MXPA04001147A - Procedimiento para la preparacion de derivados de 4-(imidazol-1-il)bencenosulfonamida. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de derivados de 4-(imidazol-1-il)bencenosulfonamida.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparacion de derivados de 4-(imidazol-1-il)bencenosulfonamida de formula I, donde R1 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, caracterizado porque comprende tratar un compuesto de formula II, donde R1 tiene el mismo significado descrito para la formula I y But representa tert-butilo, con un acido. Los derivados de 4-(imidazol-1-il)bencenosulfonamida de formula I son utiles como agentes antiinflamatorios.
Description
Procedimiento para la preparación de derivados de 4-(imidazol-1-il)bencenosuifonamida. Sector de la técnica al que se refiere la invención La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de derivados de 4-(imidazol-1-il)bencenosulfonamida, los cuales poseen aplicación en el campo terapéutico. Descripción del estado de la técnica En la solicitud de patente WO 00/23426 se describen una serie de derivados de imidazo! con una potente actividad antiinflamatoria. Un subgrupo preferido de compuestos dentro de esta patente son los ¡mídazoles que poseen un sustituyente de tipo fenilsulfonamida, los cuales se pueden representar por la fórmula I:
en donde: R1 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, C-i-s alquilo, C-i-e haloalquilo, R2OC0-8 alquilo, R2SC0-8 alquilo, ciano, nitro, -NR2R4, -NR2S02R3, -SOR3, -S02R3 -S02NR2R4 o -CONR2R4; R2 representa hidrógeno, C1-8 alquilo o arilC0-8 alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de entre Ci-8 alquilo, halógeno, C1-8 haloalquilo, ciano, nitro, R5OC0-8 alquilo, R5SC0.8 alquilo, -NR5R6, -NR5COR3 -COR5 0 -COOR5); R3 representa un grupo Ci_8 alquilo o Ci-s haloalquilo; R4 representa hidrógeno, C^e alquilo, arilC^e alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de entre C1-8 alquilo, halógeno, Ci.a haloalquilo, ciano, nitro, R5OC0-e alquilo, R5SC0-s alquilo, -NR5R6, -NR5COR3, -COR5, ó -COOR5), -COR6 o -COOR6; R5 representa hidrógeno, Ci^ alquilo o bencilo; R6 representa Ci-8 alquilo o Ci-8 haloalquilo; arilo representa fenilo o naftilo; y heteroarilo representa prndlna, pirazina, pirimidina o piridazina, que pueden estar opcionalmente fusionadas a un an\\\o de benceno. De entre los compuestos de fórmula I son especialmente preferidos la 4-[4-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida y la 4-[4-cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida. El método descrito en WO 00/23426 para preparar estos derivados de 4-(imidazol-l-il)bencenosulfonamida de fórmula I consiste en transformar el correspondiente derivado metilsulfóxido -SOCH3 (esto es, un [^{imidazol-l-i\)1eni\]meti\su\f0y do) en la sulfonamida -S02NH2 mediante un procedimiento que comprende el tratamiento de dicho deris/ado SOCH3 con anhídrido acético para dar el correspondiente acetoximetiltio derivado (-SCH2OAc), el cual se oxida para dar el derivado -302? 2? ?, tratamiento de éste con una base para dar el correspondiente sulfinato de sodio -S02Na, y finalmente tratamiento del der'w/ado -SO Na con el ácido hidroxilamino-O-sulfónico. Esta síntesis tiene un número elevado de etapas, por lo que el rendimiento global del proceso de obtención de los compuestos de fórmula I es bajo. Se plantea así la necesidad de encontrar un procedimiento alternativo para preparar los derivados de sulfonamida de fórmula \. Este problema queda solventado con el procedimiento objeto de la presente invención, el cual posee un número menor de etapas que el descrito en el estado de la técnica, proporciona los compuestos de fórmula I con mejores rendimientos y puede ser utilizado a escala industrial. Descripción de la invención Así, pues, un aspecto de la presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I,
