MXPA04007249A - Antocolinergicos, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos anticolinergicos de la formula general (Ver formula 1)en donde X- y los restos A, B, R, R1, R2, R3??, R4, R4??, Rx y Rx?? pueden tener los significados indicados en las reivindicaciones y en la descripcion, procedimientos para su preparacion, asi como su uso como medicamento.

Description

ANTICOLINERGICOS, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y SU USO COMO MEDICAMENTOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere nuevos anticolinérgicos de la fórmula general 1 en donde X" y los restos A, B, R, R1, R2, R3, R3', R4, R4 Rx y Rx' , . que pueden tener los significados señalados en las reivindicaciones y en la descripción, a procedimientos para su preparación, así como a su uso como medicamentos. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general 1 EF: 156607 en donde X~ significa un anión negativo de carga simple, preferentemente un anión seleccionado del grupo formado por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p- toluenosulfonato; A y B, iguales o diferentes, preferentemente iguales, y significan -0-, -S-, -NH-, -CH2-, -CH=CH- o -N (alquilo Ci-C4)-; R significa hidrógeno, hidroxi, -alquilo C1-C4, , alquiloxi C1-C4, -alquileno Ci-C-halógeno, -O-alquileno d-C4-halógeno, -alquileno C1-C4-OH, -CF3, CHF2 , alquileno Ci-C4-alquiloxi Ci-C4, -O-CO-alquilo C1-C4, -0- CO-alquileno Ci-C4-halógeno, -alquileno C1-C4-cicloalquilo C3-C6, -O-COCF3 o halógeno; R1 y R2, iguales o diferentes, significan -alquilo C-C5, que puede estar eventualmente sustituido con cicloalquilo C3-Ce, hidroxi o halógeno, o R1 y R2 juntos, significan un puente de -alquileno C3-C5; R3, R4, R3' y R4' , iguales o diferentes, significan hidrógeno, alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, hidroxi, -CF3, -CHF , CN, N02 o halógeno; Rx y Rx , iguales o diferentes, significan hidrógeno, alquilo C1-C4, alquiloxi Ci-C4, hidroxi, -CF3, -CHF2, CN, N02 o halógeno o Rx y Rx' juntos forman un enlace sencillo o un grupo de puente seleccionado de los puentes -0-, -S-, -NH- , CH2-, -CH2-CH2-, -N (alquilo Ci-C4)-, -CH (alquilo C1-C4) - y -CH (alquilo <- ?4)2-. Se prefieren los compuestos de la fórmula general 1, en donde X" significa un anión negativo de carga simple, seleccionado del grupo cloruro, bromuro, 4- toluenosulfonato y metanosulfonato, preferentemente bromuro ; , A y B, iguales o diferentes, preferentemente iguales, significan -O-, -S-, -NH- o -CH=CH-; R significa hidrógeno, hidroxi, -alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, -CF3, -CHF2, flúor, cloro o bromo; R1 y R2, iguales o diferentes, significan alquilo Ci-C^, que puede estar eventualmente sustituido con hidroxi, flúor, cloro o bromo, o R1 y R2, juntos, significan un puente de alquileno C3-C4; R3, R4, R3'y R4', iguales o diferentes, significan hidrógeno, alquilo C1-C4, alquiloxi C-L - C4 I hidroxi, -CF3, -CHF2, CN, N02, flúor, cloro o bromo; Rx y Rx' , iguales o diferentes, significan hidrógeno, alquilo 0?-04? alquiloxi C1-C4, hidroxi, -CF3í -CHF2, CN, N02, flúor, cloro o bromo o —y—R~—unt^^'---=ii3IL^ enlace sencillo o un grupo puente seleccionado de los puentes -O-, -S-, NH- y -CH2- . Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula general 1, en donde X' significa un anión negativo, de carga sencilla, seleccionado de los grupos cloruro, bromuro y metanosulfonato, preferentemente bromuro; A y B, iguales o diferentes, preferentemente iguales, significan -S- o -CH=CH- ; R significa hidrogeno, hidroxi, metilo, etilo,, metiloxi, etiloxi, -CF3 o flúor; R1 y R2, iguales o diferentes, significan metilo, etilo, CHF2 o -CH2-CH2F, preferentemente metilo o etilo; R3, R4, R3 y R4', iguales o diferentes, significan hidrógeno, metilo, metiloxi, -CF3 o flúor; Rx y Rx' , iguales o diferentes, significan hidrógeno, metilo, metiloxi, -CF3 o flúor o Rx y Rx' juntos, significan un enlace sencillo o el grupo puente -0- . Según la invención, son de especial importancia los compuestos de la fórmula 1, en donde X" significa un anión negativo de carga sencilla seleccionado del grupo cloruro, bromuro y metanosrü onaj^D^ preferentemente bromuro; R significa hidrógeno, hidroxi o metilo; R1 y R2, iguales o diferentes, significan metilo o etilo; R3, R4, R3' y R4' , iguales o diferentes, significan hidrógeno, -CF3 o flúor, preferentemente hidrógeno; Rx y Rx' , iguales o diferentes, significan hidrógeno, -CF3 o flúor, preferentemente hidrógeno o Rx y Rx' , juntos, significan un enlace sencillo o un grupo puente -0- . Según la invención, se prefieren además compuestos de la fórmula general 1, en donde X" significa bromuro; A y B significan -CH=CH-; R significa hidrógeno, hidroxi o metilo; R1 y R2 significan metilo; R3, R4, R3' y R4', iguales o diferentes, significan hidrógeno o flúor, preferentemente hidrógeno; Rx y Rx' , iguales o diferentes, significan hidrógeno, o flúor, preferentemente hidrógeno, o Rx y Rx' , juntos, significan un enlace sencillo o el grupo puente -O- . Objeto de la invención son los correspondientes compües os tte—ía—fórmula !„,___ eventualmente en forma de los racematos individuales, así como, eventualmente , en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables . En los compuestos de la fórmula general 1, los restos R3, R4, R3' y R4' , siempre que no signifiquen hidrógeno, pueden estar dispuestos en posición orto, meta o para en relación con el enlace al grupo "-C-R" . Mientras ninguno de los restos R3, R4, R3' y R4' signifique hidrógeno, R3 y R3' están preferentemente enlazados en posición para y R4 y R4' preferentemente en posición orto o meta, , de forma especialmente preferida en posición meta. Mientras uno de los restos R3 y R4 y uno de los restos R3' y R4' signifique hidrógeno, el correspondiente resto remanente se encuentra enlazado preferentemente en posición meta o para, de forma especialmente preferida en posición para. Mientras ninguno de los restos R3, R4, R3' y R4' signifique hidrógeno, se prefieren según la invención de forma especialmente preferente los compuestos de la fórmula general 1 en los que los restos R3, R4, R3' y R4' tengan el mismo significado. De acuerdo con la invención, son de especial importancia los compuestos de la fórmula general 1 en los que los dos anillos que contienen A y B, estén dispuestos de De acuerdo con la invención, son especialmente importantes los compuestos de la fórmula general 1' en los que A significa -CH=CH- y B significa -CH=CH- . Estos compuestos corresponden a la fórmula general 1' . De acuerdo con la invención, son, además, de especial importancia aquellos compuestos de la fórmula general 1 en los que el sustituyente éster tiene una configuración a en el nitrógeno bicíclico. Estos compuestos corresponden a la fórmula general 1-ct.

Los compuestos de la fórmula general 1, preferidos según la invención, en los que los dos anillos, que contienen A y B, están dispuestos de forma que A y B, en relación con el enlace al carbono "C-R" , tengan la configuración orto y en los que, además, el sustituyente éster tenga una configuración a en el nitrógeno bicíclico, corresponden a la fórmula general orto-1-a.

Los compuestos de ____la____fórmula 1, especialmente preñ^rid s—e^gúnJ-a_Jja3Z^ncjiój^ que A significa -CH=CH- y B significa -CH=CH-, y en los que el sustituyente éster tenga configuración a en el nitrógeno bicíclico, corresponden a la fórmula general 1' -a .

De acuerdo con la invención, los siguientes compuestos tienen una importancia especial : - Metobromuro del éster ciclopropil -tropínico del ácido bencílico ; Metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 2.2 -difenilpropiónico ; Metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9- hidroxi-xanten-9-carboxílico; Metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9- metil - fluoren- 9-carboxílico ; Metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9- meti1-xanten- 9-carboxílico ; — e dbrjDmu_ro__del éster ciclopropiltropínico del ácido 9- hidroxi - fluoren- 9 -carboxí1ico; - Metobromuro del éster metílico éster ciclopropil- tropínico del ácido 4.4 -difluorobencílico . Como grupos alquilo se designan, a menos que se indique lo contrario, grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 hasta 4 átomos de carbono. Por ejemplo, se citan: metilo, etilo, propilo o butilo. Para la designación de los grupos metilo, etilo, propilo o también butilo se utilizan, eventualmente , las abreviaturas Me, Et, Prop o Bu. Mientras no se especifique lo contrario, las definiciones de propilo y butilo comprenden todas las formas isómeras concebibles de los correspondientes restos. De esta forma, por ejemplo, propilo comprende n-propilo e iso-propilo, y butilo comprende iso-butilo, butilo sec . y butilo tere, etc. Como grupos cicloalquilo se entienden, mientras no se indique lo contrario, grupos alicíclicos con 3 hasta 6 átomos de carbono. En este caso, se trata de los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Según la invención, en el marco de la presente invención, es especialmente importante ciclopropilo. Como grupos alquileno se designan, mientras no se indique lo contrario, puentes alquilo de doble enlace, ramificados y no ramificados, con 1 hasta 4 átomos de carbono. Por ejemplo, se citan; metileno, etileno, propileno o butileno.

