar 4.3 g (44%) de 3c: Pf 137-141°C (tolueno/heptano 1:2); ^-RMN (CDC13) 1.49 (s, 9H) , 1.70 (q, 2H) , 22.08 (d, 2H) , 2.93 (t, 2H) , 3.05 (t, 1H) , 4.09 (s, 3H) , 4.30 (s, amplio, 2H) , 7.15 (s, 1H) , 7.20-7.30 (m, 3H) , 7.40-7.50 (m, 2H) , 7.45 (d, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) ; Anal. (C27H3oF 502) : C, H, N.

Ester ter-butílico del ácido 4- (1- (4- fluorofenil) -5- (piridin-3-il) -lH-indol-3-il) -piperidin- 1-carboxílico (3d) . Se trató la 3 -bromopiridina con litio según lo descrito por Furneaux et al. Tetrahedron 1997. 53. 2915. Se enfrió el THF (200 mL) hasta -100°C (Et20/N2 liquido) y se agregó n-butillitio (19 mL, 30.4 mmol). Se agregó 3 -bromopiridina (4.00 g, 25.3 mmol) durante 2 minutos. Después de 20 minutos a -100°C se agregó ZnCl2 en THF (60 mL, 60 mmol) . Por este método se formó un precipitado blanco. La temperatura fue levemente elevada hasta -30°C para disolver el precipitado y a continuación se agitó a -78°C durante 30 minutos. Se llevó a cabo la reacción con 1 (10 g, 21.1 mmol) siguiendo el método B. La cromatografía instantánea (EtOAc/heptano/NEt3 30/70/5) dio 8.3 g que recristalizaron a partir de EtOAc/heptano 1:1 para dar 6.0 g (60%) de 3d: Pf 160-162°C (EtOAc/heptano 1:1); EM m/z: 472 (MH+, 3%), 416 (100%), 372 (37 %) ; XH-RMN (CDCl3) 1.49 (s, 9H) , 1.74 (q, 2H) , 2.14 (d, 2H) , 2.93 (t, 2H) , 3.10 (t, 1H) , 4.29 (s, amplio, 2H) , 7.11 (s, 1H) , 7.20-7.30 (m, 2H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.40-7.50 (m, 3H) , 7.55 (d, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.95 (dt, 1H) , 8.57 (dd, 1H) , 8.91 (d, 1H) ; Anal. (C29H30FN3O2) : C, H, N.

Preparación de Compuestos de la Invención Desprotección y alquilación de los esteres ter-butílicos del ácido 4- (1- (4-fluorofenil) -lH-indol-3-il) -piperidin- 1-carboxílico sustituido con 5-heteroarilo (2a-h, 3a-d) Método C El éster ter-butílico del ácido 4- (1- (4-fluorofenil) -lH-indol-3-il) -piperidin- 1-carboxílico sustituido con 5-heteroarilo (2a-h, 3a-d) (6.3 mmol) se disolvió en THF (20 mi) y se agregó HCl/ eOH (30 mi) . La solución se agitó durante 4 h, y los disolventes fueron eliminados in vacuo. Se agregó 4-metil-2 -pentanona (30 mi) y el disolvente fue nuevamente eliminado in vacuo. Se agregaron K2C03 (5 g, 36 mmol) , Kl (0.5 g, 3 mmol), 4 -metil -2-pentanona (100 mL) y un haluro de alquilo (9.5 mmol si no se indica otra cosa) y la solución se agitó bajo reflujo durante 8 h. Las cantidades de reactivos y disolventes fueron medidas de acuerdo con la cantidad real de éster ter-butílico del ácido 4 - (1 - (4- fluorofenil )- lH-indol -3 -il) -piperidin- 1-carboxílico sustituido con 5-heteroarilo utilizada . Procedimiento de elaboración 1: Se agregó H20 (50 mi) a la mezcla caliente y las fases fueron separadas. La fase acuosa se extra o con CH2C12 (100 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20 y con CaCl2 acuoso saturado, se secaron ( gS04) y los disolventes fueron eliminados in vacuo. El compuesto resultante fue purificado mediante cromatografía instantánea .

Procedimiento de elaboración 2: Se agregó H20 (50 mi) a la mezcla caliente y las fases fueron separadas. La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (100 mi) . Se agregó Kieselgel a las fases orgánicas combinadas y los disolventes fueron eliminados in vacuo. El compuesto resultante adsorbido en kieselgel fue purificado utilizando Biotage flash 40 equipado con un módulo de inyección sólido FZI M-0035.