en donde: R1 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, C -8 alquilo, Ci_8 haloalquilo, R2OC0-8 alquilo, R2SC0-8 alquilo, clano, nitro, -NR2R4, -NR2S02R3, -SOR3, -S02R3, -S02NR2R4 o -CONR2R4; R2 representa hidrógeno, C-|.8 alquilo o ar¡IC0-8 alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de entre C -6 alquilo, halógeno, C1-8 haloalquilo, ciano, nitro, R5OC0-8 alquilo, R5SC0-8 alquilo, -NR5R6, -NR5COR3, -COR5 o -COOR5); R3 representa un grupo C1-8 alquilo o Ci-8 haloalquilo; R4 representa hidrógeno, C1-8 alquilo, arilC -8 alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de entre Ci-8 alquilo, halógeno, Ci-8 haloalquilo, ciano, nitro, R5OC0-8 alquilo, R5SC0-B alquilo, -NR5R6, -NR5COR3, -COR5, ó -COOR5), -COR6 o -COOR6; R5 representa hidrógeno, Ci-8 alquilo o bencilo; R6 representa Ci-8 alquilo o Ci-8 haloalquilo; arilo representa fenilo o naftilo; y heteroarilo representa piridina, pirazina, pirimidina o piridazina, que pueden estar opcionalmente fusionadas a un anillo de benceno; caracterizado porque comprende tratar un compuesto de fórmula II
donde R1 tiene el significado anteriormente definido para la fórmula I y Bu' representa tert-butilo, con un ácido. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula II
II donde R1 tiene el significado anteriormente definido para la fórmula I y Bu' representa fert-butilo, caracterizado porque comprende hacer reaccionar la 4-amino-N-terí-butilbencenosulfonamida de fórmula III III donde Buf representa terf-butilo, con un aldehido de fórmula R1-CHO (IV), donde R1 tiene el significado anteriormente definido, para dar una imina de fórmula V
donde R y Bu1 tienen el significado anteriormente definido, a continuación hacer reaccionar dicha imina de fórmula V con un metilisocianuro de fórmula L-CH2-NC (VI), donde L representa un buen grupo saliente, en presencia de una base, para dar un derivado de imidazol de fórmula VII
VII donde R1 y Bu1 tienen el significado anteriormente definido, y finalmente clorar dicho compuesto de fórmula VII mediante tratamiento con un agente clorante. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I
I donde R1 tiene el significado anteriormente definido, caracterizado porque comprende hacer reaccionar la 4-amino-N-tert-butilbencenosulfonamida de fórmula III III donde Bu1 representa ferf-butilo, con un aldehido de fórmula R1-CHO (IV), donde R1 tiene el significado anteriormente definido, para dar una imina de fórmula V
donde R1 y Bu4 tienen el significado anteriormente definido, a continuación hacer reaccionar dicha imina de fórmula V con un metilisocianuro de fórmula L-CH2-NC (VI), donde L representa un buen grupo saliente, en presencia de una base, para dar un derivado de imidazol de fórmula VII R
N — . — SOzNHBu1
VII donde R1 y Bu1 tienen el significado anteriormente definido, a continuación clorar dicho compuesto de fórmula VII mediante tratamiento con un agente clorante para dar un compuesto de fórmula II
donde R1 y Bu1 tienen el significado anteriormente definido, y finalmente tratar dicho compuesto de fórmula II con un ácido. Los nuevos intermedios de fórmulas II, V y VII, útiles para preparar los compuestos de fórmula I, constituyen otro aspecto de la presente invención. En las definiciones anteriores, el término Ci-e alquilo, como grupo o parte de un grupo, significa un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 8 átomos de carbono. Ejemplos incluyen entre otros los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terí-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo. Un grupo C0-8 alquilo significa que adicionalmente el grupo alquilo puede estar ausente (es decir, que está presente un enlace covalente). Un radical halógeno o su abreviatura halo significa fluoro, cloro, bromo o iodo. Un grupo C1-8 haloalquilo significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo C1-8 alquilo por uno o más átomos de halógeno (es decir, fluoro, cloro, bromo o iodo), que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen trifluorometilo, fluorometilo, 1-cloroetilo, 2- cloroetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo, 2-iodoetilo, pentafluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-cloropropilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 2,2,3,3,3- pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 4-fluorobutilo, nonafluorobutilo, 5- fluoropentilo, 6-fluorohexilo, 7-fluoroheptilo y 8-fluorooctilo. Un grupo ar¡IC1-8 alquilo significa un grupo resultante de la sustitución de un átomo de hidrógeno de un grupo C^e alquilo por un grupo arilo como los definidos anteriormente, es decir fenilo o naftilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos según se ha descrito anteriormente. Ejemplos incluyen entre otros los grupos bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, -fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 3-fenilbutilo, 2-fenilbutilo, 1-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, 6-fenilhexilo, 7-fenilheptilo y 8-feniloctilo, donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido. Un grupo arilC0-B alquilo significa que incluye adicionalmente un grupo arilo cuando el grupo alquilo está ausente (es decir, cuando es C0 alquilo). Como ya se ha mencionado anteriormente en cada una de las definiciones en las que aparece, el grupo arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más, preferiblemente de uno a tres, grupos elegidos en cada caso de entre un determinado grupo de sustituyentes. El o los sustituyentes, cuando haya más de uno, pueden hallarse en cualquier posición disponible del grupo arilo o heteroarilo. En una realización preferida, en los procedimientos de preparación arriba detallados R representa fenilo o piridina opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, C1-8 alquilo, Ci_8 haloalquilo, R2OC0-s alquilo, R2SC0-8 alquilo, ciano, nitro, -NR2R4, -NR2S02R3, -SOR3, -S02R3, -S02NR2R4, o -CONR2R4 En una realización más preferida, R representa fenilo o piridina opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, Ci-8 alquilo, C1-8 haloalquilo, R2OC0.8 alquilo, R2SC0-8 alquilo, -NRZR4 o -S02R3. En una realización aún más preferida, R representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno y R2OC0-8 alquilo. En una realización especialmente preferida, R representa 3-fluoro-4-metoxifenilo y el compuesto de fórmula I obtenido es la 4-[4-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida. En otra realización especialmente preferida, R representa 4-etoxifenilo y el compuesto de fórmula I obtenido es la 4-[4-cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1-iljbencenosulfonamida. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, los compuestos de fórmula I se obtienen a partir de los compuestos de fórmula II por eliminación del grupo tert-butilo protector de la sulfonamida, tal como se muestra en el siguiente esquema:
II
donde R1 tiene el significado anteriormente descrito y Bu1 representa terf-butilo. La eliminación del grupo ferí-butilo de un compuesto de fórmula II se lleva a cabo mediante tratamiento con un ácido. Ejemplos de ácidos útiles para dicha desprotección son el ácido trifluoroacético, el ácido clorhídrico y el ácido fosfórico. La reacción se puede llevar a cabo opcionalmente en el seno de un disolvente y a una temperatura comprendida preferiblemente entre temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente, en caso que éste esté presente. Como condiciones preferidas de reacción se puede citar el ácido clorhídrico en medio acuoso y a temperatura de reflujo, o bien el ácido trifluoroacético, opcionaimente en el seno de diclorometano, a temperatura ambiente. El compuesto de fórmula I así obtenido puede aislarse de forma convencional y se puede purificar por los métodos habituales bien conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo por recristalización en un disolvente adecuado tal como por ejemplo acetonitrilo, metanol, etanol o isopropanol. Los compuestos de fórmula II se obtienen según se muestra en el siguiente esquema:
Vil
donde R1 tiene el significado anteriormente descrito para los compuestos de fórmula I, L representa un buen grupo saliente y Bu' representa ferí-butilo En una primera etapa, se hace reaccionar la 4-amino-N-íerr-butilbencenosulfonamida de fórmula III con un aldehido de fórmula R1-CHO (IV), donde R1 tiene el significado anteriormente descrito, para dar una imina de fórmula V. Dicha condensación se lleva a cabo calentando a reflujo en el seno de un disolvente adecuado como tolueno o benceno y opcionaimente en presencia de catálisis ácida tal como por ejemplo el ácido p-toluensulfónico, en un sistema de destilación azeotrópica. La ¡mina obtenida (V) se hace reaccionar a continuación con un metilisocianuro de fórmula L-CH2-NC (VI), donde L es un buen grupo saliente, en presencia de una base, en el seno de un disolvente adecuado y