MXPA04004775A

MXPA04004775A - Composicion de preparacion que contiene un compuesto fisiologicamente activo inestable de acido y un proceso para producirlo.

Info

Publication number: MXPA04004775A
Application number: MXPA04004775A
Authority: MX
Inventors: Aoki Shigeru
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 2001-11-21
Filing date: 2002-11-20
Publication date: 2005-02-17
Also published as: NO20042563L; JP4540092B2; AP2004003045A0; CN1589156A; ZA200403551B; CR7351A; RU2004118495A; AU2002366029A1; WO2003043661A1; RU2311906C2; CO5580800A2; CN101982199A; EP1454634A1; MA26346A1; AP1919A; HUP0402323A3; IL161983A0; KR20050044545A; EP1454634A4; TWI302461B

Abstract

Se pretende describir la composicion de preparacion que permite la produccion convente de la composicion de preparacion de liberacion sostenida que contiene un compuesto fisiologicamente activo inestable al acido y tiene las propiedades de liberacion sostenidas deseadas. Particularmente, la composicion de preparacion que comprende un nucleo que contiene un compuesto fisiologicamente activo inestable al acido y un recubrimiento con el cual el nucleo se recubre y que contiene una mezcla de un polimero insoluble en agua y un polimero enterico. La composicion de preparacion de acuerdo con la presente invencion lo hace posible para mantener una concentracion efectiva en la sangre del compuesto fisiologicamente activo durante un tiempo prolongado, por lo que mejora su efecto terapeutico. Ademas, la composicion de acuerdo con la presente invencion permanece estable durante el almacenamiento prolongado.

Description

COMPOSICIÓN DE PREPARACIÓN QUE CONTIENE UN COMPUESTO FISIOLÓGICAMENTE ACTIVO INESTABLE DE ÁCIDO Y UN PROCESO PARA PRODUCIRLO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN . Esta invención se relaciona a una composición de preparación de liberación sostenida y más particularmente se relaciona a una composición de preparación que continuamente libera un inhibidor de secreción de ácido gástrico como un ingrediente activo inestable de ácido, y que es muy adecuado para el uso biológico, y a un proceso para producir la composición. Un compuesto a base de benzimidazol utilizado como un compuesto fisiológicamente activo, o una sal de metal álcali, sal de metal alcálinotérreo u otra sal fisiológicamente aceptable, es un fármaco terapéutico de úlcera péptico que tiene una acción inhibitoria poderosa en la cual se conocen como bombas de protón, y que elimina el ácido gástrico muy bien. Se conoce bien que los ejemplos de tales fármacos terapéuticos en la presente incluyen omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, y pantoprazol . La acción dé los compuestos antes mencionados es continúa y más poderosa que aquella de los agonistas del receptor H2 de histamina, y esos fármacos actualmente . se administran sólo uno al día. Sin embargo, han existido indicaciones clínicas tempranas que si esos fármacos se toman en la mañana; puede ser difícil de eliminar la secreción de ácido gástrico durante el sueño. Por consiguiente, se predice que la eficacia terapéutica debe mejorarse impartiendo la propiedad de liberación sostenida deseada en un agente terapéutico que contiene el compuesto a base de benzimidazol antes mencionado, y por lo que mantiene la concentración efectiva de este agente en la sangre. No obstante, es difícil sostener liberación suficiente para mantener la concentración sanguínea con una composición de preparación en la cual el compuesto fisiológicamente activo antes mencionado (o una composición de preparación que contiene este compuesto fisiológicamente activo) se cubre con sólo un polímero entérico. También, con una composición de preparación en la cual el compuesto fisiológicamente activo antes mencionado (o una composición de preparación que contiene este compuesto fisiológicamente activo) se cubre con sólo un polímero insoluble en agua, la elusión del compuesto fisiológicamente activo tan lenta que es posible que este compuesto activo se descompondrá en el ácido gástrico. Además, si la cantidad cubierta del polímero insoluble en agua se incrementa para eliminar la descomposición en el ácido gástrico, la elusión del compuesto activo disminuye lentamente en el punto que no se obtiene una eficacia terapéutica suficiente.