Como grupos alquileño-halógeno se designan, mientras no se indique lo contrario, puentes alquilo de doble enlace, ramificados o no ramificados, con 1 hasta 4 átomos de carbono que están sustituidos una, dos o tres veces, preferentemente dos veces con un halógeno. En consonancia, se designan como grupos alquileno-OH, mientras no se especifique lo contrario, puentes alquilo de doble enlace, ramificados y no ramificados, con 1 hasta 4 átomos de carbono que están sustituidos una, dos o tres veces, preferentemente una vez, con un hidroxi . Como grupos alquiloxi se designan, mientras no se indique lo contrario, grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 hasta 4 átomos de carbono, unidos por medio de un átomo de oxígeno. Por ejemplo, se mencionan: metiloxi, etiloxi, propiloxi o butiloxi. Para la designación de los grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi o, también, butiloxi, se utilizan también, eventualmente, las abreviaturas MeO-, EtO-, PropO- o BuO- . Mientras no se describa lo contrario, las definiciones propiloxi y butiloxi comprenden todas las formas isómeras concebibles de los correspondientes restos. De este modo, por ejemplo, propiloxi comprende n-propiloxi e iso-propiloxi, y butiloxi comprende iso-butiloxi , sec . -butiloxi y tere . -butiloxi , etc. Eventualmente, en el marco de la presente invención, en lugar de la designación alquiloxi se utiliza también la designación alcoxi. Para la designación de los grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi o, también, butiloxi son apropiadas también, eventualmente, las expresiones metoxi, etoxi, propoxi o butoxi . Como grupos alquilen-alquiloxi se designan, siempre que no se indique lo contrario, puentes alquilo de doble enlace, ramificados y no ramificados, con 1 hasta 4 átomos de carbono, que están sustituidos una, dos o tres veces, preferentemente una vez con un grupo alquiloxi . Como grupos -0-CO-alquilo se designan, mientras no se indique lo contrario, grupos alquilo ramificados y no ramificados, con 1 hasta 4 átomos de carbono, enlazados a través de un grupo éster. De esta forma, los grupos alquilo están directamente unidos al carbono carbonilo del grupo éster. De forma análoga se debe entender la designación grupo -O-CO-alquil-halógeno . El grupo -0-CO-CF3 representa trifluoroacetato . En el marco de la presente invención, halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo. A menos que se indique lo contrario, flúor y bromo son los halógenos preferidos. El grupo CO designa un grupo carbonilo. La preparación de los compuestos según la invención puede llevarse a cabo, tal como se explica más adelante, en parte de manera análoga a los procedimientos ya conocidos según el estado de la técnica (esquema de reacción 1) . Los derivados del ácido carboxílico de la fórmula 3 son conocidos por el estado de la técnica o se pueden obtener por procedimientos de síntesis conocidos por el estado de la técnica. Si en el estado de la técnica se conocen únicamente ácidos carboxílicos sustituidos adecuados, los compuestos de la fórmula 3_ se pueden obtener también directamente a partir de éstos por medio de una esterificación catalizada por un ácido o una base con los correspondientes alcoholes, o por halogenación con los correspondientes reactivos de halogenación . A partir de compuestos de la fórmula 2 es posible el acceso a los ésteres de la fórmula general 4 por reacción con los derivados de ácidos carboxílicos de la fórmula 3_, en los que R' representa, por ejemplo, cloro o un resto alquiloxi C -C4. En caso de que R' sea igual a alquiloxi Ci-C , esta reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, en una masa fundida de sodio a temperatura elevada, preferentemente a aproximadamente 50-150 °C, de forma especialmente preferida a alrededor de 90-100°C, a presión reducida, preferentemente a menos de 500 mbar, de forma especialmente preferida por debajo de 75 mbar. De manera alternativa, se pueden utilizar en lugar de los derivados 3^ en los que R' significa alquiloxi Ci-C4, también los correspondientes cloruros de ácidos (R igual a Cl) .

+ R^ X RrRxtRx¾: Esquema de reacción 1; Los compuestos de la fórmula 4 obtenidos de esta forma se pueden transformar, por reacción con los compuestos R -X, en los que R2 y X pueden tener los significados anteriormente indicados, en los compuestos diana de la fórmula 1. También la realización de este paso de síntesis se puede llevar a cabo de forma análoga a los ejemplos de síntesis recogidos en el documento WO 92/16528. En el caso de que R1 y R2 formen juntos un puente de alquileno, no resulta necesaria, tal como resultará evidente para el especialista, la adición del reactivo R2-X. En este caso, los compuestos de la fórmula 4_ tienen un resto R1 adecuadamente sustituido (por ejemplo, alquileno C3-C5-halógeno) de acuerdo con las definiciones an e iormente mencionadas y la preparación de los compuestos de La^fórmula 1 tiene lugar por cuaternización intramolecular de la amina. De forma alternativa, se puede acceder también a los compuestos de la fórmula 4, en los que R significa halógeno, a través de las rutas representadas en el esquema de reacción 2. En este caso, los compuestos de la fórmula 4, en los que R representa hidroxi, se pueden transformar en los compuestos de la fórmula 4, en los que R significa halógeno, mediante el uso de reactivos de halogenacion adecuados. La realización de las reacciones de halogenacion llevadas a cabo según el esquema de reacción 2 es suficientemente conocida por el estado de la técnica.

Esquema de reacción 2 ; Como se aprecia en el esquema de reacción 1, los productos intermedios de la fórmula general 4 adquieren una gran importancia. En consonancia, un aspecto adicional de la preserrte—rtveR ié¾—se d±rig^_a_J1o^ intermedios de la fórmula 4. en donde los restos A, B , R, R1, R3, R3', R4, R4', Rx y Rx' pueden tener los significados anteriormente < indicados, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos. Por sales por adición de ácidos se entienden sales seleccionadas del grupo formado por hidrocloruro , hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato , hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato , hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidro-oxalato , hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato , preferentemente hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato . Al igual que en los compuestos de la fórmula general 1, también en los compuestos de la fórmula general 4 los restos R3, R4, R3' y R4' , siempre que no signifiquen hidrógeno, pueden—esta^--di-sp es cjs__en__ posición orto, meta o para en encuentran preferentemente en posición para y R4 y R4' están enlazados, preferentemente, en posición orto o meta y, de forma especialmente preferida, en posición meta. Mientras uno de los restos R3 y R4 y uno de los restos R3' y R4' signifique hidrógeno, los correspondientes restos remanentes están enlazados preferentemente en posición meta o para y, de forma especialmente preferida, en posición para. Mientras ninguno de los restos R3 , R4, R3' y R4' signifique hidrógeno, se prefieren especialmente según la invención los compuestos de la fórmula general 4 en los que los restos R3, R4 , R3' y R4' tengan el mismo significado. Como se aprecia en el esquema de reacción 1, como productos de partida para la preparación de compuestos de la fórmula 1 sirven los compuestos de la fórmula 2_. Estos compuestos todavía no son conocidos por el estado de la técnica. En consecuencia, un aspecto adicional de la presente invención se dirige a compuestos de la fórmula general 2 ^ _donde eventualmente, puede estar sustituido con cicloalquilo C3-C6, hidroxi o halógeno, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácido. Por sales por adición de ácido se entienden sales seleccionadas del grupo formado por hidrocloruro , hidrobromuro , sulfato, fosfato, fumarato y metanosulfonato . Se prefieren compuestos de la fórmula general 2, en donde R1 significa hidrógeno o alquilo Ci-C4, que, eventualmente, puede estar sustituido con hidroxi, flúor, cloro o bromo, eventualmente en forma de una sal por adición de ácido. Se prefieren especialmente compuestos de la fórmula general 2, en donde R1 significa hidrógeno, metilo, etilo, -CH2F o - CH2-CH2F, preferentemente metilo o etilo, eventualmente en forma de sales por adición de ácido. De acuerdo con la invención, tienen especial importancia los compuestos de la fórmula general 2, en donde R1 significa hidrógeno, metilo o etilo, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácido. De acuerdo con la invención, se prefieren, además, los forma de sus sales por adicíoñ~dre~ári Según la invención, se utilizan preferentemente los compuestos de la fórmula 2 en forma de configuración a como materiales de partida. Estos compuestos de configuración son, por consiguiente y según la invención, de especial importancia y corresponden a la fórmula general 2-a.

