MXPA04003793A - Mezclas optimas de polimeros para tabletas retentivas gastricas. - Google Patents

Abstract

Las tabletas de formas de dosis unitarias, para la entrega de productos farmaceuticos, se forman del producto farmaceutico disperso en un matriz unitaria solida, la cual esta formada de una combinacion del poli (oxido de etileno) y la hidroxipropil-metilcelulosa. Esta combinacion ofrece beneficios unicos en los terminos de un regimen de liberacion controlada y la capacidad de su reproduccion, mientras permite tanto el hinchamiento de la tableta para realizar la retencion gastrica, como la desintegracion gradual de la tableta, que desaloja la tableta del tracto gastrointestinal, despues que ha ocurrido la liberacion de dicha droga.

Description

MEZCLAS ÓPTIMAS DE POLÍMEROS PARA TABLETAS RETENTIVAS GÁSTRICAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1_. Campo De la Invención Esta invención pertenece a la tecnología de las formas de dosis farmacéuticas y se refiere, en particular, a formulaciones de drogas que se benefician por un tiempo prolongado de liberación controlada en el estómago y el tracto gastrointestinal (GI) superior y de una oportunidad aumentada de la absorción en el estómago y en el tracto GI superior, más bien que en las porciones inferiores de esta tracto GI . 2. Descripción de la Técnica Anterior Muchas drogas tienen su mayor efecto terapéutico cuando se liberan en el estómago, particularmente cuando la liberación es prolongada en una manera controlada, continua. Las drogas entregadas de esta manera, tienen pocos efectos secundarios y producen su efecto terapéutico sin la necesidad de dosis repetidas o frecuentes. La localización de la entrega de droga en el estómago es una ventaja para el tratamiento de desórdenes locales del estómago, tal como la enfermedad de reflujo del esófago, para la erradicación de las bacterias que causan las úlceras en la mucosa gástrica y para el tratamiento de desórdenes que requieren una acción antiácida sostenida. La liberación sostenida en el estómago es también útil para los agentes terapéuticos que el estómago no absorbe fácilmente, puesto que la liberación sostenida prolonga el tiempo de contacto del agente en el estómago o en la parte superior del intestino delgado, en donde ocurre la absorción, y el tiempo de contacto está limitado. En el proceso digestivo normal, el pasaje de la materia a través del estómago se retarda por una condición fisiológica que es referida variablemente como el modo digestivo, el modo postprandial o el "modo de alimentación" . Entre los modos de alimentación, el estómago está en el modo interdigestivo o en "ayunas" . La diferencia entre los dos modos radica en el patrón de la actividad motora gastroduodenal . En el modo de ayuno, el estómago exhibe una actividad cíclica, denominada el complejo motor interdigestivo que migra (IMMC) . Esta actividad ocurre en cuatro fases: Fase I, la cual dura de 45 a 60 minutos, es el más quiescente, con el estómago experimentando pocas o nada de contracciones . Fase II, se caracteriza por contracciones extensas, que ocurren en un patrón intermitente irregular y aumentan gradualmente en magnitud. Fase III, consiste de irrupciones intensas de ondas peristálticas, tanto en el estómago como en el intestino delgado. Ellas duran de 5 a 15 minutos. Fase IV, es un período de transición de actividad decreciente, que dura hasta que comienza el siguiente ciclo.

El tiempo de ciclo total para todas las cuatro fases es de aproximadamente 90 minutos. La mayor actividad ocurre en la Fase III, cuyas ondas peristálticas potentes barren la saliva tragada, las secreciones gástricas, las partículas de alimentos y los desechos de partículas, fuera del estómago y dentro del intestino delgado y el colon. La Fase III sirve así como un protector intestinal, preparando el tracto superior para el siguiente alimento e impidiendo el crecimiento bacterial excesivo. El modo de alimentación se inicia por los materiales nutritivos que entran en el estómago en la ingestión del alimento. El inicio se acompaña por un cambio, rápido y profundo, en el patrón motor del tracto gastrointestinal (GI) superior, en un período de 30 segundos a un minuto. Este cambio se observa casi simultáneamente en todos los sitios a lo largo del tracto GI y ocurre antes que los contenidos del estómago hayan llegado al intestino delgado distal . Una vez que se establece el modo de alimento, el estómago genera 3 a 4 contracciones continuas y regulares por minuto, similar a aquéllas del modo de ayuno, pero con alrededor de la mitad de amplitud. El píloro es abierto parcialmente, causando un efecto de tamiz en el cual los líquidos y las partículas pequeñas fluyen continuamente desde el estómago dentro del intestino, mientras lar partículas que se pueden ingerir, mayores en tamaño que la abertura pilórica, se retienen en el estómago. Este efecto de tamiz causa así que el estómago retenga partículas que exceden de aproximadamente 1 cm de tamaño, durante aproximadamente 4 a 6 horas . El tamaño de partículas requerido para la retención gástrica durante el modo de ayuno, es sustancialmente mayor que el tamaño de partículas requerido para la retención gástrica en el modo de alimentación. Las partículas bastante grandes que se van a retener en el modo de ayuno son demasiado grandes para la administración práctica en muchos pacientes. Las partículas de tamaño menor pueden ser retenidas en el estómago si ellas se administran a un paciente, el cual está en el modo de alimentación, y esto ofrece un medio de prolongar la cantidad de tiempo que las partículas permanecen en el estómago. La técnica anterior de las formas de dosis para la retención gástrica también enseña que el tiempo de residencia de las partículas de la formulación de la droga en el estómago puede ser prolongada usando partículas que son suficientemente pequeñas para ser tragadas confortablemente, pero se hinchan a un tamaño más grande en contacto con el fluido gástrico en el estómago. Con un grado suficientemente grande de hinchamiento, las partículas de este tipo logran la retención gástrica, independientemente de si el sujeto está en el modo de alimentación o en el modo de ayuno. Un medio para lograr una partícula hinchable es dispersar la droga en una matriz sólida, formada de una sustancia que absorbe el fluido gástrico y se hincha como resultado del fluido absorbido. Descripciones de este tipo de partículas se encuentran en la patente de EE.UU., No. 5,007,790 ("Forma de Dosis de Droga Oral de Liberación Sostenida", Shell, inventor; 16 de abril de 1991), patente de EE.UU., No. 5,582,837 ("Formas de Dosis de Drogas Orales, de Liberación Sostenida, Basadas en Celulosa Sustituida por Alquilo", Shell, inventor; 10 de diciembre de 1996) ; patente de EE.UU.,, No. 5,972,389 ("Formas de Dosis de Drogas Orales Retentivas Gástricas para la Liberación Controlada de Drogas Escasamente Solubles y Materia Insoluble" , Shell, et al., inventores; 26 de octubre de 1999); y la Solicitud de Patente Internacional (PCT) , WO 98/55107 (Formas de Dosis de Drogas Orales Retentivas Gástricas para la Liberación Controlada de Drogas Altamente Solubles, Shell et al., inventores; fecha de publicación, 10 de diciembre de 1998) . Las matrices poliméricas se han usado también para lograr la liberación controlada de la droga en un período prolongado de tiempo. Tal liberación, sostenida o controlada, se logra o limitando el régimen al cual el fluido gástrico rodeante puede difundirse a través de la matriz y alanzar la droga, disolver la droga y difundir de nuevo con la droga disuelta, o usando una matriz que erosione lentamente, exponiendo continuamente la droga fresca al fluido rodeante. Las descripciones de las matrices poliméricas que funcionan por cualquiera de estos dos métodos, se encuentran en la patente de EE.UU., No. 6,210,710, ("Mezcla de polímeros de liberación sostenida, para aplicaciones farmacéuticas," Skinner, inventor, 3 de abril del 2001), patente de EE.UU., No. 6,217,903 (Mezcla de polímeros de liberación sostenida para aplicaciones farmacéuticas", Skinner, inventor, 17 de abril del 2001) ; Solicitud de Patente Internacional (PCT) , O 97/18814 (Formulación Farmacéutica," MacRae et al., inventores, fecha de publicación, 29 de mayo de 1997); patente de EE.UU., No. 5,451,409, ("sistema de matriz de liberación sostenida, que usa mezclas de polímeros de la hidroxietil-celulosa y la hidroxipropil -celulosa, " Rencher et al., inventores, 19 de septiembre de 1995); Patente de EE.UU., No. 5,945,125, ("Tableta de liberación controlada," Kim, inventor, 31 de agosto de 1999) ; Solicitud de Patente Internacional (PCT), WO 96/26718 ("Tableta de Liberación Controlada," Kim, inventor, fecha de publicación, 6 de septiembre de 1996); Patente de EE.UU., No. 4,915,952, ("Composición que comprende droga, HPC, HPMC y PEO," Ayer et al., inventores, 10 de abril de 1990); Patente de EE.UU., No. 5,328,942, ("Composiciones de película de siembra," Akhtar et al., inventores, 12 de julio de 1994); Patente de EE.UU., No. 5,783,212, ("Sistema de entrega de droga de liberación controlada," Fassihi et al., inventores, 21 de julio de 198); Patente de EE.UU., No. 6,120,803, ("Forma de dosis de agente activo de liberación prolongada para la retención gástrica", Wong et al., inventores, 19 de septiembre del 2000), Patente de EE.UU., No. 6,090,411, ("Tableta monolítica para la liberación de droga controlada," Pillay et al., inventores, 18 de julio del 2000) . Las metas de la retención gástrica y la liberación controlada no son siempre compatibles. El poli (óxido de etileno) es un material de matriz que posee tanto hinchamiento como propiedades de liberación controlada, pero en las cantidades necesarias para altas dosis de drogas, y particularmente las cantidades necesarias para el hinchamiento suficiente para lograr la retención gástrica, el uso del poli (oxido de etileno) leva los intereses reguladores, puesto que la Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos de América lista el poli (óxido de etileno) como una sustancia con consideraciones toxicológicas indefinidas, cuando se usa en dosis suficientemente altas en una base de un período largo. Otros materiales de matriz hinchan pero también ofrecen el beneficio de la erosión más uniforme y generalmente más rápida en el ambiente gástrico, así que las formas de dosis pueden limpiar el tracto GI más predeciblemente después de unas cuantas horas de liberación de la droga. Uno de tales materiales es la hidroxipropil-metilcelulosa, que se hincha, pero no en el mismo grado como el poli (óxido de etileno) . La hidroxipropil-metilcelulosa no se considera un riesgo toxicológico en cualquier nivel, por la FDA. Una desventaja de las matrices que erosionan más fácilmente, sin embargo, es que ellas causan una irrupción inicial alta de la liberación de droga y un grao inferior de control sobre el régimen de liberación de la droga sobre el curso inicial de la liberación de la droga.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto que el uso del poli (óxido de etileno) y la hidroxipropil-metilcelulosa, en combinación con una matriz para una tableta, de liberación sostenida, hinchable, proporciona, inesperadamente, un desempeño benéfico, evitando o reduciendo sustancialmente los problemas enumerados anteriormente y ofreciendo un control y confiabilidad mejorados, mientras retiene tanto la habilidad de hinchamiento para la retención gástrica como la liberación controlada de la droga. El comportamiento del hinchamiento de poli (óxido de etileno) es retenido, pero equilibrado contra el comportamiento de erosión de la hidroxipropil-metilcelulosa, que modula la extensión y el progreso del hinchamiento. En ciertas modalidades preferidas de la invención, a pesar del nivel relativamente bajo del poli (óxido de etileno) , la tableta aumenta a aproximadamente el 120% de su peso original dentro de los primeros 30 minutos de contacto con el fluido gástrico y continúa aumentando en tamaño, llegando al meno a alrededor del 90% de su peso máximo o tamaño dentro de 8 horas y permaneciendo en un estado hinchado por un tiempo suficiente, para proporcionar la retención gástrica. Las acciones de competencia aún complementarias del hinchamiento y la erosión también suministran a la tableta con mayor integridad mecánica, así que se desintegra más lentamente y más uniformemente que las tabletas con el poli (óxido de etileno) como el único o primario material de matriz. Ofreciendo un régimen de erosión más reproducible, la tableta de matriz de polímeros combinada proporciona mayor capacidad de reproducción en el régimen de liberación de droga y tiempo de tránsito a través del tracto GI , mientras aún retiene el comportamiento de hinchamiento que resulta en la retención gástrica. Un beneficio particular de sus matrices de polímero combinadas de esta invención, es que ellas proporcionan una tableta con el comportamiento de hinchamiento del poli (óxido de etileno) , mientras mantiene el nivel del poli (óxido de etileno) debajo de cualquier nivel que encuentre obstáculos reguladores que se han establecido, en vista de ciertos efectos toxicológicos reconocidos o percibidos del poli (óxido de etileno) . Las matrices de polímeros combinados de la presente invención ofrece beneficios a drogas que varían de altamente solubles, cuya forma de entrega de la matriz ocurre primariamente por difusión de la matriz, después de disolverse por el fluido gástrico, a escasamente solubles, cuya entrega desde la matriz ocurre primariamente por la erosión de esta matriz, para las drogas altamente solubles, el componente de poli (óxido de etileno) de la matriz, limita la liberación inicial de la droga e imparte la retención gástrica a través del hinchamiento, . en tanto el componente de la hidroxipropil-metilcelulosa disminuye la cantidad del óxido de polietileno requerido, mientras aún permite que ocurra el hinchamiento. Para drogas escasamente solubles, el componente de la hidroxipropil-metilcelulosa impide la liberación prematura de las drogas, retardando el régimen de erosión del poli (óxido de etileno), mientras este poli (óxido de etileno) proporciona una retención gástrica superior. Para drogas de solubilidad tanto alga como baja, por lo tanto, y para drogas con solubilidades intermedias igualmente, los dos polímeros funcionan en una manera complementaria, beneficiando en términos de la retención gástrica y la liberación sostenida de la droga. Estas y otras características, ventajas, aplicaciones y modalidades de la invención serán descritas en mayor detalle abajo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una proyección que muestra la liberación acumulada del clorhidrato de ciprofloxacina de tabletas (como un porcentaje de la cantidad total, originalmente presente en cada tableta) en un ambiente gástrico en el tiempo, comparado con una matriz de polímero que consiste de una combinación del PEO y la HPMC a matrices de polímero que consisten del PEO y la HPMC solos. La Figura 2 es una proyección que muestra el perfil de hinchamiento de tabletas de clorhidrato de ciprofloxacina en una base de masa en un ambiente gástrico en el tiempo, que ofrece la misma comparación como en las figuras precedentes.

La Figura 3 es una proyección que muestra la liberación acumulada de la gabapentina de tabletas (como un porcentaje de la cantidad total originalmente presente en cada tableta) en un ambiente gástrico en el tiempo, que ofrece la misma comparación como en las figuras precedentes.

La Figura 4 es una proyección que muestra la liberación acumulada del clorhidrato de la metformina de tabletas, como un porcentaje de la cantidad total presente originalmente en cada tableta) en un ambiente gástrico con el tiempo, que ofrece la misma comparación como en las figuras presentes . La Figura 5 es una proyección que muestra el perfil de hinchamiento de tabletas de clorhidrato de metformina, en una base de masa, en un ambiente gástrico en el tiempo, que ofrece la misma comparación como en las figuras precedentes.

La Figura 6 es una proyección de los datos farmacocinéticos que muestran el desempeño de retención gástrica in vivo de dos formulaciones de gabapentina, preparadas de acuerdo con la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y MODALIDADES PREFERIDAS El poli (óxido de etileno) , también referido aquí como "óxido de polietileno" y "PEO" , es un polímero lineal de óxido de etileno insustituido . Estos polímeros de poli (óxido de etileno) , que tienen pesos moleculares promedios de viscosidad de aproximadamente 100,000 Daltons y mayores, se pueden usar. Ejemplos de poli (óxido de etilenos) que están disponibles comercialmente son: POLYOX® NF, grado WSR Coagulant, peso molecular de 5 millones, POLYOX® grado SR 301, peso molecular de 4 millones, POLYOX® grado WSR 303, peso molecular de 7 millones , POLYOX® grado WSR N-60K, peso molecular de 2 millones . Estos polímeros particulares son productos de Dow Chemical Company, Midland, Michigan, EE.UU. Otros ejemplos existen y pueden similarmente ser usados. Las celulosas son polímeros lineales de anhidroglucosa e hidroxipropil-metilcelulosa, también referidas aquí como "HPMC" , es una anhidroglucosa en la cual algunos de los grupos hidroxilo están sustituidos con grupos de metilo, para formar partes de éter de metilo, y otros están sustituidos con grupos de hidroxipropilo o con grupos de metoxipropilo, para formar partes de éter de hidroxipropilo o éter de metoxipropilo. Ejemplos de las hidroxipropil-metilcelulosas que están disponibles comercialmente, son METHOCEL E (USP tipo 2910), METHOCEL F (USP tipo 2906) , METHOCEL J (USP tipo 1828) , METHOCEL K (USP tipo 2208) y METHOCEL serie 310, productos de The Dow Chemical Company, Midland, Michigan EE.UU., los diferentes productos varían levemente en el grado de sustitución de metoxilo e hidroxipropilo . El grado promedio de sustitución de metoxilo en estos productos varia de aproximadamente 1.3 a 1.9 (de las tres posiciones en cada unidad del polímero de celulosa, que están disponibles para la sustitución) , mientras el grado promedio de sustitución de hidroxipropilo por unidad expresado en términos molares, varía de aproximadamente 0.13 a 0.82. La selección de un peso molecular particular varía para cualquiera del poli (óxido de etileno) o la hidroxipropil-metilcelulosa y puede variar con la solubilidad de la droga contenida en la tableta. Las drogas de solubilidad relativamente alta tenderán a ser liberadas más rápidamente por difusión a través de la matriz, que por erosión de la matriz, y esto puede ser controlado usando polímeros de pesos moleculares relativamente altos, puesto que el peso molecular mayor disminuye el régimen de difusión al exterior de la droga. Drogas de solubilidades menores requerirán una mayor seguridad en la erosión de la matriz y liberación y así serán benéficas a polímeros de pesos moleculares menores, que tenderán a erosionar más fácilmente.

Así, para las drogas de solubilidad alta, poli (óxidos de etileno) preferidos son aquellos con pesos moleculares, expresados como pesos moleculares promedio de viscosidad, variarán de aproximadamente 2,000,000 a 10,000,000 y, más preferiblemente, de aproximadamente 4,000,000 a 7,000,000. El tamaño del polímero de hidroxipropil -metilcelulosa se expresa no como peso molecular, sino en términos de su viscosidad, como una solución al 2% en peso en agua. Para drogas de alta solubilidad, los polímeros preferidos de hidroxipropil-metilcelulosa son aquellos cuya viscosidad está dentro del intervalo de aproximadamente 4,000 a 200,000, más preferiblemente de alrededor de 50,000 centipoises a alrededor de 200,000 centipoises, y más preferiblemente de alrededor de 80,000 centipoises a alrededor de 120,000 centipoises. Por lo tanto, para drogas de baja solubilidad, poli (óxidos de etileno) preferidos son aquellos cuyos pesos moleculares promedio de viscosidad varían de alrededor de 100,000 a 5,000,000 y especialmente preferido de alrededor de 500,000 a 2,500,000, mientras los polímeros de hidroxipropil -metilcelulosa son aquellos cuya viscosidad está dentro del intervalo de aproximadamente 1,000 centipoises a 100,000 centipoises y especialmente preferido de alrededor de 4,000 centipoises a 30,000 centipoises. Se notará que algunos de los intervalos citados anteriormente para las drogas de alta solubilidad traslapan o están contiguos (comparten un límite) con algunos de los intervalos para las drogas de baja solubilidad. Mientras la "alta solubilidad" y la "baja solubilidad" son términos cuyos significados serán comprendidos por los expertos en la técnica de las drogas farmaceuticaza, los términos son relativos por naturaleza, y las porciones que traslapan se refieren a drogas que son intermedias en la solubilidad, es decir, las drogas de "alta solubilidad" que están cerca del intervalo de "baja solubilidad" y viceversa. Las cantidades relativas del' PEO y la HPMC pueden variar dentro del ámbito de la invención y no son criticas. En la mayoría de los casos mejores resultados serán obtenidos con la relación en peso de PEO/HPMC dentro del intervalo de aproximadamente 1:3 hasta 3:1 y preferiblemente, dentro del intervalo de aproximadamente 1:2 a 2:1. Como para la cantidad total del polímero con relación a toda la tableta, esta puede variar al igual que dependerá de la carga de droga deseada. En la mayoría de los casos, la combinación de polímeros constituirá de aproximadamente el 15 al 90% en peso de la forma de dosis, preferiblemente de alrededor del 30% al 65%, .y más preferiblemente de alrededor del 40% al 50%. Como se notó antes, el contenido el PEO de la matriz puede ser mantenido debajo de la dosis máxima establecida por la FDA (270 mg por tableta) y aún lograr los efectos benéficos de esta invención. Por lo tato, el contenido del PEO de la tableta como un total es preferiblemente menor de 270 mg y más preferiblemente menor de 250 mg. Las drogas de solubilidad relativamente ata son generalmente consideradas como aquellas cuya solubilidad en agua, a 37°C, es mayor de una parte en peso de la droga en veinte partes en peso de agua. Una definición alternativa y preferida es esas drogas cuya solubilidad en agua, a 37°C, es mayor de una parte en peso de la droga en diez artes en peso del agua, y una alternativa más y aún una definición más preferida es esas drogas cuya solubilidad en agua, a 37°C, es mayor de una parte en peso de la droga en tres partes en peso de agua. Ejemplos de drogas de alta solubilidad son el clorhidrato de metformina, gabapentina, losartan-potasio, clorhidrato de vancomicina, captopril, lactobionato de eritromicina, clorhidrato de ranitidina, clorhidrato de sertralina, clorhidrato de ticlopidina, tamadol, clorhidrato de fluoxetina, bupropion, lisinopril, sales de hierro, valproato de sodio, ácido valpróico, y ésteres de ampicilina. Drogas de solubilidad relativamente baja son consideradas generalmente como aquellas cuya solubilidad en agua, a 37°C, es de aproximadamente el 0.005% hasta el 5% en peso, y preferiblemente con solubilidad en agua, a 37°C, de alrededor del 0.01% al 5% en peso. Ejemplos de drogas de solubilidad baja con el cefaclor, ciprofloxacina (y su sal de clorhidrato) , saguinavir, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, azitromicina, ceftazidina, ciclosporina, digoxin, paclitaxel y ketoconazol . Otras drogas que pueden ser dispersas en matrices de polímeros combinados de esta invención, para lograr los efectos benéficos discutidos aquí, serán aparentes a los expertos en la materia. Las tabletas, de acuerdo con la invención, se pueden preparar por métodos comunes de formación de tabletas, que implican las etapas de la mezcla, triturado y fabricación practicados comúnmente y bien conocidos por los expertos en la fabricación de formulaciones . Ejemplos y técnicas son: (1) Compresión directa, usando punzones y troqueles apropiados, equipados típicamente para una prensa rotatoria adecuada que forma tabletas; (2) moldeo por inyección o compresión; (3) granulación por lecho fluido, por granulación de corte baja o alta, o por compactación de rodillo, seguido por la compresión; y (4) Extrusión de una pasta en un molde o a un extrudado para ser cortado en longitudes adecuadas .

Cuando las tabletas se obtienen por la compresión directa, la adición de lubricación puede ser útil, y es algunas veces importante, para promover el flujo del polvo y para prevenir la ruptura de la tableta, cuando se alivia la presión. Ejemplos de lubricantes típicos son el estearato de magnesio (en una concentración de 0.25 al 3% en peso, preferiblemente de alrededor del 1% en peso o menos, en la mezcla de polvo), el ácido esteárico (del 0.5% al 3% en peso) , y el aceite vegetal hidrogenado (preferiblemente los triglicéridos hidrogenados y refinados de los ácidos esteárico y palmítico, en alrededor del 1 al 5% en peso, más preferiblemente alrededor del 2% en peso) . Se pueden agregar excipientes adicionales como auxiliares de granulación (HPMC de peso molecular bajo, al 2-5% en peso, por ejemplo) , aglutinantes (celulosa microcristalina, por ejemplo) y aditivos para aumentar la capacidad de fluir del polvo, dureza de tabletas y desmenuzamiento de tabletas y reducir la adherencia a la pare del troquel. Otros rellenos y aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, la lactosa (anhidra o monohidrato) , maltodextrinas , azúcares, almidones y otros excipientes farmacéuticos comunes. Estos excipientes adicionales pueden constituir del 1 al 30% en peso, y, en algunos casos más, de la tableta.

Las formas de dosis de la presente invención encuentra utilidad cuando se administran a sujetos que están o en el modo de alimentación o el modo de ayuno. La administración durante el modo de alimentación es preferida, puesto que el estrechamiento de la abertura del píloro que ocurre en el modo de alimentación sirve como un recurso más para promover la retención gástrica, reteniendo un intervalo de tamaño mayor de las formas de dosis. El modo de alimentación es inducido normalmente por la ingestión de alimentos, pero puede también ser inducido farmacológicamente, por la administración de agentes farmacológicos que tienen un efecto que es el mismo o similar a aquél de un alimento. Estos agentes que inducen el modo de alimentación pueden ser administrados separadamente o ellos pueden ser incluidos en formas de dosis como un ingrediente disperso en la forma de dosis o en un recubrimiento de liberación inmediata externa. Ejemplos de agentes farmacológicos que inducen el modo de alimentación se describen en la solicitud de patente, también pendiente, de EE.UU., No. de Serie 09/432,881, presentada el 2 de noviembre de 1999, intitulada "Inducción Farmacológica del Modo de Alimentación para la Administración de Droga Aumentada al Estómago" , inventores arkey, Shell y Berner, cuyos contenidos se incorporan aquí como referencia. En ciertas modalidades de esta invención, la tableta está en dos (o más) capas, una primera capa sirve primariamente para proporcionar el hinchamiento, que resulta en la retención gástrica, mientras una segunda capa sirve primariamente como un depósito para la droga. La matriz de polímero combinada de la presente invención puede ser usada en cualquiera o ambas de las dos capas. En ciertas modalidades más de esta invención, la forma de dosis puede contener droga adicional en un recubrimiento que se disuelve rápidamente en la superficie externa de la tableta. Esta puede ser la misma droga como la de la matriz o una diferente droga. El recubrimiento se refiere como una "dosis de carga" y su propósito es proporcionar la liberación inmediata en la corriente sanguínea del paciente en la ingestión de la forma de dosis. sin primero requerir que la droga se difunda a través de la matriz del polímero. Una dosis de carga óptima es aquélla que es suficientemente alta para elevar rápidamente la concentración de la sangre de la droga, pero no tan alta como para producir la sobredosis transitoria, , que es característica de las drogas altamente solubles, que no se administran en formulaciones de liberación controlada. Un recubrimiento de película puede también ser incluido en la superficie externa de la forma de dosis por otras razones de una dosis de carga. Este recubrimiento puede servir así como una función estética o una función protectora, o puede hacer a la forma de dosis más fácil de tragar o para enmascarar el sabor de la droga. Se ofrecen los siguientes ejemplos con el fin de ilustrar la invención, pero no se intentan para limitar esta invención.

EJEMPLO 1 Este ejemplo ilustra la preparación de tabletas del monohidrato de clorhidrato de la ciprofloxacina, de acuerdo con la invención, y compara la combinación del PEO y la hidroxipropil-metilcelulosa (HP C) con el PEO solo y la HPMC sola, en términos del perfil de liberación de la droga y el comportamiento de hinchamiento, ambos en el tiempo y ambos en un fluido gástrico simulado (HC1, 0.1N) . Las tabletas se formularon por la mezcla en seco de una granulación del clorhidrato de ciprofloxacina y la poli (vinil-pirrolidona) y los excipientes remanentes listados abajo, seguido por el prensado en una prensa de tabletas Carver "Auto C" (Fred Carver, Inc., Indiana) . Las especificaciones de los ingredientes son como sigue : monohidrato del clorhidrato de la ciprofloxacina (el "Ingrediente Activo" poli (vinil-pirrolidona) ("PVP", grado K29-32, fabricada por ISP) poli (óxido de etileno) ("PEO", grado PolyOx Coagulant, grado NF FP, fabricado por Union Carbide, una subsidiaria de propiedad completa de Dos Chemical Company) hidroxipropil-metilcelulosa (" 100M", grado Methocel K 100M, que tiene una viscosidad de 100,000 cps, como una solución acuosa al 2%, premium, que cumple con la especificación para el tipo USP 2208 HPMC, fabricada por Dow Chemical Company) celulosa micro-cristalina ("MCC", tipo Avicel PH 101, fabricada por FMC Corporation) estearato de magnesio ("M. St")-Las tabletas tuvieron un tamaño de 1000 mg, y el procedimiento de prensado implicó un troquel Mod Oval de 1.80 x 1 era (Natoli Engineering) que usa una fuerza de 1814 kg, tiempo de estancia de cero segundos (el establecido para la prensa Carver) y una velocidad de la bomba del 100%. Se prepararon tres lotes de tabletas, con las siguientes composiciones, todo en porcentajes en peso (El lote B representa la combinación de la presente invención) .

TABLA 1.1 - Composición de Tabletas de Ciprofloxacina Los perfiles de disolución acumulados se obtuvieron en el aparato USP I (canastas de malla 40), 100 rpm, en HC1 0.1N, tomando muestras de 5 mi sin reemplazo del medio, en 15 minutos, 30 minutos, y 1, 2, 4, 6 y 8 hors . Los perfiles, basados en el por ciento activo teórico agregado a la formulación, se muestran en la Tabla 1.2 y se proyectaron en la Figura 1, en la cual los diamantes representan el Lote A, los cuadrados representan el Lote B y los triángulos representan el lote C.

TABLA 1.2 - Perfiles de Disolución Acumulada de la Ciprofloxacina Los perfiles de disolución para esta tableta parcialmente erosionada de muestran que la combinación de el PEO y la HPMC tiene un perfil de disolución que es intermedio entre aquellos del PEO solo y la HPMC sola, y muestra un control mayor sobre la liberación de la droga que el PEO solo . Los perfiles de hinchamiento, expresados como un aumento en el porcentaje de masa, se determinaron usando las mismas condiciones como las usadas en obtener los perfiles de disolución. Los resultados se muestran en la Figura 2 (hinchamiento de masa) . Los diamantes en la Figura representan el Lote A, los cuadrados representan el Lote B y los triángulos representan el Lote C, como en la Figura 1. La Figura 2 demuestra que la combinación de la HPMC y el PEO mostraron un hinchamiento mayor que la HPMC sola y así la combinación de los polímeros retiene las buenas características de hinchamiento del PEO.

EJEMPLO 2 Este ejemplo ilustra la preparación de tabletas de gabapentina, de acuerdo con la invención, y compara la combinación del PEO y la HPMC, con el PEO solo y la HPMC sola, en términos del perfil de liberación de la droga en el tiempo, en el fluido gástrico simulado (HC1, 0.1N) Los procedimientos usados fueron los mismos como los descritos en el Ejemplo 1, excepto que la gabapentina sustituyó ala ciprofloxacina y no se usó algún excipiente o aglutinante adicional. Se prepararon tres lotes de tabletas, con las composiciones mostradas en la Tabla 2.1, todo en porcentajes en peso (El Lote E representa la combinación de la presente invención) .

TABLA 2.1 - Composición de Tabletas de Gabapentina Los perfiles de disolución acumulada para esta tableta de difusión se obtuvieron en la misma manera como aquellos del Ejemplo 1, excepto que las muestras se tomaron solamente a l, 4 y 8 horas, y el medio de disolución fue el agua desionizada. Los perfiles, basados en el por ciento teórico del ingrediente activo agregado a la formulación, se muestran en la Tabla 2.2 y se proyectan en la Figura 3, en donde los diamantes representan el Lote D, los cuadrados representan el Lote E y los triángulos representan el Lote F.

TABLA 2.2 - Perfiles de Disolución Acumulados de la Gabapentina % Acumulado de Sustancia Activa Liberada Lote 1h 4h 8h D 15.4 39.4 61.7 E 14.8 37.4 57.8 F 18.6 43.3 64.7 Los perfiles de disolución demuestran que la combinación del PEO y la HPMC tienen un perfil de disolución que es sorprendentemente menos rápido de aquél del PEO solo y la HPMC sola. EJEMPLO 3 Este ejemplo ilustra la preparación de tabletas del clorhidrato de metformina, de acuerdo con la invención, y compara la combinación del PEO y la HPMC, con el PEO solo y la HPMC sola, en términos del perfil de liberación de la droga con el tiempo, en el fluido gástrico simulado (HC1, 0.1N) . Los procedimientos usados fueron los mismos como los descritos en el Ejemplo 1, excepto que se usó un grado de la hidroxipropil-metilcelulosa, identificado como Methocel E5 premium, fabricado por Dow Chemical Company, en lugar de la PVP y el monohidrato de lactosa. Se prepararon tres lotes de tabletas, con las composiciones mostradas en la Tabla 3.1, todo en porcentajes en peso (El Lote 1 representa la combinación de la presente invención) . (Los Lotes 2 y 3 se prepararon en una prensa Manestry Betapress, en lugar de la prensa Carver Auto C) .

TABLA 3.1 - Composición de Tabletas de Metformina Los perfiles de disolución acumulada se obtuvieron en la misma manera como aquellos de los Ejemplos 1 y 2, excepto que las muestras se tomaron solamente en 2 , 4, 6 y 8 horas. Los perfiles, basados en el por ciento teórico del ingrediente activo agregado a la formulación, se muestran en la Tabla 3.2 y se proyectan en la Figura 4, en la cual los diamantes representan el Lote G, los cuadrados representan el Lote H y los triángulos representan el Lote I .

TABLA 3.2 - Perfiles de Disolución Acumulados de la Metformina % Acumulado de sustancia Activa Liberada Lote 2h 4h 6h 8h G 51.0 70.8 84.6 95.1 H 41.4 61.2 74.9 85.6 1 47.8 68.1 81.0 88.6 Los perfiles de disolución demuestran que la combinación del PEO y la HPMC tienen un perfil de disolución que permite la extensión del perfil de la entrega de la droga, más allá del 90% de liberación en 6 horas, visto para la HPMC sola. Los perfiles de hinchamiento, expresados como un aumento en el por ciento de aumento de la masa, se determinaron usando las mismas condiciones como las usadas en obtener los perfiles de disolución. Los resultados se muestran en la Figura 5, en la cual los diamantes representan el Lote I, los cuadrados representan el Lote G y los triángulos representan el Lote H. Nótese que esta no es la misma notación usada en las figuras de los ejemplos precedentes . La Figura 5 demuestra que la combinación PEO/HPMC tiene un perfil de hinchamiento intermedio entre aquel del PEO puro y la HPMC pura.

EJEMPLO 4 Este ejemplo ilustra la retención gástrica ín vivo de la gabapentina en dos formulaciones, de acuerdo con la presente invención, y compara esto con el NEURONTIN®, una forma de liberación intermedia de la gabapentina, disponible de Parke-Davis, Morris Plains, New Jersey. EE.UU. Las pruebas se realizaron en perros pachón, cinco de los cuales se administraron con dosis orales de cualquiera del NEURONTIN® y una o dos formas de dosis de la gabapentina, todos los casos implican una tableta que contiene 300 mg de la gabapentina. La Tabla 4.1 lista los componentes de las dos formas de dosis de la gabapentina, GR-A y GR-B, ambas de acuerdo con la invención. Diferentes grados de la HMC se usaron, el ethocel K15M y Methocel K4M, el primero con una viscosidad de 15,000 cps como una solución acuosa al 2% y el último con una viscosidad de 4,000 cps, como una solución acuosa al 2%.