a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, para dar un imidazol de fórmula VII. Preferiblemente, la reacción se puede llevar a cabo utilizando como reactivo de fórmula VI el tosilmetilisocianuro, una base tal como K2C03 y un disolvente tal como la dimetilformamida o mezclas metanol-dimetoxietano, y calentando, preferiblemente a reflujo. Finalmente, el imidazol obtenido (VII) se clora en la posición 4 del anillo mediante tratamiento con un agente clorante adecuado y en el seno de un disolvente adecuado, para dar un compuesto de fórmula II. Como agente clorante preferido podemos citar la N-clorosuccinimida y como disolvente preferido el acetonitrilo. La reacción se lleva a cabo calentando, preferiblemente a reflujo. La 4-amino-N-fe/t-butilbencenosulfonamida de partida (III) se puede obtener por ejemplo mediante cualquiera de las dos vías indicadas en el siguiente esquema:
Vlllb IXb
donde Bu1 representa tert-butilo y Ac representa acetilo. Así, la 4-amino-N-íerf-butilbencenosulfonamida III se puede preparar a partir de una N-terf-butilbencenosulfonamida de fórmula IXa ó IXb. Si se parte de la N-terf-butil-4-nitrobencenosulfonamida (IXa), el compuesto III se obtiene por reducción del grupo nitro mediante cualquiera de los métodos de reducción de grupos nitro ampliamente descritos en la literatura. Así, por ejemplo, se puede utilizar como agente reductor el hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono y en el seno de un disolvente adecuado como etanol o metanol, o bien SnCI2 en el seno de un disolvente adecuado como por ejemplo el etanol. Si se parte de la 4-acetilamino-N-te t-butilbencenosulfonamida (IXb), el compuesto III se obtiene por desprotección de la amina, por ejemplo en medio básico, utilizando una base tal como KOH en el seno de un disolvente adecuado, por ejemplo agua o mezclas agua-metanol. Las N-terf-butilbencenosulfonamidas de fórmulas IXa y IXb se pueden obtener a partir del cloruro de sulfonilo correspondiente (Villa y Vlllb, respectivamente) por reacción con terf-butilamina en el seno de un disolvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano, dimetoxietano o acetato de etilo, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente. Los compuestos de fórmulas VI, Villa y Vlllb son comerciales. Los aldehidos de fórmula IV, en función de su estructura, son comerciales o bien se pueden obtener por métodos descritos en la literatura, por ejemplo según se describe en WO 00/23426. La invención se ¡lustra a continuación con los siguientes ejemplos, que no deben entenderse en ningún modo como limitativos del ámbito de la presente invención. Las siguientes abreviaturas se han utilizado en los ejemplos: THF: tetrahidrofurano TMS: tetrametilsilano EtOH. etanol DME: dimetoxietano EÍ20: éter dietílico MeOH: metanol AcOEt: acetato de etilo Bu1: fert-butilo Ac: acetilo EJEMPLO 1 4-Amino-N-tert-butilbencenosulfonamida Método A:
a) N-íerí-Butil-4-nitrobencenosulfonamida Sobre una solución de ferf-butilamina (0.47 L, 6.4 mol) en THF (0.55 L) se añade lentamente, a 0 X, una solución de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (50 g, 0.23 mol) en THF (0.55 L) y la mezcla resultante se agita durante 24 h a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente y el residuo se disuelve en una mezcla CHCI3/HCI 0.5 N, se separan las fases y la acuosa se extrae con CHCI3. Las fases orgánicas juntas se lavan con H20 y solución saturada de NaCI y se secan sobre MgS04. Se elimina el disolvente, obteniéndose 56.3 g de un sólido amarillento que se utiliza directamente en la siguiente reacción (rto. 97%). Pf: 105-109 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) S (TMS): 1.29 (s, 9 H), 5.07 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.39 (d, J = 9 Hz, 2 H). b) Compuesto titular Una solución de N-terf-butil-4-nÍtrobencenosulfonamida (10.0 g, 39 mmol) en EtOH (100 mL) se agita durante 48 h bajo atmósfera de H2 en presencia de Pd/C al 10% (1.50 g). Se filtra y se concentra para dar el producto deseado en forma de un sólido ligeramente coloreado (8.7 g, rto. 98%). Pf: 127 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD) d (TMS): 1.19 (s, 9 H), 3.74 (s, CD3OD + 1 H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 9 Hz, 2 H).