Se ha propuesto que un compuesto a base de behzimidazol (el compuesto fisiológicamente activo) puede liberarse gradualmente si una matriz se forma con un alcohol mas elevado o un éster de ácido graso (véase Documento 1 de Patente) , aunque aún es posible que el compuesto fisiológicamente activo se descomponga por el ácido gástrico. También se propone que una composición de preparación de liberación sostenida pueda obtenerse proporcionando una película de eliminación de elusión en el interior de un recubrimiento entérico de una preparación entérica que contiene omeprazol (véase el Documento 2 de Patente) . Sin embargo, se conoce empíricamente que además de cubrir el recubrimiento de una preparación ya cubierta con la película de eliminación de elusión puede dañar la película de eliminación de elusión, por lo que afecta la función del mismo y también cambia el comportamiento de elusión del compuesto fisiológicamente activo en la preparación, de ese modo es considerable que debe tomarse cuidado en la etapa de recubrimiento (operación) en la cual la película de eliminación de elusión se cubre. Con un proceso basado en esta tecnología (véase el Documento 3 de Patente) , después de que la película de eliminación de elusión sea aplicado, es necesario cubrir además el recubrimiento entérico en la película, de modo que las soluciones de recubrimiento para la película y el recubrimiento se han preparado por separado, lo cual es el problema en que complica la producción. La presente invención se relaciona a la claridad de estos problemas, y es un objeto particular de la misma proporcionar una composición de preparación que hace posible la producción simple de una composición de preparación de liberación sostenida que contiene un compuesto a base de benzimidazol inestable al ácido que tiene una liberación sostenida deseada, que mantiene su concentración sanguínea efectiva durante un periodo de tiempo extendido y por lo tanto mejora la eficacia terapéutica, y es estable durante el almacenaje extendido, y proporciona un proceso para producir la composición. Documento 1 de patente: O 00/074654 Documento 2 de patente: WO 99/32091 Documento 3 de patente: WO 98/32091 Como un resultado de investigaciones minuciosas que ayuda a resolver los problemas anteriores, en la presente invención se llegó a descubrir que un recubrimiento entérico tiene una función de control de elusión que puede producirse empleando un recubrimiento que comprende una mezcla de un polímero entérico y un polímero insoluble en agua. Específicamente, el objeto anterior se logra por una composición de preparación que comprende (1) un núcleo que contiene un compuesto fisiológicamente activo inestable al ácido, y (2) un recubrimiento que cubre el núcleo, el recubrimiento comprende al menos una capa y contiene un polímero insoluble en agua y un polímero entérico. El recubrimiento de la composición de preparación antes mencionada involucra al menos una capa y combina una función de control de elusión con una función entérica y también contribuye a elevada productividad. 'En un aspecto preferido de la presente invención, la composición de preparación se caracteriza en que el polímero insoluble en agua está contenido en una cantidad de 20 a 80% en peso basado en el peso total del polímero insoluble en agua y un polímero entérico contenido en el recubrimiento . En un aspecto preferido de la presente invención, la composición de preparación se caracteriza en que el recubrimiento además contiene un plastificante . En un aspecto preferido de la presente invención, la composición de la preparación se caracteriza - en que el núcleo además contiene una sustancia alcalina. En un aspecto preferido de la presente invención, la composición de la preparación se caracteriza en que el polímero insoluble en agua se selecciona del grupo que consiste de etilcelulosa, copolímero de aminoalquil metacrilato y laca. En un aspecto preferido de la presente invención, la composición de la preparación se caracteriza en que el polímero entérico se selecciona del grupo que consiste de succinato de acetato de hidroxipropil metil celulosa, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, copolímero de ácido metacrílico-metil metacrilato, y copolímero de ácido metacrílico-etil acrilato. En un aspecto preferido de la presente invención, la composición de la preparación se caracteriza en que el plastificante se selecciona del grupo que consiste de citrato de trietilo, alcohol cetílico, éster de ácido graso de glicerol, propilenglicol , polietilenglicol , aceite de ricino hidrogenado, aceite de colza hidrogenado y aceite de silicona. En un aspecto preferido de la presente invención, la composición de la preparación se caracteriza en que la sustancia alcalina se selecciona del grupo que consiste de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, y carbonato de potasio. En un aspecto preferido de la presente invención, la composición de la preparación se caracteriza en que el compuesto fisiológicamente activo es un compuesto a base de benzimidazol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. En un aspecto preferido de la presente invención, la composición de la preparación se caracteriza en que el compuesto a base de benzimidazol es rabeprazol, y la sal fisiológicamente aceptable del mismo es una sal de sodio.

El objeto anterior también se logra por un proceso para producir una composición de preparación, que comprende esparcir una solución que contiene una -mezcla de un polímero insoluble en agua y un polímero entérico en un núcleo que contiene un compuesto fisiológicamente activo inestable en ácido de modo que forma un recubrimiento que cubre el núcleo. En un aspecto preferido de la presente invención, el proceso se caracteriza en que el polímero insoluble en agua está contenido en una cantidad de 20 a 80% en peso basado en un peso total del polímero insoluble en agua y el polímero entérico contenido en el recubrimiento. En un aspecto preferido de la presente invención, el proceso se caracteriza en que el recubrimiento además contiene un plastificante . En un aspecto preferido de la presente invención, el proceso se caracteriza en que el núcleo además contiene una sustancia alcalina. En un aspecto preferido de la presente invención, el proceso s.e caracteriza en que el polímero insoluble en agua se selecciona del grupo que consiste de etilcelulosa , copolímero de aminoalquil metacrilato, y laca. En un aspecto preferido de la presente invención, el proceso se caracteriza en que el polímero entérico se selecciona del grupo que consiste de succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa , ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico-metil metacrilato, y copolímero de ácido metacrílico-etil acrilato. En un aspecto preferido de la presente invención, el proceso se caracteriza en que el plastificante se selecciona del grupo que consiste de citrato de trietilo, alcohol cetílico, éster de ácido graso de glicerol, propilenglicol , polietilenglicol , aceite de ricino hidrogenado, aceite de colza hidrogenado y aceite de silicona . En un aspecto preferido de la presente invención, el proceso se caracteriza en que ' la sustancia alcalina se selecciona del grupo que consiste de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, y carbonato de potasio . En un aspecto preferido de la presente invención, el proceso se caracteriza en que el compuesto fisiológicamente activo es un compuesto a base de benzimidazol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. En un aspecto preferido de la presente invención, el proceso se caracteriza en que el compuesto a base de benzimidazol es rabeprazol , y la sal fisiológicamente aceptable del mismo es una sal de sodio. El término "inestable al ácido" que se utiliza en la presente invención significa químicamente inestable en el ácido gástrico y/o una solución acuosa con un pH acídico, y que la descomposición se promueve. El término "núcleo" que se utiliza en la presente invención se refiere a una sustancia