Oxalato de 3-{4- [1- (4-Fluoro-fenil) -5- (1-metil-lH-l,2,4-triazol-3-il) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il}-propionitrilo (4a) . La reacción de 2c (1.2 g, 2.5 mmol) con 3-bromo-propionitrilo (1.1 g, 8.2 mmol) se llevó a cabo de acuerdo con el método C seguido por el procedimiento de elaboración 2. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía instantánea (EtOAc/heptano 50/50 ? EtOAc/MeOH 90/10) y precipitó con ácido oxálico a partir de EtOH para dar 0.45 g (34 %) del oxalato de 4a: Pf. 216-217°C (EtOH) ; ^-RM (DMS0-d6) 1.95 (qd, 2H) , 2.12 (d, 2H) , 2.76 (t, 2H) , 2.93 (t, 2H) , 3.02-3.15 (m, 3H) , 3.32 (d, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 7.40-7.47 (m, 2H) , 7.48 (s, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 7.60-7.68 (m, 2H) , 7.89 (d, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) ; EM m/z: 429 (100%, MH+) , 388 (12%) , 241 (3%) ; Anal. (C25H25FN6 C2H204 0.55 % H20) : C, H, N.

Se preparó el siguiente derivado concordantemente a partir de 2f: 8.49 (s, 1H) ; E m/z : 510 (100%, MH+) ; Anal. (C3iH32FN50) : C, H, N. 1- (4-Fluoro-fenil) -5- (1-metil-lH- 1 , 2.4 -triazol-3 -il) - 3- [1- (2-feniletil) -piperidin- -il] -lH-indol (4d) . La reacción de 2c (1.0 g, 2.10 mmol) con (2 -bromo-etil ) -benceno (0.81 g, 4.4 mmol) se llevó a cabo de acuerdo con el método C seguido por el procedimiento de elaboración 2. La cromatografía instantánea (EtOAc/heptano 70/30 ? EtOAc/MeOH/Net3 90/10/2) dio 0.80 g lo cual fue recristalizado a partir de EtOAc/heptano 1/3 para dar 0.30 g (30%) de 4d: Pf 244-245°C (EtOAc/heptano 1/3); 1H-RMN (DMSO-d6) 1.90 (s, amplio, 4H) , 2.10 (s, amplio, 2H) , 2.51 -(t, 2H) , 2.90 (s, amplio, 4H) , 3.05 (s, amplio, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 7.23 (t, 1H) , 7.30 (t, 2H) , 7.31 (d, 2H) , 7.40-7.48 (m, 2H) , 7.52 (s, amplio, 1H), 7.54 (d, 1H) , 7.62-6.68 (m, 2H) , 7.90 (d, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) ; EM m/z: 480 (100%, MH+) ; Anal. (C3oH3oFN5) : C, H, N. 3-{4- [1- (4-Fluoro-fenil) -5- (1-metil-lH-[1,2,4] triazol-3-il) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il} -propan-l-ol (4e) . La reacción de 2c (1.0 g, 2.10 mmol) con 3-bromo-l-propanol (0.34 g, 2.40 mmol) se llevó a cabo de acuerdo con el método C seguido por el procedimiento de elaboración 2. La cromatografía instantánea EtOAc/MeOH/NEt3 (100/0/2 ? 75/25/2) dio 500 mg del producto crudo el cual fue cristalizado a partir de EtOAc/heptano (70/30) para dar 250 mg del compuesto del titulo. Pf. 138-139°C (EtOAc/heptano); 1H-RM (DMSO-d6) 1.65 (q, 2H) , 1.80 (qd, 2H) , 2.02 (d, 2H) , 2.20 (t, 2H) , 2.49 (d, 2H) , 2.90 (t, 1H) , 3.05 (d, 2H) , 3.32 (s, amplio, 1H) , 3.49 (t, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 7.39-7.43 (m, 2H) , 7.45 (s, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.49-7.55 (m, 2H) , 7.88 (d, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) .

