MXPA04007468A

MXPA04007468A - Derivados de tiadiazinona antimicrobianos y su aplicacion para el tratamiento de infecciones bacterianas.

Info

Publication number: MXPA04007468A
Application number: MXPA04007468A
Authority: MX
Inventors: F Gordeev Mikhail
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 2002-02-05
Filing date: 2003-02-04
Publication date: 2004-11-10
Also published as: WO2003066631A1; US6828317B2; US20040014746A1; EP1472247A1; CA2475036A1; BR0307468A; JP2005519931A; AU2003209241A1

Abstract

La presente invencion proporciona ciertos derivados de tiadiazinona de oxazolidinonas y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos que son agentes antibacterianos. Tambien se describen composiciones farmaceuticas que contienen derivados tiadiazinona de oxazolidinonas, procedimientos para su uso y procedimientos para preparar estos compuestos.

Description

Derivados de tiadiazinona antimicrobianos y su aplicación para el tratamiento de infecciones bacterianas CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de tiadiazinona novedosos de oxazolidinonas, las composiciones farmacéuticas de los mismos, los procedimientos para su uso, y los procedimientos para preparar los derivados de tiadiazinona. Estos compuestos tienen potentes actividades contra las bacterias gram - positivas y gram - negativas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Debido a la siempre creciente resistencia a antibióticos, los antibacterianos novedosos estructuralmente con una nueva forma de acción han llegado a tener una importancia creciente en el tratamiento de infecciones bacterianas. Los antibacterianos eficaces deben mostrar una actividad eficaz contra un número de patógenos humanos u veterinarios, incluyendo bacterias aerobias gram - positivas tales como estafilococos y estreptococos de resistencia múltiple, microorganismos anaerobios tales como especies bacteroides y clostridia, los microorganismos acidorresistentes tales como Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium. Entre los recientes agentes antibacterianos, los compuestos de oxazolidinona son la clase sintética más reciente de antimicrobianos activos frente a un número de microorganismos patógenos. Sin embargo, las oxazolidinonas generalmente no demuestran niveles de actividad útiles * frente a microorganismos aerobios gram - negativos. Así pues, el uso de estos agentes antibacterianos de oxazolidinona se limita a estados infecciosos producidos por las bacterias gram - positivas. De acuerdo con lo anterior, entre los objetos de la presente invención está proporcionar compuestos farmacéuticos que tienen una amplia actividad bacteriana, incluyendo frente a las bacterias gram -positivas y bacterias gram - negativas. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos farmacéuticos novedosos estructuralmente con un amplio espectro de actividad antibacteriana, incluyendo actividad contra microorganismos gram -positivos y microorganismos gram - negativos. La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I: 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que: A es una estructura de la fórmula siguiente i, ii, iii, o iv X es O o S; Y es (a) -NHC(=0)R1, (b) -NHC(=S)R (c) -NHC(=NCN)R\ (d) -NH-het1, (e) -O-het1, (f) -S-net1, (g) -het2, o ( ) -OH; es (a) -H (b) -NH2, (c) -NH alquilo Ci-4, (d) -alquilo C -4, (e) -alquenilo C2-4, (f) -heteroalquilo -4, (g) -(CH2)mC(=0) alquilo d -4| (h) -O alquilo C1 -4J (i) -S alquilo Ci .4, (j) -(CH2)P cicloalquilo C3-6, (k) -(CH2)rC(=0) - arilo, o (I) -(CH2)sC(=0)-het1; , R3, R7, y R8 son independientemente (a) -H, (b) -CI, (c) -F, (d) -CH3, (e) NH2, o (f) -OH; es (a) -H, (b) -alquilo Ci -4) (c) -heteroalquilo Ci -4, (d) -(CH2)qC(=0)0 alquilo Ci - 4, (e) -(CH2)mC(=0) alquilo d .4, (f) -arilo, o (g) -het1; R5, y R6 son independientemente (a) -H, (b) -F, (c) -alquilo Ci - 4, (d) - cicloalquilo C3 - 6, (e) -heteroalquilo d _ 4, (f) -arilo, (9) -het1, (h) -0 alquilo Ci - 4, (i) -0(C=0) alquilo Ci - 4, Ü) -0(C=0)OH, (k) -(C=0) O alquilo Ci - 4, o (I) R5 y R6 tomados juntos son cicloalquilo C3.6¡ y m, n, p, q, r y s en cada caso son independientemente 0, 1 , ó 2. La línea de puntos dentro de la estructura iii indica un doble enlace opcional en esa posición. Los grupos alquilo, alquenilo, o cicloalquilo en cada caso anterior independientemente están opcionalmente sustituidos con uno, dos, ó tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, arilo, het1 y het2. Het1 en cada caso es independientemente un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones unido a C que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, nitrógeno, y azufre dentro del anillo. Het2 en cada caso es independientemente un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones unido a N que tiene 1 a 4 nitrógenos y opcionalmente un oxígeno o azufre dentro del anillo.

Los compuestos de fórmula I de la presente invención muestran un amplio espectro de actividad antibacteriana, incluyendo actividad contra los microorganismos gram - positivos y microorganismos gram - negativos, tales como Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar infecciones microbianas gram - positivas en seres humanos u otros animales de sangre caliente mediante la administración al sujeto en necesidad de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto de fórmula I se puede administrar por yía ora!, parenteral, transdérmica, tópica, rectal, o intranasal. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento parar tratar infecciones por microbios gram - negativos en seres humanos u otros animales de sangre caliente mediante la administración al sujeto en necesidad de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto de fórmula I se puede administrar por vía oral, parenteral, transdérmica, tópica, rectal, o intranasal. Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona intermedios novedosos y procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Salvo que se indique lo contrario, los siguientes términos usados en la memoria descriptiva y reivindicaciones tienen los significados proporcionados más adelante: El contenido en átomos de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el prefijo C¡ . ¡ indica un resto del número entero "i" al número entero "j" de átomos de carbono, inclusive. Así pues, por ejemplo, alquilo Ci - 7 se refiere a alquilo de uno a siete átomos de carbono, inclusive. Los términos alquilo, alquenilo, etc., se refiere a tanto los grupos lineales como ramificado, pero la referencia a un radical individual tal como "propilo" abarca solamente el radical de cadena lineal, haciéndose referencia específica a un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo". El grupo alquilo, alquenilo, etc. puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por, halo, arilo, het1, o heí2. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan, a difluorometilo, 2-fluoroetilo, trifluoroetilo. -CH=CH-arilo, -CH=CH- het1, -CH2-fenilo, y similares. El término "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo monovalente saturado cíclico de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo, y similares. El grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, arilo, het1, o het2. El término "heteroalquilo" significa un grupo alquilo o cicloalquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene un sustituyente conteniendo un heteroátomo seleccionado entre N, O o S(0)n, en el que n es un número entero entre 0 y 2, incluyendo, hidroxi (OH), alcoxi Ci .4, amino, tio (-SH), y similares. Los sustituyentes representativos incluyen -NRaRt>, -ORa, o -S(0)n Rc, en el que Ra es hidrógeno, alquilo C-¡ .4, cicloalquilo C3 .6, arilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o -COR (en el que R es alquilo Ci - ); Rb es hidrógeno, alquilo Ci - 4, -SOzR (en el que R es alquilo Ci . 4 o hidroxialquilo Ci . 4), -S02NRR' (en el que R y R' son independientemente uno de cada otro hidrógeno o alquilo Ci . 4), -CONR'R" (en el que R' y R" son independientemente uno de cada otro hidrógeno o alquilo Ci . 4), n es un número entero entre 0 y 2; y Rc es hidrógeno, alquilo Ci - 4, cicloalquilo C3 . 6, arilo opcionalmente sustituido, o NRaRb donde Ra y Rb son como se han definido anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a 2-metoxietilo (-CH2CH2OCH3), 2-hidroxietilo (-CH2CH2OH), hidroximetilo (-CH2OH), 2-aminoetil (-CH2CH2NH2), 2-dimetilaminoetilo (-CH2CH2NHCH3), benciloximetilo, tiofen-2-illtiometilo y similares. El término "halo" se refiere a fluoro (F), cloro (Cl), Bromo (Br), o yodo («)¦ Arilo se refiere a fenilo, bifenilo, o naftilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C-? - 4l -OH, -O alquilo - 4> -S(0)n alquilo Ci - 4l en el que n es 0, 1 , ó 2, -alquil Ci - NH2, -NHalquilo d - , -C(=0)H, o -C=NORd en el que Rd es hidrógeno o alquilo Ci - 4. El término anillo heterocíclico se refiere a un anillo aromático o un anillo saturado o insaturado que no es aromático de 3 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroáromos seleccionados entre en grupo constituido por oxígeno, nitrógeno, y S(0)n dentro del anillo, en el que n se ha definido anteriormente. El anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con halo, -alquilo Ci - , -OH, -O alquilo Ci - 4, -S(0)n alquilo Ci - , en el que n es 0, 1 , ó 2, -alquil Ci - 4 NH2, -NHalquilo Ci - 4, -C(=0)H, o -C=NORd en el que Rd es hidrógeno o alquilo Ci - 4. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azetidina, pirrol, ¡midazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, pihdazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, isoxazolinona, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiadiazol, tetrazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (también denominado tiamorfolinilo), piperidinilo, pirrolidina, tetrahidrofuranilo, y similares. Específicamente, het1 se refiere a un anillo heterocíclico de cinco (5) o seis (6) eslabones unido por C. Los ejemplos representativos de "het1" incluyen, pero no se limitan a, piridina, tiofeno, furano, pirazol, pirimidina, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3-pirazinilo, 4-oxo-2-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5- pirazolilo, 2-oxazo!i!o, 4-oxazoiiio, 4-oxo-2-oxazolilo, 5-oxazolilo, 1 ,2,3- oxatiazol, 1 ,2,3-oxadiazol, 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,2,5-oxadiazol, 1 ,3,4-oxadiazol, 2- tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-isotiazol, 4-isotiazol, 5-isotiazol, 2-furanilo, 3- furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-isopirrolilo, 4-isopirrolilo, 5- isopirrolilo, 1 ,2,3-oxatiazol-1-óxido, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5- oxo-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1 ,2,5-tiadiazol-3-ilo, 1 ,2,4- tiadiazol-5-ilo, 3-oxo-1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-oxo-1 ,3,4- tiadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, 1 ,2,4-triazol-5-ilo, 1 ,2,3,4-tetrazol-5-ilo, 5-oxazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo y 5-isotiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazol, 4-oxo-2-tiazolinilo, o 5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-¡lo, tiazoldiona, 1 ,2,3,4-tiatriazol, o 1 ,2,4-ditiazolona. Específicamente, het2 se refiere a un anillo heterocíclico de cinco (5) o seis (6) eslabones unidos por N que tienen 1 a 4· átomos de nitrógeno y opcionalmente teniendo un átomo de oxígeno o azufre. Los ejemplos representativos de "het2" incluyen, pero no se limitan a un grupo pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,3,4-tetrazolilo, e isoxazolidinonilo. Opcional" u "opcionalmente" significa que el caso o circunstancia descrito posteriormente puede, pero no necesariamente, producirse, y que la descripción incluye ejemplos en los que el caso o circunstancia se produce y ejemplos en los que no. Por ejemplo, "grupo arilo opcionalmente mono- o di - sustituidos con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede necesitar no estar presente pero no necesariamente, y la descripción incluye situaciones en las que el grupo arilo está mono- o disustituido con un grupo alquilo y situaciones donde el grupo arilo no está sustituido con el grupo alquilo. Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero se diferencian en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o la disposición de sus átomos en él espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que se diferencian en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre ellos se denominan "diastereoisómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre ellos se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro diferentes grupos, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe en las reglas de secuenciación R- y S- de Cahn u Prelog, o mediante la manera en la que la molécula gira el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatorio o levorrotatorio (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como un enantiómero individual o una mezcla de los mismos. Una mezcla conteniendo proporciones iguales de los enantiómeros se llama una "mezcla racémica". Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; tales compuestos se pueden por lo tanto producir como estereoisómeros individuales (R) o (S) o mezclas de los mismos. Salvo que se indique lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto particular en la memora descriptiva y reivindicaciones propone 5 incluir tanto los enantiómeros individuales como las mezclas, racémicos o de otra manera, de los mismos. Los procedimientos para la determinación de la estereoquímica y separación de estereoisómeros se conocen bien en la técnica (véase la descripción en el capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", cuarta edición J. March, John Wiley y Sons, Nueva York, 10 1992). Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un vehículo que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es en general seguro, no tóxico y ni biológicamente ni de otra manera indeseable, e incluye un vehículo que es aceptable para uso veterinario así 15 como para uso farmacéutico humano. "Un vehículo farmacéuticamente aceptable" como se usa en la memoria descriptiva y reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de tales vehículos. Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad 0 farmacológica deseada del compuesto precursor. Dichas sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido 5 ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4- hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2- hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropión¡co, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o (2) las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto precursor bien se reemplaza con ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo, o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares. "Tratando" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, es decir producir que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto a o predispuesto a la enfermedad pero que no experimenta o muestra todavía los síntomas de la enfermedad, (2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos, o (3) aliviar la enfermedad, es decir producir regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La cantidad "terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero a tratar. "Grupo saliente tiene el significado asociado convencionalmente a él en la química orgánica de síntesis, es decir; un átomo o grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo e incluye halógeno, alquil Ci - 4 sulfoniloxi, éster, o amino tal como cloro, bromo, yodo, mesiloxi, tosiloxi, trifluorosulfoniloxi, metoxi., ?,?-dimetilhidroxil-amino, y similares. "Profármacos" significan cualquier compuesto que libera un fármaco precursor activo según un compuesto de la invención sujeto in vivo cuando tal profármaco se administra a un mamífero sujeto. Los profármacos de un compuesto de la invención sujeto se preparan mediante la modificación de los grupos funcionales presente en un compuesto de la invención sujeto de manera tal que las modificaciones se pueden escindir in vivo para liberar el compuesto precursor. Los profármacos incluyen los compuestos de la invención sujeto en los que un grupo hidroxi, sulfhidrilo, o amino en el compuesto se une a cualquier grupo que se puede escindir in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino o sulfidrilo libres, respectivamente. Los ejemplos de los profármacos incluyen, pero no se limitan a ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, formiato, y benzoato), carbamatos (por ejemplo, ?,?-dimetilaminocarbonilo) de los grupos funcionales hidroxi en los compuestos de la invención sujeto, y similares. El término "mamífero" se refiere a todos los mamíferos que incluyen seres humanos, ganado y animales de compañía. Los compuestos de la presente invención se denominan generalmente según el sistema de nomenclatura de la IUPAC o CAS. Se pueden usar las abreviaturas que conocen bien los expertos en la técnica (por ejemplo, "Ph" para fenilo, "Me" para metilo, "Et" para etilo, "h" para hora u horas y "ta" para temperatura ambiente). Realizaciones ilustrativas Dentro de la definición más amplia de la presente invención, se pueden preferir ciertos compuestos de los compuestos de fórmula I. Los valores específicos y preferidos listados más adelante para radicales, sustituyentes, e intervalos, son para ilustración solamente; estos no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los intervalos definidos para los radicales y sustituyentes. En algunos compuestos preferidos de la presente invención, -alquilo Ci . 4 puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y las formas isómeras de los mismos. En algunos compuestos preferidos de la presente invención -alquenilo C2 . 4 puede ser vinilo, propenilo, alilo, butenilo, y las formas isómeras de las mismas (incluyendo los isómeros cis y trans). En algunos compuestos preferidos de la presente invención -cicloalquilo C3 - e puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y las formas isómeras de los mismos. En algunos compuestos preferidos de la presente invención -heteroalquilo Ci - 4 puede ser hidroximetilo, hidroxietilo, y 2-metoxietilo. En algunos compuestos preferidos de la presente invención haio puede ser fluoro (F) o cloro (Cl). En algunos compuestos preferidos de la presente invención R1 puede ser -alquilo C1 - 4 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres fluoro (F) o cloro (Cl). En algunos compuestos preferidos de la presente invención R1 puede ser -H, -CH3, -CHF2, -CF3l CHCI2, -CH2CF3, -CH2CH3, -CH2CHF2,o -CH2CH2F. En algunos compuestos preferidos de la presente invención R1 puede ser -CH2OH, -CH2CH2OH, o -NH2. En algunos compuestos preferidos de la presente invención R1 puede ser -CH=CH-arilo. Específicamente R1 puede ser -CH=CH-het1 o -CH=CH- het2. En algunos compuestos preferidos de la presente invención R1 puede ser -CH2C(=0) alquilo C1 _4. En algunos compuestos preferidos de la presente invención R7 y R8 son ambos -H. En algunos compuestos preferidos de la presente invención R2 y R3 independientemente pueden ser -H o -F. En algunos compuestos preferidos de la presente invención uno de R2 y R3 es -H y el otro es -F. En algunos compuestos preferidos de la presente invención X puede ser O o S. En algunos compuestos preferidos de la presente invención n puede ser 0. En algunos compuestos preferidos de la presente invención R4, R5 y R6 pueden ser -H. En algunos compuestos preferidos de la presente invención R2 y R3 independientemente pueden ser -H o -F; y R4, R5 y R6 pueden ser -H. En algunos compuestos preferidos de la presente invención R4 puede ser -H, alquilo Ci - 4, o -C(=0)0 alquilo Ci - 4. En algunos compuestos preferidos de la presente invención R5 y R6 independientemente puede ser -H, -alquilo Ci - 4, -cicloalquilo C3 - 60 arilo.