de núcleo que contiene sólo un compuesto fisiológicamente activo, o también contiene varias preparaciones aditivas normalmente utilizadas en el campo de esta tecnología, y se refiere a una sustancia en la forma de una tableta, un gránulo, un granulo fino, y similares . Además, el término "composición de preparación" utilizado en la presente invención significa una composición de preparación que comprende un núcleo recubierto, o una composición de preparación en la cual el núcleo antes mencionado se cubre con un recubrimiento intermedio, el cual entonces se cubre . BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que muestra el comportamiento de la disolución de la composición de la preparación de acuerdo con la presente invención; La Figura 2 es una gráfica que muestra el comportamiento de disolución de otra composición de la preparación de acuerdo con la presente invención; La Figura 3 es una gráfica que muestra el comportamiento de la disolución de aún otra composición de la preparación de acuerdo con la presente invención; La Figura 4 es una gráfica que muestra el comportamiento de la disolución de la composición de la preparación de acuerdo con la presente invención cuando una cantidad de recubrimiento es sustancialmente constante (19.3 ± 0.7 mg) ; y La Figura 5 es una gráfica que muestra la estabilidad de la composición de la preparación de acuerdo con la presente invención en una solución acídica. Las modalidades preferidas de la presente invención se describirán ahora en detalle. La presente invención proporciona una composición de la preparación, que comprende un núcleo que 'contiene un compuesto fisiológicamente activo inestable al ácido, y un recubrimiento que cubre este núcleo, caracterizada porque el compuesto antes mencionado es inestable en ácidos, y el recubrimiento incluye una mezcla de un polímero insoluble en agua y un polímero entérico. La composición de la preparación de acuerdo con la presente invención preferiblemente es una composición de preparación sólida, y puede formularse en cualquier forma que se administre ordinariamente, oralmente a humanos, tal como una tableta, gránulo, gránulo fino, una cápsula, y similares. No existen restricciones particulares en el compuesto fisiológicamente activo inestable al ácido contenido en el núcleo utilizado en la presente invención, aunque los ejemplos de tal compuesto incluyen un inhibidor de secreción de ácido gástrico y un antibiótico y similares. El inhibidor de secreción de ácido gástrico antes mencionado incluye el compuesto a base de benzimidazol y una sal fisiológicamente aceptable del mismo, por ejemplo, mientras el antibiótico antes mencionado incluye antibióticos a base de penicilina y los antibióticos a base de macrólido, y similares. Los ejemplos específicos del compuesto de benzimidazol antes mencionados incluyen rabeprazol, omeprazol, pantoprazol, y lansoprazol . Ejemplos de las sales fisiológicamente aceptables del mismo incluyen sal de metal álcali y sal de metal alcalinotérreo . Los ejemplos específicos de la sal de metal álcali incluyen sal de sodio y sal de potasio, mientras que la sal de metal alcalinotérreo incluye la sal de magnesio y similares. Los siguientes son ejemplos de las fórmulas estructurales de los* compuestos adecuados en la presente invención. rabeprazol eprazol pantoprazol' lansoprazol El compuesto a base de benzimidazol utilizado en la presente invención puede producirse por un método conocido. Por ejemplo, puede producirse por uno de los métodos descritos en las Solicitudes de Patente Abiertas al Público Japonesas S52-62275, S54-141783, y Hl-6270. Es particularmente favorable en la presente invención si el compuesto a base de benzimidazol es rabeprazol , y la sal fisiológicamente aceptable del mismo es una sal de sodio. Un ejemplo específico de los antibióticos a base de penicilina antes mencionados es penicilina de bencilo, y ejemplos específicos de los antibióticos a base de macrólido antes mencionados incluyen eritromicina y claritromicina .

La composición que forma el núcleo utilizado en la presente invención (de aquí en adelante referido como "composición de núcleo") preferiblemente es una composición que contiene un compuesto fisiológicamente activo inestable al ácido tal como un compuesto a base de benzimidazol , y contiene cualquiera de los diversos aditivos de preparación. No existen restricciones particulares en la preparación de aditivos aunque los ejemplos de tales aditivos 'incluyen un excipiente, un estabilizador, un desintegrante, un aglutinante, un lubricante y similares. Los compuestos a base de benzimidazol antes mencionados se conocen por ser extremadamente inestables en un estado acídico, y en composiciones de núcleo y/o composiciones de preparación en las cuales los aditivos ordinarios se han mezclado, estos compuestos son extremadamente inestables cuando se almacenan bajo condiciones de temperatura elevada y humedad, qúe promueven la descomposición. Durante esta descomposición, no sólo existe un incremento en impurezas, aunque también puede observarse que las composiciones de núcleo y/o composición de preparación contienen un compuesto a base de benzimidazol que sufre un cambio de color particularmente acentuado. Una sustancia alcalina preferiblemente se agrega al núcleo como un estabilizador. Los ejemplos específicos de esta sustancia alcalina incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares. Estas sustancias pueden utilizarse individualmente o en combinaciones o dos o más tipos. La proporción en la cual el compuesto a base de benzimidazol y la sustancia alcalina se mezclan es preferiblemente 0.001 a 2 partes en peso, y más preferiblemente 0.005 a 1 parte en peso, y aún más preferiblemente 0.01 a 0.5 partes en peso de la sustancia alcalina por 1 parte en peso del compuesto a base de benzimidazol . El método anterior de estabilizar un compuesto a base de benzimidazol con la sustancia alcalina utilizada en la presente invención tiene un efecto notoriamente favorable en que no sólo incrementa la estabilidad del compuesto a base de benzimidazol por sí mismo, sino también limita los cambios de color. Cualquier excipiente que se utiliza ordinariamente, tal como lactosa o manitol, puede utilizarse para producir el núcleo que contiene un compuesto a base de benzimidazol utilizado en la presente invención. No existen restricciones particulares en el aglutinante utilizado en la presente invención, aunque se prefiere la hidroxipropilceíulosa , y la crospovidona es preferible como el desintegrante. Se conoce que la crospovidona comúnmente utilizada como el desintegrante puede pulverizarse para reducir el polvo de desintegración y el polvo humectante ordinariamente asociado con el desintegrante. La crospovidona que se ha pulverizado y/o cribado en un tamaño de partícula pequeño se utiliza como el estabilizador del compuesto a base de benzimidazol en la presente invención, y puede agregarse en una cantidad sobre la cantidad en la cual se agrega usualmente como el desintegrante (no mas de 10%) . El tamaño de partícula promedio de la crospovidona pulverizada y/o cribada (de aquí en adelante referida como "crospovidona fina") es preferiblemente promedio desde unos cuantos micrones a 50 µp?. Por lo tanto, si la crospovidona o la crospovidona fina con un tamaño de partícula promedio desde unos cuantos micrones a 50 µp? se utiliza en la composición del núcleo o composición de preparación de acuerdo con la presente invención, contribuirá, junto con la sustancia alcalina antes mencionada, a mejorar la estabilización del compuesto a base de benzimidazol. Por supuesto, la crospovidona fina y la crospovidona ordinaria también pueden utilizarse juntas. La proporción en la cual la crospovidona y el compuesto a base de benzimidazol se mezclan en la presente invención es preferiblemente 0.1 a 10 partes en peso, y más preferiblemente 0.2 a 8 partes en peso, y aún más preferiblemente 0.5 a 5 partes en peso de crospovidona por 1 parte en peso del compuesto a base de benzimidazol.

