ME01525B - Novi kristalni polimorfni oblici lerkanidipin hidrohlorida i postupak za njihovo dobijanje - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak opisuje nove sirove oblike (A) i (B) lerkanidipina, nove kristalne Oblike (I) i (II) lerkanidipin hidrohlorida, koji su dobijeni iz pomenutih sirovih Oblika, farmaceutske antihipertenzivne preparate koji kao aktivni agens sadrže najmanje jedan od kristalnih Oblika (I) i (II) lerkanidipin hidrohlorida i postupke za njihovu upotrebu Ovaj pronalazak opisuje  nove sirove oblike (A) i (B) lerkanidipina, nove kristalne Oblike (I) i (II) lerkanidipin hidrohlorida, koji su dobijeni iz pomenutih sirovih Oblika, farmaceutske antihipertenzivne preparate koji kao aktivni agens sadrže najmanje jedan od kristalnih Oblik a (I) i (II) lerkanidipin hidrohlorida i postupke za njihovu upotrebu

Description

Ovaj pronalazak je usmeren na nove sirove oblike i kristalne oblike lerkanidipin hidrohlorida i na postupke za dobijanje ovih oblika. Podrazumevaju se takođe i farmaceutski preparati koji sadrže ove nove kristalne oblike.

Lerkanidipin (metil 1,1,N-trimetil-N-(3,3-difenilpropil)-2-aminoetil 1,4-dihidro-2,6- dimetil-4-(3-nitrofenil)piridin-3,5-dikarboksilat) je visoko lipofilan antagonist dihidropiridi-kalcijuma, sa dugim trajanjem dejstva i visokom vaskularnom selektivnošću. Njego mehanizma antihipertenzivne sktivnosti se pripisuje direktnom relaksirajućem efektuvaskularnih glatkih mišića, što snižava ukupnu perifernu otpornost. Preporučena polazna doza lerkanidipina, kao monoterapije, je 10 mg na dan, oralnim putem, sa povećanjem leka, ako je potrebno, do 20 mg na dan. Lerkanidipin se brzo absorbuje nakon oralnog ordiniranja, sa maksimalnim sadržajima u plazmi nakon 2-3 h posle doziranja. Eliminisanje je u suštini putem jetre.

Zahvaljujući njegovoj visokoj lipofilnosti i visokom membranskom koeficijentu, lerkanidipin kombinuje kratko poluvreme u plazmi sa dugim trajanjem delovanja. U stvari, poželjna raspodela leka u membrane ćelija glatkih mišića dovodi do farmakokinetike kontrolisane membranom, koju karakteriše produženi farmakološki efekat. U poređenju sa drugim antagonistima kalcijuma, lerkanidipin karaktenše postepen početak i dugotrajno trajanje dejstva, uprkos smanjenju sadržaja u plazmi. Ispitivanja in vitro pokazuju da se izolovani odgovor aorte pacova na visoko K+ može da umanji lerkanidipinom, čak i pošto je lek 6 h uklonjen iz okoline tkiva aorte.

Lerkanidipin se komercijalno dobija iz firme Recordati S.p.A. (Milano, Italija) i opisan je zajedno sa postupcima njegovog dobijanja i razdvajanja u pojedinačne enatiomere u U.S. Patent-ima: 4,705,797; 5,767,136; 4,968,832; 5,912,351 i 5,696,139. Postupak za dobijanje lerkanidipina je opisan u U.S. Patent No. 4,705,797, i sadrži sledeću shemu:

(1): ksilen pod refluksom; (2): toluen, 85°C; (3) HCI+CHCI3; (4) HO-CH(CH3)3 pod refluksom

Sirovi lerkanidipin je uljasti ostatak, koji se mora prečistiti fleš hromatografijom, koristeći kao eluent hloroform, koji sadrži rastuće količine acetona. Rastvarač se zatim ispari do suva, a zaostali ostatak se rastvori u metanolu, dodajući mali

višak hlorovodonične kiseline u etanol. Posle isparavanja rastvarača, dobija se polu-hidratisana hidrohloridna so tretmanom sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom, u prisustvu natrijum-hlorida.

Glavni nedostatak postupka za dobijanje lerkanidipina, opisanog u U.S. Patent No. 4,705.797, je u tome što opisana reakcija ciklizacije generiše nekoliko sporednih proizvoda, što vodi manjem prinosu željenog proizvoda. Pored toga, prečišćavanje i izolovanje lerkanidipina iz reakcione smeše je veoma kompleksno, zato što zahteva brojne tretmane sa različitim rastvaračima. Konačno, koraci prečišćavanja i izolovanja se teško ostvaruju na industrijskoj skali, zbog potrebe prečišćavanja proizvoda hromatografijom na koloni

U U.S. Patent-u 5,912,351 opisan je prostiji postupak za dobijanje lerkanidipin hidrohlorida. On sadrži reakciju 1,4-dihidro-2,6-dimetil-5-metoksikarbonil-4-(3- nitrofenil) piridin-3-karboksilne kiseline sa tionilhloridom, u dihlorometanu ili dimetilfromamidu, na temperaturi između -4° i +1°C, i naknadnu esterifikaciju dobijenog hlorida kiseline sa 2,N-dimetil-N-(3,3-difenilpropil)-1-amino-2-propil alkoholom, na temperaturi između -10° i 0°C. Ovaj postupak daje lerkanidipin hidrohlond u anhidrovanom, nehigroskopnom kristalnom obliku, i izbegava stvaranje neželjenih sporednih proizvoda i naknadno prečišćavanje hromatografijom na kolonama.

Međutim, izolovanje lerkanidipin hidrohlorida u kristalnom obliku je ponovo veoma kompleksno. Posle isparavanja rastvarača iz reakcione smeše i rastvaranja tako dobijenog ostatka u etilacetatu, rastvor se pere prvo rastvorom soli, zatim se još pet puta pere sa 10% rastvorom natrijum-karbonata, pet puta sa 1M hlorovodoničnom kiselinom i konačno još jednom sa rastvorom soli.

Stoga, postoji potreba u stanju tehnike za postupkom za dobijanje lerkanidipin hidrohlorida u kristalnom obliku koji izbegava jedan ili više od ovih nedostataka u postupku koji se sada koristi.

Pored toga, opaženo je da lerkanidipin, kada se proizvede po drugom opisanom postupku, pokazuje varijabilnost od šarže do šarže, uprkos pažljivoj kontroli procesa, čak i opažanja da se temperatura topljenja, od 186-188°C smatra karakteristikom čvrstog proizvoda, dobijenog u postupku iz Primera 3 u USP 5,767,136. Ova varijabilnost se manifestuje u očigledno nepredvidivom javljanju (i nestajanju) razlika u jednom ili više od izgleda proizvoda (npr. boja), temperature topljenja i rastvorljivosti. Ovim se javljaju pitanja šta je moguće da se učini da se osigura čistoća i/ili reproduktibilnost (npr. verodostojnost regulacije), tako da proizvod bude uvek isti.

Dalja ispitivanja od strane ovih pronalazača su otkrila da su razlike od šarže do šarže u bioupotrebljivosti kod životinja i u razlikama u veličini kristala. Tokom istraživanja uzroka problema varijabilnosti, ovi istraživači su sa iznenađenjem otkrili nove polimorfne oblike lerkanidipin hidrohlorida. Oni su takođe otkrili pogodniji postupak za dobijanje i izolovanje proizvoda kristalnog lerkanidipin hidrophlorida iz reakcione smeše. Sa iznenađenjem je utvrđeno da lerkanidipin hidrohlorid pokazuje polimorfne karakteristike i da kristališe u različitim kristalnim oblicima, zavisno od postupka koji se sledi i od rastvarača koji se koristi. Pored toga, postalo je moguće izolovanje svakog pojedinog kristalnog polimorfnog oblika, čime se smanjuje mogućnost vanjabilnosti lerkanidipina od šarže do šarže, za koju su ovi pronalazači utvrdili da je usled smeša različitih čvrstih oblika prisutnih u istoj šarži, i usled tih smeša različitih sastava koji imaju temperature topljenja unutar istog uskog opsega, kao i pojedinačni oblici. Kao rezultat toga, dobijene su reproduktibilnije šarže lerkanidipina, pogodnije za proizvodnju na velikoj skali i za neophodnu kontrolu kvaliteta.

Ovaj pronalazak daje nove sirove oblike kristalnih oblika lerkanidipin hidrohlorida i postupke za njihovo dobijanje.

U jednoj realizaciji, ovaj postupak daje novi sirovi lerkanidipin hidrohlorid, Oblik (A), koji ima temperaturu topljenja oko 150-152°C (pik DSK) i sadrži oko 3-4 mas% etilacetata.

U sledećoj realizaciji ovaj pronalazak daje novi sirovi lerkanidipin hidrohlord, Oblik (B), koji ima temperaturu topljenja oko 131-135°C (pik DSK) i sadrži oko 0,3-0,7 mas% etilacetata.

Daju se postupci za pojedinačne sinteze sirovog lerkanidipin hidrohlorida, Oblik (A), sirovog lerkanidipin hidrohlorida, Oblik B, što čini mogućim da se izoluje svaki ovaj sirovi oblik.

U sledećoj realizaciji, daje se izolovani lerkanidipin hidrohlorid, kristalni Oblik (I), koji ima sledeći spektar difrakcije X-zraka, na talasnoj dužini Ka, gde su rastojanja između pikova (D, X), relativni odnos intenziteta (odnos l/l0) i uglovi značajnih pikova (20) sledeći:

Kristalni Oblik (I) lerkanidipin hidrohlorida ima temperaturu topljenja oko 197201 °C, kada se pomenuta temperatura topljenja određuje kao pik DSK.

U alternativnoj realziaciji daje se kristalni Oblik (II) lerkanidipin hidrohlorida, koji ima sledeći spektar difrakcije X-zraka, na talasnoj dužini Ka, kao što je pokazano, gde su rastojanja, odnosi (l/l0) i uglovi 20 značajnih pikova kao što sledi:

Kristalni Oblik (II) lerkanidipin hidrohlorida ima temperaturu topljenja oko 207- 211°C, kada se pomenuta temperatura topljenja određuje kao pik DSK:

Dakle, ovaj pronalazak dozvoljava da se dobiju smeše Oblika I i Oblika II, koje imaju unapred određene i reproduktibilne sadržaje svakog oblika, i opciono, takođe drugih oblika lerkanidipina, kao što je amorfni.

Takođe, daju se postupci sinteze, kojima se može dobiti svaki od kristalnih Oblika (I) i Oblika (II) lerkanidipin hidrohlorida, nezavisno od polaznog materijala sirovog Oblika (A) i sirovog oblika (B) lerkanidipin hidrohlorida.

Takođe, daju se farmaceutski preparati koji sadrže: (1) kristalni lerkanidipin hidrohlorid i opciono druge oblike lerkanidipina, kao što je amorfni, pri čemu se kristalni lerkanidipin hidrohlorid bira iz grupe koju čine kristalni Oblik (I) lerkanidipin hidrohlorida, knstalni Oblik (II) lerkanidipin hidrohlorida, i njihove kombinacije, u kojima je sadržan unapred određeni sadržaj svakog kristalnog oblika, i (2) najmanje jedna komponenta, koja se bira iz grupe koju čine farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač, agens za aromatizovanje, zaslađivač, prezervativ, boja, vezivo, agens za suspendovanje, agens za dispergovanje, agens za bojenje, dezintegrant, dodatak, lubrikant, plastifikator i jestivo ulje

U nekim realizacijama gore pomenuti farmaceutski preparati se daju kao oblik za doziranje koji sadrži kristalni Oblik (I) ili Oblik (II) lerkanidipin hidrohlorida, ili njihovu kombinaciju, koja ima unapred određenu formulaciju svakog od kristalnih oblika

U sledećim realizacijama, ovaj pronalazak daje takođe postupke za tretiranje subjekta sa arterijskom hipertenzijom, postupka koji se sastoji u ordiniranju subjektu kome je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine kristalnog Oblika (I) lerkanidipin hidrohlorida, kristalnog Oblika (II) lerkanidipin hidrohlorida, ili njihove kombinacije, u kojoj je sadržana unapred određena količina svakog oblika.

U sledećim realizacijama daje se postupak za tretman ili prevenciju lezija od ateroskleroze u arterijama subjekta, postupak koji se sastoji u ordiniranju subjektu kome je takav tretman potreban, terapeutski efikasne količine kristalnog Oblika (I) lerkanidipin hidrohlorida, kristalnog Oblika (II) lerkanidipin hidrohlorida, ili njihove kombinacije u kojoj je sadržana unapred određena količina svakog oblika. U poželjnom aspektu, subjekt kome je potreban tretman je sisar. Poželjnije je da je humano biće subjekt kome je potreban tratman.

Ovi i sledeći aspekti iz ovog pronalaska biće jasniji onima koji su uobičajeno verzirani u stanje tehnike, u svetlu ovog opisa, patentnih zahteva i slika.

Kratak opis crteža

Slika 1 je grafik DSK analize koja je obavljena na kristalnom Obliku (I), u skladu sa radnim uslovima koji su opisani u Primeru 12. Ordinata pokazuje protok toplote u mW, a apscisa temperaturu u °C.

Slika 2 je grafik DSK analize koja je obavljena na kristalnom Obliku (II), u skladu sa radnim uslovima koji su opisani u Primeru 12. Ordinata pokazuje protok toplote u mW, a apscisa temperaturu u °C.

Slika 3 je grafik DSK analize koja je obavljena na kristalnom Obliku (I) i Obliku (II), respektivno, kao što je opisano u Primeru 13. Apscisa pokazuje temperaturu u °C, a ordinata pokazuje variranje mase u procentima.

Slika 4 je grafik rastvorljivosti, na 25°C, Oblika (I) i Oblika (II) u etanolu, pri rastućim koncentracijama vode. Ekperimenti su opisani u Primeru 15. Ordinata pokazuje mas % rastvorljivosti, a apscisa mas% vode u etanolu.

Slika 5 je grafik rastvorljivosti, na 40°C, Oblika (I) i Oblika (II) u etanolu, pri rastućim koncentracijama vode. Testovi su opisani u Primeru 15. Ordinata pokazuje mas % rastvorljivosti, a apscisa mas% vode u etanolu.

