MÉTODO DE PULVERIZACIÓN PARA PRODUCIR FORMULACIONES EN POLVO
Campo de la invención La invención se refiere a un nuevo método de pulverización para producir formulaciones en polvo. Antecedentes de la invención En el tratamiento de una variedad de enfermedades, especialmente en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, es útil la aplicación de la sustancia activa mediante inhalación. Además de la aplicación inhalativa de compuestos terapéuticamente activos en forma de aerosoles con dosis controlada y soluciones para inhalar, es de particular importancia la aplicación de polvos para inhalación que contienen la sustancia activa. En el caso de sustancias activas que muestran una eficacia particularmente alta, sólo son necesarias pequeñas cantidades de sustancia activa por dosis individual para conseguir el efecto terapéutico deseado. En tales casos, es necesario diluir la sustancia activa con coadyuvantes adecuados para preparar el polvo de inhalación. Debido a la alta proporción de coadyuvante, las propiedades del polvo para inhalación están influidas decisivamente por la elección del coadyuvante. En la tecnología de la mezcla de polvos se emplean REF: 153104 generalmente procedimientos de mezcla que se basan en el método de dilución. Para ello se dispone previamente toda la sustancia activa y a continuación se traslada con el coadyuvante y se mezcla en proporciones de, por ejemplo, 1:1, 1:2 o 1:4. A las mezclas asi obtenidas, se añade entonces de nuevo coadyuvante en una proporción comparable . Este proceso se repite normalmente hasta que toda la proporción de coadyuvante queda mezclada. Con dicho modo de proceder, la homogeneidad resultante es problemática en ciertas circunstancias. Estos problemas aparecen especialmente en mezclas en las que las sustancias muestran un espectro de tamaño de partícula muy diferente. Esto se manifiesta especialmente, además, en mezclas de polvos en las que la sustancia con la menor distribución por tamaño de partícula, la sustancia activa, sólo muestra una parte proporcional muy pequeña en la cantidad total de polvo. Por ello, es un objeto de la presente invención poner a disposición un procedimiento que permite la preparación de polvos para inhalación que se caracterizan por un alto grado de homogeneidad en el sentido de uniformidad del contenido. Descripción detallada de la invención Se encontró sorprendentemente que el objeto descrito anteriormente se alcanza mediante un procedimiento en el que la sustancia con la menor distribución por tamaño de partícula se extiende mediante un procedimiento de diseminación, sobre la sustancia con la distribución por tamaño de partícula más gruesa. La invención se refiere, por consiguiente, a un procedimiento para la preparación de mezclas de polvos, caracterizado porgue a un lecho de polvos mantenido en movimiento de la sustancia con la mayor distribución por tamaño de partícula, se añade por dosificación de forma continua la sustancia con la menor distribución por tamaño de partícula, a través de un dispositivo de transporte adecuado. En el contexto de la presente invención, si no se define de otro modo, la sustancia con la menor distribución por tamaño de partícula que está finamente molida y está presente en una parte proporcional muy pequeña en la formulación del polvo resultante, representa la sustancia activa. En el contexto de la presente invención, si no se define de otro modo, la sustancia con la mayor distribución por tamaño de partícula que está molida de forma gruesa y que está presente en una parte proporcional alta en la formulación del polvo resultante, representa el coadyuvante. La invención se refiere preferentemente, a un procedimiento para la preparación de mezclas de polvos, caracterizado porque a un lecho de polvos mantenido en movimiento de la sustancia con la mayor distribución por tamaño de partícula, se añade por dosificación de forma continua la sustancia con la menor distribución por tamaño de partícula, a través de un dispositivo de transporte adecuado, obteniéndose la mezcla mediante una mezcladora forzada. El lecho de polvos se puede mantener en movimiento, por ejemplo, mediante un rotor. Según la dotación de aparatos, este rotor ya puede formar parte de la mezcladora forzada empleada. Como mezcladora forzada se entiende un recipiente fijo con herramientas de mezcla móviles. La presente invención se refiere con especial preferencia al procedimiento mencionado anteriormente para la preparación de mezclas, de polvos, que se caracteriza adicionalmente porque el lecho de polvos mantenido en movimiento se forma un vórtice adicionalmente mediante un vibrador . La adición de los componentes de la mezcla de polvos tiene lugar preferentemente de acuerdo con el procedimiento de la invención, a través de un dispositivo de tamiz adecuado, preferentemente a través de un granulador de tamiz con una abertura de malla de 0,1 a 2 mm, especialmente preferida 0,3 a l mm, la más preferida 0,3 a 0,6 mm. Eventualmente , para la realización del procedimiento de acuerdo