MXPA04006858A

MXPA04006858A - Oxotieno(3,2-b) piridincarboxamidas como agentes antivirales.

Info

Publication number: MXPA04006858A
Application number: MXPA04006858A
Authority: MX
Inventors: Romines Karen
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 2002-01-14
Filing date: 2003-01-14
Publication date: 2004-12-06
Also published as: AR038294A1; JP2005516970A; TW200402423A; CA2472993A1; US20040138449A1; US6861438B2; AU2003205130A1; EP1467999A1; WO2003059912A1

Abstract

La invencion proporciona un compuesto de la formula (I)(Ver formula I)en donde G, R2, y R3 tienen cualquiera de los valores definidos en la especificacion, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, asi como tambien los procesos e intermediarios utiles para preparar estos compuestos o sales, y los metodos para tratar una infeccion por herpesvirus utilizando estos compuestos o sales.

Description

OXOTIENO (3 ,2-B) PIRIDINCARBOXAMIDAS COMO AGENTES ANTIVIRALES SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica la prioridad para la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos No. 60/248,865, presentada el 14 de enero de 2002.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona derivados de bencilamida del ácido 7 -oxo- 4 , 7 -dihidro-1 ieno [ 3 , 2 -b ] pi r i din- 6- ca rboxi 1 i co que son útiles como antivirales, por ejemplo, como agentes contra los virus de la familia de herpes.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los herpesvirus comprenden una gran familia de virus de AD de doble cadena. Los mismos también son una fuente de las enfermedades virales más comunes en el hombre. Ocho de los virus de herpes, los virus de herpes simplex tipos 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2), virus de varicella zoster (VZV), citomegalovirus humano (HCMV), virus Epstein-Barr (EBV), y los virus de herpes humano 6, 7, y 8 (HHV-6, HHV-7, y HHV-8), han mostrado que infectan a los seres . humanos . HSV-1 y HSV-2 provocan lesiones herpéticas en los labios y órganos genitales, respectivamente. Los mismos también de vez en cuando provocan infecciones del ojo y encefalitis. HCMV provoca defectos de nacimiento en lactantes y una variedad de enfermedades en pacientes inmunocompromet idos tales como por ejemplo, retinitis, pulmonía, y enfermedad gastrointestinal. VZV es el agente que provoca varicela y herpes zoster. EBV provoca mononucleosis infecciosa. También puede provocar linfomas en pacientes inmunocompromet idos y se ha asociado con linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo, y enfermedad de Hodgkins. HHV-6 es el agente que provoca roseóla y se puede asociar con esclerosis múltiple y el síndrome de fatiga crónica. La asociación de la enfermedad con HHV-7 es incierta, aunque puede estar implicado en algunos casos de roseóla. HHV-8 se ha asociado . · con sarcoma de Karposi, linfomas con base en la cavidad corporal, y mieloma múltiple. La infección por la reactivación de los herpesvirus también se asocia con diversas enfermedades cardiovasculares o condiciones en el hospedero tales como por ejemplo, aterosclerosis y restenosis que producen inflamación de las paredes capilares coronarias. Se piensa que en muchos pacientes que padecen de restenosis después de aterectomía coronaria, infección viral, particularmente por CMV, desempeña una función importante en la proliferación de la enfermedad. Se cree que la aterosclerosis está asociada con la carga total de la enfermedad infecciosa en el hospedero y en particular por los herpesvirus tales como por ejemplo, HSV, CMV, y EBV . La infección en la población animal (ganadería y de compañía) por cepas de herpesvirus es endémica incluyendo ganado ( herspes virus Bovino 1-5, BHV) , ovejas (herpesvirus Ovino 1 y 2) , perros (herpesvirus Canino 1), caballos (herpesvirus Equino 1-8, EHV), gatos (herpesvirus Felino 1, FHV), porcino (virus pseudorabies , PRV), y muchas especies de aves. En el caso de infección por herpesvirus bovino, los animales pueden padecer trastornos oculares, respiratorios, o digestivos. Pseudorabies es un patógeno viral extremadamente contagioso que infecta diversas especies tales como por ejemplo, ganado, caballos, perros, gatos, ovejas, y cabras que conduce a muerte rápida. El virus es benigno en cerdos adultos, sin embargo, sigue siendo contagioso y conduce a alta mortalidad de cerdos en tres semanas. La infección de caballos por el herpesvirus equino puede conducir a síndromes neurológicos , enfermedad respiratoria, y enfermedad neonatal. La infección por herpesvirus en gatos conduce, a la enfermedad conocida como rinotraqueít is viral felina (FVR) que se caracteriza por rinitis, traqueítis, laringitis, y conjuntivitis .

EXPOSICIÓN DE LA INFORMACIÓN La JP 08301849 expone compuestos de carboxamida heterocí clica que se informa son útiles como antagonistas de receptor de taqui kinina . La U.S. 6,239,142 expone compuestos que tienen un núcleo de tieno [2 , 3 -b] piridina que se informa son. útiles para el tratamiento de infecciones por herpesvirus. La U.S. 5,352,685 expone derivados de t ieno [ 3 , 2 -b] pi r idina que se informa son útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. También se informa que los compuestos son útiles para el tratamiento de ansiedad y neurosis, y arritmia.

La EP 269295 expone compuestos de tieno [3,2-j lpiridina que se informa son útiles como agentes cardiovasculares. La EP 46990 expone compuestos de tieno[3,2-b] iridina que se informa son útiles como agentes antibacterianos de amplio espectro. La JP 57116077 expone compuestos de t ieno [ 3 , 2 -b] p i r idi na que se informa son útiles como antibióticos . La JP 57142985 expone compuestos de t ieno [ 3, 2 -b] piridina que se informa son útiles como agentes antimicrobianos. En Drugs of Future, 1999, 24, 24 , 966, se expone un compuesto de tieno [ 3 , 2 -b] piridina MKC-733 que se informa es útil como un agonista del receptor 5-HT3 para el tratamiento de estreñimiento y GERD. En Chem. Pharm. Bull. 1989, 37, 1256, se expone un compuesto de t ieno [ 3 , 2 -b] pi ri di na 7 preparado y evaluado para actividad ant i-alérgica . Se informó que el Compuesto 7 fue inactivo. La JP 08143573 A2 expone compuestos de tieno [ 3 , 2 -b] piridina que se informa son útiles para el tratamiento de alteración intestinal. La U.S. 5,155,115 expone compuestos que incluyen ciertos compuestos de t i eno [ 3 , 2 -b] pi r idina que se informa son útiles como antagonistas, de S3 para utilizarse como agentes ant i-eméticos y antimigraña . La U.S. 5,219,864 expone compuestos entre los que se incluyen ciertos compuestos de t ienopiridina que se informa son útiles como fármacos inmunor egulat ors y antiosteoporosis. En Pharmazie 2000, 55, 595, se expone la preparación de ciertos compuestos de t ienopiridina que se informa son útiles como inhibidores del girasa para la inhibición del desarrollo de bacterias. En Tetrahedron 1987, 43, 3295, se expone la preparación de ciertos compuestos de t ienopi r idina como potenciales agentes antibacterianos. La WO 00/07595 expone ciertos compuestos de t ieno i r idi na que se informa son útiles tratar el trastornos sexuales. La WO 97/40846 expone un agente farmacéutico que comprende un agonista hormonal para la liberación de LH y un antagonista hormonal para la liberación de LH. Los antagonistas hormonales para la liberación de LH expuestos incluyen una serie de compuestos biciclicos que incluyen t ienopir idinas . No se informa que los antagonistas hormonales para la liberación de LH posean ninguna actividad antiviral.

La EP 505058 expone compuestos de t ienopi r idona que se informa poseen actividad de inmunorregulación e inhibición de absorción ósea. A pesar de las enseñanzas anteriores, sigue habiendo una necesidad por compuestos con actividad antiviral conveniente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 1. La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I: en donde : G es fenilo sustituido con uno a cinco sustitüyent R1; cada R1 es independientemente (a) Cl, (b) Br, (c) F , (d) ¦ ciano, (d) Ci-7alquilo, o (e) N02; R2 es (a (b (d (e OR9; e s (a H, (b halo, (c arilo, ¦ (d S(0)mR6, (e (C=0) R6, (f (C=0) OH, (g (C=0) OR9, (h ci ano , (i het, en donde el het está unido vía un átomo de carbono, (k NR7R8, (1 SR14, ,12 (m NHS02R (n Ci-7alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalment e por uno o más sust ituyentes R11, o C3_8cicloalquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más R , o se sustituye por uno o más Ci-7alquilo, el Ci- 7alquilo se sustituye opcionalmente por uno o más R11; R5 es "(a) (CH2CH20) iR10, (b) het, en donde el het está unido via un átomo de ca rbono , ( c ) ar il o , (d) Ci-7alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sust ituyentes R11, o (e) C3-.8cicloalquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más R11, o se sustituye por uno o más Ci_7alquilo, el Ci_ 7alquilo se sustituye opcionalmente por uno o más R11; R6 es (a) Ci_ alquilo sustituido opcionalmente por arilo, het, OR13r SR13, NR13R13 , halo, o C3-acicloalquilo, el Ca-gcicloalquilo se sustituye opcionalmente con OR13, (b) C3-scicloalquil o que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sust ituyentes halo, OR13, SR13, o NR13R13, (c) NR7R8, ( d ) a ri 1 o , o (e) het, en donde el het está unido v a un átomo de carbono; R7 y R8 son independientemente (a) H, (b) arilo, (c) Ci-7alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más' sust ituyentes NR13R13 , OR14, SR14, S(0)!nR9, P ( =0 ) ( OR14 ) ( R14 ) , CONR1 R14, C02R13, (C=0)R9, het, arilo, ciano, o halo, (d) C3-8cicloalquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sust ituyentes halo, OR13, SR13, oxo, o NR13R13, (e) (C=0)R9, o (f ) R7 y: R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están -unidos forman un het; R9 es (a) arilo, (b) het (c) C3-8cicloalquilo , o Ci_7alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno más sustituyentes NR13R13, OR 14 SR 14 halo, CONR13R13, C02R1 1J3, het, o arilo; (a H, o (b Ci_7alquilo sustituido opcionalmente por OH; R11 es (a OR14, (c NR7R8 , (d halo, (e CONH2, (f CONHR9, (g CONR9R9, (h C02H, (i C02R9, ( Í het , (k arilo, (1 ciano , (m oxo , (n SOmR6, o (o P (=0) (OR14) (R14 (a ) H, (b) het, ( c ) arilo, (d) C3-8cicloalquilo sustituido opcionalmente con R11 , o (e) Ci-7alquilo sustituido opcionalmente con R 11 R13 es (a) H, o (b) Ci-7alquilo; R14 es (a) H, (b ) arilo , (c) het, (d) Ci-7alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por arilo, het, OR13, SR13, NR13R13, halo, o C3-8cicloalquilo , el C3-scicloalquilo se sustituye opcionalmente por uno o más OR13, o (e) C3-8CÍcloalquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyent es halo, OR13, SR13, o NR13R13; (a) H, (b) halo (c) OR13, NR13R13, (CH2CH20) nR10, a . feni lo , b . ciano , c . nitro, d. CONR13R13, e. C02R13, f. S (0) mNR13R13, g. CONHR13,. h. S (0) mR10, i. N.R13GOR13, j . Ci-7alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente con uno o más oxo, fenilo, 4-morfolina, OR13, SR13', NR13R13, halo, C02R13, CONR13R13, o C3-8cicloalquilo, el C3-8Cicloalquilo se sustituye opcionalmente por uno o más OR13, o k. C3-8cicloalquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sus t it uyent es oxo, halo, OR13, SR13, C^alquilo, C0NH2 o NR13R13; o 1. pir imidini lo , piridilo, pirrolilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, o pirazolilo; cada i es independientemente 2, 3, o 4; cada n es independientemente 1, 2, 3, 4 ó 5; cada m es independientemente 1 ó 2; en donde cualquier arilo distinto a G se sustituye opcionalment e con uno o más sust ituyentes R15; y en donde cualquier het se sustituye opcionalmente con uno o más sust ituyentes =0, =N-0R13, o R15; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otro aspecto, la presente invención también proporciona: una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable (la composición de preferencia comprende una cantidad antiviral eficaz del compuesto o sal) ; un método para el tratamiento de una infección h.erpesviral , que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que necesita de este tratamiento, un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un método para el tratamiento de ateroesclerosis o restenosis que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que necesita de este tratamiento, un compuesto de la . fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un método para inhibir un polimerasa de ADN viral, que comprende poner en contacto {in vitro' o in vivo) la polimerasa con una cantidad inhibidora eficaz de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de. la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarse en tratamiento médico (por ejemplo, el tratamiento de una infección herpesviral o el tratamiento de ateroesclerosis o restenosis); el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos para preparar un medicamento para el tratamiento de una infección herpesviral en un mamífero (por ejemplo, un ser humano ) ; el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para el tratamiento de ateroesclerosis o restenosis en un mamífero (por ejemplo, un ser humano) ; y el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para inhibir una polimerasa de ADN viral en un mamífero (por ejemplo, un ser humano) . La invención también proporciona los intermediarios novedosos y los procesos expuestos en la presente que son útiles para preparar los compuestos de la fórmula I, entre los que se incluyen los intermediarios genéricos y específicos, así como también los procesos sintéticos descritos en los Diagramas y Ejemplos de la presente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se utilizan las siguientes definiciones, a menos que se describa de otra manera: halo es flúor, cloro, bromo, o yodo. Alquilo, alcóxi, etc. ambos denotan grupos rectos y ramificados; aunque se hace referencia a un radical individual tal como por ejemplo, "propilo" abarca únicamente el radical de cadena recta, un isómero de cadena ramificada tal Y como por ejemplo, "isopropilo" a los que se está haciendo referencia específicamente. Cuando alquilo, puede estar parcialmente insatuíado, la cadena de alquilo puede comprender uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, o 4) enlaces dobles o triples en la cadena. "Arilo" denota un radical -fenilo o un radical biciclico carbocíclico orto-fu'sionado que tiene aproximadamente de nueve a diez átomos- en el anillo en el cual al menos un anillo es aromático. "Het" es un sistema de anillos, monociclico, biciclico, o triciclico, saturado- o insaturado de 4-16 miembros que tiene 1, 2, 3, o 4 heteroát omos , tales como por ejemplo, oxigeno (-0-), azufre (-S-), azufre oxigenado tal como por ejemplo, sulfinilo (S=0) y sulfonilo (S(=0) 2) , nitrógeno, o un N-óxido de los mismos. Het incluye "heteroari'lo" , que abarca un radical unido via un anillo de carbono de un anillo monociclico. aromático que contiene cinco o seis átomos en el anillo que consisten de carbono y 1, 2, 3, o 4 heteroátomos , tales como por ejemplo, oxigeno sin peróxido (-0-), azufre (-S-),, azufre oxigenado tal como por ejemplo, sulfinilo (S=0) y sulfonilo (S(=0)2), nitrógeno, N(X) en donde' X está ausente o es H, O, Ci_4alqui lo , fenilo o bencilo, asi como también un radical de un heterociclo biciclico orto-fusionado de aproximadamente ocho a diez átomos ' en el anillo derivado del. mismo, particularmente un benzo-der ivado o uno derivado al fusionar un diradical propileno, t rimet i leño, o' tetrametileno al mismo. Cuando heteroarilo es un benzo-derivado ort ho- fus ionado éste se puede unir vía cualquier átomo en un anillo aromático (por ejemplo, un átomo del ben zo-ani 11 o ) . "Parcialmente insaturado", por ejemplo, un Ci-7alquilo que está opcional y parcialmente insaturado, significa que el sustituyente mencionado tiene una o más insaturáciones , tales como por ejemplo, uno o más dobles enlaces, uno o más triples enlaces, o ambos. Los términos "íncluuen", "por ejemplo", "tal como por ejemplo", y lo semejante se utilizan ilustrativamente y no pretende-n limitar la presente invención. Los artículos indefinidos "un" y "uno (a)" significan "al menos uno (a)" o "uno (a) o más", cuando se utilizan en esta solicitud, 'incluyendo las reivindicaciones, a menos que específicamente se indique de ot ra . manera . "Opcional" o "opcionalment e" significan que el evento o condición descritos como consecuencia puede no ser necesario que se presenten, y que la descripción incluye los casos en donde el evento o la condición se presentan y los casos en los cuales no lo hará. Por ejemplo, "sustituido opcionalment e" significa que el sustit uyentes mencionado pueden estar presente aunque no necesariamente, y la descripción incluye las situaciones en donde el sustituyente mencionado se incluye y las situaciones en donde el sust ituyentes mencionado, no se incluye. "Mamífero" denota seres humanos y animales. Se hace referencia específicamente a animales, por ejemplo, animales a que sirven de alimento o animales de compañía. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que los compuestos de la invención que tienen un centro quiral pueden existir' y ser aislados en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Se entenderá que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópt icamente- act i va , '" polimórfica, t aut orné ri ca , : o estereoisomérica, o una mezcla de las mismas, de un compuesto de la invención, que posee las propiedades útiles descritas en la presente, será bien sabido en la técnica la forma de preparar las formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante la resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópt icament e-activos , mediante síntesis quiral, o mediante separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral) y la forma para determinar la actividad antiviral utilizando las pruebas estándar descritas en . la presente, o utilizando otras pruebas similares que sean bien conocidas en la técnica. .. ¦ En particular, se debe entender que los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es hidrógeno, pueden existir en la forma de "enol" tautomérico correspondiente como se ilustra en la siguiente fórmula y que estos tautómeros se incluyen cómo compuestos de la invención. El contenido de átomos de carbono de diversas entidades que contienen hidrocarburo se indica por un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la entidad, es decir, el prefijo Ci-j indica una entidad del número entero "i" para los átomos de carbono del número entero "j", inclusive. De esta forma, por ejemplo, C1-.7aiqui.lo se refiere a alquilo de uno a siete átomos de carbono, inclusive.