Debe observarse que la crospovidona frecuentemente contiene una cantidad de traza del peróxido como una impureza, aunque esto varía con el fabricante y la porción. Debido a que^ el compuesto a base dé benzimidazol tiene la propiedad de ser fácilmente oxidizado, un antioxidante puede agregarse en el momento de la adición de crospovidona. Ejemplos específicos de los antioxidantes incluyen sulfito de sodio, pirosulfito de sodio, vitamina E, rongalita, tioglicerol, tiosulfato de sodio, sal de ácido ascórbico, acetilcisteina , y similares, pero el antioxidante no se limita a lo anterior. El núcleo de acuerdo con la presente invención puede producirse por cualquiera método comúnmente utilizado. Por ejemplo, crospovidona, hidróxido de sodio y/o hidróxido de potasio, o similares se mezclan como el estabilizador en un compuesto a base de benzimidazol, el excipiente o aglutinante se agrega, y la granulación húmeda o seca se realiza. Si es necesario, la crospovidona (utilizada como el desintegrante) o el lubricante que puede agregarse y moldearse por compresión se realizan para producir tabletas. Por supuesto, el proceso para producir una composición de núcleo utilizada en la presente invención no se limita al método anterior. Ejemplos específicos del lubricante antes mencionado incluyen estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, estearato de calcio, y ácido esteárico, así como los aceites hidrogenados y otros lípidos. El estearilfumarato de sodio, estearato de calcio, y ácido esteárico se prefieren, y el estearil fumarato de sodio es particularmente favorable. No existen restricciones particulares . en la proporción en la cual el estearilfumarato de sodio u otro lubricante se agrega en la presente invención, aunque la cantidad es preferiblemente 0.01 a 20%, y más preferiblemente 0.05 a 15%, y aún más preferiblemente 0.1 a 10%, con respecto al núcleo no cubierto que contiene un compuesto a base de benzimidazol o una sal de metal álcali del mismo. El lubricante antes mencionado preferiblemente tiene un tamaño de partícula promedio de 0.5 a 50 µ?a, y más preferiblemente 1 a 50 µt?. El recubrimiento que cubre el núcleo antes mencionado se describirá ahora. El recubrimiento de acuerdo con la presente invención es un recubrimiento entérico que contiene un polímero insoluble en agua y un polímero entérico. Debido a que el polímero entérico generalmente muestra acidez, es preferible no entrar en contacto directo con el compuesto a base de benzimidazol que es inestable a los ácidos. En vista de esto, es preferible proporcionar un recubrimiento intermedio inerte entre el núcleo que contiene el compuesto a base de benzimidazol y el recubrimiento entérico antes mencionado para la composición de la preparación de acuerdo con la presente invención. El término "inerte" como se utiliza en lo anterior significa que no tiene efecto adverso en la estabilidad del compuesto a base de benzimidazol. No existen restricciones particulares en el recubrimiento intermedio inerte que pueden ser un recubrimiento que contiene un polímero soluble en agua, una sustancia soluble en agua o dispersable en agua, o una sustancia insoluble en agua, o puede ser un recubrimiento que contiene dos o más tipos de éstos. Los ejemplos específicos de la sustancia forman el recubrimiento intermedio que incluye hidroxipropilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa , copolímero E de aminoalquil metacrilato, lactosa, manitol, almidón, celulosa cristalina, etilcelulosa, .acetato de vinilo y similares. Como se describió en la . Solicitud de Patente Abierta al Público Japonesa Hl-29062, cuando se proporciona un recubrimiento intermedio que comprende una sustancia insoluble en agua, también pueden mezclarse micropartículas que son insolubles en agua en el recubrimiento intermedio. El recubrimiento de acuerdo a la presente invención se caracteriza porque comprende al menos un recubrimiento y contiene una mezcla de un polímero insoluble en agua y un polímero entérico. El recubrimiento de acuerdo a 'la presente invención también puede comprender dos o más capas de recubrimiento con proporciones de la mezcla diferentes entre el polímero insoluble en agua y el polímero entérico o puede comprender ' un recubrimiento de gradación en el cual la velocidad de mezcla entre el polímero insoluble en agua y el polímero entérico varía. La liberación, sostenida deseada puede impartirse con la presente invención seleccionando los tipos de polímero insoluble en _ agua y polímero entérico, la velocidad de la mezcla de estos polímeros, y otras variables. Impartir esta propiedad de liberación sostenida lo hace posible para controlar la velocidad de disolución del compuesto fisiológicamente activo que es el ingrediente activo. No existe restricción particular en el polímero insoluble 'en agua utilizado en la presente invención siempre y cuando no se disuelve sustancialmente en el agua y tenga la propiedad de disolverse o dispersarse uniformemente en el metaiiol, etanol , propanol, isopropanol, acetona,- u otro de tales solventes orgánicos, pero los ejemplos específicos del polímero insoluble en agua incluyen etilcelulosa, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, laca y similares. Pueden utilizarse individualmente en la presente invención, o pueden combinarse dos o más tipos. No existen restricciones particulares en el polímero entérico utilizado en la presente invención, pero los ejemplos específicos del polímero entérico incluyen ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (marcas comerciales HP-55 y HP-60, hechas por Shin-Etsu