con la invención, no se dispone previamente en el aparato de mezcla, la cantidad total de coadyuvante o de mezcla de coadyuvantes, sino sólo aproximadamente 85-99%, preferentemente aproximadamente 95-98% de la cantidad total de coadyuvante. Esto se puede manifestar como ventajoso porque después de añadir continuamente la sustancia activa (la sustancia con la menor distribución por tamaño de partícula) , gracias a la cantidad de coadyuvante restante (1-15%, preferentemente 2-5% de la cantidad total de coadyuvante) , la sustancia activa que, eventualmente, todavía se adhiere al dispositivo de tamiz, se puede transportar junto con el coadyuvante en la unidad de mezcla. La presente invención se refiere especialmente a un procedimiento para la preparación de polvos para inhalación que contienen menos de 5%, preferentemente menos de 2%, especialmente preferido menos de 1% de sustancia activa en la mezcla, con un coadyuvante fisiológicamente tolerable. Se prefiere de acuerdo con la invención, un procedimiento para la preparación de polvos para inhalar en los que está contenido 0,04 a 0,8%, especialmente preferido 0,08 a 0,64%, especialmente preferido 0,16 a 0,4% de sustancia activa en mezcla con un coadyuvante fisiológicamente inocuo. La sustancia activa utilizada muestra de acuerdo con la invención un tamaño medio de partícula de 0,5 a 10 µ?a, preferentemente de 1 a 6 µp?, especialmente preferido de 2 a 5 µp?. El coadyuvante utilizable en el procedimiento de acuerdo con la invención muestra preferentemente un tamaño medio de partícula de 10 a 100 µ??, preferentemente 15 a 80 µp?, especialmente preferido 17 a 50 µ?a. Se prefieren especialmente de acuerdo con la invención, los procedimientos para la preparación de polvos para inhalación en los que el coadyuvante muestra un tamaño medio de partícula de 20-30 ym.
Eventualmente, el coadyuvante puede estar compuesto también por una mezcla de coadyuvante más grueso con un tamaño medio de partícula de 15 a 80 ym y de coadyuvante más fino con un tamaño medio de partícula de 1 a 9 µp?, pudiendo ser la proporción de coadyuvante más fino en la cantidad total de coadyuvante de 1 a 20%. Si los polvos para inhalación producibles mediante el procedimiento de acuerdo con la invención, contienen una mezcla de fracciones de coadyuvante más gruesas y más finas, se prefiere la preparación de acuerdo con la invención de tales polvos para inhalación, en los que el coadyuvante más grueso presenta un tamaño medio de partícula de 17 a 50 µp?, especialmente preferido de 20 a 30 µ? y el coadyuvante más fino presenta un tamaño medio de partícula de 2 a 8 µp?, especialmente preferido de 3 a 7 um. Para ello, como tamaño medio de partícula, en el sentido empleado en esta memoria, se entiende el valor del 50% de la distribución del volumen, medido con un difractómetro de láser según el método de dispersión en seco. En el caso de una mezcla de coadyuvantes con proporciones de coadyuvante más grueso y más fino, se prefieren de acuerdo con la invención, los procedimientos con los que se obtienen polvos para la inhalación, en los que la proporción de coadyuvante más fino en la cantidad total de coadyuvante es de 3 a 15%, especialmente preferida de 5 a 10%. En los datos porcentuales mencionados en el marco de la presente invención, se trata siempre de tantos por ciento en · peso . Si se llega a utilizar como coadyuvante una de las mezclas mencionadas anteriormente, de coadyuvante más grueso con coadyuvante más fino, la mezcla de coadyuvantes se puede obtener a su vez según el procedimiento de acuerdo con la invención. En ese caso, el coadyuvante con la menor distribución por tamaño de partícula, se añade por dosificación de forma continua a través de un dispositivo de transporte adecuado, a un lecho de polvo mantenido en movimiento del coadyuvante con la mayor distribución por tamaño de partícula. Si se llega a utilizar como coadyuvante una de las mezclas mencionadas anteriormente, de coadyuvante más grueso con coadyuvante más fino, la mezcla de coadyuvantes se puede obtener alternativamente al procedimiento mencionado anteriormente, mediante un procedimiento de mezcla de capas. Este procedimiento de mezcla de capas se caracteriza porque porciones aproximadamente iguales en tamaño a N+m del coadyuvante con mayor distribución por tamaño de partícula y porciones iguales en tamaño a N del coadyuvante con la menor distribución por tamaño de partícula, se introducen alternativamente por capas en un recipiente de mezcla adecuado y después de completar la adición, las capas 2N+m de ambos componentes se mezclan mediante una mezcladora adecuada, teniendo lugar primero la adición de una porción del coadyuvante con mayor tamaño de partícula, siendo N un número entero >0, preferentemente >5, y significando m 0 o 1. La adición por capas de las fracciones individuales de coadyuvante tiene lugar mediante un dispositivo de tamiz adecuado. Eventualmente, se pueden realizar uno o varios procesos de tamizado con la mezcla de coadyuvantes una vez concluido el proceso