Los compuestos de la fórmula general 2 -a, con R1 = metilo, se designan en lo -sucesivo como ciclopropiltropina . En este caso, se da por supuesto en el grupo alcohol la posición a y, en el grupo ciclopropilo, la configuración exo. (Ciclopropiltropina = exo-ciclopropil-a-tropina) . El compuesto con configuración ß se designa, eventualmente , como pseudo-ciclopropiltropina y el isómero endo como endo-ciclopropiltropina . Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula general 2 para la preparación de compuestos de la fórmula general 4. Adicionalmente, la presente invención se refiere al uso de los .compuestos de la -fó-rmula_____general 2 como material de partida para la preparacióñ713e~compTie¾tis>s--de—^ 1. Los compuestos de la fórmula general 2 se pueden obtener, de forma análoga a los procedimientos conocidos por el estado de la técnica, a partir de los correspondientes derivados de tropenol . Como reactivos adecuados de ciclopropilación se toma en consideración en este caso, por ejemplo, diazometano. Los ejemplos de síntesis descritos a continuación sirven para ilustrar de manera extensa la presente invención. Se deben entender, en general, sólo como ejemplos de los procedimientos para una extensa explicación de la, invención, sin limitar la misma a los objetos descritos a continuación a modo de ejemplo. Preparación del compuesto de la fórmula 2; Ciclopropiltropina 2a: 35 mi (0.35 mol) de una solución acuosa de hidróxido de potasio al 40% se recubren con 100 mi de éter dietílico y se enfrían en un baño de hielo. A ello se añaden en porciones 23.64 g (0.101 mol) de N-metil-N-nitrourea y, a continuación, se agita durante alrededor de 10 minutos. La fase etérica se separa por decantación y la solución obtenida se utiliza en la siguiente etapa de síntesis. A una solución de 4.01 g (0.028 mol) de tropenol en 25 mi de éter dietílico y 5 mi de metanol se añaden, bajo e!Tfriarfiieitra—de—-baño__de hielo, 25 mi de la solución de zemefeano epa_ada__^rite^iormen e . A continuación, tiene lugar la adición de 53.4 mg (0.000139 mol) de bis (benzonitrilo) dicloro-paladio (II). Seguidamente, se añaden en porciones otros 28 mi de la solución de diazometano. Después de aproximadamente 1.5 horas se separa el disolvente por destilación y el residuo remanente se extrae, se filtra esta solución y el disolvente se separa por destilación. Rendimiento: 4.25 g de cristales ligeramente amarillentos 2a (= 96% del teórico) . Ejemplo 1: metobromuro del áster ciclopropiltropínico del ácido bencílico 1.1: Ester metílico del ácido bencílico 3a: Se disuelven 90 g (0.394 mol) de ácido bencílico en 900 mi de acetonitrilo y se mezcla a 5°C, gota a gota, con 109.6 g (0.72 mol) de DBU. Tras la adición de 204.4 g (1.44 mol) de yoduro de metilo, se agita durante 24 horas a temperatura ambiente (alrededor de 20-23°C) . La solución se concentra por evaporación hasta residuo, el residuo se recoge en éter dietílico y se extrae con agua. La fase orgánica se lava con una solución acuosa de carbonato sódico al 5% y agua, se seca y se separa el disolvente por destilación. La purificación del producto se lleva a cabo por cristalización a partir de ciclohexano. Rendimiento: 77.19 g de cristales blancos (= 81% del teórico) . P. f . : 74°-76°C. 1.2: Ester ciclopropiltropínico del ácido bencílico 4a: En un baño de agua hirviendo y bajo eventual agitación, se calientan 5.34 g (0.022 mol) del éster metílico de ácido bencílico 3a, 1.53 g (0.01 mol) de 2a y 0.25 g (0.01 mol) de sodio, en forma de colada, a 75 mbar y durante 1 h. Después de enfriar se disuelven los restos de sodio con acetonitrilo, la solución se concentra a sequedad y el residuo se extrae con diclorometano/agua . La fase orgánica se extrae con una solución acuosa de hidrógeno-sulfato de potasio al 10%, la fase acuosa resultante se ajusta a basicidad y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se separa, seca y se concentra hasta sequedad. La purificación del producto se efectúa por cristalización a partir de acetonitrilo. Rendimiento: 2.41 g de cristales blancos (= 66% del teórico) . 1.3: Metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido bencílico : Se recogen 0.46 g (0.0013 mol) de 4a en 5 mi de acetonitrilo y se agitan con 1.53 g (0.0082 mol) de solución de bromuro de metilo en acetonitrilo, en un vaso de reacción a presión a 80°C. Después de 2 días se concentra la solución por evaporación a sequedad, el residuo se recoge en acetonitrilo y se filtra en caliente. Después de enfriar, se separan los cristales que han precipitado, se seca y se cristaliza en acetonitrilo. Rendimiento: 0.066 g de cristales blancos (= 11% del teórico) ; p.f. : 208-209°C. Análisis elemental: calculado: C (62.89) H (6.16) N (3.06) hallado: C (62.9.8) H (6.20) ,N (3.03) Ejemplo 2: Metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 2.2 -difenilpropiónico M 2.1.: Cloruro del ácido 2.2 -difenilpropiónico 3b: A una suspensión de 25.0 g (0.11 mol) de ácido 2.2-difenilpropiónico, 100 mi de diclorometano y 4 gotas de dimetilformamida se añaden lentamente, gota a gota, a 20°C 52.08 g (0.33 mol) de cloruro de oxalilo. Se agita durante 1 h a 20°C y durante 0.5 h a 50°C. El disolvente se separa por destilación y el residuo remanente se utiliza, sin posterior purificación, en la etapa siguiente. 2.2: Ester ciclopropiltropínico del ácido 2.2-difenilpropiónico 4b: Se disponen 2.3 g (0.015 mol) de 2a y 2.13 g (0.016 mol) de diisopropil -etilamina en 30 mi de diclorometano y se mezcla en el espacio de 15 minutos con una solución de cloruro de ácido 3b, preparada según la etapa 2.1, en diclorometano. A continuación, se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y durante 72 horas a 40 °C. Para el procesamiento, se lava con agua, se seca sobre MgS04 y se separa por destilación el disolvente. El producto se convierte en su hidrocloruro con una solución de HC1 en éter dietílico. Para la purificación se recoge el hidrocloruro precipitado en agua y se extrae con éter dietílico. La fase acuosa se ajusta a basicidad con una solución acuosa de carbonato sódico al 10% y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y el disolvente se separa por destilación. Rendimiento: 2.15 g de aceite amarillo (= 36% del teórico) . 2.3: Metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 2.2 -difenilpropiónico : 1.8 g (0.005 mol) de la base libre 4b se hacen reaccionar de forma análoga a la realización de la etapa 1.3. La purificación se efectúa por cristalización en acetonitrilo/éter dietílico. Rendimiento: 1.53 g de cristales blancos (= 67% del teórico) ; p.f. : 208-209°C Análisis elemental: calculado C (65.79) H (6.63) N (3.07) hallado: C (65.47) H (6.77) N (3.03) . Ejemplo 3: Metobromuro del áster ciclopropiltropínico del ácido 9-hidroxi-xanten- 9-carboxílico : M 3.1: Ester metílico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico 3c: a) Ester metílico del ácido xanten- 9-carboxílico : A partir de 21.75 g (0.95 mol) de sodio y 1500 mi de etanol se genera una solución de etilato sódico. Se alimentan en porciones 214 g (0.95 mol) de ácido xanten- 9-carboxílico a esta solución y la suspensión obtenida se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se separa el sólido, se lava con 1500 mi de éter dietílico, los cristales -aí arins RP suspenden en 1500 mi de dimet ilformamida y se mezcla bajo agitación con 126.73 mi (2.0 mol) de yoduro de metilo. La solución formada se deja reposar a temperatura ambiente durante 24 horas y, a continuación, se diluye con agua hasta un volumen total de 6 1, se cristaliza, se filtra con succión, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 167 g de cristales blancos 7 (= 74% del teórico) . P.f.: 82°C. b) Ester metílico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carbox£lico 3c: 48.05 g (0.2 mol) de éster metílico del ácido xanten- 9-carboxílico se disuelven en 1200 mi de tetrahidrofurano y se mezclan, a 0°C, con 23.63 g (0.2 mol) de tere . -butilato de potasio. Seguidamente, se introduce oxígeno durante 2 horas a -10°C hasta -5°C, a continuación se acidifica con ácido clorhídrico acuoso 2N y se separa por destilación la mayor parte del disolvente. El residuo remanente se extrae con acetato de etilo y agua, la fase orgánica se extrae con solución acuosa de Na2S205, se lava con agua, se seca y el disolvente se separa por destilación. La purificación del producto se realiza por cristalización a partir de éter diisopropílico y ciclohexano. Rendimiento: 11.10 g de cristales blancos (= 22% del teórico) . 3.2: Éster ciclopropiltropínico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico 4c : JDe_j:orma análoga a la etapa 1.2, se hacen reaccionar sodio para dar 4c. Rendimiento: 2.2 g de cristales blancos (= 25% del teórico); p.f.: 115-116°C. 3.3: Metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9- hidroxi-xanten-9-carboxílico : Se hacen reaccionar 2.1 g (0.006 mol) de la base libre 4c, de forma análoga a la realización bajo la etapa 1.3. La purificación se efectúa por recristalización en isopropanol . Rendimiento: 1.05 g de cristales de color beige (= 37% del teórico); p.f.: 218°C; Análisis elemental: calculado: C(61.02) H (5.55) N (2.97) hallado: C (60.40) H (5.72) N (2.96). Ejemplo 4: Metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-metil -fluoren- 9-carboxílico : M 4.1: Ácido 9-metil-fluoren- 9-carboxílico 3d: a) Éster metílico del ácido 9-metil-fluoren- 9-carboxílico : A partir de 7.6 g (0.33 mol) de sodio y 300 mi de etanol se prepara una solución de etilato sódico a la que se fluorencarboxílico . Después de finalizar la adición, se agita durante 2.5 horas a temperatura ambiente. A continuación, se concentra hasta sequedad, el residuo se suspende en 600 mi de dimetilformamida y se añaden, gota a gota, 93.96 g (0.662 mol) de yoduro de metilo. Se sigue agitando a temperatura constante durante 3 horas. La solución turbia se mezcla agitando, bajo refrigeración, en 500 mi de agua y 300 mi de éter de dietilo y se extrae, la fase orgánica se lava con agua y solución de carbonato sódico al 10%, se seca y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica por medio de cromatografía de columna, eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 96:4. Rendimiento: 12.61 g de cristales blancos (= 16% del teórico) ; p.f. : 108°-109°C. b) Ácido 9-metil-fluoren-9-carbox£lico 3d : Se agitan 12.6 g (0.053 mol) de éster metílico del ácido 9-metil-fluoren- 9-carboxílico y 53 mi de solución acuosa de hidróxido sódico 2 molar en 120 mi de 1.4-dioxano durante 24 horas a temperatura ambiente. El dioxano se separa por destilación, se mezcla con agua hasta un volumen total de 300 mi y se extrae con éter dietílico. La fase acuosa se acidifica con HCl acuosa, 3 molar, cristaliza y se filtra. Rendimiento: 11.25 g de cristales blancos (= 95% del teórico) ; p.f. : 168°-169°C.