Los compuestos de la presente invención en general se denominan de acuerdo con el sistema de nomenclatura. IUPAC o CAS. Se- pueden utilizar abreviaturas que se son. bien conocidas por alguien con experiencia normal en la técnica (por ejemplo, "Ph" para fenilo, "Me" para metilo, "Et" para etilo, "h" para hora u horas y "rt" . para temperatura ambiente ) . Los valores específicos y preferidos listados más adelante para radicales, sustituyentes, y variaciones, únicamente son para ilustración; los mismos no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de las variaciones definidas para los radicales y sustituyentes. Los compuestos de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I que tienen cualquier combinación de valores, valores específicos, valores más específicos, y valores preferidos descritos en la presente. Específicamente, Ci-7alquüo puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo, hexilo, o heptilo; C3. scicloalquiló puede ser ciclopropilo , ciclobutilo, c icl opent i lo , ciclohexilo, ciclohept ilo , o cicl ooc t i 1 o ; Ci-7alcoxi puede ser metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, iso-bútoxi, sec-butoxi, pentoxi, 3-pentoxi, hexiloxi, 1 -me t i lhexi lox i , o heptiloxi; C1-7alcanoilo puede ser acetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo, 4 -met i lpent ano i lo , hexanoilo, o heptanoilo; arilo puede ser fenilo, indenilo, o naftilo. "Heteroari lo" puede ser piridina, tiofeno, furano, pirazolina, pirimidina, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5 -pi r imidi ni 1 o , 3-piridazinilo, 4 -pir ida z ini 1 o , 3-pirazinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 1 - i s oquinol i 1 o , 3 - i s oqui no 1 i 1 o , -isoquinolilo, 2 -quina zol ini 1 o , 4-quina z ol in i lo , 2-quinoxalinilo, 1-ftalazinilo, 4-oxo-2 - imida zol i lo , 2-imidazolilo, 4 -imida z ol ilo , 3-isoxazolilo, 4 - i s oxa zol i 1 o , 5 - i soxa z ol i 1 o , 3-pirazolilo, 4 -pira zol ilo , 5-pi ra zo 1 i lo , 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 4 -oxo-2 -oxa zo 1 i 1 o , 5-oxazolilo, 4,5,-dihidrooxa zol , 1 , 2 , 3-oxat iol , 1 , 2 , 3-'oxadia zol , 1,2, 4-oxadiazol, 1,2, 5-oxadiazol, 1 , 3 , 4 -oxadiazol , 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-isotiazol, 4-isotiazol, 5-isotiazol, 2-indolilo, 3-indolilo, 3-indazolilo, 2 -ben zoxa zol i lo , 2-benzot iazolilo , 2-ben z imida z ol i lo , 2-benzofuranilo, 3-benzofuranilo, ben zo i s ot i a zo 1 , benzisoxazol , 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-isopirrolilo, 4 - i sopirro 1 i 1 o , 5 - i s opi rrol i lo , 1,2,3,-oxat iazol-l-óxido, 1 , 2 , -oxadia zol- 3 -i lo , 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5 -oxo- 1 , 2 , -oxadia zol - 3 - i lo , 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, l,2,4-tiadiazol-5-ilo, 3-oxo-l,2,4-tiadiazol-5-ilo, l,3,4-tiadiazol-5-ilo, 2-oxo-l,3,4-tiadiazol-5-ilo, l,2,4-triazol-3-ilo, . 1,2,4-triazol-5-ilo, 1, 2> 3, 4-tetrazol-5-ilo, 5-oxazolilo, 1-pirrolilo, 1-pirazolilo, 1 , 2 , 3 -1 r ia z ol - 1 - i 1 o , 1,2,4-t ria zol-l-ilo, 1-tetrazolilo, 1-indolilo, 1-indazolilo, 2 - i soindol i lo , 7 -oxo-2 -i s oindol i lo , 1-purinilo, 3- i sot ia z ol i lo , 4-isot iazolilo y 5-i so t ia z ol i lo , 1 , 3 , 4 , -oxadia zol , -oxo-2 -1 ia zol ini lo , o 5-metil-l, 3, 4 - 1 iadia zol - 2 - i lo , tiazoldiona, 1 , 2 , 3 , 4 -t iat riazol , 1 , 2 , 4 -dit iazolona . Cada una de estas entidades se puede sustituir según sea adecuado o puede incluir sus N-óxidos correspondientes según sea adecuado . Cuando Ci_7alquilo está parcialmente insaturado, éste puede ser específicamente vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1 , 3-butadienilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4 -pentini lo , 5 -hexen- 1 - ini lo , 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, o 5-hexinilo. Un valor específico para "Het" es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, o tricíclico, saturado o insaturado de cuatro (4), cinco (5), seis (6) , o siete (7) miembros, que tiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos , tales como, por ejemplo, oxígeno (-0-), azufre (-S-), azufre oxigenado tal cómo por ejemplo, sulfinilo (S =0) y sulfónilo (S('=0) 2) , o nitrógeno, y el sistema de anillo se fusiona opcionalment e a un anillo de benceno o un N-óxido de los mismos. Otro valor específico pára Het es un anillo saturado o insaturado de cinco (5), seis (6), o siete (7) miembros que contiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos, por ejemplo, oxi sin peróxido, tio, sulfinilo, sulfónilo, y nitrógeno; así como también un radical de un heterociclo bicíclico orto-fusionado de aproximadamente ocho a doce átomos, en el anillo derivados del . mismo, particularmente un benzo-derivado o uno derivado al fusionar un propileno, trimetileno, tetramet ileno u otro dirradical het monocíclico del mismo. · Los valores específicos de "het" son de manera enunciativa: piridina, tiofeno, furano, pirazolina, pirimidina, 2-piridiló, 3-piridilo, 4-piridilo, 2 -pirimidinilo , 4 -pirimidini lo , 5-pir imidini lo , 3-pi r ida z ini lo , 4 -pi r ida z ini 1 o , 3-pirazinilo, -oxo-2 - imida zol ilo , 2-imidazolilo , 4-imidazolilo, 3 - i soxa zol i 1 o , 4 -i s oxa zol i lo , 5-isoxazolilo, 3 -p ira zol i lo , -pira zolilo , 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 4-oxo-2-oxazolilo, 5-oxazolilo, 1 , 2 , 3-oxatiazol , 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1 , 2 , 5-oxadiazol , 1,3,4-oxadiazol, 2 -t a zolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-isotiazol, 4-isotiazol, 5-isotiazol', 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3 - i s opi r rol i lo , 4 - i s pi rrol i lo , 5-i sop i r rol i lo , 1 , 2 , 3 , -oxa t ia z ol - 1 -óxido , 1,2,4-oxadiazol - 3- i lo , 1 , 2 , 4-oxadiazol-5-ilo,' 5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, l,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 3_oxo-l,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-t iadia z ol - 5- i lo , 2-oxo-l , 3 , 4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-t ria zol - 3 - ilo , 1 , 2 , 4 -1 r ia zol - 5 -i lo , 1 , 2 , 3 , - tetra zol -5-ilo, 5-oxazolilo, 3-isot iazolilo, 4 - i so t ia z ol i lo , 5 - i s ot i a zo li lo , 1 , 3 , 4 , -oxadiazol , 4-oxo-2-tiazolinilo, 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-ilo, tiazoldiona, 1 , 2 , 3 , 4 - 1 iat r ia zol , 1 , 2 , 4 -di t ia zol ona , ftalimida, quinolinilo, morfolinilo, benzoxa zoi lo , diazinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, hidantoini lo , oxat iol ani lo , " dioxolanilo, imidazolidinilo, a zabi ciclo [ 2.2.1 ] hept i lo , y opcionalmente sus N-óxidos correspondientes. Un . valor especifico para G es fenilo sustituido con un R1. Un valor más específico para G es fenilo sustituido con dos R1. Otro valor específico para G es fenilo sustituido con tres R1. Otro valor específico para G es 4-clorofenilo. Otro valor específico para G es 4-fluorofenilo, Otro valor específico para G es 3,4-diclorofenilo . Otro valor específico para G es 3,4-difluorofenilo . Otro valor específico para G es 2,4-diclorofenilo. Otro valor específico para G es 2,4-difluorofenilo. Otro valor específico para G es 4-cloro-2-fluorof eni lo . Otro valor específico para G es 2-cloro-4-fluorof eni lo .

Otro valor especifico para G es 3,4,5-trif luorofenilo. Otro valor especifico para G es 4-bromofenilo . Otro valor especifico para G es 4-metilfenilo. Otro valor especifico para G es 4-cianof enilo . ¦ ' '' Otro valor especifico para G es 4-nitrof enilo . Un valor especifico para R1 es F, Cl, o Br . Un valor más especifico para R1 es Cl . Otro valor más especifico para R1 es 4-C1. Otro valor especifico para R1 es metilo. Un valor especifico para R2 es H. Otro valor especifico para R3 es Ci-7alquilc que está opcional y parcialmente insaturado } sustituido opcionalment e con uno o más sustituyentes R11. Otro valor especifico para R2 es metilo. Otro valor especifico para R2 es etilo. Un valor especifico para R3 es H, halo, arilo, S(0)mR6, (C=0)R6, (C=0)OHf (C=0)OR9, ciano, OR14, NR7R8SR14, o NHS02R12.

Otro valor específico para R3 es Ci- alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalment e con uno o más sus t ituyentes R11, OR13, SR10, SR13, NR R8, halo, d-7alcano i lo , y SOmR9. Un valor específico para R3 es Ci-.7alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y sustituido opcionalment e con uno o más sustituyentes R11, o C3-8cicloalquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes R11 o Ci_7alquilo . Ot ro valor específico para R3 es Ci-7alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes R11, o C3-8cicloalquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes R11 o Ci-7alquilo . Otro valor específico para R3 es (Z o E) -CH= CH (CH2 ) nRa o -C=C(CH2)nRa en donde Ra es R11, OR13, SR10, SR13, NR7 R8 , halo, Ci- alcanoi 1 o , o SOmR9. Otro valor específico para R3 es CH2NR R8. Un valor más específico para R3 es CH2NR7R8 donde R7 es Ci_7alquilo, y R8 es Ci_7alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes NR13R13, OR14, ' SR14, S(0)mR9, CONR13R13, C02R13, (C=0)R9, het, arilo, ciano, o halo. Otro valor especifico para R3 es CH2NR7R8 donde R7 es metilo, y R8 es etilo sustituido con arilo o het, y un OR14. Otro valor especifico para R3 es Ci-7alquilo, comprende un doble enlace y se sustituye opcionalmente por uno o más sust ituyentes R11. Otro valor especifico para R3 es Ci_7alquilo, que comprende un triple enlace y se sustituye opcionalmente por uno o más sust ituyentes R11. Otro valor especifico para R3 es het, en donde het se une al anillo de tieno vía un átomo de carbono . Otro valor especifico para R3 es het, en donde het se une al anillo de tieno via un átomo de nitrógeno . Otro valor especifico para R3 es H. Otro valor especifico para R3 es 3-hidroxi-propin- 1-ilo . Otro valor especifico para R3 es hidroximet ilo . Otro valor especifico para R3 es N-metil-N-{2-(4-hidroxifenil>-2-hidroxi-etil} aminometilo .

Otro valor especifico para R3 es morf olinomet i lo . Otro valor especifico para R3 es N-metil-N- { 2 - (3-hidroxifenil) -2-hidroxi-etil Jaminometilo . Otro valor especifico para R3 es N-metil-N- { 2 - ( 3-metoxifenil) -2-hidroxi-etil} aminome t i 1 o . Otro valor especifico para R3 es N-metil-N- (2-furan-2-il-2-hidroxi-etil)aminometilo. Otro valor especifico para R3 es N-metil-N-{ 2-f enil-2-hidroxi-et il } aminomet ilo . Otro valor especifico para R3 es N-metil-N-{2- (1, 3-tiazol-2-il) etil }aminometilo. Otrp valor especifico para R3 es N-metil-N-{2- (4-metilsulfonilfenil) -2-hidroxi-etil}aminometilo. Otro valor especifico para R3 es N-metil-N- {2- (piridin-2-il) -2-hidroxi-etil) aminomet i lo . Un valor especifico para R5 es ( CH2CH20 ) iR10. Un valor especifico para R5 es Ci- alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sust ituyentes R11, o C3_8ciclOalqüilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sust ituyentes R11 o Ci-7alquilo y se sustituye opcionalmente con R11.

Un grupo especifico de compuestos son los compuestos de la fórmula I, en donde G es fenilo sustituido con un o dos grupos R1 cuando R2 y R3 son ambos Ci_7alquilo, los sust ituyentes Ci_7alquilo son opcional y parcialmente insaturados y opcionalment e se sustituyen con uno o más sust ituyentes R11. Otro grupo especifico de compuestos son los compuestos de la fórmula I en donde el valor especifico para G es fenilo sustituido en la posición 4 con R1 cuando R3 es Ci_7alquilo, el Ci-7alquilo se sustituye opcionalmente por NR7R8; y R2 es CH3. Otro valor especifico para G es -cloro fenilo cuando R3 es CH2N ( CH3 ) CH2CH ( OH ) ar i lo o CH2N (CH3) CH2CH (OH) het , y R2 es CH3. Un compuesto especifico de la presente invención es N- ( -Clorobenci 1 ) - 7 -hidr oxi t ieno [ 3 , 2 -¿] piridin- 6-carboxamida . Otro compuesto especifico de la presente invención es N- ( 4 -Clorobenc i 1 ) - 4 -et i 1- 7 -oxo- , 7 -dihidrotieno [3, 2-jb]piridin-6-carboxamida. Otro compuesto especifico de la presente invención es N- ( -clorobenci 1 ) -2- ( 3-hidroxiprop- 1-ini 1 ) - 4 -me t i l-7-oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida .

Otro compuesto específico de la presente invención es N- (4-clorobencil) -4 -met i 1-2- (morfolin-4-i lraetil )-7-oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-£>]piridin-6-carboxamida. Otro compuesto específico de la presente invención es N- ( 4 - clor obenci 1 ) -2 - { [ [ 2 -hidr oxi -2 - ( 3 -metoxifenil ) etil ] (met i 1 ) a ino ] met i 1 } - -met i 1 - 7 -oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-jb]piridin-6-carboxamida. Otro compuesto específico de la presente invención es N- ( -c lorobenci 1 ) - 2 - { [ [ 2 - ( 2 - f ur i 1 ) - 2 -hidroxietil] (metil) amino]metil}-4-metil-7-oxo-4, 7 -dihidrotieno [3, 2-¿>]piridin-6-carboxamida. Otro compuesto específico de la presente invención es N- ( 4 -el o obenci 1 ) -2 - { ( 2 -hidr ox i - 2 -feniloetil) ( me t i 1 ) amino ] me t i 1 } - 4 -me t i 1 - 7 -oxo- 4 , 7 -dihidrot ieno [ 3 , 2-b] pi ridin- 6 -carboxamida . Otro compuesto específico de la presente invención es N- ( 4 - clor obenci 1 ) -2 - { [ [ 2 -hidroxi -2 - ( 1 , 3 -tiazol-2-il)etil] (metil) amino] me ti 1 }-4-metil-7-oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-jb]piridin-6-carboxamida. Otro compuesto específico de la presente invención es N- ( 4 - clor obenci 1 ) - 2 - { [ ( 2 -h idroxi -2 - [ -(metilsulfonil) fenil] etil} (metil ) amino ]metil}-4-metil-7-o o-4 ,7-dihidrotieno[3,2-£>]piridin-6-carboxamida .

Otro compuesto especifico de la presente invención es N- ( 4 -c lorobenci 1 ) - 2 - [ ( 2 -hidroxi -2 -piridin-2-iletil) (metil)amino]metil}-4 -met i 1 - 7 -oxo-4 , 7 -dihidrot ieno [ 3 , 2 -j ] pir idin- 6-carboxamida . Un compuesto especifico de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde: G es fenilo sustituido con uno a cinco susti tuyentes R1; cada R1 es independientemente (a Cl, (b Br, .(c F, (d ciano, Le Ci_7a lqui 1 o , o (f N02; R2 es (a H, (b R5 (c (d S02R , o (e OR9 R3 es (b halo , (c arilo, (d S (0)mR6, (e) (C=0)R6, (f) (C=0)OH, (g) (C=0)OR9, (h) ciano, (i ) het , en donde el het está unido vía un átomo de carbono, (j) OR14, (k) NR7R8 (1) SR14, (m) NHS02R12, (n) Ci-7alquilo que está opcional y parcialmente iñsaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes R11, u (o) C3-8CÍcloalquilo que está opcional y parcialmente iñsaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes R11, o se sustituye por uno o más sustituyentes Ci-7alquilo, el Ci_7alquilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes R11; s (a) (CH2CH20) iR10, (b) het, en donde el het está unido via un átomo de carbono, (c) arilo, (d) Ci_7alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sust ituyentes R11, o (e) C3-8cicloalqui lo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes R11, o se sustituye por uno o más sustituyentes Ci_7a lqui lo , el Ci-7alquilo se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes R11; ? (a) Ci-7alquilo sustituido opcionalmente por arilo, het, " OR13, SR13, NR13R13, halo, o C3-8CÍcloalquilo, el C3-scicloalquilo se sustituye opcionalmente con OR13, (b) C3-8CÍcloalquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes halo, OR13, SR13, o NR13R13, (c) NR7R8, ( d ) arilo, o (e) het, en donde el het está uñido vía un átomo de carbono; R8 son independientemente (a) H, ( b ) arilo, (c) Ci-7alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más susti tuyentes NR13R13, OR14, SR14, S(0)mR9, ' P (=0) (OR14) (R14) , CONR13R13, C02R13, (C=0)R9, het, arilo, ciano, o halo, (d) C3-8cicloalquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sust ituyentes halo, OR13, SR13, oxo, o NR13R13 , (e) (C=0) R9,. o (f) R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un het; s ( a ) arilo , (b) het (c) C3-8CÍcloalquilo , o (d) Ci-7alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más susti tuyentes NR13R13, 0R14 , SR14, halo, CONR13R13, C02R13, het, o arilo; es (a) H, o (b) Ci-7alquilo sustituido opcionalmente por OH; e s (a) OR14 (b) SR14, : '(c) NR^R8, (d) halo, (e) CONH2, (f ) CONHR9, (g) CONR9R9, (h) C02H, (i) C02R9, (j ) het , (k) arilo:, (1) ci ano , (m) oxo, (n) SOraR6, 0 (o) P (=0) (OR14) ( ,14 R12 es (a) H, (b) het , (c) arilo, (d) C3_8cicloalq R11 , 0 (e) Ci_7alquilo , 11 R13 es (a) H, 0 (b) Ci- alquilo; R14 es (a) H, (b) arilo, (c) het, en donde el het está unido a través de un átomo de carbono, (d) Ci_7alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por arilo, het, OR13, ..SR13, , NR13R13 , halo, o C3_8CÍcloalquilo, el C3-8cicloalquilo se sustituye opcionalmente por uno o más OR13, o (e) C3-8cicloalquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sust ituyentes halo, OR13, SR13, o NR13R13 ; s (a) H, (b) halo, (c) OR13, (d) SR13, (e) NR13R13, (g) fenilo , (h) ciano , (i) nitro , (j) CONR13R13, (k) C02R13, (1) S {0) raNR1JR1J, (m) CONHR13, (n) Ci-7alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y sustituido opcionalment e con oxo, fenilo, 4-morfolina, OR13, SR13, NR13R13, halo, C02.R13, CONR13R13, o C3_8cicloalquilo, el C3-8Cicloalqui lo se sustituye opcionalmente por uno o más OR13, u (o) C3-8CÍcloalquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sust i tuyentes oxo, halo, OR13, SR13, Ci_7alquilo, CONH2 o N R 13 R 13 cada i es independientemente 2, 3, o 4; cada n es independientemente 1, 2, 3, 4 ó 5; cada m es independientemente 1 ó 2 ; en donde cualquier arilo distinto a G se sustituye opcionalmente con uno o más sust ituyentes R15; y en donde cualquier het se sustituye opcionalmente con uno o más sust ituyentes =0, =N-OR13, o R15; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención incluye una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente. Un compuesto especifico de la invención es un compuesto de la fórmula IV: en donde: R2 y G tienen cualquiera de los valores o valores específicos descritos en la presente; . R16 es (a) H, (b ) ar i lo , (c) Ci_7alquilo que está opcional y parcialmente in saturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sust ituyentes NR13R13, OR14, o SR14, S(0)mR9, CONR14R14, C02R13, (C=0)R9, het, arilo, ciano, o halo, (d) C3-8cicloalquilo que está*. opcional y parcialmente insaturado y .." se sustituye opcionalmente por uno o má.s sus t i t uyent e s halo, OR13, SR13, oxo, o NR13R13, o (e) (C=0)R9; R17 es (a ) arilo, o (b) het; R9 es ( a ) arilo, (b) het \. (c) C3-8cicloalquilo, o (d) Ci-7alquilo que está opcional-, y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalment e por uno o más sus tit uyentes NR13"R13, OR14, SR14, halo, CONR13R13, C02R13, het, o á'rilo; s (a) H, o - (b) Ci-7alquilo sustituido opcionalment e por OH; s (a) H, o (b) Ci-7alquilo; s (a) H, (b) arilo, (c) het, (d) Ci_7alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalment e por arilo, het, OR13, SR13, NR.13R13, halo, o C3-8cicloalquilo , el C3_8c £:loalquilo se sustituye opcionalment e por uno o más OR13, o (e) C3-gcicloalquilo que está> opcional y parcialmente insaturado y?, se sustituye opcionalment e por uno o más sust ituyentes halo, OR13, SR13, o NR13R13; y es (a H, (b halo, 13 (d SR (e NR13R13 (f O (CH2CH20) ,10 (g fenilo , ( ciano , (i nitro, (j CONR1JR (k C02R , (m CONHR13, (o NR1JCOR (P Ci_7alquilo que está opcional ' y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente con uno o más oxo, fenilo, 4-morfolina, OR 13 SR 13 NR1JR1J, halo, C02R ,1i3J, CONR13R13, o C3-8cicloalquilo, el C3-gcicloalquilo se sustituye opcionalmente por uno o más OR 13 o (q) C3-8CÍcloalquilo que está .. opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opciona lmente por uno o más sust ituyentes oxo, halo, OR13, SR13, d-7alquilo, CONH2 o NR13R13; o (r) pirimidinilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pi rida z i ni 1 o , imidazolilo, o pirazolilo; cada m es independientemente 1 ó 2 ; cada n es ndependientemente 1 , 2 , 3 , , o 5 ; en donde cualquier arilo distinto a G se sustituye opcionalmente con uno o más sust ituyentes R15; y en donde cualquier het se sustituye opcionalmente con uno o más sust ituyentes =0, =N-ÓR13, o R15; o una sal farmacéuticamente aceptable de^ los mismos. Un compuesto especifico de la fórmula IV es un compuesto de la fórmula V: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro compuesto especifico de la fórmula IV es un compuesto de la fórmula VI: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto más específico de la invención es un compuesto de la fórmula IV en donde el grupo hidroxi tiene la misma configuración absoluta que el compuesto preparado en el Ejemplo 21. Específicamente, la invención proporciona los procesos sintéticos e. intermediarios descritos en las Preparaciones y Ejemplos más adelante (por ejemplo, las Preparaciones 2, 3, 9, 13, 14, y 15) . Los siguientes Diagramas A'-F describen la preparación de los compuestos de la presente invención. Todos los materiales de partida se preparan mediante los procedimientos descritos en estos diagramas o mediante los procedimientos análogos a los mismos, que podrían ser bien conocidos por alguien con experiencia normal en la química orgánica. Todos los compuestos finales de la presente invención se preparan mediante los procedimientos descritos en estos diagramas, mediante los procedimientos análogos a los mismos, o mediante los procedimientos que son conocidos por alguien con experiencia normal en la química orgánica. Todas las variables utilizadas en los diagramas son como se definen más adelante o como en las reivindicaciones.

El éster A-l (disponible come rci a lment e , por ejemplo, a partir de Acros-USA) se puede saponificar con hidróxido de sodio acuoso y luego se puede acidificar con ácido acético. El 3-aminot iofeno resultante se puede hacer reaccionar con etoximet i lenmalonat o de dietilo (DEEM) para producir el malonato de aminomet ileno de la fórmula ?-2. El reflujo en difeniléter induce la ciclización al compuesto de la fórmula A-3. La reacción con base fuerte en exceso, tal como por ejemplo, dii sopropilamida de litio (LDA), seguida por la inactivación con un solvente polar adecuado y una fuente del grupo formilo, tal como por ejemplo, dimet il formamida (DMF), proporciona el carboxaldehido de la fórmula A-4. La N-alquilación con haluros de alquilo sustituido opcionalment e ocurre en DMF en presencia de carbonato de potasio para producir los compuestos de la fórmula A-5. La reducción con triacetoxiborohidruro de sodio produce los alcoholes de la fórmula A-6, que se hacen reaccionar con bencilaminas sustituidas para producir las amidas de la fórmula Á-7. Los alcoholes se pueden convertir a los cloruros de la fórmula A-8 mediante la reacción con, por ejemplo, cloruro de metansulf onilo (MsCl) en presencia de dimet i laminopir idina (DMAP) .