Chemical Industries), copolímeros de ácido metacrílico-metacrilato de metilo (marcas comérciales Eudragit L100, Eudragit ¦ L100-55 y Eudragit S100, hechas por Roehm Pharma) , copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo (nombre comercial Eudragit L30D-55, hechas por Roehm Pharma), y succinato de acetato de hidroxipropilo (Acoat , hechas por Shin-Etsu Chemical Industries) . Éstos pueden utilizarse individualmente o en las combinaciones de dos o más tipos. De éstos, es preferible utilizar un copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo (nombre comercial Eudragit LIGO o L100-55, también conocido como el copolímero de ácido metacrílico L) , Eudragit S100 (también conocido como el copolímero S de ácido metacrílico, hecho por Roehm Pharma) , o una mezcla de éstos. En un aspecto preferido de la presente invención, la proporción de mezcla entre el polímero insoluble en agua y el polímero entérico pueden seleccionarse adecuadamente en un rango en el que es posible controlar la disolución del ingrediente activo, y puede variarse como se dictó por el compuesto fisiológicamente activo, el tipo de liberación sostenida, la velocidad de la liberación y similares. En particular, mantener la concentración sanguínea efectiva del compuesto a base de benzimidazol durante largo tiempo, es preferible para el polímero insoluble en agua para agregarse en una cantidad de 15 a 85% en peso, y más preferiblemente 20 a 80% en peso, y aún más preferiblemente 25 a 75% en peso, con respecto al peso total del polímero insoluble en agua y el polímero entérico en la composición que forma el recubrimiento. Será difícil mantener la concentración sanguínea efectiva durante un período extendido si el contenido de polímero insoluble en agua es menor de 20% en peso. Pueden agregarse varios aditivos al recubrimiento que contiene una mezcla de polímeros antes mencionados y utilizados para cubrir el núcleo de acuerdo a la presente invención. Los ejemplos de tales aditivos incluyen un plastificante , . un colorante, y un lubricante. Los ejemplos específicos del . plastificante utilizados en la presente invención incluyen citrato de trietilo, alcohol cetílico, éster de ácido graso de glicerol, propilenglicol , polietilenglicol , aceite de ricino hidrogenado, aceite de colza hidrogenado, aceite de silicón y similares . Los ejemplos específicos del colorante utilizados en la presente invención incluyen un colorante comestible, un colorante de pintura, caramelo, caroteno, achiote (un colorante natural derivado del árbol de achiote) , cochinilla, óxido férrico, dióxido de titanio, y similares, así como un colorante opaco cuyos componentes principales son un colorante de pintura y jarabe. Los ejemplos más específicos incluyen colorante de pintura de aluminio alimenticio, tal como rojo No. 2 y No. 3 comestibles, amarillo No. 4 y No . 5, verde No. 3, azul No. 1 y No. 2, violeta No. 1, y carmín (sal de aluminio de ácido carmínico) , esencia de perla (cuyo componente principal es guanina), y similares. Los ejemplos específicos del lubricante utilizados en la presente invención incluyen estearato de magnesio, talco, silicato de magnesio sintético, y óxido de silicio microparticulado . Las cantidades en que estos aditivos se agregan, y cuando se agregan, no importan con la presente invención siempre y cuando estén dentro de los rangos normales empleados en el campo la de tecnología farmacéutica. Acerca del método por el cual el núcleo de acuerdo con la presente invención se cubre con el recubrimiento que contiene el polímero insoluble en agua y el polímero entérico, una solución de recubrimiento entérico y de liberación sostenida preparada disolviendo o dispersando el polímero insoluble en agua y el polímero entérico puede aplicarse por un recubrimiento de charola, recubrimiento de lecho fluidizado, y similar. Aquí, el núcleo o núcleo que se ha cubierto con un recubrimiento intermedio inerte se agita y/o flüidiza, y en este lecho se esparce la solución de recubrimiento de liberación sostenida, entérico producida disolviendo o suspendiendo el polímero insoluble en agua y el polímero entérico en un solvente, el solvente entonces se elimina secando con aire forzado caliente, y al menos una capa de recubrimiento se forma en la capa exterior del núcleo.' Una solución en la cual el polímero insoluble en agua y el polímero entérico ya se ha ajustado a una velocidad de mezcla específica puede aplicarse, o una solución del polímero insoluble en agua y una solución del polímero entérico puede prepararse separadamente, y un recubrimiento de gradación formado haciendo variar la velocidad de la mezcla de las dos soluciones sobre el tiempo con una bomba o similar. También es posible laminar capas numerosas de recubrimiento con las mismas o diferentes proporciones de mezcla del polímero insoluble en agua y el polímero entérico. No hay restricciones particulares en el solvente utilizado para la solución de recubrimiento antes mencionada siempre y cuando el polímero insoluble en agua y el polímero entérico pueden disolverse o pueden suspenderse en la misma, aunque los ejemplos del solvente incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, 2-metoxietanol , 2 -etoxietanol ; hidrocarburos, tales como el hexano, hexametileno , éter de petróleo, bencina de petróleo, ligroina, benceno, tolueno, xileno; cetonas, tal como la acetona, metiletil cetona,- hidrocarburos halogenados, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, bicloruro de etileno, tricloroetileno, 1 , 1 , 1-tricloroetano; esteres, tales como metiléster del ácido