Preparación de otros Compuestos de la Invención Cada uno de los intermediarios 2a-h y 3a-d (1 mmol) se disolvió en THF (30 mi) y se hizo reaccionar durante la noche con una solución saturada de HCl en MeOH (15 mi) a temperatura ambiente. Los disolventes fueron eliminados in vacuo, se agregó H20 y el pH se ajustó hasta 10 mediante la adición de hidróxido de amonio acuoso (25%) . La fase acuosa fue extraída con CH2C12 y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04. Después de la evaporación del disolvente, se prepararon soluciones iniciales de los derivados de piperidinilo disolviendo hasta 0.2 M mediante la adición de D SO. Las soluciones iniciales de los haluros de alquilo se prepararon disolviendo los haluros en tan poco D F como sea posible. Las soluciones fueron posteriormente diluidas hasta 0.2 M mediante la adición de CH3CN. Bloques (Multisyntech Microchem Blocks (MultiSynTech GmbH, 2002) que contenían 96 reactores de 1.2 mi equipados con fritas se cargaron con K2C03 (40 mg, 0.3 mmol) y Kl (10 mg, 0.06 mmol). A partir de las soluciones iniciales se agregaron los derivados de piperidinilo (0.15 mi, 0.03 mmol), el haluro de alquilo (0.225 mi, 0.045 mmol) y CH3CN (0.3 mi) y los reactores se cerraron y rotaron en un horno a 70°C durante 14 h. Después de enfriamiento hasta 50°C se agregó la resina de isocianato (30 mg, 1 mmol/g) y los reactores se cerraron nuevamente y rotaron a 50 °C durante 2 h. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, los sólidos se separaron por filtración y se lavaron con CH3CM (2 x 0.3 mi) . Las fases orgánicas combinadas se purificaron utilizando cromatografía de intercambio iónico SCX de la siguiente manera: Columnas (Varían Bond Elut-SCX 500 mg/3 mi) fueron acondicionadas con ácido acético en metanol (10%, 3 mi) . Las fases orgánicas combinadas de la muestra se agregaron y lavaron con MeOH (3 mi) y CH3CN (3 mi) . Finalmente, la muestra fue eluida con amoniaco en MeOH (3 mi, 4 M) . Entre cada paso, se aplicó una leve presión de aire. Los disolventes fueron evaporados al vacío y las soluciones fueron diluidas hasta 2 mM en DMSO. La identidad y pureza de los compuestos fueron determinadas mediante análisis de HPLC/MS con detección de UV y ELSD. Los compuestos con una pureza del 70% o superior fueron sometidos a evaluación biológica. Los compuestos restantes fueron purificados mediante LC/MS preparativo (Zeng, y Col. Comb. Chem. High Throughput ScreenJID-9810948.1998.1.101) . Se utilizaron los siguientes agentes alquilantes para la preparación de los ejemplos mencionados a continuación: 3- bromo-propionitrilo, 3- (2-cloroetil) -oxazolidin-2-ona, 3- (2 cloroetil) -lH-quinazolin-2 , 4 -diona, 3- (2 -cloroetil ) -1 metilpirrolidin-2-ona, 1- (2-Cloro-etil) - -metoxi -benceno, l-(2 bromo-etoxi) -2-metoxi-etano, 3-bromo-N- (2 , 5-dimetoxi-fenil) propionamida, 3 -bromo-N- (2 , 5 -dimetoxi-fenil ) -propionamida, 5- (3 bromo-propoxi) -2 , 3 -dihidro-benzo [1 , 4] dioxina, 1- (2 -Cloro-etoxi) propano, 2- (3 -bromo-propoxi) -benzonitrilo, 1- (3 -bromo-propoxi) 4-fluoro-2-metoxi-benceno, 3 - (2 -bromo-etil ) -benzofurano , 3- (2 bromo-etil) -lH-indol, 3- (3-bromo-propil) -lH-indol . Se prepararon los siguientes ejemplos de acuerdo con el procedimiento general d) : 3-{4- [1- (4-Fluoro-fenil) -5- (2 -metil-2H-pirazol-3 -il ) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il } -propionitrilo (5aa) : Rf = 2.02; Pureza UV/ELSD: 97.2/99.8 3- [1- (2-Benzofuran-3-il-etil) -piperidin-4-il] -1- (4-fluoro-fenil) -5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -lH-indol (5ab) : R£ = 2.47; Pureza UV/ELSD: 78.9/96.7 3- [1- (2-lH-indol-3-il-etil) -piperidin-4-il] -1- (4-fluoro-fenil) -5- (2 -metil-2H-pirazol-3 -il ) -lH-indol (5ac) : Rf = 2.38; Pureza UV/ELSD: 99.0/100.0 3-{4- [1- (4-Fluoro-fenil) -5-piridin-3 -il - 1H- indol-3 -il] -piperidin-l-il} -propionitrilo (5ad) : Rf = 1.59; Pureza UV/ELSD: 91.5/100.0 1- (4-Fluoro-fenil) -3-{l- [2- (4 -metoxi - fenil) -etil] -piperidin-4-il} -5-piridin-3-il-lH-indol (5ae) : Rf = 1.92; Pureza UV/ELSD : 94.7/100.0 3- [1- (2-Benzofuran-3-il-etil) -piperidin-4-il] -1- (4-fluoro-fenil) -5 -piridin-3 -il - 1H-indol (5af) : Rf = 2.04; Pureza UV/ELSD: 95.0/99.1 3- [1- (2-lH-indol-3-il-etil) -piperidin-4-il] -1- (4-fluoro-fenil) -5-piridin-3-il-lH-indol (5ag) : Rf = 1.95; Pureza UV/ELSD: 90.1/99.0 3-{l- [3 - (2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-iloxi) -propil] -piperidin-4-il } -1- (4-fluoro-fenil) -5- (3 -metil -3H-1 , 2 , 3-triazol-4-il) -lH-indol (5aH) : R£ = 2.37; Pureza UV/ELSD: 90.0/S9.0 3- [1- (2-Benzofuran-3-il-etil) -piperidin-4-il] -1- (4-fluoro-fenil) -5- (3 -metil-3H-l , 2 , 3 -triazol-4 -il ) -lH-indol (5ai) : Rf = 2.40; Pureza UV/ELSD: 70.0/95.8 3- [1- (2-Benzofuran-3-il-etil) -piperidin-4-il] -1- (4-fluoro-fenil) -5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -lH-indol (5aj): Rf = 2.47; Pureza UV/ELSD : 70.0/95.5 3- [1- (2-Benzofuran-3-il-etil) -piperidin-4-il] -1- (4-fluoro-fenil) -5-pirimidin-2-il-lH-indol (5ak) : Rf = 2.55; Pureza UV/ELSD: 70.0/91.3 3- {4- [1- (4-Fluoro-fenil) -5- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -lH-indol-3 -il] -piperidin- 1-il } -propionitrilo (5al) : RE 1.46; Pureza UV/ELSD: 90.0/100.0 3- {4- [1- (4-Fluoro-fenil) -5- (2-metil-2H-l, 2 , 4-triazol- 3-il) -lH-indol-3-il] -piperidin- 1 - il } -propionitrilo (5am) : Rf = 1.76; Pureza UV/ELSD: 95.0/100. 3- {4- [1- (4-Fluoro-fenil) -5- (1-metil-lH-l, 2 , 4-triazol- 3-il) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il} -propionitrilo (5an) : Rf = 1.85; Pureza UV/ELSD: 90.0/100.0 1- (4-Fluoro-fenil) -3-{l- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -piperidin-4-il } -5- ( 1 -metil - 1H- imidazol -2 - il ) -lH-indol (5ao) : Rf = 1.78; Pureza UV/ELSD: 79.2/97.2 1- (4-Fluoro-fenil) -3-{l- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -piperidin-4-il} -5- ( 1 -metil -1H-1, 2 , 4-triazol-3 -il ) -lH-indol (5ap) : Rf = 2.28; Pureza UV/ELSD: 70.0/97.5 1- (4-Fluoro-fenil) -3- {l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -piperidin-4-il} -5- (2-metil-2H-l, 2 , 4-triazol-3-il) -lH-indol (5aq) : Rf = 1.83; Pureza UV/ELSD: 78.0/99.2 1- (4-Fluoro-fenil) -3- {l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -piperidin-4-il} -5- ( 1 -metil -1H-1, 2 , 4-triazol-3-il) -lH-indol (5ar) : R£ = 1.96; Pureza UV/ELSD: 90.0/98.3 3 - { 1- [2 - (2 , 3 -Dihidro-1 , 4 -benzodioxin-5 -iloxi) -etil] -piperidin-4-il] -1- (4-fluoro-fenil) -5- (2-metil-2H-l , 2 , 4-triazol-3-il) -lH-indol (5as) : Rf = 2.16; Pureza UV/ELSD: 90.0/100.0 3- {l- [3- (2, 3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-iloxi) -propil] -piperidin-4-il} -1- (4-fluoro-fenil) - 5- (2 -metil -2H- 1 , 2 , 4-triazol-3-il) -IH-indol (5at) : Rf = 2.18; Pureza UV/ELSD: 80.0/98.3 2- (2-{4- [1- (4-Fluoro-fenil) -5- (2-metil-2H-l, 2 , 4- triazol-3 -il ) -1H- indol-3 -il] -piperidin-1 - il } -etoxi) -etanol (5au) : Rf = 1.73; Pureza UV/ELSD: 84.8/99.9 2-(2-{4-[l- (4-Fluoro-fenil) -5- ( 1-metil- 1H- 1 , 2 ,4- triazol-3 -il) -lH-indol-3-il] -piperidin-1 - il } -etoxi) -etanol (5av) : Rf = 1.81; Pureza UV/ELSD: 84.6/100.0 2- (3-{4-[l- (4-Fluoro-fenil) -5- ( 