El desplazamiento del cloruro con nucleófilos NuH sustituidos opcionalmente, por ejemplo u = R140, R14S o R R8N, en presencia de uña base adecuada proporciona los compuestos de la fórmula A-9.

Diagrama A.

Los compuestos específicos de esta invención, donde R3 es hidrógeno, se pueden preparar como se representa en el Diagrama B. El 7-hidroxitieno [3, 2 -b] piridin-6-carboxilato de etilo (a-3) preparado como se describe en la literatura (Elliott, R. L . ; O'Hanlon, P. J . ; Rogers, N. H. Tetrahedron 1987, 43, 3295-3302) se condensa . con bencilamina (por ejemplo, -clorobencilamina , 4 -bromobencilamina , o 4-f luorobencilamina) a alta temperatura, por ejemplo superior a aproximadamente 50°C, para producir los compuestos correspondientes de la fórmula general B-2. Alternativamente, el éster A-3 se saponifica para producir el ácido correspondiente que luego se acopla con una bencilamina suministrada mediante, por ejemplo, 1 , 1 ' -carbonildiimidazol u otro agente de activación de ácido carboxílico adecuado, para asimismo proporcionar los compuestos de la fórmula general B-2. Las amidas de la fórmula B-2 se pueden alquilar en el anillo de nitrógeno mediante el tratamiento con un haluro de alquilo sustituido opcionalmente o mesilato alquilo en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio) o mediante la reacción con un alcanol sustituido opcionalmente bajo condiciones Mitsunobu para producir los compuestos de la fórmula general B-3 donde R es un subconjunto de R2.

Diagrama B.

La yodación de tiofeno A-3 con NIS y ácido trif luorometansulfónico produce el yodotiofeno C-2. La condensación con una bencilamina (por ejemplo, 4-clorobenci lamina , 4 -bromobenci lamina , o 4-f luorobencilamina ) a alta temperatura produce las amidas correspondientes de la fórmula general C-3. Las amidas de la fórmula C-3 se alquilan en el anillo de nitrógeno mediante el tratamiento con. un haluro de alquilo sustituido opcionalmente o mesilato de alquilo en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio) o mediante la reacción con. un alcanol sustituido opcionalmente bajo condiciones itsunobu para producir los compuestos de la fórmula general C- 4. El acoplamiento catalizado por paladio de C-4 con alquinas conduce a los compuestos de la fórmula C-5, donde A es por ejemplo R11 según se define en la presente .

Diagrama C.

C-4 C-5 Las aminas de la fórmula D-3 se pueden preparar, por ejemplo, mediante la bromación de las cetonas D-l para formar las bromocetonas correspondientes D-2, seguida por la reacción con una amina primaria de la fórmula R7NH2, por ejemplo metilamina, y la reducción con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo, borohidruro de sodio para producir los. compuestos de la fórmula D-3 en donde Y es arilo o het . Diagrama D.

D-1 D-2 D-3 En el Diagrama E se presenta una preparación alternativa de los alcoholes de la fórmula A-7. El aldehido A-4 se reduce con borohidruro de sodio para producir el alcohol E-l. La reacción con bencilaminas sustituidas produce las amidas de la fórmula E-2. La N-alquilación con haluros de alquilo sustituidos opcionalmente ocurre en DMF en presencia de carbonato de potasio para producir los compuestos de la fórmula A-7. Diagrama E .

C- C-5 Las aminas de la fórmula F-6 se pueden preparar, por ejemplo, mediante la conversión de las cetonas F-l a los enol sililéteres de la fórmula F-2 con triflato de triisopropilsililo y di i sopropi le t i lamina . La cloración con la N-clorosuccinimida , seguida por hidrólisis con HF acuoso puede producir las alfa-clorocet onas de la fórmula F-4. .

La reducción de las cetonas se puede llevar a cabo con borohidruro de sodio y tricloruro de cerio para producir alcoholes racémicos de la fórmula F-5. Alternativamente, las cetonas F-4 se pueden reducir de una forma asimétrica, por ejemplo, mediante la hidrogenación con ácido fórmico y el catalizador preparado de [ RuCl2 ( ? 6-p- cimeno ) ] 2 , Et3N y [IR, 2R) -N-p-toluensulf onil-1 ,2-difeniletilendi amina para proporcionar: los alcoholes activos de la fórmula F-5. La reacción de los alcoholes F-5 con metilamina entonces produce las aminas de la fórmula F-6, en donde Y es ariló o het.

Diagrama F.

F-1 F-2 F-3 OH OH CR, Y CH2CI CHjCI F-4 F-S F-6 La invención también proporciona los procesos e intermediarios descritos en la presente que son útiles para preparar los compuestos de la invención. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I en donde R2 es distinto de H se pueden preparar a partir de un 2 compuesto correspondiente de la fórmula I, en donde R es H, por ejemplo, mediante alquilación. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para preparar los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es distinto de H, que comprende alquilar un compuesto correspondiente de la fórmula I en donde R2 es hidrógeno con un compuesto de la fórmula R2-Z, en donde Z es un grupo saliente adecuado para proporciona el compuesto en dónde R2 no es H. Los grupos salientes Z adecuados se conocen por aquellos expertos en la técnica. La invención también proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula I: i en donde G y R tienen los valores descritos en la presente y R3 es de la fórmula -CH2Ra donde Ra es, por ejemplo, OR14, SR14, NR7R8, Het N-enlazado, o CN , que comprenden: hacer reaccionar un nucleófilo correspondiente con un compuesto de la fórmula III: m en donde X es un grupo saliente, por ejemplo, Cl, Br, alquil éster, anhídrido, tosilo, mesilo, o grupos similares, bajo condiciones adecuadas para proporcionar el compuesto de la fórmula I. Por consiguiente,- la presente invención proporciona un método para preparar los compuestos de la fórmula I en donde R3 es CH2-Nu donde Nu es un nucleófilo. La invención también proporciona los procesos e intermediarios descritos en la presente que son útiles para preparar los compuestos de la invención. Por ejemplo, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula I en donde R2 y R3 tienen los valores descritos en la presente que comprenden: hacer reaccionar un nucleófilo, por ejemplo, de la fórmula NH2-CH2-G con un compuesto de la fórmula II donde X es un grupo saliente, por ejemplo, Cl, Br, alquil éster, anhídrido, tosilo, mesilo, o grupos semejantes, bajo condiciones adecuadas para proporcionar el compuesto de la fórmula I. Las condiciones adecuadas para preparar una amida a partir de un ácido carboxílico correspondiente son bien conocidas en la técnica. La reacción se puede llevar a cabo bajo cualesquiera condiciones adecuadas. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo convenientemente al activar un ácido carboxílico de la fórmula C(=0)-OH con un agente activante adecuado, y tratar el ácido activado de la fórmula C(=0)-X con, por ejemplo, una bencilamina sustituida o reactivos similares, para proporcionar el compuesto de la fórmula I. Las aminas adecuadas incluyen, por ejemplo, 4-clorobencilamina , 4-f luorobencilamina , 4 -bromobenc i 1 amina , 4-cianobencilamina , -ni t robenci lamina , y aminas similares. Por consiguiente, la presente invención también proporciona los compuestos' intermediarios de la fórmula II en donde X es un grupo saliente activante . La invención también proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula A- : en donde R2 es H, y X es un grupo saliente o un grupo de bloqueo, que comprende: tratar un compuesto de la fórmula A- 3 : en donde R3 es H, con una base aprótica fuerte y luego hacer reaccionar el intermediario, resultante con un agente para tratamiento con formiló. ' En los casos donde los compuestos sean suficientemente básicos o ácidos para formar sales ácidas o básicas no tóxicas estables, puede ser adecuada la administración de los compuestos como sales. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición, de ácido orgánico formadas con ácidos que forman un anión fisiológico aceptable, por ejemplo, tosilato, me tansul fonato , acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato , y c¡-glicerofosfato . También se pueden formar sales inorgánicas adecuadas, entre las que se incluyen sales de clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato, y carbonato. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener utilizando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como por ejemplo, una amina con un ácido adecuado que proporciona un anión fisiológicamente aceptable. También se pueden producir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sodio, potasio o litio, o sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo, calcio, de ácidos carboxílicos . Los compuestos de la presente invención se pueden administrar convenientemente en una composición farmacéutica que contenga el compuesto en combinación con un excipiente adecuado, la composición será útil para combatir infecciones virales. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto adecuado para uso antiviral se preparan mediante los métodos y " contienen los excipientes que son bien conocidos en la técnica. Un compendio generalmente reconocido d-e estos métodos e ingredientes es Remington's Pharmaceútical Sciences de E.W. Martin (Mark Publ. Co . , 15a. ed . , 1975) . Los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden administrar parenteralmente (por ejemplo, mediante inyección intravenosa, intraperitoneal o intramuscular), tópica, oral, o rectalmente, dependiendo de que la preparación se utilice o no • para tratar infecciones virales internas o externas. Para administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede combinar con uno o más excipientes y se puede utilizar en la forma de tabletas in.geribl es , tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, pastillas, y lo semejante. Estas composiciones y preparaciones deben contener al menos 0.1% del compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones por supuesto se puede variar y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 y 60% del peso de una forma de dosificación unitaria determinada. La cantidad del 'compuesto activó en estas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá un nivel de dosificación eficaz. Las tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas, y lo semejante también pueden contener lo siguiente: aglutinantes tales como por ejemplo, goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como por ejemplo, fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como por ejemplo, almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y lo semejante; un lubricante tal como por ejemplo, estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como por ejemplo, sacarosa, fructosa, lactosa o aspartame, o un agente saborizante tal como por ejemplo, menta, aceite de piróla, o se puede agregar saborizante de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, ésta puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador liquido, tal como por ejemplo, un aceite vegetal o un poliet ilenglicol . Pueden estar presentes otros diversos materiales como recubrimientos o de otra forma para modificar la i forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, las tabletas, pildoras, o cápsulas se pueden recubrir con gelatina, cera, goma laca o azúcar y lo semejante. Un jarabe o elíxir puede contener el compuesto activó, sacarosa o fructosa como el agente edulcorante, metilo y propilparabenos como conservadores, un tinte y saborizante tal como por ejemplo, sabor a cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado para preparar cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y sustancialment e no tóxico en las cantidades empleadas . Además, el compuesto activo se puede incorporar en las preparaciones y dispositivos de liberación sostenida. Los compuestos o composiciones también se pueden administrar intravenosa o intraperitonealmente mediante infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales se pueden preparar en agua, se pueden mezclar opcionalment e con un surfactante no tóxico. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, . triacetina, y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para evitar el desarrollo de microorganismos. Las formas de dosificación farmacéutica adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que se adaptan · para la preparación extemporánea de soluciones . o . dispersiones inyectables o para infusión, estériles, encapsuladas opcionalment e en liposomas. En todos los casos, la última forma de dosificación debe ser estéril, fluida y estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento. El portador o vehículo liquido puede ser un solvente o un medio de dispersión líquida que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos, y lo semejante), aceites vegetales, glicerilésteres no tóxicos, y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones o mediante el uso de sur factantes . La prevención de la acción de microorganismos se puede provocar mediante diversos agentes antibacterianos y ant imicót icos , por ejemplo, parábanos, clorob.utánol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y lo semejante. En muchos casos, se preferirá incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, amortiguadores o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede provocar mediante el uso en las composiciones de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar, incorporando el compuesto .. activo en la cantidad requerida en el solvente adecuado con diversos de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguidos por esterilización por filtro. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son técnicas . de secado al vacio y 1 iof i li z ac ión , que proporcionan ¦ un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional presente en las soluciones previamente estériles- filtradas . Para administración tópica, ios compuestos de la presente se pueden aplicar en forma pura, es decir, cuando los mismos son líquidos. Sin embargo, en general será conveniente administrarlos a la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un portador dermatológicamente aceptable que puede ser un sólido o un líquido. Los portadores sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos tales como por ejemplo, talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y lo semejante. Los portadores líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol , en las cuales 'los compuestos de la presente se pueden disolver o dispersar a niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de surfactantes no tóxicos. Se pueden agregar adyuvantes tales como por ejemplo, fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso determinado. Las composiciones liquidas resultantes se pueden aplicar a partir de almohadillas absorbentes, utilizadas para impregnar vendas y otras preparaciones, o rociar sobre el área afectada utilizando rociadores tipo bomba o aerosol. Espesantes tales como por ejemplo, polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácido graso., alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados también se pueden emplear con portadores líquidos para formar pastas que. se puedan untar, geles, ungüentos, jabones, y lo semejante, para aplicación directamente a la piel del usuario. Se conocen en la técnica ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que se pueden utilizar para suministrar los compuestos de la fórmula I a la piel; por ejemplo, véase Jacquet et al. (patente de Los Estados Unidos No. 4,608,392) , Geria (patenté de los Estados Unidos No. 4,992,478), Smith et al. (patente de los Estados Unidos No. 4,559,157) y ortzman (patente de los Estados Unidos No. 4 , 820, 508) .

Las dosificaciones útiles de los compuestos de la fórmula (I) se pueden determinar al comparar su actividad in vitro, y la actividad in vivo en modelos animales. Los métodos para la extrapolación de dosificaciones eficaces en ratones, y otros animales, para seres humanos se conocen en la técnica; por ejemplo, véase la patente de los Estados Unidos No. 4,938,949. El compuesto se administra convenientemente en forma de dosificación unitaria; por ejemplo, que contenga de 5 a 1 , 000 mg, convenientemente de 10 a 750 mg, de manera más conveniente, de 50 a 500 mg del ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una dosis individual o como dosis divididas administradas a intervalos adecuados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por dia. La sub-dosis misma se puede dividir adi c iona lmente , por ejemplo, en varias administraciones espaciadas aproximadamente discretas; tales como por ejemplo, inhalaciones múltiples a partir de un insuflador o mediante la aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo. Para infecciones internas, las composiciones se pueden administrar oral o parenteralmente a niveles de dosis, calculados como la base libre, de aproximadamente 0.1 a 300 mg/kg, de preferencia de 1.0 a 30 mg/kg de peso corporal del mamífero, y se pueden utilizar en el hombre en una forma de dosificación unitaria, administrada de una a cuatro veces diariamente en la cantidad de 1 a 1,000 mg por dosis unitaria. Para administración parenteral o para administración como gotas, como para infecciones oculares, los compuestos se presentan en solución acuosa en una concentración entre aproximadamente 0.1 y 10%, de mayor preferencia, entre aproximadamente 0.1 y 7%. La solución puede contener otros ingredientes, tales como por ejemplo, emulsionantes, antioxidantes. o amortiguadores. En general, la concentración de los compuestos de la fórmula I en una composición líquida, tal como por ejemplo, una loción, será de aproximadamente 0.1-25% en peso, de preferencia de aproximadamente 0.5-10% en peso. La concentración en una composición semisólida o sólida tal como por ejemplo, un gel o un polvo será de aproximadamente 0.1-5% en peso, de preferencia de aproximadamente 0.5-2.5% en peso.

El régimen exacto para la administración de los compuestos y composiciones expuestos en la presente necesariamente dependerá de las necesidades del sujeto individual que será tratado, el tipo de tratamiento y, por supuesto, el juicio- del médico que está atendiendo. La actividad antiviral de un compuesto de la invención se puede determinar utilizando modelos farmacológicos que son bien conocidos en la técnica, o utilizando la Prueba A descrita más adelante. . Los compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles como agentes antivirales. De esta forma, los mismos son útiles para combatir infecciones virales en animales, entre los que se incluye al hombre. Los compuestos son en general activos contra los virus del herpes, y son particularmente útiles contra el virus de varicella zoster, el virus Epstein-Barr , el virus de herpes simplex, el virus de herpes humano tipo; 8 .'. (HHV-8) y el citomegalovirus (CMV) . Los compuestos de la presente invención también . pueden ser útiles para el tratamiento de infecciones por herpesvirus en animales, por ejemplo, la enfermedad provocada por el herpesvirus 1-5 bovino (BHV) , el herpesvirus ovino 1 y 2, el herpesvirus canino 1, el herpesvirus equino 1-8 (EHV), el herpesvirus felino 1 (FHV), y el virus pseudorabies (PRV) . Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para el tratamiento de diversas enfermedades cardiovasculares tales como por ejemplo, aterosclerosis y restenosis. Estas enfermedades se han vinculado con la inflamación de las paredes vasculares coronarias que son el resultado de la infección o eactivación del herpesvirus. Mientras que muchos de los compuestos de la presente invención han mostrado actividad contra la polimerasa del CMV, estos compuestos pueden ser activos contra el citomegalovirus '. mediante éste u otros mecanismos de acción. De esta forma, la descripción posterior de esta actividad de estos compuestos contra la polimerasa del CMV no significa que limite la presente invención' a un mecanismo de acción especifico.

Prueba A. El análisis de polimerasa del HCMV se realiza utilizando un análisis de proximidad de centelleo (SPÁ) como se describe en diversas referencias, tales como por ejemplo, N.D. Cook, et al., Pharmaceutical Manufacturing International, páginas 49-53 (1992); K. Takeuchi, Laboratory Practice, publicado en septiembre (1992);. la patente de los Estados Unidos No. 4,568,649 (1986); que se incorpora en la presente como referencia. Se llevan a cabo reacciones en placas de 96 cavidades. El análisis se conduce en un volumen de 100 µ? con HEPES 5.4 rtiM (pH 7.5), KC1 11.7 mM, MgCl2 4.5 mM, 0.36 mg/ml BSA, y 3H-dTTP 90 nM . Los análisis se corren con y sin CHAPS, (3-[(3-colamidopropil ) -di et il-amonio] -1-propan-sulfonato) a una concentración final de 2 mM . La polimerasa del HCMV se diluye en amortiguador de dilución enzimática que contiene 50% de glicerol, NaCl 250 mM, HEPES 10 mM (pH 7.5), 100 ug/ml de BSA, y :0.01% de azida de sodio. La polimerasa del HCMV, que se expresa en células SF-9 infectadas con baculovir'us recombinante y purificadas de acuerdo con los procedimientos de la literatura, se agrega a 10% (o 10 µ?) del volumen de reacción final, es decir, 100 µ? . Los compuestos se diluyen en 50% de DMSO y se agregan 10 µ? a cada cavidad. Las cavidades control ' contienen una concentración equivalente de DMSO. A- menos que se observe de. otra, manera, las reacciones se inician vía la adición del pat rón /cebador de pol i ( dA) -ol igo ( dT ) biotinilado 6 NM a las mezclas' de reacción que contienen la enzima, el substrato, y los compuestos de interés. Las placas se incuban en un baño con H2O a 25 °C o 37°C y se terminan vía. la adición de 40 µ?/reacción de EDTA 0.5 M (pH 8) por cavidad. Las reacciones se terminan dentro del marco de tiempo durante el cual la incorporación del substrato es lineal y varia dependiendo de la " enzima y las condiciones utilizadas, es decir, 30 min. para la polimerasa del HCMV. Se agregan 10 µ? de perlas de estréptavidin-SPA (20 mg/ml en PBS/10% de glicerol) después del término de la reacción'. Las placas se incuban 10 min. a 37 °C, luego se equilibran a temperatura ambiente, y se cuentan con un Packard Topcount. Se realizan las regresiones lineales y se calculan los IC50 utilizando un programa de computadora . Una versión modificada del análisis de polimerasa del HCMV anterior se realiza como se describió anteriormente, aunque con los siguientes cambios: los compuestos se diluyen en 100% de DMSO hasta dilución final en el amortiguador de análisis. En el análisis anterior, los compuestos se diluyen en 50% de DMSO. Se agrega di t ioterot ol (DTT) 4.5 mM al amortiguador de polimerasa. También, se utiliza una porción diferente de polimerasa del CMV que parece ser más activa dando por resultado en una reacción de polimerasa más rápida. Se encontró que los compuestos representativos de la fórmula I son activos en este análisis.

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS EJEMPLO 1. N- (4-Clorobencil) -7-hidroxitieno [3 , 2-b] iridin- 6-carboxamida Una mezcla de 7 -hi droxi t ieno [ 3 , 2 -b] pi r i d in- 6 -carboxilato de etilo (223 mg ) preparada como se describe en la literatura (Elliott, R. L.; O'Hanlon, P. J. Rogers, N. H. Tetrahedron 1987, 43, 3295-3302) y 4 -el orobenci lami na (1.2 mL) se calentó a 190°C durante. 1 h. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (CH2Cl2/metánol , 100/1; 50/1; 33/1) y el sólido resultante se recristalizó a partir de ácido acético glacial/agua para producir 84 mg del compuesto del título como un sólido color canela. Las características físicas son como sigue: P.f. 295°C dec; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.15, 10.44:, 8.69, 8-.13,- 7.42-7.33, 4.54 ; 13C NMR (75 MHz, CF3C02D) d 160.7, 158.2, 138.5, 133.0, 130.7, 125.6, 124.3, 119.9, 116.9, 109.3, 97.1, 34.8; MS (ESI-) m/z 317 ( M-H ) ~ . Anal. Encontrado: C, 56.22; H , 3.43; N, 8.71; Cl, 10.80; S, 10.09.