acético, etiléster del ácido acético, butiléster del ácido acético; y éteres, tal como isopropiléter , dioxano. Estos solventes deben seleccionarse de acuerdo con los tipos del polímero insoluble en agua y el polímero entérico que se utiliza, y dos o más tipos pueden combinarse como se necesite. De éstos, un alcohol es un solvente más favorable, y el etanol es aún más el solvente preferido. Como se discutió en lo anterior, la composición de la preparación de acuerdo con la presente invención comprende un núcleo cubierto con un recubrimiento que contiene ¦ el polímero insoluble en agua y el polímero entérico pero esta composición de preparación puede cubrirse además con un recubrimiento a prueba de humedad. El término "recubrimiento a prueba de humedad" como se utiliza aquí significa un recubrimiento que elimina la infiltración de vapor en agua, y en términos de la función, incluye un recubrimiento en el cual el recubrimiento por si mismo suprime la infiltración de vapor de agua, y un recubrimiento en el cual el vapor de agua se atrapa en el recubrimiento de modo que el vapor de agua no puede penetrar en el interior.

Este recubrimiento a prueba de humedad tiene la función de mejorar la estabilidad previniendo la infiltración de humedad en el compuesto a base de benzimidazol , y de prevenir el agrietamiento y deformación de la composición del núcleo que origina en el hinchamiento durante la absorción de la humedad por la crospovidona finamente pulverizada. Este recubrimiento a prueba de humedad puede ya sea ser soluble en agua o insoluble en agua, y los ejemplos del recubrimiento a prueba de humedad incluye recubrimientos compuestos de dietilaminoacetato de polivinilacetal , HA Sankyo (una mezcla de ácido fumárico, ácido esteárico, hidroxipropilmetilcelulosa, y dietilaminoaoetato de polivinilacetal) , alcohol polivinílico, y similares, los recubrimientos producidos mezclando uno o más de celulosa, tal como ' la hidroxipropilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa, y otros derivados dé celulosa, y/o recubrimientos de azúcar cuyo componente principal es sacarosa, y los recubrimientos de azúcar cuyo componente principal es maltitol, aunque el recubrimiento a prueba de humedad no se limita en lo anterior. La presente invención se describirá ahora en las condiciones más específicas a través de los ejemplos, pero la presente invención no se limita en forma alguna por medio de estos ejemplos. Ejemplo 1 Se agregaron 6.4 kg de manitol, 2.25 kg de crospovidona , y 0.2 kg de hidroxipropilcelulosa y se mezcló con 1.5 kg de una sal de sodio de rabeprazol, y se agregó a la mezcla 0.1 kg de hidróxido de sodio disuelto en 3.75 kg de etanol,' y se granuló. Los gránulos así producidos se secaron durante 12 horas a 50°C, y luego se pasaron a través de un tamiz de 1.5 mm, después de lo cual 0.6 kg de crospovidona y 0.15 kg de estearilfumarato de sodio (hechas por'Penwest) se agregaron y mezclaron, y la mezcla se. hizo tableta en una máquina de compresión giratoria. Las tabletas de este modo se obtuvieron cada una pesando 150 mg . 3 kg.de las tabletas se colocaron en una charola de recubrimiento y se recubrieron con un recubrimiento intermedio de la siguiente composición, en una cantidad de 5.7 mg por tableta. hidroxipropilcelulosa 500 g estearato de magnesio 125 g etanol 10,000 g Después, 200 g de las tabletas recubiertas con un recubrimiento intermedio se abastecieron en un recubrimiento de liberación sostenida entérico de la siguiente composición, en una cantidad de 9.8 mg , con una máquina de recubrimiento de charola. Eudragit L100 40, g etilcelulosa 40 g talco 7.5 g dióxido de titanio 4.5 g alcohol cetílico 8 g etanol 1250 g Ejemplo 2 200 g de las tabletas recubiertas con un recubrimiento intermedio obtenidas en Ejemplo 1 se rociaron con una solución de recubrimiento de liberación sostenida, entérico en una cantidad de- 14.2 mg, con una máquina de recubrimiento de charola de la misma manera como en el Ej emplo 1. Ej emplo 3 - . 200 g de las tabletas recubiertas con un recubrimiento intermedio obtenido en el Ejemplo 1 se rociaron con una solución de recubrimiento de liberación sostenida, entérico en una cantidad de 18.7 mg, con una máquina de recubrimiento de charola en la misma forma como en el Ejemplo 1. Ejemplo 4 200 g de las tabletas recubiertas con un recubrimiento intermedio obtenido en el Ejemplo 1 se rociaron con una solución de recubrimiento de liberación sostenida, entérico en una cantidad de 31.5 mg, con una ' máquina de recubrimiento de charola en la misma forma como en el Ejemplo 1, Ejemplo 5 200 g de las tabletas recubiertas con un recubrimiento intermedio obtenido en el Ejemplo 1 se rociaron con una solución de recubrimiento de liberación sostenida, entérico en una cantidad de 8.5 mg, con la misma máquina de recubrimiento de charola como en Ejemplo 1. Eudragit L100 60 g etilcelulosa 20 g talco 7.5 g dióxido de titanio 4.5 g alcohol cetílico 8 g etanol 1250 g Ejemplo 6 200 g de las tabletas recubiertas con un recubrimiento intermedio obtenido en el Ejemplo 1 se rociaron con la misma solución de recubrimiento de liberación sostenida, entérico como en el Ejemplo 5, en una cantidad de 13.7 mg, con una máquina de recubrimiento de charola en la misma forma como en el Ejemplo 1. Ejemplo 7 200 g de las tabletas recubiertas con un recubrimiento intermedio obtenido en el Ejemplo 1 se rociaron con la misma solución de recubrimiento de liberación sostenida, entérico como en el Ejemplo 5, en una cantidad de 19.2 mg, con una máquina de recubrimiento de charola en la misma forma como en el Ejemplo 1.