1-metil - 1H- 1 , 2 , 4 -triazol-3-il) -lH-indol-3-il] -piperidin-1- il } -propoxi) -benzonitrilo (5aw) : Rf = 2.42; Pureza UV/ELSD: 90.0/99.9 3- {l- [3- (4-Fluoro-2-metoxi-fenoxi) -propil] -piperidin- 4-il}-l- (4-fluoro-fenil) -5- (2-metil-2H-l, 2 , 4-triazol-3 -il) -1H-indol (5ax) : Rf = 2.30; Pureza UV/ELSD: 71.0/98.7 1- (4-Fluoro-fenil) -3-{l- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -piperidin-4-il}-5- (3 -metil-3H-l , 2, 3 -triazol - - il ) -lH-indol (5ay) : Rf = 2.33; Pureza UV/ELSD: 72.9/98.2 3- {l- [3- (4-Fluoro-2-metoxi-fenoxi) -propil] -piperidin-4-il}-l- (4-fluoro-fenil) -5- (3 -metil-3H-l , 2 , 3 -triazol -4 -il) -1H-indol (5az) : Rf = 2.41; Pureza UV/ELSD: 70.8/97.3 3- {4- [1- (4-Fluoro-fenil) -5- (3-metil-3H-l, 2 , 3 -triazol-4-il) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il} -propionitrilo (5ba) : Rf = 1.96; Pureza UV/ELSD: 85.1/99.2 3-{4- [1- (4-Fluoro-fenil) -5-pirimidin-2-il-lH-indol-3-il] -piperidin-l-il} -propionitrilo (5bb) : Rf = 2.10; Pureza UV/ELSD: 85.8/99.4 1- (4-Fluoro-fenil) -3- {l- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] - piperidin-4-il}-5-pirimidin-2-il-lH-índol (5bc) : Rf = 2.49; Pureza UV/ELSD: 96.2/99.5 N- (2, 5-Dimetoxi-fenil) - 3- {4- [1- (4 - fluoro- fenil ) -5- (2-metil-2H-l, 2 , 4 - riazol-3 -il ) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il}-propionamida (5bd) : Rf = 2.12; Pureza UV/ELSD: 93.3/99.6 3-{l- [3- (4-Fluoro-2-metoxi-fenoxi) -propil] -piperidin-4-il] -1- (4 - fluoro- fenil) -5- ( 1 -met il - 1H- 1 , 2 , 4 - triazol - 3 - il ) -1H-indol (5be) : Rf = 2.42; Pureza UV/ELSD: 90.0/99.4 3- [1- (2-Benzofuran-3-il-etil) -piperidin-4-il] -1- (4-fluoro-fenil) -5- (2-metil-2H-l, 2, - triazol -3 - il ) -lH-indol (5bf ) : Rf = 2.29; Pureza UV/ELSD : 92.9/99.5 3- [1- (2-lH-indol-3-il-etil) -piperidin-4-il] -1- (4-fluoro- fenil) -5- (3-metil-3H-l( 2, 3 - triazol -4 - il ) -??-indol (5bg) .-Rf = 2.37; Pureza UV/ELSD: 99.0/99.1 3- [1- (2-lH-indol-3-il-etil) -piperidin-4 -il] -1- (4-fluoro- fenil) -5- (2 -metil -2H- 1 , 2 , 4 - riazol -3 -il ) -lH-indol (5bh) : Rf = 2.20; Pureza UV/ELSD: 80.3/98.3 3- [1- (3-lH-indol-3-il-propil) -piperidin-4 -il ] -1- (4-fluoro- fenil) -5- (3-metil-3H-l, 2, 3 -triazol -4 -il ) -lH-indol (5bi) : Rf = 2.39; Pureza UV/ELSD: 89.9/98.9 3- [1- (3-lH-indol-3-il-propil) -piperidin-4-il j -1- (4-fluoro-fenil) -5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -lH-indol (5bj) : Rf = 2.49; Pureza UV/ELSD: 87.9/98.7 Ensayo Farmacológico Los compuestos de la invención han sido ensayados utilizando métodos bien reconocidos y confiables. Los ensayos son los siguientes: INHIBICIÓN DE UNIÓN DE 3H-PRAZ0SINA A a2-ADREÑOCEPTORES EN CEREBRO DE RATA IN VITRO Mediante este método se determina in vitro la inhibición por fármacos de la unión de la 3H-prazosina (0.25 nM) a oci-adrenoceptores en membranas de cerebro de rata. El método y los resultados en Hyttel & Larsen, J. Neurochem. 1985. 44. 1615-1622: Skarsfeldt & Hyttel, Eur. J. Pharmacol . 1986. 125. -323-340; Hyttel & Larsen, En: Research advances in New Psychopharmacological Treatments for Alcoholism (eds. Naranjo & Sellers) . Elsevier 1985. pp.107-119. Los compuestos de la invención mostraron una alta afinidad con el oci-adrenoceptor . La mayoría de los compuestos tienen un valor de IC50 por debajo de los 30 nM en este ensayo.

INHIBICIÓN DE LA UNIÓN DE 3H-PRAZOSINA A aia/ aib ald, ADRENOCEPTORES CLONADOS Líneas celulares: Se utilizaron líneas celulares que expresan receptores la, bovinos, otia de rata y el receptor aib de hámster en los ensayos.