EJEMPLO 2. N- (4-Clorobencil) -4-e il-7-oxo- , 7-dihidrotieno [ 3 , 2-b] iridin-6-carboxamida Se disolvió N- ( clorobenci 1 ) - 7 -hidroxitieno [ 3 , 2 -£>] piridin-6-carboxamida (Ejemplo 1, 885 mg) en DMF (20 mL) y a la solución se agregó carbonato de potasio ( 1.92.. g) y yodoetano (1.1 mL) . La mezcla se calentó a 100°C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente,, la mezcla de reacción se vació en agua (100 mL ) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 25 mL ) después con salmuera (25 mL) , se secaron (MgS04) , y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante 'cromatografía en columna ( EtOAc/heptano , 1/1; CH2C12 /met anol , 100/1) y el sólido resultante se recristalizó a partir de etanol para producir 590 mg del compuesto del titulo como un sólido blanco.

Las características físicas son como sigue: P.f. 189-192°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.42, 8.76, 8.22, 7.65, 7.41-7.33, 4.54, 4.46, 1.39 13C ' NMR (75. MHz, DMSO-d6) d 172.1, 164.8, 145.6, 144,7, 139.0, 135.5, 131.9, 131.1, 129.6, 128.8, 118:6, 112.7, 50.2, 41.9, 15.7; MS (El) m/z 346 (M+) . Anal. Encontrado: C, 58.68 ; H , ¦ 4.47; N, 8.09; Cl, 10.-26; S , 9.34.

PREPARACIÓN 1. 7-Hidroxi-2-yodotieno [ 3 , 2 -ib] piridin-6-carboxilato de etilo . A una solución en agitación de 7-hidroxitieno [3 , 2 -b] piridin-6-carboxilato de etilo (Elliot, R. L, O'Hanlon, P . J .· , Rogers, N.H. Tetrahedron 43 (14) 3295-3302 (1987)) (2.50g, 10.96 mmol ) en ácido trif luometansulfónico (50 mL) a 0°C se agregó en porciones N-yodo succinimida (2.46 g, 10.96 mmol) . La mezcla se agitó durante 1 hora, dejando que la solución se calentara a temperat ra ambiente. Se agregó hielo (50 g) y la solución acuosa resultante se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04 y se eliminó el solvente para producir 2.92 g del compuesto del título como un sólido blanco. Las características físicas son como sigue: MS (El) m/z (intensidad reí.) 349 (M+, 0), 349 (98), 304 (17), 303 (99), 176 (18), 108 (27), 86 (13), 84 (17), 81 (23), 69 (22), 53 (21) .

PREPARACIÓN 2. N- ( 4 -elorobencil ) - 7 -hidroxi- 2 -yodo ieno [3,2 -b] piridin- 6-carboxamida . Una mezcla en agitación de 7-hidroxi-2-yodot ieno [ 3 , 2 -b] piridin- 6-carboxilato de etilo (1. 5g, 4.29 rrímol) en 4 -clorobencilamina (15 mL) se calentó a 190°C durante 1 hora. La solución oscura resultante se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 100 mL de tolueno. El sólido resultante se recolectó mediante filtración y se secó a 50°C durante 16 h para producir 0.875 g del compuesto del titulo como un sólido amarillo. Las características físicas son como sigue: MS (El) m/z (intensidad reí.) 444 (M+, 0), 277 (37), 142 (-27), 140 (99), 128 (21), 127 (54), 125 (88) , 106 (23), 89 (20), 77 (27), 50 (21) . Anal. Encontrado: C, 40.76; H, 2.59; N, 6.35. El compuesto del título también es un compuesto de la fórmula I.

PREPARACIÓN 3. N- ( 4 -clorobencil ) -2 -yodo- -metil -7 -oxo- , 7 -dihidro ieno [ 3 , 2 -b] piridin- 6 -carboxamida . A una mezcla en agitación de N-(4-clorobencil)-7-hidroxi-2-yodotieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida (0.50g, 1.12 mmol) en D F (20 mL) en un tubq de presión se agregó K2C03 (0.31g, 2.25 mmol). A la suspensión resultante se agregó CH3I (0.335g, 2.36 mmol) , el recipiente se tapó y se calentó a 90°C durante 16h. La suspensión oscura resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vació en H20 (100 mL) . La solución acuosa se extrajo con CH2CI2 (3-x 100 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSC y se eliminó el solvente para producir 0.38g del compuesto del titulo como un sólido amarillo. Las características físicas son como sigue: MS (El) m/z (intensidad reí.) 458 (M+, 0), 458 (24), 291 (99), 192 (19), 165 (41), 140 (31) , 138 (19) , 137 (20), 136 (22), 128 (22), 127 (21) . Anal. Encontrado: C, 42.03; H, 2.74 N, 6.08. El compuesto del título también es un compuesto de la fórmula I.

EJEMPLO 3. N- ( -clorobenci1 ) -2- ( 3 -hidroxiprop- 1 -inil) - 4 -meti1-7-oxo-4 , 7-dihidrotieno [3 , 2 -ib] piridin-6-carboxamida .

Una mezcla de N- ( 4 -clorobenci 1 ) - 2 - yodo- 4 -metil-7-oxo-4, 7-dihidrotieno[3, 2-b] pi.ridin-6-carboxamida (0.20g, 0.44 mmol), Pd (PhCN)2Cl2 (10 mg ) Cul (7 mg ) Et 3N . ( 1 mL) y alcohol propargí lico (0.036g, 0.66 mmol) en D F se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se retiró y el residuo se dividió entre H20 y CH2CI2 (100 mL cada uno) . Las capas se agitaron vigorosamente, la capa orgánica se separó y se secó sobre MgS04. Los solventes se eliminaron in vacuo y el residuo se purificó vía cromatografía en columna instantánea (eluyente 5% de MeOH/CH2Cl2) para producir 0.117g del compuesto del título como un sólido blanco. Las características físicas son como sigue: MS (El) m/z (intensidad reí.) 386 (M+, 0), 219 (38), 86 (61), 84 (66), 78 (96), 65 (40), 64 (36), 63 (99), 62 (35), 61 (56), · 51 (59) . Anal.

Calculado para C 19 H 15 C I N 2 O 3 S (1.1 H20) . Encontrado: C, 56.11; H , 3.90; N, 6.91.

PREPARACIÓN 4. 2- { [ (Tien-3-il) amino] metilen } malonato de dietilo. A una solución de 3-aminó-2-tiofencarboxilato de metilo (Aldrich 23,290-4, 31.4 g, .0.20 mol) en 95% de etanol (180 mL) se agregó NaOH 1.0 ' (240 mL) . La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 1 hr. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente antes de la adición de ácido acético glacial (13. 8 mL, 0.24 mol) . Después de agitar durante 1.5 hrs a temperatura ambiente, se agregó etoximet ilenmalonato de dietilo (DEEM, 40.8 mL, 0.202 mol) . La mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hr, y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante 3 horas y se filtró. El sólido se recolectó y se secó en un horno al vacio durante la noche a temperatura ambiente, para producir un sólido blanco (43.3 g) . Las características físicas son como sigue: XH NMR (DMSO-d6) d 10.78 (1 H), 8.29 (1 H), 7.58 (1 H), 7.39 (1 H), 7.28 (1 H) , 4.15 (4 H ) , 1.24 (6 . H); tiempo de retención HPLC {Condiciones: Instrumento: Hewlett Packard HP1100; Columna: Zorbax SB-C18 (4.6 x 75 mm, 3.5 mieras); Detector: UV @ 210 nm, 254 nm; Velocidad de Flujo: 2.0 mL/min; Gradiente: 10:90 a 90:10 acetonit r i lo : ' 0.07 % ac. H3P04 durante 4.5 minutos; luego 90:10 acetonit ri lo : 0.07% ac. H3P04 durante 1.5 minutos) = 3.80 min; MS (ESI + ) para Ci2Hi5N04S m/z 270 (M+H)+.

PREPARACIÓN 5. 7 -Hidroxitieno [ 3 , 2 -Jb] piridin- 6-carboxilato de etilo . Una solución de 2-{ [ (tien-3-i 1 ) amino ] met i len } ma lonat o de dietilo (43.4 g, 0.16 mol) en difeniléter (200 mL) en un matraz de fondo redondo de 500mL (RB) se desgasificó mediante tres ciclos de evacuación y purga de nitrógeno . La solución luego se calentó rápidamente con un manto térmico a reflujo y se agitó a esa temperatura durante 50 minutos. El manto térmico se retiró y la solución amarilla a café luego se agitó durante 3 horas y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 16 : horas, en este . tiempo. apareció ppt copioso. La mezcla se diluyó con dietiléter (300 mL ) antes dé recolectar el sólido mediante filtración al vacio. El sólido recolectado se lavó completamente con éter y se secó in vacuo, dejando .'un sólido blanco (21 g) . La mayoría del sólido precipitado después del filtrado se- dejó reposar a' temperatura ambiente durante la noche (7 g) . Las características físicas son como sigue: 1ti NMR (400 MHz, DMSO-d6) d .12.76 (1 H), 8.5 (1 H), 8.04 (1 H ) , · 7.30 (1 H), 4.2.0 ( 2 H ) , 1.28 (3 H) ; tiempo de ret con HPLC = 0.572 min; MS (ESI + ) para C10H9NO3S m/z 224 (M+H)+.

PREPARACIÓN 6. 2 -Formil -7 -oxo - 4 , 7 -dihidrotieno [ 3 , 2 -h]piridin-6-carboxilato de etilo. Una solución fresca de LDA se preparó al agregar n-BuLi (2.5 M en hexanos, 36 mL , 89 mmol) a una solución a 0°C de diisopropilamina (15 mL, 110 mmol) en THF anhidro (100 mL) .'¦· Luego se agregó la solución de LDA vía una cánula con aguja gota a gota a una suspensión de 7 -hidr oxi t ieno [ 3 , 2 -b ] pi r idin- 6 -carboxílato de etilo (5.00 g, 22 mmol) .en THF (200 mL). a -78 °C durante un periodo de aproximadamente 1 hr. . Después, de la adición del LDA, la solución se agitó a -78°C durante 1 hr antes de la adición gota a gota de DMF seca (9 mL, 110. mmol) . La reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y .luego se retiró el baño de hielo seco. La temperatura se dejó aumentar a más de 0°C antes de que la reacción se inactivara mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (100 mL) y hielo (50 g). Se agregó agua (150 mL) , y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos. El ppt sólido se recolectó mediante filtración al vacio, y el sólido se lavó con agua. El secado in. vacuo dejó un sólido amarillo (5.22 g) . Las características físicas son como sigue: 1R NMR (400 MHz, D SO-d6) d 10.07 (1 H), 8.68 (1 H), 8.16 (1 H), 4.23 (2 H), 1.30 (3 H); tiempo de ret con HPLC = 1. 709 min; MS (ESI+) para CnH9N04S m/z 252 (M+H)+.

PREPARACIÓN 7. 2 -Formil-4 -metil- 7 -oxo-4 , 7-dihidrotieno [3 , 2-b] piridin-6-carboxilato de etilo. Se agregó yoduro de metilo (1.2 mL , 19.3 mmol) a una mezcla de 2- formi 1 - -oxo- 4 , 7 -dihidro t i eno [ 3 , 2 -£>] pi ridin- 6- carhoxi la t o de etilo (3.0 g, 11.9 mmol) , carbonato de potasio (2.5 g, 18.1 mmol) en DMF (30 mL ) a 0°C. Después de la adición del yoduro de metilo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla se diluyó con agua (40 mL ) , se 'agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y luego se filtró. El sólido recolectado se lavó con agua y se secó in vacuo, dejando un sólido (1.3 g, 41%) . La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 niL) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (50 mL) y salmuera , (50 mL ) , y se secaron sobre sulfato de magnesio. La eliminación del solvente proporcionó una segunda cosecha del producto (0.34 g) . Las características físicas .son como sigue: 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 10.10 (1 H), 8.66 (1 H), 8.43: (1 H) , 4.24 (2 H), 4.00 (3 H), 1.28 (3 H); 13C NMR (DMS0-d6) d 185.54, 169.32, 164.14, 148.79, - 145.47, 143.65, 135.80, 127.57, 111.74, 59.96, 41.25, 14. 18; tiempo de ret con HPLC = 1. 827 min; MS (ESI + ) para Ci2HnN04S m/z 266 (M+H) + .

PREPARACIÓN 8. 2- (Hidroximetil) -4-metil-7-oxo-4 , 7-dihidrotieno [ 3 , 2 -b] piridin-6-carboxilato de etilo. A una solución de 2 - formi 1 - 4 -met i 1 - 7 -oxo- 4 , 7 -dihidrotieno [ 3 , 2-b] pi r idin- 6 -carbox i la to de etilo (1.0 g, 3.8 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (23 mL) se agregó t r iace toxiborohidruro de sodio (1.6 g, 7.5 mmolj . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se vació en bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL ) y cloruro de metileno (30 mL), antes de que se ina'ctivara con agua (50 mL). La mezcla se dejó reposar durante la noche a 0°C. El ppt sólido se recolectó mediante filtración al vacio y se lavó con agua. El secado in vacuo proporcionó un sólido blanquecino (0.36 g, 36%) . El filtrado se concentró casi a sequedad y se diluyó con agua (20 mL) . La filtración seguida por el tratamiento con alto vacio proporcionó una segunda cosecha d'e producto (0.45 g) . Las características físicas son como sigue: 1H NMR (400 Hz,." DMSO-de) d 8.48 (1 H ) , 7.32 (1 H) , 5.88 (1 H) , 4.74 (2 H), 4.21 (2 H), 3.90 (3 H) , 1.27 (3 H) ; tiempo de ret con HPLC = 1.522 min; MS (ESI+) para Ci2H13N04S m/z 268 (M+H)+.

EJEMPLO 4. N- (4-clorobencil) -2- (hidroximetil) -4-metil-7-oxo-4 , 7-dihidrotieno [ 3 , 2 -b] piridin-6-carboxamida Se suspendió 2 - ( hidroximet i 1 ) - 4 -me t i 1 -7 -oxo-4 , 7-dihidrotieno [3, 2-b] pi r idin- 6-ca rboxi la to de etilo (250 mg, 0.94 mmol) en 4 -clorobenci 1 amina (2.0 mL , 16.4 mmol) . La mezcla se agitó a 80°C durante 16 horas antes de que se inactivara con una mezcla de ácido clorhídrico "1.0 ' M (25 mL) y hielo (5 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr .

El ppt sólido se recolectó mediante filtración al vacio y se lavó completamente con 50 mL de agua. El secado in vacuo dejó un sólido blanco (0.26 g) . Las · características físicas ..son como sigue: *? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.46 (1 H), 8.68 (1 H), 7.40., 7.37 (4 H ) > 5.94 (1 H ) , 4.78 (2 H), 4.54 (2 H) , 3.99 (3 H) ; tiempo de ret con HPLC = 2.763 min; MS (ESI+) para C17H15CIN2O3S m/z 363 (M+H)+.

PREPARACIÓN 9. N- ( 4 -clorobencil ) - 2 - ( clorómetil ) - 4 -metil- 7 -oxo-4 , 7 -dihidrotieno [ 3 ,2-2?] piridin-6-carboxamida . Se agregó cloruro de me tansul foni lo (0.22 mL, 2.8 mmol) a una mezcla de 2 - ( hidrox ime t i 1 ) - 4 -met i 1 - 7 -oxo- 4 , 7 -dihidrot ieno [ 3 , 2 -b] piridin- 6-carboxi la t o de etilo (400 mg, 1.1 mmol), colidina- (.0.37 mL , 2.8 mmol) y DMAP (67 mg , 0.55 mmol) en DMF (20 mL ) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, proporcionando una solución naranja/ámbar. La mezcla de reacción se vació en agua helada (40 mL de agua + 50 g de hielo) y se agitó durante 10 minutos. El ppt sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó in vacuo, dejando el compuesto del título como un sólido blanco (0.36 g) . Las características físicas son como sigue: 1H NMR (400 MHz, - DMSO-d6) d 10.3 (1 H ) , 8.72 (1 H) , 7.40, 7.37 (4 H) , 5.16 (2 H) , 4.54 (2 H) , 4.01 (3 H) ; tiempo de ret con HPLC = 3.66 min; MS (ESI + ) para C17H14CI2N2O2S m/z 381 (M+H)+. - El compuesto del titulo también es un compuesto de la fórmula I.

EJEMPLO 5. N- ( 4 -clorobefacil ) - 4 -métil-2 - (morfolin- 4 -ilmetil) -7-0x0-4 , 7 -dihid.ro tieno [3,2 -b] piridin-6-carboxamida .

Una mezcla de N-^ ( 4 - el orobenci 1 ) - 2 - ( el oróme t i 1 ) - 4 -met il-7-oxo- , 7-dihidrotieno [3, 2-¿] pir idin- 6-carboxamida (50 mg, 0.13 mmol) , morfolina (17.4 mg, 0.20: mol) y diisopropiletilamina (35 µ?, , 0.20 mmol) en DMF seca (2.7 m*L ) se calentó a 60 °C, hasta convertirse en una solución. La reacción se agitó durante 3 horas a esa temperatura. Después de enfriar temperatura ambiente, la solución se diluyó con agua (5 mL) . La suspensión lechosa resultante se agitó vigorosamente durante 30 minutos, · y luego se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el sólido recolectado se lavó con agua y se secó in vacuo, dejando un sólido blanco. La recristalización a partir de acetonitrilo (10 mL) proporcionó el compuesto del titulo (48 mg) como un. sólido blanco coagulante. Las características físicas son como sigue: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.46 (1 H), 8.67 (1 H) , 7.47 ( 1 H ) , 7.34 (4 H), 4.54 (2 H), 3.99 (3 H) , 3.81 (2 H) , 3.61 (4 H), 2.47· (4 H); tiempo de ret con HPLC = 2.224 min; Anal. Encontrado: C, 58.35; H, 5.15; N, 9.37; MS (ESI+) m/z 432 (M+H)+.

EJEMPLO 6. N- ( 4 -clorobencil ) -2- {'[ [2 -hidroxi -2 - (3-metoxifenil) etil] (metil) amino] metil } -4-metil-7-oxo-4 , 7-dihidrotieno [3 , 2 -b] piridin- 6-carboxamida .

Una mezcla de N- ( - clorobenci 1 ) - 2 - (clorometil) -4-dimetil-7-oxo-4, 7-dihidrotieno [3, 2 -£>] pi r idin- 6-carboxamida (50 mg, 0.13 mmol), l-(3-metoxifenil ) -2- (metilamino ) etanol (Chém. Abstr.; 1957 ; 6548) (36 mg, 0.20 mmol) y diisopropiletilamina (35 uL, 0.20 mmol.) en, DMF seca (2.7 mL) se calentó a 60°C, convirtiéndose en una solución. La reacción se agitó durante 3 horas a esa temperatura. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con agua (5 mL) . La suspensión lechosa resultante se agitó vigorosamen e durante 30 minutos, y luego se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el sólido recolectado se lavó con agua y se secó in vacuo, dejando un sólido blanco. La recristalización a partir de acetonitrilo (10 mL) proporcionó el compuesto del titulo (47 mg) como un sólido blanco. Las características físicas son como sigue: tiempo de ret con HPLC = 2. 639 min; MS (ESI + ) m/z 526 ( +H) +.

PREPARACIÓN 10. 2 --bromo - 1 - ( 2 -furil ) etanona . Se agregó gota a gota bromo (6.5 mL , 127 mmol) durante 1 hora a una solución de 2-acetilfurano (11.0 g, 100 mmol) en dioxano/Et20 (1/2,60 mL) a 0°C. Después de completar la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Luego se agregó una solución de cloruro de amonio saturado (70 mL) . La capa orgánica se retiró y la capa acuosa se extrajo con Et20 (2 x 50 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se secarón sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El sólido castaño resultante se purificó utilizando una columna Biotage 40 M (hexaños/CH2Cl2, 70/30) para proporcionar la bromocetona como un aceite amarillo que se solidificó al reposar (4.40 g) . Las características físicas son como sigue: 1H NMR (DMSO-d6) d 4.66 (2 H), 6.78 (1 H ) , 7.66 (1 H) , 8.09 (1 H) .

PREPARACIÓN 11. 1- (2-furil) -2- (metilamino) etanol . Una solución de 2 -bromo- 1 - ( 2 - fur i 1 ) et anona (3.0 g, 1 . 88 mmol) en metanol (16 mL) se agregó gota a gota a una solución 2.0 M de metilamina en metanol (79.4 mL, 158.8 mmol) a 0°C. La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Una solución de borohidruro de sodio (0.90 g, 23.82 mmol) en H20 (16 mL ) luego se agregó gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se inactivo con HC1 2N (a pH 3-4) . La mezcla de reacción se concentró in vacuo para, eliminar el metanol y luego, se vació en una mezcla fría de EtOAc (80 mL) y HC1 2N (40 mL ) . La capa orgánica se retiró. La capa acuosa se ajustó a pH 12 con NaOH 2 N y se extrajo con EtOAc (3 x 80 mL) . Los extractos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron in vacuo. El aceite castaño resultante se purificó utilizando. una columna Biotage 40 M (CHCl3/metanol, 95/5; CHC13 /metano 1 /NH4OH , 90/10/1) para proporcionar el aminoalcohol como un aceite castaño (0.86 g ) . Las características físicas son como sigue: 1H NMR (DMSO-de) d 2.33 (3 H), 2.77-2.66 (2 H), 4.61 (1 H), 6.26 (1 H), 6.38 (1 H), 7.56 (1 H) . OAMS (ES+) ffl/z 141.9 (M+H) +.