de mezcla. Se prefiere principalmente de acuerdo con la invención, cuando N es por lo menos 10 o más, especialmente preferido 20 o más, aún más preferido 30 o más. El número m puede significar 0 o 1. Si m es 0, la última fracción que se añade por capas al equipo de mezcla adecuado que se introduce preferentemente por tamizado, es la última porción de coadyuvante con menor distribución por tamaño de partícula. Si m es el número 1, la última fracción que se añade por capas al equipo de mezcla adecuado que se introduce preferentemente por tamizado, es la última porción de coadyuvante con mayor distribución por tamaño de partícula. La adición de ambos componentes de coadyuvantes tiene lugar preferentemente a través de un granulador de tamiz, con una abertura de malla de 0,1 a 2 mm, especialmente preferida 0,3 a l mm, la más preferida 0,3 a 0,6 mm. Preferentemente, se dispone previamente la primera fracción de las porciones N+m del coadyuvante más grueso y a continuación se introduce la primera porción de las porciones N de la parte proporcional de coadyuvante más fino en el recipiente de mezcla. La adición de ambos componentes tiene lugar de forma alterna introduciendo ambos componentes por tamizado a capas. Después de preparar la mezcla de coadyuvantes, tiene lugar la preparación del polvo de inhalación a partir de la mezcla de coadyuvantes y de la sustancia activa deseada, empleando el procedimiento de acuerdo con la invención. Por tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de mezclas de polvos, caracterizado porque a un lecho de polvos mantenido en movimiento de una mezcla de coadyuvantes compuesta por una mezcla obtenida anteriormente, a partir de una fracción de coadyuvante con mayor distribución por tamaño de partícula y una fracción de coadyuvante con menor distribución por tamaño de partícula, se añade por dosificación continua la sustancia con la menor distribución por tamaño de partícula (la sustancia activa) a través de un dispositivo de transporte adecuado . Los polvos para inhalar obtenibles mediante el procedimiento de preparación de acuerdo con la invención, pueden contener generalmente todas las sustancias activas cuya aplicación sea conveniente por vía inhalativa, desde un punto de vista terapéutico. Para ello se prefieren emplear las sustancias activas que, por ejemplo, se eligen del grupo compuesto por betamiméticos , anticolinérgicos, corticoesteroides y agonistas de dopamina. Como betamiméticos se pueden utilizar preferentemente en esta memoria preferentemente compuestos que se escogen del grupo compuesto por bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, exoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, mabuterol, 4-hidroxi-7- [2- { [2- { [3- (2-feniletoxi) propil] sulfonil}etil] -amino}etil] -2 (3H) -benzotiazolona, 1- (2-fluoro-4-hidroxifenil) -2- [4- (1-bencimidazolil) -2 -metil-2 -butilamino] etanol , 1- [3- (4-metoxibencil-amino) -4-hidroxifenil] -2- [4- (1-bencimidazolil) -2-metil-2-butilamino] etanol, 1- [2H-5- idroxi-3-oxo-4H-l, -benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-N,N-dimetilaminofenil) -2-metil-2-propilamino] etanol , 1- [2H-5~hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-metoxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-n-butiloxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3-OXO-4H-1, -benzoxazin-8-il] -2-{4- [3- (4-metoxifenil) -1,2,4-triazol-3-il] -2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8- (1- idroxi-2-isopropilaminobutil) -2H-1 , 4-benzoxazin-3- (4H) -ona, 1- (4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil) -2- erc-butilamino) etanol y 1- (4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil) -2- ( terc-butilamino) etanol , eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros, así como eventualmente sus sales de adición de ácido e hidratos farmacológicamente tolerables . Se pueden utilizar como betamiméticos especialmente preferidos, las sustancias activas que se escogen del grupo compuesto por fenoterol, formoterol, salmeterol, mabuterol, 1- [3- (4-metoxibencil-amino) -4-hidroxifenil] -2- [4- (1-bencimidazolil) -2-metil-2-butilamino) etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l , 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-N,N-dimetilaminofenil) -2-metil-2-propilamino] etanol , 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-metoxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-n-butiloxifenil) -2 -metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-OXO-4H-1, 4-benzoxazin-8-il] -2-{4- [3- (4-metoxifenil) -1,2,4-triazol-3-il] -2-metil-2-butilamino}etanol, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, así como eventualmente sus sales de adición de ácido e hidratos farmacológicamente tolerables. De los betamiméticos mencionados anteriormente, tienen especial importancia en esta memoria los compuestos formoterol y salmeterol, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros, así como eventualmente sus sales de adición de ácido e hidratos farmacológicamente tolerables.