Ensayos de unión in vitro: Brevemente, las células fueron homogeneizadas en Tris 50 mM enfriado con hielo, pH 7.7, utilizando un Ultra-Turrax y los homogenatos fueron mantenidos en hielo o almacenados a -80°C hasta su utilización. El buffer de ensayo posteriormente utilizado contenía Tris 50 mM, pH 7.7. El desplazador no especifico fue WB- 101 (1 uM) para los ensayos de l3LI <xlb y ocia. Todos los ensayos fueron incubados a 25 °C durante 20 minutos. Todos los ensayos fueron terminados mediante filtración de vacío en filtros GF/B y contados en un contador de centelleo (Wallac Trilux) . El radioligando utilizado era [3H] prazosina . Se descubrió que algunos de los compuestos de la invención tienen afinidad más fuerte con el ia- adrenoceptor que con el ccib-adrenoceptor y el a^-adrenoceptor . Adicionalmente , muchos de los compuestos de la invención tienen una afinidad mucho más fuerte con el a?-adrenoceptor en comparación con el receptor D2 y el 5-HT2 Composiciones farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas de esta invención o aquellas que son fabricadas de acuerdo con esta invención se pueden administrar mediante cualquier ruta adecuada por ejemplo oralmente en la forma de tabletas, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o parenteralmente en la forma de soluciones para inyección. Para preparar tales composiciones, se pueden utilizar los métodos bien conocidos en la técnica, y cualquier portador, diluyente, excipiente u otro aditivo farmacéuticamente aceptable normalmente utilizado en la técnica . Convenientemente, los compuestos de la invención son administrados en forma de dosificación unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0.01 a 100 mg. La dosis diaria total está generalmente dentro del rango de aproximadamente 0.05-500 mg, y más preferentemente aproximadamente 0.1 a 50 mg del compuesto activo de la invención.

Ejemplos de Formulación Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar mediante métodos convencionales en la técnica. Por ejemplo, las tabletas pueden ser preparadas mezclando el ingrediente activo con adyuvantes, portadores y/o diluyentes comunes, y posteriormente comprimiendo la mezcla en una máquina de tableteado convencional. Ejemplos de adyuvantes, portadores o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, cauchos y similares. Puede utilizarse cualquier otro adyuvante o aditivo generalmente utilizado para tales propósitos como colorantes, saborizantes, conservantes etc. siempre que sea compatible con los ingredientes activos. Pueden prepararse · soluciones para inyecciones disolviendo el ingrediente activo y posibles aditivos en una parte del disolvente para inyección, preferentemente agua estéril, ajustando la solución hasta el volumen deseado, esterilización de la solución y carga en ampollas o frascos adecuados. Puede agregarse cualquier aditivo adecuado utilizado convencionalmente en la técnica, como agentes de la tonicidad, conservantes, ant oxidantes, etc.

Claims

REIVINDICACIONES compuesto que tiene la fórmula general en donde, Het es un anillo heterocíclico, aromático, de cinco o seis miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno como un miembro del anillo, y opcionalmente sustituido con alquilo de Ci_6; n es 0 ó 1 ; G es N, C ó CH; la línea punteada significa un enlace cuando G es C, y la línea punteada significa ningún enlace cuando G es CH ó N; Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, hidroxi, trifluorometilo y ciano, o Ar es 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tiazolilo, 2-oxazolilo, 2-imidazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo; R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, amino, alquilamino de Ci-6 y dialquilamino de C1-6; m es 1, 2 ó 3 ; X es un enlace, -CH2-, -0-, -S-, -NH-, -NHCO- ó -C0NH-; e Y es ciano, alquiloxi de Ci-6. alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi, alcoxi de Ci-6- O alquilcarboniloxi-Ci-6 o Y es fenilo el cual puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces con sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo-Ci-6. trifluorometilo, hidroxi, alcoxi-Ci-6. alquilcarboniloxi-Ci-g . nitro, ciano, amino, alquilamino-Ci_6 y dialquilamino-Ci-e . Metilendioxi y etilendioxi, o Y es un anillo aromático, mono- o bicíclico heterocíclico que contiene solamente un heteroátomo el cual puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces con sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo-Ci_6 , trifluorometilo, hidroxi, alcoxi-Ci-6, alquilcarboniloxi-Ci_6, nitro, ciano, amino, alquilamino-Ci-6 y dialquilamino-C1-6 ; siempre que Y no sea ciano cuando X es O, S, H, NHCO ó CONH; e Y no es alcoxi-C1-6 cuando X es O, S ó NH; o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque Het es triazolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridinilo o imidazolilo opcionalmente sustituido.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque Het es 1-metil-lH-l , 2 , 4 -triazol-3 -ilo, 2-metil-2H-l, 2 , -triazol-3 -ilo, 3-metil-3H-l, 2, 3-triazol-4-ilo, l-metil-lH-pirazol-4-ilo, 2-metil-2H-pirazol-3 -ilo, 1-metil-lH-imidazol -2 - ilo , pirimidin-2-ilo o piridin-3-ilo.
4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en donde Y es alquilo-Ci-6 sustituido con hidroxi, alcoxi-Ci-6 o alquilcarboniloxi-Ci-6. o Y es fenilo opcionalmente sustituido .
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el cual X es un enlace, -CH2-, O u es S.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el cual X es O u S.