En algunos compuestos preferidos de la presente invención uno de R5 y R6 es -H y el otro es -alquilo Ci .4, -cicloalquilo C3 -6 o arilo. En algunos compuestos preferidos de la presente invención R5 y R6 tomados juntos son -cicloalquilo C3 - 6. En algunos compuestos preferidos de la presente invención -het1 puede ser un grupo 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 1 ,2,3-triazol-1 -ilo, o 1 ,2,5-tiadiazol-3-ilo. En algunos compuestos preferidos de la presente invención -het2 puede ser un grupo pirroliio, imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, o 1 ,2,4-triazolilo , 1 ,2,3,4-tetrazolilo, e isoxazolidinonilo. Algunos compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que la estructura i, ii, o iii tiene una configuración óptica como se muestra más adelante: La línea de puntos en la estructura iii indica un doble enlace opcional en esa posición. Los expertos en la técnica también apreciarán que los compuestos de la presente invención pueden tener centros quirales adicionales y aislarse en formas racémicas ópticamente activas. La presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, tautómera, o estereoisómera, o la mezcla de los mismos, de un compuesto de la invención. Un grupo preferido de los compuestos de la presente invención son los compuestos de la siguiente fórmula II: u en la que R1 - R6 y n son como se ha definido previamente para la fórmula I. Otro grupo preferido de los compuestos de la presente invención son los compuestos de la siguiente fórmula III ni en ia que R1 - R6 y n son como se ha definido previamente para la fórmula I. Un grupo preferido de los compuestos de la presente invención son los compuestos de la siguiente fórmula IV rv en la que R1 - R6 y n son como se ha definido previamente para la fórmula I. Un grupo preferido adicional de los compuestos de la presente invención son los compuestos de la siguiente fórmula V en la que R2 - R6, n y het1 son como se ha definido previamente para la fórmula I. Otro grupo preferido adicional de los compuestos de ia presente invención son los compuestos de la siguiente fórmula VI VI en la que Rz - R6, n y het1 son como se ha definido previamente para la fórmula I. Un grupo preferido adicional de los compuestos de la presente invención son los compuestos de la siguiente fórmula VII VD en la que R2 - R6, n y het1 son como se ha definido previamente para la fórmula I. Un grupo preferido adicional de los compuestos de la presente invención son los compuestos de la siguiente fórmula VIII Vil] en la que R2 - R6, n y het2 son como se ha definido previamente para la fórmula I. Un grupo particularmente preferido de los compuestos incluye los siguientes compuestos: (a) A/-{3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 >3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida¡ (b) A/-{3-[3-fluoro-4-(6(S)-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida; (c) /\/-{3-[3-fluoro-4-(6(R)-metil-5-oxo-5I6-dihidro-4H-[1 l3l4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida; (d) /V-{3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}propionam¡da¡ (e) {3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}amida del ácido ciclopropanocarboxílico; (f) {S-IS-fluoro^-ÍS-oxo-S.e-dihidro^H-íl ^^ltiadiazin^-ilJfeni!]^' oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}urea; (g) Éster metílico del ácido N-i -[3-1\uoro-4-{5-oxo-5,6-(iit\\ iro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}carbám¡co; (h) /V-ÍS-IS-fluoro^-ÍS-oxo-S.e-dihidro^H-tl .S.^tiadiazin^-i fenil]^-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}tioacetamida; (i) A/-{3-[3-fluoro-4-(5-tioxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fen¡l]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}tioacetamida; 0) A/-{3-[3-fluoro-4-(5-tioxo-5.6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida; (k) 2-[2-fluoro-4-(5(R)-hidroximetil)-2-oxooxazolidin-3-il)fenil]-4H-[1 ,3,4]tiadiazin 5-ona; (I) 2-{2-fluoro-4-[5(S)-(isoxazol-3-ilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]fenil}-4H- [1 ,3,4]tiadiazin 5-ona; (m) 2-{2-fluoro-4-[5(S)-(isoxazol-3-iloximetil)-2-oxooxazolidin-3-il]fenil}-4H- [1 ,3,4]tiadiazin 5-ona; y (n) /V-iS-ta-fluoro^-iS-oxo-S^-dihidro^H-tl ^^Jtiadiazin^-i fenil]^-oxooxazolidin-5-ilmetil}-3-(4-hidroxifenil)acrilamida. Los compuestos preferidos adicionales incluyen los siguientes compuestos: (a) / -ÍS-H-íe.e-dimetil-S-oxo-S.e-dihidro^H-II .S.^tiadiazin^-i -S- fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida; (b) /V-í3-[3-fluoro-4-(6-etil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2- il)fenil]- 2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida; (c) /V-{3-[3-fluoro-4-(9-oxo-5-tia-7,8-diazaespiro[3.5]non-6-en-6- il)fenil]-2- oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida¡ (d) A/-{3-[3-fluoro-4-(5-oxo-6-fenil-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2- il)fenil]- 2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida; (e) /V-ÍS-IS-fluoro^-ÍS-oxo-S.e-dihidro^H-ll .S^Jtiadiazin^-i fenil]^- oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}-2-hidroxiacetamida; (f) Éster terc-butílico del ácido A/-{3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro- 4H- [1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2- oxooxazolidin-5(S)- ilmetiljcarbámico (g) A/-{3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2- oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}-3-oxobutiramida; (h) A -{3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2- oxooxazolidin-5(S)-ilmet¡l}-3-(4-fluorofenil)-3-oxopropionamida; (i) V-ía-tS-fluoro^-íS-o o-S.e-dihidro^H-fl .S^ltiadiazin^-i fenil]^- oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}-3-[4-(hidroxiiminometil)fenil]acrilamida; Ü) /V-í3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2- oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}-3-[4-(metox¡iminometil)fenil]acrilamida; (k) A/-{3-[4-(6,6-d¡metil-1 ,1 ,5-trioxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-1A6- [1 ,3,4]tiadiazina-2-il)-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5(S)- ilmetiljacetamida; (I) A/- 3-[3-fluoro-4-(4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3l4]tiadiazin-2- il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-¡lmetil}acetamida; y (m) Éster mono-{4-[2-({3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dih¡dro-4H- [1 ,3,4]tiadiazin-2- il)fenil]-2-oxooxazolidin-5- ilmet¡l}carbamoil)vinil]-feníl¡co} del ácido fosfórico. Los compuestos adicionales preferidos incluyen los siguientes compuestos: (a) /V-{3-[3-fluoro-4-(5-oxo-6-propil-5,6-dihidro-4H-[1,3,4]tiadiazin-2- il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida; (b) /V-{3-[3-fluoro-4-(6-isopropil-5-oxo-5,6-dihidro-4H- [1,3,4]tiadiazin-2- il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida¡ (c) A/-{3-[3-fluoro-4-(6-fluoro-5-oxo-5l6-dihidro-4H-[1 l3l4]tiadiazin-2- il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida; (d) A/-{3-[3-fluoro-4-(6-hidroximetil-5-oxo-5,6-dihidro-4H- [1 ,3,4]tiadiazin- 2- il)fen¡l]-2-oxooxazolid¡n-5(S)-i!meti!}3cetam¡da; (e) A/-{3-[3-fluoro-4-(6-(2-hidroxietil)-5-oxo-5,6-dihidro-4H- [1 ,3,4]tiadiazin-2- il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida¡ (f) Éster metílico del ácido 2-{4-[5(S)-(acetilaminometil)-2- oxooxazolidin- 3-il]-2-fluorofenil}-5-oxo-5,6-dihidro-4H- [1,3 ,4]ti ad ¡azi n a-6-ca rboxí lico ; (g) A/-(3-{3-fluoro-4-(6-(4-hidroxifenil)-5-oxo-5,6-dihidro-4H- [1,3,4]tiadiazin-2-il)fenil}-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil)acetamida; (h) Éster ferc-butílico del ácido A/-{3-[3-fluoro-4-(5-tioxo-5,6-dihidro- 4H- [1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)- ilmetil}carbámico; (i) /V-{3-[4-(6,6-d¡metil-1 ,5-dioxo-1 ,4,5,6-tetrahidro- 4- [1 ,3,4]tiadiazin-2- il)-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5(S)- ilmetil}acetamida; (j) Éster 2-{4-[5(S)-(acetilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2- fluorofenil}-5-oxo- 5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-6-ílico del ácido acético; y (k) Éster metílico del ácido (2- 4-[5(S)-(acetilaminometil)-2- oxooxazolidin- 3-il]-2-fluorofenil}- 5-oxo- 5,6-dihidro- [1 ,3,4]tiadiazin-4-il)ac0tico.

Esquemas de síntesis general Los compuestos de esta invención se pueden preparar de acuerdo con uno o más de los esquemas descritos más adelante. Las síntesis de las tiadiazinonas son precedentes en la técnica anterior, aunque no se ha reseñado ninguno compuesto de tiadiazinona antimicrobiano. Así pues, (os compuestos de tiadiazinona con propiedades cardiotónicas se han preparado a partir de bromoacetato de etilo con tioarilhidrazidas en presencia de hidróxido sódico acuoso como han descrito Brown y col, en la patente de Estados Unidos 4.489.074 incorporada en esta memoria descriptiva como referencia. Sin embargo, se debe destacar que el protocolo anterior tiene aplicación limitada debido al uso de una base fuerte (solución acuosa de hidróxido sódico 3 N). Es importante que, no es aplicable para una síntesis de derivados amida y carbamato (tales como los compuestos oxazolidinona descritos en esta memoria descriptiva) que puedan reaccionar con las bases acuosas fuertes. Según la invención sujeto, se ha desarrollado un protocolo por etapas nuevo y conveniente útil para la preparación de tiadiazinonas antimicrobianas. El esquema 1 más adelante sirve para ilustrar una síntesis general de derivados de tiadiazinona que llevan un grupo oxazolidinona. Esquema 1. Síntesis de derivados de tiadiazina. en el que X' = O, S y R, R1, R2, R3, R7 y R8 son como se han definido en esta memoria descriptiva. Primero, un reactivo de ácido bencenocarboxílico, compuesto 1, (tal como el derivado de oxazolidinona del esquema 1 preparado como lo ha descrito Gordeev y col., en la patente de Estados Unidos 6.239.152) se acopla con un reactivo adecuado de hidracina /V-protegido, tal como N-(terc-butoxicarbonil)hidracina. Esta reacción se puede realizar con cualquier número de reactivos de acoplamiento conocidos, tales como HATU, HOBt, o carbodiimidas. La reacción de acoplamiento se realiza típicamente en un disolvente polar aprótico, tal como dimetilformamida, acetonitrilo, o las mezclas de los mismos, en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina o (A/,A/-diisopropil)etilamina (abreviadamente en inglés DIEA). El procedimiento se lleva típicamente a cabo entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 50°C durante un período de tiempo suficiente para proporcionar el derivado de hidracina Boc -protegido, el compuesto 2. A continuación, el grupo 5-azidometilo del compuesto 2 se reduce en la funcionalidad de la amina del compuesto 3. Esta transformación se puede realizar mediante una reducción con fosfina usando por ejemplo, trifenilfosfina en un disolvente polar orgánico, tal como tetrahidrofurano con agua añadida (el agua se puede añadir opcionalmente después de que la azida se permita reaccionar primero con trifenilfosfina). La reacción se realiza típicamente a temperaturas en un intervalo de entre aproximadamente 25°C t aproximadamente 70°C. Opcionalmente, la azida se puede reducir usando una hidrogenación catalítica (por ejemplo, con hidrógeno en presencia de un catalizador de Pd, tal como Pd 5 - 10% sobre carbono). Después el grupo de 5-aminometilo del compuesto 3 se protege (por ejemplo, como un Boc-derivado como se muestra en el esquema 1) para proporcionar el compuesto 4. Esta protección se puede llevara a cabo en un disolvente orgánico adecuado en presencia de una base orgánica tal como piridina. Después de la protección de amina sigue una conversión de la hidrazida en tiohidrazida, compuesto 5, con un reactivo de Lawesson. Esta conversión se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico adecuado, tal como dioxano o tetrahidrofurano, y típicamente se realiza a temperaturas en un intervalo de entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 100°C. Tanto la reacción de protección de amina como la reacción de conversión usando reactivo de Lawesson se realizan en condiciones bien descritas anteriormente en la bibliografía química. A modo de ejemplo, la química de Lawesson se revisó por Cava y col. en Tetrahedron, 1985, vol, 41 , pp. 5061 - 5087.

La siguiente etapa implica una alquilación del reactivo de tiohidrazida protegido resultante, compuesto 5, con un reactivo de éster alfa sustituido adecuado (tal como éster metílico o etílico) para proporcionar el compuesto 6. El éster lleva un buen grupo saliente en una posición alfa a la funcionalidad éster, por ejemplo, bromo, yodo, nitrobencenosulfoniloxi, mesiloxi (OMs) o un grupo similar. La reacción se realiza típicamente en un disolvente polar orgánico tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano o dimetilformamida en presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como carbonato de potasio, piridina, o trietilamina. Un intervalo típico de temperaturas para esta transformación es entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 50°C. La siguiente etapa implica la desprotección de un grupo protector de tiohidrazida sensible a ácidos del compuesto 6 (ejemplificado por Boc en el esquema 1) para proporcionar el compuesto 7. En condiciones dé reacción, a la N-desprotección inducida por ácidos le sigue inmediatamente una heterociclación de alto rendimiento en el derivado de tiadiazinona deseada. Esta transformación del esquema 1 se realiza convenientemente en presencia de ácidos orgánicos o inorgánicos, tal como ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico, tal como diclorometano, dicloroetano, dioxano, o tetrahidrofurano, a temperaturas en un intervalo entre aproximadamente 10°C y aproximadamente 60°C. Cuando el material de partida tiene un grupo 5-aminometilo protegido sensible a ácidos (como se ejemplifica en el esquema 1), el producto de tiadiazinona resultante, compuesto 7, lleva la funcionalidad amina no protegida adecuada para transformaciones posteriores. - Así pues, el grupo 5-aminometilo del compuesto 7 se puede acilar o tioacilar usando reacciones bien conocidas en la técnica para proporcionar el compuesto 8. De esta manera, las acilaciones se pueden realizar mediante las reacciones de las aminas con anhídridos o ésteres de ácidos carboxílicos. Estas transformaciones se realizan generalmente entre 0°C y 50°C usando disolventes polares, tales como acetonitrilo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, y metanol o las mezclas de los mismos con disolventes apolares opcionales, tal como diclorometano. Estas reacciones se llevan a cabo preferiblemente en presencia de una base orgánica o inorgánica, tales como piridina, trietilamina, o carbonato de potasio. Las tioacilaciones se preparan dejando que los intermedios de amina reaccionen con ditioésteres o tionoésteres y una base de amina terciaria tal como trietilamina. En esta reacción es a menudo conveniente emplear un exceso de la base de amina terciaria con una sal de amina preparada mediante desprotección de Boc en la etapa 2 sin aislar primero la base libre. Los disolventes tales como tetrahidrofurano, cloruro de metileno o preferiblemente metanol, y temperaturas en el intervalo entre aproximadamente 24°C y aproximadamente 50°C se pueden usar para esta reacción. Otros compuestos de tiocarbonilo del esquema 1 se pueden preparar según los procedimientos descritos en la publicación internacional PCT WO 98/54161, que se incorpora en esta memoria descriptiva como referencia en su totalidad. Opcionalmente, el grupo 5-aminometilo se puede convertir en un grupo hidroxilo usando las reacciones bien conocidas en la técnica para proporcionar el compuesto 9. Por ejemplo, esta conversión se puede llevar a cabo mediante una diazotización de una amina con una fuente de ácido nitroso (tal como nitrito de tere-butilo en presencia de ácido acético) seguido de un tratamiento con una base acuosa, tal como hidróxido de litio.

Si se desea, los compuestos de tiadiazinona anteriores se pueden N- alquilar como se ejemplifica más adelante en el esquema 2. Esta transformación se puede llevar a cabo partiendo de un compuesto 8a (donde X = O y R' = CH3) para el compuesto 8 y usando cualquier número de reactivos alquilantes típicos, tales como haluros de alquilo (R4X) o triflatos de alquilo en presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como carbonato de potasio, trietilamina, o piridina. La reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente orgánico polar, tal como dimetilformamida o acetonitrilo, a temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 50°C, para proporcionar el compuesto 10. Esquema 2. Síntesis de derivados de tiadiazina 4-sustituidos.

Opcionalmente, ios compuestos de tiadiazinona se pueden convertir adicionalmente en derivados de S-óxido y/o S-dióxido de tiadiazinona como se ejemplifica más adelante en el esquema 3. Perácidos, hidroperóxidos de alquilo, y peróxido de hidrógeno son todos agentes oxidantes adecuados. La reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente orgánico, tal como ácido acético, a temperaturas entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 100°C. Si la reacción se lleva a cabo en ácido acético acuoso u otros reactivos ácidos, son posibles los productos de transposición de Pummerer. Esquema 3. Síntesis de derivados de tiadiazina 4-sustituidos.

Opcionalmente, los compuestos de tiadiazinona se pueden convertir en derivados de tiadiazinetiona antimicrobianos como se ejemplifica en el esquema 4. Esta reacción se realiza en condiciones descritas para una química de tionación de Lawesson tradicional (véase, por ejemplo, Cava y col., en Tetrahedron, 1985, vol. 41 , pp. 5061 - 5087). La reacción se realiza típicamente en un disolvente orgánico, tal como dioxano o tetrahidrofurano, a temperaturas entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 100°C después de los cual el compuesto 8b (X y X' = O) se convierte en el compuesto 11 Esquema 4. Síntesis de derivados de tiadiazanona Los derivados de alcoholtiadiazinona del esquema 1, el compuesto 9, se pueden convertir posteriormente en análogos de heteroarilamina (o heteroariléter) usando la química descrita para los compuestos de no tiadiazinona de Perova y col. en Zh. Org. Khim., 1994, vol. 30, pp. 1660 -1663. Se debe indicar adicionalmente que ningún compuesto de tiadiazinona o tiadiazinetiona se han descrito en la publicación anteriormente mencionada. Un ejemplo de tal transformación se proporciona en el esquema 5 más adelante. En este ejemplo el derivado de alcoholtiadiazinona se acopia con una aminoisoxazol o hidroxiisoxazol apropiado, por ejemplo, el compuesto 9, 3-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)isoxazol [preparado según el procedimiento encontrado en el documento WO 00/21960] o 3-hidroxiisoxazol. Esta reacción se puede realizar con un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como azodicarboxilato de diisopropilo (abreviadamente en inglés DIAD). La reacción de acoplamiento se realiza típicamente en un disolvente polar aprótico, tal como dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano, o las mezclas de los mismos, en presencia de una base orgánica, tal como trifenilfosfina. El procedimiento se lleva a cabo típicamente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C. Cuando se realiza acoplamiento a un aminoisoxazol, el ácido carbámico resultante del compuesto 12 se puede después reducir a la heteroarilamina del compuesto 13. Esta reducción se puede conseguir con un número de agentes reductores típicos, tal como cinc en presencia de un ácido orgánico o inorgánico, tal como ácido acético o ácido clorhídrico. Esquema 5. Síntesis de derivados de tiadiazina con un grupo 5(S)-isoxazolilaminometiloxazolidinona.

