MXPA04001069A

MXPA04001069A - Nuevas formas polimorficas cristalinas de clorhidrato de lercanidipina y proceso para su preparacion.

Info

Publication number: MXPA04001069A
Application number: MXPA04001069A
Authority: MX
Inventors: De Iasi Gianluca
Original assignee: Recordati Ireland Ltd
Priority date: 2001-08-06
Filing date: 2002-08-05
Publication date: 2005-02-17
Also published as: ME01525B; BR0211739A; CN1538957A; SI2157083T1; HK1140487A1; HRP20040156B1; KR100667687B1; EP2157083A3; HK1086263A1; HK1067123A1; CN100448847C; PL216066B1; NO335651B1; PT2157083E; ES2212759T1; IL164648A; EP1600441A2; DE60234961D1; AP2004002989A0; KR20050111799A

Abstract

La invencion describe las nuevas formas crudas (A) y (B) de lercadinipina, las nuevas formas cristalinas (I) y (II) de clorhidrato de lercanidipina obtenidas a partir de las formas crudas, composiciones antihipertensivas, farmaceuticas que contienen como agente activo al menos una de las formas cristalinas (I) y (II) de clorhidrato de lercanidipina y metodos de uso de las mismas.

Description

NUEVAS FORMAS POLIMORFICAS CRISTALINAS DE CLORHIDRATO DE LERCANIDIPINA Y PROCESO PARA SU PREPARACION CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se dirige a nuevas formas crudas y formas cristalinas de clorhidrato de lercanidipina y a procedimientos para la preparación de estas formas. También se contemplan las composiciones farmacéuticas que comprenden las nuevas formas cristalinas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La lercanidipina (1, 1, N-trimetil-N- (3, 3-difenilpropil) -2-aminoetil-l, 4-dihidro-2, 6-dimetil-4- (3-nitrofenil) piridin-3, 5-dicarboxilato de metilo) es un antagonista cálcico de dihidropiridina altamente lipofilico con una larga duración de acción y alta selectividad vascular. Su mecanismo de actividad antihipertensiva se atribuye a un efecto relajante, directo sobre el músculo liso vascular, lo cual disminuye la resistencia periférica total. La dosis de inicio recomendada de lercanidipina como monoterapia es 10 mg al día por la ruta oral, con una titulación del fármaco como sea necesario para 20 mg al día. La lercanidipina es adsorbida rápidamente después de la administración oral con niveles pico en el plasma que ocurren 2-3 horas después de la dosificación. La eliminación es KEF: 153428 esencialmente por medio de la ruta hepática. En virtud de su lipofilicidad alta y coeficiente en las membranas alto, la lercanidipina combina un corto periodo de vida útil en el plasma con una larga duración de acción. De hecho, la distribución preferencial del fármaco en membranas de las células de músculo liso da por resultado la farmacocinética controlada por la membrana que está caracterizada por un efecto farmacológico prolongado. En comparación a otros antagonistas cálcicos, la lercanidipina está caracterizada por un comienzo gradual y duración prolongada de acción a pesar de la disminución de los niveles en el plasma. Los estudios in vitro muestran que la respuesta de la aorta aislada de rata a K+ alto puede ser atenuada por la lercanidipina, aún después de que el fármaco ha sido removido del ambiente del tejido aórtico durante 6 horas. La lercanidipina es comercialmente disponible de Recordati S.p.A. (Milán, Italia) y ha sido descrita junto con métodos para elaborarla y resolverla en enantiómeros individuales en las patentes norteamericanas Nos. 4,705,797; 5,767,136; 4,968,832; 5,912,351 y 5,696,139. Un procedimiento para preparar la lercanidipina descrito en la patente norteamericana No. 4,705,797 involucra el siguiente esquema de reacción: La lercanidipina cruda es un residuo oleoso que debe ser purificado mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando cloroformo, que contiene cantidades crecientes de acetona, como el eluyente. El solvente luego es evaporado a sequedad y el residuo restante es disuelto en metanol adicionando un pequeño exceso de ácido clorhídrico en etanol . Después de la evaporación del solvente, la sal de clorhidrato semihidratada es preparada mediante - el tratamiento con ácido clorhídrico diluido en presencia de cloruro de sodio. Una desventaja principal del procedimiento para preparar la lercanidipina, como se describe en la patente norteamericana No. 4,705,797, es que la reacción de ciclización descrita genera varios subproductos, lo cual da por resultado un rendimiento inferior para el producto deseado. Además, la purificación y aislamiento de la lercanidipina de la mezcla de reacción son muy complejos, puesto que requieren numerosos tratamientos con diferentes solventes. Finalmente, los pasos de purificación y aislamiento son difíciles de realizar a una escala industrial debido a la necesidad de purificar el producto mediante la cromatografía en columna. La patente norteamericana No. 5,912,351 describe un proceso más simple para la preparación de clorhidrato de lercanidipina. Éste involucra la reacción del ácido 1,4-dihidro-2, 6-dimetil-5-metoxicarbonil-4- (3-nitrofenil) -piridin-3-carboxílico con cloruro de tionilo en diclorometano y dimetilformamida a una temperatura entre -4 y +1°C y la esterificación subsecuente del cloruro de ácido obtenido con el alcohol de 2 , N-dimetil-N- (3, 3-difenilpropil) -l-amino-2-propilo a una temperatura entre -10 y 0°C. El procedimiento produce clorhidrato de lercanidipina en una forma cristalina, no higroscópica, anhidra y evita la formación de subproductos indeseados y la purificación subsecuente en columnas para la cromatografía . Sin embargo, el aislamiento de cloruro de lercanidipina en forma cristalina es nuevamente muy complejo. Después de la evaporación del solvente de la mezcla de reacción y la disolución del residuo obtenido de esta manera en acetato de etilo, la solución se lava primero con salmuera, luego se lava cinco veces adicionales con una solución al 10% de carbonato de sodio, cinco veces con ácido clorhídrico 1N y eventualmente una vez más con salmuera. Por lo tanto, existe la necesidad en el campo por un procedimiento para la preparación de clorhidrato de lercanidipina en forma cristalina que evite una o más de las desventajas de los procedimientos actualmente utilizados. Además, se observó que la lercanidipina, producida por medio del segundo procedimiento descrito anteriormente, exhibió variabilidad de lote a lote a pesar de un control cuidadoso del procedimiento y aún la observación del punto de fusión que se creía era característico del producto sólido obtenido por medio del procedimiento del ejemplo 3 de la patente norteamericana No. 5,767,136 de 186-188°C. Esta variabilidad fue manifiesta en las diferencias que aparecen (y desaparecen) aparentemente imposibles de predecir en uno o más de la apariencia del producto (por ejemplo color) , punto de fusión y solubilidad. Esto provocó problemas en cuanto a si se podrían dar garantías de pureza y/o reproducibilidad (por ejemplo a autoridades reguladoras) que el producto siempre fuera el mismo. La investigación adicional por los presentes inventores reveló diferencias de lote a lote en la biodisponibilidad en animales y diferencias en el tamaño de los cristales. En el curso de la investigación de las causas del problema de variabilidad, los inventores descubrieron sorprendentemente nuevos polimorfos de clorhidrato de lercanidipina . Ellos también descubrieron procedimientos más adecuados para la preparación y aislamiento de productos cristalinos de clorhidrato de lercanidipina a partir de la mezcla de reacción. Se determinó sorprendentemente que el clorhidrato de lercanidipina muestra características polimórficas y se cristaliza en diferentes formas cristalinas dependiendo del proceso seguido y de los solventes utilizados. Además, se ha vuelto posible el aislamiento de cada polimorfo cristalino, individual, disminuyendo de esta manera la posibilidad de variabilidad de lote a lote de la lercanidipina, lo cual los presentes inventores determinaron que fue debido a que estaban presentes mezclas de diferentes formas sólidas en el mismo lote y a que tales mezclas de diferente composición tenían puntos de fusión dentro del mismo rango reducido como las formas individuales. Como resultado, fueron necesarios lotes más reproducibles de lercanidipina que fueron más adecuados para la producción a gran escala y el control de calidad.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona nuevas formas crudas y formas cristalinas de clorhidrato de lercanidipina y procedimientos para su preparación. En una modalidad, la invención proporciona la nueva forma cruda (A) de clorhidrato de lercanidipina, la cual tiene un punto de fusión de aproximadamente 150-152 °C (pico de DSC) y comprende aproximadamente 3-4% (p/p) de acetato de etilo . En otra modalidad, la invención proporciona la nueva forma cruda (B) de clorhidrato de lercanidipina, la cual tiene un punto de fusión de aproximadamente 131-135 °C (pico de DSC) y comprende aproximadamente 0.3-0.7% (p/p) de acetato de etilo. Se proporcionan métodos para la síntesis independiente de la forma cruda (A) de clorhidrato de lercanidipina y la forma cruda (B) de clorhidrato de lercanidipina, que hacen posible se obtenga cada forma cruda en forma aislada. En una modalidad adicional, se proporciona una forma cristalina aislada (I) de clorhidrato de lercanidipina, la cual tiene el siguiente patrón de difracción de rayos X, a la longitud de onda Ka, en donde las distancias entre los picos (D en X) , relaciones de intensidad relativa (I/Io) y ángulos de los picos significantes (2T) son: D(X) Intensidad Relativa (I/Io) ángulo 2T 16.3 83 5.4 6.2 47 14.2 4.78 29 18.6 4.10 63 21.7 4.06 36 21.9 3.90 100 22.8 La forma cristalina (I) de clorhidrato de lercanidipina tiene un punto de fusión de aproximadamente 197-201 °C, cuando el punto de fusión se determina como el pico de DSC. En una modalidad alternativa, se proporciona la forma cristalina, aislada (II) de clorhidrato de lercanidipina, la cual tiene el siguiente patrón de difracción de rayos X, a la longitud de onda Ka, como se muestra en donde las distancias, relaciones (I/Io) y ángulos 2T de los picos significantes son: D(X) Intensidad Relativa (I/Io) ángulo 2T 9.3 35 9.5 6.0 45 14.7 5.49 65 16.1 4.65 52 19.1 4.27 74 20.8 « 3.81 41 23.4 3.77 100 23.6 3.58 44 24.8 3.54 29 25.2 La forma cristalina (II) de clorhidrato de lercanidipina tiene un punto de fusión de aproximadamente 207-211°C, cuando el punto de fusión se determina como el pico de DSC. De esta manera, la presente invención permite obtener mezclas de la forma I y la forma II que tienen un contenido predeterminado y reproducible de cada forma y, opcionalmente, también otras formas de lercanidipina, tales como amorfos. También se proporcionan métodos de síntesis en los cuales cada forma cristalina, aislada (I) y (II) de clorhidrato de lercanidipina se puede obtener, independientemente, del material de inicio de la forma cruda (A) o la forma cruda (B) de clorhidrato de lercanidipina. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden (1) clorhidrato de lercanidipina cristalino y opcionalmente otras formas de lercanidipina, tales como amorfos, en donde el clorhidrato de lercanidipina cristalino se selecciona del grupo que consiste de la forma cristalina (I) de clorhidrato de lercanidipina, forma cristalina (II) de clorhidrato de lercanidipina y combinaciones de las mismas que comprenden un contenido predeterminado de cada forma cristalina y (2) al menos un componente seleccionado del grupo que consiste de un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, un saborizante, edulcorante, conservador, tinte, sustancia aglutinante, agente de suspensión, agente de dispersión, colorante, desintegrante, excipiente, lubricante, plastificante y aceite comestible. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente se proporcionan como una forma de dosificación que comprende la forma cristalina (I) o (II) de clorhidrato de lercanidipina o una combinación de las mismas que tiene una formulación predeterminada de cada forma cristalina. En las modalidades adicionales, la invención también proporciona métodos para el tratamiento de un sujeto con hipertensión arterial, el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la forma cristalina (I) de clorhidrato de lercanidipina, forma cristalina (II) de clorhidrato de lercanidipina o combinaciones de las mismas que comprende un contenido predeterminado de cada forma a un sujeto en necesidad de tal tratamiento. En otras modalidades, se proporciona un método para tratar o prevenir lesiones ateroscleróticas en las arterias de un sujeto, el método comprende administrar a una cantidad terapéuticamente efectiva de la forma cristalina (I) de clorhidrato de lercanidipina, forma cristalina (II) de clorhidrato de lercanidipina o combinaciones de las mismas que comprende una cantidad predeterminada de cada forma, a un sujeto en necesidad de tal tratamiento. En un aspecto preferido, un sujeto en necesidad del tratamiento es un mamífero. Más preferiblemente, el sujeto en necesidad del tratamiento es un humano. Estos y otros aspectos de la presente invención serán aparentes para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo en vista de la presente descripción, reivindicaciones y figuras.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 es una gráfica del análisis DSC llevado a cabo sobre la forma cristalina (I) , de acuerdo con las condiciones de trabajo descritas en el ejemplo 12. La ordenada indica el flujo de calor en mW y la abscisa indica la temperatura en °C. La figura 2 es una gráfica del análisis DSC llevado a cabo sobre la forma cristalina (II) , de acuerdo con las condiciones de trabajo descritas en el ejemplo 12. La ordenada indica el flujo de calor en mW y la abscisa indica la temperatura en °C. La figura 3 es una gráfica de los resultados de las pruebas termogravimétricas llevadas a cabo sobre la forma (I) y la forma (II), respectivamente, como se describe en el ejemplo 13. La abscisa indica la temperatura en °C y la ordenada indica el porcentaje de variación de masas. La figura 4 es una gráfica de solubilidad a 25 °C de las formas (I) y (II) en etanol en concentraciones de agua crecientes. Los experimentos se describen en el ejemplo 15. La ordenada indica el % de solubilidad expresado como p/p y la abscisa indica el % en peso de agua en etanol (cuyo título es "solubilidad en agua-etanol") . La figura 5 es una gráfica de solubilidad a 40 °C de las formas (I) y (II) en etanol en concentraciones de agua crecientes. Las pruebas se describen en el ejemplo 15. La ordenada indica el % de solubilidad expresado como p/p y la abscisa indica el % en peso de agua en etanol. La figura 6 muestra los espectros de RMN 13C en la fase sólida de la forma cristalina (I) . Las señales y atributos de los átomos de carbono correspondientes se pueden encontrar en la tabla 4. La figura 7 muestra los espectros de RMN 13C en la fase sólida de la forma cristalina (II) . Las señales y atributos de los átomos de carbono correspondientes se pueden encontrar en la tabla 5. La figura 8 muestra los espectros IR de la forma (I) . Las señales y atributos correspondientes se pueden encontrar en la tabla 6 (cuyo título es "Espectro IR de la sustancia del fármaco en la forma I") .

