MXPA04005763A - Un polimero novedoso de clorhidrato de sertralina y composiciones que lo contienen, metodos novedosos para la preparacion de polimorfos y forma amorfa de clorhidrato de sertralina. - Google Patents

Abstract

Metodos novedosos para la preparacion de las Formas II, III, V, VI, VII, VIII, IX y X de clorhidrato de sertralina. Tambien se revela la Forma II novedosa. Segun la presente invencion, la Forma II de clorhidrato de sertralina se puede producir directamente a partir de la base de sertralina o mandelato de sertralina. Tambien se puede producir a partir de formas hidratadas o solvatadas de clorhidrato de sertralina, y cristalizarse desde nuevos sistemas de solventes. Segun la presente invencion, la forma II de clorhidrato de sertralina puede producirse calentando las Formas V y VI de clorhidrato de sertralina. Las formas V y VI de clorhidrato de sertralina pueden producirse desde clorhidrato de sertralina o base de sertralina mediante cristalizacion. La forma VII de clorhidrato de sertralina en agua, seguido por la filtracion. Las Formas VIII y IX de clorhidrato de sertralina pueden producirse suspendiendo la base de sertralina en agua seguido por la acidificacion y la filtracion. la forma X de clorhidrato de sertralina puede producirse suspendiendo clorhidrato de sertralina puede producirse suspendiendo clorhidrato de sertralina en alcohol bencilico con calentamiento, seguido por la filtracion. Tambien se revelan composiciones farmaceuticas que contienen las Formas II, III y V a X de clorhidrato de sertralina, y metodos de tratamiento que utilizan esas composiciones farmaceuticas.

Description

UN POLIMORFO NOVEDOSO DE CLORHIDRATO DE SERTRALINA Y COMPOSICIONES QUE LO CONTIENEN, MÉTODOS NOVEDOSOS PARA LA PREPARACIÓN DE POLIMORFOS Y FORMA AMORFA DE CLORHIDRATO DE SERTRALINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con la Forma II cristalina novedosa, sus composiciones farmacéuticas y con métodos reproducibles para la preparación de las Formas II, III y V a X cristalinas del clorhidrato de sertralina, así como con la preparación de la forma amorfa del clorhidrato de sertralina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El clorhidrato de sertralina, clorhidrato de ( lS-cis ) -4 - ( 3 , 4 -diclorofenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-N-metil-l-naftalenamina, que tiene la fórmula: es aprobado, con la marca Zoloft®, por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos, para el tratamiento de depresión, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de pánico .

La Patente Estadounidense N° 4.536.518 ("la patente v518") describe la preparación de clorhidrato de sertralina con un punto de fusión de 243°C-245°C mediante el tratamiento de una solución de acetato de etilo y éter de la base libre con cloruro de hidrógeno gaseoso. Las propiedades del estado sólido del clorhidrato de sertralina así producido no se revelan de otro modo .

De acuerdo con la Patente Estadounidense N° 5.248.699 ("la patente '699") # el clorhidrato de sertralina producido mediante el método de la patente '518 tiene una forma cristalina denominada "Forma II". La patente x699 revela otros cuatro polimorfos I, III, IV y V, y los caracteriza mediante el análisis de rayos X de un solo cristal, difracción de rayos X de polvo, espectroscopia de radiación infrarroja, y calorimetría de exploración diferencial. La patente '699 informa que la Forma II se produce mediante la cristalización rápida de clorhidrato de sertralina a partir de un solvente orgánico, que incluye alcohol isopropílico, acetato de etilo o hexano, y generalmente describe métodos para fabricar las Formas I-V de clorhidrato de sertralina. Según esta patente, la formación preferencial de las Formas I, II o IV en una solución ácida que consiste en alcohol isopropílico, hexano, acetona, metil isobutil cetona, ácido acético glacial o, preferentemente, acetato de etilo, depende de la rapidez de cristalización. La Forma I se describe que se fabrica cristalizando clorhidrato de sertralina en una solución ácida utilizando un solvente orgánico tal como aquellos que se enumeran anteriormente. La cristalización de la Forma I se realiza a una temperatura de 20 °C hasta la temperatura de reflujo, preferentemente de 40°C a 60°C. El único método que se describe en esta patente para fabricar las Formas II y IV es mediante la cristalización rápida de clorhidrato de sertralina a partir de un solvente orgánico tal como aquellos que se enumeraron anteriormente. Se dice que la cristalización o granulación lenta del clorhidrato de sertralina produce la Forma I. La Forma III se describe que se forma calentando las Formas I, II o IV a temperaturas superiores a 180°C. Se dice que la granulación de las Formas II, III o IV en cualquiera de los solventes enumerados anteriormente a una temperatura de 40 °C a 60°C produce la conversión en la Forma I. El único método que se describe en esta patente para fabricar la Forma V es mediante la sublimación de la Forma I de clorhidrato de sertralina a presión reducida y a una temperatura de 180°C-190°C. Sin embargo, nuestros intentos de repetir este procedimiento para obtener la Forma V han sido infructuosos.

El procedimiento experimental para la preparación del clorhidrato de sertralina que se describe en la patente l518 se repitió en el laboratorio. Según la patente '699, el procedimiento de la patente '518 produce la Forma III del clorhidrato de sertralina. Se realizaron cuatro experimentos según la descripción de la patente v 518. Siguiendo los procedimientos que se describen en la patente '699 para la preparación de la Forma II de clorhidrato de sertralina, no pudimos obtener la Forma II de clorhidrato de sertralina. Por lo tanto subsiste una necesidad de métodos reproducibles para la preparación de la Forma II del clorhidrato de sertralina.

EXTRACTO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un proceso para la fabricación de la Forma II de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de disolver base de sertralina o mandelato de sertralina en un solvente orgánico para formar una solución; agregar cloruro de hidrógeno a la solución; calentar la solución a una temperatura de entre la temperatura ambiente y el reflujo durante un tiempo suficiente para inducir la formación de la Forma II de clorhidrato de sertralina; y aislar la Forma II de clorhidrato de sertralina.

La presente invención también se relaciona con un proceso para la fabricación de la Forma II de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de disolver clorhidrato de sertralina en dimetilformamida, ciclohexanol , acetona o una mezcla de ellos; calentar la solución durante un tiempo suficiente para efectuar la transformación en la Forma II de clorhidrato de sertralina; y aislar la Forma II de clorhidrato de sertralina.

La presente invención además se relaciona con un proceso para fabricar la Forma II de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de granular la Forma V de clorhidrato de sertralina en etanol o metanol; y agitar la mezcla de la Forma V de clorhidrato de sertralina y etanol o metanol durante un tiempo suficiente para inducir la transformación en la Forma II de clorhidrato de sertralina .

La presente invención además relaciona con un proceso para fabricar una mezcla de la Forma II y la Forma V de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de calentar la Forma VI de etanolato de clorhidrato de sertralina hasta una presión de 1 atmósfera; y aislar una mezcla de la Forma II y la Forma V de clorhidrato de sertralina.

La presente invención también se relaciona con un proceso para fabricar la Forma II de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de suspender un agregado de agua o solvente de clorhidrato de sertralina en un solvente que se selecciona del grupo formado por acetona, éter t-butil-metílico, ciclohexano, n-butanol, y acetato de etilo de manera tal que se forme una suspensión, durante un tiempo suficiente para efectuar la transformación en la Forma II de clorhidrato de sertralina; y filtrar la suspensión para aislar la Forma II de clorhidrato de sertralina .

La presente invención se relaciona también con la Forma II de clorhidrato de sertralina, caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 5,5, 11,0, 12,5, 13,2, 14,7, 16,4, 17,3, 18,1, 19,1, 20,5, 21,9, 22,8, 23,8, 24,5, 25,9, 27,5, y 28,0 grados dos theta; composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la depresión que comprenden la forma II de clorhidrato de sertralina junto con un portador farmacéuticamente aceptable, y un método para tratar la depresión que comprende el paso de administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de tal composición farmacéutica.

La presente invención también se relaciona con un proceso para fabricar la Forma V de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de: disolver o suspender clorhidrato de sertralina en un solvente adecuado; remover el solvente; y secar para formar la Forma V de clorhidrato de sertralina.

La presente invención también se relaciona con un proceso para fabricar la Forma V de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de: disolver o suspender base de sertralina en un solvente; agregar cloruro de hidrógeno al solvente para reducir el pH de la solución o suspensión; y aislar la Forma V de clorhidrato de sertralina de la solución o suspensión.

La presente invención también se relaciona con un proceso para fabricar la Forma V de clorhidrato de sertralina que comprende el paso de secar la Forma VII de clorhidrato de sertralina.

La presente invención también se relaciona con un proceso para fabricar la Forma V de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de: disolver o suspender clorhidrato de sertralina en agua; agregar una cantidad suficiente de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno para facilitar la precipitación de clorhidrato de sertralina; remover el agua; y aislar la Forma V de clorhidrato de sertralina.

La presente invención también se relaciona con un proceso para fabricar la Forma VI de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de: disolver base de sertralina en un solvente; agregar ácido clorhídrico al solvente; y aislar la Forma VI de clorhidrato de sertralina sin secado adicional.

La presente invención también se relaciona con un proceso para fabricar la Forma VI de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de: disolver o suspender clorhidrato de sertralina en etanol o metanol; agitar durante un tiempo suficiente para inducir la transformación de clorhidrato de sertralina en la Forma VI de clorhidrato de sertralina; y aislar la Forma VI de clorhidrato de sertralina.

La presente invención también se relaciona con un proceso para fabricar la Forma VIII de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de: suspender la base de sertralina en agua; agregar cloruro de hidrógeno al agua; y filtrar el precipitado así obtenido sin secado adicional.

La presente invención también se relaciona con un proceso para fabricar la Forma VIII de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de: suspender o disolver la Forma VI de etanolato de clorhidrato de sertralina o la Forma II de clorhidrato de sertralina en agua o una mezcla de agua y alcohol isopropílico; y aislar la Forma VIII de clorhidrato de sertralina.

La presente invención se relaciona con un proceso para fabricar la Forma III de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de: calentar la Forma V o la Forma VI de clorhidrato de sertralina a una temperatura suficiente, y durante un tiempo suficiente, para inducir la transformación de la Forma V o la Forma VI de clorhidrato de sertralina en la Forma III de clorhidrato de sertralina; y aislar la Forma III de clorhidrato de sertralina.