TABLA 4.1 - Formulación de Gabapentina Usada en Estudios in vivo GR-A GR-B Componente % en peso mg por % en peso mg por tableta tableta Gabapentina 46.15 300 46.13 300 Coagulante de PEO, NF FP 22.61 147 0.0 0.0 (EO bajo) PEO 301 , NF FP 0.0 0.0 22.63 147 (EO bajo) Methocel K15M premium 22.62 147 0.0 0.0 (UP) Methocel K4M premium 0.0 0.0 22.61 147 (USP) Avicel PH-101, NF 7.61 49.5 7.63 49.5 Estearato de magnesio NF 1.01 6.5 1.00 6.5 Total 100.00 650 100.00 650 La dosificación se realizó inmediatamente después de un alimento en un orden no aleatorio en tres ocasiones separadas . El plasma de cada perro luego fue muestreado durante las primeas 24 horas, seguido de la dosis. Los resultados, basaos en los promedios de los cinco perros para cada forma de dosis se muestran en la tabla 4.2, donde "IR" denota la tableta de NEURONTIN® de liberación inmediata, "AUC" denota el área bajo la curva, "Cmax" denota la concentración máxima detectada en el plasma, y traax denota el tiempo en el cual ocurrió la concentración máxima.

TABLA 4.2 - Datos Farmacocinéticos (relativo al IR) Parámetro IR GR-A GR-B GR-A GR-B Farmacocinético AUC Medio 148485 17469.1 166940 118.2% 111.8% (ng/ml-h) Desv. 18449 20496 35320 N/A N/A Est. Medio 32039 20844 18037 66.9% 60.1 % (ng/ml) Desv. 5782 4066 2822 N/A N/A Est. tmax (h) medio 0.9 4.2 3.4 N/A N/A Desv. 0.2 1.5 0.5 N/A N/A Est.

Los datos completos desde los cuales se tomaron estas cifras se muestran en la Figura 6, donde los diamantes denotan los datos del NEURONTIN®, los cuadrados, los datos de GR-A y los triángulos, los datos de GR-B Lo anterior se ofreció primariamente para fines de ilustración. Será evidente fácilmente a los expertos en la materia que se pueden incluir otras drogas, y que las configuraciones de los componentes, los aditivos, las proporciones, los métodos de formulación y otros parámetros, aquí descritos, se pueden modificar o sustituir igualmente en varias maneras, sin apartarse del espíritu y ámbito de la invención.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1. Una forma de dosis oral de droga, de liberación controlada, para liberar una droga dentro de al menos de una porción de una región definida por el estómago y el tracto gastrointestinal superior, dicha forma de dosis comprende una matriz monolítica sólida, con una droga dispersa en ella, dicha matriz comprende una combinación del poli (óxido de etileno) y la hidroxipropil -metilcelulosa, en una relación en peso que cause que dicha matriz se hinche al contacto con el fluido gástrico, a un tamaño suficientemente grande para proporcionar la retención gástrica.
2. 2. Una forma de dosis oral de droga, de liberación controlada, de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicha matriz se hincha por al menos alrededor del 90% de su tamaño máximo, dentro de 8 horas.
3. 3. Una forma de dosis oral de droga, de liberación controlada, de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicha droga tiene una solubilidad que excede una parte de dicha droga por diez partes de agua, en peso, dicho poli (óxido de etileno) tiene un peso molecular promedio de viscosidad de aproximadamente 2,000,000 hasta aproximadamente 10,000,000 Daltons, y dicha hidroxipropil-metilcelulosa tiene una viscosidad de aproximadamente 4,000 centipoises hasta aproximadamente 200,000 centipoises, medidos como una solución al % en agua.
4. 4. Una forma de dosis oral de droga, de liberación controlada, de acuerdo con la reivindicación 3, en la cual dicha droga tiene una solubilidad en agua que excede una parte de dicha droga por tres partes de agua, en peso.
5. 5. Una forma de dosis oral de droga, de liberación controlada, de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual la droga tiene una solubilidad en agua que es menor de una parte de dicha droga por diez partes de agua, en peso, dicho poli (óxido de etileno) tiene un peso molecular promedio de viscosidad de aproximadamente 100,000 a aproximadamente 5,000,000 Daltons, y dicha hidroxipropil-metilcelulosa tiene una viscosidad de aproximadamente 1,000 centipoises hasta aproximadamente 100,000 centipoises, medida como una solución al 2% en agua.
6. 6. Una forma de dosis oral de droga, de liberación controlada, de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicha droga tiene una solubilidad en agua que varia de aproximadamente el 0.05% hasta aproximadamente el 10% en peso .
7. 7. Una forma de dosis oral de droga, de liberación controlada, de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual la relación en peso de dicho poli (óxido de etileno) a la hidroxipropil-metilcelulosa, está dentro del intervalo de aproximadamente 1 : 3 hasta aproximadamente 3:1.
8. 8. Una forma de dosis oral de droga, de liberación controlada, de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual la relación en peso de dicho poli (óxido de etileno) y la hidroxipropil-metilcelulosa en combinación, constituyen alrededor del 15% hasta alrededor del 90% en peso de dicha forma de dosis.
9. 9. Una forma de dosis oral de droga, de liberación controlada, de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicho poli (óxido de etileno) y la hidroxipropil-metilcelulosa en combinación, constituyen de aproximadamente el 40% hasta aproximadamente el 50% en peso de dicha forma de dosis.
10. 10. Una forma de dosis oral de droga, de liberación controlada, de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicha droga es un producto seleccionado del grupo que consta del clorhidrato de la metformina, losartan-potasio,