La figura 9 muestra los espectros IR de la forma (II) . Las señales y atributos correspondientes se pueden encontrar en la tabla 7 (cuyo titulo es "Espectro IR de la sustancia del fármaco en la forma II") . La figura 10 representa el porcentaje de concentración promedio del clorhidrato de lercanidipina en el plasma de perros después de la administración de la forma cristalina (I) y la forma cristalina (II) en una cantidad de 3 mg/kg, en la forma de una cápsula de gelatina dura. La ordenada indica el valor promedio de la concentración en el plasma y la abscisa incida el tiempo (en minutos) . Las figuras 11 y 12 muestran los espectros de difracción de rayos X, en la longitud de onda Ka, de las formas cristalinas (I) y (II) , respectivamente. Las distancias (d) en X, las relaciones (I/Io) y los valores de los ángulos 2T de la mayoría de picos significantes se pueden encontrar en las tablas 1 y 2 posteriormente. La ordenada indica el número de conteos/segundo y la abscisa muestra los valores de los ángulos 2T. Las figuras 13 y 14 son diagramas del porcentaje de cambio de masas como una función de tiempo en las pruebas de higroscopicidad llevadas a cabo sobre las formas (I) y (II) de clorhidrato de lercanidipina, respectivamente. La ordenada a la izquierda indica el porcentaje de cambio de masas y la ordenada a la derecha representa el porcentaje de humedad relativa; la abscisa indica el tiempo en minutos. El protocolo para las pruebas de higroscopicidad se describe en el ejemplo 14. Las figuras 15 y 16 muestran los espectros de difracción de rayos X, a la longitud de onda Ka, de la forma cruda (A) de clorhidrato de lercanidipina y de la forma cruda (B) de clorhidrato de lercanidipina, respectivamente. Las figuras 17 y 18 muestran los espectros Raman de la forma cruda (A) de clorhidrato de lercanidipina y de la forma cruda (B) de clorhidrato de lercanidipina, respectivamente, donde la ordena representa las unidades Raman y la abscisa representa el número de onda (cnf1) . Las figuras 19 y 20 muestran los resultados del análisis termogravimétrico llevado a cabo sobre la forma cruda (A) de clorhidrato de lercanidipina y sobre la forma cruda (B) de clorhidrato de lercanidipina, respectivamente. En estas figuras, la abscisa indica la temperatura (en °C) y la ordenada indica el porcentaje de variación de masas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención describe las nuevas formas crudas y formas cristalinas del clorhidrato de lercanidipina y procedimientos para prepararlas. Los solicitantes han determinado que el clorhidrato de lercanidipina exhibe polimorfismo y se cristaliza en diferentes formas dependiendo del procedimiento seguido y de los solventes utilizados, especialmente para la cristalización. Adicionalmente, las diversas formas novedosas tienen distintas propiedades químicas y físicas y perfiles de biodisponibilidad en animales, inclusive el hombre, como se describe en este texto . Los métodos novedosos de preparación de la forma cruda de clorhidrato de lercanidipina son adecuados para la producción a escala comercial altamente reproducible de las composiciones sólidas, reproducibles de clorhidrato de lercanidipina. Los métodos producen de manera ventajosa las nuevas formas crudas (A) y (B) del clorhidrato de lercanidipina que también exhiben características deseables para aplicaciones industriales. Las formas crudas (A) y (B) , por ejemplo, exhiben solubilidad superior y velocidades de secado más rápidas en comparación con otras formas crudas de clorhidrato de lercanidipina que han sido reportadas previamente. Las forma crudas (A) y (B) permiten además que se utilicen procedimientos de cristalización simplificados para la producción de las nuevas formas cristalinas, aisladas de clorhidrato de lercanidipina. Las nuevas formas cristalinas, aisladas de clorhidrato de lercanidipina de la presente invención se pueden obtener a partir de las formas crudas (A) y (B) de clorhidrato de lercanidipina y se denominan la forma cristalina (I) y forma cristalina (II) de clorhidrato de lercanidipina. Cualquiera de la forma aislada (I) o la forma aislada (II) se puede obtener de manera reproducible a partir de los productos intermediarios (A) y (B) al variar las condiciones de cristalización descritas posteriormente. Las formas (I) y (II) también se pueden obtener utilizando otros materiales de inicio. Ambas formas (I) y (II) se pueden obtener utilizando, por ejemplo, la forma cruda (C) de lercanidipina como material de inicio, como se describe en este texto. La forma (II) también se puede obtener utilizando la forma (I) como material de inicio, como se describe en este texto. Ambas formas cristalinas (I) y (II) de clorhidrato de lercanidipina exhiben buena estabilidad. La forma (I) está caracterizada por un color amarillo más pálido, tamaño de cristal más pequeño, solubilidad superior en medios acuosos (todo comparado con la forma (II) ) , y un punto de fusión (pico de DSC) dentro del rango de aproximadamente 197 °C a aproximadamente 201°C, más específicamente, alrededor, de 198.7 °C y el patrón de difracción de rayos X expuesto, supra. La forma (II) está caracterizada por un color amarillo más pronunciado, tamaño de cristal más grande, solubilidad ligeramente inferior en medios acuosos (todo comparado con la forma (I) ) , y un punto de fusión (pico de DSC) dentro del rango de aproximadamente 207-211 °C, más específicamente alrededor de 209.3 °C. Tanto la forma (I) como la forma (II) son estables. La forma (II) exhibió biodisponibilidad superior en el perro y tampoco fue un equivalente para la forma I en el hombre, mostrando una concentración más alta en el plasma (AUCo-t) y un tiempo retardado de concentración máxima (tmax) , en comparación con la forma (I) . Los métodos previamente conocidos para producir el clorhidrato de lercanidipina cristalino' fueron inconsistentes en la producción del clorhidrato de lercanidipina con características físicas y químicas predecibles. Por lo tanto, los métodos previamente conocidos tuvieron la propiedad indeseable de producir clorhidrato de lercanidipina que varió, por ejemplo, en las propiedades fisicoquímicas, de lote a lote, aún entre los lotes producidos por medio del mismo procedimiento y bajo las mismas condiciones. Los presentes inventores han descubierto que la fuente de la inconsistencia exhibida por los métodos previamente conocidos para producir clorhidrato de lercanidipina es la presencia de cantidades variantes e impredecibles de la forma cristalina (II) de clorhidrato de lercanidipina. En contraste a los métodos previamente conocidos para la producción de clorhidrato de lercanidipina, la invención proporciona las nuevas formas cristalinas (I) .y (II) que representan las formas cristalinas de clorhidrato de lercanidipina de una pureza y uniformidad que no se ha obtenido con las formas sólidas previamente logradas de clorhidrato de lercanidipina. La pureza y uniformidad de las formas (I) y (II) permite una facilidad incrementada en la producción de formas de dosificación de lercanidipina, debido a, por ejemplo, características fisicoquímicas definidas más precisamente, tales como por ejemplo uniformidad incrementada del tamaño de partícula después de la micronización y solubilidad más reproducible. Las formas (I) y (II) también proporcionan formas de dosificación con características farmacológicas definidas más precisamente, por ejemplo biodisponibilidad, en comparación con las formas de dosificación logradas previamente que variaron de lote a lote en sus características fisicoquímicas. En un estudio humano en el hombre, donde los niveles en el plasma de lercanidipina fueron valorados después de la administración de una dosis individual de ya sea la forma (I) o (II) de clorhidrato de lercanidipina, la forma (I) tuvo un tiempo más corto en la obtención de' la concentración máxima en el plasma, con relación a la forma (II) . Por lo tanto, la forma (I) es más adecuada para las formulaciones y formas de dosificación de liberación inmediata. A partir del mismo estudio, la forma (II) mostró una biodisponibilidad superior, con relación a la forma (I) , · y de esta manera es adecuada para el uso en las formulaciones y formas de dosificación de liberación controlada. Por consiguiente, la disponibilidad de las formas puras (I) y (II) proporciona la capacidad de mezclar los dos polimorfos en formas de dosificación con nuevas características controladas, por ejemplo una forma de dosificación con tanto un comienzo rápido como una acción biológica sostenida. Como se utiliza en este texto, el término "forma cruda" se refiere a formas sólidas, precipitadas que comprenden cristales de un compuesto que no han sido lavadas y/o recristalizadas para eliminar las . impurezas (que incluye, pero no está limitado a, un solvente) que pudieran estar presentes. En la presente especificación, las formas crudas son referidas como las formas (A) y (B) del clorhidrato de lercanidipina . Como se utiliza en este texto, el término "forma cristalina" se refiere a cristales de un compuesto que han sido lavados y recristalizados para remover las impurezas. En la presente invención, el término formas cristalinas se refiere a las formas (I) y (II) del clorhidrato · de lercanidipina. Estas formas cristalinas tienen una pureza proporcionada por la CLAR > 99.5% y un contenido de solventes residuales de <3000 ppm. Como se utiliza en este texto, el término "polimorfismo" se refiere a una propiedad de un compuesto para cristalizarse en dos o más formas con estructuras distintas. Las diferentes formas cristalinas se pueden detectar directamente por medio de técnicas cristalográficas o indirectamente por medio de la valoración de las diferencias en las propiedades físicas y/o químicas asociadas con cada polimorfo particular. Como se utiliza en este texto, un "sujeto en necesidad del tratamiento" es un sujeto mamífero (por ejemplo un humano) que sufre o está en riesgo de desarrollar la condición particular que es tratada, por ejemplo, hipertensión esencial, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada, enfermedad coronaria del corazón (por ejemplo, angina estable crónica, infarto al miocardio) , insuficiencia cardiaca congestiva, ün sujeto en necesidad del tratamiento para la hipertensión arterial puede ser identificado utilizando métodos bien conocidos en el campo tales como, por ejemplo, por medio de la medición directa de la presión sanguínea utilizando, por ejemplo, un esfigmomanómetro manual, dispositivos automáticos/electrónicos o el monitoreo ambulante de la presión sanguínea. La presente invención contempla cualquier método que se pueda utilizar para producir las nuevas formas crudas de clorhidrato de lercanidipina descritas en este texto. Estas formas tienen diferentes propiedades fisicoquímicas, por ejemplo, puntos de fusión (los cuales se pueden determinar por medio del análisis DSC) , que la forma cruda del clorhidrato de lercanidipina producida por otros métodos conocidos, por ejemplo, por el método descrito en la patente norteamericana No. 5,912,351; denominada forma (C) . La forma (A) tiene un punto de fusión de aproximadamente 150°C a aproximadamente 152°C (pico de DSC), la forma (B) tiene un punto de fusión de aproximadamente 131 °C a aproximadamente 135°C (pico de DSC) y la forma (C) tiene un punto de fusión de aproximadamente 186°C a aproximadamente 192 °C (pico de DSC) . Adicionalmente, los estudios termogravimétricos muestran que la forma (A) comprende 3 - 4% de acetato de etilo residual y la forma (B) comprende 0.3-0.7% de acetato de etilo residual, en peso. Comparativamente, se ha determinado que el solvente residual presente en la forma (C) es 0-0.1%. Los aspectos de la invención se dirigen a procedimientos para la preparación de clorhidrato de lercanidipina, cada uno da por resultado una forma cruda diferente del producto. Los primeros dos pasos en. la producción de cualquier forma cruda son idénticos y son: a) hacer reaccionar el ácido 2 , 6-dimetil-5-metoxicarbonil-4- (3-nitrofenil) -1, 4-dihidropiridin-3-carboxilico (preparado como se describe en la patente alemana DE 2847 237) con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en una mezcla de un solvente dipolar, aprótico y de un solvente polar, aprótico para producir un compuesto de cloruro, y (b) la reacción in situ del cloruro obtenido del paso anterior con el alcohol de 2,N-dimetil-N- (3, 3-difenilpropil) -l-amino-2-propilo, a una temperatura preferiblemente entre -5 y +5°C, en una mezcla de un solvente dipolar, aprótico y de un solvente polar, aprótico. En una modalidad preferida, la mezcla de un solvente dipolar, aprótico y de un solvente polar, aprótico es acetato de etilo y dimetilformamida utilizados en una relación de 4:1. Después de la reacción in situ, el clorhidrato de lercanidipina es aislado y recuperado de la mezcla. El método de aislamiento utilizado determina la forma cruda del clorhidrato de lercanidipina que se obtiene. Siguiendo el protocolo posterior (protocolo a) se produce la forma (A) : i) lavar la mezcla del paso (b) , preferiblemente con agua, ii) remover el agua de la mezcla de reacción del paso i) , preferiblemente por medio de la destilación azeotrópica bajo vacio a 200-300 mmHg a una temperatura inferior a aproximadamente 60 °C (preferiblemente a 40-50 °C) . iii) concentrar la mezcla del paso ii) preferiblemente a aproximadamente 1/3 del volumen inicial a la misma temperatura y presión como en el paso (ii) , adicionar solvente nuevo (por ejemplo, acetato de etilo) para obtener preferiblemente el volumen inicial, obteniendo de esta manera una suspensión con un contenido de agua, determinado de acuerdo con Karl Fischer (Farmacopea norteamericana 25, Método 921), preferiblemente entre 0.10 y 0.15%; iv) enfriar la suspensión del paso iii) preferiblemente a 0-5 °C; v) filtrar el sólido del paso iv) ; vi) resuspender el sólido del paso v) preferiblemente en acetato de etilo y agitar preferiblemente a 60-65 °C durante aproximadamente 1 hora; y vii) enfriar a 5-10 °C, filtrar y secar el sólido obtenido (por ejemplo, en un horno a aproximadamente 70°C). El segundo proceso (protocolo ß; utilizado para preparar la forma (B) ) se realiza utilizando los siguientes pasos : i' ) lavar la mezcla del paso (b) preferiblemente con agua, ii' ) remover el agua del paso i' ) preferiblemente mediante el calentamiento a reflujo de manera azeotrópica del producto del paso i' ) con un aparato Dean Stark hasta que se obtiene un contenido de agua de aproximadamente 2%, medido de acuerdo con Karl Fischer; iii' ) concentrar la mezcla del paso ii' ) preferiblemente a 3/4 del volumen inicial y adicionar solvente nuevo (acetato de etilo) a la mezcla preferiblemente hasta que (1) se obtenga el volumen inicial y (2) se obtenga un contenido de agua, medido de acuerdo con Karl Fischer, entre 0.9 y 1.1%; iv' ) enfriar la solución del paso iii' ) preferiblemente a 0-5 °C para obtener un sólido; v' ) filtrar el sólido del paso iv' ) ; vi' ) resuspender el sólido del paso v' ) preferiblemente en acetato de etilo y agitar preferiblemente a 60-65°C durante aproximadamente 1 hora; y vii' ) enfriar la suspensión del paso vi' ) preferiblemente a 5-10°C,_filtrar y secar el sólido obtenido, preferiblemente en un horno a aproximadamente 70 °C. La temperatura del paso vii' ) debe ser controlada cuidadosamente a 5-10 °C para maximizar el rendimiento. Estas nuevas formas crudas de clorhidrato de lercanidipina presentan la ventaja de solubilidad superior y velocidad de secado más rápida en comparación con la forma (C) y hacen posible un procedimiento de cristalización adicional, simplificado (el cual se puede utilizar de manera ventajosa para preparar la forma (I) o forma (II) ) . Comparado con la forma cruda producida por el método de la patente norteamericana No. 5,912,351, estas formas permiten el uso de menos solvente para recristalizar el compuesto. Esto también incrementa el rendimiento al reducir la pérdida de compuesto.

Adicionalmente, los métodos utilizados para producir estas formas crudas son más adaptables para el uso en un entorno a gran escala y un entorno comercial. Se ha descubierto sorprendentemente que cada una de la forma cruda (A) y la forma cruda (B) del clorhidrato de lercanidipina, cuando se someten a diferentes tratamientos de purificación, dan por resultado dos formas cristalinas nuevas y diferentes del clorhidrato de lercanidipina. Los estudios indican que estas nuevas formas cristalinas tienen diferentes propiedades físicas y químicas. El análisis DSC de la forma cristalina (I) indica que tiene un pico de fusión de aproximadamente 197 °C a aproximadamente 201 °C, específicamente alrededor de 198.7 °C. El análisis DSC de la forma cristalina (II) indica que tiene un pico de fusión de aproximadamente 207 °C a aproximadamente 211°C, específicamente alrededor de 209.3°C. Un procedimiento de purificación (procedimiento ?) , que conduce a la formación de una de las nuevas formas cristalinas (forma I), comprende los siguientes pasos: Procedimiento para Elaborar la Forma (I) d) adicionar isopropanol al clorhidrato de lercanidipina crudo (forma (A) o forma (B) ) y calentar bajo reflujo con agitación para producir una solución (si la solución no es clara, se debe filtrar en caliente) ; e) enfriar la solución del paso d) preferiblemente a una temperatura entre 30 y 40 °C, y agitar durante un periodo de tiempo preferiblemente entre 12 y 48 horas para producir un sólido; y f) filtrar el sólido obtenido del paso e) , lavar el sólido con isopropanol, filtrar nuevamente el sólido y secar el sólido (por ejemplo, en un horno) preferiblemente a 70°C durante un periodo de tiempo preferiblemente entre 12-48 horas. La forma cruda (C) también puede utilizarse como material de inicio en el paso d) . En este caso, sin embargo, existe el riesgo de un rendimiento disminuido del producto debido a que la solución debe ser filtrada en caliente, dando por resultado una pérdida incrementada del clorhidrato de lercanidipina en el paso d) . En el paso e) , la cristalización se considera completa cuando el contenido de la solución es <2% de HC1 de lercanidipina. También se pueden utilizar otros alcoholes como el solvente en el paso d) . Un solvente alternativamente preferido es un alcohol de 1 a 5 átomos de carbono que contiene un máximo de 5% de agua, por ejemplo etanol anhidro. La forma cristalina (I) puede adicionarse en el paso (e) como semillas para promover adicionalmente la formación de cristales.

Procedimiento Alternativo para Elaborar la Forma (I) La presente solicitud también contempla un método alternativo para producir la forma cristalina (I) que tiene clorhidrato de lercanidipina que comprende los pasos de: d' ) adicionar etanol al clorhidrato de lercanidipina crudo, preferiblemente a una relación de peso/volumen de clorhidrato de lercanidipina solvente de 1:4 a 1:6, más preferiblemente 1:4, calentar a reflujo bajo agitación a fin de obtener una solución (si la solución no es clara, se debe filtrar en caliente de preferencia) , enfriar bajo agitación, preferiblemente a 22 °C, y adicionar semillas cristalinas de la forma (I) ; e' ) enfriar la mezcla sembrada del paso d' ) , preferiblemente a una temperatura entre 10 y 15 °C, y agitar a esta temperatura durante un periodo de tiempo preferiblemente entre 24 y 96 horas para formar un sólido; y f ) filtrar y secar el sólido del paso e' ) , preferiblemente en un horno a preferiblemente 70 °C para obtener la forma (I] de clorhidrato de lercanidipina. En el paso e' ) , la cristalización se considera completa cuando el contenido de la solución es <2%· de clorhidrato de lercanidipina. Las semillas cristalinas de la forma (I) también se pueden adicionar a los pasos e' ) para promover adicionalmente la formación, de cristales.

Procedimiento para Elaborar la Forma (II) El segundo procedimiento de purificación (procedimiento d) , el cual produce la forma cristalina (II) , comprende los pasos de: d") adicionar acetonitrilo al clorhidrato de lercanidipina crudo (forma (A) o forma (B) ) y calentar la mezcla bajo reflujo y agitación, e") enfriar la mezcla del paso d") a temperatura ambiente y agitar preferiblemente durante 24 horas para formar un sólido, f") filtrar el sólido obtenido del paso e") y secarlo preferiblemente en un horno. En el paso e") , la cristalización se considera completa cuando el contenido de la solución es <2% de HC1 de lercanidipina . La presente solicitud también contempla dos métodos adicionales para producir la forma (II) .

Primer Procedimiento Alternativo para Elaborar la Forma (II) El primer método alternativo comprende los pasos de : á"r ) adicionar isopropanol o etanol, preferiblemente etanol con un contenido de agua preferiblemente entre 5 a 10% en peso a clorhidrato de lercanidipina, calentar a reflujo con agitación para producir una solución; e"' ) enfriar la mezcla a una temperatura preferiblemente entre 20 y 40 °C y agitar durante un periodo preferiblemente entre 24 y 96 horas para formar un sólido; i"') filtrar el sólido y secar (por ejemplo en un horno) a preferiblemente 70 °C durante 12-18 horas para producir la forma (II) de clorhidrato de lercanidipina . En el paso e"' ) , la cristalización se considera completa cuando el contenido de la solución es <2¾ de HC1 de lercanidipina .

Segundo Método Alternativo para la Elaboración de la Forma (ID El segundo método alternativo para obtener el polimorfo de la forma (II) comprende los pasos de: d"") disolver el clorhidrato de lercanidipina crudo o su forma cristalina (I) en solventes polares, próticos o dipolares, apróticos preferiblemente que contienen hasta 50% en peso de agua a una temperatura preferiblemente entre 20 y 70 °C para producir una solución; e"") agitar la solución del paso d"") a una temperatura preferiblemente entre 20 y 25 °C para producir una solución; ±"") filtrar el sólido del paso e"") y secar (por ejemplo, en un horno) a preferiblemente 70 °C durante preferiblemente 12-18 horas. El segundo método alternativo puede comprender opcionalmente el paso de adicionar hasta 60% de agua a la solución del paso d"") antes del paso e"") . El segundo método alternativo puede comprender además irradiar con ultrasonido y/o adicionar preferiblemente semillas cristalinas, autenticas de la forma (II) al paso e"") . En el paso e"") , la cristalización se considera completa cuando el contenido de la solución es <2% de HC1 de lercanidipina . En una modalidad preferida, ¦ el solvente polar, próticc es un solvente alcohólico tal como, pero no limitado a, metanol, etanol, n-propanol e isopropanol. En otra modalidad preferida, el solvente dipolar, aprótico es N-metilpirrolidona . El procedimiento preferido para preparar la forma (I) es el procedimiento y y el procedimiento preferido para preparar la forma (II) es el procedimiento d. Los solicitantes han determinado que la forma (I) puede obtenerse cuantitativamente por medio del uso de un alcohol anhidro de 1 a 5 átomos de carbono (preferiblemente etanol o isopropanol anhidro) o un alcohol de 1 a 5 átomos de carbono que contiene hasta 5% de agua bajo condiciones controladas d'-f). De hecho, los procedimientos anteriores, especialmente los procedimientos ? y d, se pueden utilizar para producir el polimorfo deseado de manera reproducible y consistente. Además de las diferencias en el punto de fusión, las dos formas cristalinas exhiben diferencias en la estructura de rayos X, solubilidad y biodisponibilidad. Los estudios de solubilidad muestran que la forma (I) es más soluble que la forma (II) en agua, etanol y mezclas de los mismos (véase las tablas 2 y 3) . Los estudio de biodisponibilidad en perros y humanos indican que la forma (II) es más biodisponible que la forma (I) . Sin embargo, el estudio en humanos también indica que la forma (I) tiene un tiempo más corto para la concentración máxima obtenible y de esta manera es adecuado para el uso en las formulaciones y formas de dosificación de liberación inmediata. Finalmente, los estudios de difracción de rayos X muestran que estas dos formas tienen diferentes patrones de difracción (véase las figuras 11 y 12 y el ejemplo 20) . La forma I tiene un tamaño de cristal, y por lo tanto un tamaño de partícula, más pequeño antes de la micronización y de esta manera es más fácil y más rápido para procesar que la forma II, lo cual presenta cristales más grandes. La presente solicitud además describe formulaciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria que comprenden uno de los polimorfos aislados de la presente invención o una mezcla de los mismos del contenido de polimorfos predeterminado. La presente invención también se dirige a un método para tratar a un sujeto con hipertensión (por ejemplo, hipertensión esencial, hipertensión secundaria o hipertensión sistólica aislada) , enfermedad coronaria del corazón (por ejemplo, angina estable crónica, infarto al miocardio) o insuficiencia cardiaca congestiva, el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la forma cristalina, aislada (I) del clorhidrato de lercanidipina, la forma cristalina (II) de clorhidrato de lercanidipina o combinaciones de las mismas con un contenido de polimorfos predeterminado (opcionalmente con otra forma de lercanidipina, tal como la forma amorfa) a un sujeto en necesidad de tal tratamiento. La invención también contempla un método para tratar y prevenir lesiones ateroscleróticas en arterias de un sujeto, el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la forma cristalina, aislada (I) de clorhidrato de lercanidipina, la forma cristalina, aislada (II) de clorhidrato de lercanidipina o combinaciones de las mismas a un sujeto en necesidad de tal tratamiento.

Composiciones farmacéuticas Los compuestos y polimorfos de la presente invención se pueden formular en una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden comprender clorhidrato de lercanidipina (I) , (II) o una mezcla de los mismos. Cuando los compuestos contienen una mezcla de las formas cristalinas, la relación del peso de la forma (I) : (II) está comprendida preferiblemente entre 1:9 y 9:1, las modalidades más preferidas de las composiciones farmacéuticas son aquellas en donde la relación del peso de (I) : (II) se selecciona de: 9:1, 7:3, 1:1, 3:7 y 1:9. La composición farmacéutica también puede incluir aditivos opcionales, tales como un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, un saborizante, edulcorante, conservador, tinte, sustancia aglutinante, agente de suspensión, agente de dispersión, colorante, desintegrante, excipiente, agente formador de película, lubricante, plastificante, aceite comestible o cualquier combinación de dos o más de los anteriores. Ambas formas cristalinas pueden someterse a la micronización, utilizando cualquier método conocido en el campo. El tamaño promedio de la partícula producida por este método es preferiblemente D(50%)2-8 µta, D(90%)<15 um. Los portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, adecuados incluyen, pero no están limitados a, etanol; agua; glicerol; propilenglicol; gel de aloe vera; alantoina; glicerina; aceites de vitamina A y E; aceite mineral; propionato de miristilo PPG2; carbonato de magnesio; fosfato de potasio; aceite vegetal; aceite animal; y solketalMR. Las sustancias aglutinantes adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, almidón; gelatina; azucares - naturales, tales como glucosa, sacarosa y lactosa; edulcorantes de maíz; gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, tragacanto, goma vegetal y arginato de sodio; carboximetilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa; polietilenglicol; povidona; ceras; y similares. Los desintegrantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, almidón, por ejemplo almidón de maíz, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, glicolato de almidón sódico, crospovidona y similares. Los lubricantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, oleato de sodio, estereato de sodio, estearil-fumarato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Un agente de suspensión adecuado es, pero no está limitado a, bentonita, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen-sorbitol y ésteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, agar-agar y tragacanto, o mezclas de dos o más de estas sustancias y similares . Los agentes de dispersión y suspensión adecuados incluyen, pero no están limitados a, gomas sintéticas y naturales, tales como goma vegetal, tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona y gelatina. Los agentes formadores de película adecuados incluyen, pero no están limitadas a, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa y polimetacrilatos . Los plastificantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, polietilenglicoles de diferentes pesos moleculares (por ejemplo 200-8000 Da) y propilenglicol . Los colorantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, óxido (s) férrico (s), dióxido de titanio y lacas naturales y sintéticas. Los aceites comestibles adecuados incluyen, pero no están limitados a, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco y aceite de cacahuate. Los ejemplos de aditivos adicionales incluyen, pero no están limitados a, sorbitol, talco, ácido esteárico, fosfato dicálcico y polidextrosa.

Formas de Dosificación Unitaria Las composiciones farmacéuticas se pueden formular como formas de dosificación unitaria, tales como tabletas, pildoras, cápsulas, comprimidos oblongos, bolos, polvos, gránulos, soluciones parenterales estériles, suspensiones parenterales estériles, emulsiones parenterales estériles, elixires, tinturas, aerosoles medidos o pulverizaciones líquidas, gotas, ampolletas, dispositivos autoinyectores o supositorios. Las formas de dosificación unitaria se pueden utilizar para la administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal o para la administración por medio de la inhalación o insuflación, parches transdérmicos y una composición liofilizada. En general, se puede utilizar cualquier suministro de ingredientes activos que de por resultado la disponibilidad sistémica de los mismos. Preferiblemente, la forma de dosificación unitaria es una forma de dosificación oral, más preferiblemente una forma de dosificación oral, sólida, por lo tanto, las formas de dosificación preferidas son las tabletas, pildoras, comprimidos oblongos y cápsulas. También se prefieren las preparaciones parenterales (por ejemplo, preparaciones inyectables y preparaciones para sistemas de administración de polvo por chorro) . Las formas de dosificación unitaria, sólidas se pueden preparar al mezclar un agente activo de la presente invención con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier otro aditivo deseado como se describiera anteriormente. La mezcla es combinada típicamente hasta que se forma una mezcla homogénea de los agentes activos de la presente invención y el portador y cualquier otro aditivo deseado, es decir, hasta que el agente activo es dispersado uniformemente por toda la composición. En este caso, las composiciones pueden formarse como gránulos secos o húmedos. Las formas de dosificación con cantidades predeterminadas de clorhidrato de lercanidipina se pueden formular iniciando con composiciones con cantidades conocidas de clorhidrato de lercanidipina utilizando métodos bien conocidos en el campo. En una modalidad preferida, una forma de dosificación se obtiene al mezclar composiciones que comprenden cantidades conocidas de clorhidrato de lercanidipina cristalino, por ejemplo la forma (I) o (II), que incluye opcionalmente clorhidrato de lercanidipina no cristalino. Se prefiere adicionalmente donde una forma de dosificación con cantidades predeterminadas de clorhidrato de lercanidipina cristalino es formulada al mezclar composiciones que comprenden clorhidrato de lercanidipina cristalino, esencialmente puro, se mezclan para dar formas de dosificación que comprenden una relación predeterminada de las forma cristalinas (I) y (II) . Las tabletas o pildoras pueden ser revestidas o de otra manera combinadas para dar una forma de dosificación unitaria, la cual tiene acción retardada y/o prolongada, tal como formas de dosificación unitaria de liberación cronometrada y de liberación sostenida. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosificación interior y un componente de dosificación exterior, el último está en la forma de una capa o envoltura sobre la primera. Los dos componentes se pueden separar por medio de una capa entérica, la cual sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interior pase intacto dentro del duodeno o que sea retardado en su liberación.

Los polímeros biodegradables para controlar la liberación de los agentes activos incluyen, pero no están limitados a, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxi-butírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidro-piranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles. Para las formas de dosificación líquidas, las sustancias activas o sus sales fisiológicamente aceptables se ponen en solución, suspensión o emulsión, opcionalmente con las sustancias usualmente empleadas tales como solubilizadores, emulsionantes u otros auxiliares. Los solventes para las combinaciones activas y las sales fisiológicamente aceptables, correspondientes pueden incluir agua, soluciones de sales fisiológicas o alcoholes, por ejemplo etanol, propanodiol o glicerol. Adicionalmente, se pueden utilizar soluciones de azúcar tales como soluciones de glucosa o manitol. Además, una mezcla de los diversos solventes mencionados se puede utilizar en la presente invención. Una forma de dosificación transdérmica también está contemplada por la presente invención. Las formas transdérmicas pueden ser un sistema transdérmico impulsado por la difusión (parche transdérmico) utilizando ya sea un recipiente de fluido o un sistema de matriz de fármaco en adhesivo. Otras formas de dosificación transdérmicas incluyen, pero no están limitadas a, geles tópicos, lociones, ungüentos, sistemas y dispositivos transmucosa y sistemas de suministro iontoforéticos (difusión eléctrica) . Las formas de dosificación transdérmica se pueden utilizar para la liberación cronometrada y la liberación sostenida de los agentes activos de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria de la presente invención para la administración de manera parenteral, y en particular por medio de inyección, incluyen típicamente un portador farmacéuticamente aceptable, como se describiera anteriormente, ün portador liquido preferido es un aceite vegetal. La inyección puede ser, por ejemplo, intravenosa, intratecal, intramuscular, intrarruminal, intratraqueal o subcutánea. El agente activo también puede administrarse en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares . Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas . Los polimorfos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores de fármacos que se pueden fijar como objetivo. Estos poliméros incluyen, pero no están limitados a, polivinil-pirrolidona, copolimero de pirano, polihidroxipropilmetacril-amidofenol, polihidroxi-etilaspartamidofenol y polietil-enoxidopolilisina sustituida con residuos de palmitoilo .

Administración La composición farmacéutica o las formas de dosificación unitaria de la presente invención se pueden administrar por medio de una variedad de rutas tales como intravenosa, intratraqueal, subcutánea, oral, mucosa, parenteral, bucal, sublingual, oftálmica, pulmonar, transmucosa, transdérmica e intramuscular. Las formas de dosificación unitaria también se pueden administrar en forma intranasal por medio del uso tópico de vehículos intranasales adecuados o por medio de rutas transdérmicas, utilizando aquellas formas de parches transdérmicos para la piel conocidos para aquellas personas expertas ordinarias en el campo. Se prefiere la administración oral. La composición farmacéutica o las formas de dosificación unitaria de la presente invención pueden administrase a un animal, preferiblemente un ser humano, en necesidad del tratamiento antihipertensivo . La composición farmacéutica o la forma de dosificación unitaria de la presente invención se pueden administrar de acuerdo con un régimen de dosificación y administración definido por medio de una prueba de rutina en vista de las guias dadas anteriormente a fin de obtener la actividad antihipertensiva óptima y una disminución en la presión sanguínea mientras que se minimiza la toxicidad o efectos secundarios para un paciente particular. Sin embargo, este giro cuidadoso del régimen terapéutico es una rutina en vista de las guías dadas en este texto. La dosificación de los polimorfos que contienen la composición o mezclas de la presente invención pueden variar de acuerdo con una variedad de factores tales como el estado de enfermedad subyacente, la condición del individuo, peso, sexo y edad y el modo de administración. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas se pueden proporcionar en las formas de dosificación unitaria sólidas, marcadas o no marcadas. Una composición farmacéutica que comprende (1) clorhidrato de lercanidipina, donde el clorhidrato de lercanidipina se selecciona del grupo que consiste de la forma cristalina, aislada (I) de clorhidrato de lercanidipina, la forma cristalina, aislada (II) de clorhidrato de lercanidipina o combinaciones de las mismas de la composición de polimorfos predeterminada; y (2) al menos un componente seleccionado del grupo que consiste de un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, un saborizante, edulcorante, conservador, tinte, sustancia aglutinante, agente de suspensión, agente de dispersión, colorante, desintegrante, excipiente, diluyente, lubricante, plastificante y aceite comestible. En una modalidad preferida, la composición farmacéutica o forma de dosificación comprende 0.1 a 400 mg de clorhidrato de lercanidipina. Preferiblemente, la composición o forma de dosificación comprende 1 a 200 mg de clorhidrato de lercanidipina. Más preferiblemente, la composición o forma de dosificación comprende 5 a 40 mg de clorhidrato de lercanidipina . La composición farmacéutica o forma de dosificación unitaria se puede administrar en una dosis individual diaria o la dosis total diaria puede ser administrada en dosis divididas. Además, la coadministración o administración secuencial de otros agentes activos puede ser deseable. Los polimorfos y mezclas de los mismos de la invención se pueden combinar con cualquier terapia de fármacos conocida, preferiblemente para el tratamiento de la hipertensión. Por ejemplo, la terapia bimodal que involucra además un diurético, bloqueador de receptores ß, inhibidor de ACE o antagonista de receptores de angiotensina II está contemplada por la presente invención (véase, por ejemplo, la solicitud de patente provisional norteamericana No. 60/344,601, presentada el 23 de octubre de 2001 y la solicitud italiana No. MI 2001 A 002136 presentada el 16 de octubre de 2001). Para la terapia en combinación, los compuestos pueden proporcionarse inicialmente como formas de dosificación separadas hasta que se loqra una combinación de dosificación y un régimen de administración óptimos. Por lo tanto, el paciente puede ser titulado a dosificaciones apropiadas para su condición hipertensa particular. Después de que se determina la dosificación apropiada de cada uno de los compuestos para lograr un descenso de la presión sanguínea sin efectos secundarios indeseados, el paciente entonces puede ser cambiado a una forma de dosificación individual que contiene las dosificaciones apropiadas de cada uno de los agentes activos o puede continuar con una forma de dosificación doble. La dosificación exacta y el régimen de administración que utilizan la terapia de combinación de la presente invención se seleccionan de acuerdo con una variedad de factores que incluyen el tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la gravedad y etiología de la hipertensión a tratarse; la ruta de administración; la función renal y hepática del paciente; la historia del tratamiento del paciente; y la respuesta del paciente. La precisión óptima en el logro de concentraciones de los compuestos dentro del rango que producen eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en la cinética de la disponibilidad del fármaco para los sitios objetivo. Esto involucra una consideración de la adsorción, distribución, metabolismo, excreción de un fármaco y respuesta del paciente al régimen de dosificación. Sin embargo, este giro cuidadoso del régimen terapéutico es una rutina en vista de las guias dadas en este texto. Una composición farmacéutica para la administración parenteral contiene no menos de 0.1%, preferiblemente de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 30%, en peso de un polimorfo o mezcla de la presente invención, en base al peso total de la composición farmacéutica. Los polimorfos aislados, individuales son preferidos para la administración parenteral . Generalmente, las formas de dosificación transdérmicas contienen de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 100% en peso de los agentes activos, en base al 100% del peso total de la dosificación. En una modalidad preferida de la presente invención, la composición es administrada diariamente al paciente. Preferiblemente en la modalidad, la composición farmacéutica tiene una forma de dosificación que contiene de 0.1 a 400 mg de clorhidrato de lercanidipina . Más preferiblemente, la composición o forma de dosificación comprende 1 a 200 mg de clorhidrato de lercanidipina. Aún más preferiblemente, la composición o forma de dosificación comprende 5 a 40 mg de clorhidrato de lercanidipina.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos de preparación de las formas curdas (A) y (B) y las formas cristalinas (I) y (II) de clorhidrato de lercanidipina ahora se describen para propósitos ilustrativos, no limitantes, junto con los resultados del análisis DSC y las pruebas de solubilidad, estabilidad e higroscopicidad; las pruebas de biodisponibilidad para las nuevas formas cristalinas también se describen.

EJEMPLO 1 Preparación inicial El cloruro de tionilo (36 g) diluido en acetato de etilo (25 g) se adicionó lentamente a una solución del ácido 2, 6-dimetil-5-metoxicarbonil-4- (3-nitrofenil) -1, 4-dihidropiridin-3-carboxilico (90 g) en dimetilformamida (115 g) y acetato de etilo (396 g) , manteniendo la temperatura entre -1 y +1°C. Una solución de 2,N-dimetil-N- (3, 3-difenilpropil) -l-amino-2-propanol (84 g) en acetato de etilo (72 g) se adicionó lentamente a la mezcla obtenida de esta manera. El conjunto se mantuvo bajo agitación a la misma temperatura durante 3 horas. La mezcla luego se calentó a 20-25 °C y se mantuvo bajo agitación durante 12 horas. Luego se adicionó agua (340 mi) , el total se agitó durante 30 minutos y, después del asentamiento, se desechó la fase acuosa. La fase orgánica se lavó nuevamente con agua (340 mi) .

EJEMPLO 2 Forma Cruda (A) de clorhidrato de lercanidipina La fase orgánica obtenida en el ejemplo 1 luego se sujetó a la destilación azeotrópica bajo vacio a aproximadamente 250 mmHg, sin superar una temperatura de 60 °C. Después de la remoción de aproximadamente 50 mi de agua, la solución se concentró a aproximadamente 1/3 del volumen inicial en las mismas condiciones de temperatura y presión y luego se llevó a su volumen inicial con acetato de etilo nuevo hasta que el valor K.F. (valor Karl Fisher) fue de aproximadamente 0.10-0.15%. La suspensión final se enfrió a 0-5 °C. El sólido se filtró, se suspendió en acetato de etilo (350 g) y se agitó a 60-65°C durante 1 hora. En conjunto se enfrió a 5-10 °C y luego se filtró. El sólido se secó en un horno a 70°C. Se obtuvieron 133 g de la forma cruda, anhidra (A) de clorhidrato de lercanidipina (rendimiento del 75%), pico de DSC 150-152°C.

EJEMPLO 3 Forma Cruda (B) de clorhidrato de lercanidipina La fase orgánica obtenida al final del ejemplo 1 se calentó bajo reflujo (70-75°C) y el agua contenida en la solución se removió con un aparato Dean Stark (Spaziani Rolando, Nettuno, Roma, Italia) hasta que se obtuvo un valor K.F. de aproximadamente 2%. El conjunto entonces se destiló a presión atmosférica para alcanzar 3/4 del volumen inicial. La solución se llevó a su volumen inicial al adicionar acetato de etilo nuevo. El valor K.F. al final de esta operación fue 0.9-1.1%. La solución final se enfrió a 0-5 °C. Se precipitó lentamente un sólido, el cual se filtró. El sólido obtenido de esta manera se suspendió en acetato de etilo (350 g) y se agitó a 60-65 °C durante 1 hora. El conjunto se enfrió a 5-10 °C, luego se filtró y secó en un horno a 70 °C, para obtener de esta manera 133 g de la forma cruda (B) de clorhidrato de lercanidipina, pico de DSC 131-135°C, rendimiento del 75%.

EJEMPLO 3A Forma Cruda (B) de clorhidrato de lercanidipina La fase orgánica obtenida al final del ejemplo 1 se calentó bajo reflujo (70-75°C) y el agua contenida en la solución se removió con un aparato Dean Stark hasta que se obtuvo un valor K.F. de aproximadamente 2%. El conjunto entonces se destiló a presión atmosférica para alcanzar 3? del volumen inicial. La solución se llevó a su volumen inicial al adicionar acetato de etilo nuevo. El valor K.F. al final de esta operación fue 0.9-1.1%. La solución final se enfrió a 20°C, se sembró con 0.1% de la forma cruda (B). de clorhidrato de lercanidipina y se enfrió a 0-5°C. Un sólido se precipitó lentamente y luego se filtró. El sólido obtenido de esta manera se suspendió en acetato de etilo (350 g) y se agitó a 60-65 °C durante 1 hora. El conjunto se enfrió a 5-10 °C, luego se filtró y secó en un horno a 70°C durante 24 horas, para obtener de esta manera 133 g de la forma cruda (B) de clorhidrato de lercanidipina, pico de DSC 131-135 °C, rendimiento del 75%.

EJEMPLO 4 Preparación de la forma cristalina (I) de clorhidrato de lercanidipina En experimentos representativos separados, se cargaron 100 g de la forma cruda (A) , (B) o (C) de clorhidrato de lercanidipina en un reactor seguido por 400 mi de 2-propanol. La mezcla se calentó bajo reflujo fuerte y bajo agitación, para obtener de esta manera una disolución casi completa de la sustancia cruda. La mezcla luego se filtró en caliente para eliminar una ligera opalescencia y la solución clara mantenida bajo agitación se enfrió a 40 °C. La temperatura luego se estableció a 35 °C. El conjunto se mantuvo durante 24 horas bajo agitación a 35 °C, luego la temperatura se estableció a 30 °C y la agitación continuó a esa temperatura durante otras 24 horas. El sólido se filtró a 30 °C y se lavó con 50 mi de 2-propanol, luego se secó en un horno a 70 °C bajo vacio durante 24 horas. El peso del producto seco en cada caso fue 90 g (HC1 de lercanidipina (I)) (pureza del producto en la forma (I) mediante la CLAR >99.5%).

EJEMPLO 4A Preparación de la forma cristalina (I) de clorhidrato de lercanidipina En experimentos representativos separados, se cargaron 100 g de la forma cruda (A), (B) o (C) de clorhidrato de lercanidipina en un reactor, seguido por 400 mi de 2-propanol. La mezcla se calentó bajo reflujo fuerte y bajo agitación, para obtener de esta manera una disolución casi completa de la sustancia cruda. La mezcla se filtró en caliente para eliminar una ligera opalescencia y la solución clara mantenida bajo agitación se enfrió lentamente a 40 °C. Luego, la precipitación fue provocada con 100 mg de la forma (1) de clorhidrato de lercanidipina y temperatura se estableció a 35 °C, manteniendo la mezcla bajo agitación. El conjunto se mantuvo durante 24 horas bajo agitación a 35 °C, luego la temperatura se estableció a 30 °C, manteniendo bajo agitación a esa temperatura durante otras 24 horas. El sólido se filtró a 30 °C y se lavó con 50 mi de 2-propanol, luego se secó en un horno a 70 °C bajo vacio durante 24 horas. El peso del producto seco (HCl de lercanidipina (I) ) fue 90 g (pureza del producto en la forma (I) mediante la CLAR >99.5%).

EJEMPLO 5 Preparación de la forma cristalina (I) de clorhidrato de lercanidipina En preparaciones independientes, se cargaron 25 kg de la forma cruda (A) o (B) de clorhidrato de lercanidipina y luego 100 mL de etanol al 95% y se llevaron al reflujo fuerte bajo agitación. La solución se enfrió bajo agitación a 20°C y luego se sembró con la forma cristalina (I) . El conjunto luego se enfrió a una temperatura entre 10 y 15°C, manteniendo la mezcla de reacción bajo agitación durante 4 días. El sólido obtenido de esta manera se filtró y se lavó con etanol al 95%, el producto precipitado se filtró y secó en un horno bajo vacío a 70 °C durante 24 horas. Se obtuvieron 20.2 kg del producto, correspondiente a un rendimiento del 81%; pureza en la forma (I) mediante la CLAR >99.5%. Los resultados comparables se obtienen con la forma (C) como material de inicio.

EJEMPLO 6 Preparación de la forma cristalina (II) de clorhidrato de lercanidipina Se cargaron en un reactor 100 g de la forma cruda (C) de clorhidrato de lercanidipina y luego 200 mi de acetonitrilo . La mezcla se calentó bajo fuerte reflujo y bajo agitación, para obtener de esta manera una disolución completa. La mezcla se llevó a 20-30°C bajo agitación ligera y se mantuvo a esa temperatura durante 24 horas. El producto precipitado se filtró y secó en un horno a 70 °C durante 24 horas. Se obtuvieron 95 g del producto seco, correspondiente a un rendimiento del 95%; pureza mediante la CLAR >99.5% en la forma (II) de clorhidrato de lercanidipina. Los resultados comparables se obtienen cuando la forma (A) o (B) de clorhidrato de lercanidipina se utiliza como material de inicio.

EJEMPLO 7 Preparación de la forma cristalina (II) de clorhidrato de lercanidipina En experimentos representativos separados, se cargaron en un reactor 100 g de la forma cruda (A) , (B) o (C) de clorhidrato de lercanidipina en 200 mi de etanol al 95%, la mezcla obtenida de esta manera se calentó bajo agitación y bajo reflujo fuerte y luego se enfrió a 25°C, siempre bajo agitación. La solución se mantuvo a esa temperatura durante 24 horas bajo agitación. El producto precipitado obtenido de esta manera entonces se filtró y secó en un horno a 70 °C durante 24 horas. Se obtuvieron 90 g de la forma (II), pureza mediante la CLAR >99.5%).

EJEMPLO 7A Preparación de la forma cristalina (II) de clorhidrato de lercanidipina 25 g de la sustancia cruda de HC1 de lercanidipina o la forma (C) se disolvieron a 60 °C en 100 mi de una mezcla de etanol-H20 (8:2). El conjunto se filtró por medio de la gravedad para eliminar la posible porción insoluble y. se diluyó con 100 mi de H20. La solución obtenida de esta manera se agitó a 25 °C como tal, o se adicionó con 0.1 g de la forma (II) de clorhidrato de lercanidipina o se sónico durante 6 segundos 20 kHz y 100 Vatios, siempre a 25°C. Cualquiera que sea la selección, después de 48 horas bajo agitación, el producto precipitado formado de esta manera se colectó y secó en un horno a 70°C durante 24 horas, para obtener un rendimiento de 80-85% de la forma (II) . Los resultados comparables se obtienen utilizando las formas crudas (A) o (B) o la forma cristalina (I) de clorhidrato de lercanidipina como material de inicio. Como una alternativa, la solución clara inicial se diluye con 100 mi de etanol y se siembra con la forma (II) de clorhidrato de lercanidipina (0.1 g) . Después de 48 horas con agitación a 25 °C, se obtiene un rendimiento del 80% con respecto a la forma estequiométrica (II) de clorhidrato de lercanidipina .

EJEMPLO 8 Preparación de la forma cristalina (II) de clorhidrato de lercanidipina en metanol acuoso En los ejemplos independientes, representativos, se disolvieron 40 g de la forma cruda (C) o la forma cristalina (I) de clorhidrato de lercanidipina en 100 mi de metanol a 30 °C. El conjunto se filtró por medio de la gravedad para eliminar la posible porción insoluble y se adicionaron 25 mi de agua. La solución obtenida de esta manera se agitó a 25 °C como tal, o se mezcló con 0.1 g de la forma (II) de clorhidrato de lercanidipina, o se sónico durante 6 segundos a 20 kHz y 100 Vatios, siempre a 25 °C. Cualquiera que sea la selección, después de 48 horas bajo agitación, el producto precipitado formado de esta manera se colectó y secó, con rendimientos de 80-85% con respecto a la forma estequiométrica (II) de clorhidrato de lercanidipina . Los resultados comparables se obtienen utilizando la forma cruda (A) o (B) .

EJEMPLO 9 Preparación de la forma cristalina (II) de clorhidrato de lercanidipina en -propanol acuoso 60 g de la forma cruda (C) de HC1 de lercanidipina se disolvieron a 60 °C en 100 mi de 1-propanol-H20 (8:2). Después de la filtración por medio de la gravedad de la posible porción insoluble, la solución se enfrió en 2 horas a 25 °C y se agitó durante 120 horas a esa temperatura, con o sin sonicación durante 6 segundos a 20 kHz y 100 Vatios. El producto precipitado formado de esta manera se colectó, para obtener un rendimiento del 90% con respecto a la forma estequiométrica (II) de clorhidrato de lercanidipina después de un paso de secado. Los resultados comparables se obtienen utilizando las formas crudas (A) o (B) o la forma cristalina (I) de clorhidrato de lercanidipina como material de inicio.

EJEMPLO 10 Preparación de la forma cristalina (II) de clorhidrato de lercanidipina en 2-propanol acuoso 30 g de la forma cruda (C) de clorhidrato de lercanidipina se disolvieron a 60°C en 100 mi de 2-propanol-H20 (8:2). Después de la filtración por medio de la gravedad de la posible porción insoluble, la solución se enfrió en dos horas a 25°C y se agitó durante 72 horas a esa temperatura, con o sin sonicación durante 6 segundos a 20 kHz y 100 Vatios. El producto precipitado formado de esta manera se colectó, para obtener un rendimiento del 85% con respecto a la forma estequiométrica (II) de clorhidrato de lercanidipina después de un paso de secado. El mismo resultado se obtiene mediante la agitación durante 168 horas a 10 °C. Los resultados comparables se obtienen utilizando las formas crudas (A) o (B) o la forma cristalina (I) de clorhidrato de lercanidipina como material de inicio.

EJEMPLO 11 Preparación de la forma cristalina (II) de clorhidrato de lercanidipina en N-metilpirrolidona acuosa Una suspensión de 50 g de la forma cruda (C) de clorhidrato de lercanidipina en 30 mi de N-metilpirrolidona/agua (1:1) se agitó a 20-25°C durante 12 días. El sólido formado de esta manera se colectó mediante la filtración y secó, para producir 40 g de la forma (II) de clorhidrato de lercanidipina. Los resultados comparables se obtienen utilizando las formas crudas (A) o (B) o la forma cristalina (I) de clorhidrato de lercanidipina, como material de inicio.

EJEMPLO 12 Análisis DSC de las formas cristalinas (I) y (II) de clorhidrato de lercanidipina El análisis DSC mide los cambios que ocurren en una muestra dada con el calentamiento, en donde los cambios identifican las fases de transición. Las variaciones en la entalpia que toman lugar en una fase de transición se calculan en base al área bajo la curva. Las fases de transición más comunes son la fusión ' y la sublimación. La temperatura a la cual inicia la transición, comienzo T, se proporciona por el punto en el cual la curva inicia a desviarse de la linea de base (punto de flexión) . DSC de la forma (I): 3.8 mg de la forma (I) se colocaron en una cacerola de oro del aparato Perkin Elmer DSC7. La velocidad de calentamiento durante la prueba fue 10°C/minuto. DSC de la forma (II): 4.6 mg de la forma (II) se colocaron en una cacerola de oro del aparato Perkin Elmer DSC7. La velocidad de calentamiento durante la prueba fue 10°C/minuto. Los datos se muestran en las figuras 1 y 2 y los puntos característicos de las figuras son resumidos brevemente en la siguiente tabla 1.

Tabla 1.

Inmediatamente después de la fusión de la forma (I) o (II) , se puede observar un evento exotérmico debido a la descomposición de sales.

EJEMPLO 13 Termogravimetria Un análisis gravimétrico asociado con un análisis IR se llevó a cabo en ambas formas cristalinas (I) y (II) , y también sobre la forma cruda (A) de clorhidrato de lercanidipina y sobre la forma cruda (B) de clorhidrato de lercanidipina, utilizando un aparato Netsch Thermomicrobalance 209 en combinación con un espectrómetro FTIR Bruker Vector 22. Las pruebas se llevaron a cabo de acuerdo con las siguientes condiciones de trabajo: se calentaron 2-5 mg de la muestra en un crisol de acero en una atmósfera de nitrógeno, con una velocidad de calentamiento de 10 °C/minuto . Los resultados obtenidos con las formas cristalinas (I) y (II) se muestran en la figura 3, a partir de los cuales se puede concluir que en ambas formas cristalinas no se pudo observar pérdida de peso hasta su punto de fusión (es decir, hasta aproximadamente 190-200°C) . Durante la degradación, la cual toma lugar como se indica anteriormente después de la fusión, se puede observar una pérdida de C02. Los resultados obtenidos con la forma cruda (A) de clorhidrato de lercanidipina se muestran en la figura 19, donde se puede observar una pérdida de peso de 3.4% en el rango de temperatura de 25-153°C. El compuesto volátil ha sido identificado por su espectro IR correspondiente y es acetato de etilo. Durante la degradación (T >170°C) se pudo observar una pequeña cantidad de acetato de etilo en su fase gaseosa . Los resultados obtenidos con la forma cruda (B) de clorhidrato de lercanidipina se muestran en la figura 20, donde se puede observar una pérdida de peso de 0.5% en el rango de temperatura de 25-153°C. El compuesto volátil identificado con su espectro IR correspondiente es acetato de etilo (0.4%) y agua (0.1%). Durante la degradación (T >170°C) se puede observar una pequeña cantidad de acetato de etilo en su fase gaseosa.

EJEMPLO 14 Higroscopicidad de las formas cristalinas (I) y (II) La higroscopicidad de ambas formas cristalinas (I) y (II) se midió con análisis DVS por medio de un analizador de absorción de agua (SÜRFACE MEASUREMENT SYSTEM, Marión, Buckinghamshire, UK) de acuerdo con las siguientes condiciones de trabajo: 10-15 mg de la forma (I) y (II) respectivamente se colocaron en un soporte para muestras de cuarzo, colocado a su vez sobre una microbalanza, y la muestra se sometió a ciclos de humedad entre 0 y 95%, iniciando de 50% de humedad relativa (25°C, humedad relativa (HR) : 50-95-0-95-0-50% a HR/h:5%) . Los resultados de las pruebas se muestran en los diagramas de las figuras 13 y 14. 14-1 Resultados obtenidos con la forma cristalina (I) La exposición de la forma (I) a la humedad en el analizador DVS da por resultado un cambio de masas de +0.15% a 95% de HR y de -0.3% a 0% de HR, casi sin histéresis durante el incremento y pérdida de masa. Estas ligeras variaciones son probablemente debido a una absorción reversible de agua por la superficie. 14-2 Resultados obtenidos con la forma cristalina (II) La exposición de la forma (II) a la humedad en DVS causa una variación de masas insignificante (<0.05%) en el rango de HR total sometido a prueba.

EJEMPLO 15 Solubilidad de las Formas cristalinas (I) y (II) .1 Solubilidad en agua y en etanol a temperatura ambiente La solubilidad a 23 °C de ambas formas cristalinas (I) y (II) se evaluó por medio de la espectroscopia con luz ÜV visible en agua bidestilada (al valor de pH alcanzado espontáneamente por el sistema) y en etanol puro. La absorbencia molar ha sido determinada previamente en acetonitrilo. La misma absorbencia molar se consideró para la determinación en agua y etanol. La solubilidad en agua depende ciertamente del pH. El sólido residual obtenido por la filtración de la suspensión se analizó inmediatamente con la espectroscopia Raman. Los resultados se muestran en las siguientes tablas 2 y 3.

TABLA 2. Solubilidad en agua (aproximadamente 40 mg/ml como condición inicial) .

Material de Tiempo [min] Solubilidad [mg/ml] Material inicio residual Forma (I) 5/25/45/990 0.4/0.5/0.5/0.5 Forma (I ) Forma (II) 5/25/45/990 0.2/0.2/0.3/0.3 Forma (II) Solubilidad en etanol (100 mg/ml como condición La forma (II) es menos soluble que la forma (I) en ambos solventes. .2 Solubilidad en mezclas de agua-etanol a 25°C y a 40°C, con concentraciones crecientes de agua Las figuras 4 y 5 muestran la solubilidad en agua-etanol a 25°C y a 40°C de la forma (I) y de la forma (II) . La solubilidad máxima se alcanza para ambas formas, a ambas temperaturas, cuando la concentración de agua es de 20%. También en este caso, la solubilidad de la forma cristalina (I) es mayor que aquella de la forma cristalina (II) .

EJEMPLO 16 Estudios de BMN 13C de la fase sólida Los espectros de la fase sólida de RMN 13C de alta resolución se llevaron a cabo con el instrumento ASX300 Bruker equipado con un Accesorio de rotor de 7 mm, utilizando varias técnicas combinadas: Giro en ángulo mágico (MAS por sus siglas en inglés) . Aproximadamente 300 mg de la muestra se colocaron en el rotor que giraba a 4.3 kHz alrededor de un eje orientado en el ángulo mágico (54° 70') al campo magnético para superar el ampliamiento dipolar causado por la Anisotropia de Desplazamiento Químico (CSA, por sus siglas en inglés) . Los experimentos se condujeron a temperatura ambiente. Acoplamiento Dipolar. Puesto que mucho del ampliamiento de las líneas en los espectros 13C de los sólidos orgánicos es debido al acoplamiento a los protones, se removió por el desacoplamiento heteronuclear (el nivel de potencia de desacoplamiento fue casi un 1 Kilovatio) . Polarización Cruzada (CP, por sus siglas en inglés) . La polarización cruzada permitió la magnetización de carbono a partir de la magnetización de protones más grandes por medio del acoplamiento dipolar para incrementar la intensidad de señales. Supresión Total de Bandas Laterales (TOSS, por sus siglas en inglés) . La TOSS se realizó utilizando ecos del espín sincronizados con la rotación de la muestra para causar la alteración de fases de las bandas laterales giratorias, dando por resultado la cancelación cuando los espectros sucesivos se adicionaron con ntamente. Las formas cristalinas (I) y (II) muestran diferentes espectros de RMN 13C en la fase sólida. Las señales (desplazamiento químico) y la atribución de los átomos de carbono correspondientes (numerados en la fórmula del clorhidrato de lercanidipina mostrada a continuación) son representadas en las siguientes tablas 4 y 5, respectivamente.

Tabla 4. Forma cristalina (I) de clorhidrato de lercanidipina Desplazamiento químico (,ppm) Atribución de átomos de carbono 168.7; 167.7 9; 11 0 11; 9 150.1 a 120.4 2; 6 y 20 a 37 104.3; 100.9 3; 5 0 5; 3 79.7 12 63.0; 60.1 (débil) 15; 17 0 17; 15 48.6 10 47.7 16 45.4 19 41.1 4 31.6 18 27.7; 26.4 13; 14 o 14; 13 19.6; 18.0 7; 8 u 8; 7 Tabla 5. Forma cristalina (II) de clorhidrato c lercanidipina Desplazamiento químico (,ppm) Atribución de átomos de carbono 168.1; 166.6 9; 11 o 11; 9 151.9 a 121.9 2; 6 y de 20 a 37 104.0; 102.8 3; 5 o 5; 3 79.0 12 66.0; 58.0 (débil) 15; 17 o 17; 15 49.7 10 48.8 16 44.3 19 40.5 4 29.8 18 27.6; 23.5 13; 14 o 14; 13 19.6; 18.3 7; 8 u 8; 7 EJEMPLO 17 Estudios IR Los espectros infrarrojos (IR) se registraron en polvo de KBr mediante la Técnica de Reflectancia Difusa utilizando un instrumento Spectrum-one de Perkin Elmer. Los espectros IR, cuyas longitudes de onda y atribución 4 correspondientes se muestran en las siguientes tablas 6 y 7, son claramente diferentes para las nuevas formas (I) y (II) .

Tabla 6. Espectro IR en polvo de KBr de la forma (I) de clorhidrato de lercanidipina Longitud de onda (cm 1) Atribución 3186 Alargamiento de NH 3100-2800 Alargamiento de alquilo y fenilo 2565 Alargamiento de N+H 1673 Alargamiento de C=0 1525; 1348 Alargamiento asimétrico y simétrico del grupo O2 1405; 1386 Plegamiento de los grupos metilo gemínales 785-685 Plegamiento fuera de plano de los hidrógenos adyacentes 5 y 3 en anillos aromáticos Tabla 7. Espectro IR en polvo de KBr de la forma (II) clorhidrato de lercanidipina Longitud de onda (cm 1) Atribución 3183 Alargamiento de NH 3100-2800 Alargamiento de alquilo y fenilo 2684 Alargamiento de N+H 1705; 1675 Alargamiento de C=0 1526; 1350 Alargamiento asimétrico y simétrico del grupo N02 1402; 1380 Plegamiento de los grupos metilo gemínales 800-680 Plegamiento fuera de plano de los hidrógenos adyacentes 5 y 3 en anillos aromáticos EJEMPLO 18 : Espectros Raman Un espectrofotómetro RFS100 de Bruker FT-Raman se utilizó bajo las siguientes condiciones típicas: aproximadamente 100 mg de muestra (sin ningún tratamiento previo) , 64 exploraciones a una resolución de 2 citf1, potencia del rayo láser 100 mW, detector Ge. Las siguientes tablas 8 y 9 muestran los picos más significantes de los espectros Raman de la forma (I) y la forma (II) , respectivamente.

Tabla 8. Espectro Raman de la forma cristalina Número de ondas (cnf1) Intensidad pico* 3054 M 3040 M 2981 M 2941 1675 S 1646 M 1583 M 1489 M 1349 Vs 1236 M 1005 S 821 M 174 M 98 S 73 Vs *M= moderado; S= fuerte, Vs = muy fuerte Tabla 9. Espectro Raman de la forma cristalina (II) Número de onda (cm 1) Intensidad pico* 3074 M 3064 M 3055 M 3048 M 3030 M 2973 M 2940 1675 S 1647 S 1630 M 1584 M 1489 M 1351 Vs 1005 M 995 M 103 Vs 85 S *M= moderado; S= fuerte, Vs = muy fuerte EJEMPLO 19 Biodisponibilidad de las formas cristalinas (I) y (II) Ejemplo 19a-Perro Un estudio se llevó a cabo en seis perros Beagle para evaluar la biodisponibilidad de las formas cristalinas (I) y (ID · Los productos, en forma micronizada, se administraron por via oral mediante cápsulas de gelatina dura rellenadas con el agente activo, forma (I) y (II) , a una dosificación de 3 mg/kg, administradas una vez en la mañana del dia del experimento. Las muestras sanguíneas se tomaron en tiempos dados y las concentraciones en el plasma de lercanidipina se determinaron con un método analítico, estereoselectivo CLAR-EM/E , de acuerdo con las siguientes condiciones de trabajo; La lercanidipina se extrajo del plasma del perro por medio una extracción de líquido-líquido con una mezcla de n-hexano y éter etílico. El residuo seco de l fase orgánica se tomó con una mezcla de metanol y agua y se llevó a cabo una separación cromatográfica de fase líquida (LC, por sus siglas en inglés); los dos enantiómeros de lercanidipina se separaron en una columna CHIROBIOTIC V (Vancomycin) (tamaño de partícula 5 m, tamaño de columna 150 x 4.6 mm (ASTEX, NJ, EUA) ) y se detectaron con un espectrómetro de masas (EM/EM) al utilizar una técnica de electropulverización. El método analítico se validó en un rango de concentración entre 0.1 y 20 ng/ml de plasma para ambos enantiómeros. El método ha mostrado que es específico con una precisión de 15%. Las concentraciones promedio de lercanidipina en las tablas representan la suma de ambos enantiómeros . Los perfiles que se refieren a las concentraciones promedio de lercanidipina para ambas formas se muestran en la figura 10. Las siguientes tablas 10 y 11 muestran los valores individuales que se refieren AUC, Tmax, Cmax y a las concentraciones en el plasma.

TABLA 10. Valores promedio (n=5) de AUC0-t, Cmax, Tmax de la forma cristalina (I) y la forma cristalina (II) de clorhidrato de lercanidipina (S+R), en perros, después de la administración oral en una dosificación de 3 mg/kg.

Forma (I ) Forma (II) * no incluido en el cálculo del valor promedio Tabla 11. Concentración promedio en el plasma de la forma cristalina (I) y la forma cristalina (II) de clorhidrato de lercanidipina (S+R) , en perros, después de la administración 7 oral en una dosificación de 3 mg/kg. Forma (I) Forma (II) * no incluido en el cálculo del valor promedio La formulación que contiene la forma (II) es más biodisponible que aquella que contiene la forma cristalina (I) en 5 animales de 6. Para simplificar la comparación, el perro 2 se excluyó de la evaluación, puesto que después de la administración de la forma (I) el perro 2 mostró una AUC en el plasma de 264 ng/h/ml contra un valor promedio de 38 ± 19 (SD) de los otros 5 perros. Por otra parte, su AUC después de la administración de la forma (I) fue similar a aquella de los otros animales, el valor es 120 contra 105 ± 44 ng/h/ml. La biodisponibilidad del clorhidrato de lercanidipina (forma (II) ) , expresada como un incremento en la AUC de lercanidipina (R+S) obtenida después de la administración de la forma (II) , es aproximadamente 3 veces más alta que aquella obtenida con la forma (I) . El perfil promedio de las concentraciones en el plasma para ambas formas cristalinas se muestra en la figura 10. El análisis de estos resultados muestra que la cantidad de lercanidipina (S+R) adsorbida después de la administración de la forma cristalina (II) es 3 veces más alta que de la forma (I), mientras que la velocidad de absorción expresada como Tmax, permanece prácticamente sin cambios . Las concentraciones en el plasma 6 horas después de la administración (último momento de la toma de muestras) son similares, las concentraciones son 8.5 ± 6.5 ng/ml después de la administración de la forma (I) y de 10.9 ± 6.8 ng/ml después de la administración de la forma (II) .

EJEMPLO 19b-Hombre Un estudio se llevó a cabo en 16 voluntarios saludables para valorar la biodisponibilidad relativa de la forma (I) y la forma (II) de clorhidrato de lercanidipina. La forma (I) fue representada por una tableta de ZanedipR correspondiente a 10 mg de clorhidrato de lercanidipina (Referencia-R) . La forma (II) fue administrada en la forma de una tableta de 10 mg preparada exactamente de la misma manera y con la misma composición de ZanedipR 10 mg, iniciando a partir de la forma (II) micronizada que tiene el mismo tamaño de partícula de la forma I (Prueba-T)- Las muestras sanguíneas se tomaron en 15 puntos desde el momento 0 a 24 h después de la dosificación y las concentraciones en el plasma de lercanidipina se determinaron con un método analítico, estereoselectivo CLAR-EM/E . Los parámetros farmacocinéticos obtenidos se proporcionan en la siguiente tabla: Promedio mínimo- Promedio mínimo- Estimado de 90% de C.l. cuadrático, geom. cuadrático, geom. Puntos (T/R) de la forma (1) de la forma (II) AUC0.t (ng.h/mL) 8.82 10.36 1.17 0.93 - 1.48 Cmax (ng/mL) 3.18 3.22 1.01 0.73 - 1.42 tn,ax(h) 1.50* 2.50* 0.75** 0.00 - 1.25 Cmax/AUC 0.386a 0.329? 0.85 0.69 - 1.02 * medio ** diferencia media ? promedio mínimo-cuadrático Los resultados obtenidos indican que la forma (II) de clorhidrato de lercanidipina no fue bioequivalente a la forma I, porque se obtienen niveles más altos en el plasma de la forma (II) , ya que la forma I de clorhidrato de lercanidipina tiene un tmax que es más corto que aquel de la forma (II) , lo que sugiere su uso en formulaciones de liberación inmediata.

EJEMPLO 20 Estudios de difracción de rayos X El difractómetro PW 1710 de Philips y X pert PW 3040 de Philips (radiación Ka del Cobre) se utilizó bajo las siguientes condiciones típicas: aproximadamente 5-70 mg de la muestra (sin ningún tratamiento previo) con la aplicación de una ligera presión para obtener una ¦ superficie plana. Atmósfera de aire ambiente. 2T gradual de 0.02°, paso-1 de 2 segundos, 2T de 2-50.

Los espectros obtenidos se proporcionan en las figuras 11 y 12 y los picos promedio correspondientes se describen en las tablas 12 y 13. Los datos son claramente diferentes para las muevas formas aisladas (I) y (II) .

Tabla 12. Espectro XRD de la forma (I) de clorhidrato de lercanidipina Tabla 13. Espectro XRD de la forma (II) de clorhidrato de lercanidipina D (?) Intensidad Relativa (I/Io) Ángulo 2T 9.3 35 9.5 6.0 45 14.7 5.49 65 16.1 4.65 52 19.1 4.27 74 20.8 3.81 41 23.4 3.77 100 23.6 3.58 44 24.8 3.54 29 25.2 EJEMPLO 21 Determinación del punto de fusión de varias mezclas de las formas cristalinas (I) y (II) de clorhidrato de lercanidipina Los puntos de fusión de las composiciones que consisten de las relaciones conocidas de las formas cristalinas (I) y (II) de clorhidrato de lercanidipina se determinaron manualmente. Las condiciones consistieron del uso de un punto de referencia de 177 °C y la introducción del tubo capilar en el instrumento (Aparato de Punto de Fusión modelo 535, Büchi Labortechnik AG, Flawil, Suiza) a aproximadamente 5°C abajo del punto de fusión. Los resultados se muestran en la tabla 14.

Tabla 14. Puntos de fusión de las composiciones que consisten de relaciones conocidas de las formas cristalinas (I) y (II) de clorhidrato de lercanidipina. Las muestras en la serie A y la serie B se calentaron a un gradiente de l°C/minuto y 0.5°C/minuto, respectivamente. Los resultados se presentan en °C.

Forma Relación de la forma cristalina (l):forma cristalina (II) Forma Muestra Pura (1) de clorhidrato de lercanidipina Pura (II) 9:1 7:3 1:1 3:7 1:9 Serie A 186.8 188.0 189.5 190.0 192.2 194.2 194.3 Serie B 185.9- 184.4- 184.5- 186.7- 186.5- 188.7- 190.6- 186.8 186.1 187.0 187.4 189.4 190.5 192.9 La patente norteamericana No. 5,767,136 describe el clorhidrato de lercanidipina cristalino que tiene un punto de fusión de 186-188 °C. La tabla 14 muestra que este punto de fusión es exhibido por las mezclas de la forma (I) y la forma (II) en las cuales la relación de la forma (I) : forma (II) varia entre 9:1 a 3:7. Bianchi y colaboradores, (Drugs of the Future, 1987, 12:1113-1115) reportan un punto de fusión de 186-188°C (sin DSC) para un producto de lercanidipina que ellos caracterizan como "cristales". Por lo tanto, el punto de fusión de una preparación de clorhidrato de lercanidipina no es suficiente por si mismo para distinguir la forma o formas particulares que están presentes en la misma, y muchas mezclas de diferentes composiciones tienen el mismo rango de punto de fusión.

EJEMPLO 22 . icronización del clorhidrato de lercanidipina. La micronización se lleva a cabo por medio de un procedimiento de molino por chorro utilizando un aparato MICRONETTE M300 de la firma NÜOVA GÜSEO (Villanova sull'Arda -PC- Italia) . Los parámetros son como sigue: presión de inyección, 5 Kg/cmq; presión de micronización, 9 Kg/cmq; y presión del ciclón, 2.5 Kg/cmq. La capacidad de micronización es 16 Kg/h. El tamaño de partícula se determina por medio de la difracción de luz láser utilizando un instrumento de rayos láser GALAI CIS I (GALAI, Haifa, Israel) . La micronización se realiza para obtener un tamaño de partícula promedio de D (50%) 2-8 µt? y D (90%)<15 µ?a. * -k * La presente invención no se debe limitar en cuanto al alcance por las modalidades específicas descritas en este texto. En realidad, varias modificaciones de la invención, además de aquellas descritas en este texto, llegarán a ser aparentes para aquellas personas expertas en el campo a partir de la descripción anterior y las figuras que la acompañan. Se propone que estas modificaciones se encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por toda esta solicitud se citan patentes, solicitudes de patente, publicaciones, procedimientos y similares, las descripciones de las cuales se incorporan en este texto a manera de referencia en su totalidad.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una forma sólida, cruda (A) de clorhidrato de lercanidipina, caracterizada porque tiene un punto de fusión de aproximadamente 150-152°C (pico de DSC) y que comprende aproximadamente 3-4% (p/p) de acetato de etilo.
2. La forma sólida, cruda (B) de clorhidrato de lercanidipina, caracterizada porque tiene un punto de fusión de aproximadamente 131-135 °C (pico de DSC) y que comprende aproximadamente 0.3-0.7% (p/p) de acetato de etilo.
3. ün método para producir la forma cruda de clorhidrato de lercanidipina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende los pasos de : a) hacer reaccionar el ácido 2, 6-dimetil-5-metoxicarbonil-4- (3-nitrofenil) -1, 4-dihidropiridin-3-carboxilico con un cloruro seleccionado del grupo que consiste de cloruro de tionilo y cloruro de oxalilo en un solvente dipolar, aprótico y un solvente polar, aprótico para producir el cloruro de carbonilo correspondiente; (b) hacer reaccionar, in situ, el cloruro del paso a) con el alcohol de 2, N-dimetil-N- (3, 3-difenilpropil) -l-amino-2-propilo para formar el clorhidrato de lercanidipina crudo; y c) aislar el clorhidrato de lercanidipina crudo del paso b) y recuperar la forma cruda (A) de clorhidrato de lercanidipina, en donde el paso (c) consiste esencialmente de los siguientes pasos : i. lavar el clorhidrato de lercanidipina crudo del paso (b) con agua; ii. remover el agua del paso i), para producir una mezcla; iii. concentrar la mezcla del paso ii) y adicionar un solvente para producir una suspensión que tiene aproximadamente el mismo volumen como el volumen inicial de la mezcla del paso ii) y un contenido de agua, de acuerdo con Karl Fischer, de entre 0.10 y 0.15%; iv. enfriar la suspensión obtenida en el paso iii) para obtener un sólido; v. filtrar el sólido del paso iv) ; vi. resuspender el sólido del paso v) en acetato de etilo; vii. enfriar la suspensión del paso vi) ; y viii. filtrar y secar el producto precipitado del paso vii) para producir la forma cruda (A) de clorhidrato de lercanidipina.
4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el paso de reacción b) se conduce a una temperatura entre -5 y +5°C.
5. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el cloruro en el paso a) es cloruro de tionilo.
6. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el paso c) ii) comprende la remoción del agua del paso c) i) por medio de la destilación azeotrópica bajo vacio dentro del rango de 200-300 mmHg, a una temperatura no mayor de 60 °C, para producir una mezcla.
7. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el paso de resuspensión c) vi) comprende la agitación a 60-65°C durante aproximadamente 1 hora.
8. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el secado en el paso c) viii) es un horno a 70 °C.
9. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el paso de lavado c) i) es con agua; la mezcla en el paso c) iii) es concentrada a 1/3 de su volumen inicial y el solvente se adiciona para producir una suspensión que tiene aproximadamente el mismo volumen como el volumen inicial de la mezcla; y el contenido de agua de la suspensión, de acuerdo con Karl Fischer, es entre 0.1 y 0.15%.
10. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el enfriamiento en el paso c) iv) se lleva a cabo a una temperatura dentro del rango de 0-5 °C.
11. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el enfriamiento en el paso vii) se lleva a cabo a una temperatura dentro del rango de 5-10 °C.
12. Un método para producir la forma cruda (B) de clorhidrato de lercanidipina de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque comprende los pasos de : a) hacer reaccionar el ácido 2, 6-dimetil-5-metoxicarbonil-4- (3-nitrofenil) -1, 4-dihidropiridin-3-carboxilico con un cloruro seleccionado del grupo que consiste de cloruro de tionilo y cloruro de oxalilo en un solvente dipolar, aprótico y un solvente polar, aprótico para producir el cloruro de carbonilo correspondiente; (b) hacer reaccionar, in situ, el cloruro del paso a) con el alcohol de 2 , -dimetil-N- (3, 3-difenilpropil) -l-amino-2-propilo para producir el clorhidrato de lercanidipina crudo; y c) aislar el clorhidrato de lercanidipina crudo del paso b) y recuperar la forma cruda (B) de clorhidrato de lercanidipina, en donde el paso (c) consiste esencialmente de los siguientes pasos: i' ) lavar el clorhidrato de lercanidipina crudo del paso (b) con agua; ii' ) remover el agua del paso i' ) , para producir una mezcla que tiene un contenido de agua de aproximadamente 2%, medido de acuerdo con Karl Fischer; iii' ) concentrar la mezcla del paso ii' ) y adicionar un solvente para producir una solución que tiene aproximadamente el mismo volumen como el volumen inicial de la mezcla del paso ii' ) y un contenido de agua, de acuerdo con Karl Fischer, de entre 0.9 y 1.1%; iv' ) enfriar la solución del paso iii' ) para obtener un sólido; v' ) filtrar el sólido del paso iv' ) ; vi' ) resuspender el sólido del paso v' ) en un solvente; vii' ) enfriar la suspensión del paso vi' ) ; y viii' ) filtrar y secar el sólido obtenido para producir la forma cruda (B) de clorhidrato de lercanidipina .
13. El método de' conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el paso de reacción b) es conducido a una temperatura entre -5 y +5°C.
14. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el cloruro es cloruro de tionilo.
15. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el paso c) ±±' ) comprende la remoción de agua del paso i' ) mediante el calentamiento a reflujo azeotrópico para producir la mezcla.
16. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el paso c) iii' ) comprende la concentración de la mezcla a 3/4 de su volumen inicial.
17. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el solvente en los pasos c) iii') y vi') es acetato de etilo.
18. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el paso c) iv' ) comprende el enfriamiento de la solución a una temperatura dentro del rango de 0-5°C.
19. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el paso c) vi') además comprende agitar la suspensión a 60-65 °C durante aproximadamente 1 hora.
20. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el paso c) vii' ) además comprende el enfriamiento del sólido a una temperatura entre 5 y 10°C.
21. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el secado en el paso viii' ) es en un horno a aproximadamente 70 °C.
22. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-21, caracterizado porque el solvente dipolar, aprótico es dimetilformamida y el solvente polar, aprótico es acetato de etilo.
23. La forma cristalina, aislada (I) de clorhidrato de lercanidipina, caracterizada porque tiene el patrón de difracción de rayos X, a una longitud de onda Ka, como se muestra en la figura 11.
24. La forma cristalina de lercanidipina de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque las distancias, relaciones (I/Io) , y ángulos 2T de los picos significantes en la figura 11 son:
25. La forma cristalina, aislada (II) de clorhidrato de lercanidipina, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X, a la longitud de onda Ka, como se muestra en la figura 12.
26. La forma cristalina de lercanidipina de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque las distancias, relaciones (I/Io) , y ángulos 2T de los picos significantes en la figura 12 son:
27. Un método para producir la forma cristalina (I) de clorhidrato de lercanidipina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 y 24, caracterizado porque comprende: d) adicionar un solvente de alcohol de 1 a 5 átomos de carbono que contiene un máximo de 5% de agua (v/v) a una forma cruda de clorhidrato de lercanidipina y calentar bajo reflujo y con agitación producir una solución clara; e) enfriar la solución del paso d) y agitar hasta que la concentración de clorhidrato de lercanidipina disuelto en el solvente de cristalización es < 2%; y f) recuperar el sólido obtenido del paso e) , y secar el sólido para producir la forma cristalina (I) de clorhidrato de lercanidipina.
28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el paso f) comprende filtrar el sólido obtenido del paso e) , lavar el sólido con xsopropanol y filtrar nuevamente el sólido antes del secado.
29. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el alcohol del paso d) se selecciona del grupo que consiste de xsopropanol, etanol y etanol anhidro .
30. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la forma cruda es la forma cruda (A) de clorhidrato de lercanidipina, la forma cruda (B) de clorhidrato de lercanidipina o la forma cruda (C) de lercanidipina.
31. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el paso d) además comprende filtrar la solución calentada.
32. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque cuando el alcohol de 1 a 5 átomos de carbono es xsopropanol, el paso e) comprende enfriar la solución a una temperatura entre 30 y 40 °C.
33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el paso e) además comprende agitar durante un periodo de tiempo de 12-48 horas.
34. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el secado en el paso f) toma lugar en un horno .
35. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque cuando el alcohol de 1 a 5 átomos de carbono es etanol, éste comprende los siguientes pasos d' ) proporcionar una mezcla de etanol y clorhidrato de lercanidipina, calentar a reflujo bajo agitación y enfriar a 20 °C y adicionar las semillas cristalinas de la forma (I) ; e' ) enfriar adicionalmente la mezcla sembrada del paso d' ) y agitar hasta que la concentración de clorhidrato de lercanidipina disuelto en el solvente de cristalización es < 2%; y f' ) recuperar el sólido del paso e' ) para formar la forma (I) de clorhidrato de lercanidipina.
36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la relación de clorhidrato, de lercanidipina con el volumen del solvente en el paso d' ) en una relación de volumen en peso está dentro del rango de aproximadamente 1:4 a 1:6.
37. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la relación de 1:4.
38. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque d' ) además comprende filtrar la solución calentada.
39. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el enfriamiento en el paso e' ) se lleva a cabo a una temperatura entre 10 y 15 °C.
40. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el secado en el paso f' ) toma lugar en un horno a 70 °C.
41. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque las semillas auténticas de la forma (I) de lercanidipina se adicionan al final del enfriamiento en los pasos e' ) y d').
42. Un método para producir la forma cristalina (II) de clorhidrato de lercanidipina, que tiene un patrón de difracción de rayos X, en la longitud de onda Ka, como se muestra en la figura 12, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 y 26, el método está caracterizado porque comprende los pasos de: d") adicionar acetonitrilo al clorhidrato . de lercanidipina y calentar la mezcla obtenida de esta manera para formar una solución; e") enfriar la solución del paso d") y agitar hasta que la concentración de clorhidrato de lercanidipina disuelto en el solvente de cristalización es < 2%; y f") recuperar el sólido del paso e") y secar el sólido para producir la forma (II) de clorhidrato de lercanidipina ·
43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el paso d") comprende calentar la mezcla bajo reflujo con agitación.
44. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el paso e") comprende enfriar la solución a temperatura ambiente.
45. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el paso e") comprende agitar la solución a temperatura ambiente durante 24 horas.
46. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el paso de secado f") toma lugar en un horno.
47. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la forma cruda es la forma cruda (A) de clorhidrato de lercanidipina, la forma cruda (B) de clorhidrato de lercanidipina o la forma cruda (C) de lercanidipina.
48. ün método para producir la forma cristalina (II) de clorhidrato de lercanidipina, que tiene un patrón de difracción de rayos X, en la longitud de onda Ka, como se muestra en la figura 12, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 y 26, caracterizado porque comprende: d"') adicionar etanol o isopropanol con un contenido de agua inferior a 10% en peso al clorhidrato de lercanidipina y calentar a reflujo para producir una solución; e'" ) enfriar la solución a una temperatura entre 20 y 40°C y agitar hasta que la concentración de clorhidrato de lercanidipina disuelto en el solvente de cristalización es < 2%; y f ) recuperar el sólido producido del paso e") para producir la forma (II) de clorhidrato de lercanidipina.
49. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el etanol se adiciona en el paso d'" ) .
50. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el contenido de agua del solvente en el paso d"' ) es entre 5 y 10%.
51. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el paso f"' ) comprende filtrar el sólido y secar en un horno.
52. Un método para producir la forma cristalina (II) de clorhidrato de lercanidipina, que tiene un patrón de difracción de rayos X, en la longitud de onda Ka, como se muestra en la figura 12, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 y 26, caracterizado porque comprende: d"") disolver el clorhidrato de lercanidipina crudo o la forma cristalina (I) de clorhidrato de lercanidipina en un solvente polar, prótico o dipolar aprótico que contiene hasta 50% en peso de agua para producir una solución; e"") agitar la solución del paso d"") hasta que la concentración de clorhidrato de lercanidipina disuelto en el solvente de cristalización es < 2%; y ±"") recuperar el sólido del paso e"") para producir la forma (II) de lercanidipina.
53. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque además comprende irradiar con ultrasonido y/o adicionar semillas cristalinas de la forma (II) al paso e"") .
54. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque además comprende adicionar hasta 60% de agua a la solución del paso d"") .
55. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el solvente polar, prótico es un solvente de alcohol.
56. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el solvente de alcohol se selecciona del grupo que consiste de metanol, etanol, n-propanol e isopropanol .
57. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el solvente dipolar, aprótico es N-metilpirrolidona.
58. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque la temperatura del paso á"") es entre 20 y 70°C.
59. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque la agitación en el paso e"") toma lugar a una temperatura entre 20 y 25°C.
60. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el secado en el paso £"") toma lugar a 70°C.
61. Una composición farmacéutica antihipertensiva, caracterizada porque comprende (1) clorhidrato de lercanidipina cristalino y opcionalmente otras formas de lercanidipina, en donde el clorhidrato de lercanidipina cristalino se selecciona del grupo que consiste de la forma cristalina (I) de clorhidrato de lercanidipina, la forma cristalina (II) de clorhidrato de lercanidipina y combinaciones de las mismas que comprenden un contenido predeterminado de cada forma cristalina y (2) al menos un componente seleccionado del grupo que consiste de un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, un saborizante, edulcorante, conservador, tinte, sustancia aglutinante, agente de suspensión, agente de dispersión, colorante, desintegrante, excipiente, lubricante, plastificante y aceite comestible .
62. Una forma de dosificación unitaria, caracterizada porque comprende la composición farmacéutica, antihipertensiva de conformidad con la reivindicación 61.
63. La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada porque la forma de dosificación es una forma de dosificación de liberación inmediata de lercanidipina .
64. La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada porque la forma de dosificación es una forma de dosificación de liberación sostenida de lercanidipina.
65. La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada porque la forma de dosificación comprende una fase de liberación inmediata de lercanidipina y una fase de liberación sostenida de lercanidipina.
66. La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada porque la composición comprende 0.1 a 400 mg de clorhidrato de lercanidipina.
67. La forma de dosificación unitaria ¦ de conformidad con la reivindicación 66, caracterizada porque la composición comprende 1 a 200 mg de clorhidrato de lercanidipina .
68. La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada porque la composición comprende 5 a 40 mg de clorhidrato de lercanidipina .
69. Una composición antihipertensiva, caracterizada porque comprende cantidades predeterminadas de la forma cristalina (I) de clorhidrato de lercanidipina y la forma cristalina (II) de clorhidrato de lercanidipina.
70. La composición antihipertensiva de conformidad con la reivindicación 69, caracterizada porque la forma cristalina (I) de clorhidrato de lercanidipina tiene un punto de fusión de aproximadamente 197-201 °C y la forma cristalina (II) de clorhidrato de lercanidipina tiene un punto de fusión de aproximadamente 207-211 °C, cuando los puntos de fusión son determinados como los picos de DSC.
71. La composición antihipertensiva de conformidad con las reivindicaciones 69 y 70, caracterizada porque la relación de la forma (I) con la forma (II) es entre 1:9 y 9:1.
72. La composición antihipertensiva de conformidad con la reivindicación 71, caracterizada porque la relación de la forma (I): forma (II) se selecciona del grupo que consiste de 9:1, 7:3, 1:1, 3:7 y 1:9.
73. La forma cristalina, aislada de lercanidipina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 , 24, 25 o 26, caracterizada porque comprende un tamaño de partícula promedio de D (50%) 2-8 µ?? y D (90%) <15 um.
74. La composición farmacéutica, antihipertensiva de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada porque las formas cristalinas (I) y (II) de clorhidrato de lercanidipina tienen cada una un tamaño de partícula promedio de D (50%) 2-8 pm y D (90%) < 15 um.