La presente invención también se relaciona con un proceso para fabricar clorhidrato de sertralina amorfo que comprende los pasos de: suspender o disolver base de sertralina en un solvente orgánico no polar; agregar ácido clorhídrico gaseoso; y aislar clorhidrato de sertralina amorfo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un espectro de difracción de polvo de rayos X característico del clorhidrato de sertralina preparado mediante los métodos de la Patente Estadounidense N° 4.536.518.

La Figura 2 es un espectro de difracción de polvo de rayos X característico del clorhidrato de sertralina preparado mediante los métodos de la Patente Estadounidense N° 5.248.699.

La Figura 3 es un espectro de difracción de polvo de rayos X característico de la Forma II de clorhidrato de sertralina preparada mediante los métodos de la presente invención.

La Figura 4 es un espectro de difracción de polvo de rayos X característico de la Forma V de clorhidrato de sertralina.

La Figura 5 es un espectro de difracción de polvo de rayos X característico de clorhidrato de sertralina amorfo.

La Figura 6 es un termograma calorimétrico de exploración diferencial (DSC) característico de la Forma V de clorhidrato de sertralina .

La Figura 7 es un espectro de absorción de radiación infrarroja (IR) característico de la Forma V de clorhidrato de sertralina.

La Figura 8 es un espectro de difracción de polvo de rayos X característico de la Forma VI de clorhidrato de sertralina.

La Figura 9 es un espectro de difracción de polvo de rayos X característico de la Forma VII de clorhidrato de sertralina.

La Figura 10 es un espectro de difracción de polvo de rayos X característico de la Forma VIII de clorhidrato de sertralina.

La Figura 11 es un espectro de difracción de polvo de rayos X característico de la Forma IX de clorhidrato de sertralina.

La Figura 12 es un termograma calorimétrico de exploración diferencial (DSC) característico de la Forma VIII de clorhidrato de sertralina.

La Figura 13 es un termograma calorimétrico de exploración diferencial (DSC) característico de la Forma IX de clorhidrato de sertralina .

La Figura 14 es un espectro de absorción de radiación infrarroja (IR) característico de la Forma VIII de clorhidrato de sertralina .

La Figura 15 es un espectro de absorción de radiación infrarroja (IF) característico de la Forma IX de clorhidrato de sertralina.

La Figura 16 es un termograma calorimétrico de exploración diferencial (DSC) característico de la Forma VI de clorhidrato de sertralina . La Figura 17 es un espectro de difracción de polvo de rayos X característico de la Forma X de clorhidrato de sertralina.

La Figura 18 es un espectro de absorción de radiación infrarroja (IR) característico de la Forma X de clorhidrato de sertralina.

La Figura 19 es un termograma calorimétrico de exploración diferencial (DSC) característico de la Forma X de clorhidrato de sertralina .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Forma II La presente invención proporciona nuevos procesos para fabricar la Forma II de clorhidrato de sertralina a partir de la base de sertralina o mandelato de sertralina. La base de sertralina puede fabricarse mediante métodos conocidos en el arte, que incluyen los métodos de la patente '518. La base de sertralina se disuelve en un solvente adecuado. Los solventes adecuados incluyen acetato de etilo, acetona, éter t -metil -butílico, alcohol isopropílico , n-butanol, t-butanol, iso-butanol, hexano y ciclohexano, y mezclas de ellos. El pH de la solución de la base de sertralina se disminuye mediante el agregado de cloruro de hidrógeno, lo cual puede derivar en un aumento de temperatura. Como se utiliza aquí, "cloruro de hidrógeno" incluye tanto cloruro de hidrógeno gaseoso como cloruro de hidrógeno acuoso (es decir, ácido clorhídrico) . El cloruro de hidrógeno también se puede agregar como una solución con un solvente orgánico, tal como una solución de alcohol isopropílico y cloruro de hidrógeno, n-butanol y cloruro de hidrógeno, acetona y cloruro de hidrógeno, o similares. La solución de base de sertralina o mandelato de sertralina en el solvente se calienta a una temperatura de entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente y se mantiene a esa temperatura durante un período de tiempo suficiente para efectuar la transformación en la Forma II de clorhidrato de sertralina. Preferentemente, la solución se calienta a una temperatura de entre 45 °C y la temperatura de reflujo del solvente. Al enfriar la mezcla, por ejemplo a temperatura ambiente, la Forma II de clorhidrato de sertralina se aisla mediante filtración.

En una variación preferida de este método, la solución de base de sertralina o mandelato de sertralina en un solvente se calienta a la temperatura de reflujo del solvente. La mezcla se refluye durante un tiempo suficiente para efectuar la transformación en la Forma II de clorhidrato de sertralina. Preferentemente la mezcla se refluye de 1 a 4 horas. Se realizaron numerosos experimentos en un intento de repetir el procedimiento que se describió en la Patente Estadounidense N° 4.536.518 para preparar la Forma II en donde la base de sertralina se disolvió en acetato de etilo, se agregó éter y la solución se acidificó con cloruro de hidrógeno gaseoso. El material obtenido después de la filtración y el secado con aire fue clorhidrato de sertralina amorfo, no la Forma II como se esperaba. Estos experimentos se exponen en los Ejemplos 13-16 a continuación .

Los gráficos de difracción de polvo de rayos X para los productos de cada uno de estos experimentos son equivalentes y contienen picos a 11,0, 12,0, 15,4, 16,2, 22,4 , 22,9 grados dos theta (Ver la Figura 1 para ver un ejemplo representativo) . La Figura 1 no contiene los picos típicos de la Forma II de clorhidrato de sertralina, lo cual indica uan ausencia de la Forma II de clorhidrato de sertralina en esos ejemplos. Por lo tanto, ninguno de estos experimentos, que siguen el procedimiento descrito en la patente '518 para la preparación de la Forma II de clorhidrato de sertralina, deriva en la Forma II de clorhidrato de sertralina.

La patente '699 proporciona procedimientos experimentales para la preparación de clorhidrato de sertralina. La patente '699 no proporciona un procedimiento experimental para la preparación de la Forma II de clorhidrato de sertralina, sino que se menciona que la Forma II de clorhidrato de sertralina se puede preparar mediante la "cristalización rápida" a partir de los mismos solventes .

El procedimiento de la patente '699 se repitió en un intento de preparar la forma II de clorhidrato de sertralina a partir de acetato de etilo. En un ensayo de los métodos de acuerdo con la patente '699: Una solución acuosa de hidróxido de sodio, 10%, se agregó a una suspensión de cristales de mandelato de sertralina (44,6 g) en acetato de etilo (290 mi), hasta la disolución completa. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (280 mi) y se combinó con la fase orgánica. La solución orgánica resultante se lavó con agua (5 x 100 mi) luego con solución salina (100 mi) y se concentró sobre un rotovapor a un volumen de 356 mi. La solución concentrada se enfrió a 58 °C y se sembró con la Forma II de clorhidrato de sertralina. Se agregó ácido clorhídrico concentrado (32%, 8,1 mi) a esta solución. La solución luego se enfrió rápidamente a 30 °C durante 5 minutos. Se obtuvo un gel denso y la agitación continuó toda la noche. El sólido se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó a 50°C. El sólido secado, clorhidrato de sertralina, no era la Forma II de clorhidrato de sertralina, como lo mostró el patrón de difracción de rayos X de la Figura 2. Siguiendo los procedimientos que se describieron en la patente x 699 para la preparación de la Forma II de clorhidrato de sertralina, no obtuvimos la Forma II de clorhidrato de sertralina. Por lo tanto es evidente que ni la patente '699 ni la patente * 518 revelan un método útil para la preparación de la Forma II de clorhidrato de sertralina.

La presente invención también proporciona nuevos procesos para fabricar la Forma II de clorhidrato de sertralina a partir de la Forma V de clorhidrato de sertralina mediante granulación. En la conversión de la Forma V de clorhidrato de sertralina en la Forma II de clorhidrato de sertralina, la Forma V de clorhidrato de sertralina se combina con una pequeña cantidad de etanol o metanol . La mezcla de la Forma V de clorhidrato de sertralina y etanol o metanol se agita durante al menos un período de por lo menos unas pocas horas, hasta varias horas, preferentemente dos días, para inducir la transformación de la Forma V en la Forma II. La Forma II de clorhidrato de sertralina luego se aisla mediante filtración.

La presente invención también proporciona nuevos procesos para fabricar la Forma II de clorhidrato de sertralina mediante la recristalización de clorhidrato de sertralina en condiciones de calentamiento. En la conversión del clorhidrato de sertralina en la Forma II de clorhidrato de sertralina, el clorhidrato de sertralina se disuelve en un solvente orgánico adecuado. La solución luego se calienta durante un tiempo suficiente para efectuar la transformación en la Forma II de clorhidrato de sertralina. Los solventes adecuados incluyen dimetilformamida , ciclohexanol y acetona. Se prefiere dimetilformamida . La suspensión puede calentarse a una temperatura de entre 70 °C y 120 °C. La Forma II de clorhidrato de sertralina luego se aisla mediante filtración.

La presente invención proporciona nuevos procesos para fabricar la Forma II de clorhidrato de sertralina a partir de la Forma VI, la Forma VII o la Forma VIII de clorhidrato de sertralina, mediante la resuspensión en solventes orgánicos a temperaturas de 25°C-80°C, seguido por el secado. La forma VI de clorhidrato de sertralina puede fabricarse siguiendo los métodos de los Ejemplos 2 y 3. La Forma VII de clorhidrato de sertralina es un agregado de agua y puede fabricarse mediante los métodos de los Ejemplos 19 y 20. La Forma VIII de clorhidrato de sertralina puede fabricarse mediante los métodos de los Ejemplos 17 y 18. Los métodos que se proporcionan en la presente invención tienen ventajas con respecto al método de recristalización rápida de la Patente Estadounidense N° 5.248.699. El método de la presente invención no requiere la disolución completa del clorhidrato de sertralina, controlar la velocidad de calentamiento o enfriamiento de una solución de sertralina, o controlar la velocidad de cristalización. El presente método utiliza menos solvente que el método de la patente '699, ya que el material inicial clorhidrato de sertralina no necesita disolverse completamente .