Método B:
a) 4-Acetilamino-N-íerf-butilbencenosulfonamida Sobre una suspensión de cloruro de 4-acetilaminobencenosulfonilo (10 g, 43 mmol) en DME (103 mL) se adiciona, a 0 °C, ferf-butilamina (9 mL, 86 mmol) en DME (103 mL). A continuación se agita la mezcla de reacción durante 4 h a reflujo. Se elimina el disolvente y se añade CHCI3. La suspensión resultante se filtra y el sólido se lava con CHCI3l H20 y Et20. El sólido obtenido se seca al vacío para dar 8.0 g del producto en forma de sólido blanco (rto. 68%). Pf: 200-201 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD) d (TMS): 1.15 (s, 9 H), 2.12 (s, 3 H), 4.21 (s, 2H + CD3OD), 7.66 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2 H). b) Compuesto titular Una solución de 4-acetilamino-N-ferf-butilbencenosulfonamida (8.0 g, 29.6 mmol), KOH (8.30 g, 148 mmol), H20 (6 mL) y MeOH (24 mL) se calienta a 100 °C durante 2 h. Se añade H20 (24 mL) y se calienta durante 2 h más. Se deja enfriar, se añade H20 y se lleva a pH 8 con HCI 1 N. Se extrae con AcOEt, se seca sobre NazS04 y se elimina el disolvente. Se obtienen 6.0 g del producto en forma de un sólido blanco (rto. 89%). EJEMPLO 2 N-ferf-Butil-4-r(3-fluoro-4-metoxibenziliden)aminolbencenosulfonamida
Una mezcla de 4-amino-N-terí-butilbencenosulfonamida (52.3 g, 0.23 mol, obtenida en el ejemplo 1), 3-fluoro-4-metoxibenzaldehido (35.3 g, 0.23 mol) y tolueno (2.5 L) se calienta a reflujo en un Dean-Stark durante 24 h. Se elimina el disolvente, obteniéndose 83.5 g del compuesto titular (rto. cuantitativo). Pf: 129-131 °C; H-RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS): 1.23 (s, 9 H), 3.98 (s, 3 H), 4.65 (s, 1 H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 7.58 (m, 1 H), 7.73 (dd, JH-F = 11.8 Hz, J = 2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 8.33 (s, 1 H). EJEMPLO 3 N-fert-Butil-4-r5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1 -Mlbencenosulfonamida
Una mezcla de N-£erí-butil-4-[(3-fluoro-4- metoxibenziliden)amino]bencenosulfonamida (41.5 g, 114 mmol, obtenida en el ejemplo 2), tosilmetilisocianuro (33.22 g, 171 mmol), K2C03 (31.1 g, 228 mmol), DME (340 mL) y MeOH (778 mL) se calienta a reflujo durante 3 h. Se elimina el disolvente y el residuo se redisuelve en una mezcla CHCI3/H2O y se separan las fases. La acuosa se extrae con CHCI3 y las fases orgánicas juntas se secan sobre MgS04 y se concentran. Se obtiene un crudo que se lava con Et20 varias veces para dar 41.40 g de un sólido cremoso que se utiliza directamente en la siguiente reacción (rto. 90%). Pf: 229-232 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS): 1.24 (s, 9 H), 3.89 (s, 3 H), 4.51 (s, 1 H), 6.90 (m, 3 H), 7.23 (s, 1 H), 7.29 (d, J - 8.7 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2 H). EJEMPLO 4 N-fert-Butil-4-r4-cloro-5-(3-fluorO"4-metoxifenil)imidazol-1- illbencenosulfonamida
Una mezcla de N-te/ -butil-4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1-iljbencenosulfonamida (41.40 g, 103 mmol, obtenida en el ejemplo 3) y acetonitrilo (840 mL) se calienta a reflujo y se añade acetonitrilo hasta completa disolución (200 ml_ más). Seguidamente se adiciona N-clorosuccinimida (15.0 g, 113 mmol) y se mantiene a reflujo durante 24 h. Se elimina el disolvente y el residuo se suspende en AcOEt y HCI 1 N y se agita durante 10 min. Se filtra el sólido obtenido y en el mismo filtro se lava con HCI 1 N, NaOH 1 N, solución saturada de NH CI, H20 y Et20. Se obtiene un sólido que se seca al vacío para dar 37.0 g del producto en forma de un sólido cremoso (rto: 82%). Pf: 208-210 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS): 1.24 (s, 9 H), 3.89 (s, 3 H), 4.51 (s, 1 H), 6.90 (m, 3 H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2 H). EJEMPLO 5 4-r4-Cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1-inbencenosulfonamida
Una mezcla de N-tert-butil-4-[4-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazoM-iljbencenosulfonamida (37.0 g, 85 mmol, obtenida en el ejemplo 4), HCI concentrado (200 ml_) y H20 (200 mL) se calienta a reflujo durante 3 h. Se deja enfriar y se basifica con NaOH 6 N a pH 6. Se forma un precipitado blanco que se filtra y se lava con abundante H20 y después con CHCI3. Se obtienen 31 g del compuesto titular del ejemplo (rto. 97%), que se recristalizan en acetonitrilo. Pf: 211-212 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD) 8 (TMS): 3.90 (s, 3 H), 4.16 (s, CD3OD + 2 H), 6.93 (m, 3 H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2 H). EJEMPLO 6 N-tert-Butil-4-r(4-etoxibenziliden)amino1bencenosulfonamida
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2, pero utilizando 4-etoxibenzaldehido en lugar de 3-fluoro-4-metoxibenzaldeh¡do, se obtiene el compuesto titular con un rendimiento cuantitativo. Pf: 188 °C; 1H-RMN (300 Hz, CDCI3 + CD3OD) d (TMS): 1.23 (s, 9 H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 3.83 (s, CD3OD + 1 H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.38 (s, 1 H). EJEMPLO 7 N-f9rt-But¡l-4-r5-(4-etoxifeninimidazol-1-¡nbencenosulfonamida
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3, pero partiendo de N-íe/ -butil-4-[(4-etoxibenziliden)amino]bencenosulfonamida (obtenida en el ejemplo 6) en lugar de N-ferf-butil-4-[(3-fluoro-4-metoxibenz¡liden)amino]bencenosulfonamida, se obtiene el compuesto titular del ejemplo con un rendimiento del 77%. Pf: 215 °C; 1H-R N (300 MHz, CDCI3) d (TMS): 1.25 (s, 9 H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.59 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2 H).