A partir de 4.0 g (0.018 mol) de 3d, 4.53 g (0.036 mol) de cloruro de oxalilo y 4 gotas de dimetilformamida se prepara en 40 mi de diclorometano el cloruro de ácido. Se suspenden en 30 mi de diclorometano 2.48 g (0.016 mol) de 2a y 1.91 g (0.019 mol) de trietilamina, se añade, gota a gota, el cloruro de ácido en 30 mi de diclorometano a 30 °C en el espacio de 15 minutos y, a continuación, se agita durante 24 horas a 40 °C. La suspensión se extrae con diclorometano y agua, la fase orgánica se lava con ácido acético , acuoso, se seca y se separa el disolvente por destilación. El producto se transforma en su hidrocloruro . Para la purificación se recoge el hidrocloruro precipitado en agua y se extrae con éter dietílico. La fase acuosa se ajusta a basicidad y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y se separa por destilación el disolvente. El producto bruto se purifica por recristalización en acetonitrilo . Rendimiento: 1.81 g de cristales de color beige claro (= 30% del teórico); p.f.-. 138°-139°C. 4.3: Metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9- metil-fluoren- 9-carboxílico : Se hacen reaccionar 1.81 g (0.005 mol) de la base libre 4d de forma análoga a la realización de la etapa 1.3. La purificacióñ se eva—a—caho___ppr_ recristalización en acetonitrilo. Rendimiento 7 del teórico); p.f. : 228-229°C; Análisis elemental: calculado: C 66.09) H (6.21) N (3.08) hallado: C (66.26) H (6.26) N (3.11) . Ejemplo 5: etobromuro del áster ciclopropiltropínico del ácido 9 -metil -xanten- 9 -carboxílico : M .1: Acido 9 -metil -xanten- 9 carboxílico 3e: a) Ester metílico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico: A partir de 9.61 g (0.04 mol) del éster metílico del ácido 9-xantencarboxílico (obtenible según la etapa 3.1.a) tiene lugar la reacción para dar el compuesto del título, en analogía al procedimiento según la etapa 4.1.a. Rendimiento: 6.05 g de cristales blancos (= 60% del teórico) ; p.f.: 91-92°C. b) Ácido 9-metil -xanten- 9 -carboxílico 3e : A partir de 20.34 g (0.08 mol) del éster metílico del ácido 9-metil -xanten-9-carboxílico, se produce la reacción _paxa_dar el compuesto del título en analogía al procedimiento blancos (= 74% del teórico); p.f.: 207-208°C. 5.2 Ester ciclopropiltropínico del ácido 9-metil-xanten-9- carboxílico 4e: A partir de 5.0 g (0.021 mol) de 3e, 5.53 g (0.042 mol) de cloruro de oxalilo y 4 gotas de dimetilformamida se prepara en 50 mi de diclorometano el cloruro de ácido. 3.06 g (0.02 mol) de 2a y el cloruro de ácido anteriormente preparado se hacen reaccionar, en analogía al procedimiento según la etapa 4.2, para dar el compuesto del título. Rendimiento: 1.95 g de cristales de color beige claro (= 26% del teórico) ; p.f.: 87-88°C. 5.3: etobromuro del áster ciclopropiltropínico del ácido 9- metil-xanten- 9-carboxí lico : De forma análoga a la realización bajo la etapa 1.3, se hacen reaccionar 1.95 g (0.005 mol) de la base libre 4e . La purificación se lleva a cabo por recristalización en acetonitrilo . Rendimiento: 0.54 g de cristales blancos (= 23% del teórico) ; p.f.: 193-194°C; Análisis elemental: calculado: C(63.83) H (6.00) N (2.98) hallado: C (61.42) H (6.24) N (2.97) . ácido 9-hidroxi-fluoren- 9-carboxílico : 6.1: Ester metílico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico 3£: Se disuelven 50.4 g (0.223 mol) de ácido 9'-hidroxi-9- fluoren-carboxílico en 500 mi de metanol, se mezclan con 5 mi (0.089 mol) de ácido sulfúrico conc , y se calienta a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar se añaden 100 mi de una solución de hidrógeno -carbonato sódico (aprox. pH 8) y se concentra por evaporación extensamente el metanol . Se extrae con diclorometano y agua, la fase orgánica se seca y se concentra por evaporación hasta sequedad. La purificación se lleva a cabo por recristalización en acetato de etilo. Rendimiento: 50.0 g de cristales blancos (= 93% del teórico) . 6.2: Ester ciclopropiltropínico del ácido 9-hidroxi-fluoren- 9-carboxílico 4f: Se hacen reaccionar 6.0 g (0.025 mol) de 3_f, 3.45 g (0.023 mol) de 2a y 0.03 g de sodio de forma análoga a la ~Z5 etapa 1.2 para dar 4f . La purificación tiene lugar por recristalización en acetonitrilo . Rendimiento: 3.46 g de cristales blancos (= 38% del teórico) ; p.f.: 131-132°C. 6.3: Metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-hidroxi - fluoren- 9 -carboxílico : Se hacen reaccionar 3.36 g (0.009 mol) de la base libre 4f de forma análoga a la realización bajo la etapa 1.3. La purificación se lleva a cabo por recristalización en isopropanol . Rendimiento: 3.32 g de cristales blancos (= 79% del teórico) ; p.f.: 219-220°C; Análisis elemental: calculado: C (63.16) H (5.74) JST (3.07) hallado: C (62.93) H (5.93) N (3.10) . Ejemplo 7: Metobromuro del éster ciclopropiltropínico del éster metílico del ácido 4.4 ' -difluorobencilico : 7.1: Ester metílico del ácido 4.4 ' -difluorobencilico 3g: a) Ácido 4.4 ' -difluorobencilico : A una solución de 49.99 g (1.25 mol) de plaquetas NaOH en 300 mi de agua se añade, gota a gota, a aprox. 1C una solución de 24.62 g (0.1 mol) de 4.4 ' -difluorobencilo en 250 mi de dioxano y se agita durante 2 h. El dioxano se separa por destilación en su mayor parte y la solución acuosa remanente se extrae con diclorometano . Al acidificar la solución acuosa con ácido sulfúrico decanta un precipitado que se filtra con succión, lava y seca. El filtrado se extrae con diclorometano, la fase orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra hasta sequedad. Rendimiento: 25.01 g (= 95% del teórico); p.f.: 133°-136°C. b) Ester metílico del ácido 4.4 ' -difluorobencílico 3g : A una solución de metanolato sódico recién preparada a partir de 2.17 g (0.095 mol) de sodio y 200 mi de etanol se añaden a 20°C 25.0 g (0.095 mol) de ácido 4.4'-difluorobencílico y se agita durante 3 h. La solución se concentra hasta sequedad, el residuo se disuelve en DMF, se mezcla, gota a gota, a 20°C con 22.57 g (0.16 mol) de yoduro de metilo y se agita durante 24 h. En la suspensión formada se añadieron gota a gota, bajo refrigeración con hielo, 300 mi de agua, se extrajo con éter dietílico, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta sequedad. Rendimiento: 21.06 g (= 80% del teórico). 7.2: Ester ciclopropiltropínico del áster metílico del ácido 4.4 ' -difluorobencílico 4g: De forma análoga a la etapa 1.2 se hacen reaccionar 6.2 g (0.022 mol) de 33, 3.37 g (0.022 mol) de 2a y 0.051 g de sodio para dar g. La purificación se lleva a cabo por recristalización en acetonitrilo . Rendimiento: 4.15 g de cristales blancos (= 47% del teórico); p.f.: 120-121°C. 7.3: Metobromuro del áster ciclopropiltropínico del éster metílico del ácido 4.4 ' -difluoro-bencílico : De forma análoga a la realización bajo la etapa 1.3, se hacen reaccionar 2.0 g (0.005 mol) de la base libre 4_£. La purificación se efectúa por cristalización a partir de etanol/éter dietílico. Rendimiento: 1.8 g de cristales blancos (= 73% del teórico); P.f.: 206-207°C Análisis elemental: calculado: C(58.31) H (5.30) N (2.83) hallado: C (58.15) H (5.42) N (2.84) . Como se ha observado, los compuestos de la fórmula 1 según la invención representan antagonistas del receptor M3 (receptor muscarínico subtipo 3) . Los compuestos según la invención muestran, en relación con la afinidad frente al receptor M3 , valores de Ki inferior a 10 nM. Estos valores se han determinado de acuerdo con el modo de proceder descrito a continuación. Productos químicos La empresa Amersham, de Braunschweig, proporcionó 3H-NMS, con una radiactividad específica de 3071 GBq/mmol (83 Ci/mmol) . Todos los demás reactivos se obtuvieron de Serva, Heidelberg y de Merck, Darmstadt.