En la conversión de la Forma VI, la Forma VII o la Forma VIII de clorhidrato de sertralina en la Forma II de clorhidrato de sertralina, según la presente invención, la Forma VI, la Forma VII o la Forma VIII de clorhidrato de sertralina se combina con un solvente orgánico aprótico para formar una suspensión. Los solventes adecuados incluyen n-butanol, acetona, éter t-butil-metílico ( TBE) , acetato de etilo y ciclohexano. La conversión puede tener lugar a temperatura ambiente, pero preferentemente la Forma VI, la Forma VII de clorhidrato de sertralina y agregado de agua, o la Forma VIII y solvente se calientan a temperaturas de entre 25 °C y 80 °C. Se prefieren de 1 a 10 volúmenes de solvente, basado en el peso del material inicial clorhidrato de sertralina. Ver los Ejemplos 8 (3 volúmenes de solvente) y 9 (5 volúmenes de solvente) a continuación. Las cantidades menores también efectuarán la transformación, aunque en algunos casos más lentamente. La reacción se lleva a cabo durante un tiempo suficiente para convertir la Forma VI, la Forma VII o la Forma VIII en la Forma II. No hemos observado ninguna conversión de la Forma II al realizar el tratamiento en estas condiciones durante tiempos más prolongados que el tiempo mínimo necesario para efectuar la transformación.

La presente invención también proporciona nuevos procesos para fabricar una mezcla de la forma II de clorhidrato de sertralina y la Forma V de clorhidrato de sertralina. En esta realización de la presente invención, la Forma VI de clorhidrato de sertralina se calienta para inducir la transformación de la Forma VI de clorhidrato de sertralina en una mezcla de la Forma II de clorhidrato de sertralina y de la Forma V de clorhidrato de sertralina. En esta realización de la presente invención, el calentamiento de la Forma VI de clorhidrato de sertralina se puede realizar bajo presión reducida o a presión atmosférica.

Forma V La presente invención proporciona nuevos procesos para fabricar la Forma V de clorhidrato de sertralina a partir de clorhidrato de sertralina, base de sertralina o clorhidrato de sertralina amorfo. Los métodos que proporciona la presente invención son comercialmente más practicables que el método de sublimación y condensación de la Patente Estadounidense N° 5.248.699, que no hemos podido producir. También se ha descubierto sorpresivamente que, mediante el presente método, la Forma V se forma aún a velocidades de cristalización diferentes.

Cuando la presente invención proporciona métodos para la conversión del clorhidrato de sertralina en la Forma V de clorhidrato de sertralina, en una realización el clorhidrato de sertralina se combina con un solvente. Los solventes adecuados incluyen metanol, etanol, 1 -metoxi- 2 -propanol , tricloroetano , agua y combinaciones de ellos. Si se utiliza una mezcla de alcohol isopropílico y agua, preferentemente es una mezcla 6:1. Preferentemente, el solvente es metanol, etanol, o mezclas de ellos, y más preferentemente el solvente es etanol. La Forma V de clorhidrato de sertralina luego se aisla dejando que la solución se enfríe. Un método preferido es enfriar rápidamente el solvente a 5°C. Otro método preferido comprende sembrar la solución con cristales de la Forma V de clorhidrato de sertralina, seguido por el enfriamiento lento a temperatura ambiente, seguido por la filtración y el secado.

Alternativamente, la Forma V puede obtenerse formando una solución o suspensión de clorhidrato de sertralina en un solvente adecuado y secar por aspersión la solución o suspensión. Los solventes preferidos incluyen agua y mezclas de agua/alcohol .

La presente invención también proporciona métodos para la conversión de clorhidrato de sertralina en la Forma V de clorhidrato de sertralina en donde la Forma VI de clorhidrato de sertralina solvatada (que se describe más detalladamente a continuación) es un intermedio. En esta realización de la presente invención, el clorhidrato de sertralina se suspende o disuelve en metanol o etanol o mezclas de ellos formando de esta manera la Forma VI de clorhidrato de sertralina. Esta Forma VI de clorhidrato de sertralina intermedia luego se seca, con o sin un paso de aislamiento separado, para remover todo el solvente y la Forma V de clorhidrato de sertralina se aisla. La Forma V de clorhidrato de sertralina también se puede preparar suspendiendo o disolviendo la Forma VI de clorhidrato de sertralina solvatado en agua.

La Forma V de clorhidrato de sertralina también se puede preparar secando la Forma VII (que se describe más detalladamente a continuación) . En esta realización de la presente invención, la Forma V de clorhidrato de sertralina se seca a 80°C toda la noche formando de esta manera la Forma V de clorhidrato de sertralina.

La presente invención también proporciona métodos para la conversión de clorhidrato de sertralina en la Forma V de clorhidrato de sertralina en donde la Forma VII de clorhidrato de sertralina (que se describe más detalladamente a continuación) es un intermedio. En esta realización de la presente invención, la Forma II de clorhidrato de sertralina se suspende o se disuelve en agua formando de esta manera la Forma VIII de clorhidrato de sertralina. Esta Forma VIII de clorhidrato de sertralina luego se seca, con o sin un paso de aislamiento separado, para remover todo el solvente y se aisla la Forma V de clorhidrato de sertralina. Los métodos para la preparación de la Forma II de clorhidrato de sertralina se revelan en las solicitudes estadounidenses actas N° 09/448.985, presentada el 24 de noviembre de 1999 y 09/575.634 presentada el 22 de mayo de 2000, cuyo contenido se incorpora en la presente invención como referencia .

La presente invención también proporciona métodos para la conversión de la base de sertralina en la Forma V de clorhidrato de sertralina. En una de tales realizaciones, la base de sertralina se agrega a por lo menos un solvente, y se burbujea cloruro de hidrógeno a través de la solución. Los solventes adecuados incluyen metanol , etanol, agua, acetato de etilo, alcohol isopropílico , éter, hexano, y tolueno y mezclas de ellos. Alternativamente, una cantidad apropiada de cloruro de hidrógeno gaseoso se disuelve en un solvente adecuado y luego se combina con la solución de base de sertralina. Como se utiliza aquí, "cloruro de hidrógeno" incluye tanto cloruro de hidrógeno gaseoso como cloruro de hidrógeno acuoso (es decir ácido clorhídrico) . La Forma V de clorhidrato de sertralina se aisla dejando que la precipitación ocurra de 0°C a 60°C seguido por la filtración y el secado. Los solventes preferidos incluyen metanol, etanol, hexano, alcohol isopropílico, o mezclas de ellos. En una variación de este método, la base de sertralina se agrega a un solvente adecuado y la solución resultante se agrega a una solución de ácido clorhídrico de pH 0-4; preferentemente el pH de la solución es 1.

Alternativamente, la base de sertralina se agrega a un solvente. La solución se calienta y se agrega ácido clorhídrico concentrado. También se puede agregar agua. El solvente puede removerse parcialmente mediante destilación. La Forma V de clorhidrato de sertralina se aisla dejando que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente y se mantenga a temperatura ambiente toda la noche, seguido por la filtración o secado. Los solventes adecuados para su uso en este método incluyen metanol, etanol, agua, hexano, alcohol isopropílico, y acetato de etilo, y mezclas de ellos.

Alternativamente, la base de sertralina puede combinarse con un solvente que se selecciona del grupo formado por metanol, etanol y una mezcla de ellos. Una solución saturada de cloruro de hidrógeno gaseoso en alcohol isopropílico se agrega para inducir la formación de la Forma V de clorhidrato de sertralina. La Forma V de clorhidrato de sertralina se aisla dejando que la solución repose a temperatura ambiente toda la noche, seguido por la filtración y el secado del precipitado.

La Forma V también puede obtenerse formando una suspensión de la base de sertralina y ácido clorhídrico en agua o uan mezcla de agua/etanol y secando por aspersión la suspensión. En esta realización de la presente invención, la solución o suspensión de la base de sertralina y ácido clorhídrico se asperja en una cámara calentada. La temperatura de la cámara es tal que el solvente se remueve formando de esta manera la Forma V de clorhidrato de sertralina.

La base de sertralina para su uso en los proceso de la presente invención puede producirse disolviendo mandelato de sertralina en acetato de etilo seguido por la neutralización del mandelato de sertralina con hidróxido de sodio acuoso. La fase orgánica se separa de la fase acuosa y se seca utilizando sulfato de magnesio. El solvente es remueve bajo presión reducida para producir la base de sertralina como un aceite. Los métodos para fabricar la base de sertralina se exponen en las Patentes Estadounidenses N° 4.536.518 y 5.248.699, cuyo contenido se incorpora aquí como referencia. Cuando la presente invención proporciona métodos para la conversión de clorhidrato de sertralina amorfo en la Forma V de clorhidrato de sertralina, el clorhidrato de sertralina amorfo se mantiene en un envase cerrado, tal como una base, y se calienta de 40 °C a 80 °C, o se conserva a temperatura ambiente durante un período de entre unas pocas horas y varios días según la temperatura.

La Forma V de clorhidrato de sertralina que deriva de la práctica de la invención que se ejemplifica aquí se puede caracterizar mediante su patrón de difracción de rayos X de polvo. La Figura 4 es un patrón representativo de la Forma de clorhidrato de sertralina. Los principales picos que se observan son a 5,2°±0,2, 10,4°±0,2, 11,0°±0,2, 14,3°±0,2, 16,5°±0,2, 17,3°+0,2, 18,4°±0,2, 19,1°±0,2, 19,7°±0,2, 20,9°±0,2, 22,0°+0,2, 23,2°±0,2, 23,6°±0,2, 25,5°±0,2, 26,0°±0,2 y 29,1°±0,2 grados 2 theta.

Se realizaron tres experimentos para repetir el procedimiento que se describe en la Patente Estadounidense N° 5.248.699 para preparar la Forma V mediante sublimación. Se realizaron dos experimentos sublimando una muestra de la Forma I bajo 30 mm Hg de vacío y a una temperatura de entre 170 °C y 190 °C. Se realizó un tercer experimento sublimando una muestra de la Forma I bajo alto vacío (0,1 mm Hg) y a una temperatura de entre 180 °C y 195°C.

Las tres muestras de clorhidrato de sertralina preparadas mediante sublimación se analizaron mediante difracción de rayos X de polvo. En todos los casos, se obtuvo el patrón sin rasgos característicos ancho típico sin picos agudos típicos de los materiales amorfos . La Figura 5 es uno de esos patrones .

En conclusión, el clorhidrato de sertralina no se pudo obtener siguiendo el procedimiento expuesto en la Patente Estadounidense Nc 5.248.699 para preparar la Forma V mediante la sublimación de la Forma I .

El espectro de radiación infrarroja de la Forma V de clorhidrato de sertralina que se produjo mediante el presente proceso se caracteriza por los siguientes picos: 773 crtf1, 822 cm"1, 1012 cm" \ 1032 cm"1, 1054 cm"1, 1133 cm"1, 1328 cm"1, 1562 cm"1, y 1590 cm" 1, que se muestran en la Figura 7.