EJEMPLO 8 N-ferf-Butil-4-r4-cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1 -¡nbencenosulfonamida
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4, pero partiendo de N-ferí-butil-4-[5-(4-etoxifenil)im¡dazol-1 -iljbencenosulfonamida (obtenida en el ejemplo 7) en lugar de N-terf-butil-4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)Ímidazol-1-il]bencenosulfonamida, se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 81 %. Pf: 189 °C; 1H-RMN (300 Hz, CDCI3) d (TMS): 1.24 (s, 9 H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.49 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) EJEMPLO 9 4-r4-Cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1-inbencenosulfonamida
Método A Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 5, pero partiendo de N-íert-butil-4-[4-cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1-iljbencenosulfonamida (obtenida en el ejemplo 8) en lugar de N-te/ -butil-4-[4-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida, se obtiene el compuesto titular con un rendimiento del 89%.
Pf: 265-267 °C; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD) d (TMS): 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2 H). Método B Una mezcla de N-íe -butil-4-[4-cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida (0.25 g, 0.565 mmol, obtenida en el ejemplo 8) y ácido trifluoroacético (3 mL) se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se concentra y se reparte entre CHCI3 y H20. Se basifica con NaOH 1 N y se separan las fases. La fase orgánica se extrae con NaOH 0.1 N y una vez separadas, la acuosa se lleva a pH 5 con HCI 1 N. Se filtra el sólido formado y se lava con H20. Se obtienen 173 mg del compuesto titular (rto: 81 %).
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1.- Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, en donde: R1 representa arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, C1-8 alquilo, Ci_8 haloalquilo, R2OC0-8 alquilo, R2SC0-8 alquilo, ciano, nitro, -NR2R4, -NR2S02R3, -SOR3, -S02R3, -S02NR2R4 o -CONR2R4; R2 representa hidrógeno, Ci.8 alquilo o ahlC0-8 alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de entre C1-8 alquilo, halógeno, C1-8 haloalquilo, ciano, nitro, R5OC0-8 alquilo, R5SC0-g alquilo, -NR5R6, -NR5COR3, -COR5 o -COOR5); R3 representa un grupo Ci-8 alquilo o Ci-8 haloalquilo; R4 representa hidrógeno, Ci-8 alquilo, arilC1-8 alquilo (donde el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos de entre C1-B alquilo, halógeno, Ci-8 haloalquilo, ciano, nitro, R5OC0-8 alquilo, R5SC0.8 alquilo, -NR5R6, -NR5COR3, -COR5, -COOR5), -COR6 o -COOR6; R5 representa hidrógeno, d-ß alquilo o bencilo; R6 representa Ci-8 alquilo o C-i-8 haloalquilo; arilo representa fenilo o naftilo; y heteroarilo representa piridina, pirazina, pirimidina o piridazina, que pueden estar opcionalmente fusionadas a un anillo de benceno; caracterizado porque comprende tratar un compuesto de fórmula II II donde R1 tiene el significado definido para la fórmula I y Bu' representa tert-butilo, con un ácido. 2. - Procedimiento según la reivindicación 1 donde R1 representa fenilo o piridina opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, C -8 alquilo, C1-8 haloalquilo, R2OC0-8 alquilo, R2SC0-8 alquilo, ciano, nitro, -NR R4, -NR2S02R3, -SOR3, -S02R3, -S02NR2R4, o -CONR2R4. 3. - Procedimiento según la reivindicación 1 donde R1 representa fenilo o piridina opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, d-8 alquilo, C1-8 haloalquilo, R2OC0-8 alquilo, R2SC0-8 alquilo, -NR2R4 o -S02R3 4. - Procedimiento según la reivindicación 1 donde R1 representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno y R2OCo-8 alquilo. 5.- Procedimiento según la reivindicación 1 donde R1 representa 3-fluoro-4-metoxifenilo y el compuesto de fórmula I obtenido es la 4-[4-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida. 6. - Procedimiento según la reivindicación 1 donde R1 representa 4-etoxifenilo y el compuesto de fórmula I obtenido es la 4-[4-cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1-iljbencenosulfonamida. 7. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde el ácido es ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido fosfórico. 8. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 donde la reacción se lleva a cabo opcionalmente en el seno de un disolvente. 9.