Slika 6 pokazuje 13C NMR spektar čvrste faze kristalnog Oblika (I). Signali i atributi odgovarajućih atoma ugljenika se mogu naći u Tabeli 4

Slika 7 pokazuje 13C NMR spektar čvrste faze kristalnog Oblika (II). Signali i atributi odgovarajućih atoma ugljenika se mogu naći u Tabeli 5.

Slika 8 pokazuje IR spektar Oblika (I). Signal i odgovarajući atributi se mogu naći u Tabeli 6.

Slika 9 pokazuje IR spektar Oblika (II). Signal i odgovarajući atributi se mogu naći u Tabeli 7.

Slika 10 predstavlja procenat prosečne koncentracije lerkanidipin hidrohlorida u plazmi psa, posle ordiniranja kristalnog Oblika (I) i kristalnog Oblika (II) u količini od 3 mg/kg, u obliku tvrde želatinske kapsule. Ordinata pokazuje srednju vrednost koncentracije u plazmi, a apscisa pokazuje vreme (u min).

Slike 11 i 12 pokazuju spektre difrakcije X-zraka na talasnoj dužini Ka knstalmh Oblika (I) i (II), respektivno Distance (d) u X, odnosi (l/l0) i vrednosti uglova 26 najznačajnijih pikova sa mogu naći u Tabelama 1 i 2. Ordinata pokazuje broj impulsa/s, a apscisa pokazuje vrednosti ugla 20.

Slike 13 i 14 su dijagrami promene masenog procenta u funkciji vremena u testovima higroskopnosti, obavljenim na Obliku (I) i Obliku (II) lerkanidipin hidrohlorida, respektivno. Ordinata sa leve strane pokazuje pramenu masenog procenta, a ordinata sa desne strane relativnu vlažnost; dok apscisa pokazuje vreme u min. Protokol testova higroskopnosti je opisan u Primeru 14.

Slike 15 i 16 pokazuju spektar difrakcije X-zraka, na talasnoj dužini Ka, za sirovi lerkanidipin hidrohlorid, Oblik (A) i sirovi lerkanidipin hidrohlorid, Oblik (B), respektivno.

Slike 17 i 18 pokazuju Raman-ov spektar sirovog lerkanidipin hidrohlorida, Oblik (A) i sirovog lerkanidipin hidrohlorida, Oblik (B), respektivn., gde ordinata predstavlja Raman-ove jedinice, a apscisa predstavlja talasni broj (crrf').

Slike 19 i 20 pokazuju rezultate termogravimetrijske analize, obavljene na sirovom lerkanidipin hidrohloridu, Oblik (A) i na sirovom lerkanidipin hidrohloridu, Oblik (B), respektivno. Na ovim slikama apscisa pokazuje temperaturu (u °C), a ordinata pokazuje procenat varijacije mase.

U ovom pronalasku opisani su novi sirovi oblici i kristalni oblici lerkanidipin hidrohlorida i postupci njihovog dobijanja. Podnosioci prijave su pronašli da lerkanidipin hidrohlorid pokazuje polimorfizam i kristališe u različitim oblicima, zavisno od postupka koji se sledi i od rastvarača koji se koristi, a naročito za kristalizaciju. Pored toga, razni novi oblici imaju jasna hemijska i fizička svojstva i profile bioupotrebljivosti kod životinja, uključujući ljude, koji se ovde diskutuju.

Novi postupci za dobijanje sirovog lerkanidipin hidrohlorida su pogodni za visoko reproduktibilnu proizvodnju reproduktibilnih sastava lerkanidipin hidrohlorida na komercijalnoj skali. Ovim postupcima se pogodno proizvode novi sirovi Oblici (A) i (B) lerkanidipin hidrohlorida, koji takođe pokazuju poželjne karakteristike za industrijske primene. Sirovi Oblici (A) i (B), npr. pokazuju višu rastvorljivost i veće brzine sušenja, u poređenju sa drugim sirovim proizvodima lerkanidipin hidrohlorida, ranije objavljenim. Sirovi Oblici (A) i (B) još dozvoljavaju da se koriste pojednostavljene procedure kristalizacije za proizvodnju novih izolovanih kristalnih oblika lerkanidipin hidrohlorida.

Novi, izolovani kristalni oblici lerkanidipin hidrohlorida iz ovog pronalaska, mogu se dobiti iz sirovih Oblika (A) i (B) lerkanidipin hidrohlorida, i nazvani su kristalni Oblik (I) i Oblik (II) lerkanidipin hidrohlorida. Bilo koji od izolovanih Oblika (I), ili Oblika (II), može da se reproduktibilno dobije iz (A) i (B) intermedijara, variranjem uslova kristalizacije, koji su opisani niže. Oblici (I) i (II) se mogu takođe dobiti korišćenjem drugih polaznih materijala. Oba Oblika (I) i (II) se mogu dobiti korišćenjem, na primer, sirovog Oblika (C) lerkanidipina, kao polaznog materijala, što se ovde opisuje. Oblik (II) se može takođe dobiti korišćenjem Oblika (I), kao polaznog materijala, što se ovde opisuje.

Oba kristalna lerkanidipin hidrohlorida, Oblici (I) i II), pokazuju dobru stabilnost. Oblik (I) karakteriše svetlija žuta boja, manja veličina kristala, veća rastvorljivost u vodenoj sredini (sve u poređenju sa Oblikom (II)) i temperatura topljenja (pik DSK) unutar opsega od oko 197° do oko 201°C, određenije oko 198,7°C, kao i spektar difrakcije X-zraka, dat gore.

Oblik (II) karakteriše izraženija žuta boja, veća veličina kristala, nešto slabija rastvorljivost u vodenoj sredini (sve u poređenju sa Oblikom (I)) i temperatura topljenja (pik DSK) unutar opsega od oko 207-211 °C, određenije oko 209,3°C.

Oba Oblika, (I) i (II), su stabilni Oblik (II) pokazuje veću bioupotrebljivost kod psa, a bio je takođe ne-ekvivalentan Obliku I i kod čoveka, pokazujući višu koncentraciju u plazmi (AUCo-t) i odloženo vreme maksimalne koncentracije (tmax), u poređenju sa Oblikom (I).

Ranije poznati postupci za dobijanje lerkanidipin hidrohlorida nisu bili konzistentni pri proizvodnji lerkanidipin hidrohlorida sa predvidivim fizičkim i hemijskim karakteristikama. Dakle, ranije poznati postupci su imali nepoželjno svojstvo dobijanja lerkanidipin hidrohlorida koji je varirao od šarže do šarže, npr. u fizičko- hemijskim svojstvima, čak i među šaržama proizvedenim istim postupkom i pod istim uslovima Ovi pronalazači su otkrili da je izvor ove inkonzistentnosti, koja se pokazivala u ranije poznatim postupcima proizvodnje lerkanidipin hidrohlorida, u prisustvu varijabilnih i nepredvidivih količina kristalnog Oblika (II) lerkanidipin hidrohlorida,. Nasuprot ranije poznatim postupcima dobijanja lerkanidipin hidrohlorida, ovaj pronalazak daje nove kristalne Oblike (I) i (II), koji predstavljaju kristalne oblike lerkanidipin hidrohlorida sa čistoćom i uniformnošću koja nije dobijana u prethodno proizvedenim čvrstim oblicima lerkanidipin hidrohlorida.

Čistoća i uniformnost Oblika (I) i (II) dozvoljava povećanu lakoću proizvodnje oblika za doziranje lerkanidipina, usled, npr. preciznije definisanih fizičko- hemijskih karakteristika, kao što su na primer, povećana uniformnost veličine čestica koja sledi posle mikronizacije i reproduktibilnija rastvorljivost Oblici (I) i (II) takođe daju oblike za doziranje sa preciznije definisanim farmakološkim karakteristikama, npr. bioupotebljivošću, u poređenju sa ranije dobijanim oblicima za doziranje, koji su varirarli od šarže do šarže u njihovim fizičko-hemijskim karakteristikama

U isptivanju na humanim bićima, gde su sadržaji u plazmi lerkanidipina određivani posle ordiniranja jedne doze Oblika (I) ili (II) lerkanidipin hidrohlorida, Oblik (I) je imao kraće vreme u postizanju maksimuma koncentracije u plazmi, relativno prema Obliku (II). Dakle, Oblik (I) je pogodniji za formulacije i oblike za doziranje sa neposrednim oslobađanjem. U istom ispitivanju, Oblik (II) je pokazao veću bioupotrebljivost, relativno prema Obliku (I), pa je tako pogodniji za korišćenje u formulacijama i oblicima za doziranje sa kontrolisanim oslobađanjem. Prema tome, upotrebljivost Oblika (I) i (II) pruža mogućnost da se pomešaju dva polimorfna oblika u oblike za doziranje sa novim karakteristikama kontrole, npr. oblik za doziranje i sa brzim početkom i uzdržanim biološkim dejstvom.

Naziv "sirovi oblik”, kako se ovde koristi, odnosi se na istaložene čvrste oblike koji sadrže kristale jedinjenja koje nije oprano i/ili rekristalisano, da bi se uklonile nečistoće (uključujući, ali bez ograničavanja, rastvaraš), koje bi mogle biti prisutne. U ovoj prijavi sirovi oblici se odnose na Oblike (A) i (B) lerkanidipin hidrohlorida.

Naziv "kristalni oblik”, kako se ovde koristi, odnosi se na kristale jedinjenja koji su oprani i rekristalisani da se uklone nečistoće. U ovom pronalasku naziv kristalni oblik se odnosi na Oblike (I) i (II) lerkanidipin hidrohlorida. Ovi kristalni oblici imaju HPLC čistoću >99,5%, i sadržaj zaostalih rastvarača < 3000 ppm.

Naziv "polimorfizam", kako se ovde koristi, odnosi se na svojstvo jedinjenja da kristališe u dva ili više oblika sa različitom strukturom. Različiti kristalni oblici se mogu detektovati direktno, kristalografskim tehnikama ili indirektno, ocenom razlika u fizičko-hemijskim svojstvima, koja su svojstvena svakom pojedinačnom polimorfnim obliku.

"Subjekt kome je potreban tretman" ovde se koristi za sisara (npr. humano biće) koje pati od rizika razvoja određenog stanja koje treba da se tretira, npr. esencijalne hipertenzije, sekundarne hipertenzije, izolovane sistolne hipertenzije, koronarne srčane bolesti (npr. hronične stabilne angine pektoris, infarkt miokarda), kongestivne srčane mane. Subjekt kome je potreban tretman artreijske hipertenzije može se identifikovati korišćenjem dobro poznatih metoda u stanju tehnike, kao što su naprimer, direktno merenje krvnog pritiska, korišćenjem na primer, manuelnog sfigmcmanometra, automatskih/elektronskih uređaja, ili ambulantnog praćenja krvnog pritiska.

Ovaj pronalazak obuhvata svaki postupak koji se može upotrebiti za proizvodnju novih sirovih oblika lerkanidipin hidrohlorida, koji su ovde opisani. Ovi oblici imaju različita fizičko-hemijska svojstva, npr. temperaturu topljenja (koja se može odrediti iz analze DSK), za razliku od sirovog oblika lerkanidipin hidrohlorida proizvedenog po bilo kome od poznatih postupaka, npr. postupkom koji je opisan u U.S. Patent No. 5,912,351; koji se naziva Oblik (C). Oblik (A) ima temperaturu topljenja oko 150°C do oko 152°C (pik DSK), Oblik (B) ima temperaturu topljenja oko 131°C do oko 135°C (pik DSK), a Oblik (C) ima temperaturu topljenja oko 186°C do oko 192°C (pik DSK). Pored toga, termogravimetrijska ispitivanja pokazuju da Oblik (A) sadrži 3-4 mas% zaostalog etilacetata, a Oblik (B) sadrži 0,3-0,7 mas% zaostalog etilacetata. Poređenja radi, zaostali rastvarač prisutan u Obliku (C) određeno je da je 0-0,1 %.

Aspekti iz ovog pronalaska su usmereni na postupke za dobijanje lerkanidipin hidrohlorida, od kojih svaki vodi različitom sirovom obliku proizvoda. Prvi koraci u proizvodnji bilo koga od sirovih oblika su identični, a to su:

(a) reagovanje 2,6-dimetil-5-metoksikarbonil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin- 3-karboksilne kiseline (dobijene kao što je opisano u nemačkom patentu DE 2847 237) sa tionilhlondom ili oksalilhloridom, u smeši aprotonskog dipolamog rastvarača i aprotonskog polarnog rastvarača, dajući hlorid jedinjenja, i

(b) reagovanje in situ dobijenog hlorida iz gornjeg koraka sa 2,N-dimetil-N- (3,3-difenilpropil)-1 -amino-2-propil alkoholom, na temperaturi, poželjno između -5° i +5°C, u smeši aprotonskog dipolamog rastvarača i aprotonskog polarnog rastvarača.

U poželjnoj realizaciji, smeša aprotonskog dipolamog rastvarača i aprotonskog polarnog rastvarača je etilacetat i dimetilformamid, koja se koristi u odnosu 4:1

Posle reakcije in situ, izoluje se lerkanidipin hidrohlorid i regeneriše iz smeše. Ovaj metod izolacije koristi određivanje sirovog oblika dobijenog lerkanidipin hidrohlorida. Protokol koji sledi niže (a protokol) daje Oblik (A):

i. pranje smeše iz koraka (b), poželjno vodom,

ii. uklanajnje vode iz reakcione smeše koraka i), poželjno azeotropskom destilacijom pod vakuumom, 270-400 mbar, na temperaturi ispod oko 60°C (poželjno na 40-50°C);

iii. koncentrisanje smeše iz koraka ii) na oko 1/3 njene početne zapremine, na istoj temperaturi i pritisku, kao u koraku ii), dodavanje svežeg rastvarača (npr. etilacetata), poželjno da se dobije početna zapremina, čime se dobija suspenzija sa sadržajem vode, što se određuje Karl Fischer titracijom (U.S. Pharmacopeia 25, Method 921), poželjno između 0,10 i 0,15%;

iv. hlađenje suspenzije iz koraka iii), poželjno na 0-5°C;

v. filtriranje taloga iz koraka iv);

vi. re-suspendovanje čvrste supstance iz koraka v), poželjno u etilacetatu, i mešanje, poželjno 1 h na 60-65°C; i

vii. hlađenje na 5-10°C, filtriranje i sušenje dobijene čvrste supstance (npr. u sušnici na oko 70°C).