Los derivados 6-oxi sustituidos, compuesto 16, se pueden producir mediante una reacción de Pummerer de la tiadiazinona de partida, compuesto 8b, en un agente acilante, tal como anhídrido acético, en presencia de un oxidante, tal como peróxido de hidrógeno como se muestra en el esquema 6 más adelante. Opcionalmente, un intermedio S-óxido se puede aislar y después tratarse con un agente acilante. Este tratamiento con el agente acilante se puede producir con o sin una base y con calentamiento opcional entre 40°C y 60°C durante 1 hora. Esquema 6. Síntesis de derivados de 6-oxitiadiazina.

Los compuestos donde A se elige de las fórmulas i, iii, o iv se pueden preparar usando los procedimientos descritos en esta memoria descriptiva anteriormente sustituyendo los materiales de partida apropiados.

Utilidad y ensayos Los compuestos de la invención sujeto muestran potentes actividades contra una diversidad de microorganismos, incluyendo los microorganismos gram positivos y gram negativos. De acuerdo con lo anterior, los compuestos de la invención sujeto tienen una amplia actividad antibacteriana. Así pues, los compuestos de la presente invención son útiles como agentes antimicrobianos y pueden ser eficaces contra numerosos patógenos humanos y veterinarios, incluyendo las bacterias aerobias gram positivas tales como estafilococos y estreptococos de resistencia múltiple, microorganismos gram negativos tales como H. influenzae y M. catarrhalis, asi como microorganismos anaerobios tales como bacteroides y especies de clostridia, y microorganismos acidorresistentes tales como Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium. La actividad in vitro de los compuestos de la invención sujeto se puede determinar mediante procedimientos de ensayo habituales tales como la determinación de la concentración mínima inhibitoria (abreviadamente CMI) mediante dilución en agar como se describe en "Aproved Standar. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacterial that Grow Aerobically," 3a ed., publicado por the National Committee for Clinical Laboratory standards, Villanova, Pensilvania, Estados Unidos. Las CMI in vitro de los compuestos de ensayo se pueden determinar mediante un procedimiento de dilución en agar habitual. Una solución madre de fármaco de cada análogo se prepara en un disolvente preferido, usualmente DMSO:H20 (1 :3). Se preparan diluciones en serie 2X de cada muestra se hacen usando alícuotas de 1 ,0 mi de agua destilada estéril. A cada alícuota de 1 ,0 mi de fármaco se añade 9 mi de medio de agar de Mueller Hinton fundido. El agar complementado con el fármaco se mezcla, se vierte en placas petri de 15 X 100 mm, y se dejan solidificar y secar antes de la inoculación. Los viales de cada uno de los microorganismos de ensayo se mantienen congelados en l fase de vapor de un congelador de nitrógeno líquido. Los cultivos de ensayo se desarrollan durante una noche a 35°C sobre el medio apropiado para el microorganismo. Las colonias se recogen con un hisopo estéril, y las suspensiones celulares se preparan en caldo de soja tripticasa (abreviadamente en inglés TSB) hasta una turbidez igual a un patrón de 0,5 McFarland. Una dilución 1 :20 de cada suspensión se hace en TSB. Las placas que contienen el agar suplementado con fármaco se inoculan con una gota de 0,001 mi de la suspensión de células usando un replicador de Steers, produciendo aproximadamente entre 104 y 105 células por deposición de gota. Las placas se incuban durante una noche a 35°C.

Después de la incubación la concentración mínima inhibitoria (abreviadamente CMI) en pg/ml, la concentración más baja de fármaco que inhibe el crecimiento visible del microorganismo, se lee y se registra. Los datos se muestran en la tabla I.

Tabla I. Actividad antimicrobiana de los compuestos seleccionados Administración y formulaciones farmacéuticas En general, los compuestos de la invención sujeto se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz mediante cualquiera de las formas aceptadas de administración para agentes que sirven utilidades similares. A modo de ejemplo, los compuestos de la invención sujeto se pueden administrar por vía oral, parenteral, transdérmica, tópica, rectal, o intranasai. La cantidad real del compuesto de la invención sujeto, es decir, el ingrediente activo, dependerá de un número de factores, tales como la gravedad de la enfermedad, es decir, la infección a tratar, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado, la vía y forma de administración, y otros factores, todos los cuales están dentro del alcance del médico asistente. La toxicidad y eficacia terapéutica de tales compuestos se puede determinar mediante procedimientos farmacéuticos habituales en los cultivos de células o animales experimentales, por ejemplo para determinar la DL5o (la dosis letal para el 50% de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos en el índice terapéutico y se puede expresar como la relación DL50/DESo. Se prefieren los compuestos que muestran grandes índices terapéuticos. Los datos obtenidos a partir de los ensayos de cultivos de células y estudios de animales se pueden usar en la formulación de un intervalo de dosificación para uso en seres humanos. La dosificación de tales compuestos cae preferiblemente entre un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. Para cualquier compuesto usado en el procedimiento de la invención, la dosis terapéuticamente eficaz se puede estimar inicialmente a partir de los ensayos de cultivos de células. Una dosis se puede formular en modelos animales . para conseguir un intervalo de concentración en plasma circulante que incluye la Cl50 (es decir, la concentración del compuesto de ensayo que consigue una inhibición la mitad del máximo de los síntomas) como se determina en el cultivo de células. Tal información se puede usar para determinar exactamente las dosis útiles en seres humanos. Los niveles en plasma se pueden medir, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alta resolución. Cuando se emplean como compuestos farmacéuticos, los compuestos de la invención sujeto se administran usualmente en la forma de composiciones farmacéuticas. Estos compuestos se pueden administrar mediante una diversidad de vías incluyendo la oral, parenteral, transdérmica, tópica, rectal, e intranasal. Estos compuestos son eficaces tanto como composiciones inyectables como orales. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo. Esta invención también incluye las composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la invención sujeto anterior asociada a vehículos farmacéuticamente aceptables. Cuando se preparan las composiciones de esta invención, el ingrediente activo se mezcla usualmente con un excipiente se diluye en un excipiente o se encierra dentro de tal vehículo que puede estar en la forma de una cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido, o líquido, que actúa como portador, vehículo o medio para el ingrediente activo. Así que, las composiciones pueden estar en la forma de comprimidos, pildoras, polvos, grageas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos envasados estériles. Cuando se prepara una formulación puede ser necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se muele ordinariamente hasta un tamaño de partícula de menos de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se ajusta normalmente mediante la molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente malla 40. Algunos ejemplos de los excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular de manera que proporcionen liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente mediante el empleo de procedimientos conocidos en la técnica. La cantidad del compuesto activo, que es compuesto según la invención sujeto, en la composición farmacéutica y la forma de dosificación unitaria de la misma se pueden variar o ajustar ampliamente dependiendo de la aplicación particular, la potencia del compuesto particular y la concentración deseada. Las composiciones se formulan preferentemente en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación entre aproximadamente 5 y aproximadamente 100 mg, más usualmente entre aproximadamente 10 y aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el compuesto de la invención sujeto anterior se emplea en no más de aproximadamente 20 por ciento en peso de la composición farmacéutica, más preferiblemente no más de aproximadamente 15 por ciento en peso, siendo el balance vehículo (s) farmacéuticamente inerte (s). El compuesto activo es eficaz en un amplio intervalo de dosificación y se administra generalmente en una cantidad farmacéuticamente o terapéuticamente eficaz. Sin embargo, se entenderá, que la cantidad del compuesto realmente administrada la determinará un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la gravedad de la infección bacteriana que se está tratando, la vía elegida de administración, el compuesto real administrado, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares. En el uso terapéutico para tratar, o combatir, las infecciones bacterianas en los animales de sangre caliente, los compuestos o las composiciones farmacéuticas de los mismos se administrarán por vía oral, tópica, transdérmica, y/o parenteral a una dosis para obtener y mantener una concentración, es decir, una cantidad, o nivel en sangre del componente activo en el animal sometido a tratamiento que será antibacterianamente eficaz. En general, tal cantidad antibacteriana o terapéuticamente eficaz de dosificación de componente activo (es decir, una dosificación eficaz) estará en el intervalo entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100, más preferiblemente aproximadamente 1 ,0 y aproximadamente 50 mg kg de peso corporal al día. Para preparar las composiciones sólidas tales como comprimidos, el principal ingrediente activo se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo está dispersado igualmente por toda la composición de manera que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitarias igual de eficaces tales como comprimidos, pildoras y cápsulas. Esta preformulación sólida después de subdivide en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contiene entre, por ejemplo, 0,1 y aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o pildoras de la presente invención se pueden recubrir o componer de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que produzca la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pildora puede comprender un componente de dosificación interno y de dosificación extemo, este último estando en la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa entérica, que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto por el duodeno o se retrase en su liberación. Se pueden usar una diversidad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyendo un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico, y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las que las composiciones novedosas de la presente invención se pueden incorporar para administración por vía oral o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuadamente, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas adecuadamente con aceites comestibles tales como aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, o aceite de cacahuete, también como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes apropiados farmacéuticamente aceptables tal como se ha descrito anteriormente. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral o nasal respiratoria para efecto local o sistémico. Las composiciones preferiblemente en solventes farmacéuticamente aceptables se pueden nebulizar mediante el uso de gases insertes. Las soluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente a partir del dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede fijarse a una tienda de máscara facial, o una máquina de respiración de presión positiva intermitente. La solución, suspensión o las composiciones en polvo se pueden administrar, preferiblemente por vía oral o nasal, a partir de dispositivos que suministran la formulación de una manera apropiada. Los siguientes ejemplos de formulación muestran composiciones farmacéuticas representativas de la presente invención.

Ejemplo de Formulación 1 Se preparan cápsulas duras de gelatina que contienen los siguientes ingredientes: Ingredientes Cantidad ímg/cápsula) Ingrediente activo 0,0 Almidón 305,0 Estearato de magnesio 5,0 Los ingredientes anteriores se mezclan y se introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg.

Ejemplo de Formulación 2 Se prepara un comprimido usando los siguientes ingredientes: Ingredientes Cantidad (mq/comprimido) Ingrediente activo 25,0 Celulosa microcristalina 200,0 Dióxido de silicio coloidal 10,0 Ácido esteárico 5,0 Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos, que pesan cada uno 240 mg.

Ejemplo de Formulación 3 Se prepara una formulación de polvo seco para inhalador que contiene los siguientes ingredientes: Ingredientes % en peso Ingrediente activo 5,0 Lactosa 95,0 El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y se añade la mezcla a un dispositivo inhalador de polvo seco.

Ejemplo de Formulación 4 Se preparan comprimidos que contienen cada uno 30 mg de ingrediente activo como sigue: Ingredientes Cantidad (mq/comprimidos) Ingrediente activo 30,0 mg Almidón 45,0 mg Celulosa microcristalina 35,0 mg Polivinilpirrolidona en forma de una solución al 10% en agua estéril) 4,0 mg Carboximetilalmidón de sodio 4,5 mg Estearato de magnesio 0,5 mg Talco 1.0 ma Total 120 mg El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz U.S de malla 20 y se mezcla minuciosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, que a continuación se pasan a través de un tamiz U.S. de malla 16. Los gránulos producido de este modo se secan entre 50° y 60°C y se pasan a través de un tamiz U.S. de malla 16. El carboximetilalmidón de sodio, el estearato de magnesio y el talco previamente pasados por una tamiz U.S de malla 30, se añaden a los gránulos que, después de la mezcla, se comprimen en una maquina formadora de comprimidos para obtener comprimidos que tienen cada uno un peso de 120 mg.

Ejemplo de Formulación 5 Se preparan cápsulas que contienen cada una 40 mg de medicamento como sigue: Ingredientes Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 40,0 mg Almidón 109,0 mg Estearato de magnesio 1 ,0 mg Total 150,0 mg El ingrediente activo, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla 20 y se introducen en cápsulas duras de gelatina en cantidades de 150 mg.

Ejemplo de Formulación 6 Se preparan supositorios que contienen cada uno 25 mg del ingrediente activo como sigue: Ingredientes Cantidad Ingrediente activo 25 mg Glicéridos de ácido graso saturados a 2.000 mg El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz U.S. de malla 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos usando el mínimo calor necesario. La mezcla se vierte a continuación, en un molde para supositorios con una capacidad nominal de 2,0 g y se deja enfriar.

Ejemplo de Formulación 7 Se preparan suspensiones, que contienen cada una 50 mg de medicamento por dosis de 5,0 mi como sigue: Ingredientes Ingrediente activo Goma de xantano Carboximetilcelulosa de sodio (11%) Celulosa microcristalina (89%) Sacarosa Benzoato de sodio Aromatizante y Colorante Agua purificada hasta El ingrediente activo, la sacarosa y la goma de xantano se mezclan, y se pasan a través de un tamiz U.S. de malla 10 y a continuación se mezclan con una solución previamente elaborada de celulosa microcristalina y Carboximetilcelulosa de sodio en agua. El benzoato de sodio, el aromatizante y el colorante se diluyen con agua y se añaden agitando. A continuación se añade suficiente agua para obtener el volumen requerido.

Ejemplo de Formulación 8 Ingredientes Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 15,0 mg Almidón 407,0 mg Estearato de magnesio 3,0 mg Total 425,0 mg El ingrediente activo, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz U.S. de malla 20 y se introducen en cápsulas duras de gelatina en cantidades de 425,0 mg.

Ejemplo de Formulación 9 Se puede preparar una formulación subcutánea como sigue: Ingredientes Cantidad Ingrediente activo 5,0 mg Aceite de maíz 1 ,0 mi Ejemplo de Formulación 10 Se puede preparar una formulación tópica como sigue: Ingredientes Cantidad Ingrediente activo 1 - 10 g Cera emulsionante 30 g Parafina líquida 20 g Parafina blanda blanca hasta 100 g La parafina blanda blanca se calienta hasta que se funde. La parafina líquida y la cera emulsionante se incorporan y se agitan hasta que se disuelven. Se añade el ingrediente activo y se sigue agitando hasta que se dispersa. A continuación se enfría la mezcla hasta que se solidifica. Otra formulación preferida empleada en los procedimientos de la presente invención utiliza dispositivos de liberación transdérmica ("parches". Dichos parches transdermicos se pueden usar para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la liberación de agentes farmacéuticos es bien conocida por la técnica. Véase, por ejemplo la patente de los Estados Unidos 5.023.252, expedida el 11 de junio de 1991 , incorporada en la presente memoria descriptiva como referencia. Dichos parches se pueden construir para la liberación continua pulsátil o libre de agentes farmacéuticos. A menudo, será deseable o necesario introducir la composición farmacéutica en el cerebro, bien directa o indirectamente. Las técnicas directas implican la colocación de un catéter de liberación de fármacos en el sistema ventricular del huésped para evitar la barrera de sángrecerebro. Dicho sistema de liberación implantable usado para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo se describe en la patente de los Estados Unidos 5.011.472 que se incorpora en la presente memoria descriptiva como referencia. Las técnicas indirectas, generalmente preferidas, implican normalmente la formulación de composiciones que proporcionan latenciación de fármacos por la conversión de fármacos hidrófilos en fármacos liposolubles. La latenciación se lleva a cabo generalmente mediante el bloqueo de los grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y amina primaria presentes en el fármaco para hacer que el fármaco sea más liposoluble y esté más dispuesto al transporte a través de la barrera sangre-cerebro. Alternativamente, se puede potenciar la liberación de fármacos hidrófilos mediante infusión intra-arterial de soluciones hipertónicas que pueden abrir transitoriamente la barrera sangre-cerebro. Se pueden encontrar otras formulaciones para usar en la presente invención en Remington's Pharmaceutícal Sciences,, Mace Publishing Company, Filadelfia, PA, 17a Ed.(1985). Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos descritos en la presente invención son apropiados para su uso en una diversidad de sistemas de liberación de fármacos descritos anteriormente. Además, con el fin de mejorar la semivida en suero in vivo del compuesto administrado, los compuestos se pueden encapsular, introducir en el lumen de los liposomas, prepararse en forma de un coloide, o se pueden emplear otras técnicas convencionales que proporcionan una prolongada semivida en suero de los compuestos. Una diversidad de procedimientos están disponibles para preparar liposomas, tal como se describe en, por ejemplo las patentes de los Estados Unidos de Szoka et al.,, con número 4.235.871, 4.501.728 y 4.837.028 cada una de las cuales se incorpora a la memoria descriptiva como referencia. Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos administrados a un paciente están en forma de composiciones farmacéuticas anteriormente descritas. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante técnicas convencionales de esterilización o se pueden someter a filtración estéril. Las soluciones acuosas resultantes se pueden envasar para su uso tal cual, o liofilizada, combinándose la solución liofilizada con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de los compuestos será típicamente de entre 3 y 11 , más típicamente de 5 a 9 y más preferiblemente aún entre 7 y 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, vehículos o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas. Se ofrecen los siguientes ejemplos sintéticos y biológicos a titulo ilustrativo de la invención y no se han de interpretar en ningún caso como limitadores del alcance de la invención.

EJEMPLOS En lo anteriormente mencionado y en los siguientes ejemplos, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si no se define una abreviatura es que su significado está generalmente aceptado.

Boc ferc-butoxicarbonilo Dd doblete de dobletes DCM diclorometano DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido 9 gramos RMN de 1H resonancia magnética nuclear de protón h horas HPLC cromatografía líquida de alta presión Hz hercio m multiplete M molar mg miligramo mi mililitro mm milímetro mmol milimol MS espectrometría de masa MHz megahercio N normal P.f. punto de fusión s singlete sa singlete ancho t triplete TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano PTLC Cromatografía de capa fina preparativa.

Todos los materiales de partida usados en la síntesis de los compuestos de la presente invención son compuestos conocidos, algunos de los cuales están comercialmente disponibles en al menos una o más de las siguientes compañías; Aldrich, Fluka, Lancaster, Sigma, Chemservice, Bachem, Maybridge, NovaBiochem, Alfa y TCI.

Además,, el término "Aldrich" indica que el compuesto o reactivo utilizado en los siguientes procedimientos está comercialmente disponible en Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, Wl 53233 Estado Unidos. El término "Fluka" indica que el compuesto o reactivo está comercialmente disponible en Fluka Chemical Corp., 980 south 2nd Street, Ronkonkoma NY 11779 Estados Unidos; el término "Lancaster" indica que el compuesto o reactivo está comercialmente disponible en Lancaster Synthesis, Inc., P.Os Box 100 Windham, NH 03087 Estados Unidos.; el término "Sigma" indica que el compuesto o reactivo está comercialmente disponible en Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis MO 63178 Estados Unidos; el término "Chemservice" indica que el compuesto o reactivo está comercialmente disponible en Chemservice Inc., Westchester, PA, Estados Unidos; el término "Bachem" indica que el compuesto o reactivo está comercialmente disponible en Bachem Bioscience Inc., 3700 Horizon Drive, Renaissance en Gulph Mills, King of Prusia, PA 19406 Estados Unidos; el término "Maybridge" indica que el compuesto o reactivo está comercialmente disponible en Maybridge Chemical Co. Trevillett, Tintagel, Comwall PL34 OHW Reino Unido; y el término TCI" indica que el compuesto o reactivo está comercialmente disponibles en TCI America, 9211 North Harborgate St, Portland, Oregon, 97203, Or, Estados Unidos; el término "Alfa" indica que el compuesto o reactivo está comercialmente disponible en Johnson Matthey Catalog Company, Inc. 30 Bond Street, Ward Hill, MA 01835-0747; y el término "Nova Biochem" indica que el compuesto o reactivo está comercialmente disponible en Nova Biochem USA, 10933 North Torrey Pines Road, P.O. Box 12087, La Jolla CA 92039-2087. En los siguientes ejemplos, todas las temperaturas están en grados Celsius (a menos que se indique otra cosa) y los siguientes procedimientos generales se usan para preparar los compuestos indicados.

Ejem lo 1 A/-{3-f3-fluoro-4-(5-oxo-5.6-dihidro-4H-ri.3.41tiadiazin-2-il)fenil1-2- oxooxazolidin-5(S)-ilmetil)acetamida; Se , disuelve 2-[4-(5(S)-aminometil]-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-4 - -[1 ,3,4,]tiadiazin-5-ona; (0,100 g, 0,308 mmol) en piridina (2 mi) y se añade anhídrido acético (0,032 mi, 0,339 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y a continuación se evapora a sequedad. El residuo se purifica por PTLC (MeOH al 10%/DCM) para proporcionar un producto bruto en forma de un sólido blanco (0,086 g, 7,6%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) d 1 ,82 (s, 3H), 3,41 (t, J = 5,5, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,76 (dd, J = 6,6, 9,1 , 2H), 4,14 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,71-4,79 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 2,2, 14, 1H), 7,69 (t, J = 8,5, 1 H), 8,25 (t, J = 5,8Hz, 1 H), 11,6 (s, 1 H); Rf (MeOH al 10%/DCM) = 0,52; p.f. 206-9; EM (m/z): [M+H]+ = 367.

Los intermedios para este compuesto se preparan como sigue: I. 2-r4-(5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofen¡n-4/-/-f 1.3.4,ltiadiazin-5-ona; Se añade ácido trifluoroacético al 20% /diclorometano (2 mi) a éster de metilo de ácido [{4-[5(S)-(ferc-butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorofenil}-(ferc-butoxicarbonilhidrazono)metilsulfanil]acético (0,25 g, 0,449 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se evapora a sequedad y la sal de TFA se neutraliza con bicarbonato sódico acuoso saturado para proporcionar un precipitado blanco que se lava bien con agua y se seca a vacío (0,14 g, 99%); RMN de ? (300 Hz, eOH-oy d 3,33-3,43 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,88 (dd, J = 6,6, 9,3, 1H), 4,30 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,90-5,03 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,2, 14, 1 H), 7,73 (t, J = 8,2 Hz, 1 H); Rf (MeOH al 10%/DCM) = 0,077; EM (m/z)... [M+H]+ = 325.

II. éster de metilo de ácido [{4-(5(SMterc-butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-ill-2-fluorofenilMterc-butoxicarbonilhidrazono)metilsulfanillacético Se añade bromoacetato de metilo (0,064 mi, 0681 mmol) a éster de terc-butilo de ácido N'-{4-[5(S)-(terc-butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazol¡din-3-il]-2-fluorotiobenzoil}hidracinacarboxílico (0,300 g, 0,619 mmol) y trietilamina (0,1 mi, 0,717 mmol) en DMF (3 mi) y se agita la mezcla a 65°C durante 10 h. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se disuelve en acetato de etilo. La solución se lava con agua y salmuera, se seca (MgS04), y se evapora para proporcionar un producto bruto que se purifica por cromatografía ultrarrápida en columna (AcOEt al 30%/Hexano) para obtener un aceite (0,29 g, 84%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-oy d 1,34 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 3,29 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,82 (dd, J = 6,3, 9,3, 1H), 4,14 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,69-4,77 (m, 1H), 7,25 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,37-7,40 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 1 ,1 14, 1 H), 9,77 (s, 1 H); p.f. 153-5; Rf (MeOH al 10%/DC ) = 0,23; EM (m/z): [M+H]+ = 557.

III. Éster de tere-butilo de ácido N'-(4-f5(SHterc-butoxícarbonilaminometih-2-oxooxazolidin-3-¡ll-2-fluorotiobenzoiDhidracinacarboxílico Se suspenden éster de tere-butilo de ácido N'-{4-[5(S)-(terc-butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorobenzoil}hidracinacarboxílico (1 ,73 g, 0,0037 mol) y el reactivo de Lawesson (1 ,50 g, 0,0037 mol) en dioxano y se calientan a 85°C durante una noche. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida en columna (gradiente de DCM a acetona al 5%/DCM) para obtener un producto en forma de sólido amarillo (1 ,17 g, 65%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-oy d 1 ,35 (s, 9H), 1 ,42 (s, 9H), 3,28 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,80 (dd, J = 6,1 , 9,1 Hz, 1 H), 4,13 (t, J = 8,8 Hz; 1 H) 4,68^,76 (m, 1 H), 7,24 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,32-7,36 (m, 1 H), 7,47-7,59 (m, 2H), 11 ,8 (s, 1 H); Rf (MeOH al 10%/DCM) = 0,77.

IV. Ester de tere-butilo de ácido N'-f4-í5(SHterc-butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazol¡din-3-ill-2-fluorobenzoillhidracinacarboxílico Se añade gota a gota dicarbonato de di-terc-butilo (2,03 mi, 0,00884 mol) a una mezcla de éster de tere-butilo de ácido N'-{4-[5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorobenzoil}hidracinacarboxílico (3,09 g, 0,00839 mol) y piridina (1 ,02 mi, 0,0126 mol) en DCM (50 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agita 0°C durante 1 hora, se deja calentar a temperatura ambiente y a continuación se vuelve a agitar durante 1 hora. La mezcla de reacción se lava con HCL 2N y salmuera, se seca (MgS04) y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida en columna (AcOEt al 50%/DCM) para obtener un sólido blanco (2,95 g, 75%); RMN de 1H (300 Hz, DMSO-ay d 1 ,34 (s, 9H), 1 ,42 (s, 9H), 3,28 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,82 (dd, J = 6,0, 9,1 , 1 H), 4,14 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,69-4,77 (m, 1 H), 7,24 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 2, 8,8 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 2,2, 13,5 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,95 (s, 1H); Rf (MeOH al 10%/DCM) = 0,63.

V. Ester de tere-butilo de ácido N'-f4-r5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin-3-¡n-2-fluorobenzoil)hidracinacarboxílico Se añade en porciones trifenilfosfina (2,58 g, 0,00981 moles) a una solución de éster de tere-butilo de ácido N'-{4-[5(R)-azidometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorobenzoil]hidracinacarboxílico (3,52 g, 0,00892 mol) en THF (30 mi) y a continuación se agita a temperatura ambiente durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añade agua (2,57 mi, 0,143 mol) y se calienta la mezcla a 40°C durante una noche. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida en columna ((gradiente de DCM a MeOH al 2%/DCM) para obtener un producto en forma de un aceite (3,09 g, 94%); RMN de H (300 MHz, DMSO-cfe) d 1,42 (s, 9H), 2,79-2,92 (m, 2H), 3,89 (dd, J = 6,6, 9,1 Hz, 1 H), 4,10 (t, J = 8,8 Hz; 1 H) 4,63^,71 (m, 1 H), 7,42 (dd, J = 1 ,9, 8,5 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 2,2, 13,2, 1 H), 7,66 (t, J = 8,2, 1H); R, ( eOH al 10%/DC ) = 0,15.

VI. Ester de íerc-butilo de ácido N'-[4-(5(R)-azidometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorobenzoil]hidracinacarboxílico Se añade diisopropiletilamina (4,67 mi, 0,0268 mol) a una mezcla de ácido 4-(5(R)-azidometil-2-oxooxazolidin-3-il)2-fluorobenzoico (2,50 g, 0,00892 mol) [preparado según el procedimiento descrito en la patente de los Estados Unidos 6.239.152] y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (3,73 g, 0,00981 mol) en DMF (30 mi) y se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente. A continuación se añade carbazato de íerc-butilo (1 ,30 g, 0,00981 mol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evapora a vacío y el residuo se diluye con agua. El precipitado resultante se filtra y se seca a vacío para proporcionar un producto en forma de un sólido blanco (3,52 g, 99%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-OQ) d 1 ,42 (s, 9H), 3,72-3,76 (m, 2H), 3,81 (dd, J = 6,0, 9,3 Hz, 1 H), 4,17 (t, J = 9,1 Hz; 1 H), 4,88-4,96 (m, 1 H), 7,43 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 2,2, 13,2, 1 H), 7,66 (t, J = 8,2, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 9,92 (s, 1 H); Rf (AcOEt) = 0,54; p.f. 173-5.

Ejemplo 2. A/ 3-r3-fluoro-4-(6(S)-metil-5-oxo-5.6-dihidro-4H-f1.3.4ltiadiazin-2- ¡0fenil1-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida; Se disuelve sal de trifluoroacetato de 2-[4-(5-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-6-metil-4 -/-[1,3,4]tiadiazin-5-ona, en piridina (2 mi) y se añade anhídrido acético (0,0163 mi, 0,173 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y a continuación se evapora a sequedad.. El residuo se purifica por PTLC (MeOH al 10%/DCM) para proporcionar un producto en forma de un sólido blanco (0,046 g, 76%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-ds d 1 ,34 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1 ,82 (s, 3H), 3,41 (t, J = 5,5, 2H), 3,71-3,82 (m, 2H), 4,14 (t, J = 9,3 Hz; 1 H), 4,71-4,79 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 1 ,9, 8,8 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 1 ,7, 14, 1 H), 7,68 (t, J = 8,5, 1 H), 8,25 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 11 ,7 (s, 1 H); p.f. 200-2; EM (m/z):[M+H]+ = 381 Los intermedios para este compuesto se preparan como sigue: I.- sal de trifluoroacetato de 2-í4-(5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenill-6-metil-4H-ri .3.41tiadiazin-5-ona Se añade ácido trifluoro acético al 20%/diclorometano (2 mi) a éster metílico de ácido 2-[{4-5(S)-(terc- butoxicarbonilaminometil)-2- oxooxazolidin-3-il]-2-fluorofenil}-(terc-butoxicarbonilhidrazono)metilsulfanil]propiónico y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se evapora a sequedad y la sal de TFA se usa directamente en la siguiente etapa ; RMN de 1H (300 MHz, MeOH-<_g d 1 ,46 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,33-3,43 (m, 2H), 3,67 (c, J = 7,1 Hz, 1 H), 3,88 (dd, J = 6,6, 9,6 Hz, 1 H), 4,30 (t, J = 9,3 Hz; 1 H), 4,90-5,01 (m, 1 H), 7,39 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,2, 13,5 1 H), 7,70 (t, J = 8,5, 1 H); EM (m/z):[M+H]+ = 453 II. Ester metílico de ácido 2-f(4[5(SHten> butoxicarbonilaminometin-2-oxooxazolidin-3-in-2-fluorofenil -(terc-butoxicarbonilhidrazono)-metilsulfanillpropiónico Se prepara a partir de (S)-(-)-2-cloropropionato de metilo (0,0243 mi, 0,227 mmol) y éster terc-butílico de ácido N'-{4— [5(S)-(terc-butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorotiobenzoil}-hidracincarboxílico (0,100 g, 0,206 mmol) según el procedimiento del Ejemplo 1 , Intermedio II (0,090 g, 77%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) d 1,31 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 3,29 (t, J = 5,2 Hz, 2H), solapamiento 3,51 (c, J = 7,1 Hz, 1 H) y 3,51 (s, 3H), 3,83 (dd, J = 6,0, 9,1 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 9,1 Hz; 1H), 4,71^,75 (m, 1H), 7,25 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 1 ,9, 8,8 1H), 7,48 (t, J = 8,5, 1 H), 7,56 (dd, J = 1 ,9, 13, 1 H), 9,74 (s, 1 H); EM (m/z):[M+H]+ = 571 Ejemplo 3.- /V^a-ia-fluoro^-Ce RJ-metil-S-oxo-S^-dihidro^H- [1 ,3,4]t¡adiaz¡n-2- il)fenil]-2-oxooxazol¡d¡n-5(S)-ilmetil}acetamida; Se prepara a partir de sal de trifluoroacetato de 2-[4-(5-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-6-metil-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-5-ona, según el procedimiento del Ejemplo 2 (0,086 g, 93%); RMN de 1H (300 MHz, D SO-oy d 1,34 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1 ,82 (s, 3H), 3,42 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,73-3,82 (m, 2H) 4,14 (t, J = 9,1 Hz; 1 H), 4,71^,78 (m, 1 H), 7,39 (dd J = 1 ,9, 8,8 1 H), 7,58 (dd, J = 1 ,9, 14, 1 H), 7,68 (t, J = 8,5, 1 H), 8,25 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 1 1 ,7 (s, 1 H); p.f. 205-6; EM (m/z): [M+H]+ = 381 Los intermedios para este compuesto se preparan como sigue: I. sal de trifluoroacetato de 2-r4-(5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofen¡ll-6-metil-4/-/-n ,3,41tiadiazin-5-ona Se prepara a partir de éster metílico de ácido 2-[{4-[5(S)-(terc-butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorofenil}-(íerc-butoxicarbonilhidrazono)metilsulfanil]propiónico según el procedimiento del Ejemplo 2, Intermedio I; RMN de 1H (300 MHz, MeOH-cy d 1 ,46 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 3,33-3,43 (m, 2H), 3,67 (c, J = 7,1 Hz, 1 H), 3,88 (dd, J = 6,6 9,6 Hz, 1 H), 4,30 (t, J = 9,3 Hz; 1H), 4,90-5,01 (m, 1 H), 7,39 (dd, J = 2,2 8,8 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 2,2, 13,5 Hz, 1 H), 7,71 (t, J = 8,5, 1H); EM (m/z):[M+H]+ = 453 \\ - Ester metílico de ácido 2-N4-r5(SMterc- butox¡carbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-¡n-2-fluorofenil>-(terc-butoxicarbonilhidrazono)-metilsulfanillpropiónico Se prepara a partir de (R)-(+)=2=c!oropropicnatc (0,0241 m!, 0,227 mmol) y éster íerc-butílico de ácido N'-{4-[5(S)-(terc-butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorotiobenzoil}hidrazincarboxílico (0,100 g, 0,206 mmol) según el procedimiento del Ejemplo 1, Intermedio II (0,092 g, 78%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-OQ) d 1 ,31 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1 ,34 (s, 9H), 1 ,45 (s, 9H), 3,29 (t, J = 5,2 Hz, 2H), solapamiento 3,51 (c, J = 7,1 Hz, 1 H) y 3,51 (s, 3H), 3,83 (dd, J = 6,0, 9,1 Hz, 1 H), 4,14 (t, J = 9,1 Hz; 1H), 4,69-4,77 (m, 1 H), 7,25 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 1 ,9, 8,8 1 H), 7,48 (t, J = 8,5, 1 H), 7,56 (dd, J = 1 ,9, 13, 1 H), 9,74 (s, 1H); EM (m/z):[M+H]+ = 571 Ejemplo 4. A/-{3-[4-(6,6-dimetil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida; Se prepara a partir de sal de tnfluoroacetato de 2-[4-(5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-6,6-dimetil-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-5-ona, según el procedimiento del Ejemplo 2, (0,053 g, 86%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-oy d 1 ,40 (s, 6H), 1 ,82 (s, 3H), 3,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,76 (dd, J = 6,6, 9,3 Hz, 1 H), 4,14 (t, J = 9,1 Hz; 1 H), 4,71-4,78 (m, 1 H), 7,41 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1 ,9, 14, 1 H), 7,66 (t, J = 8,8, 1 H), 8,25 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 1 1 ,7 (s, 1 H); p.f. 179-81 ; EM (m/z):[M+H]+ = 395.

Los intermedios para este compuesto se preparan como sigue: 1. sal de trifluoroacetato de 2-[4-(5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofen¡l]-6,6-dimetil-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-5-ona Se prepara a . partir de éster etílico del ácido 2-[{4-[5(S)-(rerc-butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenil}(ferc-butoxicarbonilhidrazono)metilsulfanil]-2-metilpropiónico según el procedimiento del Ejemplo 2, Intermedio I; RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d d 1 ,48 (s 6H), 3,33-3,43 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 6,6, 9,6 Hz, 1 H), 4,30 (t, J = 9,3 Hz; 1 H), 4,90-5,03 (m, 1 H), 7,39 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 2,2, 14 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,5, 1 H); EM (G?/?):[?+? = 467.

II.- Ester etílico de ácido 2-[(4-í5(S)-(terc- butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-ill-2-fluorofenil -(terc-butoxicarbonilhidrazono)-metilsulfanill-2-metilpropiónico Se prepara a partir de 2-bromoisobutirato de etilo (0,0333 mi, 0,227 mmol) y éster terc-butíüco del ácido N'-{4-[5(s)-(terc-butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorotiobenzoiljhidracincarboxílico (0,100 g, 0,206 mmol según el procedimiento del ejemplo 1 , intermedio II (0,094 g, 76%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-da) d 1 ,10 (t, J = 7,1 Hz; 3H), 1 ,35 (s, 9H), 1 ,38 (s, 6H), 1 ,46 (s, 9H), 3,29 (t, J = 5,5 Hz; 2H), solapamiento 3,78 (c, J = 7,1 Hz, 2H) y 3,81 (dd, J = 6,6, 9,3 Hz, 1 H), 4,13 (t, J = 9,1 Hz; 1 H), 4,70-4,75 (m, 1H), 7,24 (t, J = 5,8 Hz; 1 H), 7,34 (dd, J = 1 ,6, 8,5 Hz, 1H), solapamiento 7,70 (t, J = 8,8 Hz, 1 H) y 7,50 (dd, J = 2,2, 13 Hz, 1 H), 9,65 (s, 1 H); EM (m/z):[M+H]+ = 599. Ejemplo 5. Ay- 3-f3-fluoro-4-(6-etil-5-oxo-5.6-dihidro-4H-[1.3.41tiadiazin-2-iQfenill-2- oxooxazolidin-5(S)-ilmetil)acetamida Se prepara a partir de sal de tnfluoroacetato de 2-[4-(5(S)-am¡nornetil-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorofenil]-6-etil-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-5-ona, según el procedimiento del Ejemplo 2 (0,055 g, 80%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) d 0,99 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1 ,55-1 ,60 (m, 1 H), 1 ,76-1 ,81 (m, 1 H), 1 ,83 (s, 3H), 3,42 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,63 (dd, J = 6,3, 7,8 Hz, 1 H) 3,74-3,79 (m, 1 H), 4,15 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,74-4,77 (m, 1 H), 7,42 (dd, J = 1 ,8, 8,7 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 2,4, 13,8 Hz 1 H), 7,66 (t, J = 8,7, 1 H) 8,25 (t, J = 5,7, 1 H); p.f. 177-9; EM (m/z):[M+H]+ = 395. Los intermedios para este compuesto se preparan como sigue: I. sal de trifluoroacetato de 2-[4-(5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofen¡l]-6-etil-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-5-ona Se prepara a partir de éster metílico del ácido 2-[{4-[5(S)-(terc-butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorofenil}(terc-butoxicarbonilhidrazono)metilsulfanil]butírico según el procedimiento del Ejemplo 2, Intermedio I; EM (m/z):[M+H]+ = 467.

II. Ester metílico del ácido 2-[{4-[5(S)-(terc- butoxicarbonilaminometil)-2- oxooxazolidin-3-il]-2-fluorofenil}(terc-butoxicarbon¡lhidrazono)met¡lsulfan¡l]butírico Se prepara a partir de 2-bromobutirato de metilo (0,0261 mi, 0,227 mmol) y éster terc-butílico del ácido N'-{4-[5(S)-(terc-butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorotiobenzoiljhidracincarboxílico (0,100 g, 0,206 mmol) según el procedimiento del Ejemplo 1, Intermedio II (0,102 g, 85%); EM (m/z): (M+H)+ = 585 Ejemplo 6. A/-{3-[3-fluoro-4-(5-oxo-6-propil-5,6-dihidro-4r/-[1 ,3,4]tiadiazin-2- il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida; Se prepara a partir de sal de trifluoroacetato de 2-[{4-(5(S)- (aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-6-propil-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-5-ona, según el procedimiento del ejemplo 2 (0,050 g, 68%); 1H NM (3000 MHz, DMSO-d6) d 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,40 -1,53 (m, 2H), 1,69-1 ,72 (m, 2H), 1 ,83 (s, 3H), 3,43 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,69 (dd, J = 6,3, 7,8 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 6,6, 9,3 Hz, 1 H), 4,15 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,76-4,77 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 1 ,8, 8.4 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 2,4, 13,8 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,28 (t, J = 5,7 Hz, 1 H); espuma; EM (m/z): [M+H]+ = 409 Los intermedios para este compuesto se preparan como sigue I. sal de trifluoroacetato de 2-f(4-(5(S)-(aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenin-6-propil-4H-ri.3.4]tiadiazin-5-ona Se prepara a partir de éster etílico del ácido 2-[{4-[5(S)-(íerc-butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorofenil}(terc-butoxicarbonilhidrazono)metilsulfanil]pentanoico según el procedimiento del Ejemplo 2, intermedio I; EM (m/s); [M+H]+= 481.

II. Ester etílico del ácido 2-[{4-[5(S)-(terc- butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorofenil}(terc-butoxicarbonilhidrazono)metilsulfanil]pentanoico Se prepara a partir de 2-bromovalerato de etilo (0,0359 mi, 0,227 mmol) y éster íerc-butílicometílico del ácido N'-{4-[5(S)-(terc-butoxi8rbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorotiobenzoiljhidracincarboxílico (0,100 g, 0,206 mmol) según el procedimiento del Ejemplo I, Intermedio II (0,111 g, 88%); EM (m/s): [M+HJ+ = 613.

Ejemplo 7.- A/-{3-[3-fluoro-4-(6-isopropil-5-oxo-5,6-dihidro-4A7-[1 ,3,4]tiadiazin-2- il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida; Se prepara a partir de sa! ds trifluoroacetato de 2-[4-(5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-6-isopropil-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-5-ona, según el procedimiento del ejemplo 2 (0,045 g, 70%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 0,97-1 ,01 (m, 6H), 1,83 (s, 3H), 1,92-1 ,97 (m, 1 H), 3,42 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,77 (dd, J = 6,6, 9,3 Hz, 1 H), 4,15 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,74-4,77 (m, 1 H), 7,42 (dd, J = 1 ,8, 8,7 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 2,1 , 13,8 Hz, 1 H), 7,66 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,27 (t, J 5,7 Hz, 1 H), p.f. 201-3; EM (m/s): [M+H]+ = 409.

Los intermedios para este compuesto se preparan como sigue: I. sal de trifluoroacetato de 2-í4-(5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenil1-6-isopropil-4H-ri ,3,41t¡adiazin-5-ona Se prepara a partir de éster etílico del ácido 2-[{4-[5(S)-(f< butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorofen¡l}-(terc-butoxicarbonil idrazono)-metilsulfan¡l]-3-metilbutírico según procedimiento del Ejemplo 2, Intermedio I, EM (m/z): [M+H]+ = 481.

II. Ester etílico del ácido 2-f(4-[5(S)-(terc-butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-in-2-fluorofenil)-(terc-butoxicarbonilh¡drazono)-metilsulfanill-3-metilbutírico Se prepara a partir de 2-bromoisovalerato de etilo (0,039 mi, 0,227 mmol) y éster ferc-butílico del ácido N'-{4-[5(S)-(terc-butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorotiobenzoil}hidrazincarboxílico (0,100 g, 0,206 mmol)según el procedimiento del Ejemplo I, Intermedio II (0,097 g, 77%); EM (m/z): [M+H]+ = 613.

Ejemplo 8. A/-{3-[3-fluoro-4-(9-oxo-5-tia-7,8-diazaespiro[3.5]non-6-en-6- il)fenil]-2- oxooxazolidin-5(S)-¡lmet¡l}acetam¡da; Preparado a partir de sal de trifluoroacetato de 6-[4-(5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-5-tia-7,8-diazaspirol[3,5]non-6-en-9-ona, según el procedimiento del Ejemplo 2 (0,100 g, 50%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-c6) d 1 ,82 (s, 3H), 1 ,93-1,98 (m, 1 H), 2,07-2,15 (m, 3H), 2,63-2,70 (m, 2H), 3,42 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,76 (dd, J = 6,6, 9,3 Hz, 1 H), 4,14 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,73-4,78 (m, 1 H), 7,41 (dd, J = 2,1 , 8,7??, 1 H), 7,58 (dd, J = 2,1 13,5 Hz, 1 H), 7,67 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,24 (t, J = 5,7 Hz, 1H); p.f. 214-5; EM (m/z): [M+H]+ = 407. El intermedio para este compuesto se prepara como sigue I. sal de trifluoroacetato 6-f4-(5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofen¡n-5-t¡a-7,8-diazasp¡rol[3,51non-6-en-9-ona Se prepara a partir de éster etílico del ácido 1-[{4-[5(S)-(terc-butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorofenil}(íerc-butoxicarbonilhidrazono)metilsulfanil]ciclobutanocarboxílico según el procedimiento del Ejemplo 2, Intermedio I, EM (m/s): [M+H]+ = 479 II. Ester etílico del ácido 1-[{4-[5(S)-(íerc- butoxicarbonilaminomet¡l)-2- oxooxazolidin-3-il]-2-fluorofenil}(terc-butoxicarbonilhidrazono)metilsulfanil]ciclobutanocarboxílico Preparado a partir de 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (0,110 mi, 0,681 mmol) y éster íerc-butílico de ácido N'-{4-[5(S)-(ferc-butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorotiobenzoiljhidracincarboxílico (0,300 g, 0,619 mmol) según el procedimiento del Ejemplo 1 , Intermedio II (0,30 g, 80%); EM (m/z): [M+H]+ = 611.

Ejemplo 9. rV-í3-f3-fluoro-4-(5-oxo-6-fenil-5.6-dihidro-4H-f1.3.4ltiadiazin-2-il)fenill-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil)acetamida; Se prepara a partir de sal de trifluoroacetato de 2-[4-(5(S)-aminometil]-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofen¡l]-6-fenil-4/- -[1,3,4]tiadiazin-5-ona, según el procedimiento del Ejemplo 2 (0,053 g, 90%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,81 (s, 3H), 3,40 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,47 (dd, J = 6,6, 9,3 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,70^,78 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 7,30-7,41 (m, 6H), solapamiento 7,57 (dd, J = 1,9, 14 Hz, 1H) y 7,59 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 12,0 (s, 1 H); p.f. 122-3; EM (m/s): [M+H]+ = 443.

Los intermedios para este compuesto se preparan como sigue: I sal de trifluoroacetato de 2-[4-(5fS)-aminnometill-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenill-6-fenil-4/-/-f1.3.4.ltiadiazin-5-ona Se prepara a partir de éster metílico del ácido [{4-[5(S)-(íerc-butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorofenil}(íerc-butoxicarbonilhidrazono)metilsulfanil]fenilacético según el procedimiento del Ejemplo 2, Intermedio I; R N de 1H (300 MHz, MeOH-d4) d 3,33-3,40 (m, 2H), 3,85 (dd, J = 6,6, 9,6 Hz, 1 H), 4,27 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,92 (s, 1 H), 4,92-5,03 (m, 1 H), 7,30-7,39 (m, 6H), 7,56-7,64 (m, 2H); EM (m/z): [M+H]+ = 515.

II. Ester metílico del ácido f{4-f5(SHtere-butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il1-2-fluorofenilKtero-butoxicarbonilhidrazono)metilsulfanil]fenilacético Preparado a partir de a-bromofenilacetato de metilo (0,0357 mi, 0,227 mmol) y éster terc-butílico del ácido N'{4-[5(S)-(íerc- butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorotiobenzoil}hidracinacarboxílico (0,100 g, 0,206 mmol) según el procedimiento del Ejemplo 1 , Intermedio II (0,085 g, 65%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cf6) d 1 ,35 (s, 9H), 1 ,44 (s,9H), 3,30 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,83 (dd, J = 6,6, 9,3 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), solapamiento 4,70-4,77 (m, 1H) y 4,73 (s, 1 H), 7,22-7,38 (m, 8H), 9,83 (s, 1H); EM (m/z): [M+H]+ = 633 Ejemplo 10.- A/-{3-[3-fluoro-4-(6-fluoro-5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2- il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida; Preparado a partir de sal de trifluoroacetato de 2-[4-(5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-6-fluoro-4/- -[1 ,3,4]tiadiazin-5-ona, según el procedimiento del Ejemplo 2 (0,019 g, 30%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 1 ,82 (s, 3H), 3,42 (t, J = 5,5, 2H), 3,75 (dd, J = 6,3, 9,1 , 2H), 4,14 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,70-4,83 (m, 1 H), 6,61 (d, J = 49 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 2,2, 14, 1H), 7,69 (t, J = 8,5, 1 H), 8,25 (t, J = 5,8 Hz, 1 H); p.f. 218-20; EM (m/z): [M+H]+ = 385.

Los intermedios para este compuesto se preparan como sigue: I. sal de trifluoroacetato de 2-r4-(5(S)-aminnomet¡n-2-oxooxazolidin-3-il)-2- fluorofenill-6-fluoro- H-f1,3.4,ltiadiazin-5-ona Preparado a partir de éster etílico del ácido [{4-[5(S)-(terc-butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorofenil}(terc-butoxicarbonilhidrazono)metilsulfanil]fluoroacético según el procedimiento del Ejemplo 2, Intermedio I; EM (m/z): [M+H]+ = 457.

II. Ester etílico del ácido f{4-(5(SHferc- butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-¡D-2-fluorofenilXferc-butoxicarbonilhidrazono)metilsulfanil1fluoroacético Se prepara a partir de bromofluoroacetato de etilo (0,0268 mi, 0,227 mmol) y éster ferc-butílico del ácido N'-{4-[5(S)-(íerc-butoxicarbon¡laminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorotiobenzoiljhidrazinacarboxílico (0,100 g, 0,206 mmol) según el procedimiento del ejemplo 1, Intermedio II (0,095 g, 78%), EM (m/z): [M+H]+ = 589.

Ejemplo 11. W-{3-[3-fluoro-4-(6-hidrox¡metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1,3,4]tiadiazin-2- il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida¡ Se prepara a partir de sal de trifluoroacetato de 2-[4-(5(S)-aminometil]-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-6-hidroxirnetil-4H-[1 ,3,4]tiadiaz¡n-5-ona, según el procedimiento del Ejemplo 2 (0,059 g, 27%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 1 ,83 (s, 3H), 3,66-3,81 (m, 6H), 4,15 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,75-4,76 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 2,1 , 9,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 1 ,8, 13,8 Hz, 1 H), 7,69 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,30 (t, J = 5,4 Hz, 1H), espuma; EM (m/z): [M+H]+ = 397.

Los intermedios para este compuesto se preparan como sigue: I. sal de trifluoroacetato de 2-[4-(5(S)-aminometil]-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofen¡n-6-hidroximetil-4/-/-f1.3,4ltiadiazin-5-ona Se prepara a partir de éster metílico del ácido 3-terc-butoxi-2-[{4- [5(S)-(terc- butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorofenil}(terc-butoxicarbonilhidrazono)metilsulfanil]propion¡co procedimiento del Ejemplo 2, Intermedio I, EM (m/s): [M+H]+ = 469.

II. Ester metílico del ácido 3-terc-butoxi-2-[(4-[5(S)-(terc-butoxicarbon¡laminometil)-2-oxooxazolidin-3-il1-2-fluorofenil}(ferc- butoxicarbonilhidrazono)metilsulfanillpropionico Se prepara a partir de éster metílico del ácido 2(S)-bromo-3-rerc- butoxipropiónico (0,153 g, 0,681 mmol) y éster terc-butílico del ácido N'-{4- [5(S)-(íerc- butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2- fluorotiobenzoiljhidracincarboxílico (0,300 g, 0,619 mmol) según el procedimiento del Ejemplo 1 , Intermedio II (0,35 g, 89%); EM (m/z): [M+HJ+ = 643.

III. Ester metílico del ácido 2(S)-bromo-3-terc-butoxipropiónico Se añade nitrito de sodio (4,1 g, 59 mmol) en pequeñas cantidades a una solución de bromuro potásico (13,9 g, 116 mmol) en 0,75 de HBr acuoso (180 mi) enfriado a -5°C. Se añade a continuación porción a porción éter ferc-butílico de L-Serina (5,00 g, 31 mmol) y la reacción se agita a -5°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo frío y los extractos se lavan con salmuera, se secan (MgS04), y se evaporan para proporcionar un residuo que se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna (ácido acético al 1% en AcOEt/Hexano a 30%) (5,2 g, 75%). El ácido se trata con exceso de diazometano en éter y se evapora para obtener éster metílico directamente usado en la siguiente etapa.