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde la reacción se lleva a cabo con ácido trifluoroacético, opcionalmente en el seno de diclorometano. 10.- Procedimiento según la reivindicación 9 donde la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente. 11.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde la reacción se lleva a cabo con ácido clorhídrico en medio acuoso. 12.- Procedimiento según la reivindicación 11 donde la reacción se lleva a cabo a temperatura de reflujo. 13.- Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula II donde R tiene el significado definido en la reivindicación 1 y Bu1 representa terí-butilo, caracterizado porque comprende hacer reaccionar la 4-amino-N-terf-butilbencenosulfonamida de fórmula III donde Bu' representa íerf-butilo, con un aldehido de fórmula R -CHO (IV), donde R1 tiene el significado anteriormente definido, para dar una imina de fórmula V donde R1 y Bu1 tienen el significado anteriormente definido, a continuación hacer reaccionar dicha imina de fórmula V con un metilisocianuro de fórmula L-CH2-NC (VI), donde L representa un buen grupo saliente, en presencia de una base, para dar un derivado de imidazol de fórmula VII donde R1 y Bu1 tienen el significado anteriormente definido, y finalmente clorar dicho compuesto de fórmula VII mediante tratamiento con un agente clorante. 14.- Procedimiento según la reivindicación 13 donde R representa fenilo o piridina opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, Ci-s alquilo, C-?,ß haloalquilo, R2OCo-s alquilo, R2SC0.8 alquilo, ciano, nitro, -NR2R4, -NR2S02R3, -SOR3, -S02R3 -S02NR2R4 o -CONR2R4. 15. - Procedimiento según la reivindicación 13 donde R1 representa fenilo o piridina opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, Ci-8 alquilo, C1-8 haloalquilo, R2OC0-8 alquilo, R2SC0-8 alquilo, -NR2R4 o -S02R3. 16. - Procedimiento según la reivindicación 13 donde R1 representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno y R2OC0-8 alquilo. 17.- Procedimiento según la reivindicación 13 donde R1 representa 3-fluoro-4-metoxifenilo y el compuesto de fórmula II obtenido es la N-terf-butil-4-[4-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida. 18. - Procedimiento según la reivindicación 13 donde R1 representa 4-etoxifenilo y el compuesto de fórmula II obtenido es la N-íerí-butil-4-[4-cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1 -il]bencenosulfonamida. 19. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18 donde la reacción de III con IV se lleva a cabo en el seno de tolueno o benceno a la temperatura de reflujo y opcionalmente en presencia de catálisis ácida. 20. - Procedimiento según la reivindicación 19 donde la reacción se lleva a cabo en presencia de catálisis ácida. 21. - Procedimiento según la reivindicación 20 donde como catálisis ácida se utiliza el ácido p-toluensulfónico. 22. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 21 donde el metilsocianuro de fórmula VI es el tosilmetilisocianuro. 23.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 22 donde la reacción de V con VI se lleva a cabo usando K2C03 como base. 24.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 23 donde la reacción de V con VI se lleva a cabo en el seno de dimetilformamida o mezclas metanol-dimetoxietano. 25.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 24 donde el agente clorante es la N-clorosuccinimida. 26.- Procedimiento según la reivindicación 25 donde la cloración se lleva a cabo en acetonitrilo. - Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, I donde R1 tiene el significado definido en la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende hacer reaccionar la 4-amino-N-rerí-butilbencenosulfonamida de fórmula III III donde Bu* representa tert-butilo, con un aldehido de fórmula R1-CHO (IV), donde R tiene el significado anteriormente definido, para dar una imina de fórmula V v donde R1 y Bu' tienen el significado anteriormente definido, a continuación hacer reaccionar dicha imina de fórmula V con un metilisocianuro de fórmula L-CH2-NC (VI), donde L representa un buen grupo saliente, en presencia de una base, para dar un derivado de imidazol de fórmula VII VII donde R1 y Bu' tienen el significado anteriormente definido, a continuación clorar dicho compuesto de fórmula VII mediante tratamiento con un agente clorante, para dar un compuesto de fórmula II II donde R1 y Bu' tienen el significado anteriormente definido, y finalmente tratar dicho compuesto de fórmula II con un ácido. 