La Forma V de clorhidrato de sertralina del presente proceso se caracteriza también mediante datos del termograma de DSC, por ejemplo, como se revela en la Figura 6. El termograma de DSC se caracteriza por una pequeña endoterma (-3 Joules por gramo) a 210°C, que se cree que es una transformación sólido-sólido (basado en la observación bajo un microscopio de etapa caliente) en la Forma III, y un pico de fusión a 251°C.

Forma VI La Forma VI de clorhidrato de sertralina es una forma cristalina solvatada de clorhidrato de sertralina. La Forma VI de clorhidrato de sertralina puede ser un etanolato, en donde el etanol se incorpora en la estructura del cristal de la Forma VI . Alternativamente, la Forma VI de clorhidrato de sertralina puede ser un metanolato, en donde el metanol se incorpora en la estructura de cristal de la Forma VI de clorhidrato de sertralina. Todos los solvatos de la Forma VI de clorhidrato de sertralina tienen patrones de difracción de rayos X de polvo idénticos. En consecuencia, cuando se refiere a la Forma VI de clorhidrato de sertralina todos los solvatos de clorhidrato de sertralina, tales como el etanolato de la Forma VI de clorhidrato de sertralina y el metanolato de la Forma VI de clorhidrato de sertralina, están necesariamente incluidos.

Para formar la Forma VI de clorhidrato de sertralina cristalina novedosa, la base de sertralina se agrega al solvente apropiado. Qué solvente es apropiado dependerá de qué solvato se deba formar, por ejemplo etanol (para formar etanolato) y metanol (para formar metanolato) . El cloruro de hidrógeno gaseoso luego burbujea a través de la solución. La forma VI de clorhidrato de sertralina se aisla dejando que ocurra la precipitación, seguida por la filtración. El termograma de DSC de la Forma VI que se cristalizó a partir de etanol presenta un pico de desolvatación a 95°C (ver la Figura 16) y pierde el 11,2% en peso (mediante TGA); la Forma VI que se cristalizó a partir de metanol pierde el 8,3% en peso (mediante TGA) en la desolvatación. La Forma VI que se cristalizó a partir de etanol es un etanolato, y más específicamente es un monoetanolato . La Forma VI que se cristalizó a partir de metanol es un metanolato, y más específicamente es un monometanolato .

La presente invención también proporciona nuevos procesos para fabricar la Forma VI de solvato de clorhidrato de sertralina mediante la resuspensión de otras formas cristalinas de clorhidrato de sertralina. En la conversión de clorhidrato de sertralina en la forma VI de etanolato de clorhdirato de sertralina, el clorhidrato de sertralina se disuelve en el solvente apropiado y se agita durante 18-36 horas; se prefieren 24 horas. La Forma VI de solvato de clorhidrato de sertralina se aisla mediante un método adecuado, tal como filtración. Las Formas I, II, III, IV, V y X de clorhidrato de sertralina son adecuadas para su uso como materiales iniciales en este proceso.

La Forma VI de clorhidrato de sertralina así aislada es un solvato y presenta el patrón de difracción de rayos X de polvo de la Figura 8, que comprende picos a 7,3°±0,2, 12,1°±0,2, 12,7°±0,2, 14,0°±0,2, 15,6°±0,2, 17,6°±0,2, 20,1±0,2, 21,9°±0,2, 22,7°±0,2, 23,0°±0,2, 23,8°±0,2, 24,3°±0Í2, 25,4°±0,2 y 26,3°+0,2 grados dos theta . El secado de la Forma VI de clorhidrato de sertralina precipitado a 50°C-60°C toda la noche da la Forma V de clorhidrato de sertralina.

Forma VII También se ha descubierto que una nueva forma cristalina de clorhidrato de sertralina, denominada Forma VII, puede obtenerse suspendiendo o disolviendo la Forma V en agua, y filtrando la suspensión después de un día sin secado adicional.

En otra realización de la invención, la Forma VII de clorhidrato de sertralina es fabrica a partir déla Forma VI de clorhidrato de sertralina. La Forma VI de clorhidrato de sertralina se dispersa en agua y la mezcla se calienta para facilitar la disolución de la forma VI de clorhidrato de sertralina. La solución puede calentarse de 30 °C a 90 °C, preferentemente a 80 °C. El pH luego se disminuye, preferentemente a pH 1 , y la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y se agita hasta que la reacción es completa. Preferentemente la reacción se agita durante dos horas a temperatura ambiente. La Forma VII de clorhidrato de sertralina se aisla mediante filtración y lavado con agua.

Como se muestra en la Figura 9, la Forma VII de clorhidrato de sertralina se caracteriza por dos picos de difracción de polvo de rayos X fuertes únicos a 4,0°±0,2 y 20,0 grados dos theta y picos de intensidad media a 8,0°±0,2, 11,6°±0,2, 13,8°±0,2, 16,5°±0,2, 22,8o±0,2, 24(1°±0,2, 25,0°±0,2, 26,6°±0,2, 30,7°±0,2, 34,7°±0,2 dos theta. La curva de TGA muestra una pérdida en el secado del 45% .

Formas VIII y IX También se han descubierto otras nuevas formas cristalinas de clorhidrato de sertralina, las Formas VIII y IX. La Forma VIII de clorhidrato de sertralina hidratado se puede producir suspendiendo base de sertralina en agua y calentando, seguido por la acidificación y filtración. La Forma IX se obtiene secando la Forma VIII. Preferentemente, la base de sertralina se suspende en agua, la suspensión se calienta a una temperatura de entre 30°C y 80 °C. Se agrega cloruro de hidrógeno para reducir el pH, preferentemente a entre 1 y 4, y la solución resultante se enfría a temperatura ambiente .

La presente invención también proporciona nuevos procesos para fabricar la Forma VI II de clorhidrato de sertralina a partir de la Forma VI de clorhidrato de sertralina etanolado. En una realización de la presente invención, una suspensión de la Forma VI de clorhidrato de sertralina etanolado en agua o una mezcla de agua y alcohol isopropílico se agita, preferentemente durante una hora. La suspensión luego se filtra y se lava con agua y se aisla la Forma VIII de clorhidrato de sertralina hidratado.

La presente invención también proporciona procesos de fabricación de la Forma VIII de clorhidrato de sertralina a partir de la Forma II de clorhidrato de sertralina. En la conversión de la Forma II de clorhidrato de sertralina en la Forma VIII de clorhidrato de sertralina, la Forma II de clorhidrato de sertralina se suspende en agua o una mezcla de agua y alcohol isopropílico y se agita, preferentemente toda la noche, y la Forma VIII de clorhidrato de sertralina hidratado se aisla mediante filtración.

La Forma VIII de clorhidrato de sertralina se caracteriza por picos de difracción de polvo de rayos X a 4,7°±0,2, 11,8C±0,2, 16,3°±0,2, 17,8°±0,2, 19,6°±0,2, 23,2°±,2, 24,2°±0,2, 25,1°±0,2 y 26,0°±0,2 dos theta, que se describe en la Figura 10.

El termograma de DSC para la Forma VIII se caracteriza por un fuerte endoterma por debajo de 100 °C, y eventos endotérmicos y exotérmicos pequeños a 220°C y un pico de fusión a 247°C que se describe en la Figura 12.

La curva de TGA muestra una pérdida en el paso de secado del 20% por debajo de 100°C.

El espectro de radiación infrarroja déla Forma VIII se caracteriza por las siguientes bandas: 740 cm"1, 779 cm"1, 822 cm" 1, 887 cm"1, 915 cm"1, 1051 cm"1, 1053 cm"1, 1110 cm"1, 1134 cm"1, 1153 cm"1, 1217 cm"1, 1307 cm"1 y 1377 cm"1, que se describe en la Figura 14.

La Forma IX de clorhidrato de sertralina se caracteriza por picos de difracción de polvo de rayos X a 5,1°±0,2, 14,2°±0,2, 15,8°±0,2, 16,8°±0,2, 19,2°±0,2, 19,7°±0,2, 22,4°+0,2, 23,2°±0,2, 25,3°±0,2 y 26,1°±0,2 dos theta, que se describe en la Figura 11.

El espectro de radiación infrarroja de la Forma IX se caracteriza por las siguientes bandas: 701 cm"1, 715 cm"1, 741 cm"1, 758 cm"1, 780 cm"1, 816 cm"1, 823 cm"1, 1030 cm"1, 1053 cm"1, 1078 cm"1, 1110 cm"1, 1204 cm"1, 1217 cm"1, 1307 cm"1, y 1350 cm"1, que se describe en la Figura 15.

Forma X Se ha descubierto además que otra forma cristalina de clorhidrato de sertralina, denominada Forma X, se puede obtener suspendiendo clorhidrato de sertralina en alcohol bencílico, y calentando para facilitar la disolución. La solución se enfría y el precipitado se filtra, se lava con alcohol bencílico y se seca, para dar la Forma X de clorhidrato de sertralina.

La Forma X producida de esta manera se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene sus principales picos a 15,0°±0,2, 16,0°±0,2, 16,5°±0,2, 17,0°±0,2, 18,1°±0,2, 21,0°±0,2, 22,4°±0,2, 24,9°+0,2, 25,4°+0,2, 26,2°±0,2, 27,1°±0,2, 28,4°±0,2 y 29,0°±0,2 grados dos theta que se describe en la Figura 17.

El espectro de radiación infrarroja déla Forma X se caracteriza por las siguientes bandas: 742 cm"1, 776 cm"1, 806 era"1, 824 cm"1, 1002 cm"1, 1017 cm"1, 1028 cm"1, 1060 cm"1, 1079 cm"1, 1135 cm"1, 1218 cm"1, 1314 cm"1 y 1560 cm"1 que se describe en la Figura 18.

La DSC de la Forma X muestra una pequeña endoterma a 190 °C seguida por una endoterma de fusión a 250 °C (ver la Figura 19) .

Forma III La presente invención proporciona nuevos procesos para fabricar la Forma III de clorhidrato de sertralina a partir de la Forma V y la Forma VI de clorhidrato de sertralina. En la conversión de la Forma V de clorhidrato de sertralina en la Forma III de clorhidrato de sertralina, la Forma V se calienta a una temperatura de entre 150°C y 180°C durante 3 horas a 2 días para inducir la formación de la Forma III de clorhidrato de sertralina. Se prefiere el calentamiento durante 24 horas. La reacción puede agitarse. El método de la presente invención tiene la ventaja de que no utiliza ningún solvente.

Clorhidrato de Sertralina Amorfo En una realización de la presente invención, la sertralina amorfa se fabrica disolviendo clorhidrato de sertralina en agua o una mezcla de agua/alcohol y secando la solución mediante la técnica de secado por aspersión. El clorhidrato de sertralina amorfo puede también fabricarse mediante sublimación de clorhidrato de sertralina .

El clorhidrato de sertralina amorfo producido mediante los métodos de la presente invención se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene un patrón sin rasgos característicos amplio típico sin los picos agudos típicos de los materiales amorfos. La Figura 5 es uno de tales patrones.

Experimental El patrón de difracción de rayos X de polvo se obtuvieron mediante métodos conocidos en el arte utilizando un difractómetro de polvo de rayos X de Philips, Goniómetro modelo 1050/70 a una velocidad de exploración de 2o por minuto, con una radiación de Cu de ? = 1,5418 A.

Los termogramas de calorímetro de exploración diferencial se obtuvieron mediante métodos conocidos en el arte utilizando una DSC Mettler 821 Star0. El peso de las muestras era inferior a 5 mg. La gama de temperatura de las exploraciones fue de 30°C-300°C a una velocidad de 10 °C/minuto . Las muestras se purgaron con nitrógeno gaseoso a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto. Se utilizaron crisoles de aluminio de 40 µ? comunes que tienen tapas con tres orificios pequeños.

Los espectros de radiación infrarroja se obtuvieron mediante los métodos conocidos en el arte utilizando un espectrómetro de FT-IR de Perkin Elmer Paragon 1000. Las muestras se analizaron en de Nujol. Los espectros se obtuvieron a una resolución de 4 crrf1 y 16 exploraciones cada uno.

Composiciones Farmacéuticas que Contienen Polimorfos de Clorhidrato de Sertralina Según la presente invención, estas formas cristalinas nuevas de clorhidrato de sertralina y las formas conocidas de clorhidrato de sertralina que se prepararon mediante los nuevos métodos que se revelaron aquí pueden prepararse como composiciones farmacéuticas que son particularmente útiles para el tratamiento de depresión, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de pánico. Tales composiciones comprenden una de las formas cristalinas nuevas de clorhidrato de sertralina con portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos para un experto en el arte. Por ejemplo, estas composiciones pueden prepararse como medicamentos que deben administrarse en forma oral, parenteral, rectal, transdérmica, bucal o nasal. Las formas adecuadas para la administración oral incluyen tabletas, pildoras comprimidas o recubiertas, grageas, sachets, cápsulas de gelatina dura o blanda, tabletas sublinguales, jarabes y suspensiones. Las formas adecuadas de administración parenteral incluyen una solución o emulsión acuosa o no acuosa, mientras que para la administración rectal las formas adecuadas incluyen supositorios con un vehículo hidrófilo o hidrófobo. Para la administración tópica la invención proporciona sistemas de administración transdérmica adecuados conocidos en el arte, y para la administración nasal se proporcionan sistemas de administración en aerosol adecuados conocidos en el arte.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen las Formas II, III y V a X de clorhidrato de sertralina, optativamente en una mezcla con otras formas o sertralina amorfa. Además del ingrediente (s) activo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener uno o más excipientes. Los excipientes se agregan a las composiciones con una variedad de propósitos.

Los diluyentes disminuyen el volumen de una composición farmacéutica sólida y pueden hacer a una forma de dosificación farmacéutica que contiene al composición más fácil de manipular para el paciente y quien lo trata. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol , polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit®) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.

Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación como una tableta pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol) , carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, Klucel®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, Methocel®) , glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos , povidona (por ejemplo, Kollidon®, Plasdone®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.

La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede incrementarse agregando un desintegrante a la composición. Los desintegrantes incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, Primellose®) , dióxido de silicio coloidal, croscaramelosa de sodio, crospovidona (por ejemplo, Kollidon®, Polyplasdone® ) , goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, Explotab®) y almidón.

Se pueden agregar deslizantes para mejorar la fluibilidad de la composición sólida no compactada y mejorar la precisión de dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico .

Cuando una forma de dosificación tales como una tableta se fabrica mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a la presión de un punzón y un troquel . Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y el troquel, lo cual puede hacer que el producto tenga picaduras y otra irregularidades en la superficie. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar el desprendimiento del producto desde el troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol , benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc.

Los agentes saborizantes y mej oradores del sabor hacen a la forma de dosificación más agradable al paladar para el paciente. Los agentes saborizantes y mej oradores del sabor comunes para productos farmacéuticos que pueden incluirse en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainillina, etil vainillina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, y ácido tartárico.

Las composiciones sólidas y líquidas también pueden colorearse utilizando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación del producto y el nivel de dosificación unitaria por el paciente.

En las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, las Formas de sertralina y cualquier otro excipiente sólido se disuelven o se suspenden en un portador líquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol , propilenglicol o glicerina.

Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionantes para dispersar uniformemente en toda la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no es soluble en el portador líquido. Los agentes emulsionantes que pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, alcohol cetoestearílico y alcohol cetílico.

Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención también pueden contener un agente mej orador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Tales agentes incluyen acacia, bentonita de ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa de calcio o sodio, alcohol cetoestearílico , metil celulosa, etilcelulosa, gelatina goma guar, hdiroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol , alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón tragacanto y goma xantan.

Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol y azúcar invertida para mejorar el sabor.

Se pueden agregar conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxi tolueno butilado, hidroxianisol butilado y ácido etilendiamina tetraacético, a niveles seguros para la ingestión para mejorar la estabilidad en almacenamiento .

Una composición según la presente invención puede contener también un tampón tal como ácido glucónico, ácido láctico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio o acetato de sodio.

La selección de excipientes y las cantidades para utilizar pueden ser determinadas fácilmente por el científico de la formulación basado en la experiencia y la consideración de procedimientos comunes y bibliografía de referencia en el campo.

Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa), inhalante y oftálmica. Aunque la vía más adecuada en cualquier caso depende de la naturaleza y la gravedad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en formas de dosificación unitarias y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en las artes farmacéuticas.

Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, así como jarabes, suspensiones y elixires líquidos.

Una forma de dosificación de la presente invención es una cápsula que contiene la composición, preferentemente una composición sólida en polvo o granulada de la invención, dentro de una cápsula dura o blanda. La cápsula puede hacerse de gelatina y optativamente contener un plastificador tal como glicerina y sorbitol, y un agente opacificador o un colorante.

El ingrediente activo y los excipientes pueden formularse en composiciones y formas de dosificación según métodos conocidos en el arte .

Una composición para fabricar tabletas o rellenar cápsulas se puede preparar mediante la granulación húmeda. En la granulación húmeda algunos o la totalidad de los ingredientes activos y excipientes en forma de polvo se mezclan y luego se mezclan adicionalmente en la presencia de un líquido, generalmente agua, que hace que los polvos se agrumen en gránulos . El granulado se tamiza y/o se muele, se seca y luego se tamiza y/o se muele al tamaño de partícula deseado. Con el granulado pueden entonces fabricarse tabletas o se pueden agregar otros excipientes antes de la fabricación de tabletas tales como un deslizante y/o un lubricante .

Se puede preparar una composición para la fabricación de tabletas en forma convencional mediante mezcla en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los activos y excipientes puede compactarse en un pedazo o una hoja y luego se muele en gránulos compactados . Los gránulos compactados pueden comprimirse posteriormente en una tableta.

Como una alternativa para la granulación en seco, una composición mezclada se puede comprimir directamente en una forma de dosificación compactada utilizando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce una tableta más uniforme sin gránulos. Los excipientes que se adaptan particularmente bien para la fabricación de tabletas mediante compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión, fosfato dicálcico dihidratado y sílice coloidal. El uso correcto de éstos y otros excipientes en la fabricación de tabletas mediante compresión directa es conocido para aquellos con experiencia y aptitudes en el arte en desafíos de formulación particulares de la fabricación de tabletas mediante compresión directa .

Un rellenado de cápsulas de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados mencionados que se describen con referencia a la fabricación de tabletas, excepto que no se someten a un paso final de fabricación de tabletas.

Las cápsulas y tabletas y otras formas de dosificación unitaria preferentemente contienen un nivel de dosificación de 20, 25, 50 o 100 mg de la base equivalente.

EJEMPLOS La presente invención se explica ahora adicionalmente en lso siguientes ejemplos. Sin embargo, la presente invención no debe interpretarse como limitada por ellos. Un experto en el arte entenderá cómo variar las preparaciones ejemplificadas para obtener los resultados deseados.

E emplo 1 Preparación de Base de Sertralina Se preparó mandelato de sertralina según los procedimientos de la Patente Estadounidense N° 5.248.699. El mandelato de sertralina (5 g) se agitó a temperatura ambiente con 50 mi de acetato de etilo. Se agregó hidróxido de sodio acuoso gota a gota hasta que el mandelato de sertralina se neutralizó completamente. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre gS04 y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida y derivó en base de sertralina como un aceite (3,2 g) .

Ejemplo 2 Preparación de la Forma VI de Clorhidrato de Sertralina Mediante la Resuspensión de la Forma I La Forma I de clorhidrato de sertralina (1 g) y etanol absoluto (20 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 24 horas. La filtración de la mezcla dio la Forma VI de etanolato de clorhidrato de sertralina.

Ejemplo 3 Preparación de la Forma VI de Clorhidrato de Sertralina mediante la Resuspensión de la Forma V La Forma V de clorhidrato de sertralina (1 g) y etanol absoluto (20 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 24 horas. La filtración de la mezcla dio la Forma VI de clorhidrato de sertralina .

Ejemplo 4 Preparación de la Forma II de Clorhidrato de Sertralina La base de sertralina (3 g) se disolvió en acetona (10 mi) . Se agregó cloruro de hidrógeno que contiene isopropanol (20 mi) a la solución hasta que el pH es 2. La agitación se continuó toda la noche a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró, se lavó con acetona con acetona y se secó para dar la Forma II de clorhidrato de sertralina (2,61 g, rendimiento del 77,6%) .

Ejemplo 5 Forma II de Clorhidrato de Sertralina en n-Butanol HC1 (g) se burbujeó a través de una solución de base de sertralina (33 g) en n-butanol (264 mi) . La temperatura se elevó a 45°C. Se formó un sólido similar a un gel . El agregado de HC1 (g) se continuó hasta que se alcanzó el pH 0,5. Luego la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 2,5 h.