Ejemplo 12. A/-|3-r3-fluoro-4-(6-(2-hidroxietil)-5-oxo-5.6-d¡hidro-4/-/-í1.3.4ltiadiazin-2-il)fen¡n- 2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida; Se prepara a partir de sal de trifluoroacetato de 2-[4-(5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-6-(2-hidroxietilHH-[1,3,4]tiadiazin-5-ona, según el procedimiento del Ejemplo 2 (0,021 g, 31%). EM (m/z): [M+H]+ = 411. Se aisla un segundo producto de acetilación y se identifica como éster 2-(2-{4-[5(S)-(acetilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorofenil}-5-oxo-5,6-dihidro-4/-/-[1 ,3,4]tiadiazin-6-il)etíl¡co del ácido acético (0,025 g, 37%), 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1,83-1,91 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,06-2,14 (m, 1 H), 3,43 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,74-3,83 (m. 2H), 4,08-4,18 (m, 3H), 7,43 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 1,8, 13,5 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,26 (t, J = 5,7 Hz, 1H); p.f. 223-4; EM (m/z):[M+H]+ = 453. Los intermedios para este compuesto se preparan como sigue: sal de trifluoroacetato de 2-f4-(5(S)-am¡nometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenin-6-(2-hidroxietil)-4/- -n .3,41tiadiazin-5-ona Preparado a partir de éster terc-butílico del ácido N'-[{4-[5(S)-(terc-butoxic rbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorofenil}-(2-oxotetrahidrofuran-3-ilsulfanil)metileno]hidracincarboxílico según el procedimiento del Ejemplo 2, Intermedio I, EM (m/s): [M+H]+ = 483.

II. Ester terc-butílico del ácido N'-f(4-í5(S)-(terc-butoxicarbon¡laminometil)-2-oxooxazolidin-3-¡ll-2-fluorofenilH2-oxotetrahidrofuran-3-ilsulfaniQmetilenolhidracincarboxílico Se prepara a partir de a-bromo-Y-butirolactona (0,021 mi, 0,227 mmol) y éster terc-butílico del ácido N'-[{4-[5(S)-(terc-butox¡carbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorotiobenzoil}hidracincarboxílico (0,100 g, 0,206 mmol) según el procedimiento del Ejemplo 1 , Intermedio II (0,95 g, 80%); EM (m/s); [M+H]+ = 569.

Ejemplo 13. Éster metílico del ácido 2-{4-[5(SMacetilam¡nometiP-2-oxooxazolidin- 3-¡n-2-fluorofenil}-5-oxo-5,6-dihidro-4H-n .3,41tiadiazin-6- carboxílico; Se prepara a partir de sal de tnfluoroacetato de éster metílico del ácido 2-{4-[5(S)-aminometil)-2-oxooxazolidin- 3-il]-2-fluorofenil}-5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiad¡az¡na-6-carboxílico, según el procedimiento del Ejemplo 2 (0,030 g, 40%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) d 1,83 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,43 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,70-3,79 (m, 2H), 4,15 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,76-4,77 (m, 1H), 7,36-7,69 (m, 3H), 8,25 (t, J = 5,4 Hz, 1 H); espuma; EM (m/z): [M+HJ+ = 425.

Los intermedios para este compuesto se preparan como sigue: I. sal de trifluoroacetato de éster metílico del ácido 2-f4-í5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin- 3-il1-2-fluorofenil}-5-oxo-5.6-dihidro-4/-/-[1.3,4|tiadiazina-6-carboxílico Se prepara a partir de éster dimetílico de ácido 2-[{4-[5(S)-(terc-butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorofenil}-(terc-butoxicarbonilhidrazono)metilsulfanil]malónico según el procedimiento del Ejemplo 2, Intermedio I; EM (m/s): [M+H]+ = 497 II. éster dimetílico de ácido 2-[{4-[5(S)-(tere-butoxicarbonilaminometilV2-oxooxazolidin-3-ill-2-fluorofenilHfe/r-butoxicarbonilhidrazono)metilsulfanH1malónico Se prepara a partir de di eti! brcmo alonato (0,030 !, 0,227rnmo!) y éster ferc-butílico del ácido N'-{4-(5(S)-(terc- butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorotiobenzoil}hidrac¡ncarboxílico (0,100 g, 0,206 mmol) según el procedimiento del Ejemplo I, Intermedio II (0,11 g, 83%); EM (m/z): [M+H]+ = 615.

Ejemplo 14. A/-f3-(3-fluoro-4-(6-(4-h¡droxifenil)-5-oxo-5.6-dihidro-4/-/-f1 ,3,4ltiadiazin-2-il)fenil>-2-oxooxazolid¡n-5(S)-¡lmetil)acetamida Se añade una solución de metoxido de sodio al 25% en metanol (0,027 mi, 0,117 mmol) a éster 4-(2-{4-[5-(acetilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorofenil}-5-oxo-5,6-dih¡dro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-6-il)fenílico del ácido metanosulfónico (0,050 g, 0,0932 mmol) en metanol (2 mi) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se neutraliza con ácido acético (0,020. mi), se evapora a sequedad y el residuo se purifica por PTLC (MeOH al 10%/DCM) para obtener un producto en forma de un sólido blanco (0,039 g, 92%); RMN de 1H (3000 MHz, DMSO-cí6) d 1 ,80 (s, 3H), 3,40-3,45 (s ancho, 2H), 3,74 (dd, = 6,9, 10,5 Hz, 1 H), 4,12 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,70-4,79 (m, 1 H), 4,98 (s, 3H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 1 ,8, 8,7 Hz, 1 H), 7,55-7,60 (m, 2H). 8,25 (t, J = 5,7 Hz, 1 H); p.f. superior a 200 (descomp.); EM (m/z): [M+H]+ = 459.

Los intermedios para este compuesto se preparan como sigue I. Ester 4-(2-(4-f5(S)-(acetilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-ill-2-fluorofenil}-5-oxo-5,6-dihidro-4 -y-[1 ,3,4lt¡adiazin-6-il)fenílico del ácido metanosulfónico Se prepara a partir de sal de trifluoroacetato de éster 4-(2-{4-[5(S)-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorofenil}-5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-6-il)fenílico del ácido metanosulfónico, según el procedimiento del Ejemplo 2 (0,064 g, 76%). EM (m/z): [M+H]+ = 537.

II. sal trifluoroacetato del éster 4 2-r4-í5(SMaminometil)-2-oxooxazolidin-3-¡l]-2-fluorofenill-5-oxo-5,6-dihidro-4H-H ,3.41tiad¡azin-6-il}feníl¡co del ácido metanosulfónico Se prepara a partir dé éster etílico del ácido [{4-[5(S)-(terc-butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazol¡din-3-il]-2-fluorofenil}-(terc-butoxi8ri3onilhidrazono)metilsulfanil]-(4-metanosulfoniloxifenil)acéticp según el procedimiento del Ejemplo 2, Intermedio I. EM (m/z): [M+H]+ = 609 III. Ester etílico del ácido r{4-[5(S)-terc-butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-ill-2-fluorofenil)-(terc-butoxicarbonilhidrazono)metilsulfan¡n- (4-metanosulfoniloxifen¡l)acético Se prepara a partir de éster metílico del ácido metanosulfoniloxi-(4-metanosulfoniloxifenil)acético (0,080 g, 0,227 mmol) y éster terc-butílico de ácido N'-{4 — [5(S)-(íerc-butoxicarbonilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorotiobenzoilj-hidracincarboxílico (0,100 g, 0,206 mmol) según el procedimiento del Ejemplo 1, Intermedio II (0,118 g, 77%). EM {miz: [M+H]+ = 741 IV. Ester metílico del ácido metanosulfoniloxi-(4-metanosulfoniloxifenil)acético Se añade gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,395 mi, 5,10 mmol) a 0°C a 4-hidroximandelato de etilo (0,500 g, 2,55 mmol) y trietilamina (0,889 mi, 6,38 mmol) en DMF (5 mi) y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se evapora para proporcionar un residuo aceitoso que se purifica por cromatografía ultrarrápida en columna (AcOEt al 30%/Hexano) (0,75 g, 82%). EM {miz) [M+H]+: 353.

Ejemplo 15. /V-IS-rS-fluoro^- S-oxo-S.e-dihidro^H-ÍI .S^Itiadiazin^- il)fenill-2- oxooxazolidin-5(S)-ilmetil)propionamida; Se añade 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (0,153 g, 0,740 mmol) a una mezcla de 2-[4-(5(S)-am¡nometil-2-oxo-oxazolid¡n-3-il)-2-fluorofenil]-4/- -[1,3,4]tiadiaz¡n-5-ona (0,200 g, 0,617 mmol), N.N-diisopropiletilamina (0,161 mi, 0,927 mmol) y ácido propiónico (0,051 mi, 0,680 mmol) en DMF (3 mi). La mezcla se agita durante una noche a temperatura ambiente y continuación se evapora parcialmente a vacío. El residuo se diluye con agua (5 mi) y el precipitado resultante se filtra y se seca a vacío. La purificación por PTLC (MeOH al 10%/DCM) proporciona un producto puro en forma de un sólido blanco (0,21 g, 90%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) d 0,94 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 2,08 (c, J = 7,7 Hz, 2H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,77 (dd, J = 6,0, 9,1 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,74^,78 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,2, 14 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 8,16 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 11 ,6 (s, 1H); p.f. 192-3; EM (m/z): [M+H]+ = 381 Ejemplo 16. {3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2- oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}amida del ácido ciclopropanocarboxílico; Se prepara a partir de 2-[4-(5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fIuorofenil]-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-5-ona (0,30 g, 0,925 mmol) y ácido ciclopropanocarboxílico (0,0812 mi, 1,02 mmol) según el procedimiento del Ejemplo 15 (0,30 g, 84%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) d 0,59-0,68 (m, 4H), 1 ,53-1 ,62 (m, 1 H), 3,44 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,72 (dd, J = 6,3, 9,1 Hz, 1 H), 4,14 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,72-4,78 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 2,2, 14 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 11 ,6 (s, 1 H); p.f. 239^40; E (m/z): [M+H]+ = 393.

Ejemplo 17. A/-(3-r3-fluoro^4-(5-oxo-5.6-d¡hidro-4H-r .3.4Uiadiaz¡n-2-il)fenill-2-oxooxazolidin-5(S)ilmetilV2-hidroxiacetamida Se prepara a partir de 2-[4-(5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-4H-[1 ,3,4]tiad¡azin-5-ona (0,300 g, 0,925 mmol) y ácido acetoxiacético (0,120 g, 1 ,02 mmol) según el procedimiento del Ejemplo 15. El producto bruto se desacetila por disolución en LiOH 0,1M en metanol (10 mi) y agitando durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutraliza con ácido acético, se evapora a vacío, y el residuo se purifica por PTLC para obtener un producto en forma de un sólido blanco (0,27 g, 78%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 3,39-3,54 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,82-3,87 (m, 3H), 4,14 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,75-4,83 (m, 1 H), 5,53 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 2,2, 14 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 6,0 Hz, H), 11,6 (s, 1 H); p.f. 157-8; E (m/z): [M+H]+ = 383.

Ejemplo 18. (3-r3-fluoro-4-f5-oxo-5.6-dihidro-4H-f1.3.4ltiadiazin-2-il)fenill-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil)urea Se añade trimetilsilil isocianato (0,138 mi, 1 ,02 mmol) a una mezcla de 2-[4-(5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-5-ona (0,30 g, 0,925 mmol) en THF (10 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche y continuación se evapora a sequedad. El residuo se purifica por PTLC (MeOH al 10%/DCM) para proporcionar un producto en forma de sólido blanco (0,22 g, 65%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-CÍ6) d 3,29-3,36 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,78 (dd, J = 6,3, 9,1 Hz, 1 H), 4,13 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,69-4,77 (m, 1H), 5,58 (s, 1 H), 6,31 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 2,2, 14 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 11 ,6 (s, 1 H); p.f. 235-6; EM (m/z): [M+H]+ = 368 Ejemplo 19. Éster metílico del ácido A/-{3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4H- ri.3,4 iadiaz¡n-2-il)fenil1-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil>carbám¡co; Se añade cloroformiato de metilo (0,0786 mi, 1,02 mmol) gota a gota a 0°C a 2-[4-(5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-4H-[1,3,4]tiadiazin-5-ona (0,300 g, 0,925 mmol) y trietilamina (0,193 mi, 1 ,39 mmol) en THF (10 mi) y la mezcla se agita a 0°C durante 10 minutos y a continuación se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se purifica por PTLC (MeOH al 10%/DCM) para obtener un producto en forma de un sólido blanco (0,29 g, 82%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 3,35 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,80 (dd, J = 6,3, 9,1 Hz, 1 H), 4,15 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,70-4,79 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 2,2, 14Hz, 1 H), 7,69 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 11,6 (s, 1H); p.f. 210 (m/z): [M+H]+ = 383 Ejemplo 20. Éster ferc-butílico del ácido /V-f3-í3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4H- ri,3,41tiadiazin-2-infenill-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmet¡l)carbámico: Se añade di-terc-butil dicarbonato (0,223 mi, 0,971 mmol) a 2-[4-(5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-4/-/-[1 ,3,4,]tiadiazin-5-ona (0,300 g, 0,925 mmol) y piridina (0,112 mi, 1,29 mmol) en DMF (3 mi) y se agita durante una noche temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se purifica por PTLC (MeOH al 10%/DCM) para obtener un sólido blanco (0,37 g, 94%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 1 ,34 (s, 9H), 3,27 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,82 (dd, J = 6,6, 9,3 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,69-4,77 (m, 1H), 7,23 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,9, 14 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 11,6 (s, 1 H); p.f. 167-8: EM (m/z): [M+H]+ = 425.

Ejemplo 21. A 3-r3-fluoro-4-f5-oxo-5.6-dihidro-4H-n.3.41tiad¡azin-2-il)fenil1-2- oxooxazolidin-5(S)-ilmetil)-3-oxobutiramida Se añade dicetena (0,0590 mi, 0,648 mmol) gota a gota a una solución de 2-[4-(5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-4/-/-[1 ,3,4,]tiadiazin-5-ona (0,200 g, 0,617 mmol) y trietilamina (0,0946 mi, 0,679 mmol) en DMF (2 mi) y se agita durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se purifica por PTLC MeOH al 10%/DCM) para proporcionar un sólido blanco (0,22 g, 89%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 2,08 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 3,42-3,54 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,78 (dd, J = 6,3, 9,1 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,75-4,83 (m, 1 H), 7,37 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,2, 14 Hz, 1 H), 7,69 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,45 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 11,6 (s, 1 H); p.f. 176-8; EM (m/z): [M+H]+ = 409.

Ejemplo 22. A/-{3-f3-fluoro-4-(5-oxo-5.6-dihidro-4H-f1.3.41t¡adiazin-2- ¡nfenin-2- oxooxazolidin-5(S)-ilmetil>-3-(4-fluorofenil)-3-oxopropionamida Se mezcla 2-[4-(5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-4H-[1 ,3,4,]tiadiazin-5-ona (0,100 g, 0,308 mmol), fluorobenzoilacetato de metilo (0,052 ml, 0,323 mmol) y cianuro potásico (5 mg, 0,077 mmol) juntos en DMF y se calienta a 85°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se purifica por PTLC (MeOH al 10%/DCM) para obtener un producto en forma de un sólido blanco (0,030 g, 20%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 3,41-3,54 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,74 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1 H), 3,87^},01 (rn, 2H), 4,12 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,76-4,84 (m, 1 H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 1 ,9, 14 Hz, 1 H), 7,65 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,95-8,00 (m, 2H), 8,59 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 11 ,6 (s, 1 H); p.f. 184-7; E (m/z): [M+H]+ = 489.

Ejemplo 23. A/-{3-r3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4 -/-r .3,4ltiadiazin-2-iDfenill-2- oxooxazolidin-5(S)-¡lmetil)-3-f4-(hidroxiiminometil)feninacrilamida Se añade clorhidrato de hidroxilamina (0,0106 g, 0,152 mmol) a ?/-{3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}-3-(4-formilfenil)acrilamida (0,076 g, 0,145 mmol) disuelto en pirídina (3 mi) y se agita durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se purifica por PTLC (MeOH al 10%/DC ) para proporcionar un producto puro en forma de un sólido blanco (0,065 g, 90%); 1HMNR (300 MHz, DMSO-cfe) d 3,59 (s a, 44), 3,83 (dd, J = 6,3, 11,7 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,80^,90 (m, 1 H), 6,70 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,42-7,72 (m, 8H), 8,15 (s, 1 H), 8,54 (t, J = 5,4 Hz, 1 H); p.f. 144-5; EM (m/z): [M+H]+ = 498. Los intermedios para la síntesis del compuesto anterior se preparan como sigue: I. /V-l3-r3-fluoro-4-(5-oxo-5.6-dihidro^4H-n.3.41tiadiazin-2-infenill-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmet¡IV3-(4-formilfenil)acrilamida Se añade N,N-diisopropiletilamina (0,169 mi, 0,972 mmol) a ácido 4-formilcinánico (0,057 g, 0,324 mmol) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluron¡o (0,129 g, 0,340 mmol) en DMF (2 mi) y se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añade 2-[4-(5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-5-ona (0,100 g, 0,308 mmol) y se sigue agitando a continuación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evapora parcialmente a vacío y el residuo se diluye con agua (5 ml).EI precipitado resultante se filtra y se seca a vacío para proporcionar el producto bruto usado directamente en la siguiente etapa (0,076 g, 51%). EM (m/z): [M+H]+ = 483 Ejemplo 24. A/- 3-r3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dih¡dro-4/--n,3,41tiadiazin-2-iPfenill-2- oxooxazolid¡n-5(SVilmetil)-3-f4-(metoxiiminometinfenillacrilamida; Se añade N,N-diisoprop¡letilamina (0,160 mi, 1,15 mmol) a ácido 3-[4-(metoximinometil)fenil]acrílico (0,0786 g, 0,383 mmol) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,152 g, 0,402 mmol) en DMF (3 mi) y se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añade 2-[4-(5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-4H-[1 ,3,4]t¡adiazin-5-ona (0,118 g, 0,365 mmol) y se sigue agitando a continuación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evapora parcialmente a vacío y el residuo se diluye con agua (5 mi). El precipitado resultante se filtra y se seca a vacío. La purificación por PTLC (MeOH al 10%/DCM) proporcionó un producto puro en forma de un sólido blanco (0,080 g, 43%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-o*6) d 3,59 (s ancho, 4H), 3,82, (dd, J = 6,9, 9,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,20 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,83-4,87 (m, 1H), 6,73 (d, j = 15,9 Hz, 1H), 7,42-7,72 (m, 8H), 8,24 (s, 1H), 8,55 (t, J = 5,7 Hz, 1H); p.f. 175 (descomp); EM (m/z): [M+H]+ = 512. El intermedio para la síntesis del anterior compuesto se prepara como sigue.

I. Acido 3-í4-(metoximinometil)fenillacrílico Se añade hidroclorura de metoxilamina (0,996 g, 0,0119 mol) a una solución de ácido formilcinámico (2 g, 0,0114 mol) en piridina (20 mi) y se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se evapora a vacío y el residuo se diluye con HCI acuoso 2N. El precipitado resultante se filtra y se seca a vacío (2,00 g, 85%).

Ejemplo 25. A/-l3-r3-fluoro-4-(5-oxo-5.6-dihidro-4H-ri.3.41tiadiazin-2-il)fenil1-2- oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}tioacetamida aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-4H-[1 ,3,4,]tiadiazin-5-ona (0,200 g, 0,617 mmol) y trietilamina (0,0946 mi, 0,679 mmol) en DMF (3 mi) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se purifica por PTLC( MeOH al 10%/DCM) para proporcionar un sólido blanco (0,21 g, 90%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) d 2,43 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), solapamiento 3,84 (dd, J = 6,6, 9,1, 2H) y 3,92 (t, J 4,7 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,92-5,05 (m, 1 H), 7,43 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 2,2, 14, 1 H), 7,69 (t, J = 8,5, 1 H), 10,4 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 11 ,6 (s, 1 H); p.f. 182-3; EM (m/z): [M+H]+ = 383 Ejemplo 26. A/-{3-r3-fluoro-4-(5-t¡oxo-5,6-dihidro-4/-/-ri.3.41tiadiazin-2-il)fenill-2- oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}tioacetamida El reactivo de Lawesson (0,232 g, 0,573 mmol) y A/- 3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiad¡azin-2-il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetiljacetamida (0,200 g, 0,546 mmol) en dioxano (5 mi) se calientan a 65°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se purifica por PTLC (MeOH al 10%/DMC) para proporcionar un sólido amarillo brillante (0,16 g, 75%); RMN de 1H (300 MHz, D SO-d6) d 2,43 (s, 3H), 3,85 (dd, J = 6,9, 9,3 Hz, 2H), 3,92 (t, 5,7 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 4,20 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,94-5„03 (m, 1 H), 7,47 (dd, J = 2,2 8,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,2, 14 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,8 Hz, 1?), 10,4 (t, J = 5,2 Hz, 1H); p.f. 158-6 ; EM (m/z): [M+H]+ " 399.

Ejemplo 27. /V-(3-r3-fluoro-4-(5-tioxo-5.6-dihidro-4H-n .3.41tiadiazin-2-¡Dfenill-2- oxooxazolidin-5(S)-ilmetil)acetamida Se disuelve sal de trifluoroacetato de 5(S)-aminometil-3-[3-fluoro-4-(5-tioxo-5,6-dihidro-4 -/-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]oxazolidin-2-ona, en piridina y se añade anhídrido acético (0,0163 mi, 0,713 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y a continuación se evapora a sequedad. El residuo se purifica por PTLC (MeOH al 10%/DCM) para proporcionar el producto.

El intermedio para la síntesis del anterior compuesto se prepara como sigue: I. sal de trifluoroacetato de 5(S)-aminometil-3-f3-fluoro-4-(5-tioxo-5,6-dihidro-4H-[1.3.4ltiadiazin-2-il)fenilloxazolidin-2-ona Se añade ácido trifluoroacético al 20%/diclorometano (2 mi) a éster terc-butílico del ácido {3-[3-fluoro-4-(5-tioxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2- oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}carbámico y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se evapora a sequedad y la sal de trifluoroacetato se usa directamente en la siguiente etapa.

Ejemplo 28. Ester terc-butílico del ácido /V 3-f3-fiuoro-4-(5-tioxo-5.6-dihidro-4H-ri ,3,41tiadiaz¡n-2-¡l)fen¡H-2-oxooxazolidin-5fS)-ilmetil)carbámico El reactivo de Lawesson (0,0715 g, 0,177 mmol) y éster terc-butílico del ácido {3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}carbámico (0,100 g, 0,236 mmol) en dioxano (5 mi) se calientan a 65°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se purifica por PTLC (MeOH al 10%/DMC) para proporcionar un sólido amarillo brillante (0,088 g, 85%); RMN de (300 MHz, DMSO-de) d 1,34 (s, 9H), 3,28 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,82 (dd, J = 6,0, 9,1 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 4,14 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,70-4,78 (m, 1H), 7,24 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 2,2, 14, 1H), 7,73 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,07 (t, J = 6,0 Hz, 1H); p.f. 134-6; EM (m/z): [M+H]+ = 441 Ejemplo 29. /V-f3-r4-(6.6-dimetil-1.5-dioxo-1.45.6-tetrahidro-1A4-G1.3,41tiadiaz¡n-2-il) -3- fluorofeniN-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetillacetamida; Se añade ácido m-cioroperoxibenzoico (77%, 0,0568 g, 0,254 mo!) a A/-{3-[4-(6,6-dimetil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1,3,4]tiadiazin-2-il)-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida (0,100 g, 0,254 mmol) en ácido acético (3 mi) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se purifica por PTLC (MeOH al 10%/DMC) para proporcionar un sólido blanco (0,048 g, 50%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-t/6) d 1 ,38 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1 ,82 (s, 3H), 3,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,78 (dd, J = 6,6, 9,3 Hz, 1H). 4,17 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4.73 81 (m, 1H), 7,47-7,51 (m, 1H) 7,63-7,73 (m, 2H), 8,25 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 12,1 (s, 1H);: p.f. 153-5; Rf (MeOH al 10%/DCM) = 0,23; EM (m/z): [M+H]+ = 383 Ejemplo 30. A/ 3-r4-(6.6-dimetil-1.1.5-trioxo-1.4.5.6-tetrahidro-1A6-f1.3,41tiadiazin-2-il)-3- fluorofenill-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida; Se añade ácido m-cloroperoxibenzoico (77%, 0,114 g, 0,508 mmol) a / -{3-[4-(6,6-dimetil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida (0,100 g, 0,254 mmol) en ácido acético (3 mi) y la mezcla se agita a 50°C durante una noche. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se purifica por PTLC (MeOH al 10%/DMC) para proporcionar un sólido blanco (0,073 g, 72%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 1,50 (s, 6H), 1 ,82 (s, 3H), 3,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,78 (dd, J = 6,6, 9,1 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,72-4,81 (m, 1 H), 7,50 (dd, J = 1 ,7, 8,8 Hz, 1H) , 7,64-7,70 (m, 2H), 8,24 (t, J = 5,8 Hz, 1H);: p.f. 127-8; Rf (MeOH al 10%/DCM) " 0,48; EM (m/z): [M+H]+ = 399 Ejemplo 31 Éster 2-(4-r5(SMacetilam¡nometil)-2-oxooxazolidin-3-¡n-2-fluorofenil}-5-oxo- 5.6-dih¡dro-4H-[1 ,3,4ltiadiazin-6-ílico del ácido acético Se añade peróxido de hidrógeno (solución acuosa al 30%, 0,0558 mi, 0,546 mmol) a /V-{3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida (0,100 g, 0,273 mmol) en ácido acético (2 mi) y calienta a 65°C durante una noche. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se purifica por PTLC (MeOH al 10%/DMC) para proporcionar un sólido blanco (0,089 g, 82%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 1,82 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 3,41 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,56 (dd, J = 6,6, 9,1 Hz, 1 H), 4,14 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,70-4,80 (m, 1 H), 7,42 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1 H) , 7,59 (dd, J = 2,2, 14 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 5,8 Hz, 1H): p.f. 174-7; EM (m/z): [M+H]+ = 425 Ejemplo 32. A/ 3-f3-fluoro-4-(4-metil-5-oxo-5.6-dih¡dro-n.3.41tiadiazin-2-il)fenill-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil)acetamida Una mezcla de /V-{3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4/-/-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida (0,100 g, 0,273 mmol), carbonato potásico (0,075 g, 0,546 mmol), y yodometano (0,0187 mi, 0,300 mmol) en DMF (3 mi) se calienta a 80°C durante 1 noche. La mezcla de reacción se filtra y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por PTLC (MeOH al 10%/DCM) para obtener un producto en forma de un sólido blanco (0,104 g, 90%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 1,82 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,42 (t J = 5,5 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,76 (dd, J = 6,6, 9,3 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,71-4,80 (m, 1 H), 7,43 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H) , 7,59 (dd, J = 1,9, 14 Hz, 1 H), 7,72 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 5,8 Hz, 1 H): p.f. 179-80; EM (m/z): [M+H]+ = 381 Ejemplo 33. Éster metílico del ácido (2-{4-f5(S)-(acetilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-in-2-fluorofenil)-5-oxo-5,6-dihidro-[1 ,3.4ltiadiazin-4-¡Dacético Se prepara a partir de /V-{3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1.S^ltiadiazin^-i fenill^-oxooxazolidin-SÍS ilmetiljacetamida (0,100 g, 0,273 mmol), carbonato potásico (0,075 g, 0,546 mmol), y bromoacetato de metilo (0,0284 mi, 0,300 mmol) según el procedimiento del Ejemplo 32 (0,062 g, 60%);RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 1,82 (s, 3H), 3,39-3,44 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), solapamiento 3,74-3,79 (m, 1H) y 3,75 (s, 2H), 4,14 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,71-4,80 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1 H) , 7,59 (dd, J = 2,2, 14 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 5,8 Hz, 1 H): p.f. 157-8; EM (m/z): [M+H]+ = 439.

Ejemplo 34. 2-f2-fluoro-4-(5fR)-hidroximetil)-2-oxooxazolidin-3-infen¡n-4H-H .3.41tiadiazin 5-ona: Se añade terc-butil nitrito (0,557 mi, 4,69 mmol) gota a gota a temperatura ambiente a 2-[4-(5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-4H- [1 ,3,4]tiadiazin-5-ona (0,304 g, 0,938 mmol) y ácido acético (2 mi) en 1 ,4-dioxano (20 mi) y la mezcla se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se disuelve en una mezcla de DMF (3 mi) y metanol (20 mi). Se añade una solución 0,1 M de hidróxido de litio en metanol (12 mi, 1 ,2 mmol) y la mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añade ácido acético hasta pH neutro y la mezcla se evapora a sequedad. El residuo se purifica por PTLC (MeOH al 10%/DCM) para proporcionar un producto en forma de un sólido blanco (0,170 g, 56%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) d solapamiento 3,52-3,60 (m, 1H) y 3,59 (s, 2H), 3,66-3,71 (m, 1H), 3,85 (dd, J = 6,3, 9,1 2H), 4,11 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,68-4,79 (m, 1H), 5,24 (t, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 2,2, 14„ 1H), 7,68 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 11 ,6 (s, 1 H): p.f. 224-7; EM (m/z): [M+Hf = 326.

Ejemplo 35. 2-(2-Fluoro-4-r5(S)-(isoxazol-3-ilaminomet¡l)-2-oxo-oxazolidin- 3-ill-fenil H- M .3.41tiadiazin-5-ona: Se añade polvo de zinc (0, 115 g, 1 ,76 mmol) a éster 2,2,2-tricloroetílico del ácido {3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4H- [1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)ilmetil}isoxazol-3-ilcarbámico (0,100 g, 0,176 mmol) en ácido acético (3 mi) y la mezcla se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtra, el filtrado se evapora a sequedad, y el residuo se purifica por PTLC (MeOH al 10%/DCM) para proporcionar el producto. El intermedio para la síntesis del compuesto anterior se prepara como sigue: I. Ester 2.2.2-tricloroetílico del ácido {3-r3-fluoro~4-(5-oxo-5.6-dihidro--4/-/-[1.3.41tiadiazin-2-il)fenin-2-oxooxazolidin-5(S)ilmetil}isoxazol-3-ilcarbámico Se disuelven 2-[2-fluoro-4-(5(R)-hidroximetil)-2-oxooxazolidin-3-il)fenil]-4H- [1,3,4]tiadiazin 5-ona (0,200 g, 0,615 mmol), 3-(2,2,2,-tricloroetoxicarbonilamino)isoxazol (0,239 g, 0,923 mmol) (preparado de manera similar al compuesto del Ejemplo 3 de ia página 58 del documento WO 00/21960) y trifenilfosfina (0,241 g, 0,923 mmol) en DMF (5 mi) y se enfría en un baño de hielo. Se añade diisopropil azodicarboxilato (0,182 mi, 0,923 mmol) gota a gota y se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se purifica por PTLC (MeOH al 10%/DCM) para obtener el producto.

Ejemplo 36. 2-(2-fluoro-4-f5(S)-(isoxazol-3-iloximetil)-2-oxooxazolidin-3-illfenil H- Í1.3.4ltiadiazin 5-ona Se añade gota a gota diisopropil azodicarboxilato (0,145 mi, 0,738 mmol) a temperatura ambiente a una mezcla de 2-[2-fluoro-4-(5(R)-hidroximetil)-2-oxooxazolidin-3-il)fenil]-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-5-ona (0,200 g, 0,615 mmol), 3-hidroxiisoxazol (0,0627 g, 0,738 mmol) (preparado según el procedimiento descrito en la patente de los Estados Unidos 3.687.968], y trifenilfosfina (0,209 g, 0,800 mmol) en THF (10 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se evapora a sequedad. El residuo se purifica por PTLC (MeOH al 10%/DCM).

Ejemplo 37. /V 3-r3-fluoro-4-f5-oxo-5.6-dihidro-4H-n .3.41tiadiazin-2-¡nfenill-2- oxooxazolidin-5-ilmetil}-3-(4-hidroxifenil)acrilamida.

Se disuelve éster 4-[2-([3-[fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4,]tiadiazin-2-il)fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil}carbamoil)vinil]fenílico del ácido acético (0,050 g, 0,0976 mmol) en una solución 0,1 M de hidróxido de litio en metanol (1 ,5 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se neutraliza con ácido acético y se recoge el precipitado resultante por filtración. El sólido blanco se lava con agua, metanol y éter, y se seca a vacío (0,032 g, 70%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) d solapamiento 3,57 (t, J = 5,4, 2H) y 3,59 (s, 2H), 3,81 (dd, J = 6,3, 9 Hz, 1 H), 4,18 (t, J = 9 Hz, 1 H), 4,83 (m, 1H), 6,45 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32-7,45 (m, 4H), 7,60 (dd, J = 2,1, 13,8 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 6 Hz, 1H), 9,86 (s, 1H); EM (m/z): [M+H]+ = 471. El intermedio para la síntesis del compuesto anterior se prepara como sigue: I. Ester 4-r2-(r3-ffluoro-4-(5-oxo-5.6-dihidro-4H-ri .3.4niadiazin-2-infenil1-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)carbamoil)vinil1fenílico del ácido acético I Se añade ?,?-düsopropiletilamina (0,507 mi, 2,91 mmol) a ácido 3-(4-acetoxifenil)acrílico (0,200 g, 0,97 mmol) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,553 g, 1 ,46 mmol) en DMF (8 mi) y se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añade 2-[4-(5(S)aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofen¡l]-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-5-ona (0,378 g, 1,16 mmol; preparado como se describe en el Ejemplo 1) y se sigue agitando a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evapora parcialmente a vacío, se diluye con agua (5 mi) y se extrae con acetato de etilo (50 mi). El extracto se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se evapora. El residuo se purificó por PTLC (MeOH al 5%/DCM) para obtener un producto puro en forma de un sólido blanco (0,2 g, 40%); EM (m/z): [M+H]+ = 413.

Ejemplo 38. Éster mono-(4-r2-K3-r3-fluoro-4-(5-oxo-5.6-dihidro-4H-f1,3,4ltiadiazin-2- il)fen¡ll-2-oxooxazolidin-5-ilmetil}carbamoil)vininfenílico) del ácido fosfórico.

Se suspende éster dietílico, éster {4-[2-([3[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil}carbamoil)vinil]-fenílico} del ácido fosfórico (0,170 g, 0,280 mmol) en acetonitrilo y se añade gota a gota yodotrimetilsilano (0,060 mi, 0,420 mmol). La suspensión se clarifica y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentra a vacío, y el residuo se diluye con agua (5 mi) y se lava con diclorometano (3 X 10 mi). La fase acuosa se evapora a vacío y el residuo se purifica por HPLC (gradiente de metanol/agua) para proporcionar un producto puro en forma de un sólido blanco (0,062 g, 40%); MN de 1H (300 MHz, D SO-de) 3,59 (m, 4H), 3,82 (dd, J = 6,6, 9,3 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 9 Hz, 1H), 4,85 (m, 1 H), 6,60 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40-7,72 (m, 6H), 8,51 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,6 (s, 1H); EM (m/z): [M+H]+ = 551 El intermedio para la síntesis del compuesto anterior se prepara como sigue 1. Ester dietílico. éster (4-í2- 3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5.6-dihidro-4H- [1.3.41tiad¡az¡n-2-infenin-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)carbamoil)vinil1-feníl¡co) del ácido fosfórico Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,507 mi, 2,91 mmol) a ácido 3-[4-(dietoxifosforiloxi)fenil]acrílico (0,065 g, 0,217 mmol) [preparado según el procedimiento descrito en Tetrahedron Lett 1996, 37, 3635] y hexafiuorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,124 g, 0,326 mmol) en DMF (3 mi) y se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 2-[4-(5(S)-aminometil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-fluorofen¡IHH-[1 ,3,4]tiadiazin-5-ona (0,084 g, 0,259 mmol) y se siguió agitando a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó parcialmente a vacío, se diluyó con agua (5 mi), y se extrajo con acetato de etilo (50 mi). El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgS04), y se evaporó. El residuo se purificó por PTLC MeOH al 5%/DCM) para proporcionar el producto puro en forma de un sólido blanco (0,71 g, 54%); EM (m/z): [M+H]+ = 607 Aunque la invención se ha descrito e ilustrado en la presente memoria descriptiva con referencia a diverso material y diversos procedimientos y ejemplos específicos, se entiende que la invención no se limita a las combinaciones materiales particulares de material, y a los procedimientos seleccionados con este fin. Como apreciarán los expertos en la técnica se pueden realizar numerosas variaciones de dichos detalles.

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la siguiente fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que: A es una estructura de la fórmula siguiente i, ii, iii, o iv X es O o S; Y es (a) -NHC(=0)R1, (b) -NHC(=S)R1, (c) -NHC(=NCN)R\ (d) -NH-het , (e) -O-het1, (f) -S-het1, (g) -het2, o (h) -OH; (a) -H (b) -NH2, (c) -NH alquilo C1-4, (d) -alquilo Ci .4, (e) -alquenilo C2 -4, (f) -heteroalquilo Ci .4l (g) -(CH2)mC(=0) alquilo C1-4l (h) -O alquilo C, _4, (i) -S alquilo Ci-4, (j)-(GH2)pcicloalquilo C3-6, (k)-(CH2)rC(=0) - arilo, o (l)-(CH2)sC(=0)-het1; , R3, R7, y R8 son independientemente (a) -H, (b) -CI, (c) -F, (d) -CH3, (e) NH2, o (f) -OH; es (a) -H, (b) -alquilo Ci -4, (c) -heteroalquilo Ci - , (d) -(CH2)qC(=0)0 alquilo Ci - 4, (e) -(CH2)mC(=0) alquilo Ci -4, (f) -arilo, o (g) -het1; R5, y R6 son independientemente (a)-H, (b)-F, (c) -alquilo Ci - 4, (d) - cicloalquilo C3 - 6, (e) -heteroalquilo Ci - 4, (f) -arilo, (g)-het1, (h) -O alquilo C - l (i) -0(C=0) alquilo d - 4l (j)-(C=0) O alquilo C - 4, o (k) R5 y R6 tomados juntos son cicloalquilo C3 - 6; y m, n, p, q, r y s son cada caso es independientemente 0, 1 , ó 2. Het1 en cada caso es independientemente un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones unido a C que tiene 1 - 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, nitrógeno, y azufre dentro del anillo. Het2 en cada caso es independientemente un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones unido a N que tiene 1 a 4 nitrógenos y opcionalmente un oxígeno o azufre dentro del anillo; y en el que en cada caso, independientemente, los grupos alquilo, alquenilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres substituyentes seleccionados dentro del grupo constituido por halo, arilo, het1, y het 2. 2.- Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que A es una configuración óptica de las siguientes fórmulas i, ii o iii ii lii . Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , en el que A es configuración óptica de la siguiente fórmula ii II 4. - Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo C1-4 O heteroalquilo d-4. 5. - Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que R1 es metilo, difluorometilo, etilo, 2-fluoroetilo, o 2,2-difluoroetilo. 6. - Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , en el que R2y R3 son independientemente -H o -F. 7. - Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , en el que uno de R2 y R3 es -H y el otro -F. 8. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que R4 es -H, alquilo C1-4, o (C=0) O alquilo C1 - 4, 9. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , en el que R5 y R son -H . 10 Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , en el que uno de R5 y R6 es -H y el otro es alquilo C^, cicloalquilo C3-6 o arilo. 11. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , en el que R5 y R6 juntos son cicloalquilo C3-e. 12. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , en el que n es 0. 13 Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , en el que el compuesto es de la siguiente fórmula II u 14. Un compuesto de fórmula II según la reivindicación 13, en el que R1 es alquilo Ci^ o heteroalquilo C1-4. 15 Un compuesto de fórmula II según la reivindicación 13, en el que R1 es metilo, difluorometilo, etilo, 2-fluoroetilo, o 2,2-difluoroetilo. 16. Un compuesto de fórmula II según la reivindicación 13, en el que Rz y R3 son independientemente -H o -F. 17. Un compuesto de fórmula II según la reivindicación 13, en el que uno de R2 y R3 es -H, y el otro es F 18. Un compuesto de fórmula II según la reivindicación 13, en el que R4 es -H, alquilo C1- , o (C=0) O alquilo Ci - 4> 19. Un compuesto de fórmula II según la reivindicación 13, en el que R5 y R6 son -H . 20 Un compuesto de fórmula II según la reivindicación 13, en el que uno de R5y R6 es -H y el otro es alquilo C- , cicloalquilo C3-6 o arilo. 21. Un compuesto de fórmula II según la reivindicación 13, en el que R5 y R6 juntos son cicloalquilo C^. 22 Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , en el que el compuesto es de la siguiente fórmula III m 23. Un compuesto de fórmula III según la reivindicación 22, en el que R1 es alquilo C-M O hete roa Iqu i lo C1-4. 24 Un compuesto de fórmula III según la reivindicación 22, en el que R1 es metilo, difluorometilo, etilo, 2-fluoroetilo, o 2,2-difluoroetilo. 25. Un compuesto de fórmula III según la reivindicación 22, en el que R2 y R3 son independientemente -H o -F. 26 Un compuesto de fórmula III según la reivindicación 22, en el que uno de R2 y R3 es -H, y el otro es F 27. Un compuesto de fórmula III según la reivindicación 22, en el que R4 es -H, alquilo C1-4, o (C=0) O alquilo - 4, 28. Un compuesto de fórmula III según la reivindicación 22, en el que R5 y R6 son -H 29 Un compuesto de fórmula III según la reivindicación 22, en el que uno R5 y R6 es -H y el otro es alquilo Ci _4, cicloalquilo C3-6 o arilo. 30. Un compuesto de fórmula III según la reivindicación 22 en el que Rs y R6 juntos son cicloalquilo C3-6. 31 Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , en el que el compuesto es de la siguiente fórmula IV IV Un compuesto de fórmula IV según la reivindicación 31 , en el que R1 es alquilo C1-4 o heteroalquilo C1- . 33 Un compuesto de fórmula IV según la reivindicación 31 , en el que R1 es metilo, difluorometilo, etilo, 2-fluoroetilo, o 2,2-difluoroetilo. 34. Un compuesto de fórmula IV según la reivindicación 31 , en el que R2 y R3 son independientemente -H o -F. 35 Un compuesto de fórmula IV según la reivindicación 31 , en el que uno de R2 y R3 es -H, y el otro es F 36. Un compuesto de fórmula IV según la reivindicación 31 , en el que R4 es -H, alquilo C1-4, o (C=0) O alquilo C1 - 4, 37. Un compuesto de fórmula IV según la reivindicación 31 , en el que R5 y R6 son -H 38 Un compuesto de fórmula IV según la reivindicación 31 , en el que uno de R5 y R6 es -H y el otro es alquilo C -4, cicloalquilo o arilo. 39. Un compuesto de fórmula IV según la reivindicación 31 en el que R5 y R6 juntos son cicloalquilo C3-6. 40 Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , en el que el compuesto es de la siguiente fórmula V V 41 Un compuesto de fórmula V según la reivindicación 40, en el que uno de R2 y R3es -H, y el otro es F 42. Un compuesto de fórmula V según la reivindicación 40, en el que R4 es -H, alquilo C1-4, o (C=0) O alquilo C1 .4, 43 Un compuesto de fórmula V según la reivindicación 40, en el que uno de R5y R6 es -H y el otro es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o arilo. 44. Un compuesto de fórmula V según la reivindicación 40 en el que R5 y R6 juntos son cicloalquilo C3-6. 45. Un compuesto de fórmula V según la reivindicación 40, en el que -het1 es un grupo 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-isoxaz-olilo, 4-isoxaz-olilo, 5-isoxaz-olilo, 1 ,2,3-triazol-1-ilo, o 1 ,2,5-tiadiazol-3-ilo. 46 Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , en el que el compuesto es de la siguiente fórmula VI « 108 VI 47 Un compuesto de fórmula VI según la reivindicación 46, en el que uno de R2 y R3 es -H, y el otro es F 5 48. Un compuesto de fórmula VI según la reivindicación 46, en el que R4 es -H , alquilo C , o (C=0) O alquilo d - 4, 49 Un compuesto de fórmula VI según la reivindicación 46, en el que uno de R5 y R6 es -H y el otro es alquilo Cu, cicloalquilo C3_6 o arilo. 0 50. Un compuesto de fórmula VI según la reivindicación 46 en el que R5 y R6 juntos son cicloalquilo C3-6. 51. Un compuesto de fórmula VI según la reivindicación 46, en el que - 15 het1 es un grupo 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-isoxaz-olilo, 4-is-oxaz-olilo, 5-isoxaz-olilo, 1 ,2,3-triazol-1-ilo, o 1 ,2,5-tiadiazol-3-ilo. 52 Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , en el que el compuesto es de la siguiente fórmula VII VII 53 Un compuesto de fórmula VII según la reivindicación 52, en el que uno de R2 y R3 es -H, y el otro es F 54. Un compuesto de fórmula VII según la reivindicación 52, en el que R4 es -H, alquilo C1-4, o (C=0) O alquilo C1 .4, 55 Un compuesto de fórmula VII según la reivindicación 52, en el que uno de R5y R6 es -H y el otro es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o arilo. 56. Un compuesto de fórmula VII según la reivindicación 52 en el que R5 y R6 juntos son cicloalquilo C3-6. 57. Un compuesto de fórmula VII según la reivindicación 52, en el que -het1 es un grupo 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-isoxaz-olilo, 4-isoxaz-olilo, 5-isoxaz-olilo, 1 ,2,3-triazol-1-ilo, o 1 ,2,5-tiadiazol-3-ilo. 58 Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , en el que el compuesto es de la siguiente fórmula VIII VIH 59 Un compuesto de fórmula VIII según la reivindicación 58, en el que uno de R2 y R3 es -H, y el otro es F 60. Un compuesto de fórmula VIII según la reivindicación 58, en el que R4 es -H, alquilo C1-4, o (C=0) O alquilo d .4, 61 Un compuesto de fórmula VIII según la reivindicación 58, en el que uno de R5 y R6 es -H y el otro es alquilo C- , cicloalquilo C3-6 o arilo. 62. Un compuesto de fórmula VIII según la reivindicación 58 en el que R5 y R6 juntos son cicloalquilo C3-s. 63. Un compuesto de fórmula VIII según la reivindicación 58, en el que -het2 es un grupo pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,3,4-tetrazolilo, o isoxazolidinonilo. 64 Un compuesto según la reivindicación 1 , que se selecciona a partir del grupo constituido por ^ /V-ÍS-IS-fluoro^-íS-oxo-S.e-dihidro^H-tl .S.^tiadiazin^-ilJfenil]^- oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida; (b) /V-{3-[3-fluoro^-(6(S)-met¡l-5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2- il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida; (c) /V-i3-[3-fluoro-4-(6(R)-metil-5-oxo-5,6-dihidro- H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-oxooxazol¡din-5(S)-ilmet¡l}acetamida¡ C^ / -ÍS-IS-fluoro^-ÍS-oxo-S.e-dihidro^H-tl .S.^tiadiazin^-i fenil]^-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}propionamida; fe {3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}amida del ácido ciclopropanocarboxílico; (0 {S-tS-fluoro^-íS-oxo-S.e-dlhidro^H-II .S^ltiadiazin^-i fenil]^-oxooxazol¡din-5(S)-ilmetil}urea; (g) Éster metílico del ácido A/-{3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4/-/-[I .S^ltiadiazin^-ilJfenill^-oxooxazolidin-SíSJ-ilmetilJcarbámico; fA7 /V-{3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}tioacetamida; (i) A/-{3-[3-fluoro-4-(5-tioxo-5,6-d¡hidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}tioacetamida; (j) /V-{3-[3-fluoro-4-(5-tioxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida; (k) 2-[2-fluoro-4-(5(R)-hidroximetil)-2-oxooxazolidin-3-il)fenil]-4H-[1 ,3,4]tiadiazin 5-ona; (I) 2-{2-fluoro-4-[5(S)-(isoxazol-3-ilaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]fenil}-4H- [1 ,3,4]tiadiazin 5-ona; ('mJ2-{2-fluoro-4-[5(S)-(isoxazol-3-iloximetil)-2-oxooxazolidin-3-il]fenil}-4H-[1 ,3,4]tiadiazin 5-ona; y (n) /V-{3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-oxooxazoljdin-5-ilmetil}-3-(4-hidroxifenil)acrilamida. 65 Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona a partir del grupo constituido por fa A/-{3-[4-(6,6-dimetil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3>4]tiadiazin-2-il)-3- fluorofen¡l]-2-oxooxazolidin-5(S)-¡lmet¡l}acetam¡da; ^ V-{3-[3-fluoro-4-(6-etil-5-oxo-5,6-d¡hidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2- il)fenil]- 2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida¡ (c) /V-{3-[3-fluoro-4-(9-oxo-5-t¡a-7,8-diazaesp¡ro[3.5]non-6-en-6- il)fenil]-2- oxooxazolidin-5(S)-ilmet¡l}acetamida; ^ / -ÍS-^-fluoro^-ÍS-oxo-e-fenil-S.e-dihidro^H-II.S^ltiadiazin^- ¡l)fenil]- 2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida; e /V-{3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-d¡h¡dro-4H-[1 ,3,4]tiadiaz¡n-2-il)fen¡l]-2- oxooxazolid¡n-5(S)-¡lmetil}-2-hidrox¡acetamida; (f) Éster íerc-butilico del ácido A/-{3-[3-fIuoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro- 4H- [1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2- oxooxazolidin-5(S)- ilmetil}carbámico (g) /V-{3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2- oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}-3-oxobut¡ramida¡ (h) /V-{3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2- oxooxazolidin-5(S)-ilmeti!}-3-(4-fIuorofenil)-3-oxopropionamida; (i) /V-{3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2- oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}-3-[4-(hidroxiiminometil)fenil]acrilamida; (j) /V-{3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2- oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}-3-[4-(metoxiiminometil)fenil]acrilam¡da; (k) /V-ÍS-^-íe.e-dimetil-I . I .S-trioxo-I ^.S.e-tetrahidro-IA6- [1 ,3,4]tiadiazina-2-il)-3-fluorofenil]-2-oxooxazol¡din-5(S)- ilmetil}acetamida; (I) N-{3-[3-fiuoro-4-(4-metil-5-oxo-5,6-dihidro-4H-(1 ,3,4]tiadiazin-2- il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida; y (mJÉster mono-{4-[2-({3-[3-fluoro-4-(5-oxo-5,6-dihidro-4H- [1 ,3,4]tiadiazin-2- il)fenil]-2-oxooxazolidin-5- ilmetil}carbamoil)vinil]-fenílico} del ácido fosfórico. 66. Un compuesto según la reivindicación 1 , que se selecciona a partir del grupo constituido por (a) A -{3-[3-fIuoro-4-(5-oxo-6-propil-5,6-diriidro-4/-/-[1 >3l4]tiadiazin-2- il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida; (b) /V-{3-[3-fluoro-4-(6-isoprop¡l-5-oxo-5,6-dih¡dro-4/- -[1 ,3,4]tiadiazin- 2- il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida; (c) A/-{3-[3-fluoro-4-(6-fluoro-5-oxo-5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-2- il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida¡ Cd \/-{3-[3-fluoro-4-(6-hidroximetil-5-oxo-5,6-dihidro-4H- [1 ,3,4]tiadiazin- 2- il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetamida; e A/-{3-[3-fluoro-4-(6-(2-hidroxietil)-5-oxo-5,6-dihidro-4H- [1 ,3,4]tiadiazin-2- il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil}acetam¡da; (f) Éster metílico del ácido 2-{4-[5(S)-(acetilaminometil)-2- oxooxazolidin- 3-il]-2-fluorofenil}-5-oxo-5,6-dihidro-4H- [1 ,3,4]tiadiazina-6-carboxílico; (g) A/-(3-{3-fluoro-4-(6-(4-hidroxifenil)-5-oxo-5,6-dihidro-4H- [1 ,3,4]tiadiazin-2-il]fenil}-2-oxooxazolidin-5(S)-ilmetil)acetamida; (h) Éster terc-butílico del ácido A/-{3-[3-fluoro-4-(5-tioxo-5,6-d¡hidro- 4H- [1 ,3,4]tiadiazin-2-il)fenil]-2-oxooxazolidin-5(S)- ilmetiljcarbámico; (i) A -{3-[4-(6,6-dimetil-1 ,5-dioxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-l ?4- [1 ,3,4]tiadiazin-2- il)-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5(S)- ilmetil}acetamida; (j) Éster 2-{4-[5(S)-(acetiiaminometil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2- fluorofenil}-5-oxo- 5,6-dihidro-4H-[1 ,3,4]tiadiazin-6-ílico del ácido acético; y (k) Éster metílico del ácido 2-{4-[5(S)-(acetilaminometil)-2- oxooxazolidin- 3-il]-2-fluorofenil}- 5-oxo- 5,6-dihidro- [1 ,3,4]tiadiazin-4-il)ac0tico. 67. Un procedimiento para el tratamiento de una infección microbiana en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1. 68. Un procedimiento según la reivindicación 67, en el que el compuesto se administra al mamífero por vía oral, parenteral, transdérmica , tópica, rectal o intranasal en una composición farmacéutica. 69. El procedimiento según la reivindicación 67, en el que el compuesto se administra en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día. 70 El procedimiento según la reivindicación 69, en el que el compuesto se administra en una cantidad de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día 71. El procedimiento según la reivindicación 67, en el que la infección es una infección cutánea. 72. El procedimiento según la reivindicación 67, en el que la infección es una infección ocular. 73. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.