28. - Procedimiento según la reivindicación 27 donde R1 representa fenilo o piridina opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, C^e alquilo, C-i-8 haloalquilo, R2OC0-8 alquilo, R2SC0-8 alquilo, ciano, nitro, -NR2R4, -NR2SOzR3, -SOR3, -S02R3, -SOzNR2R4, o -CONR2R4 29. - Procedimiento según la reivindicación 27 donde R1 representa fenilo o piridina opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno, Ci-8 alquilo, C-i_8 haloalquilo, R2OC0-8 alquilo, R2SC0-8 alquilo, -NR2R4 o -S02R3 30. - Procedimiento según la reivindicación 27 donde R1 representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos independientemente de entre halógeno y R2OC0.8 alquilo. 31. - Procedimiento según la reivindicación 27 donde R1 representa 3-fluoro-4-metoxifenilo y el compuesto de fórmula I obtenido es la 4-[4-cloro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)imidazol-1-il]bencenosulfonamida. 32. - Procedimiento según la reivindicación 27 donde R1 representa 4-etoxifenilo y el compuesto de fórmula I obtenido es la 4-[4-cloro-5-(4-etoxifenil)imidazol-1- ¡IJbencenosulfonamida. 33. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32 donde el ácido utilizado para tratar un compuesto de fórmula II es ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido fosfórico. 34 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 33 donde la reacción de II con el ácido se lleva a cabo opcionalmente en el seno de un disolvente. 35.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 34 donde la reacción de II con el ácido se lleva a cabo con ácido trifluoroacético, opcionalmente en el seno de diclorometano. 36. - Procedimiento según la reivindicación 35 donde dicha reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente. 37. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 34 donde la reacción de II con el ácido se lleva a cabo con ácido clorhídrico en medio acuoso. 38. - Procedimiento según la reivindicación 37 donde dicha reacción se lleva a cabo a temperatura de reflujo. 39 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 38 donde la reacción de III con IV se lleva a cabo en el seno de tolueno o benceno a la temperatura de reflujo y opcionalmente en presencia de catálisis ácida. 40. - Procedimiento según la reivindicación 39 donde la reacción se lleva a cabo en presencia de catálisis ácida. 41. - Procedimiento según la reivindicación 40 donde como catálisis ácida se utiliza el ácido p-toluensulfónico. 42.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 41 donde el metilsocianuro de fórmula VI es el tosilmetilisocianuro. 43. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 42 donde la reacción de V con VI se lleva a cabo usando K2C03 como base. 44. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 43 donde la reacción de V con VI se lleva a cabo en el seno de dimetilformamida o mezclas metanol-dimetoxietano. 45. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 44 donde el agente clorante es la N-clorosuccinimida. 46. - Procedimiento según la reivindicación 45 donde la cloración se lleva a cabo en acetonitrilo. 47. - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y 27 a 46 donde el compuesto de fórmula I obtenido se purifica por recristalización. 48. - Procedimiento según la reivindicación 47 donde el disolvente utilizado para la recristalización es acetonitrilo, metanol, etanol o isopropanol. 49.- Un compuesto de fórmula II II donde R1 tiene el significado definido en la reivindicación 1 y Bu1 representa ferf-butilo. 50.- Un compuesto según la reivindicación 49 donde R1 representa 3-fluoro-4-metoxifenilo. 51 - Un compuesto según la reivindicación 49 donde R1 representa 4-etoxífenilo. 52.- Un compuesto de fórmula V donde R tiene el significado definido en la reivindicación 1 y Bu4 representa íerí-butilo. 53. - Un compuesto según la reivindicación 52 donde R1 representa 3-fluoro-4-metoxifenilo. 54. - Un compuesto según la reivindicación 52 donde R1 representa 4-etoxifenilo. 55. - Un compuesto de fórmula VII il donde R1 tiene el significado definido en la reivindicación 1 y Bu' representa terí-butilo. 56. - Un compuesto según la reivindicación 55 donde R1 representa 3-fluoro-4-metoxifenilo. 57. - Un compuesto según la reivindicación 55 donde R1 representa 4-etoxifenilo.
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