Durante la agitación el sólido se hizo un sólido cristalino fino.

El sólido se filtró, se lavó con n-butanol (2 x 10 mi) y se secó a 80 °C durante 24 horas. El producto es la Forma II de clorhidrato de sertralina. El espectro de difracción de polvo de rayos X obtenido es la Figura 3.

Ejemplo 6 Preparación de la Forma II de Clorhidrato de Sertralina Al Forma V de clorhidrato de sertralina (10 g) se suspendió en dimetilformamida (DMF) (30 mi ) . El calentamiento se inició y a 70°C se obtuvo una solución transparente. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró. Después de secar a 80°C durante 24 horas, se obtuvo la Forma II de clorhidrato de sertralina (6,6 g, rendimiento del 66%) .

Ejemplo 7 Preparación de la Forma II de Clorhidrato de Sertralina mediante la Granulación de la Forma V La Forma V de clorhidrato de sertralina (2 g) y etanol absoluto (0,5 mi) se agitó en un rotovapor a temperatura ambiente durante 2 días. Al cabo de los dos días, el material contenía la Forma II de clorhidrato de sertralina.

Ejemplo 8 Preparación de la Forma II de Clorhidrato de Sertralina a partir de la Forma VI Una suspensión de la Forma VI de clorhidrato de sertralina (50 g) y éter t-butil metílico (150 mi) se calentaron a reflujo y el reflujo se continuó durante 1 hora. La suspensión luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con éter t-butil-metílico (50 mi) y se secó en un reactor bajo vacío de 30 mm Hg con agitación. El sólido secado así obtenido es la Forma II de clorhidrato de sertralina (38,26 g; rendimiento del 86, 7%) .

Ejemplo 9 Preparación de la Forma II de Clorhidrato de Sertralina a partir de la Forma VI La Forma VI de clorhidrato de sertralina (25 g) se agitó con acetona (250 mi) a temperatura ambiente durante 2 horas. El material sólido se filtró y se lavó dos veces con acetona (25 mi) . El sólido húmedo se secó en un secador agitado al vacío para lograr la Forma II de clorhidrato de sertralina (20,09 g; rendimiento del 98,6%) .

Ejemplo 10 Preparación de la Forma II de Clorhidrato de Sertralina y la Forma V de Clorhidrato de Sertralina Secando la Forma VI La Forma VI de etanolato de clorhidrato de sertralina se secó a 105°C bajo vacío (<10 mm Hg) durante 24 horas. El material secado resultante era la Forma II de clorhidrato de sertralina con la Forma V de clorhidrato de sertralina.

Ejemplo 11 Preparación de la Forma II de Clorhidrato de Sertralina a part de Mandelato de Sertralina en n-Butanol Mandelato de sertralina (20 g) y n-butanol se agitaron a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó con cloruro de hidrógeno hasta que se alcanzó el pH 0. Durante la acidificación la temperatura de la mezcla de la reacción se elevó a 50 °C. Después del enfriamiento natural a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El sólido se filtró, se lavó con n-butanol y se secó a 80 °C para dar la Forma II de clorhidrato de sertralina (9,02 g) .

Ejemplo 12 Preparación de la Forma II de Clorhidrato de Sertralina a partir de la Forma VIII de Clorhidrato de Sertralina La Forma VIII de clorhidrato de sertralina (13 g) se calentó en acetona (130 mi) a reflujo durante 1 hora. La suspensión luego se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró y se lavó con acetona (2x10 mi) . Después de secar se obtuvo la Forma II de clorhidrato de sertralina (7,9 g) .

Ejemplo 13 Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso, 10%, gota a gota a una suspensión de cristales de mandelato de sertralina (10 g) en acetato de etilo (650 mi) , hasta que se obtuvo la disolución completa (25 mi) . Después de la separación de las fases, la fase orgánica se lavó con agua (300 mi) y luego se secó con MgS04. La solución orgánica se diluyó con éter (690 mi) y ácido clorhídrico gaseoso se burbujeó a través de la solución hasta se alcanzó el pH 1,3. El agregado de cloruro de hidrógeno derivó en un aumento de temperatura a 30 °C. La suspensión resultante de sertralina se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El sólido luego se aisló mediante filtración, se lavó dos veces con éter (2 x 20 mi) y se secó con aire. El sólido secado, clorhidrato de sertralina, no era la Forma II de clorhidrato de sertralina, como se muestra en la Figura 1.

Ejemplo 14 Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuosa, 10%, gota a gota a una suspensión de cristales de mandelato de sertralina (15 g) en acetato de etilo (810 mi), hasta que se obtuvo la disolución completa (35 mi) . Las fases orgánica y acuosa se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgS04. La solución orgánica luego se diluyó con éter (820 mi) y cloruro de hidrógeno gaseoso (2,36 g, 2 equivalentes) se burbujeó a través de la solución hasta que se alcanzó un pH 1,5. La temperatura fue 25°C.

La suspensión se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El sólido se filtró, se lavó con éter (2 x 15 mi) y se secó con aire. El sólido secado, clorhidrato de sertralina, no era la Forma II de clorhidrato de sertralina.

Ejemplo 15 Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso, 10%, gota a gota a una suspensión de cristales de mandelato de sertralina (15 g) en acetato de etilo (810 mi) , hasta que se obtuvo la disolución completa. Las fases orgánica y acuosa se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgS04 y se diluyó con un volumen igual de éter (820 mi). Ácido clorhídrico gaseoso (4,82 g) gaseoso se burbujeó a través de la solución hasta que se alcanzó un pH 1. La suspensión se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El sólido se filtró, se lavó con éter (2 x 15 mi) y se secó con aire. El sólido secado, clorhidrato de sertralina, no era la Forma II de clorhidrato de sertralina.

Ejemplo 16 Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuosa, 10%, gota a gota a una suspensión de cristales de mandelato de sertralina (15 g) en acetato de etilo (810 mi) , hasta que se obtiene la disolución completa. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgS04 y se diluyó con un volumen igual de éter (820 mi) . Cloruro de hidrógeno gaseoso se burbujeó lentamente a través de la solución (durante 3 horas) hasta que se alcanzó un pH 1,5. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El sólido secado, clorhidrato de sertralina, no era la Forma II de clorhidrato de sertralina.

Ejemplo 17 Preparación de la Forma VIII de Clorhidrato de Sertralina Se suspendió base de sertralina (2,7 g) en 27 mi de agua. La mezcla se calentó a 80°C y se trató con ácido clorhídrico hasta que se alcanzó un pH 1. Se obtuvo una solución transparente que al enfriar dio un precipitado. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente el sólido se aisló mediante filtración. Este sólido se caracterizó mediante difracción de rayos X de polvo y se halló que era la Forma VIII de clorhidrato de sertralina .

Ejemplo 18 Preparación de la Forma VIII de Clorhidrato de Sertralina Etanolato de clorhidrato de sertralina (Forma VI) (40 g) se agitó con agua (80 mi) durante 1 hora a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y se lavó con agua para dar la Forma VIII de clorhidrato de sertralina hidratado.

Ejemplo 19 Preparación de la Forma VII de Clorhidrato de Sertralina La Forma V de clorhidrato de sertralina (1,003 g) se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente en 20 mi de agua (nivel de HPLC) . Al final de la agitación la mezcla parecía una suspensión gelatinosa. La suspensión se filtró y el compuesto obtenido se mantuvo en condiciones frías (4°C) hasta que se analizó mediante difracción de rayos X, lo cual determinó que el compuesto era la Forma VII de clorhidrato de sertralina.

Ejemplo 20 Preparación de la Forma VI y la Forma de Clorhidrato de Sertralina Base de sertralina (25 g) se disolvió en metanol (125 mi) a temperatura ambiente. La solución se acidificó con cloruro de hidrógeno gaseoso hasta que se alcanzó un pH 1,5. (La precipitación ocurrió durante la acidificación) . La temperatura se elevó a 40 °C. La suspensión se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El sólido se separó mediante filtración para dar la Forma VI de metanolato de clorhidrato de sertralina. El secado del producto toda la noche dio la Forma V de clorhidrato de sertralina. Ejemplo 21 Preparación de la Forma VI y la Forma V de Clorhidrato de Sertralina Base de sertralina (3,2 g) se disolvió en etanol absoluto (32 mi) a temperatura ambiente y luego cloruro de hidrógeno gaseoso se burbujeó hasta que se alcanzó el pH 0,5. La temperatura se elevó a 40°C. La suspensión se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El sólido se separó mediante filtración, y se lavó con etanol (3 x 2 mi) . La Figura 5 expone el patrón de difracción de rayos X del producto (Forma VI de etanolato de clorhidrato de sertralina) así obtenido. El secado durante toda la noche a 50°C-60°C de ese producto dio 2,95 g (82%) de la Forma V de clorhidrato de sertralina.

Ejemplo 22 Preparación de la Forma V de Clorhidrato de Sertralina Base de sertralina (3 g) se disolvió en etanol absoluto (15 mi) a temperatura ambiente. Una solución saturada de cloruro de hidrógeno en alcohol isopropílico se agregó gota a gota para alcanzar un pH de 1,3. La suspensión resultante se agitó temperatura ambiente toda la noche. El sólido se separó mediant filtración y se secó toda la noche a 50°C-60°C y dio 2,75 (81,8%) de la Forma V de clorhidrato de sertralina.

Ejemplo 23 Preparación de la Forma V de Clorhidrato de Sertralina La base de sertralina (3 g) se disolvió en etanol absoluto (15,5 mi) a temperatura ambiente y luego la solución se enfrió a 0°C. Cloruro de hidrógeno gaseoso se burbujeó hasta que se alcanzó un pH 0,5. La temperatura se elevó a 7°C. La precipitación ocurrió y la suspensión se agitó a 10 °C durante.2 horas. El sólido se aisló mediante filtración, se lavó con etanol y se secó a 50 °C. El material secado (2,87 g, rendimiento del 82,7%) era la Forma V de clorhidrato de sertralina.

Ejemplo 24 Preparación de la Forma V de Clorhidrato de Sertralina Base de sertralina (3 g) se agitó con 35 mi de agua. La suspensión se calentó a 70 °C y, mientras se mantenía esta temperatura, se agregó ácido clorhídrico concentrado hasta que se alcanzó el pH 1. Durante la acidificación, se observó una disolución casi completa seguida por la precipitación. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El sólido se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó toda la noche a 50°C-60°C, y dio 3,23 g (96%) de la Forma V de clorhidrato de sertralina.