Se prefieren de acuerdo con la invención las sales de adición de ácido de los betamiméticos , elegidas entre el grupo consistente en hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, fumarato, metanosulfonato y xinafoato. En el caso del salmeterol, se prefieren especialmente las sales elegidas a partir de hidrocloruro, sulfato y xinafoato, entre las cuales se prefieren especialmente los sulfatos y los xinafoatos . De acuerdo con la invención, tienen una importancia excepcional salmeterol x ½ H2S04 y xinafoato de salmeterol. Se prefieren especialmente las sales en el caso del formoterol, elegidas entre hidrocloruro, sulfato y fumarato, entre las cuales se prefiere especialmente el hidrocloruro y el fumarato. De acuerdo con la invención, tiene una importancia excepcional el fumarato de formoterol . Como anticolinérgicos se prefieren utilizar en el procedimiento de acuerdo con la invención, las sales que se eligen entre el grupo compuesto por sales de tiotropio, sales de oxitropio y sales de ipratropio, especialmente preferidas son las sales de tiotropio y de ipratropio. En las sales mencionadas anteriormente, los cationes tiotropio, oxitropio e ipratropio representan los componentes farmacológicamente activos. Entre las sales utilizables en el marco de la presente invención, se entienden los compuestos que además de tiotropio, oxitropio o ipratropio, contienen como ion contrario (anión) cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metanosulfato o para-toluensulfonato . En el marco de la presente invención, se prefieren sobre todo sales de los anticolinérgicos mencionados anteriormente, metanosulfonato, cloruro, bromuro o yoduro, teniendo especial importancia el metanosulfonato o el bromuro. Tienen una importancia excepcional de acuerdo con la invención, los anticolinérgicos elegidos entre el grupo formado por bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio y bromuro de ipratropio. Se prefiere especialmente el bromuro de tiotropio. Los anticolinérgicos mencionados anteriormente pueden presentarse eventualmente en forma de sus solvatos o sus hidratos . En el caso del bromuro de tiotropio, el bromuro de tiotropio monohidrato tiene, por ejemplo, una especial importancia de acuerdo con la invención. En el marco de la presente invención, como corticoesteroides se entienden compuestos que se escogen entre el grupo compuesto por flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, GW 215864, SR 592, ST-126 y dexametasona . De acuerdo con la invención, se prefieren los corticoesteroides elegidos a partir del grupo compuesto por flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona y ciclesonida, teniendo especialmente budesonida, fluticasona, mometasona y ciclesonida, especialmente budesonida y fluticasona una especial importancia. Eventualmente, en el marco de la presente solicitud de patente, en lugar del término corticoesteroide se emplea sólo el término esteroide. Una referencia a los esteroides incluye, en el marco de la presente invención, una referencia a las sales o a los derivados que se pueden formar a partir de los esteroides. Como posibles sales o derivados se pueden mencionar a modo de ejemplo: sales de sodio, sulfobenzoato, fosfato, isonicotinato, acetato, propionato, dihidrogenfosfato, palmitato, pivalato o furoato. Eventualmente, los corticoesteroides también pueden estar presentes en forma de sus hidratos . En el marco de la presente invención, como agonistas de dopamina se entienden los compuestos que se escogen a partir del grupo compuesto por bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol , ropinirol, talipexol, tergurida y viozano. En el marco de la presente invención se emplean preferentemente agonistas de dopamina que se escogen a partir del grupo compuesto por pramipexol, talipexol y viozano, teniendo pramipexol una importancia especial. Una referencia a los agonistas de dopamina mencionados anteriormente, incluye en el marco de la presente invención, una referencia, eventualmente, a sus sales de adición de ácido existentes farmacológicamente tolerables y, eventualmente, a sus hidratos. Como sales de adición de ácido fisiológicamente tolerables que se pueden formar de los agonistas de dopamina mencionados anteriormente, se entienden, a modo de ejemplo, las sales farmacológicamente tolerables que se eligen entre las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido maleico. El procedimiento de acuerdo con la invención para la preparación de mezclas de polvos para la inhalación, puede tener uso en la preparación de polvos para inhalación que contienen una o varias de las sustancias activas mencionadas anteriormente. Si se preparan, por ejemplo, polvos para inhalación cuyos componentes farmacéuticamente activos están compuestos por dos sustancias activas diferentes, se puede garantizar, por ejemplo, mediante el procedimiento de acuerdo con la invención, que en primer lugar se añada por dosificación de forma continua la primera sustancia activa a un lecho mantenido en movimiento de polvo del coadyuvante o de la mezcla de coadyuvantes y a continuación tenga lugar de forma análoga la adición por dosificación continua de la segunda sustancia activa a la mezcla de polvos. Si el procedimiento de acuerdo con la invención sirve para la preparación de polvos para inhalación que contienen, por ejemplo, dos sustancias activas, se puede mencionar en este lugar como combinaciones de sustancias activas posibles y preferidas las formadas, por ejemplo, por un anticolinérgico mencionado anteriormente junto con uno de los corticoesteroides mencionados anteriormente o por uno de los anticolinérgicos mencionado anteriormente junto con uno de los betamimeticos mencionados anteriormente. Como coadyuvantes fisiológicamente tolerables que se pueden utilizar en el marco del procedimiento de preparación de acuerdo con la invención, se pueden mencionar a modo de ejemplo los monosacáridos (por ejemplo, glucosa o arabinosa) , disacáridos (por ejemplo, lactosa, sacarosa, maltosa) , oligo-y polisacáridos (por ejemplo, dextrano) , polialcoholes (por ejemplo, sorbitol, manitol, xilitol) , sales (por ejemplo, cloruro sódico, carbonato calcico) o mezclas de estos coadyuvantes entre sí . Se prefiere el uso de mono- o disacáridos, prefiriéndose el uso de lactosa o glucosa, especialmente, pero sin excluir, en forma de sus hidratos. Para el uso de acuerdo con la invención es especialmente preferida la lactosa, muy preferida lactosa monohidrato como coadyuvante . Los polvos para inhalación, que se pueden obtener según el procedimiento de preparación de acuerdo con la invención, se caracterizan por un grado excepcionalmente alto de homogeneidad en el sentido de uniformidad del contenido. Esta se encuentra en el intervalo de <8%, preferentemente <6%, especialmente preferida <4%. Los polvos para inhalar preparables según el procedimiento de acuerdo con la invención, muestran eventualmente suficiente homogeneidad en el sentido de la exactitud de las dosis individuales, que asciende a <3%, eventualmente <2%. Por tanto, otro aspecto de la presente invención se dirige a polvos para inhalación como tales que son obtenibles mediante el procedimiento de preparación de acuerdo con la invención. Los polvos para inhalación obtenibles según el procedimiento de acuerdo con la invención, se pueden aplicar, por ejemplo, mediante inhaladores que dosifican una dosis individual a partir de un depósito de almacenamiento mediante una cámara de medición (por ejemplo, según el documento US 4570630A) o mediante otros dispositivos de aparatos (por ejemplo, según el documento DE 3625685A) . Preferentemente, los polvos para inhalación obtenibles mediante el procedimiento de acuerdo con la invención se cargan realmente en cápsulas (las denominadas "Inhaletten" ) que se describen en inhaladores como, por ejemplo, en el documento WO 94/28958. Si los polvos para inhalación obtenibles mediante el procedimiento de acuerdo con la invención se cargan en cápsulas (Inhaletten) en el sentido del uso preferido mencionado anteriormente, se proponen cargas de 3 a 10 mg, preferentemente 4 a 6 mg de polvos de inhalación por cápsula, pudiendo depender estas cargas sustancialmente de la elección de la sustancia activa utilizada. En el caso de la sustancia activa bromuro de tiotropio, las cápsulas contienen, en el caso de las cargas mencionadas anteriormente, entre 1,2 y 80 g de catión tiotropio. En caso de una carga preferida para bromuro de tiotropio de 4 a 6 mg de polvo de inhalación por cápsula, cada cápsula contiene entre 1,6 y 48 pg, preferentemente entre 3,2 y 38,4 g, especialmente preferido entre 6,4 y 24 ]ig de tiotropio. Un contenido de, por ejemplo, 18 g de tiotropio, se corresponde con un contenido de aproximadamente 21,7 pg de bromuro de tiotropio. Por consiguiente, las cápsulas con una carga de 3 a 10 mg de polvos de inhalación contienen preferentemente de acuerdo con la invención entre 1,4 y 96,3 ]ig de bromuro de tiotropio. En caso de una carga preferida de 4 a 6 mg de polvo de inhalación por cápsula, cada cápsula contiene entre 1,9 y 57,8 pg, preferentemente entre 3,9 y 46,2 pg, especialmente preferido entre 7,7 y 28,9 µg de bromuro de tiotropio. Un contenido de por ejemplo 21,7 pg de bromuro de tiotropio se corresponde con un contenido de aproximadamente 22,5 ]ig de bromuro de tiotropio monohidrato. Por consiguiente, las cápsulas con una carga de 3 a 10 mg de polvo de inhalación contienen preferentemente entre 1,5 y 100 µg de bromuro de tiotropio monohidrato. En caso de una carga preferida de 4 a 6 mg de polvo de inhalación por cápsula, cada cápsula contiene entre 2 y 60 g, preferentemente entre 4 y 48 \ig, especialmente preferido entre 8 y 30 µg de bromuro de tiotropio monohxdrato. En los siguientes ejemplos se describe un posible modo de proceder para la realización del procedimiento de acuerdo con la invención, con el ejemplo de una mezcla de polvos que contiene bromuro de tiotropio monohxdrato. La transferibilidad directa de este procedimiento descrito a modo de ejemplo, a la preparación de los polvos de inhalación que contienen una o varias de las sustancias activas mencionadas anteriormente, es obvia para un experto en la técnica. Por ello, los siguientes ejemplos sirven sólo como una aclaración adicional de la presente invención, sin limitar el alcance de la invención a las formas de realización descritas a modo de ejemplo. Materiales de partida En los siguientes ejemplos se emplea lactosa monohxdrato
(200 M) como coadyuvante más grueso. Esta se puede obtener, por ejemplo, de la firma DMV International, 5460 Veghel/NL bajo la denominación de producto Pharmatose 200M. En los siguientes ejemplos se emplea lactosa monohidrato (5 µ) como coadyuvante más fino. Esta se puede obtener mediante un procedimiento de uso corriente (micronización) a partir de lactosa monohidrato 200 M. La lactosa monohxdrato 200 M se puede obtener, por ejemplo, de la firma DMV International, 5460 Veghel/NL bajo la denominación de producto Pharmatose 200M.
Preparación de bromuro de tiotropio monohidrato En un recipiente para reacción adecuado se añaden a 25,7 kg de agua, 15,0 kg de bromuro de tiotropio, que se pueden obtener tal y como se describe en el documento EP 418716A1. La mezcla se calienta a 80-90 °C y se agita a temperatura constante hasta que se forma una solución clara. Se suspende carbón vegetal activo (0,8 kg) humedecido en 4,4 kg de agua, esta mezcla se añade a la solución que contiene el bromuro de tiotropio y se lava con 4,3 kg de agua. La mezcla así obtenida se agita durante al menos 15 min a 80-90 °C y a continuación se filtra a través de un filtro calentado en un aparato precalentado hasta tener una temperatura exterior de 70°C. El filtro se lava con 8,6 kg de agua. El contenido del aparato se enfria 3-5°C cada 20 minutos, hasta alcanzar una temperatura de 20-25°C. El aparato se enfría adicionalmente a 10-15°C empleando agua fría y la cristalización se completa mediante agitación durante al menos una hora. El material cristalizado se aisla empleando una secadora por succión, la suspensión de cristales aislada se lava con 9 litros de agua fría (10-15°C) y acetona fría (10-15°C) . Los cristales obtenidos se secan en una corriente de nitrógeno a 25 °C durante 2 horas . Rendimiento: 13,4 kg de bromuro de tiotropio monohidrato (86% de la teoría) El bromuro de tiotropio monohidrato cristalino así obtenido se microniza empleando procedimientos conocidos, para preparar la sustancia activa en forma del tamaño medio de partícula que se corresponde con las características de acuerdo con la invención. En el sentido de la presente invención, como tamaño medio de partícula se entiende el valor en µp?, en el cual el 50% de las partículas de la distribución del volumen poseen un tamaño de partícula menor o igual en comparación con el valor dado. Para determinar la distribución de las sumas de la distribución por tamaño de partícula, se emplea como método de medición la difracción con láser/dispersión en seco . A continuación se describe cómo se puede realizar la determinación del tamaño medio de partícula de los distintos componentes de la formulación de acuerdo con la invención.
A) Determinación del tamaño de partícula de lactosa fina: Equipo de medición y ajustes Los equipos se manejan según las instrucciones del fabricante . Equipo de medición: Espectrómetro de difracción láser de HELOS, (SympaTec) Unidad de dispersión: Dispersor en seco RODOS con embudo de succión (SympaTec) Cantidad de muestra: desde 100 mg Alimentación del producto: Canal de vibración Vibri, Fa. Sympatec Frecuencia del canal de vibración: 40 a 100% en aumento Duración de la alimentación del producto: 1 a 15 s (en caso de 100 mg) Distancia focal: 100 mm (intervalo de medición: 0,9-175 um) Tiempo de medición: aprox. 15 s (en caso de 100 mg) Tiempo de ciclo: 20 ms Inicio/Fin a: 1% en el canal 28 Gas de dispersión: aire comprimido Presión: 3 bar Vacio : máximo Método de evaluación: HRLD Preparación de la muestra/Alimentación del producto: Se pesan sobre una carta o naipe por lo menos 100 mg de la sustancia del ensayo. Con otra carta se rompen todos los aglomerados mayores. A continuación, el polvo se disemina finamente sobre la mitad anterior del canal oscilante (a partir de aprox. 1 cm del borde anterior) . Después de comenzar la medición, se aumenta la frecuencia del canal oscilante desde aprox. 40% hasta 100% (hacia el final de la medición) . El tiempo durante el cual se alimenta cada vez toda la muestra es de 10 a 15 s.
B) Determinación del tamaño de partícula del bromuro de tiotropio monohidrato, micronizado: Equipo de medición y ajustes: Los equipos se manejan según las instrucciones del fabricante . Equipo de medición: Espectrómetro de difracción láser (HELOS) , SympaTec Unidad de dispersión: Dispersor en seco RODOS con embudo de succión, SympaTec Cantidad de muestra: 50 mg - 400 mg Alimentación del producto: Canal de vibración Vibri, Fa. Sympatec Frecuencia del canal de vibración: 40 a 100% en aumento Duración de la alimentación del producto: 15 a 25 s (en caso de 200 mg)
Distancia focal: 100 mm (intervalo de medición: 0,9-175 µp?)
Tiempo de medición: aprox. 15 s (en caso de 200 mg) Tiempo de ciclo: 20 ms Inicio/Fin a: 1% en el canal 28 Gas de dispersión: aire comprimido Presión: 3 bar Vacío: máximo Método de evaluación: HRLD Preparación de la muestra/Alimentación del producto: Se pesan sobre una carta aprox. 200 mg de la sustancia del ensayo. Con otra carta se rompen todos los aglomerados mayores. El polvo se disemina finamente a continuación sobre la mitad anterior del canal oscilante (a partir de aprox. 1 cm del borde anterior) . Después de comenzar la medición, se aumenta la frecuencia del canal oscilante desde aprox. 40% hasta 100% (hacia el final de la medición) . La alimentación de la muestra debe ser lo más continua posible. Sin embargo, la cantidad de producto no debe ser demasiado grande, de modo que se consiga una dispersión adecuada. El tiempo durante el cual se alimenta cada vez toda la muestra es, por ejemplo, aprox. 15 a 25 s para 200 mg. C) Determinación del tamaño de partícula de la lactosa 200 M:
Equipo de medición y ajustes: Los equipos se manejan según las instrucciones del f bricante . Equipo de medición: Espectrómetro de difracción láser (HELOS) , SympaTec Unidad de dispersión: Dispersor en seco RODOS con embudo de succión, SympaTec Cantidad de muestra: 500 mg Alimentación del producto: Canal de vibración tipo Vibri, Sympatec Frecuencia del canal de vibración: 18 a 100% en aumento Distancia focal (1): 200 mm (intervalo de medición: 1,8-350 ym) Distancia focal (2) : 500 mm (intervalo de medición: 4,5-875 µp?) Tiempo de medición/Tiempo de espera: 10 s Tiempo de ciclo: 10 ms Inicio/Fin a: 1% en el canal 19 Presión: 3 bar Vacío: máximo Método de evaluación: HRLD Preparación de la muestra/Alimentación del producto Se pesan sobre una carta aprox. 500 mg de la sustancia del ensayo . Con otra carta se rompen todos los aglomerados mayores. El polvo se disemina finamente en el embudo del canal de vibración. Se establece una distancia de 1,2 a 1,4 mm entre el canal de vibración y el embudo. Después de comenzar la medición, se aumenta el ajuste de la amplitud del canal oscilante desde 0 hasta 40%, hasta que se establece un caudal continuo del producto. A continuación, se reduce a una amplitud de aprox. 18%. Hacia el final de la medición se aumenta la amplitud a 100%. Equipos Para la preparación de los polvos para inhalación de acuerdo con la invención, se pueden emplear por ejemplo, las siguientes máquinas y equipos : Mezcladora forzada: Diosna, tipo P100; fabricante: firma Dierks und Sóhne, D-49009 Osnabrück. Recipiente de mezcla o mezcladora de polvos:
Rhónradmischer 200 L; tipo: DFW80N-4; fabricante: firma Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen. Granulador de tamiz: Quadro Cornil; tipo: 197-S; fabricante: firma Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach. Dispositivo de transporte: tronSoder; tipo T20 o T35; fabricante: firma K-Tron Soder GMBH, D 6460 Gelnhausen. Dispositivo de transporte (para pequeñas cantidades/sustancia activa especial) : Gericke; tipo GMD60/2; fabricante: firma Gericke GmbH, D 78239 Rielasingen. Ejemplo 1: La realización de la etapa 1.1 descrita a continuación para la preparación de una mezcla de coadyuvantes, eventualmente también se puede omitir. Si se pretende una mezcla de polvos que, además de la sustancia activa, sólo contenga coadyuvante con una única distribución por tamaño de partícula de tipo más grueso, se puede proceder directamente según la etapa 1.2. 1.1: Mezcla de coadyuvantes : Como componentes de los coadyuvantes de tipo más grueso se emplean 31,82 kg de lactosa monohidrato para los fines de inhalación (200 M) . Como componentes de los coadyuvantes más finos se emplean 1,68 kg de lactosa monohidrato (5 um) . En los 33,5 kg obtenidos de este modo de mezcla de coadyuvantes, la proporción del componente de coadyuvante más fino es 5%. Se disponen previamente mediante un granulador de tamiz adecuado con un tamiz con una abertura de malla de 0,5 mm, en un recipiente de mezcla adecuado, aproximadamente 0,8 a 1,2 kg de lactosa monohidrato para fines de inhalación (200M) . A continuación, se introducen alternativamente a capas mediante tamizado, lactosa monohidrato (5 µp?) en porciones de aproximadamente 0,05 a 0,07 kg y lactosa monohidrato para fines de inhalación. (200 M) en porciones de 0,8 a 1,2 kg. La lactosa monohidrato para fines de inhalación (200 M) y la lactosa monohidrato (5 um) se añaden en 31 o en 30 capas (tolerancia: + 6 capas). Los componentes introducidos por tamizado se mezclan a continuación con una mezcladora de volquete libre (mezcla: 900 revoluciones por minuto) . 1.2: Mezcla de polvos que contiene sustancia activa: Para la preparación de la mezcla final se emplean 32,87 kg de la mezcla de coadyuvantes (1.1) y 0,13 kg de bromuro de tiotropio monohidrato micronizado. En los 33,0 kg de polvos para inhalación obtenidos de este modo, la proporción de sustancia activa es del 0,4%. En una mezcladora forzada adecuada se disponen previamente 32 kg de la mezcla de coadyuvantes obtenida según 1:1. La mezcladora forzada se pone en funcionamiento y se conecta el vibrador. Al lecho de polvos de coadyuvante mantenido en movimiento se añaden por dosificación lenta y continua, 0,13 kg de bromuro de tiotropio monohidrato micronizado a través de un dispositivo de transporte adecuado . El fármaco se puede añadir en caso necesario a través de un granulador de tamiz adecuado con un tamiz con una abertura de malla de 0,5 mm. A continuación, se añade el resto de la mezcla de coadyuvantes a través del dispositivo de transporte y, eventualmente, a través del granulador de tamiz, en la mezcladora forzada en funcionamiento. Después de añadir los componentes de la mezcla, se sigue mezclando durante 2 minutos. Cuando aparecen depósitos en las paredes de la mezcladora, se eliminan por raspado con un raspador de plástico. Después se mezcla de nuevo durante 2 minutos. Ejemplo 2: Con la mezcla obtenida en el Ejemplo 1, se obtienen cápsulas para inhalación (Inhaletten) con la siguiente composición: Bromuro de tiotropio monohidrato 0,0225 mg Lactosa monohidrato (200 M) 5,2025 mg Lactosa monohidrato (5 µp?) 0,2750 mg Cápsula de gelatina dura 49,0 mg Total : 54,5 mg Ejemplo 3: Cápsulas para inhalación con la composición: Bromuro de tiotropio monohidrato 0,0225 mg Lactosa monohidrato (200 M) 4,9275 mg Lactosa monohidrato (5 µp?) 0,5500 mg Cápsula de gelatina dura 49,0 mg Total : 54,5 mg
El polvo de inhalación necesario para la preparación de las cápsulas, se obtuvo de forma análoga al ejemplo 1. Ejemplo 4 ; Cápsula para inhalación con la composición: Bromuro de tiotropio monohidrato 0,0225 mg Lactosa monohidrato (200 M) 5,2025 mg Lactosa monohidrato (5 µ??) 0,2750 mg Cápsula de polietileno 100,0 mg Total: 105,50 mg
El polvo de inhalación necesario para la preparación de las cápsulas, se obtuvo de forma análoga al ejemplo 1.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.