7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en donde Y es un anillo aromático, bicíclico, heterocíclico, opcionalmente sustituido que contiene solamente un heteroátomo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en donde Y es indolilo, benzofuranilo o dihidro-1,4-benzodioximilo.
9. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 7-8, jen donde X es un enlace, -CH2-, O u S.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde X es -NHCO- ó -CO H- .
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en donde Y es fenilo opcionalmente sustituido.
12. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en donde Y es ciano.
13. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se selecciona entre: 3-{4-[l-(4-Fluoro-fenil) -5- (1-metil-lH- 1 , 2 , 4 -triazol-3 -il) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il} -propionitrilo; 3- {4- [1- (4-Fluoro-fenil) -5- (pirimidin-2-il) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il} -propionitrilo; 1- (4-Fluoro-fenil) -3-{l- [2- (4-metoxifenil) -etil] -piperidin-4- il}-5- (l-metil-lH-l,2,4-triazol-3-il) -lH-indol; 1- (4-Fluoro fenil) -5- (l-metil-lH-l,2,4-triazol-3-il) -3- [1- (2-feniletil) -piperidin-4-il] -lH-indol ; 3- {4- [1- (4-Fluoro-fenil) -5- (2-metil 2H-pirazol-3 -il) -1H- indol-3 -il] -piperidin-1 -il } -propionitrilo; 3- [1- (2-Benzofuran-3-il-etil) -piperidin-4 -il] -1- (4-fluoro-fenil) -5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -lH-indol ; 3- [1- (2-lH-indol 3-il-etil) -piperidin-4-il] -1- (4-fluoro-fenil) -5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -lH-indol; 3 -{4- [1- (4-Fluoro-fenil) -5-piridin-3 il-lH-indol-3-il] -piperidin-l-il } -propionitrilo; 1- (4-Fluoro fenil) -3- {l- [2- (4 -metoxi-fenil) -etil] -piperidin-4 -il } -5-piridin-3 -il -lH-indol ; 3- [1- (2-Benzofuran-3 -il -etil ) -piperidin- 4- il] -1- (4-fluoro-fenil) -5-piridin-3-il-lH-indol ; 3- [1- (2-1H-indol.-3-il-etil) -piperidin-4-il] -1- (4-fluoro-fenil) -5-piridin- 3-il-lH-indol ; 3-{l- [3- (2, 3 -Dihidro-1 , -benzodioxin-5-iloxi) -propil] -piperidin-4-il } -1- (4-fluoro-fenil) -5- (3-metil-3H-l, 2 , 3-triazol-4-il) -lH-indol; 3- [1- (2-Benzofuran-3-il-etil) -piperidin-4 -il] -1- (4-fluoro-fenil) -5- (3-metil-3H-l, 2.3-triazol- 4-il) -lH-indol ; 3- [1- (2 -Benzofuran-3-il-etil) -piperidin- -il] -1- (4-fluoro-fenil) -5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -lH-indol; 3- [1-(2 -Benzofuran-3-il-etil) -piperidin-4-il] -1- (4-fluoro-fenil) -5-pirimidin-2-il-lH-indol ; 3-{4- [1- (4-Fluoro-fenil) -5- (1-metil-lH-imidazol-2-il) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il } -propionitrilo; 3-{4- [1- (4-Fluoro-fenil) -5- (2-metil-2H-l , 2 , 4-triazol-3-il) -1H-indol-3-il] -piperidin-l-il} -propionitrilo; 3- {4- [1- (4-Fluoro-fenil) -5- (1-metil-lH-l, 2 , 4 -triazol -3 -il) -lH-indol-3-il] - piperidin-l-il } -propionitrilo; 1- (4-Fluoro-fenil) -3-{l- [2- (4-raetoxi-fenil) -etil] -piperidin-4-il} -5- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -lH-indol; 1- (4 -Fluoro-.fenil) -3- {l- [2- ( -metoxi- fenil) -etil] -piperidin-4-il} -5- ( 1-metil -1H-1 , 2 , 4 -triazol-3 - il ) -1H-indol; 1 - (4 -Fluoro- fenil ) - 3 - { 1- [2 - (2 -metoxi -etoxi) -etil] -piperidin-4-il } -5- (2 -metil-2H-l , 2 , 4 - triazol -3 - il ) -lH-indol; 1- (4 -Fluoro-fenil) -3-{l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -piperidin-4-il}-5- (1-metil-lH-l, 2 , 4 - triazol -3 -il ) -lH-indol; 3-{l-[2-(2,3-Dihidro-1 , 4-benzodioxin-5-iloxi) -etil] -piperidin-4-il } -1- (4-fluoro-fenil) -5- (2-metil-2H-l , 2 , 4 -triazol -3 -il ) -1H- indol; 3-{l- [3 - (2 , 3 -Dihidro- 1 , 4 -benzodioxin- 5 - iloxi) -propil] -piperidin-4 -il}-l - (4-fluoro-fenil) -5- (2 -metil-2H-l , 2 , 4 - triazol -3 -il) -1H-indolj 2-(2-{4-[l- (4-Fluoro-fenil) -5- (2-metil-2H-l, 2 , 4 -triazol - 3- il) -lH-indol-3-il] -piperidin- 1 - il } -etoxi) -etanol; 2- (2-{4- [1-(4-Fluoro-fenil) -5- (1-metil-lH-l, 2 , 4-triazol-3-il) -lH-indol-3-il] -piperidin- 1 - il } -etoxi) -etanol; 2-(3-{4-[l- (4-Fluoro-fenil) -5- (1-metil-lH-l, 2 , 4-triazol -3-il) -lH-indol-3 -il] -piperidin-l-il} -propoxi) -benzonitrilo; 3 - { 1- [3 - (4 -Fluoro- 2 -metoxi -fenoxi) -propil] -piperidin-4 - il } -1- (4-fluoro-fenil) -5- (2 -metil-2H- 1 , 2 , 4 -triazol-3-il) -lH-indol; 1- (4-Fluoro-fenil) -3-{l- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -piperidin-4 -il} -5- (3-metil-3H- 1 , 2.3 -triazol -4 -il) -1H- indol ; 3- {l- [3- (4 -Fluoro- 2 -metoxi -fenoxi ) -propil] -piperidin- 4- il} -1- (4-fluoro-fenil) -5- (3-metil-3H-l , 2 , 3 -triazol - -il) -1H-indol; 3-{4- [1- (4-Fluoro-fenil) -5- (3-metil-3H-l , 2 , 3 -triazol - -il) -lH-indol-3-il] -piperidin- 1-il } -propionitrilo ; 3-{4-[l-(4- Fluoro- fenil) -5-pirimidin-2-il-lH-indol-3-il] -piperidin-l-il } -propionitrilo; 1- (4 -Fluoro-fenil ) -3- {l- [2- (4 -metoxi - fenil ) -etil] -piperidin-4 - il } -5-pirimidin-2 -il-lH-indol ; N- (2 , 5- Dimetoxi-fenil) -3- {4- [1- (4-fluoro-fenil) -5- (2-metil-2H- 1,2,4-triazol-3-il) -lH-indol-3-il] -piperidin-l-il } -propionamida; 3- { 1- [3 - (4-Fluoro-2 -metoxi -fenoxi) -propil] -piperidin-4- il } -1- ( -fluoro-fenil) -5- (1-met il - 1H-1 , 2 , - riazol -3 -il) -lH-indol; 3- [1- (2-Benzofuran-3-il-etil) -piperidin-4 - il] -1- (4-fluoro-fenil) -5- (2-metil-2H-l, 2 , 4 -triazol -3 - il ) -lH-indol; 3- [1- (2-lH-indol-3-il-etil) -piperidin-4-il] -1- (4-fluoro-fenil) -5- (3-metil-3H- 1,2, 3 -triazol -4- il) -lH-indol; 3- [1- (2-lH-indol-3 -il-etil) -piperidin-4-il] -1- (4-fluoro-fenil ) -5- (2 -metil -2H-1 , 2 , 4- triazol -3-il) -lH-indol; 3- [1- (3-lH-indol-3-il-propil) -piperidin-4-il] -1- (4-fluoro-fenil) -5- (3-metil-3H-l, 2.3-triazol-4-il) -lH-indol y 3- [1- (3-lH-indol-3-il-propil) -piperidin-4 - il] -1- (4-fluoro-fenil) -5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -lH-indol, 3-{4- [1- (4-Fluoro-fenil) -5- (1-metil-lH- [1,2,4] -triazol-3-il) - lH-indol -3 -il ] -piperidin-l-il} -propan-l-ol , o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 el cual es radio-etiquetado.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, el cual es radio-etiquetado con [1 C] -metilo .
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, el cual es radio-etiquetado con 18F, 1231 ó 1 51.
17. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 13, su sal de adición de ácido- farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un segundo ingrediente farmacéuticamente activo en combinación con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
18. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 13 o su sal de adición de ácido y opcionalmente un segundo ingrediente farmacéuticamente activo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad que responde al antagonismo de los ax-adrenoceptores .
19. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 13 o su sal de adición de ácido y opcionalmente un segundo agente que tiene actividad antisicótica para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la sicosis.
20. Un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad que responde al antagonismo de los cti-adrenoceptores en un mamífero que comprende administrar un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 13 o su sal de adición de ácido y opcionalmente un segundo ingrediente farmacéuticamente activo a tal mamífero.
21. Un método para el tratamiento de la sicosis en un mamífero que comprende administrar un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 13 o su sal de adición de ácido y opcionalmente un segundo agente que tiene actividad antisicótica a tal mamífero.
22. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 13 o su sal de adición de ácido para la preparación de un compuesto radio-etiquetado de la Fórmula I .