Ejemplo 8 200 g de las tabletas recubiertas con un recubrimiento intermedio obtenido en el Ejemplo 1 se rociaron con la misma solución de recubrimiento de liberación sostenida, entérico como en el Ejemplo 5, en una cantidad de 25.1 mg, con una máquina de recubrimiento de charola en la misma forma como en el Ejemplo 1. Ejemplo 9 200 g de las tabletas recubiertas con un recubrimiento intermedio obtenido en el Ejemplo 1 se rociaron con la misma solución de recubrimiento de liberación sostenida, entérico como en el Ejemplo 5, en una cantidad de 31.1 mg, con una máquina de recubrimiento de charola en la misma forma como en el Ejemplo 1. ' Ejemplo 10 200 g de las tabletas recubiertas con un recubrimiento intermedio obtenido en el Ejemplo 1 se rociaron con la siguiente solución de recubrimiento de liberación sostenida, entérico en una cantidad de 4.6 mg, con una máquina de recubrimiento de charola en la misma forma como en el Ejemplo 1. Eudragit Ll 20 g etilcelulosa 60 g talco 7.5 g dióxido de titanio 4.5 g alcohol cetílico 8 g etanol _ 1250 g Ejemplo 11 200 g de las tabletas recubiertas con un recubrimiento intermedio obtenido en el Ejemplo 1 se rociaron con la misma solución de recubrimiento de liberación sostenida, entérico como en el Ejemplo 10, en una cantidad de 9.4 mg, con una máquina de recubrimiento de .charola en la misma forma como en el Ejemplo 1. Ejemplo 12 200 g de las tabletas recubiertas con un recubrimiento intermedio obtenido en el Ejemplo 1 se rociaron con la misma solución de recubrimiento de liberación sostenida, entérico como en el Ejemplo 10, en una cantidad de 14.8 mg, con una máquina de recubrimiento de charola en la misma forma como en el Ejemplo 1. Ejemplo 13 200. g de las tabletas recubiertas con un recubrimiento intermedio obtenido en el Ejemplo 1 se rociaron con la misma solución de recubrimiento de liberación sostenida, entérico como en el Ejemplo 10, en una cantidad de 20.0 mg, con una máquina de recubrimiento de charola en la misma forma como en el Ejemplo 1. Ejemplo 14 200 g de las tabletas recubiertas con un recubrimiento intermedio obtenido en el Ejemplo 1 se rociaron con la misma solución de recubrimiento de liberación sostenida, entérico como en el Ejemplo 10, en una cantidad de 27.7 mg, con una máquina de recubrimiento de charola en la misma forma como en el Ejemplo 1, Control 1 200 g de las tabletas recubiertas con un recubrimiento intermedio obtenido en el Ejemplo 1 se rociaron con la siguiente solución de recubrimiento entérico en una cantidad de 20.0 mg, con una máquina de recubrimiento de charola en la misma .forma como en el Ejemplo 1. Eudragit L100 80 g talco 7.5 g dióxido de titanio 4.5 g alcohol cetílico 8 g etanol 1250 g Las tabletas (composiciones de preparación) obtenida en los Ejemplos 1 a 14 y Control 1 se evaluaron por lo siguientes métodos. Método de Evaluación 1 Las tabletas obtenidas en los Ejemplos 1, 3 a 7, y 9 a 14, y Control 1 se sometieron a una prueba de disolución por el método de paleta en 1000 mL de una solución acuosa de 0.1 M Na2C03 (temperatura de 'solución: 37°C) que se había ajustado a un pH de 11. La disolución se midió por medio de la . absorbancia de rabeprazol de la solución probada por el método de UV. Estos resultados se dan en los Figuras 1 a 4. Puede verse a partir de las Figuras 1 a 3 que la disolución ocurrida rápidamente con el Control 1, cuyas tabletas destacadas cubiertas con un recubrimiento de Eudragit L100 que (polímero entérico) no contiene un polímero insoluble en agua. Por otro lado, se encontró ese rabeprazol, que es el compuesto fisiológicamente activo, eluido gradualmente en los diversos Ejemplos. En los Ejemplos 1, 3, y 4 mostrados en la Figura 1, las composiciones de recubrimiento son las mismas, aunque las cantidades de recubrimiento de los recubrimientos son diferentes, de modo que la velocidad de disolución varía con la cantidad de recubrimiento, con la disolución disminuida cuando la cantidad de recubrimiento incrementa, y se confirmó que la velocidad de disolución puede controlarse variando la cantidad de recubrimiento del recubrimiento. Se obtuvieron también resultados similares para las Figuras 2 y 3. La Figura 4 es una gráfica que 'muestra el comportamiento de disolución de las composiciones de preparación preparada en los Ejemplos 3, 7, y 13 y Control 1 cuando la cantidad de recubrimiento del recubrimiento de acuerdo con la presente invención fue 19.3 ± 0.7 mg. Como es claro a partir de la Figura 4, cuando la cantidad de recubrimiento es sustancialmente la misma, la más elevada es la proporción en la cual el polímero insoluble en agua se contiene contra el peso total del polímero insoluble en agua y el polímero entérico en el recubrimiento, disminuye más la velocidad de disolución, que demuestran que la velocidad de disolución puede controlarse variando las proporciones de mezcla de los dos polímeros. Método de Evaluación 2 La estabilidad de las tabletas obtenida en los Ejemplos y el Control en una solución acídica se evaluaron como se describió en lo siguiente. Hay dos formas de evaluar la disolución bajo condiciones acídicas: incremento del peso de resistencia al ácido y resistencia de ácido. Con el aumento de peso resistente al ácido, se pesa una tableta en la salida y se deja durante 2 horas en una solución de prueba (temperatura de solución 37°C) con un pH de 1.0, y luego se pesó nuevamente para medir el incremento de peso. Con la resistencia al ácido, una tableta se dejó durante 2 horas en una solución de prueba (temperatura de solución 37°C) con un pH de 1.0, y luego el contenido de rabeprazol (ingrediente activo) se midió y el resto del porcentaje contra el contenido en la tableta previo a la