Drugi proces (p protokol) se koristi za dobijanje Oblika (B), a obavlja se

korišćenjem sledećih koraka:

i’) pranje smeše iz koraka (b), poželjno vodom;

ii”) uklanjanje vode iz koraka i’), poželjno azeotropskim refluksovanjem proizvoda iz koraka i’), sa Dean-Stark-ovim aparatom, sve dok sadržaj vode ne bude oko 2%, mereno Karl Fischer titracijom;

iii’) koncentrisanje smeše iz koraka ii’), poželjno do % početne zapremine, pa dodavanje svežeg rastvarača (etilacetat) u smešu, poželjno dok se (1) ne dostigne početna zapremina, i (2) dok sadržaj vode, meren Karl Fischer titracijom, ne bude između 0,9 i 1,1%;

iv’) hlađenje rastvora iz koraka iii’), poželjno na 0-5°C, dok se ne dobije talog; v’) filtriranje taloga iz koraka iv’);

vi’) re-suspendovanje taloga iz koraka v’), poželjno 1 h na 60-65°C; i

vii’) hlađenje suspenzije iz koraka vi’), poželjno na 5-10°C, filtriranje i sušenje

dobijenog taloga, poželjno u sušnici na oko 70°C.

Temperatura u koraku vii’) treba pažljivo da se kontroliše na 5-10°C, da bi prinos bio maksimalan.

Ovi novi sirovi oblici lerkanidipin hidrohlorida poseduju pogodnost veće rastvorljivosti i bržeg sušenja, u poređenju sa Oblkom (C), i čine jednostavnijim dalji proces kristalizacije (koji se pogodno može koristiti za dobijanje Oblika (I) ili Oblika (II)). U poređenju sa sirovim oblikom, proizvedenim postupkom iz U.S. Patent No. 5,912,351, ovi oblici dozvoljavaju upotrebu manje rastvarača za rekristalizaciju proizvoda. Ovo takođe povećava prinos, smanjivanjem gubitka jedinjenja. Pored toga, metode koje se koriste za dobijanje ovih sirovih oblika su adaptibilnije za upotrebu na velikoj skali i komercijalno dobijanje.

Sa iznenađenjem je nađeno da svaki sirovi Oblik (A) i Oblik (B) lerkanidipin hidrohlorida, kada se podvrgne raznim tretmanima prečišćavanja, dovodi do novih i različitih kristalnih oblika lerkanidipin hidrohlorida. Ispitivanja pokazuju da ovi novi kristalni oblici imaju različita fizička i hemijska svojstva. DSKanaliza kristalnog Oblika (I) pokazuje da on ima pik topljenja na oko 197°C do oko 201 °C, određenije na 198,7°C. DSK analiza kristalnog Oblika (II) pokazuje da on ima pik topljenja na oko 207°C do oko 211°C, određenije na oko 209,3°C.

Proces prečišćavanja (y proces) koji vodi stvaranju jednog od novih kristalnih oblika (Oblik (I)), sastoji se od sledećih koraka:

Postupak dobijanja Oblika (I)

d) dodavanje izopropanola sirovom lerkanidipin hidrohloridu (Oblik (A) ili Oblik (B)), pa zagrevanje pod refluksom, uz mešanje, da bi se dobio rastvor (ukoliko rastvor nije bistar, treba vruć da se filtrira);

e) hlađenje rastvora iz koraka d), poželjno na temperaturu između 30 i 40°C, i mešanje tokom vremena, poželjno od 12 do 48 h, kako bi se dobio talog; i

f) filtnranje taloga dobijenog u koraku e), pranje taloga izopropanolom, ponovno filtriranje taloga i sušenje taloga (npr. u sušnici), poželjno na 70°C, tokom vremena, poželjno između 12-48 h.

Sirovi Oblik (C) se može takođe koristiti kao polazni materijal u koraku d). U tom slučaju, međutim, postoji rizik od smanjenog prinosa proizvoda, zato što rastvor treba da se filtnra vruć, što dovodi do povećanog gubitka lerkanidipin hidrohlorida u koraku d). U koraku e) kristalizacija se smatra kompletnom kada je sadržaj u rastvoru lerkanidipi HCI <2%. Mogu se takođe koristiti i drugi alkoholi kao rastvarač u koraku d). Alternativni, poželjni rastvaračje Ci-Csalkohol, koji sadrži najviše 5% vode, npr. anhidrovani etanol. Kristalni Oblik (I) se može dodati u koraku e), kao klica za promovisnje stvaranja kristala.

Alternativni postupak dobijania Oblika (I)

Ova prijava daje takođe alternativni postupak za dobijanje lerkanidipin hidrohlorida koji ima kristalni Oblik (I), a koji se sastoji od sledećih koraka: d’) dodavanje etanola sirovom lerkanidipin hidrohloridu, poželjno sa odnosom masa/zapremina lerkanidipin hidrohlorida prema rastvarahu od 1:4 do 1:6, najpoželjnije 1:4; refluksovanje uz mešanje, sa ciljem dobijanja rastvora (ukoliko rastvor nije bistar, poželjno je da se filtrira vruć), hlađenje uz mešanje, poželjno na 20°C, pa zasejavanje kristalima Oblika (I);

e’) hlađenje zasejane smeše iz koraka d’), poželjno na temperaturu između 10 i 15°C, pa mešanje na ovoj temperaturi između 24 i 96 h, kako bi se formirao talog, i

f filtriranje i sušenje taloga iz koraka e’), poželjno u sušnici, poželjno na 70°C, kako bi se dobio lerkanidipin hidrohlorid Oblik (I).

U koraku e’) kristalizacija se smatra kompletnom kada rastvor sadrži <2% lerkanidipin hidrohlorida. Kristalne klice Oblika (I) mogu se dodati takođe u koraku e’), da bi se promovisalo stvaranje kristala.

Postupak za dobijanje Oblika (II)

Drugi proces prečišćavanja (5 proces), koji daje kristalni Oblik (II), sastoji se od koraka:

d”) dodavanja acetonitrila sirovom lerkanidipin hidrohloridu (Oblik (A) ili Oblik (B)), pa zagrevanje smeše pod refluksom i mešanje;

e”) hlađenje smeše iz koraka d”) na sobnu temperaturu i mešanje, poželjno 24 h, da se formira talog;

f’) filtriranje taloga dobijenog u koraku e”) i sušenje, poželjno u sušnici.

U koaraku e”) kristalizacija se smatra kompletnom ako je sadržaj lerkanidipin hidrohlorida u rastvoru <2%.

Ova prijava daje takođe dva dodatna postupka za dobijanje Oblika (II).

Prvi alternativni postupak za dobijanje Oblika (II)

Prvi alternativni postupak se sastoji od sledećih koraka:

d’”) dodavanje izopropanola ili etanola, poželjno etanola, tako da je sadržaj vode između 5 do 10 mas% u lerkanidipin hidrohloridu, refluksovanje sa mešanjem, dok se ne dobije rastvor;

e’”) hlađenje smeše na temperaturu, poželjno između 20 i 40°C, pa mešanje tokom između 24 i 96 h, da se formira talog;

f’”) filtriranje taloga i sušenje (npr. u sušnici), poželjno na 70°C, tokom 12-18 h, dajući Oblik (II) lerkanidipin hidrohlorida.

U koraku e’”) kristalizacija se smatra kompletnom ako je sadržaj lerkanidipin HCL u rastvori <2%.

Drugi alternativni postupak za dobijanje Oblika (II)

drugi alternativni postupak za dobijanje polimorfnog Oblika (II) se sastoji od sledećih koraka:

d””) rastvaranje sirovog lerkanidipin hidrohlorida ili njegovog kristalnog Oblika (I) u protonskom polarnom ili aprotonskom dipolamom rastvarahu, koji poželjno sadrži do 50 mas% vode, na temperaturi između 20° i 70°C, kako bi se dobio rastvor;

e””) mešanje smeše iz koraka d””) na temperaturu, poželjno između 20 i 40°C, da se formira talog;

f’”) filtriranje taloga i koraka e””) i sušenje (npr. u sušnici), poželjno na 70°C, poželjno 12-18 h.

Drugi alternativni postupak može opciono da sadrži korak dodavanja do 60% vode u rastvor koraka d””), pre koraka e””). Drugi alternativni postupak može da sadrži još ozračivanje ultrazvukom i/ili poželjno, dodavanje pravih kristalnih klica Oblika (II) u korak e””). U koraku e””) kristalizacija se smatra kompletnom ako je sadržaj lerkanidipin HCL u rastvoru <2%. U poželjnoj realizaciji protonski polarni rastvarah je alkoholni rastvarah, kao što je, ali bez ograničavanja, metanol, etanol, n-propanol, izopropanol U sledečoj poželjnoj realizaciji aprotonski dipolami rastvarah je N-metilpirolidinon.

Poželjan postupak za dobijanje Oblika (I) je y proces, a poželjan postupak za dobijanje Oblika (II) je 5 proces. Podnosioci prijave su našli da Oblik (I) može kvantitativno da se dobije korišhenjem anhidrovanog Ci-Csalkohola (poželjno anhdrovanog etanola ili izopropanola) ili CrCsalkohola koji sadrži do 5 % vode, pod kontrolisanim uslovima d’-f). U stvari, prethodni postupci, a posebno y i 6 postupci, mogu da se koriste za reproduktibilnu i konzistentnu proizvodnju željenog polimorfnog oblika

Pored razlika u temperaturi topljenja, ova dva kristalna oblika pokazuju razlike i u strukturi X-zraka, rastvorijivosti i bioupotrebljivosti. Ispitivanja rastvorljivosti pokazuju da je Oblik (I) rastvorijiviji od Oblika (II) u vodi, etanolu i njihovim smšama (videti Tabele 2 i 3). Ispitivanja bioupotrebljivosti kod pasa i humanih bića pokazuju da je Oblik (II) bioupotrebljiviji od Oblika (I). Međutim, ispitivanja na humanim bićima pokazuju da Oblik (I) ima kraće vreme dostizanja maksimalne koncentracije, pa je stoga pogodan za upotrebu u formulacijama i oblicima za doziranje sa neposrednim oslobađanjem. Konačno, isptivanja difrakcije X-zraka pokazuju da dva oblika imaju različite difrakcione spektre (videti Slike 11 i 12 i Primer 20). Oblik (I) ima manje kristale, pa i manju veličinu čestica pre mikronizacije, pa se stoga lakše i brže procesuje nego Oblik (II), koji predstavljaju veći kristali.

Ova prijava dalje opisuje farmaceutske formulacije i oblike jedinične doze koji sadrže jedan od izolovanih polimorfnih oblika iz ovog pronalska, ili njihovu smešu sa unapred određenim sadržajem polimorfnog oblika.

Ovaj pronalazak je takođe usmeren na postupak za tretiranje subjekta sa hipertenzijom (npr. esencijalnom hipertenzijom, sekundarnom hipertenzijom ili izolovanom sistolnom hipertenzijom), koronarnom bolešću srća (npr. hronična stabilna angina pektoris, infarkt miokarda) ili konfegstivnom srčanom manom, postupak koji se sastoji u ordiniranju terapeutski efikasne količine izolovanog lerkanidipin hidrohlorida u kristalnom Obliku (I), lerkandipin hidrohlorida u kristalnom Obliku (II), ili njihove kombinacije sa predodređenim sadržajem polimorfnog oblika (opciono i sa drugim oblikom lerkanidipina, kao što je amorfni oblik) subjektu kome je takav tretman potreban.

Ovaj pronalazak takođe daje postupak za tretiranje i prevenciju aterosklerotičnih lezija u arterijama subjekta, postupak koji se sastoji u ordiniranju terapeutski efikasne količine izolovanog lerkanidipin hidrohlorida u kristalnom Obliku (I), lerkandipin hidrohlorida u kristalnom Obliku (II), ili njihove kombinacije, subjektu kome je takav tretman potreban.

Farmaceutski preparati

Jedinjenja i polimorfni oblici iz ovog pronalska se mogu formulisati u farmaceutski preparat. Farmaceutski preparati u skladu sa ovim pronalaskom mogu da sadrže lerkanidipin hidrohlorid (I), (II), ili njihovu smešu. Kada pomenuti preparati sadrže smešu pomenutih kristalnih oblika, maseni odnos Oblika (l):(ll) poželjno je bude između 1:9 i 9:1, poželjnije realizacije pomenitih farmaceutskih preparata su one u kojima se maseni odnos (l):(ll) bira zmeđu: 9:1, 7:3, 1:1, 3:7 i 1:9. Ovaj farmaceutski preparat može takođe da sadrži opcione aditive, kao što su farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač, sredstvo za aromatizovanje, zaslađivač, prezervativ, boja, vezivo, agens za suspendovanje, agens za dispergovanje, agens za bojenje, dezintegrant, dodatak, agens za formiranje filma, lubrikant, plastifikator, jestivo ulje ili bilo koju kombinaciju dva ili više prethodnih agenasa.

Oba kristalna oblika se podvrgavaju mikronizaciji, koristeći bilo koju metodu poznatu u stanju tehnike. Prosečna veličina čestice, dobijene na taj način, je poželjno D(50%)2-8 pm, D(90%)<15 pm.

Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači ili razblaživači su, ali bez ograničavanja, etanol, voda, glicerin, propilenglikol, gel aloe vera, alantoin, glicerin, ulja vitamina A i E, mineralno ulje; PPG2 miristil propionat, magnezijum-karbonat, kalijum- fosfat, biljno ulje, životinjsko ulje i solketal.

Pogodna veziva su, ali bez ograničavanja, škrob, želatin, pnrodm šećeri kao što su glukoza, saharoza i laktoza, kukuruzni zaslađivači, prirodne i sintetske gume, kao što su akacija, tragant, biljna guma i natrijum-alginat; karboksimetilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, polietilenglikol, povidon, voskovi i slično.

Pogodni dezintegranti su, ali bez ograničavanja, škrob, npr kukuruzni škrob, metil celuloza, agar, bentonit, ksantan guma, natrijum-skrobglikolat, umreženi povidon i slično

Pogodni lubrikanti su, ali bez ograničavanja, natrijum-oleat, natrijum-stearat, natrijum-stearilfumarat, magnezijum-stearat, natrijum-benzot, natrijum-acetat, natrijum-hlorid i slično.

Pogodni agensi za suspendovanje su, ali bez ograničavanja, bentonit, etoksilovani izostearilalkohol, polioksietilensorbitol i sorbitanski estri, mirkokristalna celuloza, aluminijum-metahidroksid, agar-agar, tragant i smeše dva ili više ovih supstanci, i slično.

Pogodni agensi za dispergovanje i suspendovanje su, ali bez ograničavanja, sintetske i prirodne gume, kao što su biljna guma, tragant, akacija, alginat, dekstran, natrijum-karboksimetilceluloza, metilceluloza, polivinilpirolidon i želatin

Pogodni agensi za formiranje filma su, ali bez ograničavanja, hidroksipropilmetil- celuloza etilceluloza i polimetakrilati.

Pogodni plastifikatori su, ali bez ograničavanja, polietilenglikoli raznih molarnih masa (npr. 200-8000 Da) i propilenglikol.

Pogodni agensi za bojenje su, ali bez ograničavanja, feri-oksid(i), titanijum-oksid i prirodni i sintetski organski pigmenti.

Pogodna jestiva ulja su, ali bez ograničavanja, ulje pamukovih semenki, susamovo ulje, kokosovo ulje i kikirikijevo ulje.

Primeri dodatnih aditiva su, ali bez ograničavanja, sorbitol, talk, stearinska kiselina, dikalcijum-fosfat i polidekstroza.

Oblici jedinične doze

Farmaceutski prpearati se mogu formulisati u oblike jedinične doze, kao što su tablete, pilule, kapsule, kaplete, bolusi, prahovi, granule, sterilni parenteralni rastvori, sterilne parenteralne suspenzije, sterilne parenteralne emulzije, eliksiri, tinkture, odmereni aerosoli ili tečni sprejovi, kapi, ampule, uređaji za auto- injekcije ili supozitorije. Oblici jedinične doze se mogu koristiti za oralno, parenteralno, intranazalno, sublingvalno ili rektalno ordiniranje, ili za ordiniranje inhalacijom ili insuflacijom, transdermalnim flasterima i liofilizovanim preparatima. Obično, može da se upotrebi bilo koje oslobađanje aktivnih sastojaka koje za rezultat daje njihovu sistemsku dostupnost. Poželjno je da je oblik jedinične doze oblik oralne doze, najpoželjnije oblik čvrste oralne doze, pa su stoga poželjni oblici za doziranje tablete, pilule, kaplete i kapsule. Takođe su poželjni parenteralni preparati (npr. preparati za injekcije i preparati za sisteme sa mlazom praha).

Oblici čvrste jedinične doze se mogu dobiti mešanjem aktivnog agensa iz ovog pronalaska sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo kojim drugim aditivima, kao što je opisano gore. Ova smeša se tipično meša do homogene smeše aktivnih agenasa iz ovog pronalaska i nosača i bilo kojih drugih aditiva, tj. sve dok aktivni agens nije ravnomemo dispergovan kroz preparat. U tom slučaju, preparat se može oblikovati kao suve ili vlažne granule.

Oblici za doziranje sa unapred određenim količinama lerkanidipin hidrohlonda mogu se formulisati sa preparatima sa poznatim količinama lerkanidipin hidrohlorida, korišćenjem metoda koje su poznate u stanju tehnike. U poželjnoj realizaciji dobije se oblik za doziranje mešanjem preparata koji sadrže poznate količine kristalnog lerkanidipin hidrohlorida, npr. Oblik (I) ili (li), opciono još i sadrže ne-kristalni lerkanidipin hidrohlorid. Poželjno je još da se oblik za doziranje sa predodređenom količinom kristalnog lerkanidipin hidrohlorida formuliše mešanjem sastava koji sadrže suštinski čist kristalni lerkanidipin hidrohlorid, formirajući oblike za doziranje koji sadrže predodređen odnos kristlamh Oblika (I) i (II).

Tablete ili pilule se mogu obložiti drugim jedinjenjima, formirajući oblik jedinične doze, koji ima odloženo i/ili produženo dejstvo, kao što su oblici jedinične doze za vremensko oslobađanje i uzdržano oslobađanje. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži komponentu za unutrašnje doziranje i za spoljašnje doziranje, a ova poslednja je u obliku sloja ili obloge preko prethodne. Ove dve komponente mogu biti razdvojene enteričkim slojem koji služi da se suprotstavi dezintegraciji u stomaku i dozvoli unutrašnjoj komponenti da prođe nedirnuta u dvanaestopalačno crevo, ili da se odloži njeno oslobađanje.

Biodegradabilni polimeri za kontrolisano oslobađanje aktivnih agenasa su, ali bez ograničavanja, polimlečna kiselina, poliepsilon-kaprolakton, polihidroksibuterna kiselina, poliortoestri, poliacetali, polihidro-pirani, policijanoakrilati i umreženi ili amfipatički blok kopolimeri hidrogelova.

U tečnim oblicima za doziranje, aktivne supstance ili njihove fiziološki prihvatljive soli se prevode u rastvor, suspenziju ili emulziju, opciono sa supstancama koje se obično koriste, kao što su solubilizatori, emulgatori i druga pomoćna sredstva Rastvarači za aktivne kombinacije i odgovarajuće fiziološki prihvatljive soli, mogu biti voda, fiziološki slani rastvori ili alkoholi, npr. etanol, propan-diol ili glicerin. Pored toga, mogu se koristiti rastvori šećera, kao što je glukoza ili rastvori manitola. Može se još koristiti i smeša raznih pomenutih rastvarača u ovom pronalasku.

Transdermalm oblici za doziranje daju se u ovim pronalaskom. Transdermalni oblici mogu biti transdermalni sistemi na pogon difuzijom (transdermalni flasten), koji koriste ili tečni rezervoar ili sistem matrice leka u adhezivu. Drugi transdermalni oblici za doziranje su, ali bez ograničavanja, površinski gelovi, losioni, masti, transmukozalni sistemi i uređaji, i jontoretički (električna difuzija) sistemi za oslobađanje. Transdermalni oblici za doziranje se mogu koristiti za vremensko oslobađanje i za uzdržano oslobađanje aktivnih agenasa iz ovog pronalaska

Farmaceutski preparati i oblici jedinične doze iz ovog pronalaska za parenteralno ordiniranje, a naročito injekcijama, tipično imaju farmaceutski prihvatljiv nosač, koji je opisan gore. Poželjan tečni nosač je biljno ulje. Injekcija može biti, na primer, intravenozna, untratekalna, intramuskulama, intraruminalna, intratrahealna ili potkožna.

Aktivni agens se može ordinirati takođe u obliku lipozomskog sistema oslobađanja, kao mali jednolamelami mehurići, veliki jednolamelarni mehurići i multilamelarni mehurići. Lipozomi se mogu formirati iz raznih fosfolipida, kao što su holesterol, stearilamin ili fosfatidilholini.

Polimorfni oblici iz ovog pronalaska mogu se takođe kuplovati sa rastvomim polimerima, kao nosačima leka na cilj. Takvi polimeri su, ali bez ograničavanja, polivinilpirolidon, kopolimer pirana, polihidroksipropilmetiakril-amidfenol, polihidroksi-etilaspartamidfenol i polieti-eneoksidopolilizin, supstituisan sa palmitoil ostacima

Ordiniranje

Farmaceutski preparat ili oblik jedinične doze iz ovog pronalaska se mogu ordinirati raznim putevima, kao što su intravenozni, intratrahealni, potkožni, oralni, mukozalno parenteralni, bukalni, sublingvaini, oftalmološki, pulmonami, transmukozalni, transdermalm i intramuskularni. Oblici jedinične doze se mogu ordinirati u intranazalnom obliku preko površinske upotrebe pogodnih intranazalnih tečnih nosača, ili preko transdermalnog puta, korišćenjem onih oblika transdermalnih flastera za kožu koji su poznati onima koji su uobičajeno verzirani u stanje tehnike. Poželjno je oralno ordiniranje.

Farmaceutski preparat ili oblici jedinične doze iz ovog pronalaska se mogu ordinirati životinjama, poželjno humanom biću, kome je potreban antihipertenzivni tretman Farmaceutski preparat ili oblik jedinične doze iz ovog pronalaska se može ordinirati u skladu sa režimima doziranja i ordiniranja koji se defmišu rutinskim testiranjem u svetlu uputstava koja su data gore, sa ciljem dobijanja optimalne anti-hipertenzivne aktivnosti i smanjenja krvnog pritiska, uz minimiziranje toksičnosti ili sporenih efekata kod određenog pacijenta. Međutim, ovo fino podešavanje terapeutskih režima je rutina u svetlu uputstava koja su ovde data.

Doziranje preparata koji sadrži polimorfne oblike ili smeše iz ovog pronalaska može varirati u skladu sa raznim faktorima, kao što su stanje bolesti, individualna kondicija, masa, pol i starost, kao i način ordiniranja. Za oralno ordiniranje, farmaceutski preparati se mogu dati u obliku zarezanih ili nezarezanih oblika jedinične doze.

Farmaceutski preparat koji sadrži (1) lerkanidipinhidrohlorid, gde se lerkanidipin hidrohlorid bira iz grupe koju čine izolovani lerkanidipin hidrohlorid kristalni Oblik (I), izolovani lerkanidipin hidrohlorid kristalni Oblik (II), ili njihova kombinacija sa predodređenim sastavom polimorfnih oblika; i (2) najmanje jednakomponenta se bira iz grupe koju čine farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač, sredstvo za aromatizovanje, zaslađivač, prezeravtiv, boja, vezivo, agens za suspendovanje, agens za dispergovanje, sredsvto za bojenje, dezintegrant, dodatak, lubrikant, plastifikator i jestivo ulje. U poželjnoj realizaciji, farmaceutski preparat ili oblik za doziranj čini 0,1 do 400 mg lerkanidipinhidrohlorida. Poželjno je a preparat ili oblik za doziranje čini 1 do 200 mg lerkanidpin hidrohlorida. Još je poćeljnije, da preparat ili oblik za doziranje čini 5 do 40 mg lerkanidpin hidrohlorida.

Farmaceutski preparat ili oblik za jedinično doziranje se može ordinirati u jednoj dnevnoj dozi, ili se ukupna dnevna doza može ordinirati u podeljenim dozama. Pored toga, ko-ordiniranje ili sekvencijalno ordiniranje drugih aktivnih agenasa može biti poželjno. Polimorfniobliciii njihove smeše iz ovog pronalaska se mogu kombinovati sa terapijom bilo kog pozatog leka, poželjno za tretman hipertenzije. Na primer, bimodalna terapija obuhvata još diuretik, blokator p-receptora,

U nezavisnim dobijanjima, šaržira se 25 kg sirovog lerkanidipin hidrohlorida, Oblik (A) ili (B), a zatim 100 I 95% etanola, pa se uz mešanje drži pod jakim refluksom. Ovaj rastvor se uz mešanje ohladi na 20°C, zatim zaseje sa kristalnim Oblikom (I). Sve se zatim ohladi na temperaturu između 10 i 15°C, pa se reakciona smeša 4 dana meša. Tako dobijeni talog se filtrira i opere sa 95% etanolom, talog filtrira i 24 h suši u sušnici, pod vakuumom na 70°C. Dobije se 20,2 kg proizvoda sa prinosom 81%; HPLC čistoća oblika (I) je >99,5%. Uporedivi rezultati su dobijeni sa Oblikom (C) kao polaznim materijalom.

Primer 6. Pobijanje lerkanidipin hidrohlorida kristalni Oblik (II)

Reaktor se napuni sa 100 g sirovog lerkanidipin hidrohlorida Oblik (C), a zatim sa 200 mL acetonitrila. Ova smeša se meša i zagreva pod jakim refluksom, tako da se dođe do potpunog rastvaranja. Uz blago mešanje smeša se dovede na 20- 30°C, pa se na toj temperaturi meša 24 h. Talog se filtrira i 24 h suši u sušnici na 70°C. Dobije se 95 g proizvoda, što odgovara 95% prinosu; HPLC čistoća lerkanidipin hidrohlorida Oblik (II) je >99,5%. Uporedivi rezultati se dobijaju kada se kaopolazni materijalkoristi lerkanidipin hidrohlorid Oblik (A) ili (B).

Primer 7. Pobijanje lerkanidipin hidrohlorida kristalni Oblik (II)

U odvojenim reprezentativnim eksperimentima, reaktor se puni sa 100 g sirovog lerkanidipin hidrohlorida Oblik (A), (B) ili (C) i 200 mL 95% etanola, a tako dobijena smeša se meša i zagreva pod jakim refluksom, a zatim ohladi na 25°C, uz stalno mešanje. rastvor se drži 24 h na toj temperaturi, uz mešanje. Tako dobijeni talog se filtrira i suši 24 h u sušnici na 70°C. Dobije se 90 g Oblika (II); HPLC čistoća >99,5%.

Primer 7A, Pobijanje lerkanidipin hidrohlorida kristalni Oblik (II)

Rastvori se 25 g sirove supstance lerkanidipin hidrohlorida Oblik (C), na 60°C, u 100 mL smeše etanol-voda (8:2). Sve se profiltrira pod dejstvom gravitacije da se eliminiše mogući nerastvorni deo, pa se razblaži sa 100 mL vode. Tako dobijeni rastvor se meša na 25°C kao takav, ili se doda 0,1 g Oblik (ll)lerkanidipin

viii’) filtriranje i sušenje taloga da se dobije sirovi Oblik (B) lerkanidipin hidrohlorida.

13. Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što se korak reagovanja (b) odigrava na temperaturi između -5° i +5°C.

14. Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što hlorid predstavlja tionilhlorid.

15 Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što se korak (c) ii’) sastoji od uklanjanja vode iz koraka (c) i’) azeotropskim refluksovanjem da bi se dobila pomenuta smeša.

16. Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što se korak (c) iii’) sastoji od koncentrisanja smeše na 3A njene početne zapremine.

17. Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što je rastvaraš u koracima (c) iii’) i vi’) etilacetat.

18. Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što se korak (c) iv’) sastoji od hlađenja rastvora na temperaturu unutar opsega 0-5°C.

19. Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što se pomenuti korak (c) vi’) sastoji još od 1 h mešanja suspenzije na 60-65°C.

20. Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što se pomenuti korak (c) vii’) sastoji još od hlađenja taloga na temperaturu između 5° i 10°C.

21. Postpak prema Zahtevu 12, naznačen time, što se pomenuto sušenje u koraku viii’) obavlja u sušnici na približno 70°C.

defmišu rutinskim testiranjem u svetlu uputstava koja su data gore, sa ciljem dobijanja optimalne anti-hipertenzivne aktivnosti i smanjenja krvnog pritiska, uz minimiziranje toksičnosti ili sporenih efekata kod određenog pacijenta. Međutim, ovo fino podešavanje terapeutskih režima je rutina u svetlu uputstava koja su ovde data.

Doziranje preparata koji sadrži polimorfne oblike ili smeše iz ovog pronalaska može varirati u skladu sa raznim faktorima, kao što su stanje bolesti, individualna kondicija, masa, pol i starost, kao i način ordiniranja. Za oralno ordiniranje, farmaceutski preparati se mogu dati u obliku zarezanih ili nezarezanih oblika jedinične doze.

Farmaceutski preparat koji sadrži (1) lerkanidipin hidrohlorid, gde se lerkanidipin hidrohlorid bira iz grupe koju čine izolovani kristalni Oblik (I lerkanidipin hidrohlorida, izolovani kristalni Oblik (II) lerkanidipin hidrohlorida, ili njihova kombinacija sa predodređenim sastavom polimorfnih oblika; i (2) najmanje jedna komponenta se bira iz grupe koju čine farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač, sredstvo za aromatizovanje, zaslađivač, prezeravtiv, boja, vezivo, agens za suspendovanje, agens za dispergovanje, sredsvto za bojenje, dezintegrant, dodatak, razblaživač, lubrikant, plastifikator i jestivo ulje. U poželjnoj realizaciji, farmaceutski preparat ili oblik za doziranje čini 0,1 do 400 mg lerkanidipin hidrohlorida. Poželjno je da preparat ili oblik za doziranje čini 1 do 200 mg lerkanidipin hidrohlorida. Još je poželjnije, da preparat ili oblik za doziranje čini 5 do 40 mg lerkanidipin hidrohlorida.

Farmaceutski preparat ili oblik za jedinično doziranje se može ordinirati u jednoj dnevnoj dozi, ili se ukupna dnevna doza može ordinirati u podeljenim dozama. Pored toga, može biti poželjno ko-ordiniranje ili sekvencijalno ordiniranje drugih aktivnih agenasa. Polimorfni oblici i njihove smeše iz ovog pronalaska se mogu kombinovati sa terapijom bilo kog pozatog leka, poželjno za tretman hipertenzije. Na primer, bimodalna terapija obuhvata još diuretik, blokator p-receptora, inhibitor ACE ili antagonist receptora angiotenzina II, i podrazumeva se ovim pronalaskom (videti, npr. U.S. Provisional Application No. 60/344,601, podenta 23 oktobra 200, i Italian Application No Ml 2001 A 002136, podenta 16 oktobra

2001).

Za kombinovanu terapiju ova jedinjenja se mogu prvobitno davati kao odvojeni oblici za doziranje dok se ne postignu optimalna kombinacija doziranja i režim ordiniranja. Stoga se pacijent može titrisati do odgovarajuće doze za njegovo/njeno stanje hipertenzije. Posle odgovarajuće doze svako od jedinjenja se određuje da se postigne smanjenje krvnog pritiska bez neobičnih sporednih efekata, kada se pacijent može prebaciti na jedinstven oblik za doziranje, koji sadrži odgovarajuće doze svakog od aktivnih agenasa, ili može nastaviti sa dvojnim oblikom za doziranje.

Tačni režimi doziranja i ordiniranja koji koriste kombinovanu terapiju iz ovog pronalaska, biraju se u skladu sa raznim faktorima, uključujući vrstu, starost, pol, masu i medicinsko stanje pacijenta; ozbiljnost i etiologiju hipertenzije koja treba da se tretira; put ordiniranja; bubrežne i jetrene funkcije pacijenta; istoriju bolesti pacijenta; i odgovor na terapiju pacijenta. Optimalna preciznost u postizanju koncentracija jedinjenja unutar opsega koji daje efikasnost bez toksičnosti, zahteva režime zasnovane na kinetici dostupnosti leka na ciljano mesto. Ovo obuhvata razmatranje absorpcije, raspodele, metabolizma, izlučivanja leka i odgovora pacijenta na režim doziranja. Međutim ovo fino podešavanje terapeutskog režima je rutina u svetlu uputstava koja su ovde data.

Farmaceutski preparat za parenteralno ordiniranje sadrži ne ispod 0,1%, poželjno od 0,5% do oko 3 mas% polimorfnog oblika ili smeša iz ovog pronalaska, računato na ukupnu masu farmaceutskog preparata. Za parenteralno ordiniranje poželjni su individualno izolovani polimorfni oblici.

Obično, oblici za transdermalno doziranje čine od oko 0,1% do oko 100 mas% aktivnih agenasa, računato na 100% ukupnu masu doze.

U poželjnoj realiizaciji ovog pronalaska, preparat se ordinira pacijentu dnevno. Poželjno je u pomenutoj realizaciji da farmaceutski preparat ima oblik za doziranje koji sadrži od 0,1 do 400 mg lerkanidipin hidrohlorida. Poželjnije je da ovaj preparat ili oblik za doziranje sadrži od 1 do 200 mg lerkanidipin hidrohlorida. Još poželjnije je da ovaj preparat ili oblik za doziranje sadrži 5 do 40 mg lerkanidipin hidrohlorida.

Primeri

Sada se opisuju sledeći primeri preparata lerkanidipin hidrohlorida, sirovi Oblici (A) i (B) i kristalni Oblici (I) i (II), ali u iliustrativne svrhe, a ne ograničavajuće, zajedno sa rezultatima analize DSK i testovima rastvorljivosti, stabilnosti i higroskopnosti; opisani su takođe testovi bioupotrebljivosti novih kristalnih oblika.

Primer 1, Iniciialno dobiianie

Lagano se dodaje tionilhlorid (36 g) razblažen etilacetatom (25 g) u rastvor 2,6- dimetil-5-metoksikart>onil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3-karboksilne kiseline (90 g u dimetilfromamidu (115 g) i etilacetatu (396 g)), uz održavanje temperature između -1 i +4°C. U tako dobijenu smešu lagano se dodaje rastvor 2,N-dimetil-N-(3,3-difenilpropil)-1-amino-2-propanola (84 g) u etilacetatu (72 g). Sve se drži 3 h na istoj temperaturi, uz mešanje. Smeša se zatim zagreje na 20- 25°C, pa se meša 12 h Zatim se doda voda (340 mL), sve zajedno meša 30 min, a posle sleganja vodena faza se odbaci. Organska faza se ponovo opere vodom (340 mL).

Primer 2. Sirovi lerkanidipin hidrohlorid Oblik (A)

Organska faza dobijena u Primeru 1 se zatim podvrgne azeotropskoj destilaciji pod vakuumom od 33 mbar, s tim da temperatura ne prelazi 60°C. Posle uklanjanja oko 50 mL vode, rastvor se koncnnetriše na oko 1/3 početne

zapremine pod istim uslovima temperature i pritiska, pa se zatim dovede na njegovu početnu zapreminu sa svežim etilacetatom, sve dok vrednost K.F. (vrednost Karl Fischer) ne bude oko 0,10-0,15%. Krajnja suspenzija se ohladi na 0-5°C. Talog se filtrira, suspenduje u etilacetatu (350 g) i 1 h mesa na 60-65°C. Sve se ohladi na 5-10°C i zatim filtrira. Talog se suši u sušnici na 70°C. Dobije se 133 g sirovog lerkanidipin hidrohlorida, Oblik (A) (75% prinos), a pik DSK je na 150-152°C.

Primer 3. Sirovi lerkanidipin hidrohlorid Oblik (B)

Organska faza dobijena na kraju Primera 1 se zagreva pod refluksom (70-75°C), a voda sadržana u rastvoru uklanja pomoću Dean-Stark-ovog aparata (Spaziani Rolando, Nettuno, Rim, Italija), sve dok se ne dobije K.F. vrednost oko 2%. Sve se zatim destiliše na atmosferskom pritisku, dok se ne dostigne % početne zapremine. Dodavanjem svežeg etilacetata rastvor se dovede na njegovu početnu zapreminu. Vrednost K.F. na kraju ove operacije je 0,9-1,1%. Ovaj konačni rastvor se ohladi na 0-5°C. Talog se lagano taloži, pa filtrira. Ovako dobijeni talog se suspenduje u etilacetatu (350 g) i 1 h meša na 60-65°C. Sve se ohladi na 5-10°C, zatim filtrira i suši u sušnici na 70°C, tako da se dobije 133 g sirovog lerkanidipin hidrohlorida, Oblik (B), sa pikom DSK na 133-135°C; prinos je 75%.

Primer 3A. Sirovi lerkanidipin hidrohlorid Oblik (B)

Organska faza dobijena na kraju Primera 1 se zagreva pod refluksom (70-75°C), a voda sadržana u rastvoru uklanja pomoću Dean-Stark-ovog aparata, sve dok se ne dobije K.F. vrednost oko 2%. Sve se zatim destiliše na atmosferskom pritisku, dok se ne dostigne % početne zapremine. Dodavanjem svežeg etilacetata rastvor se dovede na njegovu početnu zapreminu. Vrednost K.F. na kraju ove operacije je 0,9-1,1%. Ovaj konačni rastvor se ohladi na 20°C i zaseje sa 0,1% sirovog lerkanidipin hidrohlorida, Oblik (B), pa ohladi na 0-5°C. Talog se lagano taloži, pa filtrira. Ovako dobijeni talog se suspenduje u etilacetatu (350 g) i 1 h meša na 60-65°C Sve se ohladi na 5-10°C, zatim filtrira i suši 24 h u sušnici na 70°C, pa se tako dobije 133 g sirovog lerkanidipin hidrohlorida, Oblik (B), sa pikom DSK na 131-135°C; prinos je 75%.

Primer4. Pobijanje kristalnog Oblika (I) lerkanidipin hidrohlonda U odvojenim reprezentativnim eksperimentima u reaktor se stavi 100 g sirovog lerkanidipin hidrohlorida Oblik (A), (B) ili (C), a zatim 400 mL 2-propanola. Ova smeša se zagreva pod jakim refluksom i uz mešanje, tako da dođe do skoro potpunog rastvaranja sirove supstance. Smeša se vruća filtrira da se eliminiše blaga opalescencija, pa se bistar rastvor uz mešanje ohladi na 40°C. Temperatura se podesi na 35°C. Sve se drži 24 h na 35°C, uz mešanje, pa se teperatura podesi na 30°C, a sa mešanjem se nastavi na toj temperaturi još sledećih 24 h. Talog se filtrira na 30°C i opere sa 50 mL 2-propanola, a zatim 24 h suši u sušnici na 70°C, pod vakuumom. Masa suvog proizvoda bila je u svakom slučaju (lerkanidipin HCI (I)) 90 g (HPLC čistoća proizvoda u Obliku (I) je > 99,5%).

Primer 4A

U odvojenim reprezentativnim eksperimentima u reaktor se stavi 100 g sirovog lerkanidipin hidrohlorida Oblik (A), (B) ili (C), a zatim 400 mL 2-propanola. Ova smeša se zagreva pod jakim refluksom i uz mešanje, tako da dođe do skoro potpunog rastvaranja sirove supstance. Smeša se vruća filtrira da se eliminiše blaga opalescencija, pa se bistar rastvor uz mešanje ohladi na 40°C. Taloženje se inicira sa 100 mg lerkanidipin hidrohlorida Oblik (I), pa se temperatura podesi na 35°C, uz mešanje smeše. Sve se drži 24 h na 35°C uz mešanje, pa se teperatura zatim podesi na 30°C, a sa mešanjem se nastavi na toj temperaturi još sledećih 24 h. Talog se filtrira na 30°C i opere sa 50 mL 2-propanola, a zatim 24 h suši u sušnici na 70°C, pod vakuumom. Masa suvog proizvoda (lerkanidipin HCI (I)) je 90 g (HPLC čistoća proizvoda u Obliku (I) je > 99,5%).

Primer 5. Pobijanje kristalnog Oblika (I) lerkanidipin hidrohlorida

U nezavisnim dobijanjima, šaržira se 25 kg sirovog lerkanidipin hidrohlorida, Oblik (A) ili (B), a zatim 100 mL 95% etanola, pa se uz mešanje drži pod jakim refluksom. Ovaj rastvor se uz mešanje ohladi na 20°C, zatim zaseje sa kristalnim Oblikom (I). Sve se zatim ohladi na temperaturu između 10 i 15°C, pa se reakciona smeša 4 dana meša. Tako dobijeni talog se filtrira i opere sa 95% etanolom, talog filtrira i 24 h suši u sušnici, pod vakuumom na 70°C. Dobije se 20,2 kg proizvoda sa prinosom 81%; HPLC čistoća oblika (I) je >99,5%. Uporedivi rezultati su dobijeni sa Oblikom (C) kao polaznim materijalom.

Primer6. Pobijanje kristalnog Oblika (Ih lerkanidipin hidrohlorida Reaktor se napuni sa 100 g sirovog lerkanidipin hidrohlorida, Oblik (C), a zatim sa 200 mL acetonitrila. Ova smeša se meša i zagreva pod jakim refluksom, tako da se dođe do potpunog rastvaranja. Uz blago mešanje smeša se dovede na 20- 30°C, pa se na toj temperaturi meša 24 h. Talog se filtrira i 24 h suši u sušnici na 70°C. Dobije se 95 g proizvoda, što odgovara 95% prinosu; HPLC čistoća Oblika (II) lerkanidipin hidrohlorida je >99,5%. Uporedivi rezultati se dobijaju kada se kao polazni materijal koristi lerkanidipin hidrohlorid Oblik (A) ili (B).

Primer 7. Pobijanje kristalnog Oblika (II lerkanidipin hidrohlorida U odvojenim reprezentativnim eksperimentima, reaktor se puni sa 100 g sirovog lerkanidipin hidrohlorida Oblik (A), (B) ili (C) i 200 mL 95% etanola, a tako dobijena smeša se meša i zagreva pod jakim refluksom, a zatim ohladi na 25°C, uz stalno mešanje. Rastvor se drži 24 h na toj temperaturi, uz mešanje. Tako dobijeni talog se filtrira i suši 24 h u sušnici na 70°C. Dobije se 90 g Oblika (II); HPLC čistoća >99,5%.

Primer 7A. Pobijanje kristalnog Oblika (II) lerkanidipin hidrohlorida Rastvori se 25 g sirove supstance lerkanidipin hidrohlorida, Oblik (C), na 60°C, u 100 mL smeše etanol-voda (8:2). Sve se profiltrira pod dejstvom gravitacije da se eliminiše mogući nerastvorni deo, pa razblaži sa 100 mL vode. Tako dobijeni rastvor se meša na 25°C kao takav, ili se doda 0,1 g Oblik (II) lerkanidipin hidrohlorida, ili se sonikuje 6 sekundi sa 20 kHz i 100 W, sve na 25°C. Bez obzira šta se odabere, posle 48 h mešanja sakupi se tako formirani talog i 24 h suši u sušnici na 70°C, tako da se dobije 80-85% prinos Oblika (II). Uporedivi rezultati se dobijaju kada se kao polazni materijal koriste sirovi Oblici (A) ili (B) lerkanidipin hidrohlorida.

Kao alternativa, početni bistri rastvor se razblaži sa 100 mL etanola, pa zaseje Oblikom (II) lerkanidipin hidrohlorida (0,1 g). Posle 48 h, uz mešanje, na temperaturi 25%, dobije se 80% prinos u odnosu na stehiometrijski lerkanidipin hidrohlorid, Oblik (II).

Primer 8. Pobijanje kristalnog Oblika (II) lerkanidipin hidrohlorida, u metanolu u vodi

U reprezentativnim nezavisnim primerima, rastvori se 40 g lerkanidipin hidrohlorida, sirovog Oblika (C) ili kristalnog Oblika (I), u 100 mL metanola, na 30°C. Sve se filtrira pod dejstvom gravitacije da se eliminiše mogući nerastvomi deo, pa se doda 25 mL vode. Dobijeni rastvor se meša kao takav na 25°C, ili se pomeša sa 0,1 g Oblika (II) lerkanidipin hidrohlorida , ili se sonikuje 6 sekundi sa 20 KHz i 100 W, sve to na 25°C. Bez obzira na izbor, posle 48 h, uz mešanje, se sakupi tako formirani talog i osuši, sa prinosom 80-85% u odnosu na stehiometrijski lerkanidipin hidrohlorid, Oblik (II). Uporedivi rezultati se dobijaju kada se konsti sirovi Oblik (A) ili (B).

Primer 9. Pobijanje kristalnog Oblika (II) lerkanidipin hidrohlorida, u 1-propanolu u vodi

Rastvori se 60 g lerkanidipin hidrohlorida, Oblik (C), na 60°C, u 100 mL 1- propanol-vode (8:2). Posle filtriranja pod dejstvom gravitacije da se eliminiše mogući nerastvomi deo, rastvor se tokom 2 h ohladi na 25°C, pa meša 120 h na toj temperaturi, sa ili bez sinikacije (6 sekundi sa 20 KHz i 100 W). Sakupi se tako formirani talog, dajući, posle koraka sušenja, 90% prinos u odnosu na stehiometrijski lerkanidipin hidrohlorid, Oblik (II). Uporedivi rezultati se dobiju

korišćenjem kao polaznog materijala sirovih Oblika (A) ili (B) ili kristalnog Oblika (I) lerkamdipin hidrohlorida.

Primer 10. Pobijanje kristalno Oblika (II) lerkanidipin hidrohlorida, u 2-propanolu u vodi

Rastvon se 30 g lerkanidipin hidrohlorida, Oblik (C), na 60°C, u 100 mL 2- propanol-vode (8:2). Posle filtriranja pod dejstvom gravitacije da se eliminiše mogući nerastvorni deo, rastvor se tokom 2 h ohladi na 25°C, pa meša 72 h na toj temperaturi, sa ili bez sinikacije (6 sekundi sa 20 KHz i 100 W). Sakupi se tako formiram talog, dajući, posle koraka sušenja, 85% prinos u odnosu na stehiometrijski lerkanidipin hidrohlorid, Oblik (II). Isti rezultat se dobije kada se 168 h meša na 10°C. Uporedivi rezultati se dobiju korišćenjem kao polaznog materijala sirovih Oblika (A) ili (B) ili kristalnog Oblika (I) lerkanidipin hidrohlorida.

Primer 11. Pobijanje kristalnog Oblika (II) lerkanidipin hidrohlonda, u N-metilpirolidonu u vodi

Suspenzija 50 g sirovog Oblika (C) lerkanidipin hidrohlorida u 30 mL N- metilpirolidon-vode (1:1) meša se 12 dana na 20-25°C. Sakupi se tako nastali talog filtriranjem, pa osuši, dajući 40 g Oblika (II) lerkanidipin hidrohlorida. Uporedivi rezultati se dobiju korišćenjem kao polaznog materijala sirovih Oblika (A) ili (B) ili knstalnog Oblika (I) lerkanidipin hidrohlorida.

Primer 12. Analiza DSK kristalnih Oblika (I) i (II) lerkanidipin hidrohlorida Analiza DSK meri promene koje se dešavaju u datom uzorku sa zagrevanjem, gde te promene identifikuju prelaze faza. Varijacije u entalpiji do kojih dolazi pn prelazu faza, izračunavaju se na osnovu površine ispod krive. Najčešći prelazi faza su topljenje i sublimacija. Temperatura na kojoj prelaz počinje, T početka, je data tačkom od koje kriva počinje da odstupa od bazne linije (prevojna tačka).

DSK za Oblik (I): 3,8 mg Oblika (I) se stavi u zlatnu lađicu aparata Perkin Elmer DSC7 Brzina zagrevanja tokom testa je 10°/min

DSK za Oblik (II): 4,6 mg Oblika (II) se stavi u zlatnu lađicu aparata Perkin Elmer DSC7. Brzina zagrevanja tokom testa je 107min.

Ovi podaci su prikazani na Slikama 1 i 2, a karakteristične tačke na slikama su ukratko sakupljene u Tabeli 1, koja sledi.

Odmah posle topljena Oblika (I) ili (II), može se opaziti egzotermni efekat usled razlaganja soli.

Primer13. Termogravimetriia

Obavljena je gravimetrijska analiza, povezana sa IR analizom, na oba kristalna Oblika (I) i (II), a takođe i na sirovom Obliku (A) lerkanidipin hidrohlorida i na sirovom Obliku (B) lerkanidipin hidrohlorida, koristeći uređaj Netsch Thermonicrobalance 209, u kombinaciji sa spektrometrom FTIR Bruker Vector

22.

Testovi su obavljeni u skladu sa sledećim radnim uslovima: 2-5 mg uzorka se zagreva u čeličnom lončiću, u atmosferi azota, sa brzinom zagrevanja 10°C/min Rezultati dobijeni za kristalne Oblike (I) i (II) su prikazani na Slici 3, odakle se može zaključiti da se u oba kristalna oblika ne može opaziti gubitak mase sve do temperature topljenja (tj. do oko 190-200°C).

Za vreme degradacije, koja se odigrava, kao što je pokazano iznad temperature topljenja, može se opaziti gubitak C02.

Rezultati dobijeni sa sirovim Oblikom (A) lerkanidipin hidrohlorida su prikazani na Slici 19, gde se može zapaziti gubitak mase od 4,3% u oblati temperature 25- 153°C. Ovo isparljivo jedinjenje, identifikovano njegovim odgovarajućim IR spektrom, je etilacetat. Tokom degradacije (T>170°C) može se zapaziti mala količina etilacetata u gasovitoj fazi.

Rezultati dobijeni sa sirovim Oblikom (B) lerkanidipinhidrohlorida su prikazani na Slici 20, gde se može zapaziti gubitak mase od 0,5% u oblasti temperature 25- 153°C. Ovo isparljivo jedinjenje, identifikovano njegovim odgovarajućim IR spektrom, je etilacetat (0,4%) i voda (0,1%). Tokom degradacije (T>170°C) može se zapaziti mala količina etilacetata u gasovitoj fazi.

Primer 14. Higroskopnost kristalnih Oblika (I) i (II)

Higroskopnost oba kristalna Oblika (I) i (II) je merena analizom DVS, pomoću analizatora absorpcije vode (Surface Measurement System, Marion, Buckinghamshire, UK), u skladu sa sledećim radnim uslovima: 10-15 mg Oblika (I) i (II), respektivno, se stavi u kvarcni držač uzorka, pa u njegovo ležište u mikrovagi, a zatim se taj uzorak podvrgne ciklusima vlažnosti između 0 i 95%, polazeći od 50% relativne vlažnosti (25°C, relativna vlažnost (RH): 50-95-0-95-0- 50%, sa RH/h:5%).

Rezultati ovog testa su prikazani dijagramima na Slikama 13 i 14.

14.1 Rezultati sa kristalnim Oblikom (!)

Izlaganje Oblika (I) vlažnosti u DVS analizatoru, daje za rezultat promenu mase od +15% pri 95% RH, a od -3% pri 0% RH, skoro bez histerezisa tokom povećanja i smanjenja mase. Ove blage varijacije su verovatno usled povratne površinske absorbcije vode.

14.2 Rezultati sa kristalnim Oblikom (II)

Izlaganje Oblika (II) vlažnosti u DVS analizatoru izaziva zanemarljivu varijaciju mase (<0,05%) u čitavom opsgu RH u kome je vršeno testiranje.

Primer 15. Rastvorljivost kristalnih Oblika (I) i (II)

15.1. Rastvorljivost u vodi i etanolu na sobnoj temperaturi Rastvorljivost na 23°C oba krstalna Oblika, (I) i (II), vrednovana je sa UV- vidljivom spektroskopijom, u bidestilovanoj vodi (na vrednosti pH koja se spontano dostigne u sistemu) i u apsolutnom etanolu Molarna absorptivnost je prethodno određena u acetonitrilu. Ista molama absorptivnost je korišćena pri određivanju u vodi i etanolu. Rastvorljivost u vodi sigurno je da zavisi od pH. Zaostala čvrsta susptanca, dobijena filtriranjem suspenzije je odmah analizirana Raman-ovom spektroskopijom. Rezultati su prikazani u Tabelama 2 i 3, koje slede.

Oblik (II) je manje rastvoran od Oblika (I), u oba rastvarača.

15.2. Rastvorljivost u smešama voda-etanol, na 25°C i 40°C, sa rastućim koncentracijama vode

Slike 4 i 5 pokazuju rastvorljivost u vodi-etanolu na 25° i 40°C za Oblik(l) i Oblik (II). Maksimalna rastvorljivost za oba oblika se dostiže, na obe temperature, kada

je koncentracija vode 20%. Takođe, i u vom slučaju je rastvorljivost kristalnog Oblika (I) veća nego kristalnog Oblika (II).

Primer 16. Ispitivanja čvrste faze sa 13C-NMR

Spektri 13C-NMR visoke rezolucije čvrste faze su dobijeni na spektrometru Bruker, ASX300 Instrument, opremljenom sa priborom Rotor od 7 mm, koji koristi nekoliko kombinovanih tehnika:

Magic angle spinning (MAS) (rotacija pod magičnim uglom). Uzorak od oko 300 mg se stavi na rotor koji se vrti sa 4,3 kHz, a osa se orijentiše pod magičnim uglom (54° 70’) pema magnetnom polju, kako bi se izbeglo širenje dipola izazvano sa CSA (anizotropija hemijskog pomeranja). Eksperimenti su vođeni na sobnoj temperaturi.

Kuplovanje dipola. Pošto je većina širenja linija u 13C spektrima organskih čvrstih supstanci usled kuplovanja sa protonom, isto se uklanja heteronukleamim dekuplovanjem (nivo snage dekuplovanja je skoro 1 kW).

Ukrštena polarizacija (CP). Ukrštena polarizacija dozvoljava magnetizaciju ugljenika u odnosu na veću magnetizaciju protona, preko kuplovanja dipola, kako bi se povećao intenzitet signala.

Totalno suzbijanje sporednih traka (TOSS). TOSS se obavlja korišćenjem ehoa spina sinhronizovanih sa rotacijom uzorka koja izaziva izmenu faza rotacionih sporednih traka, što dovodi do poništavanja odgovarajućih atoma ugljenika (označenih brojevima u formuli lerkanidipin hidrohlorida, prikazanoj niže) Rezultati su prikazani u Tabelama 4 i 5, niže.

Primer17. IR ispitivanja

IR (infracrveni) spektri su registrovani u prahu KBr, pomoću tehnike difuzne refleksije, konsteći instrument Perkin Elmer Spectmm-one instrument. IR spektri, čije su talasne dužine i odgovarajući doprinosi prikazani u Tabelama 6 i 7 koje slede, jasno se razlikuju za nove Oblike (I) i (II).

Primer18. Raman-ovi spektri

Koristi se Bruker FT-Raman RFS 100 spektrometar pod sledećim tipičnim uslovima: uzorak od oko 10 mg (bez prethodnog tretmana), 64 skenovanja sa rezolucijom od 2 cm'1, snaga lasera 100 mW, Ge-detektor.

Tabele 8 i 9, koje slede, pokazuju najznačajnije pikove Raman-ovih spektara za Oblike (I) i (II), respektivno.

Primer 19. Bioupotrebljivost kristalnih Oblika (I) i (II)

Primer 19a. Pas

Ispitivanje je obavljeno na šest pasa rase beagle da se vrednuje bioupotrebljivost kristalnih Oblika (I) i(ll).

Proizvodi, u mikronizovanom obliku, ordiniraju se oralno u tvrdim želatinskim kapsulama, napunjenim aktivnim agensom, Oblik (I) i (II), sa dozom od 3 mg/kg, ordiniranom jedanput u jutro, na dan eksperimenta.

Uzorci krvi su uzimani u zadatim vunenima, a koncentracije lerkanidipina u plazmi su određivane stereoselektivnim analitičkim metodom HPLC-MS/MS, u skladu sa sledećim radnim uslovima:

Lerkanidipin se ekstrahuje iz plazme psa pomoću ekstrakcije tečno-tečno, sa smešom n-heksana i etiletra. Suvi ostatak organske faze se razmuti u smeši metanola i vode, pa se obavi razdvajanje hromatografijom u tečnoj fazi (LC); razdvoje se dva enantiomera lerkanidipina na koloni Chirobiotic C (Vancomycin) (veličina čestica 5 pm, veličina kolone 150x4,6 mm, Astec, NJ, USA), pa se detektuju sa masenim spektrometrom (MS/MS) korišćenjem tehnike elektroraspršivanja.

Analitički metod se vrednuje u opsegu koncentracija između 0,1 i 20 ng/mL plazme, za oba enantiomera. Pokazano je da je ova metoda specifična, sa tačnošću od 15%. Prosečne koncentracije lerkanidipina u tabelama predstavljaju zbir oba enantiomera.

Profili koji se odnose na prosečne koncentracije lerkanidipina, za oba oblika, prikazani su na Slici 10. Tabele 10 i 11, koje slede, pokazuju pojedinačne vrednosti koje se odnose na AUC, Tmax, Cmax i na koncentracije u plazmi.

Formulacija koja sadrži Oblik (II) je bioupotrebljivija nego ona koja sadrži kristalni Oblik (I), kod 5 od 6 životinja.

Da bi se pojednostavilo poređenje, pas 2 je isključen iz ocenjivanja, zato što posle ordiniranja Oblika (I) pas 2 pokazuje vrednost AUC u plazmi od 264 ng/h/mL u odnosu na srednju vrednost od 38±19 (SD) za drugih 5 pasa. S druge strane, njegova AUC posle ordiniranja Oblika (I) je slična onoj za druge životinje, ta vrednost je 120 u odnosu na 105±44 ng/h/mL.

Bioupotrebljivost lerkanidipin hidrohlorida (Oblik (II)), iskazana kao porast AUC lerkanidipina (R+S), koja se dobije posle ordiniranja Oblika (II), je oko 3 puta veća od one koja se dobije za Oblik (I). Profil prosečnih koncentracija u plazmi za oba kristalna oblika je prikazan na Slici 10.

Analiza ovih rezultata pokazuje da je količina lerkanidipina (S+R) absorbovana posle ordiniranja kristalnog Oblika (II) 3 puta veća nego za Oblik (I), pri čemu je brzina absorpcije, iskazana kao Tmax praktično neizmenjena.

Koncentracije u plazmi 6 h posle ordiniranja (poslednje vreme uzimanja uzorka) su slične, koncentracija je 8,5±6,5 ng/mL posle ordiniranja Oblika (I), a 10,9±6,8 ng/mL posle ordiniranja Oblika (II).

Pnmer 19b Čovek

Ispitivanje je obavljeno na 16 zdravih volontera da se ispita relativna bioupotrebljivost Oblika (I) i Oblika (II) lerkanidipin hidrohlorida. Oblik (I) je predastavljen tabletom Zanedip®-a, koja odgovara 10mg lerkanidipin hidrohlorida (Referenca - R) Oblik (II) se ordinira u obliku tablete sa10 mg, pripremljene tačno na isti način i sa istim preparatom Zanedip®-a od 10 mg, polazeći od mikronizovanog Oblika (II), koji ima istu veličinu čestica kao Oblik (I) (Test-T). Uzorci krvi su uzimani u 15 tačaka od vremena 0 do 24 h posle doziranja, a koncentracije u plazmi lerkanidipina su određivane stereoselektivnom analitičkom metodom HPLC-MS/MS. Dobijeni farmakokinetički parametri su dati u sledećoj tabeli.

Dobijeni rezultati pokazuju da Oblik (II) lerkanidipin hidrohlorida nije bioekvivalentan Obliku (I), pri čemu se sa Oblikom (II) dobijaju veći sadržaji u plazmi, dok Oblik(l) lerkanidipin hidrohlorida ima tmax kraće, nego Oblik (II), što preporučuje njegovu upotrebu u formulacijama sa neposrednim oslobađanjem.

Primer 20. Ispitivanja difrakciie X-zraka

Korišćeni su difraktometn za prah Philips PW 1710 i Philips X pert PW 3040 (zračenje bakra Ka), pod sledećim tipičnim uslovima: uzorak od oko 5-70 mg (bez prethodnog tretmana) sa primenom blagog pritiska, da bi se dobila ravna površina Atmosfera okolnog vazduha. Veličina koraka 0,02° ugla 20, 2 s/korak-1, 2-50 20.

Dobijeni spektn su prikazani na Slikama 11 i 12, a odgovarajući glavni pikovi su opisani u Tabelama 12 i 13. Ovi podaci jasno ukazuju na nove izolovane Oblike (I) i (II).

Primer 21. Određivanje temperature topljenja raznih smeša kristalnlih Oblika (I) i (II) lerkanidipin hidrohlorida

Temperature topljenja sastava koji sadrže poznate odnose kristalnih Oblika (I) i (II) lerkanidipin hidrohlorida određivane su manuelno. Uslovi su se sastojali u konšćenju podešene temperature na 177°C i unošenju kapilare u instrument (Melting Point Apparatus, model 535, Buchi Labortechnik AG, Flavvil, Švajcarska) na približno 5°C ispod temperature topljenja. Rezultati su pokazani u Tabeli 14.

U U.S. Patent-u No 5,767,136 opisan je kristalni lerkanidipin hidrohlorid koji ima temperaturu topljenja 186-188°C. Tabela 14 pokazuje da ovu temperaturu topljenja pokazuju smeše Oblika (I) i Oblika (II) sa odnosom Oblik (l):Oblik (II) koji varira između 9:1 i 3:7. Bianchi et al. (Drug of the Future, 1987, 12, 11131115) objavljuje temperaturu topljenja 186-188°C (ne sa DSK) za proizvod lerkanidipina koji oni karakterišu kao "kristale”. Dakle, temperatura topljenja preparata lerkanidipin hidrohlorida nije sama dovoljna za pravljenje razlike od oblika do oblika koji se ovde daju, zato što mnoge smeše različitih sastava imaju isti opseg temperature topljenja.

Primer 22. Mikronizacija lerkanidipin hidrohlorida

Mikronizacija se obavlja procesom mlevenja u mlazu, koji koristi uređaj Micronette M300 iz firme Nuova Guseo (Vilanova sull’ Arda, -PC-, Italija). Parametri su sledeći: pritisak ubrizgavanja 5 kg/cm2, pritisak mikronizacije 9 kg/cm2 i pritisak u ciklonu 2,5 kg/cm2. Kapacitet mikronizacije je 16 kg/h. Veličina čestica se određuje rasipanjem laserskog zraka, korišćenjem Galai cis 1 laserskog instrumenta (Galai, Haifa, Zrael). Mikronizacija se obavlja dok se ne dobije prosečna veličina česica D(50%) 2-8 pm i D(90%) <15 pm.

Ovaj pronalazak nije ograničen po obimu specifičnim realizacijama koje su ovde opisane Zaista, različite modifikacije ovog pronalska, pored onih koje su ovde opisane postade jasne onima koji su verzirani u stanje tehnike, na osnovu prethodnog opisa i priključenih slika. Smatra se da te modifikacije spadaju unutar obima priključenih patentnih zahteva.

Patenti, patentne prijave, publikacije, procedure i slično, koji su citiram u ovoj prijavi, sa njihovim opisima, su ovde uključeni u celini kroz citate.

Dos. 20090

ABSTRAKT

Ovaj pronalazak opisuje nove sirove oblike (A) i (B) lerkanidipina, nove kristalne Oblike (I) i (II) lerkanidipin hidrohlorida, koji su dobijeni iz pomenutih sirovih Oblika, farmaceutske antihipertenzivne preparate koji kao aktivni agens sadrže najmanje jedan od kristalnih Oblika (I) i (II) lerkanidipin hidrohlorida i postupke za njihovu upotrebu

RECORDATI IRELAND LIMITED

zastupaju,

Claims (73)

1.Sirovi čvrsti oblik (A) lerkanidipin hidrohlorida, naznačen time, što ima temperaturu topljenja oko 150-152°C (pik DSK) i sadrži oko 3-4 mas% etilacetata.

2.Sirovi čvrsti oblik (B) lerkanidipin hidrohlorida, naznačen time, što ima temperaturu topljenja oko 131-135°C (pik DSK) i sadrži oko 0,3-0,7 mas% etilacetata.

3.Postupak za dobijanje sirovog Oblika lerkanidipin hidrohlorida prema Zahtevu 1, naznačen time, što se sastoji od koraka: (a)reagovanja 2,6-dimetil-5-metoksikarbonil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin- 3-karboksilne kiseline sa hloridom koji se bira iz grupe koju čine tionilhlorid i oksalilhlorid, u aprotonskom dipolamom rastvaraču i aprotonskom polarnom rastvaraču, dajući odgovarajući karbonilhlorid; (b)reakcije in situ hlorida iz koraka (a) sa 2,N-dimetil-N-(3,3-difenilpropil)-1- amino-2-propil alkoholom, formirajući sirovi lerkanidipin hidrohlorid; i (c)izolovanja sirovog lerkanidipin hidrohlorida iz koraka (b) i regenerisanja sirovog Oblika (A) lerkanidipin hidrohlorida, gde se korak (c) u suštini sastoji od sledećih koraka: i.pranja sirovog lerkanidipin hidrohlorida iz koraka (b) sa vodom; ii.uklanajnja vode iz koraka i), da bi se dobila smeša; iii.koncentrisanja smeše iz koraka ii) i dodavanja rastvarača da se dobije suspenzija koja ima približno istu zapreminu kao početna zapremina smeše iz koraka ii), a sadržaj vode, prema Kari Fischer-u, je između 0,10 i 0,15%; iv.hlađenje suspenzije dobijene u koraku iii), da se dobije talog; v.filtriranje taloga iz koraka iv); vi.re-suspendovanje taloga iz koraka v) u etilacetatu; vii.hlađenje suspenzije iz koraka vi); i viii.filtriranje i sušenje taloga iz koraka vii), tako da se dobije sirovi Oblik (A) lerkanidipin hidrohlorida.

4.Postupak prema Zahtevu 3, naznačen time, što se korak reagovanja (b) odigrava na temperaturi između -5° i +5°C.

5.Postupak prema Zahtevu 3, naznačen time, što hlorid u koraku (a) predstavlja tionilhlorid.

6.Postupak prema Zahtevu 3, naznačen time, što se korak (c) ii) sastoji od uklanjanja vode iz koraka (c) i) azeotropskom destilacijom, pod vakuumom u opsegu 267-400 mbar i na temperaturi koja nije viša od 60°C, da bi se dobila smeša.

7.Postupak prema Zahtevu 3, naznačen time, što se resuspendovanje u koraku (c) vi) sastoji od oko 1 h mešanja na 60-65°C.

8.Postupak prema Zahtevu 3, naznačen time, što se sušenje u koraku (c) vii) obavlja u sušnici na 70°C.

9.Postupak prema Zahtevu 3, naznačen time, što je pranje u koraku (c) i) sa vodom; što se smeša u koraku (c) iii) koncentriše na 1/3 njene početne zapremine, a rastvarač dodaje da se dobije suspenzija koja ima istu zapreminu kao početna zapremina pomenute smeše; i sadržaj vode u pomenutoj suspenziji, prema Karl Fischer-u, je između 0,1 i 0,15%.

10.Postupak prema Zahtevu 3, naznačen time, što se hlađenje u koraku (c) iv) obavlja na temperaturu unutar opsega 0-5°C.

11.Postupak prema Zahtevu 3, naznačen time, što se hlađenje u koraku (c) vii) obavlja na temperaturu unutar opsega 5-10°C.

12.Postupak za dobijanje sirovog Oblika (B) lerkanidipin hidrohlorida prema Zahtevu 2, naznačen time, što se sastoji od koraka: (a)reagovanja 2,6-dimetil-5-metoksikarbonil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin- 3-karboksilne kiseline sa hloridom koji se bira iz grupe koju čine tionilhlorid i oksalilhlorid, u aprotonskom dipolamom rastvaraču i aprotonskom polarnom rastvaraču, dajući odgovarajući karbonilhlorid; (b)reagovanja in situ hlorida iz koraka (a) sa 2,N-dimetil-N-(3,3-difenilpropil)- 1-amino-2-propil alkoholom, formirajući sirovi lerkanidipin hidrohlond; i (c)izolovanja sirovog lerkanidipin hidrohlorida iz koraka (b) i regenerisanja sirovog Oblika (B) lerkanidipin hidrohlorida, gde se korak (c) u suštini sastoji od sledećihkoraka: i’) pranja sirovog lerkanidipin hidrohlorida iz koraka (b) sa vodom; ii’) uklanajnja vode iz koraka i’), dobijajući smešu koja ima sadržaj vode od oko 2%, mereno prema Karl Fischer-u; iii’) koncentrisanja smeše iz koraka ii’) i dodavanja rastvarača da se dobije rastvor koji ima približno istu zapreminu kao početna zapremina smeše iz koraka ii’), a sadržaj vode, prema Karl Fischer-u, je između 0,9 i 1,1%; iv’) hlađenje suspenzije iz koraka iii’), da se dobije talog; v’) filtriranje taloga iz koraka iv’); vi’) re-suspendovanje taloga iz koraka v’) u rastvaraču; vii’) hlađenje suspenzije iz koraka vi’); i viii’) filtriranje i sušenje taloga da se dobije sirovi Oblik (B) lerkanidipin hidrohlorida.