EJEMPLO 7. N- (4-clorobencil) -2- { [ [2- (2-furil) -2-hidroxietil] (metil) amino ] metil } -4 -metil -7 -oxo- 4 , 7 -dihidrotieno [ 3 , 2 -b ] ridin-6-carboxamida .

Una mezcla de N- (4-clorobencil) -2- ( cloróme t i i ) -4-dimetil-7-oxo-4, 7dihidrotieno [3,2-b] piridin- 6-carboxamida (50 mg, 0.13 mmol), l-(2-furil) -2- (metilamino) etanol (Preparación 11) (28 mg, 0.20 mmol) y diisopropiletilamina (35 pL, 0.20 mmol) en DMF seca (2.7 mL ) se calentó a 60°C, convirtiéndose en una solución. La reacción se agitó durante 3 horas a esa temperatura. Después de enfriar a- temperatura ambiente, la solución se diluyó con agua (5 mL ) . La suspensión lechosa resultante se agitó vigorosamente durante 30 minutos, y luego se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el sólido recolectado se lavó con ..agua y se secó in vacuo, dejando un sólido blanco. La recristalización a partir de aceto nitrilo (10 mL) proporcionó el compuesto del titulo (49 mg) como un sólido blanco. Las características físicas son como sigue: tiempo de ret con HPLC = 2.414 min; Anal. Encontrado: C, 56.23; H, 4.82; N , 8.11; MS (ESI-) m/z 484 (M-H) + .

EJEMPLO 8. N- ( 4 -clorobencil ) -2-{ [ ( 2 -hidroxi-2 -feniletil) (metil) amino] metil } -4 -meti1-7-oxo-4 , 7-dihid otieno [ 3 , 2b] piridin- 6-carboxamida .

Una mezcla de N- ( 4 -clorobenci 1 ) - 2 - (clorometil) -4-dimetil-7-oxo-4, 7-dihidrotieno [3, 2 -£>] pi r idin- 6 -carboxami da (50 mg , 0.13 mmol) , 2- (me t i 1 amino ) - 1 - f en i le t ano 1 (Aldrich, 30 mg, 0.20 mmol) y diis.opropiletilamina (35 ]i , 0.20 mmol) en DMF seca (2.7 mL ) se calentó a 60°C, volviéndose una solución. La reacción se agitó durante 3 horas a esa temperatura. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con agua (5 mL ) . La suspensión lechosa resultante se agitó vigorosamente durante 30 minutos, y luego se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. La' mezcla se filtró, y el sólido recolectado se lavó con agua y se secó in vacuo, dejando un solido blanco. La recristalización a partir de acetonitrilo (10 mL) proporcionó el compuesto del titulo (47 mg ) como un sólido blanco. ; Las características físicas son como sigue: tiempo de ret con HPLC = 2.595 min; Anal. Encontrado: C, 59.15; H , 5.26; , 7.96; MS (ESI + ) m/.z 496 (M+H) + .

EJEMPLO 9. N- ( 4 -clorobe cil) '-2 - { [ [2-hidroxi-2- (1,3-tiazol-2-il) etil ] (metil ) amino] metil } -4 -me il -7 -oxo-4 , 7 -dihidro ieno [ 3 , 2b] piridin-6 -carboxamida .

Una mezcla de N- ( 4 -clorobenci 1 ) - 2 - ( el oróme t i 1) -4-dimetil-7-oxo-4, 7-dihidrotieno [3, 2 -b] iridin- 6-carboxamida (50 mg, 0.13 mmol), 2- (me t i lamino ) - 1 - ( 1 , 3- 1 ia zo 1 -2 - il ) e t ánol (preparado a partir de 2-acetil-l , 3-tiazol mediante el procedimiento señalado en la Preparación 10 y 11) (31 mg, 0.20 mmol) y diisopropiletilamina (35 pL , 0.20 mmol) en D F seca (2.7 inL) se calentó a 60°C, convirtiéndose en una solución. La reacción se agitó durante 3 horas a esa temperatura. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con agua (5 mL ) . ' La suspensión lechosa resultante se agitó vigorosamente durante 30 minutos, y luego se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el sólido recolectado se lavó con- agua y se secó in vacuo, dejando un sólido blanco. La recristalización a partir de acetonitrilo (10 mL) proporcionó el compuesto del titulo (39 mg) como un sólido blanco coagulante. Las características físicas son como sigue: tiempo de ret con HPLC = 2.357 min; Anal. Encontrado: C, 53.82; H, 4.62; N, 10.72; MS (ESI+) m/z '503 (M+H)+.

EJEMPLO 10. N- ( 4 -clorobencil ) *2-{ [ { 2 -hidroxi -2 - [4-(metilsulfonil ) fenil] etil } (metil ) amino ] metil } -4 -metil -7 -oxo- 4 , 7-dihidrotieno [3,2-b]piridin-6-carboxamida.

Una mezcla de N- ( 4 -clorobenci 1 ) -2 -( cloromet i 1 ) - -dime t i 1- -oxo- 4 , 7 dihidrot ieno [ 3 , 2 -b] piridin- 6- ca rboxami da (50 mg, 0.13 mmol), 2- (met i lamino ) ¦- 1 - [4- (metilsulfonil) fenil] etanol (preparado a partir de 4 -met ilsulfonilacetofenona mediante el procedimiento señalado en la Preparación 10 y 11) (46 mg, 0.20 mmol). y diisopropilet ilamina (35 µ??, 0.20 mmol) en DMF seca ( 2.7 mL ) se calentó a 60°C, convirtiéndose en una solución. . La reacción se agitó durante 4 horas a esa temperatura. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con agua (5 mL ) . La suspensión lechosa resultante se agitó vigorosamente durante 30 minutos, y luego se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el sólido recolectado se lavó con agua y se secó ín vacuo, dejando un sólido blanco. La recristalización a partir de acetonitrilo (10 mL) proporcionó el compuesto del titulo (54 mg) como un sólido blanco coagulante. Las características físicas son como sigue: tiempo de ret con HPLC = 2.416 min; MS (ESI+) m/z 574 (M+H) +.. · EJEMPLO 11. N- ( 4 -clorobencil )-2-{[(2 -hidroxi -2 -piridin -2 -iletil ) (metil) amino ] me il \ -4-metil-7-oxo- 4 , 7-dihidrotieno [3 , 2b] piridin- 6 -carboxamida .

Una mezcla de N- ( 4 -clorobenci 1 ) - 2 - ( clorómet i 1) -4-dimetil-7-oxo-4, 7-di.hidrotieno [3, 2 -j ] pir idin- 6-carboxamida (50 mg, 0.13 mmol), 2- (me t i lamino ) - 1 -pi r idin- 2 -i le t anol (preparado a partir de 2 - a ce t i lp i ridina mediante el procedimiento señalado en la Preparación 10 y 11) (31 mg, 0.20 mmól) y diisopropiletilamina (35 ,µ??, 0.20 mmol) en DMF seca (2.7 mL) se calentó a 60°C, convirtiéndose en una solución. La reacción se' agitó durante 4 horas a esa temperatura. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución sé diluyó con agua (5 mL ) . La suspensión lechosa resultante se agitó vigorosamente durante 30 minutos, -y luego se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el sólido recolectado se lavó con agüa y se secó in vacuo, dejando un sólido blanco. La recristalización a partir de acétonit rilo (10 mL ) proporcionó el compuesto del titulo (45 mg) como un sólido blanco coagulante. Las características físicas son como sigue: tiempo de ret con HPLC = 2.228 min;. MS (ESI + ) m/z 519 (M+Na) + .

EJEMPLO 12. N- ( 4 -clorobencil ) -2 - { [:(2 -hidroxi -2 -pirazin-2-iletil) (metil) amino] metil } -4-metil-7-oxo-4 , 7 -dihidrotieno [3 , 2-b] piridin-6-carboxamida .

Una mezcla de N-( 4-clorobencil ) -2- ( clorómet i 1) -4-dimetil-7-oxo-4, 7-di idrotieno [3, 2 -b] pi r idin- 6-ca rboxami da (50 mg , ¦ 0.13 mmol) , 2- (met i 1 amino ) - 1 -pi ra z in-2 -i let ano 1 (preparado a partir de 2 -acet i lpi raz ina mediante el procedimiento señalado en las Preparaciones 10 y- 11) (0.20 mmol) y diisopropiletilamina (35 µ]1?, 0.20 mitiol) en DMF seca (2.7 mL) se calentó a 60°C, convirtiéndose en una solución. La reacción se agitó durante 4 horas a esa temperatura. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó cdri, agua (5 mL) . La suspensión lechosa resultante se agitó vigorosamente durante 30 minutos, y luego se dejó- reposar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el sólido recolectado se -lavó con agua y se secó in vacuo, dejando un sólido blanco. La recristalización a partir de aceto'nitrilo (10 mL ) proporcionó el compuesto del titulo (.23 mg ) .

Las características físicas, son como sigue: Tiempo de ret con HPLC = 2.21 min; MS (ESI + ) m/z 498 (M+H) + .

EJEMPLO 13. N- ( 4 -clorobencil ) ^2- { f 12- (5-ciánotien-2-il) -2 -hidroxie il] (me til) amino] metil } -4-metil-7-oxo- 4 , 7-dihidro ieno [3 , 2-2?] piridin- 6-carboxamida .

Una mezcla de N-'(¾ -el orobenci 1 ) -2 - ( cloromet i 1 ) - 4 -dime t i 1 -7 -oxo-4 , 7 -di¾i'dro t ieno [ 3 , 2 -j ] pi ridin- 6- carboxamida (50 mg, Ó..13 mmol) , 5-[l-hidroxi-2- (mé t i i amino } etil] tiof en-2-carbonitril (preparado a partir de 5-acetilt ip-f en-2-carbonitrilo mediante el procedimiento señalado en las Preparaciones 10. y 11) (0.20 mmol) y diisopropiletilamina (35 µ?.., 0.20 -nunol) en DMF seca (2.7 mL) se calentó a 60°C, convirtiéndose en una solución. La reacción se agitó durante 4 horas a esa temperatura. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con agua (5 mL ) . La suspensión lechosa resultante se agitó vigorosamente durante 30 minutos, y luego se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente". La mezcla se filtró, y el sólido recolectado se lavó con agua y se secó in vacuo, dejando un sólido blanco. La recristalización a partir de acetonitrilo (10 mL) proporcionó él compuesto del titulo- (37 mg) . Las características físicas son como sigue: Tiempo de ret con HPLC = 2.60 min; MS (ESI + ) m/z 527 (M+H)+.

EJEMPLO 14. N- ( 4 -clorobencil ) -2-{ [ [ 2 -hidroxi-2 - (4hidroxifenil) etil] (metil) amino] metil } -4 -meti1 - 7 -oxo-4 , 7 -dihidrotieno [3,2 -J] piridin-6-carboxamida .

Una mezcla de N- ( 4-clorobencil ) -2- ( cloróme t il ) - 4 -dimet i 1- 7 -oxo-4 , 7-dihidrotieno [3, 2 -¿>] piridin-6-carboxamida (50 mg, 0.13 mmol), sinefrina (0.20 mmol) y diisopropiletilamina (35 µL, 0.20 mmol) en DMF seca (2.7 mL) se calentó a 60°C, convirtiéndose en una solución. La 'reacción se agitó durante 4 horas a esa tempera ura. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con agua (5 mL) . La suspensión lechosa resultante se agitó vigorosamente durante 30 minutos, y luego se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente.

La mezcla se filtró, y el sólido recolectado se lavó con agua y se secó in vacuo, dejando un sólido blanco. La re cr i s t al i zación a partir de acetonitrilo (10 mL) proporcionó el compuesto del titulo (38 mg) . Las características físicas son como sigue: Tiempo de ret con HPLC = 2.34 min; MS (ESI + ) m/z 512 (M+H) +. ¦ PREPARACIÓN 12. 2- ( Hidroximetil ) -7-oxo-4 , 7-dihidrotieno [ 3 , 2 -J ] piridin-6-carboxilato de etilo. A una mezcla a 0°C de 2 - formi 1 - 7 -oxo- 4 , 7 -dihidrot ieno [ 3 , 2 -b ] pi ridin- 6-carboxi lat o de etilo (Preparación 6, 0.628 g, 2.5 mmol) y ácido acético (0.71 mL, 12.5 mmol) en 1 , 2 -dicloróet ano (23 mL) se agregó triacet oxiborohidruro de sodio (1.06 g, 5.0 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos y a temperatura ambiente durante 24 hrs . Se agregaron una solución saturada de bicarbonato de sodio (25 mL) y cloruro de metileno (25 mL) . .Después de agitar vigorosamente durante 5 minutos, la mezcla se filtró. El sólido recolectado se lavó con agua y cloruro de metileno, luego se secó in vacuo, dejando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.486 g) . Las características físicas-son como sigue: 1H NMR (400 Hz , DMSO-d6) d 12.6 (1H), 8.44 (1 H), 7.13 (1 H), 5.19 (1H), 4.71 (2H), 4.20 (2H), 1.27 (3H) ; tiempo de ret con HPLC- 1.39 min MS (ESI-) para CnHuN04S m/z 252 ( M-H ) ~ , · " PREPARACIÓN 13. N- (4-clorobencil) -2- (hidroxime il ) -7-OXO- , 7-dihidrotieno [3 , 2 -b] piridin-6-carboxamida . Una mezcla de 2 - ( hidroximet il ) -7 -oxo- 4 , 7 -dihidrotieno [ 3 , 2b] piridin- 6-carboxilato de etilo (1.40 g, 5.53 mmol) en 4 -clorobenc.ilamina (13.5 mL, 111 mmol) bajo nitrógeno se calentó a 80°C durante 5 hrs. La reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de la adición de HC1 1 N " (120 mL) . El precipitado : amarillo . pálido resultante se recolectó mediante filtración y se lavó completamente con HC1 1 N, luego con agua. El secado in. vacuo dejó el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido ( 1.85 g) . Las características físicas son como sigue: XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 13.1 (1H), 10.45 (1H), 8.64 (1H), 7.37 (4H), 7.20 (1H), 4.75 (2H), 4.54 (2H) ; tiempo de ret con HPLC - = 2.65 min; MS (ES-) m/z 34.7. El compuesto del título también es un compuesto de la fórmula I.

PREPARACIÓN 14. N- ( 4 -clorobencil ) -2- (hidroximetil) - 4 - { 2 - [metoxi (metil) amino] -2-oxoetil } -7 -oxo-4 , 7 -dihidrotieno [3,2 -Jb] piridin-6-carboxamida . Una mezcla de N- 4 -el orobenci 1 ) - 2 - (hidroximetil) - 7-oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-±>]piridin-6-carboxamida (100 mg , 0.288 mmól), carbonato de potasio (60 mg , 0.43 mmol) y 2-cloro-N-metoxi-N-metilacet amida (200 mg) en DMF (1.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 48 hrs. La mezcla se diluyó con agua (.5 mL ) , y el sólido resultante se recolectó mediante- filtración. El sólido crudo se recristalizó a partir de etanol acuoso para producir el compuesto del titulo (90 mg) . El compuesto del titulo también es un compuesto de la fórmula I. Las características físicas son como sigue: XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) ' d''. 10.45 (1H), 8.73 (1H) , 7.37 (4H); 7.26 (1H), 5.91 (1H), 5.47 (2H), 4.74 (2H), 4.54 (2H), 3.86 (3H), 3.16 (3H); tiempo de ret con HPLC = 2.86 min; MS (ES+) m z..450 , 452.

PREPARACIÓN 15. N- ( 4 -clorobencil ) -2 -i ( clorómetil ) - 4 -{2- [rae oxi (metil) amino] -2-oxoetil } -7-oxo-4 , 7-dihidrotieno [3,2 -Jb] piridin-6-carboxamida . A una mezcla de N- ( 4 -elorobene i 1 ) -2 -(hidroxime til) - 4 - { 2 - [metoxi (metil) amino] -2-oxoetil}-7-oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-¿>]piridin-6.-carboxamida (80 mg, 0.18 mmol) , colidina (59 µL, 0.44 mmol) y DMAP (3.2 mg) en DMF (2.6 mL) se agregó cloruro de metansulfonilo (35 pL, 0.44 mmol)-. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante -24 hrs, luego se enfrió a 0°C antes de la adición de agua (5 mL) . El ppt resultante se recolectó mediante filtración y lavó con agua y se secó in vacuo, dejando el compuesto del titulo como un sólido..- blanquecino (80 mg ) . El compuesto del titulo también, es un compuesto de la fórmula I. · : Las características físicas. son como sigue: 1H NMR (400 MHz , DMS0-d6) ' d 10.3 (1H), 8.78 (1H), 7.54 (1H), 7.38 (4H) , 5.50 ',(211) , 5.12 (2H), 4.55 (2H) , 3.86 (3H), 3.17 (3H); tiempo de ret con HPLC.= 3.69 min. ; MS ( ES + ) m/z 468, ' 470.

EJEMPLO 15. N- (4-clorobencil) -2- { [ [2- (2-furil) -2-hidroxietil] (metil) amino] metil } -4 - { 2-[meto i (me il) amino] -2 -oxoetil } -7 -oxo-4 , 7 -dih drotieno [3,2 -2] p ridin- 6-carboxamida .

Se agregó d i i s opropi let i lamina (34 L, 0.19 mmol) a una mezcla de N- ( 4 -clorobenc i 1 ) -2- (clorometil) - 4 — { 2 - [metoxi (me til) amino] -2-oxoetil}-7-oxo- , 7 -dihidrot ieno [ 3 , 2 -b] p i r idin- 6-c.arboxamid.a (.60 mg, 0.13 mmol) y 1 - ( 2 - fur i 1 ) - 2 - ( met i lamino ) e t ano 1 (27 mg, 0.19 mmol) en DMF (2.0 mL ) . La mezcla se agitó a 60°C durante 3 hrs. La reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de la adición de agua (5 mL) . El ppt resultánte se recolectó mediante filtración y se lavó con agua. Después de secar in vacuo, se obtuvo el compuesto dél titulo como un sólido amarillo pálido (41 mg) . Las^características físicas son como sigue: 1H N R (400 MHz, DMS0-d6) d 10.45 (1H), 8.71 (1H), 7.56 (1H), 7.37 (4H), 7.28 (1H), 6.39 (1H), 6.29 (1H) , 5.45 (2H), 5.31 (1H), "4.75 (1H), 4.55 ( 2 H ) , 3.85 (5H), 3.16 ( 3 H ) , 2.76.·¦' ( 2 H ) , 2.27 ( 3 H ) ; tiempo de ret con HPLC = 2.51 min; MS (ES+) m/z 573, 575.

EJEMPLO 16. N- ( -clorobencil ) -2- { [''(-2-,hidroxi-2-pirazin-2-iletil) (metil) amino] meti1} -4-metil-7-oxo-4 , 7-dihidrotieno [3 , 2-2?] piridin-6-carboxamida (enantiómero B) .

Se separó 2 - ( met i lamino ) - 1-pi ra z in- 2 - i le t anol racémico (preparado a partir de- 2-acetilpirazina mediante el procedimiento seña-lado en las Preparaciones 10 y 11) en enant iórtveros individuales vía HPLC quiral (columna Quiralpak AD de 5 x 50 cm, eluyente de d.iet ilamina/etánol al 0.1%,. 70 mL/min de velocidad de flujo, 310 mg. de carga de muestra) .... Se utilizó el enant i omero de elución- más lenta (-rotación óptica, 89% ee) para preparar el compuesto del titulo (como se describe en el. EJEMPLO 12) . La recristalización a partir de acetonitrilo/agua produjo el compuesto del titulo . (38 mg) como un sólido amarillo pálido. [ ¦ Las características . físicas son como sigue: . 1H NMR ( 400 Hz, DMS0-d6) ·d "l0.45 (1H), 8.74 (1H) , 8.65 (1H), 8.54 (2H), 7.37 (5 H ) , 5.65 (1H), 4.89 (1H), 4.54 (2H), 3.97 (3?), ··3.89 (2H), 2.84 (2H) , 2.13 (3H); MS (ES-) 496, 498; Anal. Encontrado: C, 56.39; H, 4.81; N, 12.90.

EJEMPLO 17. N- ( 4 -clorobencil ) -2 - { [. ( 2 hidroxi -2 -pirazin-2-iletil) (metil) amino]metil } -4-metil-7-oxo-4 7 -dihidrotieno [3 , 2-J ] piridin-6-carbbxamida (enantiómero A) .