inmersión en la solución de la prueba es calculó. La Figura 5 muestra los resultados para el aumento de peso resistente al ácido y la resistencia al ácido en los diversos ejemplos. El recubrimiento utilizado en el Control 1 fue un recubrimiento entérico convencional, y una comparación de los resultados para este recubrimiento con aquéllos de los diversos Ejemplos reveló que el rabeprazol fue estable bajo condiciones acídicas en todos los Ejemplos, y los recubrimientos utilizados en los diversos Ejemplos tuvieron la función de un recubrimiento entérico. Como se describió en lo anterior, con la composición de preparación de acuerdo con la presente invención, la cual, se cubrió por una recubrimiento compuesto de una mezcla de un polímero insoluble en agua y un polímero entérico y con el proceso para producir el mismo, es posible controlar la liberación sostenida de un ingrediente activo cubierto por este recubrimiento por medio de un proceso simple, impartiendo así las propiedades de la liberación sostenidas deseadas en un ingrediente activo se provee una mejora en la eficacia terapéutica en la cual la concentración sanguínea efectiv en un organismo se mantiene durante un período extendido de tiempo.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición de preparación, caracterizada porque comprende : (i) un núcleo que contiene un compuesto fisiológicamente activo inestable al ácido; y (i i-) un recubrimiento que cubre el núcleo, el recubrimiento comprende al menos una capa y contiene un polímero insoluble en agua y un polímero entérico.
2. La composición de preparación de conformidad con la' reivindicación 1, caracterizada porque el polímero insoluble en agua está contenido en una cantidad de 20 a 80% en peso basado en un peso total del polímero insoluble en agua y el polímero entérico contenido en el recubrimiento.
3. La composición de preparación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el recubrimiento además comprende un plastificante .
4. La composición de preparación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el núcleo además comprende una sustancia alcalina.
5. La composición de preparación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero insoluble en agua se selecciona del grupo que consiste de etilcelulosa , copolímero de metacrilato de aminoalquilo, y laca.
6. La composición de preparación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero entérico se selecciona del grupo que consiste de succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo, y copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo.
7. La composición de preparación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el plastif icante se selecciona del grupo que consiste de citrato de trietilo, alcohol cetílico, éster del ácido graso de glicerol, propilengl icol , polietilenglicol , aceite de ricino hidrogenado, aceite de colza hidrogenado, y aceite de silicón .
8. La composición de preparación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la sustancia alcalina se selecciona del grupo que consiste de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, y carbonato de potasio.
9. La composición de preparación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto fisiológicamente activo es un compuesto a base de benzimidazol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
10. La composición de preparación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el compuesto a base de benzimidazol es rabeprazol, y la sal fisiológicamente aceptable del mismo es una sal de sodio.
11. Un proceso para producir una composición de preparación, caracterizado porque comprende: rociar una solución que contiene una mezcla de un polímero insoluble en agua y un polímero entérico en un núcleo que contiene un compuesto fisiológicamente activo inestable al ácido compuesto de modo que' forma un recubrimiento que cubre el núcleo.
12. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el polímero insoluble en agua se contiene en una cantidad de 20 a 80% en peso basado en un peso total del polímero insoluble en agua y el polímero entérico contenido en el recubrimiento.
13. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el recubrimiento además comprende un * plastificante .
14. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el núcleo, además comprende una sustancia alcalina.
15. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el polímero insoluble en agua se selecciona del grupo que consiste de etilcelulosa , copolímero de metacrilato de aminoalquilo, y laca.
16. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el polímero entérico sé selecciona del grupo que consiste de succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetil -celulosa, copolímero de ácido metacrí lico-metacrilato de metilo, y copolímero del ácido metacrílico-acrilato de etilo.
17. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el plastif icante se selecciona del grupo que consiste de citrato de trietilo, alcohol cetílico, éster de ácido graso de glicerol, propilenglicol , polietilenglicol , aceite de ricino hidrogenado, aceite de colza hidrogenado, y aceite de silicón.
18. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la sustancia alcalina se selecciona del grupo que consiste de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, y carbonato de potasio. -
19. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto fisiológicamente activo es un compuesto .a base de benzimidazol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
20. El proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto a base de benzimidazol es rabeprazol, y la sal fisiológicamente aceptable del mismo es una sal de sodio.