Membranas celular s^ Los inventores han utilizado membranas celulares de células CHO (ovario del hámster chino) , transfectadas con los correspondientes genes de los receptores muscarínicos humanos subtipos hml hasta hm5 (BONNER) . Las membranas celulares de los subtipos deseados se descongelaron, resuspendieron manualmente con un homogeneizador de vidrio y con tampón HEPES se diluyeron hasta una concentración final de 20-30 mg de proteínas/ml . Estudios de fijación a receptores: El ensayo de fijación se llevó a cabo en ,un volumen final de 1 mi y estuvo compuesto por 100 µ? de sustancia no marcada en distintas concentraciones, 100 µ? de radioligando (3H-N-metilescopolamina 2 nmol/1 (3H-NMS) ) , 200 µ? de preparación de membrana y 600 µ? de tampón HEPES (20 mmol/1 de HEPES, 10 mmol/1 de MgCl2, 100 mmol/1 de NaCl , ajustado a pH 7.4 con 1 mol/1 de NaOH) . La fijación inespecífica se calculó por medio de 10 µp???/? de atropina. La incubación de 45 min tuvo lugar a 37 °C en placas de microtitulación de 96 pocilios (Beckman, Polystyrol, n° 267001) como doble determinación. La incubación finalizó por filtración por medio del recolector de células Inotech (tipo IH 110) a través de un filtro hatman G-7. Los filtros se Lavaron con 3 mi de tampón HEPES enfriado con hielo y se secaron antes de la medición. Determinación de la radiactividad: La radiactividad de las esteras de filtro se midió simultáneamente mediante autorradiografía digital y bidimensional (Berthold, ildbad, Tipo 3052) . Evaluación : Los valores de Ki se calcularon con ecuaciones implícitas, derivadas directamente de la ley de acción de masas, con el modelo para la reacción de 1 receptor 2 ligandos (SysFit-Sof ware, SCHITTKOWSKI ) . Bibliografía : BONNE TI, New subtypes of muscariníc acetylcholine receptors; Trends P armacol . Sci. 10, Suppl . : 11-15 (1989); SCHITTKOWSKI K, Parameter estimation in systems of nonlinear equations Numer Math. 68: 129-142 (1994). Los compuestos de la fórmula 1 según la invención se distinguen por múltiples posibilidades de aplicación en el campo de la terapia. De acuerdo con la invención, se deben destacar las posibilidades de aplicación para las que los compuestos de la fórmula 1 según la invención pueden ser utilizados preferentemente como anticolinérgicos gracias a su eficacia farmacéutica . Este es el caso, por ejemplo, de la terapia del asma o de—t —EPOC—Lenüermedad pulmonar obstructiva crónica) . Los compuestos de la fórmula general 1 se pueden utilizar, además, en el tratamiento de bradicardias sinusales de origen vago y en el tratamiento de trastornos del ritmo cardíaco . 5 En general , los compuestos según la invención se pueden utilizar, además, de forma terapéuticamente provechosa, para el tratamiento de espasmos, por ejemplo del tracto gastrointestinal. Adicionalmente , se les puede utilizar en el tratamiento de espasmos de las vías urinarias, así como, por ejemplo, en los trastornos de la menstruación. De los campos de indicaciones anteriormente mencionados como ejemplos, tiene una especial importancia la terapia del asma y de la EPOC mediante los compuestos de la fórmula 1 según la invención. 15 Los compuestos de la fórmula general 1 se pueden utilizar solos o en combinación con otros principios activos de la fórmula 1 según la invención. Eventualmente , los compuestos de la fórmula general 1 también se pueden utilizar en combinación con otros principios farmacológicamente activos. En este caso, se trata en especial de beta- miméticos, antialérgicos, antagonistas de PAF, inhibidores de PDE IV, antagonistas de leucotrienos , inhibidores de la quinasa p38, inhibidores de la quinasa EGFR y corticosteroides , así como combinaciones eficaces de los -2-5 mismos en combinación con los compuestos de la fórmula 1, se pueden citar compuestos seleccionados del grupos formado por bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina , ibuterol , pirbuterol, procaterol , reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, 4-hidroxi-7- [2-{ [2-{ [3- (2- feniletoxi) propil] sulfonil}etil] -amino}etil] -2 (3H) - benzotiazolona, 1- (2-fluoro-4 -hidroxifenil ) -2- [4- (1-benci- midazolil ) -2 -metil -2 -butilamino] etanol , 1- [3 - (4 -metoxiben- cil-amino) -4-hidroxifenil] -2- [4- (1-bencimidazolil) -'2-me-til- 2 -butilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3 -oxo-4H-l .4 -ben- zoxacin-8-il] -2- [3- (4-N,N-dimetilaminofenil) -2 -metil -2 -pro- pilamino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l .4-benzoxacin-8- il] -2 - [3 - (4 -metoxifenil) -2 -metil-2 -propilamino] etanol , 1 - [2H- 5-hidroxi-3-oxo-4H-l .4-benzoxacin-8-il] -2- [3- (4-n- butiloxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidro- XÍ-3-OXO-4H-1.4-benzoxacin-8-il] -2-{4- [3- (4 -metoxifenil ) - 1.2.4-triazol-3 -il] -2 -metil-2 -butilamino}etanol , 5-hidroxi-8- (l-hidroxi-2-isopropilaminobutil) -2H-1.4 -benzoxacin-3 - (4H) - ona, 1- (4 -amino-3 -cloro-5-trifluorometilfenil) -2 -tere . - butilamino) etanol y 1- (4 -etoxicarbonilamino-3 -ciano-5 - fluorofenil ) -2- (tere . -butilamino) etanol , eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros , sus y/o sus hidratos. Se prefieren especialmente la uso como beta-miméticos aquellos principios activos en combinación con los compuestos de la fórmula 1 según la invención, seleccionados del grupo formado por fenoterol , formoterol, salmeterol, 1- [3- (4-metoxibencil -amino) - -hidroxifenil] -2- [4- (1-bencimidazolil ) -2 -metil -2 -butilami-no] etanol , 1- [2H-5- hidroxi -3 -???-4?- 1.4-benzoxacin-8 - il] -2- [3- (4 -N, N- dimetilaminofenil ) -2-metil-2-propilamino] etanol , 1- [2H-5- hidroxi -3 -OXO-4H- 1.4-benzoxacin-8-il] -2- [3- (4 -meto-xifenil ) - 2 -metil -2 -propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l .4 - benzoxacin-8-il] -2- [3- (4 -n-butiloxifenil) -2-metil-2- propilamino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l .4-benzoxacin- 8-il] -2- [3-{4-metoxifenil) -1.2.4-triazol-3-il] -2-metil-2- bu i lamino} etanol , eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros , sus diastereoisómeros, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácido e hidratos farmacológicamente tolerables. De los beta-miméticos anteriormente mencionados, tienen especial importancia los compuestos formoterol y salmeterol, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, así como, eventualmente, sus sales por adición de ácido y sus hidratos farmacológicamente tolerables. ejemplo, del grupo formado por hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, fumarato, metanosulfonato y xinafoato. Se prefieren especialmente las sales, en el caso de salmeterol, seleccionadas de hidrocloruro, sulfato y xinafoato, de las cuales se prefiere especialmente el xinafoato. Se prefieren especialmente las sales, en el caso de formoterol, seleccionadas de hidrocloruro, sulfato y fumarato, de las cuales el hidrocloruro y el fumarato son especialmente preferidos. Según la invención, es de importancia fundamental el fumarato de formoterol . En el marco de la presente invención, se entienden por corticosteroides, que eventualmente se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la fórmula 1, los compuestos seleccionados del grupo formado por flunisolida, beclometasona, triamcinolona , budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, GW 215864, KSR 592, ST- 126 y dexametasona. Se prefieren en especial en el marco de la presente invención los corticosteroides seleccionados del grupo formado por flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona y ciclesonida, asignando una especial importancia a budesonida y fluticasona. Eventualmente, en el marco de la presente solicitud de patente, en lugar de la designación corticosteroides, se utiliza tTalrCoiéTi sóie La___denominación esteroides. La invención, una referencia a sales o derivados que se pueden formar a partir de los esteroides . Como posibles sales o derivados se pueden mencionar, por ejemplo: sales sódicas, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos , acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos . Eventualmente, los corticosteroides pueden estar presentes también en forma de sus hidratos. Como ejemplo de los inhibidores de PDE-IV que, según la invención, se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la fórmula 1, se pueden citar . compuestos seleccionados del grupo formado por enprofilina, roflumiiasto, ariflo, Bay-198004, CP-325.366, BY343 , D-4396 (Sch-351591) , V-11294A y AWD-12-281. Inhibidores de PDE-IV preferidos se seleccionan del grupo formado por enprofilina, roflumiiasto, ariflo y AWD-12-281, siendo especialmente preferido como compuesto a combinar con los compuestos de la fórmula 1 según la invención, AWD-12-281. La referencia a los inhibidores de PDE-IV anteriormente mencionados incluye, en el marco de la presente invención, una referencia a sus sales por adición de ácido farmacológicamente tolerables eventualmente existentes. Entre las sales por adición de ácido fisiológicamente tolerables que se pueden formar a partir de los inhibidores de PDE-IV anteriormente citados, se ~eñí-ieñden segú-n -La invejición___ sales farmacéuticamente troleiribíes—s^l^cci ii d =__d^__Ja^__s^ es del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o 5 ácido maleico. Según la invención, se prefieren, en este contexto, las sales seleccionadas del grupo formado por acetato, hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato y metanosulfonato . En el marco de la presente invención, se entienden por 10 agonistas de la dopamina que, eventualmente, se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la , fórmula 1, los compuestos seleccionados del grupo formado por bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidroergocriptina , lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropirinol, 15 talipexol, tergurida y viozan. En el marco de la presente invención se prefieren los agonistas de la dopamina como compuestos a combinar con los compuestos de la fórmula 1, los seleccionados del grupo formado por pramipexol, talipexol y viozan, teniendo pramipexol una importancia especial. La 20 referencia a los agonistas de la dopamina anteriormente mencionados incluye, en el marco de la presente invención, una referencia a sus sales por adición de ácido farmacológicamente tolerables eventualmente existentes y, eventualmente, a sus hidratos. Por sales por adición de ácido -2-5 fisiológicamente^ t^lerables , que se pueden formar a partir de los agonistas de la dopamina anteriormente mencionados, se entienden, por ejemplo, las seleccionadas de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico , ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido maleico. Como ejemplos de antialérgicos que, según la invención, se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la fórmula 1, se pueden mencionar epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, ketotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorfeniramina, feniramina, doxilamina, clorfenoxamina , dimenhidrinato, difenhidramina , prometazina, ebastina, desloratidina y meclozina. Antialérgicos preferidos que, en el marco de la presente invención, se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la fórmula 1, se seleccionan del grupo formado por epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, ebastina, desloratidina y mizolastina, siendo especialmente preferidas epinastina y desloratidina. La referencia a los antialérgicos anteriormente mencionados incluye, en el marco de la presente invención, una referencia a sus sales por adición de ácido farmacológicamente tolerables eventualmente existentes . Como ejemplos de antagonistas de PAF que, según la invención, se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la fórmula 1, se pueden mencionar 4- (2-clorofenil) -9-metil-2- [3- (4 -morfolinil ) -3 -propanol -1-il] -6H-tieno- [3.2-f] [1.2.4 ] triazolo- [4.3 -a] [1.4] diazepina, 6- (2-clorofenil) -8.9-dihidro-l-metil-8- [ (4-morfolinil) car-bonil] -4H.7H-ciclopenta- [4.5] tieno- [3.2-f] [1.2.4] triazolo- [4.3-a] [1.4 ] diazepina . Como ejemplo de inhibidores de la quinasa EGFR, que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la fórmula 1 según la invención, se mencionan como especialmente preferidos 4- [ (3 -cloro-4-fluoro-fenil) amino] -7-4- ( (R) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -butiloxi] -6- [ (vi-nilcarbonil) amino] -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fe-nil) -amino] -7- [4- ( (S) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -butil-oxi] -6- [ (vinilcarbonil ) amino] -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -7-(2-{4-[(S)- (2 -oxo- etrahidro uran- 5 -il) carbonil] -piperazin-l-il} -etoxi) -6- [ (vinilcarbonil) amino] -quinazolina, 4- [ (3-cloro-4-fluoro-fenil) amino] -7- [2- ( (S) -6-metil-2-oxo-morfolin-4-il) -etoxi] -6- [ (vinilcarbo-nil ) amino] -quinazolina , 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [ (4-{N- [2- (etoxicarbonil) -etil] -N- [ (etoxi-carbonil) me-til] amino} -1 -oxo-2 -buten-1 -il) amino] -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4 - [ (R) - (1-fenil-etil) mino] -6- { [4- (morfolin-4-il) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7-ciclopropilmetoxi-quina-zolina y 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- [3- (morfolin-4-il) -propiloxi] -7-metoxi-quinazolina. La referencia a los inhibidores de la quinasa EGFR anteriormente mencionados incluye, en el marco de la presente invención, una referencia a sus sales por adición de ácido farmacológicamente tolerables, eventualmente existentes. Entre las sales por adición de ácido fisiológica o farmacológicamente tolerables que se pueden formar a partir de los inhibidores de la quinasa EGFR, se entienden las sales farmacéuticamente tolerables según la invención, seleccionadas de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales de los inhibidores de la quinasa EGFR seleccionadas de las sales del ácido acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido metanosulfónico . Como ejemplo de los inhibidores de la quinasa p38, que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la fórmula 1 según la invención, se pueden mencionar como especialmente preferidos 1- [5- tere. -butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2 -morfolin-4 -il -etoxi ) naftalin-l-il] -urea; 1- [5- ere. -butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il] -3-[4-(2-(l-oxotiomorfolin-4-il) etoxi) naftalin-l-il] -urea; 1- [5- tere. -butil-2- (2-metilpiridin-5-il) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2-piridin-4 - il -etoxi) naftalin- 1- il] -urea ; 1- [5- tere. -bu-til-2- (2-metoxipiridin-5-il) -2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2 -morfolin-4 -il-etoxi) naftalin-l-il] -urea o 1- [5- tere. -butil-2-metil-2H-pirazol-3-il] -3- [4- (2 -morfolin-4 -il -etoxi) nafta-len-1 -il] -urea. La referencia a los inhibidores de la quinasa p38 anteriormente mencionados incluye, en el marco de la presente invención, una referencia a sus sales por adición de ácido farmacológicamente tolerables eventualmente existentes. Entre las sales por adición de ácido fisiológica o farmacológicamente tolerables, que se pueden formar a partir de los inhibidores de la quinasa p38, se entienden, según la invención, las sales farmacéuticamente tolerables seleccionadas de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Si se utilizan los compuestos de la fórmula 1 en combinación con otros principios activos, se prefiere especialmente de las clases de compuestos anteriormente mencionados la combinación con esteroides, inhibidores de PDE-IV o beta-miméticos . La combinación con beta-miméticos , en particular con beta-miméticos de acción prolongada, adquiere, en este caso, una importancia especial. Se considera especialmente preferida la combinación de los coffi ue-sJQg de la fórmula__j^se ún la invención con salmeterol o formoterol . Las formas de uso adecuadas para la aplicación de los compuestos de la fórmula 1 son, por ejemplo, comprimidos, 5 cápsulas, supositorios, soluciones, etc. De acuerdo con la invención, es especialmente importante (en particular, en el tratamiento del asma o de la EPOC) la administración por inhalación de los compuestos según la invención. La fracción del o de los compuestos farmacéuticamente eficaces debe encontrarse entre 0.05 y 90% en peso, preferentemente entre 0.1 y 50% en peso de la composición total . Los correspondientes comprimidos se pueden obtener, por ejemplo, mezclando el o los principios activos con coadyuvantes conocidos tales como, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato cálcico, fosfato cálcico o lactosa, dispersantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes tales como almidón o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para producir un efecto prolongado tales como carboximetilcelulosa, acetoftalato de celulosa o poli (acetato de vinilo) . Los comprimidos pueden estar formados también por múltiples capas. De manera correspondiente, se pueden preparar grageas mediante el recubrimiento de núcleos preparados de forma -2-5 _¾nál ga_ a los comprimidos, con agentes habitualmente emleados en el recubrimiento de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto retardado o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede estar compuesto también por múltiples capas. Del mismo modo, la cubierta de la gragea puede estar compuesta por múltiples capas para lograr un efecto retardado, pudiéndose utilizar los coadyuvantes mencionados anteriormente para el caso de comprimidos. Los jarabes de los principios activos según la invención o, respectivamente, de las combinaciones de principios activos pueden contener, adicionalmente , un edulcorante tal como sacarina, ciclamato, glicerina o glucosa, así como un agente para mejorar el sabor, por ejemplo sustancias aromáticas tales como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes para la suspensión o espesantes tales como carboximetilcelulosa sódica, reticulantes , por ejemplo productos de la condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras tales como p-hidroxibenzoatos . Las soluciones se preparan de la manera habitual, por ejemplo con la adición de agentes de isotonía, conservantes tales como p-hidroxibenzoatos , o estabilizantes tales como sales alcalinas del ácido etilendiamino-tetraacético, u±jLli.zandp_eventualmente emulsionantes y/o dispersantes, en solubilizante o, respectivamente, agentes coadyuvantes de solubilidad y se envasan en viales para inyección, ampollas o viales de infusión. Las cápsulas que contienen el o los diversos principios activos o combinaciones de principios activos se pueden preparar, por ejemplo mezclando los principios activos con vehículos inertes tales como lactosa o sorbita y encapsulando en cápsulas de gelatina. Se pueden preparar supositorios adecuados, por ejemplo mezclando los vehículos previstos para los mismos, tales como grasas neutras o polietilenglicol , o sus derivados. Como coadyuvantes se pueden mencionar, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente tolerables tales, como parafinas (por ejemplo, fracciones de crudo), aceites de origen vegetal (por ejemplo, aceite de cacahuete o de sésamo) , alcoholes monofuncionales o polifuncionales (por ejemplo, etanol o glicerina) , vehículos tales como, por ejemplo, polvo natural de rocas (por ejemplo, caolín, arcillas, talco, tiza), polvo de rocas sintéticas (por ejemplo, ácido silícico y silicatos altamente dispersos), azúcar (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y azúcar de uva), emulsionantes (por ejemplo, lignina, lejía sulfítica de désé'choT ~meti-l-eel-u-lo-sa_,_ almidón y polivinilpirrolidona) y esteárico y laurilsulfato sódico) . En caso de uso por vía oral, los comprimidos pueden contener, evidentemente, además de los citados vehículos, aditivos tales como, por ejemplo citrato sódico, carbonato cálcico y difosfato cálcico, junto con diversos elementos suplementarios tales como almidón, preferentemente almidón de patata, gelatina y similares. Adicionalmente , se pueden coutilizar lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco para la compresión. En el caso de suspensiones acuosas, los principios activos, se pueden mezclar, además de con los coadyuvantes antes mencionados, con diversos agentes saborizantes o colorantes. En la aplicación preferida según la invención de los compuestos de fórmula 1 para la terapia del asma o de la EPOC, se utilizan de manera especialmente preferente formas de administración o formulaciones farmacéuticas aplicables por inhalación. Como formas de administración inhalables entran en consideración los polvos de inhalación, aerosoles de dosificación que contienen gases propelentes o soluciones inhalables libres de gases propelentes. En el marco de la presente invención, la expresión soluciones inhalables libres de gases propelentes incluye también concentrados o Los polvos inhalables utilizables según la invención pueden contener 1 solo o mezclado con coadyuvantes adecuados, fisiológicamente tolerables. Si los principios activos 1 están contenidos en mezclas con coadyuvantes fisiológicamente tolerables, para la preparación de estos polvos inhalables según la invención se pueden utilizar los siguientes coadyuvantes fisiológicamente tolerables: monosacáridos (por ejemplo, glucosa