Se separó 2 - ( me t i lamino ) - 1 -pira z in- 2 - i 1 et anol racémico (preparado a partir de. ' 2 -acet ilpi ra z ina mediante el procedimiento señalado en las Preparaciones 10 y 11) en enantiómeros individual via HPLC quiral (columna Quiralpak , AD de 5 x 50 centímetro, eluyente de dietilamina/etanol al 0.1%, 70 mL/min de velocidad de flujo, 310 mg de carga de muestra) . Se utilizó el enantiómero de elución más rápida (+rotación óptica, 95% ee) ' para preparar el compuesto del título (como se describió en el EJEMPLO 12) . La recristalización a partir de acetonitrilo/agua produjo del compuesto del título (38 mg) como un sólido amarillo pálido. Las características físicas son como sigue: XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 10.45 (1H), 8.74 (1H), 8.65 (1H), 8.54 (2H), 7.37 (.5H), 5.65 (1H), 4.89 (1H), 4.54 (2H), 3.97 (3H), 3.89 (2H), 2.84 (2H) , 2.13 (3H); MS (ES-) 496, 498 ,'· Anal. Encontrado: C, 56.63; H, 4.84; N, 12.73. ., · '¦ , EJEMPLO 18. 2-{ [ ( -i>encil-2 -hidroxietil ) (metil) -amino] metil } -N- (4-clorobencil) - -metij-7-oxo-4 , 7 -dihidrotieno [3,2 -£>] piridin- 6-carboxaimida .

Una mezcla de N- (4-clorobencil) -2- ( cloróme ti 1 ) -4-metil-7-oxo-4, 7-dihidrotieno[3, 2 -£>] piridin- 6-carboxamida (50 mg, 0.13 mmol), 2- ( me t i lamino ) - 3 - feni lopropan- l-ol : racémico {Tetrahedron .2001, 57, 3425) (33 mg, 0.20 mmol) y di i sopropi le ti 1 amina (35 L, 0.20 ' irimo 1 ) en DMF seca (2.7 mL ) se calentó a 60°C, convirtiéndose en una solución. La reacción se agitó durante 10 horas a esa temperatura. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con agua (7 mL ) . La suspensión lechosa resultante se agitó vigorosamente durante 30 minutos, y luego se dejó.' reposar durante la noche en el refrigerador. La mezcla se filtró, y el sólido recolectado se lavó con agua y se secó in vacuo, dejando un sólido blanco.. La . recristalización a partir de acetonitrilo (5 mL, disuelto con calentamiento y luego enfriado a ''0°C durante la 103 ·.' . ' noche) proporcionó el compuesto del. título (49 mg) como un sólido blanco. Las características físicas- son como sigue: 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d. :10.48 (1H) , 8.64 (1H) , 7.41, 7.17 (10H) , 4.53 (3H) , 4.01 (2H) , 3.95 (3H) , 3.59 (1H) , 3.46 (1H) , 2.98 . (,1H) , 2.72 (2H) , 2.32 (3H) ; Anal. Encontrado: C, 62.97; H, 5.52; N, 8.18; M.S (ESI+) para C27H28GIN3O3S : á/z 510, (M+H)+; HRMS (FAB) calculado para C27H28CIN3O3S + H 510.1618, encontrado 510.1611.

PREPARACIÓN 16. N- [ 4 - (2 - romoaceti 1 ) fenil ] ace mida A una suspensión de 4 -acetamidoacetof enona (Lancaster, 5.32 g, 0.03 mol) en 1,4-dioxano/diet iléter (100 niL, 1:2, ?/? · se agregó bromo (1.53 mL, 0.03 mol) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas hasta que el color de la ' mezcla cambió de castaño a blanco. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con dietiléter'., . y se secó bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (4.8 g) . Las características físicas- son como sigue: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d .10.36 (1H), 7.96 (2H), 7.73 (2H), 4.85 (2H), 2.10 (.3H); MS (ESI + ) para Ci0H10BrNO2 m/z 256 (M+H)+, 258.

PREPARACIÓN 17. N- [ 4 - ( 2 -bromo-l -hidrbxietil ) fenil ] ace amida A una solución de N-[4-(2-bromoacet i 1 ) feni 1 ] ace tamida (2.1 g, 0.0082 mol, en 30 mL de metanol) se introdujo NaBH4 sólido (1.0 g, 0.026 mol) a 0°C y se agitó a esa temperatura durante 15 minutos. La mezcla se diluyó con dietiléter (20 mL) y agua (20 mL) . La fase de éter se separó y la fase acuosa se extrajo con dietiléter. Las fases de éter se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron. La purificación en una columna de gel de sílice proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (0.40 g) . '·, '¦ Las características físicas: son como sigue: 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) ·d ' 9.92 (1H), 7.52 (2H), 7.29 (2H), 5.73 (1H), 4.72 \(1H), 3.61 (1H), 3.53 (1H), 2.02 (3H); MS (ESI + ) para Ci0Hi2BrNO2 m/z 258 (M+.H) * , 260.

PREPARACIÓN 18. N- { 4 - [ 1 -hidroxi-2 - (metilamino) etil] fenil } acetamida A úna solución de N- [ 4 - ( 2 -br orno- 1 -hidroxietil) fenil] acetaroida (0.40 g., en 10 mL de metanol) se introdujo metilamina (10 mL, 2.0 M en metanol) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó temperatura ambiente después de 30. minutos, y se agitó a esa temperatura durante 2 horas. El solvente y la metilamina en exceso se evaporaron. El residuo se disolvió en metanol (5 mL) y se:.agitó con resina (BioRad 50W X 2,0.. 5 g) durante la noche. La resina se recolectó mediante filtración, se lavó con metanol. El producto en la resina se retiró mediante lavado con NH4OH/CH3OH (solución acuosa de NH OH al 10% (Aldrich, NH3 al 29.4%) en metanol, v/v) . La solución se concentró para proporci-o.'nar el compuesto del titulo como un sólido blanco ( 0.-G6 g) . Las características físicas. son como sigue: . .1H NMR ( 00 . MHz , DIVISO- tf6) d'.' 9.89 (1H), 7.50 (2H), 7.23 (2H), '5.15 (1H), 4.56 (1H), 2.59, 2.53 (2H), 2.29 (3H), 2.02 (3H); MS (ESI.+ ) para 0???16?2?2 m/z 209 (M+H) +, 191.

EJEMPLO 19. 2- { [ {2- [4- (acetilamino) fenil] -2-hidroxietil } (metil ) ami o ] metil } -N- ( 4-clorobencil) - 4-metil-7 -oxo- , 7 -dihidrotieno [3,2 -b] piridirt-6-carboxamida .

Una mezcla de' N- ( -clorobencil ) -2 - ( clorómet i 1 ) - 4 -met i 1-7 -oxo-4 , 7 -dihidrot ieno [3, 2 -£>] piridin- 6-carboxamida (50. mg , .0.13, mmol), N-{4-[l-hidroxi -2 - (me t i lamino ) et i 1 ] f eni 1 } acét.amida (42 mg, 0.20 mmol) y diisopropilet ilamina ( 4? µ?, 0.23 mmol) en DMF seca (2.7 mL ) se ' calentó a 60°C, convirtiéndose en una solución. La reacción se agitó durante 7 horas a esa temperatura. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con agua (7 mL ) . La suspensión lechosa resultante se agitó vigorosamente durante 30 minutos, y luego se dejó reposar durante la noche en el - refrigerador . La mezcla se filtró, y el sólido recoleétado se lavó con agua y se secó in vacuo, dejando un sólido blanco. La recristalización a partir de ' ácetonit rilo/agua (disuelto con 3 mL de acetonitrilo -en calentamiento, enfriado a temperatura ambiente, diluido con 2 mL de agua, y luego enfriado a 0°C durante la noche) proporcionó el compuesto del tituló (42 mg) como un sólido blanco. . Las características físicas son como sigue: .. 2? NMR (400 MH z , DMS0-d6) d 10.48 (1H), 9.88 (1H) , 8.66 (1H), . 7.50 (2H), 7.38 (· 5 H ) , 7.25 (2H), 5.09 (1H) , 4.71 (1H), 4.54 ( 2 H ) , "3.9 T (3H), 3.90 (2H) , 2.68, 2.53 (2H), 2.30 ( 3H) , .2.02 ( 311) ; Anal . Encontrado: C, 58.88 ; H, 5.33; N, '.9\81. HRMS (FAB) calculado para C28H29CI 4O4S +H 553.'r1676, encontrado 553.1675.

EJEMPLO 20. N- (4-clorobencil) -2- { [ [ (2S) -2 -hidroxi -2 -piridin-3- iletil ] (metil ) amino] metil } -4 -metil -7 -oxo- Una mezcla de N-..( 4 -clorobenci 1 ) - 2 - ( el orómet i 1 ) - 4 -met i l-7-oxo-4 , 7-dihidr-otieno [3, 2-¿>] piridin- 6-carboxamida (167 mg, 0.4.4 mmol), (lS)-2-( met i lamino ) - 1 -pi r idin- 3 - i le tanol .(Preparación 29) (100 mg, 0.66 mmol) y diisopropiletilamina (115 pL, 0.66 mmol) en D F seca (8 mL) se. 'calentó a 60 °C, convirtiéndose en una solución. La- eacción se agitó durante 7 horas a esa temperatura. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con agua (12 mL) . La suspensión lechosa resultante se agitó vigorosamente durante 30 minutos, y luego se dejó reposar durante la noche en el refrigerador. La mezcla se filtró, y el sólido recolectado se lavó con agua y se secó' in vacuo, dejando un sólido blanco. La recristalización a partir de agua (con 5 mL de acetonitrilo disuelto, en calentamiento, luego enfriado a 0°C y luego diluido con . 1 mL de agua, dejado durante la noche) proporcionó el compuesto del titulo (125 mg) como un sólido blanco. Las características físicas son como sigue: 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6). d 10.47 (1H), 8.66 (1H), 8.55 (1H), 8.45 (1H), 7.74 :\'(1H), 7.38 (7H), 5.39 (1H), 4.83 (1H), 4.54 ( 2 H ) ·, ' .4. ? 0 , 3.84- (6H), 2.75, 2.62 (2H), 2.31 (3H); MS (Clj'. para C25H25C 1N403S m/z 497 (M+H)+, 499, 498, 497, 347, 153, 125, 108, 96, 69, 61; HRMS (FAB) calculado "para C25H25CIN4O3S+H 497.1414, encontrado 497.1436.

EJEMPLO 21. N- ( 4 -clorobencil ) -2 - {- [ (2 ) -2 -hidroxi -2 -piridin-2 -iletil ] (metil) araino ] metil } -4-metil-7-oxo- 4 , 7 -dihidro ieno [3 , 2-b] piridin-6-carboxamida .

Una mezcla de N- ( 4 -clorobencil ) -2 - ( cloromet i 1 ) -4-metil-7-oxo-4, 7-dihidrotieno [3, 2 -b] piridin- 6-carboxamida (113 mg, 0.'30 mmol), {IR) - 2 - ( me t i 1 amino ) - 1 -pir idin-2 - i 1 e t anol (Preparación 28) (100 mg , 0.44 mmol) y diisopropii-éti'lamina (230 pL, 1.32 mmol) en DMF seca (8 mL ) se calentó a 60°C, convirtiéndose en una solución. La reacción se agitó durante 7 horas a esa temperatura. . Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con agua (12 mL ) . La suspensión lechosa resultante se agitó vigorosamente durante 30 minutos, y luego se dejó reposar durante la noche en el refrigerador. La mezcla se filtró, y el sólido recolectado se lavó con agua y se secó in vacuo, dejando un sólido blanco. La recristalización a partir de . acetonitrilo agua (disuel.to con calentamiento de 5 mL de acetonitrilo , luego enfriado a 0°C y luego diluido con 1 mL de agua, dejado durante la noche) proporcionó el compuesto del titulo (98 mg) como un sólido blanco. Las características físicas son como sigue: XH NMR (400 Hz , DMSO-d6) d .10.48 (1H), 8.66 (1H), 8.48 (1H), 7.78 (1H), 7.50' ,(1H), 7.41, 7.33 (6H), 7.25 (1H), 5.38 (1H), 4.83 "(1H), 4.5 (2H), 3.98 (4H), 3.92 (2H), 2.82 ( 1 H ) , 2.71 (1H), 2.33 (3H); Anal. Encontrado: C, 59.78; H, '5.19; N, 10.38; S (CI) para C25H2sClN403S m/z 497 (M+H)+, 499, 497 , 347, 153, 122, 108, 106, 96, 69 , .61; HRMS (FAB) calculado para C25H25C 1N403S +H 497.1414, encontrado 497.1412.

EJEMPLO 22. N- ( 4 -clorobencil ) -2 - { [ (2 rhidroxi-2 -pirimidin-2 -iletil) (metil) amino] me i } -4-metil-7 -oxo-4 , 7-dihidrotieno [3 , 2-b] iridin-6-carboxamida .

Una mezcla de N- { 4 --clorobenc i 1 ) -2 - (clorometil) - 4-metil-7-oxo-4 , 7-dihid'rot ieno [3,2-i>] piridin- 6-carboxamida (100 mg, . 0.:26 mmol) , 2- (met i lamino ) - 1 -pir imidin-2 -i let anol . (Preparación 23) (59 mg, 0.39 mmol) y di i sopropileti lamina (67 pL, 0.38 mmol) en DMF seca (5 mL ) s · calentó a 60°C, convirtiéndose en una solución. La , reacción se agitó durante 7 horas a esa temperatura.- Después de enfriar a temperatura ambiente, la .solución se diluyó con agua (10 mL) . La suspensión -lechosa resultante se„agitó vigorosamente durante 30 minutos, y luego se dejó reposar durante la noche en el refrigerador. La mezcla se filtró, y el sólido recolectado se lavó con agua y se secó in vacuo , dejando un '. sólido blanco. La recristalización a partir de ac-etoni trilo/agua (disuelto al calentar 5 mL de acetoni t r i lo , luego se enfriado a 0°C y luego diluido con 2 mL de agua, dejado durante la noche) propor ciorió' el compuesto del titulo (60 mg ) como un sólido blanco. Las características físicas so:n como sigue: :H N R ( 400 MHz, DMS0-d6) ; d'- 10.47 (1H), 8.78 (2H), 8.65 (1H), 7.43, 7.33 (6H)., 5.36 (1H), 4.86 (1H), 4.53 (2H) , 3.97 (3H), 3.8 - J 2 H ) , 2.98 (1H), 2.82 (1H), 2.29 (3H) ; MS (CI) para' C24H24C1N503S m/z 498 (M+H)+, 500, 498, 349, 347, 154,, 126, 109, 107, 96, 61; HRMS (FAB) calculado para' C24H24CIN5O3S +H 498.1366, encontrado 498.1385.

EJEMPLO 23. N- ( 4 -clorobencil ) -2 - { £ [ 2 -hidroxi -2 - ( 1H-indol -3 -il ) e il ] (metil ) amino ] metil } - -me i 1-7 -oxo- 4 , 7-dihidrotieno [3,2 -b] iridin- 6-carboxamida .

Una mezcla de N- ( 4-clorobencil ) -2- ( clorómet i 1 )-4-metil-7-oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-£>] pirid'ine-6-.carboxamida (100 mg , .0.26 mmol), 1-(1H-indol-3-il ) -2- (metilamino) etanol (Khim . -Farm . Zh . 1970, 4, 5-9) (75 mg, 0.39 mmol) y diisopropilet ilamina (180 ]ih , 1.04 mmol) en DMF seca (5 mL ) se calentó a 60 °C, convirtiéndose en una solución. La reacción se agitó durante 5 horas a esa temperatura. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con agua (15 mL ) . La suspensión lechosa resultante se agitó vigorosamente durante- 30 minutos, y luego se dejó reposar durante la noche en el refrigerador. La mezcla se filtró, y el sólido recolectado se lavó con .agua y se secó in vacuo, dejando un sólido blanco. La recristalizacíón a partir de acetonitrilo/agua (disuelto al calentar 5 mL de acetoni t r ilo , luego enfriado' .a 0°C y luego diluido con 3 mL de agua, dejado durante la noche) proporcionó el compuesto del titulo (59 mg) como un sólido blanco. Las características físicas-son como sigue: 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) d.??'.87 (1H), 10.48 (1H) , 8.66 (1H), 7.54 (1H), 7.41, 7.31 (6H), 7.23 (1H) , 7.03 (1H), 6.89 (1H), 5.07. <1H), 4.86 (1H), 4.54 (2H), 4.00, 3.89 (5H), 2.83 (2H:) , 2.38 (3H); MS (CI) C28H27CI 4O3S m/z 535 (M+H)+, 5j35 > .517, 347, 175, 173, 163, 146, 144 , 118, 61; HRMS (FAB) calculado para C28H27C IN4O3S +H 535.1570, encontrado 535.1581.

EJEMPLO 24. 2- { [ [2- (3-aminofenil) -2-. hidroxietil] (metil) amino] metil } -N- (4rclorobencil) -4-metil-7-oxo-4 , 7 -dihidrotlueno [3,2 -b] pir.idi.n- 6-carboxamida Una mezcla de N- .( 4-clorobencil ) -2- ( cloróme ti 1 ) -4-metil-7-oxo- , 7-dihid otieno [3, 2 -b] piridin-6-carboxamida (80 mg, 0.21 mmol), l-(3-aminofenil ) -2- (metilamino ) etanol -.- ('Zhur. Obshchei Khim. (J. Gen. Chem.) 1952, 22, 496-502) (53 mg, 0.32 mmol) y.. diisopropiletilamina (67 L., 0.38 mmol) en DMF seca ('5. mL)' se calentó a 60°C( .convirtiéndose en una solución. La reacción se agitó, durante 5 horas a esa temperatura. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con .agua (15 mL ) . La suspensión lechosa resultante se agitó vigorosamente durante 30 minutos, y luego se dejó reposar durante la noche en el refrigerador. La mezcla se filtró, y el sólido recolectado se lavó con 'a:gua y se secó in vacuo, dejando un sólido blanco. La. recristalización a partir de acetonitrilo/agua (disuelto al calentar 5 mL de acetonitrilo, luego enfriado a 0°C y luego diluido con 3 mL de agua, dejado durante la noche) proporcionó el compuesto del titulo (62 mg) como un sólido blanco . Las características físicas, son como sigue: XH N R (400 MH z , DMSO-d6) d 10.48 (1H), 8.66 (1H), 7.41, 7.33 (5H), 6.92 (1H), 6.56 (1H), 6.46 (1H), 6.41 (1H), 4.96 (2H), 4.61. ( 1H), 4.54 (2H), 3.98 (3H), 3.91 (1H), 2.59 (1H), 2.33 (3H) ; MS (CI) para C26H27CI 4O3S m/z 511 ( +H)+, 513.., 511, 347 , 167 , 165, 153, 149, 139, 136, 61; HRMS (FAB) calculado para G26H27G1 403S+H 511.1570, encontrado 511.1562.

EJEMPLO 25. 2 - { [ [ 2 - ( 1 , 3 -j enzodioxol-5 - il ) -2 -hidroxietil] (metil) amino] metil } -N- ( 4-clorobencil ) -4-metil-7-oxo-4 , 7 -dihidro ieno [3 , 2 -2>] piridin-6-carboxamida .

Una mezcla de N- ('4 -c lorobenc i 1 ) -2 - ( c loromet i 1) -4-metil-7-oxo-4, 7-dihidrotieno[3, 2 -£>] piridin- 6-carboxamida (80 mg, 0.21 mmol), 1-(1,3-benzodioxol-5-il ) -2- (metilamino) etahol (Journal of Organometallic Chemistry, 1998, 339,- 267-75) (62 mg, 0.32 mmol) y diisopropiletilamina (67 pL, 0.38 mmol) en DMF seca (5 mL) se calentó a 60"°C, convirtiéndose en una solución. La reacción se agitó durante 5 horas a esa temperatura. Despu.és de enfriar a temperatura ambiente, la solución se' diluyó con agua (15 mL).. La suspensión lechosa resultante se agitó vigorosamente durante 30 minutos, y luego se dejó reposar durante la noche en el refrigerador. La mezcla se filtró, y el sólido recolectado se lavó con agua y se secó in vacuo, dejando un sólido blanco. La recristalización a partir de ' acetonitrilo/agua (disuelto al calentar 3 mL de acét oni trilo , luego enfriado a 0°C y luego diluido con 2 mL de agua, dejado durante la noche) proporcionó el compuesto del titulo ( 74 mg) como un sólido blanco ."v Las características físicas/son como sigue: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ½·.10.48 (1H), 8.66 (1H), 7.41, 7.33 (5H), 6.88 (1H),; 6.82 (2H), 5.97 (2H), 5.11 (1H), 4.68 (1H), 4.54 · ,(2?), 3.98 (3H), 3.89 (2H), 2.68, 2.54 (2H), _> 30 (3H); Anal.

Encontrado: C, 59.82 ; H, 4.90; N, 7.71; MS (CI) para C27H26CIN3O5S m/z 540 (M+H)+, 540, 347 , 196, 194 , 182 , 180, 178, 168, 165, 61; HRMS (FAB) calculado para C27H26C1N305S+H 540.1360, encontrado 540.1355.

EJEMPLO 26. N- ( 4 -clorobencil ) -2- { [ [2-hidroxi-2- (4-metoxifenil) etil] (metil) amino]metil } -4-metil-7-oxo-4 , 7 -dihidro ieno [3 , 2 -i?] iridin- 6-carboxamida .

Una mezcla de N- ( 4 -clorobenci 1 ) -2 - (clorometil) -4-metil-7-oxo-4, 7-dihidrotieno[3, 2-b] piridin- 6-carboxamida (80 mg, 0.21 mmol), l-(4-metoxifenil) -2- (metilamino) etanol ( Tetrahedron 1999, 55, 4831-4842) (58 mg, 0.32 mmol) y diisopropileti lamina (67 µ]!., 0.38 mmol) en DMF seca (5 mL) se calentó a 60°C, convirtiéndose en una solución. La reacción se agitó durante 7 horas a esa temperatura. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con agua (15 mL) . La suspensión lechosa resultante se agitó vigorosamente durante 30 minutos, y luego se dejó reposar durante la noche en el refrigerador. La mezcla se filtró, y el sólido recolectado se lavó con agua y se secó in vacuo, dejando un sólido blanco. La recristalización a partir de acetonitrilo (5 mL , disuelto con calentamiento y luego enfriado a 0°C durante la noche) proporcionó el compuesto del titulo (54 mg ) como un sólido blanco. Las características físicas son como sigue: 1H NMR (400 ???, D S0-de) d 10.48 (1H), 8.67 (1H), 7.38 (5?), 7.25 (2H), 6.87 (2H), 5.06 (1H), 4.72 (1H), 4.54 (2H), 3.98 (3H), 3.90 (2H), 3.73 (3H) , 2.67, 2.55 (2H), 2.31 (3H); Anal. Encontrado: C, 61.41; H, 5.42; N, 7.86; MS (CI) para C27H28C1N304S m/z 526 (M+H)+, 528, 526, 349, 347, 182, 164 , 154 , 151, 137, 61; HR S (FAB) calculado para C27H28CI 3O4S+H 526.1567, encontrado 526.1580.

PREPARACIÓN 19. 2 - { 1 - [ ( Triisopropil silil ) oxi ] vinil } pirimidina . Se disolvieron 2-acetilpirimidina (Khim. Geterotsikl . Soedin. (7), 958-62; 1981) (7.37g, 60.4mmol) y DIEA (23. g, 181.2mmol) en CH2C12 seco bajo N2 luego se enfriaron en un baño de hielo. Se agregó TIPS-trif lato (17.9ml, 20. g, 66.4mmol) durante 2-3 min y se agitaron durante la noche. El solvente se evaporado y el residuo se trató con éter (200ml), se filtró y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (2x50ml) . La evaporación proporcionó un rendimiento cuantitativo del sililéter como un aceite rojo. Las características físicas son como sigue: HRMS (FAB) calculado para Ci5H26 2OS i + H 279.1892, encontrado 279.1898. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 1.15 (18H), 1.31 (3H), 4.90 (1H), 5.82 (1H), 7.16 ( 1H) , 8.74 (2H) .

PREPARACIÓN 20. 2 - { 2 -cloro - 1 - [ ( triisopropils ilil ) oxi] etenil }pirimidina . 737980 Se agregó N-^succinimida (9.97g, 74.7mmol) a una solución de 2 - { 1 - [ ( Tr i i sopropi 1 si lil ) oxi ] vinil } pirimidina (17.3g, 62.2mmol) en THF seco (120ml) bajo N2 luego se calentó a 65° durante 5hr. Después de enfriar, se agregó éter (275ml) y luego se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (2xl00ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dejar un aceite ámbar. Este aceite se disolvió en hexano (250ml), se trató con MgS04 y se filtró. La evaporación proporcionó el producto como un aceite amarillo en rendimiento cuantitativo. Las características físicas son como sigue: HRMS (FAB) calculado para C15H25ClN2OSi + H 313.1503, encontrado 313.1509. H NMR (300 Hz, C DC 13 ) d 1.13 (18H), 1.33 (3H), 6.97 (1H), 7.17 (1H), 8.68 (2H) .

PREPARACIÓN 21. 2 -cloro- 1 -pirimidin-2 -iletanona . Se disolvió 2 - { 2 -el oro- 1 - [ ( t r i i sopropi 1 s i 1 i 1 ) oxi ] etenil } pirimidina (19.4g, 62. 2mmol ) en acetonitrilo (90mol) y se trató con 48% de HF (10ml) durante 4hr. Luego se agregó cuidadosamente solución saturada de bicarbonato de sodio (aproximadamente 250ml) al pH7 . y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (3x200ml) . Después de secar (Na2S04), se obtuvieron por filtración y evaporación dos aceites, el aceite incoloro superior se extrajo por decantación y se desechó y el aceite inferior se cristalizó a un sólido oleoso. La cromatografía sobre gel de sílice (500g) elución con 2.5% de MeOH-CHCl3 proporcionó el producto como un sólido amarillo pálido (6.50g) p.f. : 73-80°. Las características físicas son como sigue: Anal. Encontrado: C, 46.05; H, 3.09; N, 17.93.

PREPARACIÓN 22. rac-2 -Cloro-1 -pirimidin-2 -iletanol . Se disolvió 2-cloro-l-pirimidin-2-iletanona (6.15g, 39. 3mmol) en etanol (125ml) y se agregó CeCl3.7H20 (14.64g, 39.3mmol). La agitación se continuó durante lOmin luego se agregó borohidruro de sodio (1.49g, 39. 3mmol) durante 2min. Después de lhr el sólido se filtró y el filtrado se evaporó. Se agregó solución saturada de cloruro de amonio (25ml) seguida por salmuera (250ml) y la mezcla sé ajustó a pH3-4 con HC1 1N. La extracción con acetato de etilo (3x250ml) produjo un aceite ámbar que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (150g) para proporcionar el producto como un aceite amarillo pálido ( 3.85g) Las . características físicas son como sigue: Anal. Encontrado: C, 45.08; H , 4.47; N , 17,46. .

PREPARACIÓN 23. rac-2 - (Metilamino) - 1 -pirimidin-2 -iletanol . En una botella de presión se colocó 2-cloro-1 -p i r imidi n- 2 - i let ano 1 (3.525g, 22. 24mmol), yoduro de sodio (0.344g, 2.29mmol) y una solución de metilamina 2M. (160ml, 320mmol) en metanol. La botella se selló y. se calentó a 62° durante 17hr. El solvente se evaporó y el residuo se agitó con 10% de MeOH -CHCI3. La filtración y evaporación proporcionaron un aceite oscuro que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (90g) eluyendo con 5-10% de MeOH-CH2Cl2 que contenía 1% de t rietilamina . El producto se obtuvo como un aceite de ámbar ( 1.625g) . Las : características físicas son como sigue: 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 2.53 (3H) , 3.03 (1H), 3.21 ( ÍH) , 3.66 (2H), 5.03 (1H), 7.26 (1H), 8.77 (2H) ; HRMS (ESI) . calculado.. para C7HnN30+ H 154.0980, encontrado 154.0979.

PREPARACIÓN 24. 2 - { 1 - [ ( tri isopropil silil ) oxi ] vinil }piridina . Se colocó 2-acet ilpiridina (50g, 0. 413mol) en un matraz de fondo redondo de 2L 1N y se agregó CH2CI2 anhidro (Aldrich Sure Seal®; 0.65L), seguido por la adición de i-Pr2NEt (160.27g, 1. 24mol, 3 eq. , 216mL) . El matraz se equipó con un embudo de goteo a presión igualada de 125mL, y la mezcla se colocó bajo nitrógeno y se enfrió en un baño de agua helada. A la mezcla del cetona/amina congelada se agregó TIPSOTf (139.7g, 0.456mol, 1.1 eq. , 122.6mL) durante 1.5 horas. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo en un evaporador giratorio (T=25°C) para proporcionar un aceite amarillo y un sólido blanco. Los contenidos del matraz se transfirieron a un embudo separador de 2L con éter (1.2L) produciendo la formación de material sólido blanco adicional (probablemente iPr2 ( Et ) NH+-OTf que se podría eliminar mediante filtración aunque no en este experimento) y la mezcla se lavó .con aHCÜ3 acuoso saturado (2X0.65L) . La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SOa, luego se concentró in vacuo para proporcionar: la 2 - [ 1 -T r i - is opropi 1 s i 1 i loxi -vini 1 ] -piridina cruda (131.5g) como un aceite amarillo-naranja. Este material crudo no se purificó adicionalment e , pero se llevó inmediatamente al próximo paso. Las características físicas son como sigue: 1H-NMR (400MHz, CDCI3 ) : d = 8.57, 7.71, 7.21, 5.65, 4.58, 1.36, 1.15.

PREPARACIÓN 25. 2- { 2 -clo o-1- [ ( triisopropilsilil ) oxi ] etenil } piridina Se colocó 2 - { 1 - [ ( t ri i s propil s i 1 i 1 ) oxi ] vinil } piridina cruda (131. 5g, supuesto 0.413mmol) en un matraz de fondo redondo IN de 2L, y se disolvió en THF anhidro (Aldrich Sure Seal, 0.6L) . El matraz se equipó con un condensador de reflujo y el aparato se colocó bajo nitrógeno. Se agregó NCS (60.66g, 0.454mol, 1.1 eq.) y la mezcla se calentó a reflujo y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vació en un embudo separador de 4L que contiene éter (1.5L) , y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 0. L ) . La fase orgánica se separó, se secó ( a2S04) , y se concentró in vacuo para producir el objetivo (117. 5g) como un aceite amarillo-naranja. El material crudo no se purificó adicionalment e , pero se lleva inmediatamente en el próximo paso. Las características físicas son como sigue: 1H-NMR (400MHz, CDC13 ) : d = 8.53, 7.71 , 7.52 , 7.22, 6.58, 1.21, 1.13.

PREPARACIÓN 26. 2-eloro-l-piridin-2-iletanona Se colocó 2- { 2-cloro-l-[ ( t r ii sopr opi 1 s ili 1 ) oxi ] e t enil } piridina cruda (117.3g, 0.376mol) en una botella de plástico de 4L y se disolvió en acetonitrilo (0.4L) . A la solución en agitación se agregó HF acuoso' al 48% (170mL, 0.45mL/mmol) y el progreso de la reacción se supervisó mediante HPLC analítica en fase inversa.

Después de aproximadamente 2 horas se juzgó que la reacción se completó, y el pH de la solución se ajustó cuidadosamente a aproximadamente 8 con NaHCC>3 acuoso saturado. La mezcla se vació en un embudo separador que contiene CH2CI2 (1.5L) . La fase orgánica se retiró y la. capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2X1. OL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron ( a2S04) , y la concentración in vacuo proporcionó el compuesto del titulo. (49.5g) como un sólido color canela (después de enfriar) . El material crudo se juzgó que fue bastante puro mediante 1H- MR y HPLC y se utilizó como estaba en la reducción asimétrica Noyori. Las características físicas son como sigue: 1H-NMR (400MHz, CDC13) : d = 8.66, 8.09, 7.88, 7.54, 5.12.

PREPARACIÓN 27. ( 1 S ) -2 -cloro-1 -piridin-2 - i letanol Se combinaron [ RUCI2 ( ? 6-p-cimeno ) ] 2 (0.84g, 1.37mmol) , Et3N (0.67g, 6.66mmol, 0:93mL) , y (IR, 2R) -N_-p- 1 ol.u nsul fonil-l,2-difeniloetilenediamina (l.Og, 2. 72mmol, 1.78mol% con base en la cetona) en un matraz de fondo redondo de 500mL 1N. Se agregó i-PrOH, se incorporó un condensador de reflujo y la mezcla se calentó bajo reflujo, y se mantuvo, durante 1 hora. Se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo (rotovapor seguido por bomba de vacio) para proporcionar el catalizador como un sólido pulverizado castaño. Al catalizador se agregó DMF anhidro (Aldrich Sure Seal, 225mL), seguido en orden por 2 - el oro- 1 -p ir idin- 2 - i 1 et anona (23.88g, 0.153mol) y HCOOH/Et3N (5:2, Fluka, 55mL) . Después de aproximadamente 2-3 minutos de agitación (a temperatura ambiente) fueron evidentes burbujas (se presume que son de C02) , emanando- del vórtice en agitación de la solución rojo oscuro. El progreso de la reacción se supervisó mediante HPLC analítica en fase inversa, y después de 65 minutos de agitación, se consumió el material de partida (95:5 NaH2P04/H3P04 agua amortiguada/CH3CN a 5:95, 17 minutos; tiempo de retención de la clorocetona de partida: 7.39 minutos, tiempo de retención de la halohidrina 2.66 minutos) . La reacción se inactivo al agregar MeOH (25mL), agitar 5 minutos y luego DMF, se retiró in vacuo (rotovapor digital frío, bomba de vacío) para proporcionar un aceite viscoso rojo oscuro. El material crudo se extrajo en Et20/CH2C12 (4:1, 1.25L), colocado en un embudo separador de 3L, lavado con NaHCC> 3 acuoso saturado (1.0L), salmuera (1.0L), y se secó (Na2S04) . La filtración y concentración in vacuo proporcionó el producto crudo como un aceite rojo-naranja que se purificó mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (70mm OD, 250g malla 230-400, hexanos condensados ; el compuesto aplicado en CH2Cl2/hexanos 60:40; eluido con hexanos/Et20 (75:25 2L; 65:35 2L; 55:45 2L; 350mL de fracciones) utilizando la técnica' instantánea. Se combinaron las fracciones 11-1-7 para producir 16.41 g del objetivo como un sólido amarillo pálido. Las características físicas son como sigue: P.F.: 49-50°C; 1H-NMR ( 400MHz, CDCI3 ) : d = 8.60, 7.77, 7.58, 7.30, 5.00, 4.20, 3.85; EI-MS (70EV) : 160(M+, 35), 158(M+, 90), 122(90), 106(base); Anal. Encontrado:. C, 53.27; H, 5 19; N, 8.81, Cl, 22.29; Rotación Específica [ ]D25 = 62 (c 0.94, met anol ) .

PREPARACIÓN 28. (IR) -2- (metilamino) -l-pirid n-2-iletanol Se combinaron ( 1S ) -2-cloro-l-piridin-2-iletanol (6.0g, 38mmol) y Nal (0.57g, 3.8mmol) en una botella de pared gruesa recubierta con plástico de 500mL, y se cubrió con eNH2 2M en MeOH (0.19L) . El tapón 'del Teflón es envolvió en cinta de Teflón, la botella se selló. Se inició la agitación, y la botella se sumergió en un baño de aceite a 60 C durante 16 horas. La mezcla de color amarillo-castaño se enfrió a temperatura ambiente y se analizó mediante HPLC analítica en fase inversa lo que indicó que la reacción se completó (material de partida de tiempo de retención = 2.44 minutos; producto en tiempo de retención = 1.24 minutos) . La concentración in vacuo proporcionó el producto crudo como un aceite amarillo, se trató con CH2CI2-THF (0.25L, 10:90) para proporcionar una solución amarilla y un precipitado blanco. El precipitado se retiró mediante filtración, se enjuagó con CH2C12-THF (10:90). y los filtrados combinados se concentraron in vacuo para proporcionar un aceite color amarillo-castaño. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de · gel de sílice (70mm OD, 250g, malla 230-400; condensado con CH2Cl2- eOH 90:10; eluido con CH2Cl2-MeOH 90:10, 2L, 500mL de fracciones; CH2Cl2-MeOH-NH4OH 89:10:1, 8L, 350mL de fracciones) utilizando la técnica instantánea. Se combinaron las fracciones 14-30 para proporcionar 3.18g del objetivo como un aceite ámbar. Las características físicas son como sigue: 1H-NMR (400MHz, DMSO-d*) : d = 8.49, 7.79, 7.52, 7.25, 4.75, 2.90, 2.67, 2.32; EI-MS (70EV) : 153 (M+, base) , . 13.5 (18) , 122(20), 108"(62); HRMS (FAB) : Encontrado 153.1009; Rotación Específica [ ]D25 = 49 (c 0.36, CH2C12) .

PREPARACIÓN 29. ( 1S ) -2 - (metilamino) -1 -piridin- 3 -iletanol Como se describió para la preparación de (lR)-2- (metilamino) l-piridin-2-iletanol (Preparaciones 27-28), la 3-cloroacetilpiridina (Chem. Ber. 1951, 84, 147-149) se convirtió al compuesto del título, se aisló como un sólido amorfo amarillo pálido. Las características físicas son como sigue: iones de soporte OAMS a: ESI+ 153.1 ESI-151.1; HRMS (ESI) Encontrado 153.1017; Rotación Específica [ ]25D = 70° (c 1.03, cloruro de me ti leño); Anal. Encontrado: C, 62.39; H, 7.93; N, 18.00. Todas las publicaciones, patentes, y documentos de patente citados se incorporan en la presente como referencia,, como si' se incorporaran individualmente como referencia. La invención se ha descrito con referencia a diversas modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, ase debe entender que se pueden realizar muchas variaciones y modificaciones mientras que permanezcan dentro del espíritu y alcance de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I: en donde : G es fenilo sustituido con uno a cinco sustituyentes R1; cada R1 es independientemente (a) Cl, (b) Br, (c) F, (d) ciano, (d) Ci-7alquilo, o (e) N02; . R2 es (a) H, (b) R5, (c) NR7R8 , (d) S02R9, o (e) OR9; R3 es (a) H, (b) ¦ halo, (c) arilo, -(d) S(0)mR6, . (e) (C=0) R6 , (f) (C=0) OH, (g) (C=0)OR9, ( h ) ciano , (i) het, en donde el het está unido vía un átomo de carbono, (j) OR14, (k) NR7R8, (1) SR14, (m) NHS02R12, (n) Ci-7a Iqui lo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sust ituyentes R11, o (o) C3-8cicloalquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más R11, o se sustituye por uno o. más Ci-7alquilo, el Ci_7alquilo se sustituye opcionalmente por uno o más R11; R5 es ' (a) (CH2CH20) iR10, (b) het, en donde el het está unido vía un átomo de carbono, ( c ) a r i1 o , (d) C1_7alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalment e por uno o más sust ituyentes R11, o (e) C3-8cicloalquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmenté por uno o más R11; o se sustituye por uno o más Ci-7alqui lo , el Ci-.7alquilo se sustituye opcionalmenté por uno o más R11 ; R6 es (a) Ci-7alquilo sustituido opcionalmenté por arilo, het, OR13, SR13, NR13R13, halo, o C3_8cicloalquilo, el C3-.8cicloalquilo se sustituye opcionalmenté con OR13, (b) C3_8cicloalquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmenté por uno o más sustituyentes halo, OR13, SR13, o NR13R13, (c) NR R8, (d) arilo, o (e) het, en donde el het está unido vía un átomo de carbono; R7 y R8 son independientemente (a) H, (b ) ar ilo , (c) Ci_7alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sust ituyentes NR13R13, OR14, SR14, S(0)mR9, P (=0) (OR14) (R14) , CONR14R14, C02R13, (C=0)R9, het, arilo, ciano, o halo, (d) C3_8cicloalquilo . que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sus t ituyentes halo, OR13, SR13, oxo, o NR13R13, (e) (C=0)R9, o (f) R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual: están uñidos forman un het; R9 es (a) arilo, (b) het (c) C3-8cicloalquilo, o (d) Ci_7alqui lo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes NR13R13 , OR14, SR14, halo, CONR^R1^, C02R , het, o arilo; R10 es (a) H, o (b) Ci_7alquilo sustituido opcionalmente por OH; (a) . OR14, ' (b) SR14, (c) N R7 R8 , (d) halo , (e) CONH2, (f ) CONHR9, (g) CONR9R9, (h) C02H, (i) C02R9, (j) he t , ) arilo , (1) ciano, (m) oxo, (n) SOmR6, o (o) P (=0) (OR14) ( R12 es (a) H, • (b) het , (c) arilo, '(d) C3-8cicloalq R11, o (e) Ci-7alquilo i 11 R13 es (a) H, o (b) Ci-7alquilo ; R14 es ¦ (a) H, (b) arilo, (c) het, (d) Ci-7alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por arilo, het, OR13, SR13, NR13R13, halo, o C3-8CÍcloalquilo, el C3-8.cicloalquilo se sustituye opcionalmente por uno o más OR13, o (e) C3-8CÍcloalquilo que está opcional y parcialmente insaturado . y se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes halo, OR13, SR13, o R13R13 ; R15 es (a) H, (b) halo, (c) OR13, (d) SR13, (e) NR13R13 , (g) fenilo , (h) c iano , (i) nitro , (j) CONR13R13, (k) C02R13, (1) S (O) mNR13R13 , (m) CONHR13, (n) S(0)mR10, (o) NR13COR13, (p) Ci-7alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente con uno o más oxo, fenilo, 4-morfólina, OR13, SR13, NR13R13, halo, C02R13, CONR13R13, o C3-8cicloalquilo , el C3-8cicloalqui lo se sustituye opcionalmente por uno o más OR13, o (q) C3-gCÍcloaÍquilo que está opcional y pareialrrtente insaturado y ! se sustituye opcionalmente por uno o más sus t ituyente s oxo, uno o más sust ituyentes =0, =N-0R13, o R15; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. í \ 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es F, Cl , o ciano . 3. El compuesto según la reivindicación 2, en donde R1 es Cl. 4·'.- El compuesto según la rei indicación 3, en donde R1 es 4-C1. \ 5. El compuesto según la rei indicación 1, en donde R1 es Ci_7alquilo . I 6. El compuesto según la reivindicación 5, en donde R1 es metilo. \ \ ' \ 7.. El. compuesto según la reivindicación 1, i í 9. El compuesto según la reivindicación 8, en donde R2 es metilo. 10. El compuesto según la reivindicación 8, en donde R2 es etilo. 11. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es H, halo, arilo, S(0)mR6, (C=0)R6, (C=0)OH, (C=0)OR9, ciano, OR14, NR7R8SR14, o NHS02R12. 12. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es Ci-7alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcióna 1mente por uno o más sust ituyentes R11, o C3-8CÍcloalquilo que está.. opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sus t i t uyente s R11 o Ci- alqui lo . 13. El compuesto según la reivindicación 12, en donde R3 es hidroximet i1 o . 14. El compuesto según la reivindicación 12, en donde R3 es C2-7alquilo, que comprende un doble enlace y se sustituye opcionalmente por. uno o más sust ituyentes R11. 15. El compuesto según la reivindicación 12, en donde R3 es C2-7alquilo que comprende un triple enlace y se sustituye opcionalmente por uno o más sust ituyentes R11. 16. El compuesto según la reivindicación 15, en donde R3 es 3-hidroxipropin-l-ilo . 17. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es het, en donde het se une al anillo de tieno vía un átomo de carbono. 18. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es het, en donde het se une al anillo de tieno vía un átomo de nitrógeno. 19. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es H . 20. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es CH2NR7R8. 21. El compuesto según la rei indicación 1, en donde R3 es CH2NR7R8 donde R7 es Ci-7alquilo, y R8 es Ci_7alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes NR13R13, OR14, SR14, S(0)mR9, CONR13R13 C02R13, (C=0)R9, het, arilo, ciano, o halo. 22. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R3 es CH2NR7R8 donde R7 es metilo, y R8 e etilo sustituido con arilo, het, u OR14. 23. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R3 es morfolinomet ilo . 24. El compuesto según la reivindicación 1 en' donde R3 es N-metil-N- { 2- ( 4-hidroxifenil ) -2 hidroxietil } aminometilo; N-me t i 1 -N- { 2 - ( 3 hidroxifenil) -2-hidroxietil} aminome t i lo; N-metil-N { 2 - ( 3 -met oxi feni 1 ) - 2 -hidroxi et i 1 } aminome t i lo ; N metil-N-(2-furan-2-il-2-hidroxietil) aminomet i lo ; N-met i 1-N- {2-fenil-2-hidroxietil}aminometilo; N-me til N-{2-(l,3-tiazol-2-il)etil} aminometilo; iV-metil-N- { 2 ( 4 -met i lsulfoni 1 fenil ) -2-hidroxietil}aminometilo; N metil-N- { 2- (piridin-2-il ) -2-hidroxietil } aminometilo; -metil-N- ( 2 -pi ra z in-2 - i 1 -2 -hidroxi et i 1 ) aminometilo; N-metil-N- [2- ( 5- cianot i en- 2 - i 1 ) -2-hidroxietil] aminometilo; -metil-N- (2-piridin-2-il-2 hidroxietil) aminometilo; N-metil-N- (2-pirimidin-2-il 2 -hidroxietil ) aminomet ilo ; N-m til-N- [2- (4 acetilaminofenil) - 2-hidroxietil]aminometilo; (R) -N-metil-N-(2-piridin-3-il-2-hidroxietil) aminomet ilo; o 3-hidroxi-l-propinilo; hidroximetilo ; morfolinomet ilo; (R) -N-met il-N- {2- (piridin-2-il) -2 -hidroxietil } aminomet i lo ; N-met i 1 - N- { 2 - indol - 3 - il -2 -hidroxietil } aminomet i lo ; i7-met i 1 -N- { 2 - ( 3 -amino feni 1 ) -2 -hidroxietil } aminomet ilo ; N-me t il -N- { 2 - ( 3 , 4 -met i lendioxi feni 1 ) -2 -hidroxietil } aminomet i ló ; o N-metil-A7-{2- (4-metoxifenil) -2-hidroxietil} aminome ti lo . 25. El compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de la fórmula IV: en donde: R16 es (a) H, (b ) arilo , (c) Ci- alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalment e por uno o más sus t i tuyen t es NR13R13, OR14, o SR14, S(0)mR9, CONR14R14, C02R13, (C=0)R9, het, arilo, ciano, o halo, .(d) C3-8cicloalquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye ópcio.nalmente por uno o más sus t ituyent es halo, OR13, SR13, oxo, o NR13R13, o (e) (C=0)R9; y R17 es (a ) arilo, o (b) het; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 26. El compuesto según la reivindicación 25 que es un compuesto de la fórmula V: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. compuesto según la reivindicación que es un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 28. El compuesto según la reivindicación 1, 25, 26, o 27, en donde G es fenilo sustituido con uno, dos, o tres grupos R1. 29. El compuesto según la reivindicación 1, 25, 26, o 27, en donde G es '4-clorofenilo , 4-f luoro feni lo , 3 , 4 -dic loro feni lo , 3 , 4 -di f luoro feni lo , 2, 4-diclorofenilo, 2 , 4 -di f luorofen i 1 o , 4-cloro-2-f luoro feni lo , 2 -c loro- 4 - f luorofeni lo , 3,4,5-trifluorofenilo, 4-bromofenilo, 4 -me ti 1 feni lo , 4-cianofenilo, o 4 -ni t ro feni lo . 30. El compuesto según la- reivindicación 1, 25, 26, o 27, en donde G es fenilo sustituido con uno o dos R1, y R2 y R3 son Ci_7alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes R11. 31. El compuesto según la reivindicación 1, 25, 26, o 27, en donde G es fenilo sustituido con un R1 en la posición 4; R2 es CH3; y R3 es Ci-7alquilo sustituido opcionalmente por NR7R8. 32. El compuesto según la reivindicación 25, 26, o 27, en donde G es 4-clorofenilo; R3 CH2N (CH3) CH2CH (OH) arilo o CH2N ( CH3 ) CH2CH ( OH ) he t ; y es CH3. 33. El compuesto según la reivindicación en donde R15 es NH-C(= 0)-R13. 34. El compuesto: a) N- ( -clorobencil } -7-hidroxitieno [ 3 , 2 -&] pir idin- 6-carboxamida ; b) N- ( -clorobencil ) -4-etil- -oxo-4 , 7-dihidrotieno [3;, 2-b] pir idin -6-carboxamida ; c ) N- (4-clorobencil) -2- (3-hidroxiprop-l-ini 1 ) - 4 -me t i l-7-oxo-4 , 7-dihidrotieno [3, 2-b] piridin-carboxamida ; d ) N- (4-clorobencil) -4-metil-2- (morfolin-ilmet i 1 ) -7-OXO-4, 7-dihidrotieno [3, 2-¿]piridin-6-carboxamida ; e ) N- ( 4 -clorobencil ) -2- { [ [ 2-hidroxi-2- ( 3-me t oxi fenil ) etil] (me til) amino]metil}-4-metil-7-oxo-4, 7-dihidrotiéno [3, 2-b] pir idin- 6 -carboxami da ; f ) . N-'(4-clorobenc'il) -2- { [ [2- (2-furil) -2-hidroxietil] (metil) amino]metil}-4-metil-7-oxo-4, 7-dihidrotieno [3, 2-jb]piridin-6-carboxamida; g) N- ( 4-clorobencil ) -2-{ [ ( 2 -hidrox i -2 -feniletil) (met.il) amino] metil } - 4-metil-7-oxo-4 , 7 -dihidrotieno[3, 2-b] piridin- 6 -ca rboxamida ; h) N- (4-clorobencil) -2-{ [ [ 2 -hidroxi -2 - (1,3 tiazol-2-il) etil] (met i 1 ) amino ] met i 1 } - -me t i 1 - 7 -oxo- 4, 7-dihidrotieno[3, 2-¿>]piridin-6-carboxamida; i) N- (4-clorobencil) -2-{ [ { 2 -hidroxi -2 - [4- ( me t i Isulfonil) fenil]etil} (metil)amino]metil}-4-met i 1 - 7 -oxo-4 , 7 - di h idrot ieno [3, 2-£>]piridin-6-carboxamida; j) W- ( 4-clorobencil) -{[ ( 2 -hid oxi - 2 -piridin-2) iletil(metil) amino] metil} -4-met il-7-???-4 , 7-dihidrotieno [3, 2-b] iridin-6-carboxamida; k) N- (4-clorobencil) -2-{ [ ( 2 -hidroxi -2 -pira zin-2- ilet il ) (met i 1 ) amino ] met i 1 } - 4 -me t i 1 -7 -oxo-4 , 7-dihidrotieno [3, 2-b] piridin- 6-carboxamida; 1) N- (4-clorobencil) -2-{ [[2-(5-cianotien-2 il ) -2-hidrox.ietil ] (met il ) amino ] met i 1 } - 4 -me t i 1-7 -oxo-4, 7-dihidrotieno [3, 2-b] piridi ?-6-carboxamida; m) N- (4-clorobencil) -2-{ [ [2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) etil] (metil ) amino] metil } -4 -metil-7-???-4, 7-dihidrotieno [3, 2-b] piridin-6-ca boxamida; n) N- (4-clorobencil) -2-{ [[2-(2-furil)-2-hidroxietil] (metil) amino]metil}-4-{2- [me t oxi ( me t i 1) amino] -2-oxoetil} -7-oxo-4 , 7 -dihidrotieno [3,2 -J ]piridin-6-carboxamida; o) N- (4-clorobencil) -2-{ [ (2-hidroxi-2-pi r a z in-2 - i le t i 1 ) (me t il ) amino ] me t i l}-4-metil-7-oxo-4, 7-dihidrotieno [3,2-jb]piridin-6-carboxamida; p) 2- [ ( l-jbencil-2-hidroxietil ) (metil ) amino]metil} -N- (4 - el o robenci 1 ) -4-metil-7-oxo-4, 7 -dihidrotieno [3, 2-b] piridin-6-carboxamida ; q) 2- { [ { 2 - [ 4 - (acet i lamino) f enil ] -2-hidroxietil } (met il ) amino] -met il } -N- ( -clorobencil ) -4 metil-7-o o-4, 7-dihidrotieno [3, 2-£>]piridin-6-carboxamida ; r) N- (4-clorobencil) -2-{ [ [ (2S)-2-hidro i-2 piridin-3-iletil] ( met il)amino]metil}-4-metil-7-oxo-4 , 7-dihidrotieno [ 3 , 2 -b] piridin- 6-carboxamida ; s) N- (4-clorobencil) -{ [ [ (2R) -2-hidroxi-2-piridin-2-iletil] (metil) amino] metil }-4-metil-7-oxo-4, 7-dihidrotieno [3, 2-b] piridin-6-carboxaraida; t) N- (4-clorobencil) - 2- { [ (-2-hidroxi-2-pirimidin-2-ilet il ) (me t i 1 ) amino ] me t i 1 } - 4 -met i 1 - 7 - oxo 4, 7-dihidrotieno [3,2 -b] iridin-6-carboxamida; u) - (4-clorobencil) -2-{ [ [2-hidroxi-2-(lH-indol-3-il ) et il ] ( me t i 1 ) amino ] me t i 1 } - 4 -me t i 1 - 7 -oxo -4, 7-dihidrotieno [3, 2-b] iridin-6-carboxamida; v) . 2-{ [ [2- (3-aminofenil) -2-hidroxietil] (metil ) amino] metil } -N- (4-clorobencil) -4 met i 1-7-OXO-4, 7-dihidrotieno [3, 2-i>]piridin-6-carboxamida ; ) 2-{ [ [2- (1, 3-Benzodioxol-5-il) -2-hidroxietil] (metil) amino ] met i 1 } -N- (4-clorobencil) -4 metil-7-oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-j ]piridin-6-carboxamida; o x) N- (4-clorobencil) -2-{ [[2-hidroxi-2-(4-metoxi f eni 1 )etil] - (métil) aminojmetil}- 4 -me t i 1 - 7 -oxo 4,7-dihidrotieno[3,2-j ]piridin-6-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 35. El compuesto a) N- (4-clorobencil) -2-{ [ [ 2 -hidroxi - 2 - ( 3-met oxi f eni 1 ) etil] (metil) amino] metil } -4-metil-7-oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-£>]piridin-6-carboxamida; b) N- (4-clorobencil) -2-{ [[2-(2-furil)-2-hidroxietil].( met i 1 ) amino ] met i 1 } - 4 -met i l-7-oxo-4, 7-dihidrotieno [3, 2-¿>}piridin-6-carbo amida; c) N- (4-clorobencil) -2-{ [ ( 2 -hidroxi -2 -pirazin-2-iletil) (metil) amino]metil }-4-metil-7-oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-jb]piridin-6-carboxamida; d) N- (4-clorobencil) -2-{ [ ( 2 -hidroxi -2 -pirimidin-2-iletil) (metil) amino] me t i 1 } - -me ti 1 - 7 -oxo 4, 7-dihidrotieno [3, 2-£>]piridin-6-carboxamida; e) ?G- (4-clorobencil) - 2-{ [ [ 2 -h idroxi -2 - (1H-indol-3-il ) etil ] (me t i 1 ) amino ] me t i 1 } - 4 -me t i 1 -7 -oxo - 4, 7-dihidrotieno [3, 2-jb]piridin-6-carboxamida; f) 2- { [ [2- ( 3-aminof enil) -2-hidroxietil] (me til) amino ] me til}- N- (4-clorobencil) -4 -me t i 1-7-OXO-4, 7-dihidrotieno [3, 2-b] piridin-6-ca rboxamida ; g) N- (4-clorobencil) -2-{ [ (2-hidroxi-2-piridin-2-iletil) (metil)amino]metil}-4-metil-7-oxo-4, 7-dihidrotieno [3, 2-j ]piridin-6-carboxamida; h) N- (4-clorobencil) -2-{ [ [2-(5-cianotien-2 i 1 ) - 2-hidroxie t il ] (metil ) amino] metil }-4-metil-7-oxo- 4 , 7-dihidrotieno [ 3 , 2 -b] piridin-6-carboxamida ; i) N- (4-clorobencil) -2-{ [ [2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil)etil] ( me t i l).amino]metil}-4-metil-7-oxo-4, 7-dihidrotieno [3, 2 -b] pi ri di n- 6 -ca rboxamida; j ) 2-{ [ (l-j encil-2-hidroxietil) (metil) amino]metil}-ZV- (4-clorobencil) -4-metil-7-oxo-4, 7-dihidrotieno [3, 2-jb]piridin - 6 -ca rboxamida ; k) N- (4-clorobencil) -2-{ [ [ (25) -2-hidroxi-2 piridin-3-iletil] (metil ) amino]metil } -4-metil-7-oxo-4 , 7-dihidrotieno [ 3 , 2 -±>.] piridin-6-carboxamida ; 1) N- (4-clorobencil) -2-{ [ [ [2R) -2-hidroxi-2-piridin-2-iletil] (metil) amino]metil}-4-metil-7-oxo-4, 7-dihidrotieno[3,2-j ]piridin-6-carbo amida; o m) 2-{ [ [2- (1, 3-Benzodioxol-5-il) -2-hidroxietil] (metil ) amino] -met il } -N- ( 4-clorobencil ) -4 -metil-7-oxo-4, 7-dihidrotieno [3, 2-£>]piridin-6-carboxamida ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mi smo s . 36. El compuesto a) N- (4-clorobencil ) -2- ( [ [ 2 -h idroxi - 2 - (3-metoxifenilj etil] ( me t i 1 ) amino ] me t i 1 } -4 -me t i 1 - 7 -oxo-4, 7-dihidrotieno [3, 2-j ]piridin-6-carboxamida; b) N- (4-clorobencil) -2-{ [ [2-) (2-furil) -2-hidroxietil] (metil) amino] metil} -4-metil-7-oxo-4 , 7-dihidrotieno [3, 2-b] piridin-6-carboxamida ; c) N- (4-clorobencil) -2-{ [ (2-hidroxi-2-pirazin-2-iletil) (metil) amino ]' me t i 1 } - 4-metil-7-oxo-4 , 7 -dihidrot ieno [ 3 , 2 -b] pir idin- 6-carboxamida ; d) N- (4-clorobencil) -2-{ [ (2-hidroxi-2-pi 1 imidin- 2 - il et i 1 ) ( met i 1 ) amino ]metil}-4-metil-7-oxo-4, 7-dihidrotieno [3, 2 -jb]piridin-6-carboxamida; e) N- (4-clorobencil) -2-{ [ [ 2 -hidroxi -2 - (1H indol-3-il)etil] (metil)amino]metil}- -me t i 1-7-oxo-4, 7-dihidrotieno [3, 2-£>]piridin-6-carboxamida; o f) 2- { [ [2- (3-aminofenil) -2-hidroxietil] (raetil) amino] metil } -W- (4-clorobencil) -4 me t i 1 - 7-oxo- 4 , 7 -dihidrot i eno [3, 2-b] piridin-6-carboxamida ; o una sal farmacéuticamente aceptable los mismo s . 37. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-36 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 38. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-36 para utilizarse en tratamiento médico.. 39. El compuesto según la reivindicación en donde el tratamiento es el tratamiento prevención de una infección herpesviral. 40. El compuesto según la rei indicación 39, en donde la infección herpesviral es el virus de herpes simplex tipo 1, 2, 6, 7, u 8, el virus de varicela zoster, ci tomegalovirus humano, o virus Epst ein -Barr . 41. El ¦ compuesto según la reivindicación 39, en donde la infección herpesviral es virus de herpes simplex tipo 1, virus de herpes simplex tipo 2, virus de varicela zoster, cit omegalovirus humano, virus Epstein-Barr , virus de herpes humano 7 o virus de herpes humano 8. 42. El compuesto según la reivindicación 39, en dónde la in fección herpesviral es citomegalovirus humano . 43. El compuesto según la reivindicación 39, en donde el tratamiento es el tratamiento de aterosclerosis o restenosis. 44. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-36 para preparar un mediciamento útil para tratar ' una infección herpesviral en un mamífero 45. El uso según la reivindicación 44, en donde la infección herpesviral es el virus de herpes simplex tipo 1, virus de herpes simplex tipo 2, virus de varicela zoster, citomegalovirus humano, virus Eps t e in-Barr , virus de herpes humano 6, virus de herpes humano 7, o virus de herpes humano 8. 46. El uso según la reivindicación 44, en donde la infección herpesviral es el virus de herpes simplex. tipo 1, el virus de herpes simplex tipo 2, virus de varicela zoster, citomegalovirus humano, virus Epstein-Barr , virus de herpes humano 7, o virus de herpes humano 8. 47. El uso según la reivindicación 44, en donde la infección herpesviral es citomegalovirus humano .. . 48. El uso de un compuesto según cualqui de las reivindicaciones 1-36 para preparar medicamento útil para tratar aterosclerosis restenosis en un mamífero. 49. Un método para el trátamiento de una infección herpesviral en un mamífero, que comprende: administrar a un mamífero que necesita de este tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-36. 50. El método según la reivindicación 49, en donde el mamífero es un ser humano o un animal. 51. El método según la reivindicación 49, en donde el mamífero es un ser humano. 52. El método según la rei indicación 49, en donde el mamífero es un animal. 53. El método según la rei indicación 49, en donde el compuesto se administra en una cantidad entre aproximadamente 0.1 y 300 mg/kg de peso corporal . 54. El método según la reivindicación 49, en donde el compuesto se administra en una cantidad entre aproximadamente 1 y 30 mg/kg de peso corporal. 55. Un método para el tratamiento de ateroscl.erosis o restenosis que comprende administrar a un mamífero que necesita del mismo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-36. 56. Un método para preparar un compuesto según la fórmula I: I en donde G, R2 y R3 tienen los valores descritos en la reivindicación 1 , que comprende: hacer reaccionar un nucleófilo con un compuesto de la fórmula III: III en donde X es un grupo saliente. 57. El método según la reivindicación 56, en donde el nucleófilo es de la fórmula NHR7R8 donde R7 es Ci-7alquilo, y R8 es Ci-7alquilo que está opcional y parcialmente insaturado y se sustituye opcionalmente por uno o más sust ituyentes NR13R13, OR14, SR14, S(0)mR9, CONR13R13, C02R13, (C=0)R9, het, arilo, ciano, o halo, y el grupo saliente X es halo.' 58. Un método para preparar un compuesto de la fórmula I : en donde G, R2 y R3 tienen los valores, descritos en la reivindicación 1 que comprende: hacer reaccionar un nucleófilo de la fórmula NH2-CH2-G con un compuesto de la fórmula II donde X es un grupo saliente. 59. Un método para preparar un compuesto la fórmula A-4 : en donde R2 es H, y X es un grupo bloqueador, que comprende: tratar un compuesto de la fórmula A -3: en donde R2 y R3 son H, con una base aprótica fuerte hacer reaccionar el intermediario resultante con u agente para tratamiento con formilo. 60. El compuesto ( 1 S ) -2 - (me t i 1 amino ) - 1 piridin-3-iletanol ; o una sal del mismo. RE SÜMEN DE LA INVENCION La invención proporciona un compuesto de la fórmula ( I ) .' I en donde G, R2, y R3 tienen cualquiera_ de los valores definidos en la especif ica.ción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, asi como también los procesos e intermediarios útiles para preparar estos compuestos o sales, y los. métodos para tratar una infección por herpesvirus utilizando estos compuestos o sales.