13.Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što se korak reagovanja (b) odigrava na temperaturi između -5° i +5°C.

14.Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što hlorid predstavlja tionilhlorid.

15.Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što se korak (c) ii’) sastoji od uklanjanja vode iz koraka (c) i’) azeotropskim refluksovanjem da bi se dobila pomenuta smeša.

16.Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što se korak (c) iii’) sastoji od koncentrisanja smeše na 3A njene početne zapremine.

17.Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što je rastvaraš u koracima (c) iii’) i vi’) etilacetat.

18.Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što se korak (c) iv’) sastoji od hlađenja rastvora na temperaturu unutar opsega 0-5°C.

19.Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što se pomenuti korak (c) vi’) sastoji još od 1 h mešanja suspenzije na 60-65°C.

20.Postupak prema Zahtevu 18, naznačen time, što se pomenuti korak (c) vii’) sastoji još od hlađenja taloga na temperaturu između 5° i 10°C.

21.Postpak prema Zahtevu 12, naznačen time, što se pomenuto sušenje u koraku viii’) obavlja u sušnici na približno 70°C.

22.Postupak prema bilo kome od Zahteva 3 do 21, naznačen time, što je pomenuti aprotonski dipolami rastvarao dimetilfomnamid, a pomenuti aprotonski polarni rastvarača etilacetat.

23.Izolovani kristalni Oblik (I) lerkanidipin hidrohlorida, naznačen time, što ima spektar difrakcije X-zraka, na talasnoj dužini Ka, koji pokazuje Slika 11.

24.Kristalni oblik lerkanidipina prema Zahtevu 23, naznačen time, što su rastojanja, odnosi l/l0 i uglovi 20 značajnih pikova na Slici 11, kao što sledi:

25.Izolovani kristalni Oblik (II) lerkanidipin hidrohlorida, naznačen time, što ima spektar difrakcije X-zraka, na talasnoj dužini Ka, koji pokazuje Slika 12.

26.Kristalni oblik lerkanidipina prema Zahtevu 25, naznačen time, što su rastojanja, odnosi l/l0 i uglovi 29 značajnih pikova na Slici 12, kao što sledi:

27.Postupak za dobijanje kristalnog Oblika (I) lerkamdipin hidrohlorida, prema bilo kome od Zahteva 23 i 24, naznačen time, što se sastoji od: d)dodavanja C1-C5 alkohola kao rastvarača, koji sadrži maksimalno 5 vol% vode, sirovom obliku lerkanidipin hidrohlorida, pa zagrevanja pod refluksom, uz mešanje, da bi se dobio bistar rastvor; e)hlađenja rastvora iz koraka d) i mešanja, sve dok koncentracija lerkanidipin hidrohlorida rastvorenog u rastvaraču za kristalizaciju ne bude <2%; i f)regenerisanja čvrste supstance dobijene u koraku e) i sušenja pomenute čvrste supstance da bi se dobio kristalni Oblik (I) lerkanidipin hidrohlorida.

28.Postupak prema Zahtevu 27, naznačen time, što se korak f) sastoji od filtriranja čvrste supstance dobijene u koraku e), pranja te supstance izopropanolom i ponovnog filtriranja te supstance, pre sušenja.

29.Postupak prema Zahtevu 27, naznačen time, što se alkohol u koraku d) bira iz grupe koju čine izopropanol, etanol i anhidrovani etanol

30.Postupak prema Zahtevu 27, naznačen time, što sirovi oblik predstavlja sirovi Oblik (A) lerkanidipin hidrohlorida, sirovi Oblik (B) lerkanidipin hidrohlorida, ili sirovi Oblik (C) lerfcanidipina.

31.Postupak prema Zahtevu 27, naznačen time, što pomenuti korak d) sadrži još i filtriranje zagrejanog rastvora.

32.Postupak prema Zahtevu 27, naznačen time, što je pomenuti C1-C5 alkohol izopropanol, a pomenuti korak e) se sastoji od hlađenka rastvora na temperaturu između 30° i 40°C.

33.Postupak prema Zahtevu 32, naznačen time, što se pomenuti korak e) još sastoji od mešanja tokom vremena od 12-48 h.

34.Postupak prema Zahtevu 27, naznačen time, što se pomenuti korak sušenja u koraku f) odigrava u sušnici.

35.Postupak prema Zahtevu 29, naznačen time, što kada je C1-C5 alkohol etanol, da se tada sastoji od sledećih koraka: d’) pripemanja smeše etanola i lerkanidipin hidrohlorida, refluksovanja uz mešanje, hlađenja na 20°C i zasejavanja kristalima Oblika (I); e’) daljeg hlađenja zasejane smeše iz koraka d') i mešanja, sve dok koncentracija lerkanidipin hidrohlorida rastvorenog u rastvaraču za kristalizaciju ne bude <2%; i f) regenerisanja čvrste supstance iz koraka e’) da bi se dobio kristalni Oblik (I) lerkanidipin hidrohlorida.

36.Postupak prema Zahtevu 35, naznačen time, što je odnos mase lerkanidipin hidrohlorida prema zapremini rastvarača u koraku d’), unutar opsega od oko 1:4 do 1:6.

37.Postupak prema Zahtevu 35, naznačen time, što je pomenuti odnos 1:4.

38.Postupak prema Zahtevu 35, naznačen time, što se pomenuti korak d’) sastoji još od filtriranja zagrejanog rastvora.

39.Postupak prema Zahtevu 35, naznačen time, što se hlađenje u pomenutom koraku e’) obavlja na temperaturu između 10° i 15°C.

40.Postupak prema Zahtevu 35, naznačen time, što se sušenje u pomenutom koraku f) odigrava u sušnici na 70°C.

41.Postupak prema Zahtevu 35, naznačen time, što se dodaju prave klice Oblika (I) lerkanidipina na kraju hlađenja u koracima e’) i d’).

42.Postupak za dobijanje kristalnog Oblika (II) lerkanidipin hidrohlorida, koji ima spektar difrakcije X-zraka, na talasnoj dužini Ka, pokazan na Slici 12, prema bilo kome od Zahteva 25 i 26, naznačen time, što se sastoji od koraka: d”) dodavanja acetonitrila lerkanidipin hidrohloridu i zagrevanja smeše tako da nastane rastvor; e”) hlađenja rastvora iz koraka d”) i mešanja sve dok koncentracija lerkanidipin hidrohlorida rastvorenog u rastvaraču za kristalizaciju ne bude <2%; i f’) regenerisanja čvrste supstance iz koraka e”) da bi se dobio Oblik (II) lerkanidipin hidrohlorida.

43.Postupak prema Zahtevu 42, naznačen time, što se pomenuti korak d”) sastoji od zagrevanja pomenute smeše pod refluksom, uz mešanje.

44.Postupak prema Zahtevu 42, naznačen time, što se pomenuti korak e”) sastoji od hlađenja rastvora na sobnu temperaturu.

45.Postupak prema Zahtevu 42, naznačen time, što se pomenuti korak e”) sastoji od 24 h mešanja rastvora na sobnoj temperaturi.

46.Postupak prema Zahtevu 42, naznačen time, što se korak sušenja f) odigrava u sušnici.

47.Postupak prema Zahtevu 42, naznačen time, što sirovi Oblik predstavlja sirovi Oblik (A) lerkanidipin hidrohlorida, sirovi Oblik (B) lerkanidipin hidrohlorida, ili sirovi Oblik (C) lerkanidipina.

48.Postupak za dobijanje kristalnog Oblika (II) lerkanidipin hidrohlorida, koji ima spektar difrakcije X-zraka, na talasnoj dužini Ka, pokazan na Slici 12, prema bilo kome od Zahteva 25 i 26, naznačen time, što se sastoji od: d’”) dodavanja etanola ili izopropanola, sa sadržajem vode ispod 10 mas%, lerkanidipin hidrohloridu i refluksovanja, tako da se dobije rastvor; e’”) hlađenja tog rastvora i mešanja sve dok koncentracija lerkanidipin hidrohlorida rastvorenog u rastvaraču za kristalizaciju ne bude <2%; i f”) regenerisanja čvrste supstance iz koraka e’”) da bi se dobio Oblik (II) lerkanidipin hidrohlorida.

49.Postupak prema Zahtevu 48, naznačen time, što se u pomenutom koraku d’”) dodaje etanol.

50.Postupak prema Zahtevu 48, naznačen time, što je sadržaj vode u rastvaraču iz koraka d’”) između 5 i 10%.

51.Postupak prema Zahtevu 48, naznačen time, što se korak f") sastoji od filtriranja pomenute čvrste supstance i sušenja u sušnici.

52.Postupak za dobijanje kristalnog Oblika (II) lerkanidipin hidrohlorida, koji ima spektar difrakcije X-zraka, na talasnoj dužini Ka, pokazan na Slici 12, prema bilo kome od zahteva 25 i 26, naznačen time, što se sastoji od: d””) rastvaranja sirovog lerkanidipin hidrohlorida ili kristalnog Oblika (I) lerkanidipin hidrohlorida u protonskom polarnom ili aprotonskom dipolarnom rastvaraču koji sadrži do 50 mas% vode, da bi se dobio rastvor; e””) mešanja rastvora iz koraka d’’”), sve dok koncentracija lerkanidipin hidrohlorida rastvorenog u rastvaraču za kristalizaciju ne bude <2%; i f'”) regenerisanja čvrste supstance iz koraka e””) da bi se dobio Oblik (II) lerkanidipina.

53.Postupak prema Zahtevu 52, naznačen time, što se korak d””) sastoji još od dodavanja do 60% vode u rastvor.

54.Postupak prema Zahtevu 52, naznačen time, što je protonski polarni rastvaraš alkoholni rastvaraš.

55.Postupak prema Zahtevu 52, naznačen time, što se alkoholni rastvarao bira iz grupe koju čine metanol, etanol, n-propanol, izopropanol.

56.Postupak prema Zahtevu 52, naznačen time, što je aprotonski bipolarni rastvaraš N-metil-pirolidon.

57.Postupak prema Zahtevu 52, naznačen time, što je temperatura u pomenutom koraku d””) između 20° i 70°C.

58.Postupak prema Zahtevu 52, naznačen time, što se mešanje u pomenutom koraku e””) odigrava na temperaturi između 20° i 25°C.

59.Postupak prema Zahtevu 52, naznačen time, što se sušenje u pomenutom koraku f”) odigrava na 70°C.

60.Antihipertenzivni farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži. (1) kristalni lerkanidipin hidrohlorid i opciono druge oblike lerkanidipina, gde se kristalni lerkanidipin hidrohlorid bira iz grupe koju čine kristalni Oblik (I) lerkanidipin hidrohlorida, kristalni Oblik (II) lerkanidipin hidrohlorida, i njihove kombinacije koje sadrže unapred određeni sadržaj svakog kristalnog oblika, i (2) najmanje jednu komponentu koja se bira iz grupe koju čine farmaceutski prihvatljvi nosač ili razblaživač, agens za aromatizovanje, zaslađivač, prezervativ, boja, vezivo, agens za suspendovanje, agens za dispergovanje, agens za bojenje, dezintegrant, dodatak, lubrikant, plastifikator i jestivo ulje.

61.Oblik jedinične doze, naznačen time, što sadrži antihipertenzivni farmaceutski preparat iz Zahteva 61.

62.Oblik jedinične doze prema Zahtevu 62, naznačen time, što taj oblik doze predstavlja oblik doze za neposredno oslobađanje lerkanidipina.

63.Oblik jedinične doze prema Zahtevu 62, naznačen time, što taj oblik doze predstavlja oblik doze za uzdržano oslobađanje lerkanidipina.

64.Oblik jedinične doze prema Zahtevu 64, naznačen time, što taj oblik doze sadrži fazu za neposredno oslobađanje lerkanidipina i fazu za uzdržano oslobađanje lerkanidipina.

65.Oblik jedinične doze prema Zahtevu 65, naznačen time, što preparat sadrži 0,1 do 400 mg lerkanidipin hidrohlorida.

66.Oblik jedinične doze prema Zahtevu 66, naznačen time, što preparat sadrži 1 do 200 mg lerkanidipin hidrohlorida.

67.Oblik jedinične doze prema Zahtevu 67, naznačen time, što preparat sadrži 5 do 40 mg lerkanidipin hidrohlorida.

68.Antihipertenzivni preparat, naznačen time što sadrži unapred određene količine kritslnog Oblika (I) lerkanidipin hidrohlorida i kristalnog Oblika (II) rekanidipin hidrohlorida.

69.Antihipertenzivni preparat prema Zahtevu 69, naznačen time, što kristalni Oblik (I) lerkanidipin hidrohlorida ima temperaturu topljenja oko 197-201 °C, a kristalni Oblik (II) lerkanidipin hidrohlorida ima temperaturu topljenja oko 207- 211°C, a pomenute temperature topljenja su određene kao pikovi DSK.

70.Antihipertenzivni preparat prema Zahtevu 69 i 70, naznačen time, što je odnos Oblik (I): Oblik (II) između 1:9 i 9:1.

71.Antihipertenzivni preparat prema Zahtevu 71, naznačen time, što se odnos Oblik (I): Oblik (II) bira iz grupe koju čine 9:1, 7:3, 1:1,3:7 i 1:9.

72.Izolovani kristalni Oblik (I) lerkanidipina prema bilo kome od Zahteva 23, 24, 25 ili 26, naznačen time, što ima prosečnu veličinu čestica D(50%) 2-8 pm i D (90%) <15 pm.

73.Antihipertenzivni farmaceutski preparat prema Zahtevu 61, naznačen time, što svaki od pomenutih kristalnih Oblika (I) i (II) lerkanidipin hidrohlorida ima prosečnu veličinu čestica D(50%) 2-8 pm i D (90%) <15 pm