o arabinosa) , disacáridos (por ejemplo, lactosa, sacarosa, maltosa) , oligo y polisacáridos (por ejemplo, dextranos) , polialcoholes (por ejemplo, sorbita, manita, xilita) , sales (por ejemplo, cloruro sódico, carbonato cálcico) o mezclas de estos coadyuvantes entre sí. Preferentemente se utilizan mono o disacáridos, prefiriéndose en este sentido el uso de lactosa o glucosa en especial, pero no exclusivamente en forma de sus hidratos. En el marco de la invención, se prefiere especialmente la lactosa y, muy preferentemente, lactosa monohidrato como coadyuvante utilizado. En el contexto de los polvos inhalables según la invención, los coadyuvantes tienen un tamaño medio de partícula máximo de hasta 250 µ??, preferentemente entre 10 y 150 µp? y, de forma especialmente preferida, entre 15 y 80 µp?. Eventualmente, puede parecer áti-l—mezcXar__los coadyuvantes finas, con un tamaño medio de partícula de 1 hasta 9 µt?. Estos últimos coadyuvantes más finos se seleccionan igualmente a partir del grupo anteriormente indicado de coadyuvantes utilizables. Por último, para la preparación del polvo inhalable según la invención se puede añadir a la mezcla de coadyuvantes principio activo 1 micronizado, preferentemente con un tamaño medio de partícula de 0.5 hasta 10 µ??, especialmente preferido dé 1 hasta 5 µt?. Los procedimientos para la preparación del polvo inhalable según la invención por molienda o micronización, así como por una mezcla exhaustiva de los componentes son conocidos por el estado de la técnica. Los polvos inhalables según la invención se pueden administrar mediante inhaladores conocidos por el estado de la técnica. Los aerosoles de inhalación que contienen gas propelente, según la invención, pueden contener 1 disuelto en el gas propelente o en forma dispersa. En este caso, 1 puede estar contenido en formas separadas de administración o en una forma de administración común, en la que 1 puede estar contenido con sus dos componentes disueltos, los dos dispersos o un solo componente disuelto y el otro, disperso. Los gases propelentes utilizables para la preparación de los aerosoles de inhalación son conocidos por el estado de la técnica . ~~üases pxop«-lenfe s----adecuadps se seleccionan del grupo—£j^ majdo_^ c^i_^j dr^car-buros tales como n-propano, n- butano o isobutano e hidrocarburos halogenados tales como derivados fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propelentes antes mencionados se pueden utilizar solos o en mezclas de los mismos. Gases especialmente preferidos son los derivados halogenados de alcanos seleccionados de TG134a y TG227 y sus mezclas . Los aerosoles de inhalación que contienen gases propelentes pueden contener, además, otros componentes tales como co-solventes, estabilizantes, tensioactivos , antioxidantes, lubricantes, así como agentes para ajustar el valor de pH. Todos estos componentes son conocidos por el estado de la técnica. Los aerosoles .de inhalación que contienen gases propelentes, anteriormente mencionados, se pueden aplicar por medio de inhaladores (MDIs = metered dose inhalers) conocidos por el estado de la técnica. Adicionalmente, la aplicación de los principios activos 1 según la invención puede llevarse a cabo en forma de soluciones y suspensiones de inhalación libres de gas propelente. Como disolventes se toman en consideración, en este caso, soluciones acuosas o alcohólicas, preferentemente etanólicas. El disolvente puede ser exclusivamente agua o es —uja___mezc_la de_ agua y etanol. La parte relativa de etanol frente al agua no está limitada, aunque preferentemente el límite máximo se encuentra en hasta 70 por ciento en volumen, en especial hasta 60 por ciento en volumen y, de forma especialmente preferida, hasta 30 por ciento en volumen. Los restantes porcentajes en volumen se completan con agua. Las soluciones o suspensiones que contienen 1 se ajustan con ácidos adecuados a un valor de pH de 2 a 7 , preferentemente de 2 a 5. Para ajustar a este valor de pH se pueden utilizar ácidos seleccionados de ácidos inorgánicos y orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos especialmente adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos especialmente adecuados son: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico y otros. Ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. Asimismo, se pueden utilizar los ácidos que formen con los principios activos una sal por adición de ácido. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Eventualmente, se pueden utilizar también mezclas de los ácidos mencionados, en especial en casos en que los ácidos, además de sus propiedades acidificantes, posean otras propiedades, por ejemplo como saborizantes , antioxidantes o formadores de complejos, tales como, por ejemplo, ácido cítrico o ácido ascórbico. De acuerdo con la invención, se utiliza de forma especialmente preferida ácido clorhídrico para justar el valor de pH. En estas formulaciones es posible renunciar, eventualmente , a la adición de ácido editínico (EDTA) o de una sal conocido del mismo, edetato sódico, como estabilizante o formador de complejos. Otras formas de realización contienen este o estos compuestos. En dichas realizaciones preferentes, el contenido referido a edetato sódico se encuentra por debajo de 100 mg/100 mi, preferentemente por debajo de 50 mg/100 mi y,, de forma especialmente preferida, por debajo de 20 mg/100 mi. En general, se prefieren las soluciones inhalables en las que el contenido en edetato sódico sea de 0 hasta 10 mg/100 mi. Es posible añadir a las soluciones de inhalación libres de gases propelentes co-solventes y/u otros coadyuvantes. Co-solventes preferidos son los que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes - en especial, alcohol isopropílico, glicoles - en especial propilenglicol , polietilenglicol , polipropilenglicol , éter glicólico, glicerol, alcoholes polioxietilénicos y ésteres de polioxietilen-ácidos grasos. En este contexto, se entiende por coadyuvantes y aditivos toda sustancia farmacológicamente tolerable que no sea principio activo, pero que junto con el o los principios activos pueda ser formulada en el disolvente farmacológicamente adecuado para mejorar las propiedades cualitativas de la formulación del principio activo. Preferentemente, estas sustancias no desarrollan ningún efecto farmacológico o, por lo menos, ninguno que sea digno de mención o indeseable en el contexto de la terapia prevista. A los coadyuvantes y aditivos pertenecen, por ejemplo agentes tensioactivos tales como lecitina de soja, ácido oleico, éster de sorbitano tales como polisorbato, polivinilpirrolidona, otros estabilizantes, formadores de complejos, antioxidantes y/o conservantes que garanticen o prolonguen la duración de uso de la formulación medicamentosa preparada, saborizantes , vitaminas y/u otros aditivos conocidos por el estado de la técnica. A los aditivos pertenecen también sales farmacológicamente tolerables tales como, por ejemplo, cloruro sódico como agente de isotonía. A los coadyuvantes preferidos pertenecen los antioxidantes tales como, por ejemplo ácido ascórbico, mientras no haya sido empleado para ajustar el valor de pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas o provitaminas similares existentes en el organismo. Se pueden utilizar conservantes para proteger la formulación contra la contaminación por cepas. Como conservantes son adecuados los conocidos por el estado de la técnica, en especial cloruro de cetilpiridinio , cloruro de benzalconio o ácido benzoico o benzoatos tales como benzoato sódico, en las concentraciones conocidas por el estado de la técnica. Los conservantes anteriormente mencionados están contenidos, preferentemente, en concentraciones de hasta 50 mg/100 mi y, de forma especialmente preferida, entre 5 y 20 mg/100 mi. Las formulaciones preferidas contienen, además del disolvente agua y del principio activo 1, cloruro de benzalconio y edetato sódico. En otra forma adicional de realización, se renuncia al edetato sódico. Lógicamente, la dosificación de los compuestos según la invención depende fuertemente del tipo de aplicación y de la enfermedad a tratar. En la aplicación por inhalación, los compuestos de la fórmula 1 se distinguen ya a dosis del orden de µg por una elevada eficacia. También por encima del citado nivel de µg es posible administrar eficazmente los compuestos de la fórmula 1. Por lo tanto, la dosificación puede ser del orden de gramos . Especialmente en las aplicaciones que no se efectúan por inhalación, los compuestos según la invención se pueden administrar a dosificaciones más altas (por ejemplo, pero no de forma limitante, del orden de 1 hasta 1000 mg) . Los siguientes ejemplos de formulación ilustran la presente invención, sin limitarla, sin embargo, en su alcance : Ejemplos de formulaciones farmacéuticas A) Comprimidos por comprimido Principio activo 1 100 mg Lactosa 140 mg Almidón de maíz 240 mg Polivinilpirrolidona 15 mg Estearato de magnesio 5 mg El principio activo, la lactosa y una parte del almidón de maíz, finamente molidos, se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, tras lo cual se la humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se comprime para formar comprimidos de forma y tamaño adecuados . B) Comprimidos por comprimido Principio activo 1 80 mg Lactosa 55 mg Almidón de maíz 190 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona 15 mg Carboximetil -almidón sódico 23 mg Estearato de magnesio 2 mg 400 mg El p-r-i ricip_io activo finamente molido, una parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se procesa con el resto de almidón de maíz y agua para formar un granulado, el cual se seca y tamiza. Se añade el carboximetil -almidón sódico y el estearato de magnesio, se mezcla y esta mezcla se comprime para formar comprimidos del tamaño adecuado. C) Solución de ampolla Principio activo 1 50 mg Cloruro sódico 50 .mg Agua para inyección 5 mi El principio activo se disuelve a pH propio o, eventualmente , a pH 5.5 hasta 6.5 en agua y se mezcla con cloruro sódico como agente isotónico. La solución obtenida se filtra para eliminar pirógenos y el filtrado se envasa, bajo condiciones asépticas, en ampollas que, a continuación, se esterilizan y cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de principio activo. D) Aerosol dosificador Principio activo 1 0.005 Trioleato de sorbitano 0.1 Monofluoro-triclorometano y difluoro-clorometano 2 -. 3 hasta 100 convencional con una válvula de dosificación. Por pulsación se proporcionan, preferentemente, 50 µ? de suspensión. El principio activo, en caso deseado, se puede dosificar de forma más elevada (por ejemplo, 0.02% en peso) .