Ejemplo 25 Preparación de la Forma V de Clorhidrato de Sertralina Base de sertralina (3 g) se disolvió en 10 mi de etanol absoluto a 40°C. La solución se calentó a 50°C-60°C y se agregó ácido clorhídrico concentrado al 32% (1,2 mi) hasta que se alcanzó pH 1,3. Se agregó agua (12 mi) . La solución transparente resultante se concentró a la mitad de su volumen y se dejó enfriar naturalmente a temperatura ambiente. El sólido se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó toda la noche a 50°C-60°C, y dio 3,18 g (94,65%) de la Forma V de clorhidrato de sertralina.

Ejemplo 26 Preparación de la Forma V de Clorhidrato de Sertralina La base de sertralina (3,7 g) se disolvió en 18,5 mi de etanol absoluto y la solución se calentó a 60 °C. Cloruro de hidrógeno gaseoso se burbujeó a través de la solución de etanol hasta que se alcanzó pH 0,5. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 2 horas. El sólido obtenido después de la filtración, el lavado con etanol y el secado a 50 °C era la Forma V de clorhidrato de sertralina (3,16 g, rendimiento del 76%) .

Ejemplo 27 Preparación de la Forma V de Clorhidrato de Sertralina Base libre de sertralina se disolvió en etanol absoluto y la solución se acidificó con cloruro de hidrógeno gaseoso a pH 3. La precipitación ocurre y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido resultante se filtró, se lavó con etanol y se secó para dar la Forma V de clorhidrato de sertralina.

Ejemplo 28 Preparación de la Forma V de clorhidrato de sertralina Base libre de sertralina (13,3 g) se disolvió en etanol absoluto (60 mi) y se agregó gota a gota durante una hora a etanol (20 mi) que contenía cloruro de hidrógeno (17,5 g) a 35°C con precipitación. Después de 2 horas, el sólido se filtró, se lavó con etanol y se secó a 80 °C para dar la Forma V de clorhidrato de sertralina (12,9 g, rendimiento del 87%) .

Ejemplo 29 Preparación de la Forma V de Clorhidrato de Sertralina Clorhidrato de sertralina anhidro (2 g) se agitó con 14 mi de etanol absoluto y se calentó a reflujo para obtener una solución transparente. La solución se sembró con la Forma V de clorhidrato de sertralina y se enfrió naturalmente a temperatura ambiente. Se observó una precipitación masiva a 50 °C. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido se filtró, se lavó con etanol (3 mi) y se secó toda la noche a 50°C-60°C y dio 1,71 g (85,5%) de la Forma de clorhidrato de sertralina.

Ejemplo 30 Preparación de la Forma V de Clorhidrato de Sertralina Etanolato de clorhidrato de sertralina (Forma VI) (40 g) en 400 mi de agua es calentó a 80 °C y se obtuvo la disolución completa. El pH se ajustó a 1 con ácido clorhídrico y la solución se enfrió naturalmente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas.

El sólido se filtró y se secó 50 °C durante 16 horas, y dio la Forma V de clorhidrato de sertralina.

Ejemplo 31 Preparación de la Forma V de Clorhidrato de Sertralina Etanolato de clorhidrato de sertralina (Forma VI) (2 g) se agitó mecánicamente con etanol (0,5 mi) a temperatura ambiente durante 40 horas. El sólido resultante era la Forma V de clorhidrato de sertralina .

La Tabla 1 expone un resumen de experimentos adicionales que se realizan en general siguiendo los procedimientos que se describieron anteriormente.

Tabla 1. Preparación de la Forma V de HCl de Sertralina Base de Sertralina como Material Inicial Experimento Método de Cristalización XRD Rendimiento (%) A Mentanol/HCl gaseoso V 78, 7 B Metanol/HCl gaseoso V 69 C Metanol/HCl gaseoso V 87, 8 Etanol/HCl gaseoso V 80,9 Agua/HCl acuso V 96 Hexano/Alcohol isopropílico/HCl V 89m9 gaseoso Metanol/HCl acuoso/agua V 89 Alcohol isopropílico/HCl V 78 acuoso/agua Etanol/HCl acuoso/evaporación de V 96,1 etanol Acetato de etilo/HCl V 96,1 acuoso/evaporación de acetato de etilo Etanol/Alcohol isopropílico/HCl V 81,8 gaseoso Metanol/Alcohol isopropílico/HCl V 82,4 gaseoso HC1 de Sertralina como Material Inicial Metanol (Forma I y amorfo) V 60 Etanol (Forma V) V 85,5 Alcohol isopropílico (Forma V) V 28 fracción de rayos X de polvo Ejemplo 32 Preparación de la Forma VII de Clorhidrato de Sertralina 1,003 g de la Forma V de clorhidrato de sertralina se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente en 20 mi de agua (nivel de HPLC) . Al final de la agitación la mezcla parecía una suspensión gelatinosa. La suspensión se filtró y el compuesto obtenido se mantuvo en condiciones frías (4°C) hasta que se analizó mediante difracción de rayos X.

Ejemplo 33 Preparación de la Forma VII de Clorhirato de Sertralina a partir de la Forma VI de Clorhidrato de Sertralina Una solución de etanolato de clorhidrato de sertralina (Forma VI) (40 g) en agua (400 mi) se calentó a 80°C y se obtuvo la disolución completa de etanolato de clorhidrato de sertralina (Forma VI) . El pH se ajustó a 1 y la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se agitó durante otras dos horas. El sólido se aisló mediante filtración y se lavó con agua para dar la Forma VII de clorhidrato de sertralina.

La Forma VII de clorhidrato de sertralina se secó toda la noche a 80 °C forma la Forma V de clorhidrato de sertralina.

Ejemplo 34 Preparación de las Formas VIII y IX de Clorhidrato de Sertralina a partir de la Base de Sertralina La base de sertralina (2,7 g) se suspendió en 27 mi de agua. Esta mezcla se calentó a 80°C y se trató con ácido clorhídrico hasta que se alcanzó el pH 1. Se obtuvo una solución transparente, que al enfriar dio un precipitado. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente el sólido se aisló mediante filtración. Este sólido se caracterizó mediante difracción de rayos X de polvo (ver la Figura 3, Forma VIII). El secado durante 24 horas a 50°C dio 2,32 g (76,8%) de la Forma IX de clorhidrato de sertralina, caracterizada mediante difracción de rayos X de polvo, absorción de radiación infrarroja, calorimetría de exploración diferencial, y análisis gravimétrico térmico que se expuso anteriormente y se representa en las Figuras 8, 10 y 12.

Ejemplo 35 Preparación de la Forma VIII de Clorhidrato de Sertralina a partir de la Forma II de Clorhidrato de Sertralina La Forma II de clorhidrato de sertralina (0,4 g) y agua (8 mi) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El sólido se filtró para dar la Forma VIII de clorhidrato de sertralina hidratado.

Ejemplo 36 Preparación de la Forma X de Clorhidrato de Sertralina En un matraz de base circular de tres cuellos de 0,1 litro equipado con un agitador mecánico, un condensador y un termómetro, se agregan 30 mi de alcohol bencílico a 10 g de clorhidrato de sertralina. La suspensión se calienta a 100 °C cuando se obtiene una solución transparente. La solución se enfría 2 horas a 25 °C y el precipitado se filtra y se lava con alcohol bencílico. Después de secar bajo vacío a 80°C durante 24 horas, se obtienen 6,2 g de la Forma X de clorhidrato de sertralina (rendimiento del 62%) . La Forma X de clorhidrato de sertralina se caracterizó mediante difracción de rayos X de polvo y análisis de absorción de radiación infrarroja que se expuso anteriormente y en la Figura 14 y en la Figura 15.

Ejemplo 37 Preparación de la Forma VI de Etanolato de Clorhidrato de Sertralina mediante la Resuspensión de la Forma II La Forma II de clorhidrato de sertralina (1 g) y etanol absoluto (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La filtración de la mezcla dio la Forma VI de etanolato de clorhidrato de sertralina.

Ejemplo 38 Preparación de Clorhidrato de Sertralina Amorfo La base libre de sertralina (10 g) se disolvió en acetato de etilo (690 mi). A temperatura ambiente, se agregó éter (690 mi) a la solución de acetato de etilo de sertralina y la solución se acidificó con HCl gaseoso a pH 0,5. La suspensión gelatinosa resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La filtración y el secado con aire de la suspensión dio clorhidrato de sertralina amorfo (9,39 g, rendimiento del 83,8%).

Ejemplo 39 Preparación de la Forma III de Clorhidrato de Sertralina a partir de la Forma V La Forma V de clorhidrato de sertralina se calentó a 150 °C en un reactor bajo agitación mecánica durante 24 horas. El material resultante obtenido era la Forma III de clorhidrato de sertralina .

Ejemplo 40 Preparación de la Forma III de Clorhidrato de Sertralina a partir de la Forma VI La Forma VI de clorhidrato de sertralina se calentó a 180 °C durante 24 horas. El material secado es la Forma III de clorhidrato de sertralina. Ejemplo 41 Preparación de la Forma III de Clorhidrato de Sertralina a partir de la Forma V La Forma V de clorhidrato de sertralina se calentó a una temperatura de 180 °C durante 24 horas. El material resultante era la Forma III de clorhidrato de sertralina.

Ejemplo 42 Preparación de Clorhidrato de Sertralina Amorfo La Forma V de clorhidrato de sertralina (10 g) se disolvió en agua (2L) y esta solución se secó mediante la técnica de secado por aspersión. El material obtenido de esta manera es clorhidrato de sertralina amorfo.

Ejemplo 43 Preparación de Clorhidrato de Sertralina Amorfo mediante Sublimación La Forma I de clorhidrato de sertralina se sublimó a 190°C-200°C, a un vacío de 30-0,1 mm Hg, utilizando un sublimador de tipo de laboratorio. El material resultante era clorhidrato de sertralina amorfo .

Un procedimiento similar partiendo desde la Forma V también dio clorhidrato de sertralina amorfo.

Ejemplo 44 Preparación de la Forma V de Clorhidrato de Sertralina a partir de Clorhidrato de Sertralina Amorfo El clorhidrato de sertralina amorfo se calentó a 80°C durante 24 horas. El producto resultante era la Forma V de clorhidrato de sertralina .

Se debe entender que alguna modificación, alteración y sustitución es anticipada y esperada por los expertos en el arte sin apartarse de las enseñanzas de la invención. Por consiguiente, es apropiado que las siguientes reivindicaciones se interpreten ampliamente y en una forma coherente con el alcance y el espíritu de la invención.

Claims (54)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para fabricar la Forma II de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de: (a) disolver base de sertralina o mandelato de sertralina en un solvente orgánico para formar una solución; (b) agregar cloruro de hidrógeno a la solución; (c) calentar la solución a una temperatura de entre la temperatura ambiente y el reflujo durante un tiempo suficiente para inducir la formación de la Forma II de clorhidrato de sertralina; y (d) aislar la Forma II de clorhidrato de sertralina.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el solvente se selecciona del grupo formado por acetato de etilo, acetona, hexano, éter t-butil-metílico, alcohol isopropílico , n-butanol, t-butanol, iso-butanol, y ciclohexano y mezclas de ellos .

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el solvente preferido es éter t-butil-metílico.

4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el solvente preferido es n-butanol.

5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cloruro de hidrógeno se agrega como cloruro de hidrógeno gaseoso.

6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cloruro de hidrógeno se agrega como una solución de cloruro de hidrógeno .

7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la solución de cloruro de hidrógeno se selecciona del grupo formado por alcohol isopropílico y cloruro de hidrógeno, acetona y cloruro de hidrógeno y n-butanol y cloruro de hidrógeno.

8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde al solución se calienta a la temperatura de reflujo del solvente.

9. La Forma II de clorhidrato de sertralina fabricada mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 1.

10. Un proceso para fabricar la Forma II de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de: (a) disolver clorhidrato de sertralina en un solvente que se selecciona del grupo formado por dimetilformamida, ciclohexanol , acetona y mezclas de ellos; (b) calentar la solución durante un tiempo suficiente para efectuar la transformación en la Forma II de clorhidrato de sertralina; y (c) aislar la Forma II de clorhidrato de sertralina.

11. La Forma II de clorhidrato de sertralina fabricada mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 10.

12. Un proceso para fabricar la Forma II de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de: (a) granular la Forma V de clorhidrato de sertralina en etanol o metanol ; y (b) agitar la mezcla de la Forma V de clorhidrato de sertralina y etanol o metanol durante un tiempo suficiente para inducir la transformación en la Forma II de clorhidrato de sertralina.

13. La Forma II de clorhidrato de sertralina mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 12.

14. Un proceso para fabricar una mezcla de la Forma II y la Forma V de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de: (a) calentar la Forma VI de etanolato de clorhidrato de sertralina a una presión de hasta 1 atmósfera; y (b) aislar una mezcla de la Forma II y la Forma V de clorhidrato de sertralina.

15. Una mezcla de la Forma II y la Forma V de clorhidrato de sertralina fabricada mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 14.

16. Un proceso para fabricar la Forma II de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de: (a) suspender un agregado de agua o solvente de clorhidrato de sertralina en un solvente que se selecciona del grupo formado por acetona, éter t-butil-metílico, ciclohexano, n-butanol, y acetato de etilo, de manera tal que se forma una suspensión, durante un tiempo suficiente para efectuar la transformación en la Forma II de clorhidrato de sertralina; y (b) filtrar la suspensión para aislar la Forma II de clorhidrato de sertralina.

17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el proceso tiene lugar a una temperatura de entre 25°C y 120°C.

18. El proceso de acuerdo con la reivindicación proceso tiene lugar en condiciones de reflujo.

19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el clorhidrato de sertralina se suspende en 1 a 10 volúmenes de un solvente orgánico.

20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el solvente es éter t-butil-metílico .

21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el solvente es acetona.

22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el solvente es acetato de etilo.

23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el solvente es n-butanol .

24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el agregado de agua o solvato de clorhidrato de sertralina es la Forma VI de clorhidrato de sertralina. .

25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el agregado de agua o solvato de clorhidrato de sertralina es la Forma VII de clorhidrato de sertralina.

26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el agregado de agua o solvato de sertralina es la Forma VIII de clorhidrato de sertralina.

27. La Forma II de clorhidrato de sertralina fabricado mediante de acuerdo con la reivindicación 16.

28. La Forma II de clorhidrato de sertralina.

29. Clorhidrato de sertralina caracterizado por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 5,5, 11,0, 12,5, 13,2, 14,7, 16,4, 17,3, 18,1, 19,1, 20,5, 21,9, 22,8, 23,8, 24,5, 25,9, 27,5 y 28,9 grados dos theta.

30. Una composición farmacéutica para el tratamiento de la depresión que comprende clorhidrato de sertralina de acuerdo con la reivindicación 29 junto con un portador farmacéuticamente aceptable .

31. Un método para tratar la depresión que comprende el paso de administrar a un sujeto que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 30.

32. Un proceso para fabricar la Forma V de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de: (a) disolver o suspender clorhidrato de sertralina en un solvente adecuado; (b) remover el solvente; y (c) secar para formar la Forma V de clorhidrato de sertralina.

33. El proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el solvente se selecciona del grupo formado por metanol, etanol, agua, l-metoxi-2-propanol , tricloroetano, y alcohol isopropílico, y mezclas de ellos.

34. El proceso de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el solvente es agua .

35. El proceso de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el paso de secado para formar la Forma V de clorhidrato de sertralina se logra mediante secado por aspersión.

36. El proceso de acuerdo con la reivindicación 32, que además comprende los pasos de sembrar la solución con la Forma V de clorhidrato de sertralina.

37. Un proceso para fabricar la Forma V de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de: (a) disolver o suspender la base de sertralina en un solvente; (b) agregar cloruro de hidrógeno al solvente para reducir el pH de la solución o suspensión; o (c) aislar la Forma V de clorhidrato de sertralina de la solución o suspensión.

38. El proceso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el pH de la solución o suspensión de la base de sertralina y el cloruro de hidrógeno es de 0 a 4..

39. El proceso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el solvente se selecciona del grupo formado por metanol, etanol,. agua, acetato de etilo, alcohol isopropílico , éter, hexano, y tolueno, y mezclas de ellos.

40. El proceso de acuerdo con la reivindicación 39, en donde el solvente es éter.

41. El proceso de acuerdo con la reivindicación 39, en donde el solvente es agua.

42. El proceso de acuerdo con la reivindicación 41, en donde el paso de aislar la Forma V de clorhidrato de sertralina se realiza mediante secado por aspersión la solución o suspensión.

43. Un proceso para fabricar la Forma V de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de secar la Forma VII de clorhidrato de sertralina.

44. Un proceso para fabricar la Forma V de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de: (a) disolver o suspender el clorhidrato de sertralina en agua; (b) agregar una cantidad suficiente de cloruro de hidrógeno para facilitar la precipitación de clorhidrato de sertralina; (c) remover el agua; y (d) aislar la Forma V de clorhidrato de sertralina.

45. Un proceso para fabricar la Forma VI de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de: (a) disolver la base de sertralina en un solvente; (b) agregar cloruro de hidrógeno al solvente; y (c) aislar la Forma VI de clorhidrato de sertralina sin secado adicional .

46. El proceso de acuerdo con la reivindicación 45, en donde el paso de aislamiento comprende la precipitación de la Forma VI de clorhidrato de sertralina seguida por la filtración.

47. El proceso de acuerdo con la reivindicación 45, en donde el solvente es por lo menos un solvente que se selecciona del grupo formado por etanol, metanol, o mezclas de metanol o etanol con agua .

48. Un proceso para fabricar la Forma VI de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de: (a) disolver o suspender clorhidrato de sertralina en etanol o metanol ; (b) agitar durante un tiempo suficiente para inducir la transformación de clorhidrato de sertralina en la Forma VI de clorhidrato de sertralina; y (c) aislar la Forma VI de clorhidrato de sertralina.

49. Un proceso para fabricar la Forma VIII de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de: (a) suspender base de sertralina en agua; (b) agregar cloruro de hidrógeno al agua; y (c) filtrar el precipitado obtenido sin secado adicional. 81

50. Un proceso para fabricar la Forma VIII de clorhidrato de ¦ sertralina que comprende los pasos de: (a) suspender o disolver la Forma VI de etanolato de clorhidrato de sertralina o la Forma II de clorhidrato de sertralina en agua o una mezcla de agua y alcohol isopropílico; y (b) aislar la Forma VIII de clorhidrato de sertralina.

51. Un proceso para fabricar la Forma III de clorhidrato de sertralina que comprende los pasos de: (a) calentar la Forma V o la Forma VI de clorhidrato de sertralina a una temperatura suficiente, y durante un tiempo suficiente, para inducir la transformación de la Forma V o la Forma VI de clorhidrato de sertralina en la Forma III de clorhidrato de sertralina; y (b) aislar la Forma III de clorhidrato de sertralina.

52. El proceso de acuerdo con la reivindicación 51, en donde la temperatura es entre 150°C y 180 °C.

53. Un proceso para fabricar clorhidrato de sertralina amorfo que comprende los pasos de: (a) suspender o disolver base de sertralina en un solvente orgánico no polar; (b) agregar ácido clorhídrico gaseoso; y (c) y aislar clorhidrato de sertralina amorfo.

54. El proceso de acuerdo con la reivindicación 53, en donde el solvente se selecciona del grupo formado por éter, tolueno y éter t-butil-metílico, y mezclas de ellos. RESUMEN Métodos novedosos para la preparación de las Formas II, III, V, VI, VII, VIII, IX y X de clorhidrato de sertralina. También se revela la Forma II novedosa. Según la presente invención, la Forma II de clorhidrato de sertralina se puede producir directamente a partir de la base de sertralina o mandelato de sertralina. También se puede producir a partir de formas hidratadas o solvatadas de clorhidrato de sertralina, y cristalizarse desde nuevos sistemas de solventes. Según la presente invención, la forma II de clorhidrato de sertralina puede producirse calentando las Formas V y VI de clorhidrato de sertralina. Las Formas V y VI de clorhidrato de sertralina pueden producirse desde clorhidrato de sertralina o base de sertralina mediante cristalización. La Forma VII de clorhidrato de sertralina puede producirse suspendiendo el polimorfo V de cloruro de sertralina en agua, seguido por la filtración. Las Formas VIII y IX de clorhidrato de sertralina pueden producirse suspendiendo la base de sertralina en agua seguido por la acidificación y la filtración, la Forma X de clorhidrato de sertralina puede producirse suspendiendo clorhidrato de sertralina en alcohol bencílico con calentamiento, seguido por la filtración. También se revelan composiciones farmacéuticas que contienen las Formas II, III y V a X de clorhidrato de sertralina, y métodos de tratamiento que utilizan esas composiciones farmacéuticas.