E) Soluciones (en mg/l00 mi) Principio activo 1 333.3 mg Fumarato de formoterol 333.3 mg Cloruro de benzalconio 10.0 mg EDTA 50.0 mg HC1 (ln) hasta pH 3.4 Esta solución se puede preparar de modo y manera convencionales .

F) Polvo para inhalación Principio activo 1 6 9 Fumarato de formoterol 6 µg 20 Lactosa monohidrato hasta 25 mg La preparación del polvo para inhalación tiene lugar de modo y manera convencionales, mezclando, los componentes individuales . ~ 5" Principio activo 1 Lactosa monohidrato La preparación del polvo para inhalación tiene lugar de modo y manera convencionales, mezclando los componentes individuales . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Compuestos de la fórmula general 1 caracterizados porque X" significa un anión de carga negativa sencilla; A y B, iguales o diferentes, preferentemente iguales, significan -O-, -S-, -NH- , -CH2-, -CH=CH- o -N (alquilo Ci-C )-; R significa hidrógeno, hidroxi, -alquilo Ci-C4, -alquiloxi Ci-C , -alquileno Cu-C4 -halógeno, -O-alquileno Ci-C4-halógeno, -alquileno Ci-C4-OH, -CF3, CHF2, alquileno Ci-C4-alquiloxi Ci-C4, -O-CO-alquilo Ci-C4, -0- CO-alquileno Ci-C4-halógeno, -alquileno Cx-Cj-cicloalquilo C3-C6 -0-COCF3 o halógeno; y 2, iguales o diferentes, significan -alquilo Ci-C5, que puede estar eventualmente sustituido con -cicloalquilo C3-C6, hidroxi o halógeno, o R1 y R2 juntos, significan un puente de alquileno C3-C5; R3, R4, R3' y R4', iguales o diferentes, significan hidrógeno, alquilo Ci-C4, alquiloxi Ci-C4, hidroxi, CF3, -CHF2í CN, N02 o halógeno ; Rx y Rx' , iguales o diferentes, significan hidrógeno, alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, hidroxi, -CF3, -CHF2, CN, N02 o halógeno o Rx y Rx' juntos forman un enlace sencillo o un grupo de puente seleccionado de los puentes -0-, -S-, - NH-, -CH2-, -CH2-CH2-, -N (alquilo d-C4)-; -CH(alquilo
3. C1-C4) y -CH (alquilo Ci-C4)2-. 2. Compuestos de la fórmula general 1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X" significa un anión negativo de carga sencilla, seleccionado del grupo cloruro, bromuro, 4- toluenosulfonato y metanosulfonato, pre erentemente bromuro ; A y B, iguales o diferentes, preferentemente iguales, significan -0-, -S-, -NH- o -CH=CH-; R significa hidrógeno, hidroxi, -alquilo Ci-C4, -alquiloxi
4. C].-C4, -CF3, -CHF2, flúor, cloro o bromo; R1 y R2, iguales o diferentes, significan alquilo Ci-C4, que puede estar eventualmente sustituido con hidroxi, flúor, cloro o bromo, o R1 y R2, juntos, significan un puente de alquileno C3-C4; R3, R4, R3' y R' 4 ' iguales o diferentes, significan hidrógeno alquilo Ci-C4í alquiloxi Ci-C4, hidroxi, -CF3í -CHF2, CN,
5. N02, flúor, cloro o bromo; Rx y R X ' iguales o diferentes, significan hidrógeno, alquilo
6. Ci-C ¦4 i alquiloxi C^d, hidroxi, -CF3, -CHF2, CN, N02, flúor, cloro o bromo o Rx y Rx' , juntos, significan un enlace sencillo o un grupo puente seleccionado de los puentes -O-, -S-,, -NH- y - CH2- . 3. Compuestos de la fórmula general 1 de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque X" significa un anión negativo, de carga sencilla, seleccionado de los grupos cloruro, bromuro y metanosulfonato, preferentemente bromuro; A y B, iguales o diferentes, preferentemente iguales, significan -S- o -CH=CH- ; R significa hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, metiloxi, etiloxi, -CF3 o flúor; R1 y R2, iguales o diferentes, significan metilo, etilo, CHF2 o -CH2-CH2F, preferentemente metilo o etilo; R3, R4, R3' y R4' , iguales o diferentes, significan hidrógeno, metilo, metiloxi, -CF3 o flúor;
7. Rx y Rx' , iguales o diferentes, significan hidrógeno, metilo, metiloxi, -CF3 o flúor o Rx y Rx' juntos, significan un enlace sencillo o el grupo puente -0- . 4. Compuestos de la fórmula general 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque X" significa un anión negativo de carga sencilla seleccionado de los grupos cloruro, bromuro y metanosulfonato, preferentemente bromuro; A y B, iguales o diferentes, preferentemente iguales, significan -S- o -CH=CH- ; R significan hidrógeno, hidroxi o metilo ; R1 y R2 , iguales o diferentes, significan metilo o etilo; R3, R4, R3' y R4' , iguales o diferentes, significan hidrógeno, -CF3 o flúor, preferentemente hidrógeno ,-Rx y Rx , iguales o diferentes, significan hidrógeno, -CF3 o flúor, preferentemente hidrógeno o Rx y Rx , juntos, significan un enlace sencillo o un grupo puente -O- . 5. Compuestos de la fórmula general 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque X" significa bromuro; A y B significan -CH=CH-; R significa hidrógeno, hidroxi o metilo;
8. R1 y R2 significan metilo; R3, R4, R3' y R4', iguales o diferentes, significan hidrógeno o flúor, preferentemente hidrógeno; Rx y Rx' , iguales o diferentes, significan hidrógeno, o flúor, preferentemente hidrógeno o Rx y Rx' , juntos, significan un enlace sencillo o el grupo puente -0- . 6. Compuestos de la fórmula general 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque eventualmente se forman de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, así como, eventualmente, en forma de sus sales por adición de ácido farmacológicamente tolerables. 7. Uso de un compuesto de la fórmula general 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, como medicamento . 8. Uso de un compuesto de la fórmula general 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que los anticolinérgicos pueden desarrollar una acción terapéutica.
9. 9. Uso de un compuesto de la fórmula general 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del asma, EPOC, bradicardias sinusales de origen vago, trastornos del ritmo cardíaco, espasmos del tracto gastrointestinal, espasmos de las vías urinarias y trastornos de la menstruació .
10. 10. Preparaciones farmacéuticas, caracterizadas porque contienen como principio activo uno o varios compuestos de la fórmula general 1 de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, o sus sales fisiológicamente tolerables, eventualmente en combinación con coadyuvantes y/o vehículos habituales.
11. 11. Preparaciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 10, caracterizadas porque, además de uno o de varios compuestos de la fórmula 1, contienen al menos otro principio activo, seleccionado del grupo de los beta- miméticos, antialérgicos, antagonistas del PAF, inhibidores de PDE-IV, antagonistas de los leucotrienos , inhibidores de la quinasa p38, inhibidores de la quinasa EGFR y corticosteroides .
12. 12. Productos intermedios de la fórmula general 4 caracterizados porque los restos A, B, R, R1, R3, R3' , R4, R4', Rx y Rx' pueden tener los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácido.
13. 13. Compuestos de la fórmula general 2 caracterizados porque R1 puede tener los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 5, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácido.