MXPA03011979A - Metodos de diagnostico de cancer de ovario composiciones y metodos para rastrear moduladores de cancer de ovario. - Google Patents

Abstract

En la presente se describen genes cuya expresion aumenta o disminuye en cancer de ovario. Se dan a conocer metodos relacionados y composiciones que se pueden utilizar para el diagnostico y el tratamiento de cancer de ovario. Tambien se describen en la presente metodos que se pueden utilizar para identificar moduladores de cancer de ovario.

Description

MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO DE CÁNCER DE Y MÉTODOS PARA RASTREAR MODULADORES DE OVARIO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a la identificación de perfiles de expresión ácidos nucleicos y y a ácidos y anticuerpos para los mismos que estén involucrados en cáncer de y al uso de estos perfiles de expresión y composiciones en el pronóstico y terapia de cáncer de La invención se refiere además a métodos para identificar y utilizar agentes objetivos que inhiban el cáncer de ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cáncer de ovario es el sexto cáncer más común en las contando por el por ciento de todos los cánceres femeninos Ocupa la quinta parte de muerte en La Sociedad Americana del Cáncer predice que habrá aproximadamente nuevos casos de cáncer de ovario en este país en el año y aproximadamente mujeres morirán de la Debido a que muchos cánceres de ovario no pueden ser detectados oportunamente en su cuentan por un número desproporcionado de cánceres siendo responsables de casi la mitad de las muertes por cáncer del tracto genital más muertes que con cualquier otro cáncer de los órganos reproductivos La mayoría de las pacientes con cáncer de ovario la forma son asintomáticas en la enfermedad en etapa temprana y presente con la enfermedad en etapa III ó Su sobrevivencia de cinco años es menor al 25 por con una sobrevivencia más baja entre las mujeres La menor parte de las pacientes en quienes se descubre la enfermedad en etapa temprana tienen un índice de sobrevivencia de cinco años del 80 al 90 por Ver Parker y colaboradores CA Cáncer En ausencia de una historia familiar de cáncer de el riesgo de cáncer de ovario en el lapso de vida es de Los factores de riesgo incluyen síndromes de cáncer familiares de hasta el 82 por ciento a la edad de 70 años en las mujeres con síndrome hereditario de historia familiar del por ciento en el lapso de vida sin parientes del 5 por ciento con un pariente del 7 por ciento con dos parientes Kerlikowske y colaboradores Obstet Gynecol edad historia personal de cáncer de o pocos o edad madura en el primer Sin el 95 por ciento de todos los cánceres de ovario se presentan en mujeres sin factores de El uso de anticonceptivos y esterilización tubal reducen el riesgo de cáncer de ovario y colaboradores Hankinson y colaboradores JAMA sin inclusive la bilateral puede no ser completamente efectiva para prevenir el cáncer de El tratamiento de cáncer de ovario consiste en gran parte en coforrectomia terapia Aunque muchas pacientes de cáncer de ovario son efectivamente las terapias actuales pueden todas inducir serios efectos secundarios que disminuyan la calidad de La decisión sobre un curso de tratamiento particular normalmente se basa en una variedad de parámetros y marcadores de pronóstico y colaboradores Pathol Hamilton y Piccart Ann Oncol incluyendo los marcadores de predisposición genética y 18 La identificación de novedosos objetivos terapéuticos y marcadores de diagnóstico es esencial para mejorar el tratamiento actual de las pacientes de cáncer de Los avances recientes en la medicina molecular han aumentado el interés en los antigenos de superficie celular específicos de tumor que podrían servir como objetivos para diferentes estrategias inmunoterapéuticas o de moléculas pequeñas Los antígenos adecuados para las estrategias deben expresarse altamente en los tejidos de cáncer e idealmente no se expresan en los tejidos adultos Sin se puede tolerar la expresión en los tejidos que son prescindibles para la Los ejemplos de estos antigenos incluyen y el antigeno de Los anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos al se utilizan actualmente para el tratamiento de cáncer de pecho Ross y Fletcher Stem Cells De una manera se utilizan anticuerpos monoclonales para tratar con efectividad el linfoma que no es de Maloney y colaboradores Blood Leget y Oncol Se han identificado objetivos inmunoterapéuticos potenciales para el cáncer de Uno de estos objetivos es la mucina epitelial La MÜC1 es una proteina presente en la superficie apical de las células epiteliales Con frecuencia se sobreexpresa en el cáncer de y típicamente exhibe un patrón de glicosilación que da como resultado una molécula antigénicamente y está en los primeros estudios clínicos como un objetivo de Gilewski y colaboradores Cáncer Scholl y colaboradores La proteína expresada por el tumor con frecuencia se disocia en la en donde es detectable como el marcador de CA por Bon y colaboradores Sin muchos pacientes tienen tumores que no expresan ni por está claro que se necesitan identificar otros objetivos para manejar la enfermedad localizada y Las mutaciones tanto en BRCA1 como en BRCA2 están asociadas con una mayor susceptibilidad al cáncer de Las mutaciones en BRCA1 se presentan en aproximadamente el 5 por ciento de confianza del 95 por 3 a 8 por de las mujeres en quienes se diagnostica cáncer de ovario antes de la edad de 70 Ver Stratton y colaboradores en los portadores genéticos de el riesgo de desarrollar cáncer de ovario es de Ver Easton y Elit Physician Se ha reportado que otros marcadores tales como están asociados con el cáncer de pero no son indicadores absolutos de la Aunque aproximadamente el 85 por ciento de las mujeres con cáncer de ovario clínicamente aparente tienen mayores niveles de también aumenta el CA125 durante el primer trimestre del durante la en la presencia de enfermedades no y en cánceres de otros Aunque la industria y la academia han identificado secuencias genéticas no se ha ejercido un esfuerzo igual para identificar la función de estas secuencias Es esencial la elucidación de un papel para las proteínas y compuestos novedosos en estados de enfermedad para la identificación de objetivos terapéuticos y marcadores de con el fin de mejorar el tratamiento actual de las pacientes con cáncer de De conformidad con lo en la presente se proporcionan objetivos moleculares para la intervención terapéutica en cáncer de ovario y en otros en la presente se proporcionan métodos que se pueden utilizar en el diagnóstico y pronóstico de cáncer de Además se proporcionan métodos que se pueden utilizar para rastrear agentes bioactivos candidatos por su capacidad para modular el cáncer de SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por la presente invención proporciona secuencias de nucleótidos de genes que se aumentan y se reducen en las células de cáncer de Estos genes son útiles para propósitos de y también como objetivos para rastrear compuestos terapéuticos que modulen el cáncer de tales como hormonas o Los métodos para detectar ácidos nucleicos de la o sus proteínas se pueden utilizar para muchos por ejemplo la detección oportuna de cánceres de el monitoreo y la detección oportuna de recurrencia en seguida del el monitoreo de la respuesta a la la selección de pacientes para la quimioterapia o para la terapia por la selección de la la determinación de o respuesta al tratamiento de los tumores tumores primarios o metastásicos y la detección oportuna de lesiones precancerosas Otros aspectos de la invención llegarán a ser aparentes para el experto mediante la siguiente descripción de la En un la presente invención proporciona un método para detectar una transcripción asociada con cáncer de ovario en una célula de una comprendiendo el método poner en contacto una muestra biológica de la paciente con un polinucleótido que se hibride selectivamente a una secuencia cuando menos el 80 por ciento idéntica a una secuencia como se muestra en las Tablas 1 a En una la presente invención proporciona un método para determinar el nivel de una transcripción asociada con cáncer de ovario en una célula de una En una la presente invención proporciona un método para detectar una transcripción asociada con cáncer de ovario en una célula de una comprendiendo el método poner en contacto una muestra biológica de la paciente con un polinucleótido que se hibride selectivamente a una secuencia cuando menos el 80 por ciento idéntica a una secuencia como se muestra en las Tablas 1 a En una el polinucleótido se híbrida selectivamente a una secuencia cuando menos el 95 por ciento idéntica a una secuencia como se muestra en las Tablas 1 a En una la muestra biológica es una muestra de En otra la muestra biológica comprende ácidos nucleicos por ejemplo En una el polinucleótido se por ejemplo con una marca En una el polinucleótido se inmoviliza sobre una superficie En una la paciente se está sometiendo a un régimen terapéutico para tratar cáncer de En otra se sospecha que la paciente tiene cáncer de ovario metastásico En una la paciente es un ser En una la transcripción asociada con cáncer de ovario es En una el método comprende el paso de amplificar ácidos nucleicos antes del paso de poner en contacto la muestra biológica con el En otro la presente invención proporciona un método para monitorear la eficacia de un tratamiento terapéutico de cáncer de comprendiendo el método los pasos proporcionar una muestra biológica de una paciente que se esté sometiendo al tratamiento y determinar el nivel de una transcripción asociada con cáncer de ovario en la muestra poniendo en contacto la muestra biológica con un polinucleótido que se hibride selectivamente a una secuencia cuando menos el 80 por ciento idéntica a una secuencia mostrada en las Tablas 1 a de esta manera la eficacia de la En una modalidad la paciente tiene cáncer de ovario En una modalidad la paciente tiene una forma de cáncer de ovario resistente a En una el método comprende además el paso comparar el nivel de la transcripción asociada con cáncer de con un nivel de la transcripción asociada con cáncer de ovario en una muestra biológica de la paciente antes o más temprano el tratamiento en la presente se proporciona un método para evaluar el efecto de un fármaco candidato para cáncer de el cual comprende administrar el fármaco a una y remover una muestra celular de la Entonces se determina el perfil de expresión de la Este método puede comprender además comparar el perfil de expresión con un perfil de expresión de un individuo En una modalidad este perfil de expresión incluye un gen de las Tablas 1 a En un la presente invención proporciona una molécula de ácido nucleico la cual consiste en una secuencia de polinucleótido como se muestra en las Tablas 1 a En una un vector de expresión o célula comprende al ácido nucleico En un la presente invención proporciona un polipéptido aislado que es codificado por una molécula de ácido nucleico que tiene la secuencia de polinucleótido como se muestra en las Tablas 1 a En otro la presente invención proporciona un anticuerpo que se enlaza específicamente a un polipéptido aislado que es codificado por una molécula de ácido nucleico que tiene la secuencia de polinucleótido como se muestra en las Tablas 1 a En una el anticuerpo se conjuga con un componente por ejemplo una marca un o un producto químico En una el anticuerpo es un fragmento de En otra el anticuerpo está humanizado En un la presente invención proporciona un método para detectar una célula de cáncer de ovario en una muestra biológica de una comprendiendo el método poner en contacto la muestra biológica con un anticuerpo como se describe en la En otro la presente invención proporciona un método para detectar anticuerpos específicos para cáncer de ovario en una comprendiendo el método poner en contacto una muestra biológica de la paciente con un polipéptido codificado por un ácido nucleico que comprende una secuencia de las Tablas 1 a En otro la presente invención proporciona un método para identificar un compuesto que module un polipéptido asociado con cáncer de comprendiendo el método los pasos poner en contacto el compuesto con un polipéptido asociado con cáncer de siendo el polipéptido codificado por un polinucleótido que se hibride selectivamente a una secuencia cuando menos el 80 por ciento idéntica a una secuencia como se muestra en las Tablas 1 a y determinar el efecto funcional del compuesto sobre el En una el efecto funcional es un efecto un efecto o un efecto En una el polipéptido se expresa en una célula huésped eucariótica o en una membrana En otra el polipéptido es En una el efecto funcional se determina midiendo el enlace del ligando al En otro la presente invención proporciona un método para inhibir la proliferación de una célula asociada con cáncer de ovario para tratar el cáncer de ovario en una comprendiendo el método el paso de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto identificado como se describe en la En una el compuesto es un En otro la presente invención proporciona un ensayo de rastreo de el cual comprende los pasos administrar un compuesto de prueba a un mamífero que tenga cáncer de o a una muestra celular aislada del comparar el nivel de expresión genética de un polinucleótido que se hibride selectivamente a una secuencia cuando menos el 80 por ciento idéntica a una secuencia mostrada en las Tablas 1 a 26 en una célula o mamífero con el nivel de expresión genética del polinucleótido en una muestra celular o mamífero de en donde un compuesto de prueba que module el nivel de expresión del polinucleótido es un candidato para el tratamiento de cáncer de En una el control es un mamífero con cáncer de ovario o una muestra celular que no se haya tratado con el compuesto de En otra el control es una célula o mamífero o es tejido no En una el compuesto de prueba se administra en cantidades o concentraciones En otra el compuesto de prueba se administra durante diferentes períodos de En otra la comparación se puede hacer después de la adición o remoción del fármaco En una se comparan individualmente los niveles de una pluralidad de polinucleótidos gue se hibriden selectivamente a una secuencia cuando menos el 80 por ciento idéntica a una secuencia como se muestra en las Tablas 1 a con sus niveles respectivos en una muestra celular o mamífero de En una modalidad la pluralidad de polinucleótidos es de tres a diez En otro la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un mamífero que tenga cáncer de el cual comprende administrar un compuesto identificado por el ensayo descrito en la En otro la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de un mamífero que tenga cáncer de comprendiendo la composición un compuesto identificado por el ensayo descrito en la y un excipiente fisiológicamente En un la presente invención proporciona un método para rastrear fármacos candidatos mediante la provisión de una célula que exprese un gen que aumente y disminuya como en un cáncer de En una un gen se selecciona a partir de las Tablas 1 a El método incluye además agregar un fármaco candidato a la y determinar el efecto del fármaco candidato sobre la expresión del gen del perfil de En una el método de rastrear fármacos candidatos incluye comparar el nivel de expresión en ausencia del fármaco con el nivel de expresión en la presencia del fármaco en donde la concentración del fármaco candidato puede variar cuando esté y en donde la comparación se puede hacer después de la adición o remoción del fármaco En una modalidad la célula expresa cuando menos dos genes del perfil de Los genes del perfil pueden mostrar un aumento o una También se proporciona un método para evaluar el efecto de un fármaco candidato para cáncer de el cual comprende administrar el fármaco a un animal transgénico que exprese o sobreexprese la proteina de cáncer de o un animal que carezca de la proteina moduladora de cáncer de por ejemplo como un resultado de una eliminación Más en la presente se proporciona un biochip que comprende uno o más segmentos de ácido nucleico de las Tablas 1 a en donde el biochip comprende menos de 1000 sondas de ácido De se incluyen cuando menos dos segmentos de ácido De una manera más se incluyen cuando menos tres segmentos de ácido nucleico se proporciona un método para diagnosticar un desorden asociado con cáncer de El método comprende determinar la expresión de un gen de las Tablas 1 a 26 en un primer tipo de tejido de un primer y comparar la distribución con la expresión del gen a partir de un segundo tipo de tejido normal del primer individuo o de un segundo individuo no Una diferencia en la expresión indica que el primer individuo tiene un desorden asociado con cáncer de En una modalidad el biochip también incluye una secuencia de polinucleótido de un gen que no aumenta ni se reduce en cáncer de En una se proporciona un método para rastrear un agente bioactivo capaz de interferir con el enlace de una proteina que module el cáncer de ovario moduladora de cáncer de o un fragmento de la y un anticuerpo que se enlace con esa proteina moduladora de cáncer de ovario o fragmento de la En una modalidad el método comprende combinar una moduladora de cáncer de ovario o fragmento de la un agente bioactivo y un anticuerpo que se enlace con esa proteína moduladora de cáncer de ovario o fragmento de la El método incluye además determinar el enlace de esa proteína moduladora de cáncer de ovario o fragmento de la misma y dicho En donde haya un cambio en el se identifica un agente como un agente de El agente de interferencia puede ser un agonista o un De el agente inhibe el cáncer de También se proporcionan en la presente métodos para provocar una respuesta inmune en un En una un método proporcionado en la presente comprende administrar a un individuo una composición que comprenda una proteína moduladora de cáncer de o un fragmento de la En otra la proteína es codificada por un ácido nucleico seleccionado a partir de aquéllos de las Tablas 1 a Además se proporcionan en la presente composiciones capaces de provocar una respuesta inmune en un En una una composición proporcionada en la presente comprende una proteína moduladora de cáncer de de preferencia codificada por un ácido nucleico de las Tablas 1 a o un fragmento de la y un vehículo farmacéuticamente En otra esta composición comprende un ácido nucleico que comprende una secuencia que codifica una proteina moduladora de cáncer de de preferencia seleccionada a partir de los ácidos nucleicos de las Tablas 1 a y un vehículo farmacéuticamente aceptable También se proporcionan métodos para neutralizar el efecto de una proteína de cáncer de o un fragmento de la los cuales comprenden poner en contacto un agente específico para dicha estando esta proteína en una cantidad suficiente para efectuar la En otra la proteína es codificada por un ácido nucleico seleccionado a partir de aquéllos de las Tablas 1 a En otro aspecto de la se proporciona un método para el tratamiento de un individuo para cáncer de En una el método comprende administrar a este individuo un inhibidor de una proteína moduladora de cáncer de En otra el método comprende administrar a una paciente que tenga cáncer de un anticuerpo para una proteína moduladora de cáncer de ovario conjugada con una fracción Esta fracción terapéutica puede ser un agente citotóxico o un DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De conformidad con los objetos descritos la presente invención proporciona métodos novedosos para la evaluación de diagnóstico y pronóstico de cáncer de ovario incluyendo cáncer de ovario así como métodos para rastrear composiciones que modulen el cáncer de También se proporcionan métodos para el tratamiento de cáncer de ovario y condiciones por ejemplo carcinoma de ovario ejemplo carcinoma epitelial tumores serosos tumores mucinosos y tumores endometrioides de células germinales poliembriomas carcinoma tumor de seno ? y estromal tumores de células estromales carcinoma de las trompas de y carcinoma peritoneal Las Tablas 1 a 26 proporcionan los números de identificación de racimos de UniGen para la secuencia de nucleótidos de genes que exhiben una expresión aumentada o reducida en las muestras de cáncer de Las Tablas 1 a 26 también proporcionan un número de acceso de ejemplo que proporciona una secuencia de nucleótidos que es parte del racimo Definiciones El término de cáncer de o de cáncer de o asociada con cáncer de se refiere a ácido nucleico y variantes polimórficas de polipéptidos y homólogos tienen una secuencia de nucleótidos que tiene una identidad de secuencia de nucleótidos mayor a aproximadamente el 60 por una identidad de secuencia de nucleótidos del 65 por 70 por 75 por 80 por 85 por 90 por de preferencia 91 por 92 por 93 por 94 por 95 por 96 por 97 por 98 por ó 99 por ciento o preferiblemente sobre una región de cuando menos aproximadamente 000 o más con una secuencia de nucleótidos o asociada un gen de las Tablas 1 a se enlazan con por ejemplo anticuerpos policlonales reproducidos contra un inmunogeno que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de nucleótidos o asociada un gen de las Tablas 1 a y variantes conservadoramente modificadas de las se hibridan específicamente bajo condiciones de hibridación restringentes a una secuencia de ácido o al complemento de la de las Tablas 1 a y las variantes conservadoramente modificadas de las o tienen una secuencia de aminoácidos que tiene una identidad de secuencia de aminoácidos mayor a aproximadamente el 60 por una identidad de secuencia de aminoácidos del 65 por 70 por 75 por 80 por 85 por 90 por de preferencia del 91 por 92 por 93 por 94 por 95 por 96 por 97 por 98 por ó 99 por ciento o preferiblemente sobre una región de cuando menos aproximadamente 000 o más con una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de nucleótidos o asociada un gen de las Tablas 1 a Una secuencia de polinucleótido o polipéptido normalmente es de un pero no limitándose por ejemplo un ser ejemplo u otro Un de cáncer de y un de cáncer de incluyen tanto la forma que se presenta naturalmente como la recombinante Una proteína o ácido nucleico de cáncer de ovario de se refiere a una secuencia de polipéptido o polinucleótido de cáncer de o una variante de la que contiene todos los elementos normalmente contenidos en una o más secuencias de polinucleótidos o polipéptidos de cáncer de ovario de tipo silvestre que se presentan La puede estar antes o después de diferentes etapas de procesamiento o empalme posterior a la incluyendo empalme alternado como se utiliza en la es una muestra de tejido o fluido biológico que contiene ácidos nucleicos o polipéptidos por ejemplo de una polinucleótido o transcripción de cáncer de Estas muestras pero no se limitan tejido aislado de por ejemplo seres o de por ejemplo ratones y Las muestras biológicas también pueden incluir secciones de tales como muestras de biopsias y secciones congeladas tomadas para propósitos Las muestras biológicas también incluyen explantes y cultivos celulares primarios transformados derivados a partir de tejidos de Una muestra biológica normalmente se obtiene a partir de un organismo más preferiblemente un tal como un por ejemplo chimpancé o un ser un por ejemplo conejillo de o de un Son de un interés particular el ganado y los animales una muestra significa obtener una muestra biológica para utilizarse en los métodos descritos en esta Con más frecuencia esto se hará removiendo una muestra de células de un pero también se puede llevar a cabo mediante la utilización de células previamente aisladas aisladas por otra en otro para otro o llevando a cabo los métodos de la invención in Serán particularmente útiles los tejidos de que tengan una historia de tratamiento o de resultados Los términos o porcentaje de en el contexto de dos o más secuencias de ácidos nucleicos o se refieren a dos o más secuencias o subsecuencias que son iguales o que tienen un porcentaje especificado de residuos de aminoácidos o de nucleótidos que son los mismos identidad de aproximadamente el 60 por de preferencia del 70 por 75 por 80 por 85 por 90 por 91 por 92 por 93 por 94 por 95 por 96 por 97 por 98 por 99 por ciento o una identidad más alta sobre una región al compararse y alinearse para la máxima correspondencia sobre una ventana de comparación o región medida utilizando un algoritmo de comparación de secuencias BLAST ó BLAST con los parámetros por omisión descritos más o mediante alineación manual e inspección visual por el sitio web de o Entonces se dice que estas secuencias son Esta definición también se refiere o se puede aplicar al complemento de una secuencia de La definición también incluye secuencias que tengan supresiones asi aquéllas que tengan asi como variantes que se presenten por ejemplo o y variantes hechas por el Como se describe más los algoritmos preferidos pueden tomar en cuenta los huecos y De existe identidad sobre una región que sea de cuando menos aproximadamente 25 aminoácidos o nucleótidos de o más preferiblemente sobre una región que sea de 50 a 100 aminoácidos o nucleótidos de Para la comparación de las normalmente una secuencia actúa como una secuencia de con la que se comparan las secuencias de Cuando se utiliza un algoritmo de comparación de se introducen las secuencias de prueba y de referencia en una se designan las coordenadas de subsecuencias si es y se designan los parámetros del programa del algoritmo de De se pueden utilizar los parámetros del programa por o se pueden designar parámetros Entonces el algoritmo de comparación de secuencias calcula el porcentaje de identidad de secuencias para las secuencias de prueba en relación con la secuencia de basándose en los parámetros del Una de como se utiliza en la incluye la referencia a un segmento de una del número de posiciones contiguas seleccionadas a partir del grupo que consiste normalmente en 20 a usualmente de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 más usualmente de aproximadamente 100 a aproximadamente en donde se puede comparar una secuencia con una secuencia de referencia del mismo número de posiciones contiguas después de que queden óptimamente alineadas las dos Los métodos de alineación de secuencias para comparación son bien conocidos en la La alineación óptima de las secuencias para comparación se puede por mediante el algoritmo de homología local de y Waterman Adv mediante el algoritmo de alineación de homologías de Needleman y Biol mediante el método de búsqueda de similitudes de Pearson y Lipman EUA mediante computarizadas de estos algoritmos y TFASTA en el Genetics Software Genetics Computer 575 Science o mediante alineación manual e inspección visual por Ausubel y colaboradores 1995 y Current Protocols in Molecular Los ejemplos preferidos de los algoritmos que son adecuados para determinar el porcentaje de identidad de secuencias y la similitud de secuencias incluyen los algoritmos BLAST y BLAST los cuales se describen en Altschul y colaboradores Acids y Altschul y colaboradores y se con los parámetros descritos en la para determinar el porcentaje de identidad de secuencias para los ácidos nucleicos y proteínas de la El software para realizar los análisis BLAST está públicamente disponible a través del National Center for Biotechnology Information Este algoritmo implica identificar primero los pares de secuencias de alto puntaje mediante la identificación de palabras cortas de una longitud W en la secuencia que se emparejen o satisfagan algún puntaje umbral T de valor positivo al alinearse con una palabra de la misma longitud en una secuencia de la base de T es referido como el umbral de puntaje de palabra vecina y Estos impactos de palabra vecina iniciales actúan como siembras para iniciar las búsquedas con el fin de encontrar pares de secuencias de alto punt je más largos que las Los impactos de palabra se extienden en ambas direcciones a lo largo de cada secuencia por tanto como se pueda incrementar el puntaje de alineación Los puntajes acumulativos se calculan por para las secuencias de los parámetros M de recompensa para un par de residuos que se siempre y N de castigo para los residuos que quedan mal siempre Para las secuencias de se utiliza una matriz de puntaje para calcular el puntaje La extensión de los impactos de palabra en cada dirección se detiene el puntaje de alineación acumulativo cae fuera por la cantidad X desde su máximo valor el puntaje acumulativo llega a cero o debido a la acumulación de una o más alineaciones de residuos de puntaje o se llega al final de cualquier Los parámetros y X del algoritmo BLAST determinan la sensibilidad y velocidad de la El programa BLASTN secuencias de utiliza como omisiones una longitud de palabra de una expectativa de y una comparación de ambas Para las secuencias de el programa BLASTP utiliza como omisiones una longitud de palabra de 3 y una expectativa de y la matriz de puntaje BLOSUM62 y Henikoff EÜA utiliza alineaciones de expectativa de y una comparación de ambas El algoritmo BLAST también realiza un análisis estadístico de la similitud entre dos secuencias por Karlin y Altschul Nat EÜA Una medida de similitud proporcionada por el algoritmo BLAST es la probabilidad de suma más pequeña que proporciona una indicación de la probabilidad por la cual ocurriría un empare amiento entre dos secuencias de nucleótidos o de aminoácidos por Por un ácido nucleico se considera similar a una secuencia de referencia si la probabilidad de suma más pequeña en una comparación del ácido nucleico de prueba con el ácido nucleico de referencia es menor a aproximadamente 0 2 más preferiblemente menor a aproximadamente 0 01 y de una manera muy preferible menor a aproximadamente 0 001 Los valores de registro pueden ser números negativos por 5 10 20 30 40 40 70 90 110 150 170 Una indicación de que dos secuencias de ácidos nucleicos o polipéptidos son sustancialmente es que el polipéptido codificado por el primer ácido nucleico es inmunológicamente reactivo cruzadamente con los anticuerpos reproducidos contra el polipéptido codificado por el segundo ácido como se describe más Por un polipéptido por lo regular es sustancialmente idéntico a un segundo por cuando los dos péptidos difieren solamente por sustituciones conservadoras Otra indicación de que dos secuencias de ácidos nucleicos son sustancialmente es que las dos moléculas o sus complementos se una a la otra bajo condiciones como se describe más Todavía otra indicación de que dos secuencias de ácidos nucleicos son sustancialmente es que se pueden utilizar los mismos cebadores para amplificar las secuencias Una es una célula que se presenta o una célula transformada que contiene un vector de expresión y soporta la réplica o expresión del vector de Las células huésped pueden ser células células in y Las células huésped pueden ser células procarióticas tales como de o células eucarióticas tales como células de de de o de tales como y similares por el catálogo o el sitio web de la American Type Culture Los términos o se refieren al material que está sustancialmente o esencialmente exento de componentes que normalmente lo acompañan como se encuentra en su estado La pureza y la homogeneidad normalmente se determinan utilizando técnicas de química tales como electroforesis en gel de o cromatografía de líquidos de alto Una proteína o ácido nucleico que sea la especie predominante presente en una preparación está sustancialmente En un ácido nucleico aislado está separado de algunos marcos de lectura abierta que flanquean naturalmente al gen y codifican proteínas diferentes de la proteina codificada por el El término en algunas modalidades denota que un ácido nucleico o proteina da lugar a esencialmente una banda en un gel electroforático De significa que el ácido nucleico o la proteina es cuando menos aproximadamente el 85 por ciento más preferiblemente cuando menos el 95 por ciento y de una manera muy preferible cuando menos el 99 por ciento o en otras modalidades significa remover cuando menos un contaminante de la composición que se vaya a En este la purificación no requiere que el compuesto purificado sea por ejemplo 100 por ciento Los términos y se utilizan intercambiablemente en la presente para referirse a un polímero de residuos de aminoácidos Los términos se aplican a los polímeros de aminoácidos en donde uno o más residuos de aminoácidos es un mimético químico artificial de un aminoácido que se presente naturalmente así como a polímeros de aminoácidos que se presenten aquéllos que contengan residuos y polímeros de aminoácidos que no se presenten El término se refiere a aminoácidos que se presentan naturalmente y así como a análogos de aminoácidos y de aminoácidos que funcionen de una manera similar a los aminoácidos que se presenten Los aminoácidos que se presentan naturalmente son aquéllos codificados por el código asi como los aminoácidos que se modifican por ejemplo y Análogos de aminoácidos se refieren a los compuestos que tienen la misma estructura química básica que la del aminoácido que se presenta por un que está enlazado con un un grupo un grupo y un grupo por sulfóxido de Estos análogos pueden tener grupos R modificados o estructuras base de péptido pero retienen la misma estructura química básica que la del aminoácido que se presenta de aminoácidos se refieren a compuestos químicos que tienen una estructura que es diferente de la estructura química general de un pero que funciona de una manera similar a un aminoácido que se presenta Los aminoácidos pueden ser referidos en la presente por sus símbolos de tres letras comúnmente o por los símbolos de una letra recomendados por la Nomenclature De la misma los nucleótidos pueden ser referidos por sus códigos de una sola letra comúnmente aceptados se aplica tanto a las secuencias de aminoácidos como de ácidos nucleicos Con respecto a las secuencias de ácidos nucleicos las variantes conservadoramente modificadas se refieren a los ácidos nucleicos que codifican secuencias de aminoácidos idénticas o esencialmente o en donde el ácido nucleico no codifica una secuencia de hasta las secuencias esencialmente idénticas o por ejemplo naturalmente Debido a la degeneración del código un gran número de ácidos nucleicos funcionalmente idénticos codifican la mayoría de las Por los codones y GCU codifican al aminoácido alanina Por en cada posición en donde esté especificada una alanina por un el codón se puede alterar hasta otro de los codones correspondientes descritos sin alterar el polipéptido Estas variaciones de ácidos nucleicos son que son una especie de variaciones conservadoramente Cada secuencia de ácido nucleico en la presente que codifique un también describe las variaciones silenciosas del ácido En ciertos cada codón de un ácido nucleico que ordinariamente es el único codón para y que ordinariamente es el único codón para puede ser modificado para producir una molécula funcionalmente De conformidad con lo una variación silenciosa de un ácido nucleico que codifique un polipéptido está implícita en una secuencia descrita con respecto al producto de pero no necesariamente con respecto a las secuencias de sonda Con respecto a las secuencias de un experto reconocerá que las o adiciones individuales a un ácido o secuencia de que o supriman un solo aminoácido o un pequeño porcentaje de aminoácidos en la secuencia son una conservadoramente en donde la alteración dé como resultado la sustitución de un aminoácido con un aminoácido químicamente Las tablas de sustitución conservadora que proporcionan aminoácidos funcionalmente similares son bien conocidas en este Estas variantes conservadoramente modificadas son en adición y no las variantes homólogos y alelos de la Las sustituciones típicamente conservadoras unas por Alanina Glicina Ácido Aspártico Ácido Glutámico Asparagina Glutamina Arginina Lisina Isoleucina Leucina Metionina Valina Fenilalanina Tirosina Triptófano Serina Txeonina y Cisteina Metionina por Creig ton Proteins Las estructuras tales como las estructuras de polipéptidos se pueden describir en términos de diferentes niveles de Para una discusión general de esta por Alberts y colaboradores Molecular Biology of the Cell Garland Pub y Cantor y Schimmel Biophysical Chemistry Part The Conformation of Biological Macrornólecules se refiere a la secuencia de aminoácidos de un péptido se refiere a estructuras tridimensionales ordenadas dentro de un Estas estructuras se conocen comúnmente como dominios Los dominios son porciones de un polipéptido que con frecuencia forman una unidad compacta del y son típicamente de 25 a aproximadamente 500 aminoácidos de Los dominios típicos se forman de secciones de una organización tales como estiramientos de y se refiere a la estructura tridimensional completa de un de polipéptido se refiere a la estructura tridimensional usualmente mediante la asociación no covalente de unidades terciarias Los términos anisotropicos también son conocidos como términos de u o o los equivalentes gramaticales utilizados en la significan cuando menos dos nucleótidos covalentemente enlazados entre Los oligonucleótidos normalmente son de aproximadamente 50 o más nucleótidos de hasta aproximadamente 100 nucleótidos de Los ácidos nucleicos y polinucleótidos son polímeros de cualquier incluyendo longitudes más por Un ácido nucleico de la presente invención contendrá en general enlaces de en algunos se incluyen análogos de ácidos nucleicos que pueden tener cuando menos un enlace por enlaces de u Eckstein Oligonucleotides and ? Practical Oxford University y estructuras bases y enlaces de ácidos nucleicos Otros ácidos nucleicos análogos incluyen aquéllos con estructuras bases estructuras bases no y estructuras bases que no son incluyendo las descritas en las Patentes de los Estados Unidos de Números y y en los Capítulos 6 y 7 de Sanghvi y Cook in Antisense ASC Symposium Series Los ácidos nucleicos que contienen uno o más azúcares carbociclicos también se incluyen dentro de una definición de ácidos Se pueden hacer modificaciones de la estructura base de por una variedad de por ejemplo para incrementar la estabilidad y vida media de estas moléculas en los medios ambientes o como sondas sobre un Se pueden hacer mezclas de ácidos nucleicos que se presenten naturalmente y de una manera se pueden hacer mezclas de diferentes análogos de ácidos y mezclas de ácidos nucleicos que se presenten naturalmente y análogos Una variedad de referencias dan a conocer estos análogos de ácidos por y colaboradores Tetrahedron y las referencias en el Letsinger Sprinzl y colaboradores Letsinger y colaboradores Acids Sawai y colaboradores Letsinger y colaboradores y Pauwels y colaboradores Chemica Scripta fosforotioato y colaboradores Nucleic Acids y Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número fosforoditioato y colaboradores enlaces de Eckstein and Analogues A Practical Oxford y estructuras bases y enlaces de ácidos nucleicos peptidicos Meier y colaboradores Engl Nielsen Carlsson y colaboradores Nature cada uno de los cuales se incorpora como Otros ácidos nucleicos análogos incluyen aquéllos con estructuras bases positivas y colaboradores Nat estructuras bases no iónicas de los Estados Unidos de Norteamérica Números y Kiedro shi y colaboradores English Letsinger y colaboradores Jung y colaboradores Nucleoside Nucleotide Capítulos 2 y en Sanghvi y Cook Carbohydrate Modifications in Antisense ASC Symposium Series Mesmaeker y colaboradores Bioorganic Medicinal Lett Jeffs y colaboradores Biomolecular Tetrahedron 37 y estructuras bases que no son incluyendo las descritas en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números y y en los Capítulos 6 y en Sanghvi y Carbohydrate Modifications in Antisense Symposium Series Los ácidos nucleicos que contienen uno o más azúcares carbocíclicos también se incluyen dentro de una definición de ácidos nucleicos Jenkins y colaboradores Soc Rev páginas Varios análogos de ácidos nucleicos se describen en 2 de junio de C E News Todas estas referencias se incorporan expresamente a la presente como referencia Se prefieren en particular los ácidos nucleicos peptídicos los cuales incluyen análogos de ácidos nucleicos Estas estructuras bases son no iónicas condiciones en contraste con la estructura base de fosfodiéster altamente cargada de los ácidos nucleicos que se presentan Esto da como resultado dos la estructura base del ácido nucleico peptídico exhibe una mejor cinética de Los ácidos nucleicos peptídicos tienen cambios mayores en la temperatura de fusión para los pares de bases mal emparejados contra los que están perfectamente El y el ARN normalmente exhiben una caída de a en la Tm para un mal Con la estructura base del ácido nucleico peptidico no la caída está más cerca de a De una manera debido a su naturaleza no la hibridación de las bases unidas a estas estructuras bases es relativamente insensible a la concentración de En los ácidos nucleicos peptídicos no son degradados por las enzimas y por lo pueden ser más Los ácidos nucleicos pueden ser de una sola cadena o de doble como se o pueden contener porciones tanto de secuencia de doble cadena como de una sola Como será apreciado por los expertos en la la ilustración de una sola cadena también define la secuencia de la cadena por lo las secuencias descritas en la presente también proporcionan el complemento de la El ácido nucleico puede ser tanto genómico como ARN ó un en donde el ácido nucleico puede contener combinaciones de y y combinaciones de incluyendo normalmente se refiere a un ARN que se presenta por ejemplo un ó Como se utiliza en la el término incluye nucleótidos y nucleósidos y análogos de y nucleósidos tales como nucleósidos modificados por En incluye las estructuras análogas que no se presenten Por por las unidades individuales de un ácido nucleico cada una conteniendo una son referidas en la presente como un Una o una es una composición detectable mediante medios espectroscópicos fotoquímicos inmunoquímicos u otros medios Por las marcas útiles incluyen tintes reactivos densos en enzimas como se utilizan comúnmente en un o haptenos y proteínas u otras entidades que se puedan hacer por ejemplo mediante la incorporación de una radiomarca en el pép o utilizadas para detectar anticuerpos específicamente reactivos con el Las marcas se pueden incorporar en los ácidos y anticuerpos de cáncer de ovario en cualquier Se puede emplear cualquier método conocido en la materia para conjugar el anticuerpo con la incluyendo los métodos descritos por Hunter y colaboradores Nature 144 David y colaboradores Biochemistry Pain y colaboradores y and Un o o es una molécula que está enlazada o ya sea de una manera a través de un enlazador o de un enlace o bien no a través de enlaces de van der o de con un El puede ser una variedad de por fracciones de incluyendo compuestos compuestos una enzima o señales tales como señales de una fracciones un agente una un o un radioisótopo que emita radiación por ejemplo Una de ácido nucleico u oligonucleótido es una que está ya sea de una manera a través de un enlazador o de un enlace o bien de una manera no a través de enlaces de van der o de con una de tal manera que la presencia de la sonda se puede detectar mediante la detección de la presencia de la marca enlazada a la De una manera el método que utiliza interacciones de alta afinidad puede lograr los mismos en donde uno de un par de los componentes de enlace se enlaza con el por estreptavidina Como se utiliza en la una de ácido nucleico u es un ácido nucleico capaz de enlazarse con un ácido nucleico objetivo de la secuencia complementaria a través de uno o más tipos de enlaces normalmente a través de emparejamiento complementario de por lo regular a través de la formación de enlace de Como se utiliza en la una sonda puede incluir bases naturales ó o bases modificadas En las bases de una sonda se pueden unir mediante un enlace diferente de un enlace de siempre que no interfiera con la Por lo por las sondas pueden ser ácidos nucleicos en donde las bases constituyentes estén unidas por enlaces peptídicos en lugar de hacerlo por enlaces de fosfodiéster Las sondas pueden enlazarse con secuencias objetivas que carezcan de la complementariedad completa con la secuencia de dependiendo de la restringencia de las condiciones de Las sondas de preferencia se marcan por ejemplo con o bien se marcan tal como con biotina a la que posteriormente se puede enlazar un complejo de estreptavidina Mediante el ensayo de la presencia o ausencia de la se puede detectar la presencia o ausencia de la secuencia o subsecuencia El diagnóstico o el pronóstico se puede basar en el nivel o en el nivel de expresión de ARN o de proteina El término cuando se utiliza con por a una o ácido o indica que la ácido o vector se ha modificado mediante la introducción de un ácido nucleico o proteina o la alteración de un ácido nucleico o proteina o que la célula se deriva de una célula asi Por por las células recombinantes expresan genes que no se encuentran dentro de la forma nativa de la o expresan genes nativos que de otra manera son anormalmente o totalmente no El término nucleico significa en la presente ácido nucleico originalmente formado in en mediante la manipulación del ácido por ejemplo utilizando polimerasas y en una forma que normalmente no se encuentra en la De esta se logra un enlace operativo de secuencias Por lo un ácido nucleico en una forma o un vector de expresión formado in vitro ligando moléculas de que normalmente no están se consideran ambos como recombinantes para los propósitos de esta Se entiende que una vez que se hace un ácido nucleico recombinante y se reintroduce en una célula u organismo se replicará de una manera no por utilizando la maquinaria celular in vivo de la célula en lugar de manipulaciones in sin estos ácidos una vez producidos de una manera aunque subsecuentemente se repliquen de una manera no todavía se consideran como recombinantes para los propósitos de la De una manera una es una proteína hecha utilizando técnicas es a través de la expresión de un ácido nucleico recombinante como se ilustra El término cuando se utiliza con referencia a porciones de un ácido indica que el ácido nucleico comprende dos o más subsecuencias que normalmente no se encuentran en la misma relación una con la otra en la Por el ácido nucleico normalmente se produce de una manera teniendo dos o más por a partir de genes no relacionados configurados para hacer un nuevo ácido nucleico por un promotor a partir de una y una región codificante a partir de otra De una manera una proteína heterologa con frecuencia se referirá a dos o más subsecuencias que no se encuentran en la misma relación una con la otra en la naturaleza una proteína de Un se define como un arreglo de secuencias de control de ácido nucleico que dirigen la transcripción de un ácido Como se utiliza en la un promotor incluye las secuencias de ácidos nucleicos necesarias cerca del sitio de inicio de tales en el caso de un promotor de tipo polimerasa un elemento Un promotor también incluye elementos potenciadores o represores los cuales se pueden localizar a tantos como varios miles de pares de bases desde el sitio de inicio de la Un promotor es un promotor que es activo bajo la mayoría de las condiciones ambientales y de Un promotor es un promotor que es activo bajo regulación ambiental o de El término se refiere a un enlace funcional entre una secuencia de control de expresión de ácido nucleico como un o un arreglo de sitios de enlace de factor de y una segunda secuencia de ácido por ejemplo en donde la secuencia de control de expresión dirige la transcripción del ácido nucleico correspondiente a la segunda Un de es una construcción de ácido generada de una manera o con una serie de elementos de ácidos nucleicos especificados que permiten la transcripción de un ácido nucleico particular en una célula El vector de expresión puede ser parte de un o fragmento de ácido el vector de expresión incluye un ácido nucleico para transcribirse enlazado operativamente con un La frase se refiere al o hibridación de una molécula solamente con una secuencia de nucleótidos particular bajo condiciones de hibridación restringentes cuando esa secuencia está presente en una mezcla compleja ARN ó ADN celular total o de La frase de hibridación se refiere a las condiciones bajo las cuales una sonda se hibridará a su subsecuencia normalmente en una mezcla compleja de ácidos pero no a otras Las condiciones restringentes dependen de la y serán diferentes en circunstancias Las secuencias más largas se hibridan específicamente a temperaturas más Una guía extensa de la hibridación de ácidos nucleicos se encuentra en of principies of hybridization and the strategy of nucleic acid en Tijssen Hybridization with Nucleic Probes Techniques in Biochemistry and Molecular Biology En términos las condiciones restringentes se seleccionan de aproximadamente a más bajos que el punto de fusión térmico para la secuencia especifica a un pH de concentración iónica La es la temperatura concentración y concentración nucleica a la cual el 50 por ciento de las sondas complementarias para la objetiva se hibridan a la secuencia objetiva en equilibrio a que las secuencias objetivas están presentes en a la el 50 por ciento de las sondas están ocupadas en Las condiciones restringentes serán aquéllas en donde la concentración de sal sea menor que aproximadamente M de ion de normalmente una concentración de aproximadamente a de ion de sodio otras a un pH de a y la temperatura sea de cuando menos aproximadamente 30 para las sondas cortas de 10 a 50 y de cuando menos aproximadamente 60 para las sondas largas más de 50 También se pueden lograr las condiciones restringentes con la adición de agentes tales como Para la hibridación selectiva o una señal positiva es típicamente cuando menos dos veces el de preferencia 10 veces la hibridación de Las condiciones de hibridación restringentes de ejemplo pueden ser como formamida al 50 por 5x y SDS al 1 por incubación a 42 ó 5x SDS al 1 por incubación a con lavado en y SDS al por ciento a 65 Para la reacción en cadena de la es típica una temperatura de aproximadamente para la amplificación a baja aunque las temperaturas de templado pueden variar entre aproximadamente y 48 dependiendo de la longitud del Para la amplificación con reacción en cadena de la polimerasa de alta es típica una temperatura de aproximadamente 62 aunque las temperaturas de templado de alta restringencia pueden ser de aproximadamente a aproximadamente 65 dependiendo de la longitud del cebador y de la Las condiciones de ciclo típicas para amplificaciones tanto de alta como de baja restringencia incluyen una fase de desnaturalización de a durante 30 a 120 una fase de templado que dura de 30 a 120 y una fase de extensión a aproximadamente 72 durante 1 a 2 Los protocolos y lineamientos para las reacciones de amplificación de baja y alta restringencia están por en Innis y colaboradores PCR A Guide to Methods and Academic Los ácidos nucleicos que no se hibridan unos a otros bajo condiciones restringentes todavía son sustancialmente idénticos si los polipéptidos que codifican son sustancialmente Esto por cuando se crea una copia de un ácido nucleico utilizando la máxima degeneración de codones permitida por el código En tales los ácidos nucleicos típicamente se hibridan bajo condiciones de hibridación moderadamente restringentes Las de hibridación moderadamente de ejemplo incluyen una hibridación en un regulador de al 40 por NaCl 1 SDS al 1 por ciento a y un lavado en IX SSC a Una hibridación positiva es cuando menos el doble del Se pueden utilizar condiciones de hibridación y lavado alternativas para proporcionar condiciones de restringencia Los lineamientos adicionales para determinar los parámetros de hibridación se por en Ausubel y colaboradores 1001 y Current Protocols in Molecular Biology Lippincott La frase en el contexto de los ensayos para probar los compuestos que modulen la actividad de una proteina de cáncer de ovario incluye la determinación de un parámetro que esté indirectamente o directamente bajo la influencia de la proteina o ácido nucleico de cáncer de por ejemplo un efecto o tal como la capacidad para disminuir el cáncer de Incluye la actividad de enlace de crecimiento celular sobre ágar dependencia del inhibición de contacto ? limitación de densidad del proliferación transformación dependencia del factor de crecimiento o del niveles de marcador especifico del invasividad en Matrigel crecimiento de tumor y metástasis in expresión de m y de proteína en células que sufren y otras características de las células del cáncer de incluyen las actividades in vi in y ex del efecto significa ensayar un compuesto que aumente o reduzca un parámetro que esté indirectamente o directamente bajo la influencia de una secuencia de proteína de cáncer de por ejemplo los efectos y Estos efectos funcionales se pueden medir por cualquier medio conocido por los expertos en la por ejemplo los cambios en las características espectroscópicas índice de las propiedades hidrodinámicas la cromatográficas o de solubilidad para la medición de los marcadores inducibles o la activación de transcripción de la proteína de cáncer de medición de la actividad de enlace o ensayos de por ejemplo enlace con anticuerpos u otros y medición de la proliferación La determinación del efecto funcional de un compuesto sobre el cáncer de ovario también se puede llevar a cabo utilizando ensayos de cáncer de ovario conocidos por los expertos en este tales como ensayos in por ejemplo crecimiento celular sobre ágar dependencia del inhibición de contacto y limitación de densidad del proliferación transformación dependencia del factor de crecimiento o del niveles de marcador especifico del invasividad en crecimiento tumoral y metástasis in expresión de ARNm y de proteina en las células que sufren y otras características de las células del cáncer de Los efectos funcionales se pueden evaluar por medios conocidos por los expertos en la por ejemplo microscopio para determinar las medidas cuantitativas o cualitativas de las alteraciones en las características medición de los cambios en los niveles de ARN o de proteína para las secuencias asociadas con cáncer de medición de estabilidad del o identificación de la expresión corriente abajo o del gen reportero y por ejemplo mediante reacciones de colorimétricas enlace de marcadores y ensayos de enlace de y de secuencias de polinucleótidos y polipéptidos de cáncer de se utilizan para referirse a las moléculas o compuestos o moduladores identificados utilizando ensayos in vitro e in vivo de las secuencias de polinucleótidos y polipéptidos de cáncer de Los inhibidores son compuestos por se enlazan bloquean parcial o totalmente la demoran la o disminuyen la actividad o expresión de las proteínas de cáncer de por ejemplo Los ácidos nucleicos o inhibidores pueden inhibir la expresión y la función subsecuente de la Los son compuestos que mejoran la o aumentan la actividad de la proteína de cáncer de Los o moduladores también incluyen las versiones genéticamente modificadas de las proteínas de cáncer de por ejemplo las versiones con una actividad así como los ligandos que se presentan naturalmente y moléculas químicas y Los ensayos para inhibidores y activadores por la expresión de la proteína de cáncer de ovario in en o en membranas la aplicación de compuestos moduladores y luego la determinación de los efectos funcionales sobre la como se describe Los activadores e inhibidores de cáncer de ovario también se pueden identificar mediante la incubación de células de cáncer de ovario con el compuesto de y la determinación de los incrementos o reducciones en la expresión de una o más proteínas de cáncer de por ejemplo 50 o más proteínas de cáncer de tales como las proteínas de cáncer de ovario codificadas por las secuencias estipuladas en las Tablas 1 a Las muestras o ensayos que comprendan las proteínas de cáncer de ovario que se traten con un o modulador se comparan con las muestras de control sin el o para examinar el grado de A las muestras de control tratadas con se les asigna un valor de actividad de proteína relativo del 100 por La inhibición de un polipéptido se logra cuando el valor de actividad en relación con el control es de aproximadamente el 80 por de preferencia del 50 por más preferiblemente del 25 por ciento o La activación de un polipéptido de cáncer de ovario se logra cuando el valor de actividad en relación con el control tratado con es del 110 por más preferiblemente del 150 por y de una manera muy preferible del 200 al 500 por ciento de 2 a 5 veces más alto en relación con el y muy preferiblemente del al por ciento más La frase en el crecimiento se refiere a un cambio en las características de crecimiento y proliferación celular in vitro o in por ejemplo la viabilidad formación de independencia del crecimiento en ágar semisólido o cambios en la inhibición de contacto y en la limitación de densidad del pérdida del factor de crecimiento o de los requerimientos de cambios en la morfología ganancia o pérdida de ganancia o pérdida de marcadores específicos del capacidad para formar o suprimir tumores cuando se inyectan en animales huéspedes inmortalizacion de la por páginas en Freshney Culture of Animal Cells ? Manual of Basic se refiere a las células precancerosas y normales en un de o en un cultivo de se refiere a los cambios fenotípicos espontáneos o inducidos que no necesariamente involucran la recuperación del nuevo material Aunque la transformación puede presentarse por infección con un virus transformante y la incorporación de un nuevo ADN o la recuperación de ADN también puede presentarse de una manera espontánea o enseguida de la exposición a un mutando de esta manera un gen La trans ormación típicamente está asociada con cambios tales como la inmortalización de control de crecimiento cambios no Ver Freshney Culture of Animal se refiere a un polipéptido que comprende una región de estructura a partir de un gen de inmunoglobulina o fragmentos del que se enlaza específicamente y reconoce un Los genes de inmunoglobulina reconocidos incluyen los genes de región constante y así como las miríadas de genes de región variable de Las cadenas ligeras se clasifican ya sea como kappa o Las cadenas pesadas se clasifican como o que a su vez definen las clases de e la región de enlace de antígeno de un anticuerpo o su equivalente será la más crítica en especificidad y afinidad de por Paul Fundamental Immunology Una unidad estructural de inmunoglobulina de ejemplo comprende un tetr mero Cada tetrámero está compuesto de dos pares idénticos de cadenas de teniendo cada par una cadena aproximadamente 25 y una cadena aproximadamente 50 a 70 El término N de cada cadena define una región variable de aproximadamente 100 a 110 o más aminoácidos responsables del reconocimiento del Los términos ligera y pesada se refieren a estas cadenas ligera y Los anticuerpos por como globulinas o como un número de fragmentos bien caracterizados producidos mediante digestión con diferentes Por por la pepsina digiere un anticuerpo debajo de los enlaces de disulfuro en la región de articulación para producir un dimero de Fab que en si mismo es una cadena ligera unida a por un enlace de El 2 se puede reducir bajo condiciones leves para romper el enlace de disulfuro en la región de convirtiendo de esta manera el dimero en un monómero El monómero es esencialmente Fab con parte de la región de Ver Paul Fundamental Raven Aunque se definen diferentes fragmentos de anticuerpos en términos de la digestión de un anticuerpo un experto apreciará que estos fragmentos se pueden sintetizar de ya sea o bien mediante la utilización de metodología de ADN recombinante Por el término como se utiliza en la también incluye fragmentos de anticuerpos ya sea producidos mediante la modificación de anticuerpos o aquéllos sintetizados de novo utilizando metodologías de ADN recombinante Fv de una sola o aquéllos identificados utilizando bibliotecas de exhibición de por McCafferty y colaboradores Nature 348 Para la preparación de por ejemplo anticuerpos o policlonales se pueden utilizar muchas técnicas conocidas en este por Kohler y Milstein Nature Kozbor y colaboradores Today Colé y páginas en Reisfeld y Sell Monoclonal Antibodies and Cáncer Coligan Current Protocols in Harlow y Lañe A Laboratory CSH y Goding Monoclonal Antibodies Principies and Practice Las técnicas para la producción de anticuerpos de una sola cadena de los Estados Unidos de Norteamérica Número se pueden adaptar para producir anticuerpos para los polipéptidos de esta Se pueden utilizar ratones transgénicos u otros por ejemplo otros para expresar anticuerpos De una manera se puede utilizar la tecnología de exhibición de fagos para identificar los anticuerpos y los fragmentos Fab heteroméricos que se enlacen específicamente con antígenos por McCafferty y colaboradores Nature y y colaboradores Biotechnology Un es una molécula de anticuerpo en donde la región o una porción de la está o de tal manera que el sitio de enlace de antígeno está enlazado a una región constante de una función especie diferente o o una molécula enteramente diferente que confiere nuevas propiedades al anticuerpo por ejemplo una factor de o la región o una porción de la está o intercambiada con una región variable que tiene una especificidad de antígeno diferente o Identificación de secuencias asociadas con cáncer de ovario En un se determinan los niveles de expresión de genes en diferentes muestras de pacientes para los que se desee la información de con el fin de proporcionar los perfiles de Un perfil de expresión de una muestra particular es esencialmente una wimpresión de del estado de la aunque dos estados pueden tener cualquier gen particular similarmente la evaluación de un número de genes permite la generación de un perfil de expresión genética que es característico del estado de la Es el normal ej ovario u otro tejido se puede distinguir del tejido o canceroso metastásico del o se puede comparar el tejido de cáncer de ovario o el tejido canceroso metastásico de con muestras de tejido de ovario y otros tejidos de pacientes sobrevivientes de Mediante la comparación de los perfiles de expresión del tejido en estados de cáncer de ovario diferentes se obtiene información con respecto a cuáles genes son importantes tanto el aumento como la reducción de en cada uno de estos La perfilación molecular puede distinguir subtipos de una designación de enfermedad actualmente ej diferentes formas de La identificación de secuencias que se expresan diferencialmente en el tejido de cáncer de ovario contra el que no es de cáncer de permite utilizar esta información en un número de Por se puede evaluar un régimen de tratamiento un fármaco actúa para reducir el cáncer de y por lo tanto el crecimiento o la recurrencia del en una paciente De una manera el tratamiento existente induce la expresión de un De una manera el diagnóstico y los resultados del tratamiento se pueden hacer o confirmar comparando muestras de pacientes con los perfiles de expresión El tejido también se puede analizar para determinar la etapa de cáncer de ovario en el o el origen del tumor estos perfiles de expresión genética genes permiten rastrear fármacos candidatos con vistas a imitar o alterar un perfil de expresión por se puede hacer rastreo de fármacos que supriman el perfil de expresión de cáncer de Esto se puede hacer fabricando biochips que comprendan conjuntos de los genes de cáncer de ovario los cuales luego se pueden utilizar en estos Estos métodos también se pueden basar en la evaluación de la expresión de la es se pueden evaluar los niveles de expresión de las proteínas de cáncer de ovario para propósitos de diagnóstico o para rastrear agentes En las secuencias de ácidos nucleicos de cáncer de ovario se pueden administrar para propósitos de terapia incluyendo la administración de ácidos nucleicos o o se pueden administrar las proteínas de cáncer de ovario anticuerpos y otros moduladores de las como fármacos Por la presente invención proporciona secuencias de ácidos nucleicos y proteínas que son diferencialmente expresadas en cáncer de en relación con tejidos normales tejidos no denominadas en la presente como de cáncer de Como se describe más las secuencias de cáncer de ovario incluyen aquéllas que aumentan que se expresan a un nivel más en el cáncer de así como aquéllas que se reducen que se expresan en un nivel más En una modalidad las secuencias de cáncer de ovario son de seres sin como será apreciado por los expertos en la las secuencias de cáncer de ovario de otros organismos pueden ser útiles en modelos animales de la enfermedad y en la evaluación de por lo se proporcionan otras secuencias de cáncer de ovario de incluyendo incluyendo roedores conejillos de animales de granja y de mascotas Las secuencias de cáncer de por ejemplo los genes de de otros se pueden obtener utilizando las técnicas descritas seguida tanto secuencias de ácidos nucleicos como de Las secuencias de ácidos nucleicos de cáncer de ovario son útiles en una variedad de incluyendo aplicaciones de las cuales detectarán los ácidos nucleicos que se presenten Aplicaciones de por también se proporcionan biochips que comprenden sondas de ácidos nucleicos o placas de microtitulación de reacción en cadena de la con sondas seleccionadas para las secuencias de cáncer de Una secuencia de cáncer de ovario se puede identificar inicialmente mediante homología sustancial de la secuencia de ácido nucleico de aminoácidos con las secuencias de cáncer de ovario descritas en la Esta homología se puede basar en la secuencia de ácido nucleico o de aminoácidos y se determina en general como se ilustra más utilizando ya sea programas de homología o bien condiciones de Para identificar las secuencias asociadas con cáncer de el rastreo de cáncer de ovario normalmente incluye comparar los genes identificados en diferentes por ejemplo tejidos normales y o muestras de tejido tumoral de pacientes que tengan enfermedad metastásica contra tejido no Otras comparaciones de tejido adecuadas incluyen comparar muestras de cáncer de ovario con muestras de cáncer metastásico de otros tales de de cánceres Las muestras de diferentes etapas de cáncer de por ejemplo tejido estados resistentes a y tejido que sufre se aplican a biochips que comprendan sondas de ácidos Primero se microdisectan las si es y se tratan para la preparación de Los biochips adecuados están comercialmente por ejemplo en Se generan perfiles de expresión genética como se describe en la y se analizan los En una los genes que muestren cambios en la expresión entre los estados normal y de se comparan con los genes expresados en otros tejidos de preferencia ovario pero también y no limitándose intestino intestino En una modalidad se remueven del perfil los genes identificados durante el rastreo de cáncer de ovario que se expresen en cualquier cantidad significativa en otros aunque en algunas modalidades se puede tolerar la expresión en otros Es cuando se rastrean normalmente es preferible que el objetivo sea especifico de la para minimizar posibles efectos secundarios por la interacción con el objetivo presente en otros En una modalidad las secuencias de cáncer de ovario son aquéllas que aumentan en el cáncer de es la expresión de estos genes es más alta en el tejido de cáncer de ovario comparándose con el tejido no como se utiliza en la con frecuencia significa un cambio de cuando menos aproximadamente el de preferencia un cambio de cuando menos aproximadamente el prefiriéndose cuando menos aproximadamente el quintuple o más Otras modalidades se refieren a secuencias aumentadas en condiciones no malignas en relación con las Los números de identificación de racimos UniGen y los números de acceso en la se refieren a la base de datos de secuencias y las secuencias de los números de acceso se incorporan expresamente a la presente como GenBank se conoce en la por Benson y colaboradores Acids http nih También hay secuencias disponibles en otras bases de por ejemplo European Molecular Biology Laboratory y DNA Datábase of Japan En algunas las secuencias se pueden derivar del ensamble de las secuencias o se pueden predecir a partir del ADN genómico utilizando algoritmos de predicción de tales como Ver y Solovyev Res En otras las secuencias se han derivado a partir de la clonación y secuenciación de los ácidos nucleicos aislados En otra modalidad las secuencias de cáncer de ovario son aquéllas que se reducen en el cáncer de es la expresión de estos genes es más baja en el tejido de cáncer de ovario comparándose con el tejido no como se utiliza en la con frecuencia significa un cambio de cuando menos aproximadamente el de preferencia un cambio de cuando menos aproximadamente el prefiriéndose cuando menos aproximadamente el quintuple o más alto Informática La capacidad para identificar genes que sean o en el cáncer de puede proporcionar adicionalmente conjuntos de datos de alta resolución y de alta los cuales se pueden utilizar en las áreas de desarrollo de estructura de desarrollo de y otras áreas Se pueden utilizar los perfiles de expresión en la evaluación de diagnóstico o pronóstico de las pacientes con cáncer de Se puede generar información toxicológica subcelular para dirigir mejor la correlación de la estructura y la actividad del fármaco Anderson de junio de and documento presentado en la conferencia de o en un dispositivo sensor biológico para predecir el posible efecto toxicológico de las exposiciones y los posibles umbrales de exposición tolerables la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número Se presentan ventajas similares de los conjuntos de datos pertinentes para otras biomoléculas y agentes bioactivos ácidos y similares Por en otra la presente invención proporciona una base de datos que incluye cuando menos un conjunto de datos de Los datos contenidos en la base de datos se por utilizando análisis de ya sea individualmente o en un formato de La base de datos puede estar en una forma en la que se puedan mantener y transmitir pero de preferencia es una base de datos y se puede mantener en cualquier dispositivo electrónico que permita el almacenamiento y acceso a la base de tal como una computadora pero de preferencia se distribuye en una red de área tal como la World Wide El enfoque de la presente sección sobre las bases de datos que incluyen datos de secuencias de péptidos es para mayor claridad de ilustración Será aparente para los expertos en la materia que se pueden ensamblar bases de datos similares para cualesquiera datos de ensayo adquiridos utilizando un ensayo de la Las composiciones y métodos para identificar cuantificar la abundancia relativa absoluta de una variedad de especies moleculares y a partir de una muestra biológica que sufra cáncer de por la identificación de secuencias asociadas con cáncer de ovario descritas en la proporcionan una abundancia de que se puede correlacionar con las condiciones la predisposición a la la prueba de el monitoreo los vínculos causales de enfermedad la identificación de correlaciones de inmunidad y estado entre Aunque los datos generados a partir de los ensayos de la invención son adecuados para revisión y análisis en una modalidad se utiliza un procesamiento de datos utilizando computadoras de alta En la técnica se conoce un conjunto de métodos para indexar y recuperar información Por las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 659 y dan a conocer un sistema de base de datos de relación para almacenar información de secuencias biomoleculares de una manera que permite que se cataloguen y se busquen las secuencias de acuerdo con una o más jerarquías de funciones de La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número da a conocer una base de datos de relación que tiene registros de secuencias que contienen información en un formato que permite que se catalogue y se busque una colección de secuencias de ADN de longitud parcial de acuerdo con la asociación con uno o más proyectos de para obtener secuencias de longitud completa a partir de la colección de secuencias de longitud La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número da a conocer un sistema de recuperación de base de datos de genes para hacer una recuperación de una secuencia genética similar a una partida de datos de secuencia en una base de datos de genes basada en el grado de similitud entre una secuencia clave y una secuencia La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número da a conocer un método que utiliza patrones de fragmentación de péptidos por espectroscopia de masas para identificar secuencias de aminoácidos en bases de datos de mediante la comparación de los espectros de masas predichos con los espectros de masas utilizando una medida de cercanía al La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número da a conocer una base de datos multidimensional que comprende una funcionalidad para análisis de datos multidimensionales descrita como procesamiento analítico en línea que implica la consolidación de los datos proyectados y reales de acuerdo con más de una trayectoria o dimensión de La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número reporta una estructura de base de datos híbrida en donde los campos de cada registro de la base de datos se dividen en dos datos de navegación y de con los campos de navegación almacenados en un mapa topológico jerárquico que se puede ver como una estructura de o como la fusión de dos o más de estas estructuras de árbol Los fundamentos de la bioinformática se por en Mount y colaboradores Bioinformatics Sequence and CSH Durbin y colaboradores Biological Sequence Probabilistic Models of Proteins and Nucleic Acids Cambridge Baxevanis y Oeullette Bioinformatics A Practical Guide to the Analysis of Genes and Proteins Rashidi y Buehler Bioinformatics Basic Applications in Biological Science and Medicine CRC Setubal y colaboradores Introduction to Computational Molecular Biology Misener y Bioinformatics Methods and Protocols Humana Higgins y Taylor Bioinformatics and Databanks A Practical Approach Oxford Brown Bioinformatics A Guide to Biocomputing and t e Internet Eaton Han y Kamber Data Concepts and y Introduction to Computational and y Hall La presente invención proporciona una base de datos de computadora que comprende una computadora y software para en una forma recuperable por registros de datos de ensayo tabulados por con datos que especifican la fuente de la muestra que contiene el objetivo a partir de la cual se obtuvo cada registro de especificidad de En una modalidad de cuando menos una de las fuentes de la muestra que contiene el objetivo es a partir de una muestra de tejido de control que se sepa que está libre de desórdenes En una cuando menos una de las fuentes es una muestra de tejido patológico por ejemplo una lesión neoplástica u otra muestra de tejido que se vaya a analizar para determinar cáncer de En otra los registros de ensayo tabulan cruzadamente uno o más de los siguientes parámetros por cada especie objetiva en una un código de identificación único que puede por una estructura molecular objetiva una coordenada de separación característica coordenadas de posición electroforéticas o la fuente de la y la cantidad absoluta relativa de la especie objetiva presente en la La invención también proporciona el almacenamiento y la recuperación de una colección de datos objetivos en un aparato de almacenamiento de datos de que puede incluir discos discos discos DDR dispositivos de memoria de burbuja y otros dispositivos de almacenamiento de incluyendo registros en y arreglos de almacenamiento de datos en los registros de datos objetivos se almacenan como un patrón de bits en un arreglo de dominios magnéticos en un medio o como un arreglo de estados de carga o estados de compuerta de tales como un arreglo de celdas en un dispositivo DRAM estando cada celda comprendida de un transistor y un área de almacenamiento de que puede estar en el En una la invención proporciona estos dispositivos de y sistemas de computadora integrados con los comprendiendo un patrón de bits que codifica un registro de impresión de huella de expresión de proteina que comprende identificadores únicos para cuando menos 10 registros de datos objetivos tabulados cruzadamente con la fuente Cuando el objetivo es un péptido o un ácido la invención de preferencia proporciona un método para identificar secuencias de péptidos o de ácidos nucleicos el cual comprende realizar una comparación computarizada entre un registro de ensayo de secuencia de péptido o ácido nucleico almacenado o recuperado un dispositivo de almacenamiento de computadora o base de y cuando menos otra La comparación puede incluir un análisis de o un algoritmo de o una modalidad de programa de computación del mismo la comparación puede ser de la cantidad relativa de una secuencia de péptido o de ácido nucleico en un grupo de secuencias determinado a partir de una muestra de polipéptido o ácido nucleico de un La invención también proporciona de preferencia un disco tal como una unidad de disco flexible o de disco duro compatible con IBM Windows u otro formato SCO el cual comprende un patrón de bits que codifica datos a partir de un ensayo de la invención en un formato de archivo adecuado para recuperarse y procesarse en un método de o cuantificación relativa de secuencias La invención también proporciona una la cual comprende una pluralidad de dispositivos de computación enlazados por medio de un enlace de tal como un cable Ethernet o linea linea red fibra u otro medio de transmisión de señales mediante el cual cuando menos un dispositivo de la red unidad de comprende un patrón de dominios magnéticos disco dominios de carga un arreglo de celdas que componen un patrón de bits que codifica los datos adquiridos a partir de un ensayo de la La invención también proporciona un método para transmitir datos de el cual incluye generar una señal electrónica en un dispositivo de comunicaciones tal como un adaptador de terminal de conmutador o en donde la señal incluye el formato nativo o un patrón de bits que codifica datos a partir de un o una base de datos que comprende una de resultados de ensayo obtenidos mediante el método de la En una modalidad la invención proporciona un sistema de computadora para comparar un objetivo de investigación con una base de datos que contiene un arreglo de estructuras de tal como un resultado de ensayo obtenido mediante el método de la y clasificar los objetivos de la base de datos basándose en el grado de identidad y peso de huecos con los datos De preferencia se inicializa un procesador central para cargar y ejecutar el programa de computación para alineación comparación de los resultados del Se introducen los datos para un objetivo investigado en el procesador central por medio de un dispositivo de La ejecución del programa de computación da como resultado que el procesador central recupere los datos del ensayo a partir del archivo de que comprende una descripción binaria de un resultado del Los datos objetivos o el registro y el programa de computación se pueden transferir a la memoria que normalmente es una memoria de acceso aleatorio ó Los objetivos se clasifican de acuerdo con el grado de correspondencia entre una característica de ensayo seleccionada enlace con una fracción de afinidad y la misma característica del objetivo y los resultados se producen por medio de un dispositivo de Por un procesador central puede ser una computadora convencional Intel MIPS MIPS un programa puede ser un paquete de software de biología molecular comercial o del dominio público ÜWGCG Sequence Analysis un archivo de datos puede ser un disco óptico o un servidor de un dispositivo de memoria memoria de memoria un dispositivo de puede ser una terminal que comprenda un despliegue de video y un un un adaptador de terminal un puerto un lector de tarjetas un lector de cinta u otro dispositivo de La invención también proporciona de preferencia el uso de un sistema de por el cual típicamente comprende uno o más una un patrón de bits almacenado que codifica una colección de registros de especificidad de secuencias de péptidos obtenidos mediante los métodos de la el cual puede estar almacenado en la un objetivo de tal como un objetivo y un programa para alineación y normalmente con ordenamiento clasificado de los resultados de la comparación con base en valores de similitudes calculados Características de las proteínas asociadas con cáncer de ovario Las proteínas de cáncer de ovario de la presente invención se pueden categorizar como proteínas proteínas o proteínas intracelulares En una la proteína de cáncer de ovario es una proteína intracelular Las proteínas intracelulares se pueden encontrar en el citoplasma en el Las proteínas intracelulares están involucradas en todos los aspectos de la función y réplica celular por sendas de la expresión aberrante de estas proteínas con frecuencia da como resultado procesos celulares no regulados o mal por Alberts y colaboradores Molecular Biology of the Cell Por muchas proteínas intracelulares tienen actividad tal como actividad de cinasa de actividad de fosfatasa de actividad de actividad de ciclasa de actividad de y Las proteínas intracelulares también sirven como proteínas de plataforma que están involucradas en la organización de complejos de o en la dirección de proteínas hacia diferentes localizaciones subcelulares y están con frecuencia involucradas en el mantenimiento de la integridad estructural de los organelos Un concepto cada vez más apreciado en la caracterización de es la presencia en las proteínas de uno o más arreglos estructurales para los cuales se han atribuido funciones definidas En adición a las secuencias altamente conservadas encontradas en el dominio enzimático de las se han identificado secuencias altamente conservadas en las proteínas que están involucradas en la interacción de Por los dominios se enlazan con objetivos fosforilados con tirosina de una manera dependiente de la Los dominios que son distintos de los dominios SH2 también se enlazan con objetivos fosforilados con Los dominios SH3 se enlazan con objetivos ricos en En los dominios las repeticiones de tetratricopéptidos y los dominios por nombrar solamente unos han demostrado que median las interacciones de Algunos de éstos también pueden estar involucrados en el enlace con fosfolípidos u otros segundos Como será apreciado por un experto ordinario en este estos arreglos se pueden identificar con base en la secuencia de por un análisis de la secuencia de proteínas puede proporcionar un panorama del potencial enzimático de la molécula de las moléculas con las que pueda asociarse la Una base de datos útil es de que es una gran colección de múltiples alineaciones de secuencias y modelos Markov ocultos que cubren muchos dominios de proteínas comunes Las versiones están disponibles por medio de la Internet en la Universidad de Washington en el Sanger Center en y el Instituto en por y colaboradores Acids Sonnhammer y colaboradores Proteins Bateman y colaboradores y Sonnhammer y colaboradores Nuc Acids Res En otra modalidad las secuencias de cáncer de ovario son proteínas Las proteínas transmembrana son moléculas que se extienden en una bicapa de fosfolípido de una Pueden tener un dominio un dominio o ambos Los dominios intracelulares de estas proteínas pueden tener un número de incluyendo aquéllas ya descritas para las proteínas Por el dominio intracelular puede tener actividad puede servir como un sitio de enlace para proteínas adicionales Con el dominio intracelular de las proteínas transmembrana sirve para ambos Por ciertas cinasas de tirosina receptoras tienen tanto actividad de cinasa de proteína como dominios En la autofosforilación de tirosinas sobre la molécula receptora crea sitios de enlace para proteínas que contienen dominio SH2 Las proteínas transmembrana pueden contener desde uno hasta muchos dominios Por las cinasas de tirosina ciertos receptores de las y las cinasas de proteína contienen un solo dominio Sin otras diferentes proteínas que incluyen canales y contienen numerosos dominios Muchos receptores de superficie celular tales como los receptores acoplados con proteína G se clasifican como proteínas de dominios debido a que contienen 7 regiones de extensión de Las características de los dominios transmembrana incluyen aproximadamente 17 aminoácidos hidrofóbicos consecutivos que pueden estar seguidos por aminoácidos Por después del análisis de la secuencia de aminoácidos de una proteína se puede predecir la localización y el número de dominios transmembrana dentro de la proteína ej el sitio web de http nibb Los receptores de proteínas transmembrana pero no se limitan el receptor de el receptor del factor de crecimiento tipo el receptor de la hormona de crecimiento los transportadores de el receptor de el receptor del factor de crecimiento el factor de lipoproteína de baja el receptor de los receptores de por ejemplo el receptor de el receptor de Los dominios extracelulares de las proteínas transmembrana son sin se encuentran repetidamente arreglos conservados entre diferentes dominios Se han adscrito estructuras funciones conservadas a diferentes arreglos Muchos dominios extracelulares están involucrados en el enlace con otras En un los dominios extracelulares se encuentran en los Los factores que se enlazan con el dominio receptor incluyen ligandos que pueden ser o moléculas tales como adenosina y Por los factores de tales como y son factores de crecimiento circulantes que se enlazan con sus receptores cognados para iniciar una variedad de respuestas celulares Otros factores incluyen factores factores neurotróficos y Los dominios extracelulares también se enlazan con moléculas asociadas con o se pueden procesar o difundir hacia la corriente En este pueden mediar las interacciones de Los ligandos asociados con células se pueden atar a la por ejemplo por medio de un ancla de o pueden ellos mismos ser proteínas Los dominios extracelulares también se asocian con la matriz extracelular y contribuyen al mantenimiento de la estructura Las proteínas de cáncer de ovario que son son particularmente preferidas en la presente debido a que son objetivos fácilmente accesibles para la como se describe en la En como se ilustra más las proteínas transmembrana también pueden ser útiles en las modalidades de toma de Se pueden utilizar anticuerpos para marcar estas proteínas fácilmente accesibles in si De una manera los anticuerpos también pueden marcar proteínas en cuyo las muestras normalmente se para proporcionar acceso a las proteínas En algunas proteínas de membrana se pueden procesar para liberar una proteína o para exponer un fragmento residual Las proteínas solubles liberadas pueden ser útiles como marcadores de y los fragmentos de proteína residuales procesados pueden ser útiles como marcadores de la enfermedad del También será apreciado por los expertos en la que una proteína transmembrana se puede hacer soluble removiendo las secuencias por a través de métodos se puede hacer que las proteínas transmembrana que se hayan hecho sean secretadas a través de medios mediante la adición de una secuencia de señal En otra las proteínas de cáncer de ovario son proteínas la secreción de las cuales puede ser constitutiva o bien Estas proteínas pueden tener un péptido de señal o una secuencia de señal que dirija a la molécula hacia la senda Las proteínas secretadas están involucradas en numerosos eventos por si están con frecuencia sirven para transmitir señales hacia otros diferentes tipos de La proteína secretada puede funcionar de una manera autócrina sobre la célula que secretó el de una manera parácrina sobre las células en estrecha proximidad a la célula que secretó el o de una manera endocrina sobre las células a una por secreción hacia la corriente o exócrina por a través de un conducto o hacia una superficie epitelial adyacente como las glándulas las glándulas los conductos las glándulas las glándulas las glándulas productoras de cerumen del Por las moléculas secretadas con frecuencia encuentran uso en la modulación o alteración de numerosos aspectos de la Las proteínas de cáncer de ovario que son proteínas secretadas son particularmente preferidas como buenos marcadores de por ejemplo para pruebas de o Aquéllas que son enzimas pueden ser objetivos terapéuticos de anticuerpos o de moléculas Otras pueden ser útiles como objetivos de por ejemplo mediante mecanismos como vacunas de proteina o de Uso de ácidos nucleicos de cáncer de ovario se describió en lo inicialmente se identifica una secuencia de cáncer de ovario mediante homología sustancial de la secuencia de ácido nucleico de aminoácidos o el enlace con las secuencias de cáncer de ovario ilustradas en la Esta homología se puede basar en la secuencia global de ácido nucleico o de y se determina en general como se ilustra más utilizando ya sea programas de o condiciones de se encuentran secuencias enlazadas sobre un ARNm en la misma Las secuencias de ácidos nucleicos de cáncer de ovario de la por en las Tablas 1 a pueden ser fragmentos de genes más es son segmentos de ácidos en este incluyen las regiones las regiones no y mezclas de regiones codificantes y no De conformidad con lo como será apreciado por los expertos en este utilizando las secuencias proporcionadas en la se pueden obtener secuencias en cualquier de los genes de cáncer de empleando técnicas bien conocidas en este campo para la clonación ya sea de secuencias más largas o de las secuencias de longitud ver Ausubel y supra Se puede hacer mucho mediante la y se pueden arracimar muchas secuencias para incluir múltiples secuencias correspondientes a un solo por ejemplo sistemas tales como UniGen ncbi Una vez que se identifica el ácido nucleico de cáncer de se puede y si es sus partes constituyentes se pueden recombinax para formar las regiones codificantes del ácido nucleico de cáncer de ovario o la secuencia de Una vez aislado de su fuente por contenido adentro de un plásmido u otro o separado del mismo como un segmento de ácido nucleico el ácido nucleico de cáncer de ovario recombinante se puede utilizar como una sonda para identificar y aislar otros ácidos nucleicos de cáncer de por ejemplo regiones codificantes También se puede utilizar como un ácido nucleico para hacer ácidos nucleicos y proteínas de cáncer de ovario modificados o Los ácidos nucleicos de cáncer de ovario de la presente invención son útiles de varias maneras En una primera se hacen sondas de ácido nucleico para los ácidos nucleicos de cáncer de y se unen a biochips para utilizarse en los métodos de rastreo y como se ilustra más o para por para aplicaciones de terapia de de De una manera se pueden poner ácidos nucleicos de cáncer de ovario que incluyan regiones codificantes de proteínas de cáncer de ovario en vectores de expresión para la expresión de las proteínas de cáncer de nuevamente para propósitos de rastreo o para administrarse a una En una modalidad se hacen sondas de ácido nucleico para ácidos nucleicos de cáncer de ovario las secuencias de ácidos nucleicos ilustradas en las Figuras como los complementos de las Las sondas de ácido nucleico unidas al biochip se diseñan para ser sustancialmente complementarias a los ácidos nucleicos de cáncer de por la secuencia objetiva sea la secuencia objetiva de la o para otras secuencias de por en ensayos de de tal manera que se presente la hibridación de la secuencia objetiva y las sondas de la presente Como se ilustra más esta complementariedad no necesita ser puede haber cualquier número de malos emparejamientos de pares de bases que interfieran con la hibridación entre la secuencia objetiva y los ácidos nucleicos de una sola cadena de la presente Sin si el número de mutaciones es tan grande que no pueda presentarse la hibridación bajo inclusive las condiciones de hibridación menos restringentes la secuencia no es una secuencia objetiva Por lo significa en la presente que las sondas son suficientemente complementarias para las secuencias para hibridarse bajo condiciones de reacción en particular condiciones de alta cono se describe en la Una sonda de ácido nucleico es en general de una sola pero puede ser parcialmente de una sola cadena y parcialmente de doble La cadena de la sonda es dictada por la y propiedades de la secuencia En las sondas de ácidos nucleicos son de aproximadamente 8 a aproximadamente 100 bases de prefiriéndose de aproximadamente 10 a aproximadamente 80 y prefiriéndose en particular de aproximadamente 30 a aproximadamente 50 Es en general no se utilizan genes En algunas se pueden utilizar ácidos nucleicos mucho más de hasta cientos de En una modalidad se utiliza más de una sonda por utilizándose sondas o bien sondas para diferentes secciones del Es se utilizan cuatro o más prefiriéndose para construir una redundancia para un objetivo Las sondas pueden estar traslapadas pueden tener alguna secuencia en o separadas En algunos se pueden utilizar cebadores de reacción en cadena de la polimerasa para amplificar la señal para una sensibilidad más Como será apreciado por los expertos en la los ácidos nucleicos se pueden unir o inmovilizar a un soporte sólido en una amplia variedad de y sus equivalentes gramaticales en la significa que la asociación o enlace entre la sonda de ácido nucleico y el soporte es suficiente para ser estable bajo las condiciones de y como se describe más adelante El enlace puede ser típicamente covalente o no no y sus equivalentes gramaticales en la significa una o más de las interacciones hidrofílicas e hidrofóbicas En el enlace no covalente se incluye la unión covalente de una tal como estreptavidina al y el enlace no covalente de la sonda biotinilada a la y sus equivalentes gramaticales en la significa que las dos el soporte sólido y la están unidas por cuando menos un incluyendo enlaces enlaces y enlaces de Los enlaces covalentes se pueden formar directamente entre la sonda y el soporte o se pueden formar mediante un o mediante la inclusión de un grupo reactivo específico ya sea sobre el soporte sólido o sobre la o sobre ambas La inmovilización también puede involucrar una combinación de interacciones covalentes y no En las sondas se unen al biochip en una amplia variedad de como será apreciado por los expertos en la Como se describe en la los ácidos nucleicos pueden ser primero con la unión subsecuente al o pueden ser directamente sintetizados sobre el El biochip comprende un sustrato sólido o u otros equivalentes gramaticales en la significa un material que se puede modificar para contener sitios individuales separados apropiados para la unión o asociación de las sondas de ácido y es susceptible a cuando menos un método de Como será apreciado por los expertos en la el número de sustratos posibles es muy e pero no se limitan vidrio y vidrio modificado o plástico y copolxmeros de estireno y otros polisacáridos nylon o sílice o materiales basados en incluyendo silicio y silicio vidrios En los sustratos permiten la detección y no tienen una fluorescencia por la Publicación Internacional Número Reusable Low Fluorescent Plástic Bioc En el sustrato es aunque será apreciado por los expertos en la técnica que también se pueden utilizar otras configuraciones de Por las sondas se pueden colocar sobre la superficie interna de un para el análisis de la muestra de flujo a con el fin de minimizar el volumen de la De una manera el sustrato puede ser tal como una espuma incluyendo espumas de celdas cerradas hechas de plásticos En una modalidad la superficie del biochip y la sonda se pueden derivar con grupos funcionales químicos para la unión subsecuente de los dos Por por el biochip se deriva con un grupo funcional químico que pero no se limita grupos grupos grupos y grupos siendo particularmente preferidos los grupos Utilizando estos grupos las sondas se pueden unir utilizando grupos funcionales sobre las Por los ácidos nucleicos que contengan grupos amino se pueden unir a las superficies que comprendan grupos por ejemplo utilizando enlazadores como se conocen en la por enlazadores ó como son bien conocidos el Catálogo de 1994 de Pierce Chemical sección técnica sobre páginas En en algunos se pueden utilizar enlazadores tales como grupos alquilo grupos sustituidos y En esta los oligonucleótidos se y luego se unen a la superficie del soporte Como será apreciado por los expertos en la se puede unir ya sea el término o bien el término al soporte o la unión puede ser por medio de un nucleosido En otra la inmovilización al soporte sólido puede ser muy y no no Por se pueden hacer oligonucleótidos biotinilados los cuales se enlazan a las superficies co alentemente recubiertas con dando como resultado la De una manera los oligonucleótidos se pueden sintetizar sobre la como se conoce en la Por se utilizan técnicas de fotoactivación utilizando compuestos y técnicas de fotopolimerización En una modalidad los ácidos nucleicos se pueden sintetizar in utilizando técnicas fotolitográficas bien tales como las descritas en las Publicaciones Internacionales Números y WO y en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números y y en las referencias citadas en las todas las cuales se incorporan expresamente como estos métodos de unión forman la base de la tecnología Affymetrix Con se realizan ensayos basados en amplificación para medir el nivel de expresión de las secuencias asociadas con cáncer de Estos ensayos normalmente se llevan a cabo en conjunto con transcripción En estos una secuencia de ácido nucleico asociada con cáncer de ovario actúa como una plantilla en una reacción de amplificación Reacción en Cadena de la ó En una amplificación la cantidad del producto de amplificación será proporcional a la cantidad de la plantilla en la muestra La comparación con los controles apropiados proporciona una medida de la cantidad de ARN asociado con cáncer de Los métodos de amplificación cuantitativa son bien conocidos por los expertos en la Están disponibles los protocolos detallados para la reacción en cadena de la polimerasa por Innis y colaboradores PCR A Guide to Methods and Applications Academic En algunas se utiliza un ensayo basado en TaqMan para medir la Los ensayos basados en TaqMan utilizan una sonda de oligonucleótido fluorogénica que contiene un tinte fluorescente y un agente apagador La sonda se híbrida a un producto de la reacción en cadena de la pero no puede ella misma extenderse debido a un agente bloqueador en el extremo Cuando se amplifica el producto de la reacción en cadena de la polimerasa en los ciclos la actividad de nucleasa de la por ejemplo da como resultado la disociación de la sonda Esta disociación separa el tinte fluorescente y el agente apagador dando como resultado de esta manera un incremento en la fluorescencia como una función de la amplificación por la literatura proporcionada por por Otros métodos de adecuados pero no se limitan reacción en cadena de ligasa ver Wu y Wallace Landegren y colaboradores Science y Barringer y colaboradores Gene amplificación de transcripción y colaboradores Proc EUA réplica de secuencia y colaboradores EUA reacción en cadena de la de y reacción en cadena de la polimerasa con adaptador de Expresión de proteínas de cáncer de ovario a partir de ácidos nucleicos En una modalidad se utilizan ácidos nucleicos de cáncer de por ejemplo que codifiquen proteínas de cáncer de para hacer una variedad de vectores de expresión para expresar las proteínas de cáncer de las cuales entonces se pueden utilizar en los ensayos de como se describe más Los vectores de expresión y la tecnología de ADN recombinante son bien conocidos y se utilizan para expresar por y Fernández y Gene Expression Systems Academxc Los vectores de expresión pueden ser vectores o vectores que se integren en un En estos vectores de expresión incluyen ácido nucleico regulador de transcripción y de traducción operativamente enlazado con el ácido nucleico que codifica la proteína de cáncer de El término de se refiere a secuencias de ADN utilizadas para la expresión de una secuencia de codificación operativamente enlazada en un organismo huésped Las secuencias de control que son adecuadas para por incluyen un opcionalmente una secuencia y un sitio de enlace de Se sabe que las células eucarióticas utilizan señales de y potenciadores El ácido nucleico está cuando se coloca en una relación funcional con otra secuencia de ácido Por el ADN para una presecuencia o está operativamente enlazado al ADN para un polipéptido si se expresa como una preproteina que participe en la secreción del un promotor o potenciador está operativamente enlazado a una secuencia de codificación si afecta a la transcripción de la o un sitio de enlace de ribosoma está operativamente enlazado a una secuencia de codificación si está colocado como para facilitar la y dos secuencias se pueden enlazar operativamente cuando son físicamente parte del mismo En significa que las secuencias de ADN que están enlazadas son y en el caso de un líder contiguas y dentro de la fase de Sin los potenciadores no tienen que ser El enlace normalmente se realiza mediante ligamiento en sitios de restricción Si no existen estos se utilizan adaptadores o enlazadores de oligonucleótidos sintéticos de acuerdo con la práctica El ácido nucleico regulador de transcripción y de traducción en general será apropiado para la célula huésped utilizada para expresar la proteina de cáncer de Se conocen en la técnica numerosos tipos de vectores de expresión y secuencias reguladoras para una variedad de células En las secuencias reguladoras de transcripción y de traducción pueden pero no se limitan secuencias sitios de enlace secuencias de inicio y paro de secuencias de inicio y paro de y secuencias potenciadoras o activadoras En una modalidad las secuencias reguladoras incluyen un promotor y secuencias de inicio y paro de Las secuencias promotoras normalmente codifican promotores constitutivos o inducibles Los promotores pueden ser promotores que se presenten naturalmente o promotores Los promotores que combinan elementos de más de un también se conocen en la y son útiles en la presente En un vector de expresión puede comprender elementos Por el vector de expresión puede tener dos sistemas de permitiéndole de esta manera mantenerse en dos por ejemplo en células de mamífero o de insecto para la y en un huésped procariótico para la clonación y la para los vectores de expresión el vector de expresión contiene cuando menos una secuencia homologa al genoma de la célula y de preferencia dos secuencias homologas gue flanquean a la construcción de El vector integrador se puede dirigir hacia un lugar especifico en la célula mediante la selección de la secuencia homologa apropiada para incluirse en el Están disponibles las construcciones para los vectores por Fernández y En en una modalidad el vector de expresión contiene un gen marcador seleccionable para permitir la selección de células huéspedes Los genes de selección son bien conocidos en la y variarán con la célula huésped Las proteínas de cáncer de ovario de la presente invención se producen cultivando una célula huésped transformada con un vector de expresión que contenga ácido nucleico que codifique una proteina de cáncer de bajo las condiciones apropiadas para inducir o causar la expresión de la proteina de cáncer de Las condiciones apropiadas para la expresión de la proteina de cáncer de ovario variarán con la elección del vector de expresión y la célula y serán fácilmente aseveradas por un experto en la materia a través de experimentación de rutina u Por el uso de promotores constitutivos en el vector de expresión requerirá de la optimización del crecimiento y la proliferación de la célula mientras que el uso de un promotor inducible requiere de las condiciones de crecimiento apropiadas para la En en algunas el tiempo de la cosecha es Por los sistemas de baculovirus utilizados en la expresión de células de insectos son virus y por lo la selección del tiempo de cosecha puede ser crucial para el rendimiento del Las células huéspedes apropiadas incluyen arquibacterias y células de insectos y incluyendo células de Son de un interés particular Saccharomyces cerevisiae y otras Bacillus células células células células HÜVEC endoteliales de vena umbilical células THP1 línea celular de y otras diferentes células y líneas celulares En una modalidad las proteínas de cáncer de ovario se expresan en células de Los sistemas de expresión de mamífero también son conocidos en la e incluyen sistemas retrovirales y adenovirales Un sistema de vector de expresión es un sistema de vector retroviral tal como se describe en general en las Publicaciones Internacionales Números y ambas de las cuales se incorporan expresamente a la presente como Como promotores de son de uso particular los promotores a partir de genes virales de debido a que los genes virales con frecuencia son altamente y tienen un amplio intervalo de Los ejemplos incluyen el promotor temprano de el promotor LTR de virus de tumor mamario de el promotor tardío mayor de el promotor de virus de herpes y el promotor de por Fernández y las secuencias de terminación de transcripción y de poliadenilacion reconocidas por las células de mamífero son las regiones reguladoras localizadas a del codón de paro de y por lo junto con los elementos flanquean a la secuencia de Los ejemplos del terminador de transcripción y de las señales de poliadenilacion incluyen los derivados a partir de Los métodos para introducir ácido nucleico exógeno en huéspedes así como en otros son bien conocidos en este y variarán con la célula huésped Las técnicas incluyen transfección mediada por precipitación con fosfato de transfección mediada por fusión de protoplastos infección encapsulación de los polinucleótidos en y microinyección directa del ADN en los núcleos En una modalidad las proteínas de cáncer de ovario se expresan en sistemas Los sistemas de expresión bacterianos son bien conocidos en la También se pueden utilizar promotores a partir de y son conocidos en este En también son útiles los promotores sintéticos y los promotores por el promotor tac es un híbrido de las secuencias promotoras trp y un promotor bacteriano puede incluir promotores que se presenten naturalmente de origen no bacteriano que tengan la capacidad para enlazarse con la polimerasa de ARN bacteriana e iniciar la En adición a una secuencia en es deseable un sitio de enlace de ribosoma El vector de expresión también puede incluir una secuencia de de señal que proporcione la secreción de la proteína de cáncer de ovario en La proteína se secreta hacia el medio de cultivo o bien hacia el espacio localizado entre la membrana interna y externa de la célula El vector de expresión bacteriano también puede incluir un gen marcador seleccionable para permitir la selección de cepas bacterianas que se hayan Los genes de selección adecuados incluyen genes que hagan a la bacteria resistente a fármacos tales como y tetraciclina Los marcadores seleccionables también incluyen genes biosintéticos tales como aquéllos de las sendas biosintéticas de y Estos componentes se ensamblan en vectores de Los vectores de expresión para bacterias son bien conocidos en la e incluyen vectores para Bacillus Streptococcus y Streptococcus entre Ver Fernández y Los vectores de expresión bacterianos se transforman en células huéspedes bacterianas utilizando técnicas bien conocidas en la tales como tratamiento con cloruro de y En una las proteínas de cáncer de ovario se producen en células de Los vectores de expresión para la transformación de células de y en particular los vectores de expresión basados en son bien conocidos en la En una modalidad se produce una proteína de cáncer de ovario en células de Los sistemas de expresión de levadura son bien conocidos en este e incluyen los vectores de expresión para Saccharomyces Candida albicans y Hansenula Kluyveromyces y Pichia guillerimondii y Schizosaccharomyces y Yarrowia La proteina de cáncer de ovario también se puede hacer como una proteina de utilizando técnicas bien conocidas en este Por por para la creación de anticuerpos si el epitopo deseado es la proteina de cáncer de ovario se puede fusionar con una proteina portadora para formar un De una manera la proteina de cáncer de ovario se puede hacer como una proteina de fusión para incrementar la o por otras Por cuando la proteina de cáncer de ovario es un péptido de cáncer de el ácido nucleico que codifica el péptido se puede enlazar a otro ácido nucleico para propósitos de expresión En una modalidad la proteina de cáncer de ovario se purifica o se aisla después de la Las proteínas de cáncer de ovario se pueden aislar o purificar en una variedad de maneras conocidas por los expertos en este dependiendo de qué otros compuestos estén presentes en la Los métodos de purificación convencionales incluyen técnicas electroforéticas y incluyendo cromatografía de líquidos de alto rendimiento de intercambio de por y de fase y cromatoenfoque Por la proteína de cáncer de ovario se puede purificar utilizando una columna estándar de anticuerpo contra la proteina de cáncer de También son útiles las técnicas de ultrafiltración y en conjunto con la concentración de Para una guía general en las técnicas de purificación ver Scopes Protein Purification El grado de purificación necesario variará dependiendo del uso de la proteína de cáncer de En algunos no será necesaria ninguna Una vez expresadas y purificadas si es las proteínas y ácidos nucleicos de cáncer de ovario son útiles en un número de Se pueden utilizar como reactivos de como reactivos de como agentes de Variantes de las proteínas de cáncer de ovario En una las proteínas de cáncer de ovario son proteínas de cáncer de ovario derivadas o comparándose con la secuencia de tipo Es como se ilustra más completamente más el péptido de cáncer de ovario derivado con frecuencia contendrá cuando menos una o inserción de prefiriéndose en particular las sustituciones de La o supresión de aminoácido puede presentarse cuando mucho en cualquier residuo dentro del péptido de cáncer de También se incluyen dentro de modalidad de las proteínas de cáncer de ovario de la presente las variantes de secuencias de Estas variantes normalmente caen en una o más de tres variantes de de o de Estas variantes ordinariamente se preparan mediante mutagénesis específica del sitio de nucleótidos en el ADN que codifica la proteína de cáncer de utilizando mutagénesis de cásete o de reacción en cadena de la u otras técnicas bien conocidas en este para producir ADN que codifique la y después se expresa el ADN en el cultivo celular recombinante como se describe Sin se pueden preparar fragmentos de proteína de cáncer de ovario variantes que tengan hasta aproximadamente 100 a 150 residuos mediante síntesis in utilizando las técnicas Las variantes de secuencias de aminoácidos se caracterizan por la naturaleza previamente determinada de la una característica que las establece aparte de la variación alélica o interespecies que se presenta naturalmente de la secuencia de aminoácidos de la proteína de cáncer de Las variantes normalmente exhiben la misma actividad biológica cualitativa que el análogo que se presenta aunque también se pueden seleccionar variantes que tengan características como se describirá más completamente más Aunque el sitio o la región para introducir una variación de secuencia de aminoácidos se determina la mutación por si misma no necesita ser previamente Por con el objeto de optimizar el desempeño de una mutación en un sitio se puede conducir aleatoria en el codón o en la región y se pueden rastrear las variantes de cáncer de ovario expresadas para la combinación óptima de la actividad Se conocen bien las técnicas para hacer mutaciones de sustitución en sitios previamente determinados del ADN que tenga una secuencia por mutagénesis del cebador y mutagénesis de reacción en cadena de la El rastreo de los mutantes se hace utilizando ensayos de las actividades de las proteínas de cáncer de Las sustituciones de aminoácidos normalmente son de residuos las inserciones normalmente serán del orden de aproximadamente 1 a 20 aunque se pueden tolerar inserciones considerablemente más Las supresiones son de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 aunque en algunos casos las supresiones pueden ser mucho más grandes Las o cualquier combinación de las se pueden utilizar para llegar a un derivado En estos cambios se hacen sobre unos cuantos aminoácidos para minimizar la alteración de la Sin se pueden tolerar cambios más grandes en ciertas Cuando se desean alteraciones pequeñas en las características de la proteína de cáncer de las sustituciones generalmente se hacen de acuerdo con las relaciones de sustituciones de aminoácidos proporcionadas en la sección de Las variantes normalmente exhiben la misma actividad biológica y provocarán la misma respuesta inmune que el análogo que se presenta aunque también se seleccionan las variantes para modificar las características de las proteínas de cáncer de ovario como sea De una manera la variante se puede diseñar de tal manera que se altere la actividad biológica de la proteína de cáncer de Por se pueden alterar o remover los sitios de Se hacen cambios sustanciales en la función o en la identidad inmunologica mediante la selección de sustituciones que sean menos conservadoras que las descritas anteriormente Por se pueden hacer sustituciones que afecten de una manera más significativa la estructura base del polipéptido en el área de la por ejemplo la estructura de o de la carga o la hidrofobicidad de la molécula en el sitio o el volumen de la cadena Las sustituciones que se espera en general que produzcan los mayores cambios en las propiedades del polipéptido son aquéllas en donde un residuo por ejemplo serina o sea sustituido por un residuo por ejemplo o una cisterna o prolina sea sustituida por cualquier otro un residuo que tenga una cadena lateral por ejemplo o sea sustituida por un residuo por ejemplo ácido glutámico o un residuo que tenga una cadena lateral por ejemplo sea sustituido por uno que no tenga cadena por ejemplo o un residuo de prolina sea incorporado o lo cual cambie el grado de libertad de rotación del enlace de Dentro del alcance de esta se incluyen las modificaciones covalentes de los polipéptidos de cáncer de Un tipo de modificación covalente incluye hacer reaccionar los residuos de aminoácidos dirigidos de un polipéptido de cáncer de ovario con un agente de derivación orgánico que sea capaz de reaccionar con las cadenas laterales seleccionadas o los residuos ó de un polipéptido de cáncer de La derivación con agentes bifuncionales es por para reticular los polipéptidos de cáncer de ovario en una matriz o superficie de soporte insoluble en agua para utilizarse en el método para purificar anticuerpos de polipéptido de cáncer de ovario o para ensayos de como se describe más completamente más adelante Los agentes de reticulación comúnmente utilizados por esteres de por ejemplo esteres con ácido imidoésteres homobifuncionales incluyendo disuccinimidilésteres tales como 3 3 de maleimidas bifuncionales tales como y agentes tales como Otras modificaciones incluyen la desamidación de residuos de glutamina y asparagina hasta los residuos de ácido glutámico y aspártico de prolina y fosforilación de los grupos hidroxilo de los residuos de treonina o metilación de los grupos amino de las cadenas laterales de e histidina páginas Creighton Proteins Structure and Molecular Properties acetilación de la amina y de un grupo carboxilo Otro tipo de modificación covalente del polipéptido de cáncer de ovario incluido dentro del alcance de esta invención comprende alterar el patrón de glicosilacion nativo del el patrón de glicosilación significa para los propósitos de la suprimir una o más fracciones de carbohidrato encontradas en un polipéptido de cáncer de ovario de la secuencia agregar uno o más sitios de glicosilación que no estén presentes en el polipéptido de cáncer de ovario de la secuencia Los patrones de glicosilación se pueden alterar de muchas Por el uso de diferentes tipos de células para expresar las secuencias asociadas con cáncer de puede dar como resultado diferentes patrones de glicosilación La adición de sitios de glicosilación a los polipéptidos de cáncer de ovario también se puede llevar a cabo mediante la alteración de la secuencia de aminoácidos de los La alteración se puede por mediante la adición o sustitución uno o más residuos de serina o treonina al polipéptido de cáncer de ovario de la secuencia nativa los sitios de glicosilación La secuencia de aminoácidos de cáncer de ovario se puede alterar a través de cambios al nivel del en particular imitando el ADN que codifique al polipéptido de cáncer de ovario en bases previamente de tal manera que se generen codones que se traduzcan en los aminoácidos Otro medio para aumentar el número de fracciones de carbohidrato sobre el polipéptido de cáncer de es mediante acoplamiento químico o enzimático de glicósidos al por la Publicación Internacional Número O y páginas en Aplin y CRC CRC La remoción de las fracciones de carbohidrato presentes sobre el polipéptido de cáncer de ovario se puede llevar a cabo de una manera química o o mediante sustitución mutacional de codones que codifiquen para los residuos de aminoácidos que sirvan objetivos para la glicosilación Son aplicables las técnicas de desglicosilación por Sojar y Bahl Biophys y Edge y colaboradores La disociación enzimática de las fracciones de carbohidrato sobre los polipéptidos se puede lograr mediante el uso de una variedad de y por Thotakura y colaboradores Enzymol Otro tipo de modificación covalente del cáncer de ovario comprende enlazar el polipéptido de cáncer de ovario a uno de una variedad de polímeros no por ejemplo o polioxialquilenos por las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números ó Los polípéptidos de cáncer de ovario de la presente invención también se pueden modificar de una manera para formar moléculas por ejemplo que comprendan un polipeptido de cáncer de ovario fusionado con otro polipeptido o con una secuencia de En una esta molécula quimérica comprende una fusión de un polipéptido de cáncer de ovario con un polipéptido de señal que proporcione un epitopo con el cual se pueda enlazar selectivamente el anticuerpo La señal de epítopo generalmente se coloca en el término amino o carboxilo del polipéptido de cáncer de La presencia de estas formas señaladas con epítopo de un polipéptido de cáncer de se puede detectar utilizando un anticuerpo contra el polipéptido de la provisión de la señal de epítopo hace posible que el polipéptido de cáncer de ovario se purifique fácilmente mediante purificación por afinidad utilizando un anticuerpo u otro tipo de matriz de afinidad que se enlace con la señal de En una modalidad la molécula quimérica puede comprender una fusión de un polipéptido de cáncer de ovario con una inmunoglobulina o una región particular de una inmunoglobulina Para una forma bivalente de la molécula esta fusión podría ser con la región Fe de una molécula de Se conocen bien en la técnica diferentes polipéptidos de señal y sus anticuerpos Los ejemplos incluyen las señales de ó las señales HIS6 ID y de quelación de el polipéptido de señal flu HA y su anticuerpo 12CA5 y colaboradores Cell la señal y los anticuerpos B7 y 9E10 para la misma y colaboradores y la señal de glicoproteína D de virus de Herpes Símplex y su anticuerpo y colaboradores Protein Engineering Otros polipéptidos de señal por el péptido Flag y colaboradores BioTechnology el péptido del epítopo KT3 y colaboradores Science el péptido del epítopo de tubulina y colaboradores y la señal del péptido de proteína 10 del gen T7 y colaboradores Proc También se incluyen otras proteínas de cáncer de ovario de la familia de cáncer de y proteínas de cáncer de ovario de otros que se clonan y se expresan como se describe más Por se pueden utilizar secuencias de sonda o de cebador de reacción en cadena de la polimerasa degeneradas para encontrar otras proteínas de cáncer de ovario relacionadas a partir de seres humanos u otros Como será apreciado por los expertos en la las secuencias de sonda de cebador de reacción en cadena de la polimerasa particularmente útiles incluyen las áreas únicas de la secuencia de ácido nucleico de cáncer de Como se conoce en general en este los cebadores de reacción en cadena de la polimerasa preferidos son de aproximadamente 15 a aproximadamente 35 nucleótidos de prefiriéndose de aproximadamente 20 a aproximadamente y pueden contener inosina como sea Las condiciones para la reacción en cadena de la polimerasa son bien conocidas en la técnica PCR Anticuerpos para las proteínas de cáncer de ovario En una modalidad cuando se va a utilizar la proteína de cáncer de ovario para generar por ejemplo para o la proteína de cáncer de ovario debe compartir cuando menos un epítopo o determinante con la proteína de longitud o en la presente significa normalmente una porción de una proteína que generará se enlazará a un anticuerpo o receptor de células T en el contexto del complejo de histocompatibilidad mayor Por en la mayoría de los los anticuerpos hechos para una proteína de cáncer de ovario más podrán enlazarse a la proteína de longitud en particular a los epítopos En una modalidad el epítopo es es los anticuerpos generados para un epítopo único muestran poca o ninguna reactividad Los métodos para preparar anticuerpos policlonales son conocidos por el experto y Harlo y Se pueden reproducir anticuerpos policlonales en un por ejemplo mediante una o más inyecciones de un agente y si se un el agente inmunizante adyuvante se inyectará en el mamífero mediante múltiples inyecciones subcutáneas o intraperitoneales El agente inmunizante puede incluir una proteína codificada por un ácido nucleico de las o un fragmento del o una proteína de fusión del Puede ser útil conjugar el agente inmunizante con una proteína que se sepa que es inmunogénica en el mamífero que se esté Los ejemplos de las proteínas inmunogénicas pero no se limitan hemocianina de limpete de albúmina de e inhibidor de tripsina de semilla de Los ejemplos de los adyuvantes que se pueden emplear incluyen adyuvante completo de Freund y adyuvante de trehalosa El protocolo de inmunización puede ser seleccionado por un experto en este campo con una debida De una manera los anticuerpos pueden ser anticuerpos Los anticuerpos monoclonales se pueden preparar utilizando métodos de tales como los descritos por Kohler y Milstein En un método de normalmente se inmuniza un u otro animal huésped con un agente inmunizante para provocar linfocitos que produzcan o que sean capaces de producir anticuerpos que se enlacen específicamente con el agente De una manera los linfocitos se pueden inmunizar in El agente inmunizante normalmente incluirá un polipéptido codificado por un ácido nucleico de las Tablas 1 a o un fragmento del o una proteína de fusión del En se utilizan linfocitos de sangre periférica si se desean células de origen o bien se utilizan células de bazo o células de nodos linfáticos si se desean fuentes de mamífero no Luego se fusionan los linfocitos con una línea celular inmortalizada utilizando un agente de fusión tal como polietilenglicol para formar una célula de hibridoma páginas en Goding Monoclonal Antibodies Principies and Academic Las líneas celulares inmortalizadas normalmente son células de mamífero en particular células de de origen de o de ser se emplean lineas celulares de mieloma de rata o de Las células de hibridoma se pueden cultivar en un medio de cultivo adecuado que de preferencia contenga una o más sustancias que inhiban el crecimiento o la sobrevivencia de las células inmortalizadas no Por si las células progenitoras carecen de la enzima ó el medio de cultivo para los hibridomas normalmente incluirá y timidina cuyas sustancias impiden el crecimiento de las células deficientes en En una los anticuerpos son anticuerpos biespecificos Los anticuerpos biespecificos son anticuerpos de preferencia humanos o que tienen especificidades de enlace para cuando menos dos antigenos o que tienen especificidades de enlace para dos epitopos sobre el mismo En una una de las especificidades de enlace es para una proteina codificada por un ácido nucleico de las Tablas 1 a 26 ó un fragmento de la y la otra es para cualquier otro y de preferencia para una proteina de superficie celular o receptor o subunidad de de preferencia una que sea especifica de De una manera la tecnología de tipo tetrámero puede crear reactivos multivalentes En una modalidad los anticuerpos para la proteína de cáncer de ovario son capaces de reducir o eliminar una función biológica de una proteína de cáncer de como se describe más Es la adición de anticuerpos contra la proteína de cáncer de ovario sea policlonales o de preferencia monoclonales al tejido de cáncer de ovario a las células que contengan cáncer de puede reducir o eliminar el cáncer de En se prefiere cuando menos una reducción del 25 por ciento en la tamaño o prefiriéndose en particular cuando menos aproximadamente el 50 por y prefiriéndose en especial una reducción de aproximadamente el 95 al 100 por En una modalidad los anticuerpos para las proteínas de cáncer de ovario son anticuerpos humanizados Xenerex Protein Design Las formas humanizadas de anticuerpos no humanos de son moléculas quiméricas de inmunoglobulinas cadenas de o fragmentos de las mismas como u otras subsecuencias de enlace de antígeno de los que contienen una secuencia mínima derivada a partir de una inmunoglobulina no Los anticuerpos humanizados incluyen inmunoglobulinas humanas del en donde los residuos de una región determinante de complementariedad del receptor son reemplazados por residuos a partir de una región determinante de complementariedad de una especie no humana del tal como o que tenga la y capacidad En algunos los residuos de estructura Fv de la inmunoglobulina humana son reemplazados por residuos no humanos Los anticuerpos humanizados también pueden comprender residuos que no se encuentren en el anticuerpo del receptor ni en la región determinante de complementariedad importada o en las secuencias de En un anticuerpo humanizado comprenderá sustancialmente todos o cuando menos y típicamente dominios en donde todas o sustancialmente todas las regiones determinantes de complementariedad corresponden a aquéllas de una inmunoglobulina no y todas o sustancialmente todas las regiones de estructura son aquéllas de una secuencia en consenso de inmunoglobulina El anticuerpo humanizado de manera óptima también comprenderá cuando menos una porción de una región constante de inmunoglobulina normalmente aquélla de una inmunoglobulina La humanización se puede llevar a cabo esencialmente siguiendo el método de Winter y por utilizando las regiones determinantes de complementariedad o las secuencias de las regiones determinantes de complementariedad de roedores para sustituir las secuencias correspondientes de un anticuerpo por Jones y colaboradores Nature y colaboradores Nature Presta O y Verhoeyen y colaboradores Science De conformidad con lo estos anticuerpos humanizados son anticuerpos quiméricos de los Estados Unidos de Norteamérica Número en donde se ha sustituido menos que un dominio variable humano intacto por la secuencia correspondiente a partir de una especie no humana También se pueden producir anticuerpos humanos utilizando diferentes técnicas conocidas en la incluyendo bibliotecas de exhibición de fagos por y Winter y Marks y colaboradores o anticuerpos humanos por Colé y colaboradores en Reisfeld and Monoclonal Antibodies and Cáncer Therapy y Boerner y colaboradores Immunol De una manera se pueden hacer anticuerpos humanos mediante la introducción de lugares de inmunoglobulina humana en animales transgénicos por ejemplo ratones en los que se hayan inactivado parcial o completamente los genes de inmunoglobulina Después del se observa la producción de anticuerpos que se parece mucho a lo que se ve en los seres humanos en todos los incluyendo reconfiguración de y repertorio de por las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números y colaboradores Lonberg y colaboradores Morrison Nature Neuberger Nature Biotechnology comentando sobre Fishwild y colaboradores Nature Biotechnology y Lonberg y Huszar Immunol Inmunoterapia significa el tratamiento de cáncer de por ejemplo con un anticuerpo reproducido contra las proteínas de cáncer de Como se utiliza en la la inmunoterapia puede ser pasiva o La inmunoterapia como se define en la es la transferencia pasiva del anticuerpo a un receptor La inmunización activa es la inducción de las respuestas de anticuerpos células T en un receptor La inducción de una respuesta inmune es el resultado de proporcionar al receptor un antigeno para el cual se reproduzcan El antígeno se puede proporcionar inyectando un polipéptido contra el cual se desee reproducir anticuerpos en un o poniendo en contacto al receptor con un ácido nucleico capaz de expresar el antigeno y bajo condiciones para la expresión del conduciendo a una respuesta En una modalidad las proteínas de cáncer de ovario contra las cuales se reproducen los son proteínas secretadas como se describe Sin obligarnos por la los anticuerpos utilizados para el tratamiento se enlazan e impiden que la proteína secretada se enlace con su inactivando de esta manera la proteína de cáncer de ovario En otra modalidad la proteína de cáncer de ovario para la cual se reproducen es una proteína Sin obligarnos por la los anticuerpos utilizados para este tratamiento se enlazan con el dominio extracelular de la proteína de cáncer de y le impiden enlazarse con otras tales como ligandos circulantes o moléculas asociadas con las células El anticuerpo puede ocasionár la reducción de la proteína de cáncer de ovario Como será apreciado por un experto ordinario en este el anticuerpo puede ser un inhibidor no o incompetiti o de la proteína que se enlace con el dominio extracelular de la proteína de cáncer de El anticuerpo también es un antagonista de la proteina de cáncer de el anticuerpo impide la activación de la proteina de cáncer de ovario En un cuando el anticuerpo impide el enlace de otras moléculas con la proteina de cáncer de el anticuerpo impide el crecimiento de la El anticuerpo también se puede utilizar para dirigir o sensibilizar la célula a los agentes pero no limitándose e o agentes quimioterapéuticos incluyendo actinomicina y En algunos el anticuerpo pertenece a un subtipo que activa el complemento de suero cuando forma complejo con la proteina mediando de esta manera la o la citotoxicidad dependiente del antigeno Por el cáncer de ovario se trata mediante la administración a un de anticuerpos dirigidos contra la proteina de cáncer de ovario El marcado con anticuerpo puede activar una localizar una carga útil de o proporcionar de otra manera un medio para ablacionar localmente las células En otra modalidad el anticuerpo se conjuga con una fracción La fracción efectora puede ser cualquier número de incluyendo las fracciones tales como las marcas radioactivas o las marcas o puede ser una fracción En un la fracción terapéutica es una molécula pequeña que modula la actividad de la proteina de cáncer de En otro la fracción terapéutica modula la actividad de las moléculas asociadas o en estrecha proximidad la proteina de cáncer de La fracción terapéutica puede inhibir la actividad tal como la actividad de proteasa o colagenasa o de cinasa de proteina asociada con el cáncer de En una modalidad la fracción terapéutica también puede ser un agente En este la dirección del agente citotoxico hacia el tejido o las células de cáncer de da como resultado una reducción en el número de células reduciendo de esta manera los síntomas asociados con el cáncer de Los agentes citotóxicos son numerosos y e pero no se limitan fármacos citotóxicos o toxinas o fragmentos activos de estas toxinas Las toxinas adecuadas y sus fragmentos correspondientes incluyen cadena de difteria cadena de exotoxina cadena de ricina cadena de abrina y Los agentes citotóxicos también incluyen radioquímicos hechos mediante la conjugación de radioisótopos con anticuerpos reproducidos contra las proteínas de cáncer de o mediante el enlace de un xadionúclido a un agente quelante que se haya unido covalentemente al La dirección de la fracción terapéutica hacia las proteínas de cáncer de ovario no solamente sirve para aumentar la concentración local de la fracción terapéutica en el área afligida por cáncer de sino que también sirve para reducir los efectos secundarios que puedan estar asociados con la fracción terapéutica no En otra modalidad la proteína de cáncer de ovario contra la cual se reproducen los es una proteína intracelulax En este el anticuerpo se puede conjugar con una proteína que facilite la entrada en la En un el anticuerpo entra a la célula mediante endocitosis En otra se administra al individuo o a la célula un ácido nucleico que codifique al Más donde la proteína de cáncer de ovario se pueda dirigir hacia adentro de una por ejemplo el un anticuerpo para la misma contiene una señal para esa localización por ejemplo una señal de localización nuclear Los anticuerpos de cáncer de ovario de la invención se enlazan específicamente con las proteínas de cáncer de enlazan significa en la presente que los anticuerpos se enlazan a la proteína con una Kd de cuando menos aproximadamente más usualmente de cuando menos aproximadamente 1 de preferencia de cuando menos aproximadamente µ? o y de una manera muy preferible µ? o También es importante la selectividad del Detección de la secuencia de cáncer de ovario para aplicaciones de diagnostico y terapéuticas En un se determinan los niveles de expresión de de los genes para diferentes estados celulares en el fenotipo de cáncer de Se evalúan los niveles de expresión de los genes en el tejido normal que no sufre cáncer de y en el tejido de cáncer de ovario en algunos para diferentes severidades de cáncer de ovario que se relacionen con el como se describe más o en enfermedad no con el fin de proporcionar los perfiles de Un perfil de expresión de un estado celular o punto de desarrollo particular es esencialmente una de del estado de la Aunque dos estados pueden tener cualquier gen particular similarmente la evaluación de un número de genes de una manera simultánea permite la generación de un perfil de expresión del gen que refleja el estado de la Mediante la comparación de los perfiles de expresión de las células en diferentes se obtiene la información con respecto a cuáles genes son importantes tanto el aumento como la reducción de en cada uno de estos se puede llevar a cabo el diagnóstico o se puede confirmar para determinar si una muestra de tejido tiene el perfil de expresión genética del tejido normal o Esto proporcionará el diagnóstico molecular de condiciones relacionadas o los equivalentes ticales utilizados en la se refiere a las diferencias cualitativas o cuantitativas en los patrones de expresión genética temporales celulares dentro y entre las células y el Por un gen diferencialmente expresado puede tener cualitativamente su expresión incluyendo una activación o inactivación por el tejido normal contra el tejido de cáncer de Los genes se pueden activar o desactivar en un estado en relación con otro permitiendo de esta manera hacer la comparación de dos o más Un gen cualitativamente regulado exhibirá un patrón de expresión dentro de un estado o tipo de célula que sea detectable mediante técnicas convencionales Algunos genes se expresarán en un estado o tipo de pero no en De una manera la diferencia en la expresión puede ser por en que se module la ya sea que se dando como resultado una mayor cantidad de o se dando como resultado una menor cantidad de El grado hasta el cual difiera la expresión necesita ser sólo suficientemente para cuantificar mediante técnicas de caracterización como se describen más tales como mediante el uso de los arreglos de expresión Affymetrix por Nature Otras técnicas pero no se limitan reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa análisis y protección de Como se describe en lo de preferencia el cambio en la expresión aumento o es de cuando menos aproximadamente el 50 por más preferiblemente de cuando menos aproximadamente el 100 por de una manera más preferible de cuando menos aproximadamente el 150 por muy preferiblemente de cuando menos aproximadamente el 200 por prefiriéndose en especial del 300 hasta cuando menos el por La evaluación puede hacerse al nivel de la transcripción o de la La cantidad de expresión genética se puede utilizando sondas de ácidos nucleicos para el equivalente de ADN ó ARN de la transcripción y la cuantificación de los niveles de expresión o el producto genético final mismo se puede por con anticuerpos para la proteina de cáncer de ovario e convencionales u otras incluyendo ensayos de espectroscopia de ensayos de electroforesis en gel Las proteínas correspondientes a los genes de cáncer de por ejemplo las identificadas como importantes en un fenotipo de cáncer de ovario o de se pueden evaluar en una prueba de diagnóstico de cáncer de En una modalidad el de la expresión genética se realiza de una manera simultánea en un número de Se puede llevar a cabo el monitoreo de la expresión de múltiples o sobre una base En esta las sondas de ácidos nucleicos de cáncer de ovario se unen a biochips como se describe en la para la detección y cuantificación de las secuencias de cáncer de ovario en una célula Los ensayos se describen adicionalmente más adelante en el Se pueden utilizar técnicas de reacción en cadena de la polimerasa para proporcionar una mayor En una modalidad se detectan los ácidos nucleicos que codifiquen la proteína de cáncer de Aunque se puede detectar ADN ó ARN que codifique la proteína de cáncer de son de un interés particular los métodos en donde se detecta un que codifique una proteína de cáncer de Las sondas para detectar ARNm pueden ser una sonda de que sea mentaría y se hibride el e pero no se limitan oligonucleótidos ó Las sondas también deben contener una marca como se define en la En un el ARNm se detecta después de inmovilizar el ácido nucleico que se vaya a examinar sobre un soporte tal como membranas de y se híbrida la sonda con la En seguida del lavado para remover la sonda no se detecta la En otro la detección del ARNm se lleva a cabo in En este las células permeabilizadas o las muestras de tejido se ponen en contacto con una sonda de ácido nucleico detectablemente marcada durante un tiempo suficiente para permitir que la sonda se hibride con el ARNm En seguida del lavado para remover la sonda no específicamente se detecta la Por se detecta una ribosonda marcada con digoxigenina de que sea complementaria para el ARNm que codifique una proteína de cáncer de enlazando la digoxigenina con un anticuerpo secundario y se revela con tetrazolio azul nitro y fosfato de En una modalidad se utilizan diferentes proteínas a partir de las tres clases de proteínas descritas en la presente o intracelulares en los ensayos de En los ensayos de diagnóstico se utilizan proteínas de cáncer de ácidos proteínas y células que contengan secuencias de cáncer de Esto se puede realizar sobre un gen individual o sobre el nivel del polipéptido En una modalidad se utilizan los perfiles de de preferencia en conjunto con técnicas de rastreo de alta para permitir el monitoreo de los genes del perfil de expresión de los polipéptidos Como se describen y se definen en la las proteínas de cáncer de incluyendo las proteínas intracelulares o encuentran uso como marcadores de pronóstico o diagnóstico de enfermedad del La detección de estas proteínas en el tejido de cáncer de ovario permite hacer la diagnóstico o pronóstico o de enfermedad del y para la selección de la estrategia En una se utilizan anticuerpos para detectar proteínas de cáncer de ün método preferido separa las proteínas de una muestra mediante electroforesis sobre un gel un gel de proteína desnaturalizante y pero puede ser otro tipo de incluyendo geles de enfoque isoeléctrico y En seguida de la separación de las se detecta la proteína de cáncer de por mediante inmunomanchado con anticuerpos reproducidos contra la proteína de cáncer de Los métodos de son bien conocidos por los expertos ordinarios en este En otro método los anticuerpos para la proteína de cáncer de ovario encuentran uso en las técnicas de toma de imágenes in por en por Assai Methods in Antibodies in Cell Academic Las células se ponen en contacto con desde uno hasta muchos anticuerpos para las proteínas de cáncer de En seguida del lavado para remover el enlace de anticuerpo no se detecta la presencia del anticuerpo o de los En una el anticuerpo se detecta incubando con un anticuerpo secundario que contenga una marca En otro el anticuerpo primario para las proteínas de cáncer de ovario contiene una marca por ejemplo un marcador enzimático que pueda actuar sobre un En otra modalidad cada uno de múltiples anticuerpos primarios contiene una marca distinta y Este método encuentra un uso particular en el rastreo simultáneo de una pluralidad de proteínas de cáncer de Como será apreciado por un experto ordinario en la la invención proporciona muchas otras técnicas de toma de imágenes En una modalidad la marca se detecta en un fluorómetro que tenga la capacidad para detectar y distinguir las emisiones de diferentes longitudes de En se puede utilizar un seleccionador de células activado por fluorescencia en el En otra modalidad los anticuerpos encuentran uso en el diagnóstico de cáncer de ovario a partir de muestras de y otras Por estas muestras son útiles como muestras para sondearse o probarse para determinar la presencia de las proteínas de cáncer de Los anticuerpos se pueden utilizar para detectar una proteina de cáncer de ovario mediante las técnicas de previamente incluyendo inmunomanchado tecnología y la presencia de anticuerpos puede indicar una respuesta inmune contra una proteína de cáncer de ovario En una modalidad se hace la hibridación in sí tu de las sondas de ácidos nucleicos de cáncer de ovario marcadas con los arreglos de Por se hacen arreglos de muestras de incluyendo tejido de cáncer de ovario tejido Entonces se realiza la hibridación si tu por Cuando se compara la impresión de huellas entre un individuo y un el experto puede hacer un o una basándose en los mientos Además se entiende que los genes que indican el diagnóstico pueden diferir de aquéllos que indican el y la perfilación molecular de la condición de las células puede conducir a distinciones entre las condiciones de respuesta o o puede ser predictiva de los resultados En una modalidad se utilizan proteínas de cáncer de ácidos proteínas y células que contengan secuencias de cáncer de en los ensayos de Como se pueden generar perfiles de expresión genética que se correlacionen con el cáncer de ovario e información u otra en términos de pronóstico a largo esto se puede hacer ya sea al nivel de la o bien al nivel del prefiriéndose el uso de una pluralidad de Como se pueden unir sondas de cáncer de ovario a biochips para la detección y cuantificación de las secuencias de cáncer de ovario en un tejido o Los ensayos proceden como se describe anteriormente para el El método de reacción en cadena de la puede proporcionar una cuantificación más sensible y Ensayos para compuestos terapéuticos En una modalidad se utilizan los miembros de ácidos y anticuerpos descritos en la en los ensayos de rastreo de En los ensayos de rastreo de se utilizan las proteínas de cáncer de ácidos proteínas y células que contengan secuencias de cáncer de o se hace la evaluación del efecto de los fármacos candidatos sobre un de expresión o perfil de expresión de polipéptidos En una modalidad se utilizan los perfiles de de preferencia en conjunto con las técnicas de rastreo de alta para permitir el monitoreo de los genes del perfil de expresión después del tratamiento con un agente por Zlokarnik y colaboradores Science y Heid Res En una modalidad se utilizan las proteínas de cáncer de ácidos proteínas y células que contengan las proteínas de cáncer de ovario nativas o en los ensayos de Es la presente invención proporciona métodos novedosos para rastrear composiciones que modulen el fenotipo de cáncer de ovario o una función fisiológica identificada de una proteína de cáncer de Como esto se puede hacer al nivel de un gen o bien evaluando el efecto de los fármacos candidatos sobre un de expresión En una modalidad se utilizan los perfiles de de preferencia en conjunto con las técnicas de rastreo de alta para permitir el monitoreo de los genes del perfil de expresión después del tratamiento con un agente por supra Habiendo identificado los genes diferencialmente expresados en la se pueden llevar a cabo una variedad de En una modalidad los ensayos se pueden ejecutar al nivel de un gen individual o de la Es habiendo identificado un gen particular como aumentado en el cáncer de se pueden rastrear compuestos de prueba para determinar su capacidad para modular la expresión o para enlazarse con la proteina de cáncer de Por incluye tanto un aumento como una reducción en la expresión La cantidad preferida de modulación dependerá del cambio original de la expresión genética en el tejido normal contra el tejido que sufra cáncer de con cambios de cuando menos el 10 por de preferencia el 50 por más preferiblemente del 100 al 300 por y en algunas modalidades del 300 al por ciento o Por si un gen exhibe un incremento del cuádruple en el tejido de cáncer de comparándose con el tejido con frecuencia se desea una reducción de aproximadamente el de una manera una reducción de 10 veces en el tejido de cáncer de comparándose con el tejido con frecuencia proporciona un valor objetivo de un incremento de 10 veces en la expresión que vaya a ser inducida por el compuesto de La cantidad de expresión genética se puede monitorear utilizando sondas de ácidos nucleicos y la cuantificación de los niveles de expresión o de una manera el producto genético mismo se puede por mediante el uso de anticuerpos para la proteina de cáncer de e inmunoensayos Las técnicas proteómicas y de separación también pueden permitir hacer la cuantificación de la En una modalidad el monitoreo de la expresión genética o de proteínas de un número de por un perfil de se puede hacer de una manera Estos perfiles normalmente involucrarán a una pluralidad de estas entidades descritas en la En esta las sondas de ácidos nucleicos de cáncer de ovario se unen a biochips como se describe en la para la detección y cuantificación de las secuencias de cáncer de ovario en una célula De una manera se puede utilizar reacción en cadena de la Por se puede utilizar una por de placas de con cebadores dosificados en los pozos Luego se puede llevar a cabo una reacción en cadena de la y se analiza para cada Se puede efectuar de la expresión para identificar compuestos que modifiquen la expresión de una o más secuencias asociadas con cáncer de por ejemplo una secuencia de polinucleótido estipulada en las Tablas 1 a En en una modalidad se agrega un modulador de prueba a las células antes del Más también se proporcionan rastreos para identificar los agentes que modulen el cáncer de que modulen las proteínas de cáncer de que se enlacen con una proteína de cáncer de o que interfieran con el enlace de una proteína de cáncer de ovario y un anticuerpo u otro componente de enlace El término de o o o sus equivalentes gramaticales como se utilizan en la describe cualquier por ejemplo molécula orgánica que se vaya a probar para determinar su capacidad para alterar de una manera directa o indirecta el fenotipo de cáncer de ovario o la expresión de una secuencia de cáncer de por ejemplo una secuencia de ácido nucleico o de En las modalidades los moduladores alteran los perfiles de o los ácidos nucleicos del perfil de o las proteínas proporcionadas en la En una el modulador suprime un fenotipo de cáncer de por ejemplo hasta una huella de tejido normal o no En otra un modulador induce un fenotipo de cáncer de En se prueban una pluralidad de mezclas de ensayo en paralelo con diferentes concentraciones del agente para obtener una respuesta diferencial a las diferentes una de estas concentraciones sirve como un control por ejemplo en una concentración cero o debajo del nivel de Los fármacos candidatos abarcan numerosas clases aunque normalmente son moléculas de preferencia compuestos orgánicos pequeños que tienen un peso molecular mayor a 100 y menor a aproximadamente Las moléculas pequeñas preferidas son de menos de o de menos de o de menos de o de menos de 500 Los agentes candidatos comprenden los grupos funcionales necesarios para la interacción estructural con las en particular enlace de y típicamente incluyen cuando menos un grupo o de preferencia cuando menos dos de los grupos químicos Los agentes candidatos con frecuencia comprenden estructuras de carbono cíclicas o estructuras aromáticas o poliaromáticas sustituidas con uno o más de los grupos funcionales Los agentes candidatos también se encuentran entre las biomoléculas incluyendo ácidos análogos o combinaciones de los Se prefieren en particular los péptidos En un un modulador neutralizará el efecto de una proteina de cáncer de significa que se inhibe o se bloquea la actividad de una proteina y el efecto consecuente sobre la En ciertas se rastrearán bibliotecas de combinación de los moduladores potenciales para determinar la capacidad para enlazarse con un polipéptido de cáncer de ovario o para modular la se generan nuevas entidades químicas con propiedades útiles mediante la identificación de un compuesto químico un con alguna propiedad o actividad por ejemplo una actividad la creación de variantes del compuesto y la evaluación de la propiedad y actividad de esos compuestos Con se emplean métodos de rastreo de alta producción para este En una modalidad los métodos de rastreo de alta producción involucran proporcionar una biblioteca que contenga un gran número de compuestos terapéuticos potenciales Estas químicas de se rastrean entonces en uno o más ensayos para identificar los miembros de la biblioteca especies o subclases químicas que exhiban una actividad característica Los compuestos así identificados pueden servir como o ellos mismos se pueden utilizar como terapéuticos potenciales o Una biblioteca química de combinación es una colección de diversos compuestos químicos generados ya sea mediante síntesis química o bien mediante síntesis mediante la combinación de un número de de tales como Por una biblioteca química de combinación tal como una biblioteca de polipéptidos se forma mediante la combinación de un conjunto de bloques de construcción químicos denominados de toda manera posible para una longitud dada del compuesto el número de aminoácidos en un compuesto de Se pueden sintetizar millones de compuestos químicos a través de esta mezcla de combinación de los bloques de construcción por Gallop y colaboradores La preparación y el rastreo de las bibliotecas químicas de combinación son bien conocidos por los expertos en este Estas bibliotecas químicas de combinación pero no se limitan bibliotecas de péptidos por Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número Furka Pro y Houghton y colaboradores peptoides del TCP Número WO péptidos codificados del TCP Número WO aleatorios del TCP Número WO benzodiazepinas de los Estados Unidos de Norteamérica Número diversómeros tales como y dipéptidos y colaboradores Nat EUA polipéptidos vinílogos y colaboradores peptidomiméticos no peptidicos con un andamiaje de y colaboradores síntesis orgánicas análogas de bibliotecas de compuestos pequeños y colaboradores oligocarbamatos y colaboradores Science fosfonatos de peptidilo y colaboradores Org 59 Ver en Gordon y colaboradores bibliotecas de ácidos nucleicos por bibliotecas de ácidos nucleicos peptidicos por Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número bibliotecas de anticuerpos por Vaughn y colaboradores Nature y Publicación del TCP Número bibliotecas de carbohidratos por Liang y colaboradores Science y Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número y bibliotecas de moléculas orgánicas pequeñas por benzodiazepinas página Baura de enero de isoprenoides Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número tiazolidinonas y metatiazanonas Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número pirrolidinas Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números y compuestos de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número y Los dispositivos para la preparación de bibliotecas de combinación están comercialmente por 357 390 Advanced Chem Louisville 433? Applied Foster 9050 También se han desarrollado un número de sistemas robóticos bien conocidos para la química en fase de Estos sistemas incluyen estaciones de trabajo automatizadas como el aparato de síntesis automatizado desarrollado por Takeda Chemical Industries y muchos sistemas robóticos que utilizan brazos robóticos Palo que imitan las operaciones sintéticas manuales llevadas a cabo por un Cualquiera de los aparatos anteriores es adecuado para utilizarse con la presente La índole e implementación de modificaciones a estos aparatos su de tal manera que puedan operar como se describe en la serán aparentes para las personas expertas en la técnica En numerosas bibliotecas de combinación están ellas mismas disponibles por St 3D Martek Los ensayos para identificar moduladores son susceptibles al rastreo de alta Por los ensayos preferidos detectan la mejora o inhibición de la transcripción del gen de cáncer de la inhibición o mejora de la expresión del y la inhibición o mejora de la actividad del Los ensayos de alta producción para evaluar la u otras propiedades de productos de ácidos nucleicos o de proteínas son bien conocidos por los expertos en este De una manera los ensayos de enlace y los ensayos de genes reporteros son similármente bien Por por la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número da a conocer métodos de rastreo de alta producción para la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número da a conocer métodos de rastreo de alta producción para el enlace de ácidos nucleicos en mientras que las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números y dan a conocer métodos de alta producción para el rastreo de enlace de En los sistemas de rastreo de alta producción están comercialmente disponibles por Air Technical Beckman Precisión Estos sistemas normalmente automatizan los procedimientos incluyendo la extracción con pipeta de muestras y dosificación de incubaciones y lecturas finales de la microplaca en detectores apropiados para el Estos sistemas configurables proporcionan una alta producción y un rápido asi como un alto grado de flexibilidad y Los fabricantes de estos sistemas proporcionan los protocolos detallados para diferentes sistemas de alta Por por Zymark proporciona boletines técnicos que describen sistemas de rastreo para detectar la modulación de la transcripción de enlace de y En una los moduladores son con frecuencia proteínas que se presentan o fragmentos de proteínas que se presentan Por por se pueden utilizar extractos celulares que contengan o digestiones aleatorias o dirigidas de extractos celulares proteináceos De esta se pueden hacer bibliotecas de proteínas para el rastreo en los métodos de la En esta se prefieren en particular las bibliotecas de proteínas y de prefiriéndose las y prefiriéndose especialmente las proteínas humanas El compuesto de prueba particularmente útil se dirigirá hacia la clase de proteínas a la que pertenezca el por ejemplo sustratos para enzimas o ligandos y receptores En una modalidad los moduladores son péptidos de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 prefiriéndose de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 y prefiriéndose en particular de aproximadamente 7 a aproximadamente Los péptidos pueden ser digestiones de proteínas que se presenten naturalmente como se ilustra en lo péptidos o péptidos aleatorios o sus equivalentes gramaticales en la significa que cada ácido nucleico y péptido consiste en nucleótidos y aminoácidos esencialmente Debido a que en general estos péptidos aleatorios ácidos descritos más se sintetizan pueden incorporar cualquier nucleótido o aminoácido en cualquier El proceso sintético se puede diseñar para generar proteínas o ácidos nucleicos con el fin de permitir la formación de todas o la mayoría de las posibles combinaciones sobre la longitud de la formando de esta manera una biblioteca de agentes proteináceos bioactivos candidatos En una la biblioteca está completamente sin preferencias o constantes de secuencia en ninguna En una modalidad la biblioteca está Es algunas posiciones dentro de la secuencia se mantienen o bien se seleccionan a partir de un número limitado de Por en una modalidad los nucleótidos o los residuos de aminoácidos se aleatorizan dentro de una clase por ejemplo de aminoácidos hidrofóbicos residuos hidrofílicos residuos esféricamente forzados sea pequeños o hacia la creación de dominios de enlace de ácidos la creación de para prolinas para dominios o histidinas para sitios de o para Los moduladores de cáncer de ovario también pueden ser ácidos como se definen Como se describe en lo anterior en general para las los agentes moduladores de ácidos nucleicos pueden ser ácidos nucleicos que se presenten ácidos nucleicos o ácidos nucleicos aleatorios Por se pueden utilizar digestiones de genomas procarióticos o eucarióticos como se describe anteriormente para las proteínas En una modalidad los compuestos candidatos son fracciones químicas una amplia variedad de las cuales están disponibles en la Después de que se ha agregado el agente y de que se ha permitido que las células se incuben durante algún período de se agrega al biochip la muestra que contenga una secuencia objetiva que se vaya a Si se la secuencia objetiva se prepara utilizando técnicas Por la muestra se puede tratar para lisar las utilizando reguladores de lisis realizándose purificación tal como reacción en cadena de la según sea Por se realiza una transcripción in con marcas covalentemente unidas a los nucleótidos En los ácidos nucleicos se marcan con ó o con cy3 ó En una modalidad la secuencia objetiva se por con una señal o para proporcionar un medio de detección el enlace específico de la secuencia objetiva a una La marca también puede ser una tal como fosfatasa alcalina o peroxidasa de cuando es provista con un sustrato produce un producto que se puede De una manera la marca puede ser un compuesto marcado o molécula tal como un inhibidor de que se enlace pero que no sea catalizado o alterado la La marca también puede ser una fracción o tal como una señal de epítopo o biotina que se enlace específicamente con la estreptavidina Para el ejemplo de la la estreptavidina se marca como se describe proporcionando de esta manera una señal detectable para la secuencia objetiva La estreptavidina marcada y no enlazada normalmente se remueve antes del Como será apreciado por los expertos en la estos ensayos pueden ser ensayos de hibridación o pueden comprender de los cuales incluyen el uso de múltiples como se ilustra en general en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números y cada una de las cuales se incorpora a la presente como En esta en el ácido nucleico objetivo se prepara como se ilustra y luego se agrega al biochip que comprenda una pluralidad de sondas de ácidos bajo condiciones que permitan la formación de un complejo de Se pueden utilizar una variedad de condiciones de hibridación en la presente incluyendo condiciones de restringencia y como se describe Los ensayos se ejecutan en general bajo condiciones de restringencia que permitan la formación del complejo de hibridación de la sonda de marca solamente en la presencia del La restringencia se puede controlar alterando un parámetro del paso que sea una variable pero no limitándose concentración de concentración de concentración de sal concentración de solvente Estos parámetros también se pueden utilizar para controlar el enlace no como se ilustra en general en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número Por puede ser deseable realizar ciertos pasos en condiciones de más alta restringencia para reducir el enlace no Las reacciones ilustradas en la presente se pueden llevar a cabo en una variedad de Los componentes de la reacción se pueden agregar de una manera o en en diferentes con las modalidades preferidas descritas más En la reacción puede incluir una variedad de otros reactivos Éstos incluyen reguladores del proteínas por ejemplo que se pueden utilizar para facilitar la hibridación y detección para reducir las interacciones no específicas o de También se pueden utilizar reactivos que mejoren de otra manera la eficiencia del tales como inhibidores de inhibidores de agentes según sea dependiendo de los métodos de preparación de las muestras y de la pureza del Los datos del ensayo se analizan para determinar los niveles de y los cambios en los niveles de expresión entre de los genes formando un perfil de expresión Se realizan rastreos para identificar los moduladores del fenotipo del cáncer de En una se realiza el rastreo para identificar los moduladores que puedan inducir o suprimir un perfil de expresión generando de esta manera de preferencia el fenotipo En otra por para aplicaciones de habiendo identificado los genes diferencialmente expresados importantes en un estado se pueden llevar a cabo los rastreos para identificar los moduladores que alteren la expresión de los genes individuales En otra se realiza el rastreo para identificar los moduladores que alteren una función biológica del producto de expresión de un gen mente habiendo identificado la importancia de un gen en un estado se realizan los rastreos para identificar los agentes que se enlacen la actividad biológica del producto En se pueden hacer rastreos de genes que sean inducidos en respuesta a un agente Después de identificar un modulador basándose en su capacidad para suprimir un patrón de expresión de cáncer de conduciendo a un patrón de expresión o para modular un solo perfil de expresión del gen de cáncer de ovario para imitar la expresión del gen a partir de un tejido se puede llevar a cabo un rastreo como se describe para identificar los genes que sean específicamente modulados en respuesta al La comparación de los perfiles de expresión entre el tejido normal y el tejido de cáncer de ovario tratado con el revela los genes que no son expresados en el tejido normal o en el tejido de cáncer de pero que son expresados en el tejido tratado con el Estas secuencias especificas del agente se pueden identificar y utilizar mediante los métodos descritos en la presente para los genes o proteínas de cáncer de En estas secuencias y las proteínas que encuentran uso en la marca o identificación de las células tratadas con el En se pueden reproducir anticuerpos contra las proteínas inducidas por el y se pueden utilizar para dirigir terapéuticos novedosos hacia la muestra de tejido de cáncer de ovario tratada Por en una se administra un compuesto de prueba a una población de células de cáncer de que tengan un perfil de expresión de cáncer de ovario o significan en la que el agente candidato se agrega a las células de tal manera que se permite que el agente actúe sobre la ya sea mediante recuperación y acción o bien mediante la acción en la superficie En algunas el ácido nucleico que codifique un agente candidato proteináceo un se puede poner en una construcción tal como una construcción adenoviral o y se puede agregar a la de tal manera que se lleve a cabo la expresión del agente por como se describe en la Publicación Internacional Número También se pueden utilizar sistemas de terapia genética Una vez que se ha administrado el compuesto de prueba a las las células se pueden si se y se permite que se incuben bajo condiciones de preferencia fisiológicas durante algún periodo de Luego las células se y se genera un nuevo perfil de expresión como se describe en la Por por se puede rastrear el tejido de cáncer de ovario o el no para determinar agentes que por que induzcan o supriman el fenotipo de cáncer de Un cambio en cuando menos un de preferencia en del perfil de indica que el agente tiene un efecto sobre la actividad del cáncer de Mediante la definición de esta firma para el fenotipo de cáncer de se pueden idear rastreos de nuevos fármacos que alteren el Con este no se necesita conocer el objetivo del y no se necesita representar en la plataforma de rastreo de expresión ni se necesita cambiar el nivel de transcripción para la proteina En una modalidad como se describe en lo se pueden hacer rastreos sobre genes y productos genéticos Es habiendo identificado un gen diferencialmente expresado particular como importante en un estado se puede hacer el rastreo de moduladores ya sea de la expresión del gen o bien del producto genético Los productos genéticos de los genes diferencialmente expresados algunas veces son referidos en la presente como de cáncer de o como una moduladora de cáncer de La proteína moduladora de cáncer de ovario puede ser un o de una manera alternativa puede ser la proteína de longitud completa para el fragmento codificado por los ácidos nucleicos de las De la proteína moduladora de cáncer de ovario es un En una modalidad la secuencia de aminoácidos de cáncer de ovario que se utiliza para determinar la identidad o similitud de es codificada por un ácido nucleico de las En otra las secuencias son variantes alélicas que se presentan naturalmente de una proteína codificada por un ácido nucleico de las Tablas En otra las secuencias son variantes de secuencias como se describen en la De la proteína moduladora de cáncer de ovario es un fragmento de aproximadamente 14 a 24 aminoácidos de De una manera más el fragmento es un fragmento De el fragmento incluye una región que no es En una modalidad el fragmento tiene una Cys para ayudar a la En otra el término C del fragmento se mantiene como un ácido libre y el término N es una amina libre para ayudar al ej con la 0 se conjugan las proteínas de cáncer de ovario con un agente por con albúmina de suero Se pueden llevar a cabo mediciones de la actividad del polipéptido de cáncer de o del cáncer de o del fenotipo de cáncer de utilizando una variedad de Por se pueden medir los efectos de los compuestos de prueba sobre la función de los polipeptidos de cáncer de ovario examinando los parámetros descritos Se puede utilizar un cambio fisiológico adecuado que afecte a la para evaluar la influencia de un compuesto de prueba sobre los polipéptidos de esta Cuando se determinan las consecuencias funcionales utilizando células o animales también se pueden medir una variedad de tales en el caso del cáncer de ovario asociado con crecimiento tumoral metástasis liberación de cambios de transcripción para tanto marcadores genéticos conocidos como no caracterizados manchas cambios en el metabolismo celular tales como crecimiento celular o cambios en el y cambios en los segundos mensajeros intracelulares tales como cGMP En los ensayos de la normalmente se utiliza el polipéptido de cáncer de ovario de por ejemplo de de preferencia Se pueden realizar ensayos para identificar los compuestos con actividad moduladora in Por primero se pone en contacto un polipéptido de cáncer de ovario con un modulador y se incuban durante una cantidad de tiempo por ejemplo de a 48 En una se determinan los niveles de polipéptido de cáncer de ovario in midiendo el nivel de proteína o de El nivel de proteína se mide utilizando inmunoensayos tales como mancha y con un anticuerpo que se enlace selectivamente al polipéptido de cáncer de ovario o a un fragmento del Para la medición del se prefiere la por ejemplo utilizando ensayos de reacción en cadena de la reacción en cadena de o ensayos de por ejemplo hibridación protección de mancha de puntos El nivel de proteína ó ARNm se detecta utilizando agentes de detección directa o indirectamente por ejemplo ácidos nucleicos fluorescentemente o radioactivamente anticuerpos radioactivamente o y como se describe en la De una manera se puede idear un sistema de gen reportero utilizando el promotor de proteina de cáncer de ovario operativamente enlazado a un gen tal como proteina fluorescente ó La construcción del reportero normalmente se transfecta en una Después del tratamiento con un modulador se mide la cantidad de o actividad del gen de acuerdo con las técnicas convencionales conocidas por los expertos en este campo En una modalidad como se describe se pueden hacer rastreos sobre genes y productos genéticos Es habiendo identificado un gen diferencialmente expresado particular como importante en un estado se puede hacer el rastreo de moduladores de la expresión del gen o del producto genético Los productos genéticos de genes diferencialmente expresados son algunas veces referidos en la presente como de cáncer de La proteína de cáncer de ovario puede ser un o alternativamente puede ser la proteína de longitud completa para un fragmento mostrado en la En una se realiza el rastreo de moduladores de expresión de genes se evalúa la expresión de solamente uno o de unos cuantos genes En otra se diseñan rastreos para encontrar primero compuestos que se enlacen con proteínas Luego se evalúan estos compuestos para determinar su capacidad para modular la actividad diferencialmente Más una vez que se identifican los compuestos candidatos se pueden rastrear adicionalmente variantes para evaluar mejor las relaciones de En una modalidad se hacen ensayos de En se utiliza el producto genético purificado o es se hacen productos genéticos de uno o más ácidos nucleicos diferencialmente expresados Por se generan anticuerpos para los productos genéticos de y se ejecutan inmunoensayos convencionales para determinar la cantidad de proteína De una manera se pueden utilizar células que comprendan a las proteínas de cáncer de ovario en los Por en una modalidad los métodos comprenden combinar una proteína de cáncer de ovario y un compuesto y determinar el enlace del compuesto con la proteína de cáncer de Las modalidades preferidas utilizan la proteína de cáncer de ovario aunque también se pueden utilizar otras proteínas de por las por ejemplo para el desarrollo de modelos animales de enfermedades En algunas como se describe en la se pueden utilizar proteínas de cáncer de ovario variantes o derivadas En en una modalidad preferida de los métodos de la la proteína de cáncer de ovario o el agente candidato se enlaza de una manera no difundible a un soporte insoluble que tenga de preferencia áreas de recepción de muestra aisladas una placa de un Los soportes insolubles se pueden hacer de cualquier composición a la que se puedan enlazar las que se separe fácilmente del material y que sea de otra manera compatible con el método global del La superficie de estos soportes puede ser sólida o y de cualquier forma Los ejemplos de los soportes insolubles adecuados incluyen placas de y Éstos se hacen normalmente de plástico o Las placas de microtitulacion y los arreglos son especialmente debido a que se pueden llevar a cabo un gran número de ensayos de una manera utilizando pequeñas cantidades de reactivos y muestras La manera particular de enlazar la composición no es siempre que sea compatible con los reactivos y los métodos globales de la que mantenga la actividad de la y que no sea difundible Los métodos preferidos de enlace incluyen el uso de anticuerpos no bloqueen estéricamente ya sea el sitio de enlace de o bien la secuencia de cuando se enlace la proteina al enlace directo con soportes o reticulación la síntesis de la proteína o agente sobre la En seguida del enlace de la proteína o del se remueve el exceso de material no mediante Entonces se pueden bloquear las áreas receptoras de muestra a través de incubación con albúmina de suero bovino u otra proteína inocua u otra En una modalidad la proteína de cáncer de ovario se enlaza al y se agrega un compuesto de prueba al De una manera el agente candidato se enlaza al y se agrega la proteína de cáncer de Los agentes de enlace novedosos incluyen anticuerpos agentes de enlace no naturales identificados en los rastreos de bibliotecas análogos de Son de un interés particular los ensayos de rastreo para los agentes que tengan una baja toxicidad para las células Se pueden utilizar una amplia variedad de ensayos para este incluyendo ensayos de enlace de marcado in ensayos de cambio de movilidad electroforática inmunoensayos para el enlace de ensayos funcionales de y La determinación del enlace del compuesto modulador de prueba a la proteína de cáncer de ovario se puede hacer en un número de En una modalidad el compuesto se y se determina el enlace por uniendo toda o una porción de la proteína de cáncer de ovario a un soporte agregando un agente candidato marcado una marca lavando el exceso de y determinando si la marca está presente sobre el soporte Se pueden utilizar varios pasos de bloqueo y según sea En algunas solamente se marca uno de los por se pueden marcar las proteínas los compuestos candidatos proteináceos De una manera se puede marcar más de un componente con diferentes por para las y un fluoróforo para el También son útiles los reactivos de por ejemplo los reactivos de apagado o de transferencia de En una el enlace del compuesto de prueba se determina mediante ensayo de enlace El competidor es una fracción de enlace que se sepa que se enlaza con la molécula objetiva una proteina de cáncer de tal como un componente de Bajo ciertas puede haber un enlace competitivo entre el compuesto y la fracción de desplazando la fracción de enlace al En una se marca el compuesto de Primero se agrega ya sea el o el o a la durante un tiempo suficiente para permitir el si está Se pueden llevar a cabo incubaciones a una temperatura que facilite la actividad típicamente entre y Normalmente se optimizan los períodos de por ejemplo para facilitar un rápido rastreo de alta Típicamente será suficiente entre y 1 El exceso de reactivo generalmente se remueve o se Luego se agrega el segundo y se sigue la presencia o ausencia del componente para indicar el En una modalidad primero se agrega el seguido por el compuesto de El desplazamiento del competidor es una indicación de que el compuesto de prueba se está enlazando a la proteína de cáncer de y por lo es capaz de enlazarse y modular la actividad de la proteína de cáncer de En esta se puede marcar cualquier Por por si se marca el la presencia de la marca en la solución de lavado indica el desplazamiento por parte del De una manera si se marca el compuesto de la presencia de la marca sobre el soporte indica el En una modalidad primero se agrega el compuesto de con incubación y seguido por el La ausencia de enlace por parte del competidor puede indicar que el compuesto de prueba está enlazado a la proteina de cáncer de ovario con una afinidad más Por lo si se marca el compuesto de la presencia de la marca sobre el junto con una falta de enlace del puede indicar que el compuesto de prueba es capaz de enlazarse a la proteina de cáncer de En una modalidad los métodos comprenden el rastreo diferencial para identificar los agentes que sean capaces de modular la actividad de las proteínas de cáncer de En esta los métodos comprenden combinar una proteina de cáncer de ovario y un competidor en una primera Una segunda muestra comprende un compuesto de una proteina de cáncer de y un Se determina el enlace del competidor para ambas y un cambio o diferencia en el enlace entre las dos muestras indica la presencia de un agente capaz de enlazarse a la proteina de cáncer de ovario y de modular potencialmente su Es si el enlace del competidor es diferente en la segunda muestra en relación con la primera el agente es capaz de enlazarse a la proteina de cáncer de ovario De una manera se utiliza rastreo diferencial para identificar los fármacos candidatos que se enlacen a la proteina de cáncer de ovario pero que no se puedan enlazar a las proteínas de cáncer de ovario La estructura de la proteína de cáncer de ovario se puede modelar y utilizar en un diseño de fármaco racional para sintetizar agentes que interactúen con ese También se identifican los fármacos candidatos que afecten la actividad de una proteína de cáncer de ovario mediante el rastreo de fármacos para determinar su capacidad ya sea para mejorar o reducir la actividad de la Se pueden utilizar controles positivos y controles negativos en los De se realizan muestras de control y de prueba cuando menos por para obtener resultados estadísticamente La incubación de todas las muestras es durante un tiempo suficiente para el enlace del agente a la En seguida de la las muestras se lavan para liberarse del material no específicamente y se determina la cantidad de agente generalmente Por cuando se emplea una las muestras se pueden contar en un contador de cintilación para determinar la cantidad de compuesto Se pueden incluir una variedad de otros reactivos en los ensayos de Éstos incluyen reactivos como proteínas por ejemplo que se puedan utilizar para facilitar el enlace óptimo de para reducir las interacciones no específicas o de También se pueden utilizar reactivos que mejoren de otra manera la eficiencia del tales como inhibidores de inhibidores de agentes La mezcla de componentes se puede agregar en un orden que proporcione el enlace En una modalidad la invención ciona métodos para rastrear un compuesto capaz de modular la actividad de una proteína de cáncer de Los métodos comprenden agregar un compuesto de como se define a una célula que comprenda proteínas de cáncer de Los tipos de células preferidos incluyen casi cualquier Las células contienen un ácido nucleico recombinante que codifica una proteína de cáncer de En una modalidad se prueba una biblioteca de agentes candidatos sobre una pluralidad de En un los ensayos se evalúan en la presencia o en o en la exposición previa o de señales por ejemplo factores de potenciales de agentes farmacológicos incluyendo carcinogénicos u otras células contactos de En otro las determinaciones se hacen en diferentes etapas del proceso del ciclo De esta se identifican los compuestos que modulen los agentes de cáncer de Los compuestos con actividad farmacológica son capaces de mejorar o interferir con la actividad de la proteina de cáncer de Una vez se evalúan las estructuras similares para identificar la característica estructural critica del compuesto En una se proporciona un método para inhibir la división celular del cáncer de El método comprende la administración de un inhibidor de cáncer de En otra se proporciona un método para inhibir el cáncer de El método comprende la administración de un inhibidor de cáncer de En una modalidad se proporcionan métodos de tratamiento de células o individuos con cáncer de El método comprende la administración de un inhibidor de cáncer de ovario En una un inhibidor de cáncer de ovario es un anticuerpo como se describe En otra el inhibidor de cáncer de ovario es una molécula o de AR Los expertos en la técnica conocen una variedad de ensayos de proliferación y como se describe en Crecimiento en ágar blando o formación de colonias en suspensión Las células normales requieren de un sustrato sólido para unirse y Cuando las células se pierden este y crecen separadas del Por las células transformadas pueden crecer en un cultivo en suspensión o suspendidas en un medio tal como ágar o Las células cuando se transfectan con genes supresores de regeneran el fenotipo y requieren de un sustrato sólido para unirse y Se pueden utilizar ensayos de crecimiento en ágar blando o de formación de colonias en para identificar los moduladores de las secuencias de cáncer de cuando se expresan en las células inhiben la proliferación y transformación celular Un compuesto terapéutico reduciría o eliminaría la capacidad de las células huésped para crecer en el cultivo en suspensión agitado o suspendidas en un medio tal como sólido o Las técnicas para los ensayos de crecimiento en ágar blando o de formación de colonias en se describen en Freshney Culture of Animal A Manual of Basic Technique incorporado a la presente como Ver también la sección de métodos de Garkavtsev y colaboradores incorporado a la presente como Inhibición por contacto y limitación de densidad de crecimiento Las células normales normalmente crecen en un patrón plano y organizado en una caja de Petri hasta que tocan a otras células Cuando las células se tocan unas a son inhibidas por el y dejan de Sin cuando las células se las células no son inhibidas por el y continúan creciendo hasta altas densidades en focos Por las células transformadas crecen hasta una densidad de saturación más alta que las células Esto se puede detectar morfológicamente por la formación de una desorientada de células o células redondeadas en focos dentro del patrón regular de las células normales circundantes De una manera se puede utilizar el índice de marcado con en la densidad de para medir la limitación de densidad del por Freshney Las células cuando se transfectan con genes supresores de regeneran un fenotipo y llegan a inhibirse por y crecerían hasta una densidad más En este el índice de marcado con timidina en la densidad de es un método preferido para medir la limitación de densidad del Las células huésped transformadas se transfectan con una secuencia asociada con cáncer de y se cultivan durante 24 horas en la densidad de en condiciones de un medio no El porcentaje de marcado de células con se determina autorradiográficamente por Freshney Dependencia en el factor de crecimiento o en el suero Las células transformadas típicamente tienen una dependencia más baja en el suero que sus contrapartes por Cáncer Eagle y colaboradores Ex Med y Esto se debe en parte a la liberación de diferentes factores de crecimiento por parte de las células La dependencia en el factor de crecimiento o en el suero de las células huésped transformadas se puede comparar con aquélla del control Niveles de marcadores específicos del tumor Las células liberan una mayor cantidad de ciertos factores en la específicos del que sus contrapartes normales Por el activador de plasminógeno es liberado desde el glioma humano en un nivel más alto que desde las células normales del cerebro por páginas tumor and potential interference tumor en Mihich Biological Responses in De una manera el factor de angiogénesis de tumor se libera en un nivel más alto en las células tumorales que sus contrapartes por Folkman Cáncer Diferentes técnicas que miden la liberación de estos factores se describen en Freshney También ver Unkless y colaboradores Strickland y Beers y colaboradores Br Cáncer páginas tumor and potential interference with tumor en Mihich Biological Responses in y Freshney Anticancer Invasividad en atrigel El grado de invasividad en Matrigel o en algún otro constituyente de matriz se puede utilizar como un ensayo para identificar los compuestos que modulen las secuencias asociadas con cáncer de Las células tumorales exhiben una buena correlación entre la malignidad y la invasividad de las células en Matrigel o en algún otro constituyente de matriz extracelular En este normalmente se utilizan células como las células La expresión de un gen supresor de tumor en estas células huésped reduciría la invasividad de las células huésped De una manera se puede medir el nivel de invasión de las células huésped mediante la utilización de filtros recubiertos con Matrigel o con algún otro constituyente de matriz La penetración en el o a través del lado distal del se evalúa como y se evalúa histológicamente por el número de células y la distancia o marcando previamente las células con y contando la radioactividad sobre el lado distal del filtro o el fondo del por Freshney Crecimiento tumoral in vivo Se pueden probar los efectos de las secuencias asociadas con cáncer de ovario sobre el crecimiento celular en ratones transgénicos o Se pueden hacer ratones transgénicos con eliminación en donde se altere el gen de cáncer de o en donde se inserte un gen de cáncer de Los ratones transgénicos con eliminación genética se pueden hacer mediante la inserción de un gen marcador u otro gen heterólogo en el sitio del gen de cáncer de ovario endógeno en el genoma de ratón por medio de recombinación Estos ratones también se pueden hacer sustituyendo el gen de cáncer de ovario endógeno con una versión mutada del gen de cáncer de o mutando el gen de cáncer de ovario por ejemplo mediante su exposición a Se introduce una construcción de ADN en los núcleos de las células totipotentes Las células que contengan la lesión genética recién diseñada se inyectan en un embrión de ratón el cual se en una hembra Algunos de estos embriones se desarrollan hasta ratones quiméricos que poseen células germinales parcialmente derivadas de la linea celular Mediante la reproducción de los ratones es posible obtener una nueva linea de ratones que contengan la lesión genética por Capecchi y colaboradores Science Los ratones quiméricos dirigidos se pueden derivar de acuerdo con Hogan y colaboradores Manipulating the Mouse A Laboratory Manual CSH y Robertson Teratocarcinomas and Embryonic Stem A Practical De una manera se pueden utilizar diferentes animales huéspedes o Por se puede utilizar como huésped el ratón genéticamente atimico por Giovanella y colaboradores Nat Cáncer un ratón un ratón o un ratón irradiado por Bradley y colaboradores Cáncer Selby y colaboradores Cáncer Las células tumorales trasplantables aproximadamente 106 inyectadas en huéspedes producirán tumores invasivos en altas proporciones de mientras que las células normales de origen similar no lo En los huéspedes que desarrollen tumores se inyectan subcutáneamente células que expresen una secuencia asociada con cáncer de Después de un tiempo de preferencia de 4 a 8 se mide el crecimiento del tumor por volumen o por sus dos dimensiones más y se compara con el Se dice que los tumores que tienen una reducción estadísticamente significativa por la prueba T de tienen un crecimiento Moduladores de polinucleótidos de cáncer de ovario Eolinucleótidos y A En ciertas se reduce la actividad de una proteína asociada con cáncer de o se inhibe mediante el uso de un polinucleótido por un ácido nucleico complementario y que de preferencia pueda hibridarse específicamente una secuencia de ácido nucleico de ARNm por ejemplo un ARNm de proteina de cáncer de o una subsecuencia de la El enlace del polinucleótido al ARNm reduce la traducción estabilidad del En el contexto de esta los tidos pueden comprender nucleótidos que se presenten o especies sintéticas formadas a partir de subunidades que se presenten o sus homólogos Los polinucleótidos también pueden tener fracciones de azúcar o enlaces Entre son ejemplos el fosforotioato y otras especies que contienen que son para utilizarse en la Los análogos están comprendidos por esta siempre que funcionen efectivamente para hibridarse con el ARNm de la proteina de cáncer de por Pharmaceuticals Estos polinucleótidos pueden zarse fácilmente utilizando medios o se pueden sintetizar in El equipo para esta síntesis es vendido por varios incluyendo Applied Biosystems La preparación de otros oligonucleótidos tales como tioatos y derivados también es bien conocida por los expertos en la Las moléculas como se utilizan en la incluyen oligonucleótidos o en Los oligonucleótidos en por se pueden emplear para bloquear la transcripción por el enlace a la cadena Los oligonucleótidos y en sentido comprenden una secuencia de ácido nucleico de una sola cadena sea ó capaz de enlazarse a las secuencias objetivas de ARNm o de ADN para las moléculas de cáncer de Una molécula preferida es para una secuencia de cáncer de ovario de las Tablas 1 a o para un ligando o activador de la Los oligonucleótidos o en de acuerdo con la presente comprenden un fragmento generalmente de cuando menos aproximadamente 14 de preferencia de aproximadamente 14 a 30 Se puede desarrollar un oligonucleótido sentido o en basándose en una secuencia de ADNc que codifique una proteina por Stein y Cohén Cáncer y van der Krol y colaboradores BioTechniques La interferencia del ARN es un mecanismo para suprimir la expresión genética de una manera especifica de la por y colaboradores Sciencexpress de marzo de Sharp Genes y Curr Op Cell Biol En las células de se ha demostrado que los ARNs de interferencia pequeños de doble cadena por ejemplo de 21 son efectivos para inducir una repuesta de por Elbashir y colaboradores Nature El mecanismo se puede utilizar para disminuir los niveles de expresión de los genes por ejemplo el tratamiento o la validación de relevancia la En adición a los polinucleótidos se pueden utilizar para dirigir e inhibir la transcripción de secuencias de nucleótidos asociadas con cáncer de Una es una molécula de ARN que disocia catalíticamente otras moléculas de Se han descrito diferentes clases de incluyendo ribozimas del grupo ribozimas de cabeza de ribozimas de ARNsa y ribozimas de cabeza de hacha por Castanotto y colaboradores Pharmacol para una revisión general de las propiedades de diferentes Las características generales de las ribozimas de horquilla se por en y colaboradores Acids Publicación de Patente Europea Número Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número Los métodos de preparación son bien conocidos por los expertos en la por Publicación Internacional Número WO Ojwang y colaboradores Proc EUA y colaboradores Gene Leavitt y colaboradores EUA Leavitt y colaboradores Gene y Yamada y colaboradores Virology Se pueden introducir moduladores de polinucleótidos de cáncer de ovario en una célula que contenga la secuencia de nucleótidos mediante la formación de un conjugado con una molécula de enlace de como se describe en la Publicación Internacional Número WO Las moléculas de enlace de ligando adecuadas pero no se limitan receptores de superficie factores de otras u otros ligandos que se enlacen a los receptores de superficie De la conjugación de la molécula de enlace de ligando no interfiere sustancialmente con la capacidad de la molécula de enlace de ligando para enlazarse con su molécula o receptor o para bloquear la entrada del oligonucleótido en sentido o o su versión conjugada en la De una manera se puede introducir un modulador de polinucleótido de cáncer de ovario en una célula que contenga la secuencia de ácido nucleico por mediante la formación de un complejo de como se describe en la Publicación Internacional Número WO Se entiende que también se puede hacer uso de moléculas o de modelos con eliminación y aumento en los ensayos de rastreo descritos en adición a los métodos de tratamiento Por en una se proporcionan métodos para modular cáncer de ovario en células u En una los métodos comprenden administrar a una un anticuerpo de ovario que reduzca o elimine la actividad biológica de una proteina de cáncer de ovario De una forma los métodos comprenden administrar a una célula u un ácido nucleico recombinante que codifique una proteina de cáncer de Esto se puede llevar a cabo en cualquier número de En una modalidad por cuando se reduce la secuencia de cáncer de ovario en el cáncer de este estado puede ser revertido mediante el incremento de la cantidad del producto genético de cáncer de ovario en la Esto se puede por mediante la sobreexpresión del gen de cáncer de ovario o la administración de un gen que codifique la secuencia de cáncer de utilizando técnicas de terapia genética por En una modalidad las técnicas de terapia genética incluyen la incorporación del gen exógeno utilizando recombinación homologa mejorada por como se describe en la Publicación Internacional Número incorporada a la presente como referencia en su De una manera por cuando se aumenta la secuencia de cáncer de ovario en el cáncer de se reduce la actividad del gen de cáncer de ovario por ejemplo mediante la administración de un ácido nucleico o de ARNi de cáncer de En una las proteínas de cáncer de ovario de la presente invención se pueden utilizar para generar anticuerpos policlonales y monoclonales para proteínas de cáncer de las proteínas de cáncer de ovario se pueden utilizando tecnología a columnas de cromatografía por Luego se pueden utilizar estas columnas para purificar los anticuerpos de cáncer de ovario útiles para propósitos de de o En una modalidad se generan los anticuerpos para epítopos únicos para una proteína de cáncer de es los anticuerpos muestran poca o ninguna reactividad cruzada con otras Los anticuerpos de cáncer de ovario se pueden acoplar a columnas de cromatografía por afinidad y se pueden utilizar para purificar proteínas de cáncer de Los anticuerpos también se pueden utilizar como polipéptidos de como se describe debido a que se enlazarán específicamente con la proteina de cáncer de Métodos para identificar secuencias variantes asociadas con cáncer de ovario Sin obligarnos por la la expresión de diferentes secuencias de cáncer de ovario está correlacionada con el cáncer de De conformidad con lo se pueden determinar desórdenes basados en los genes de cáncer de ovario mutantes o variantes En una la invención proporciona métodos para identificar células que contengan genes de cáncer de ovario por ejemplo determinando toda o parte de la secuencia de cuando menos un gen de cáncer de ovario endógeno en una Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de cualquier número de técnicas de secuenciación En una modalidad la invención proporciona métodos para identificar el genotipo de cáncer de ovario de un por determinando toda o parte de la secuencia de cuando menos un gen de cáncer de ovario del Esto se hace en general en cuando menos un tejido del y puede incluir la evaluación de un número de tejidos o muestras diferentes del mismo El método puede incluir comparar la secuencia del gen de cáncer de ovario con un gen de cáncer de ovario por un gen de tipo La secuencia de todo o parte del gen de cáncer de se puede comparar entonces con la secuencia de un gen de cáncer de ovario para determinar si existen Esto se puede hacer utilizando cualquier número de programas de homología tales como En una modalidad la presencia de una diferencia en la secuencia entre el gen de cáncer de ovario del paciente y el gen de cáncer de ovario se correlaciona con un estado de enfermedad o una propensión a un estado de como se describe en la En una modalidad se utilizan los genes de cáncer de ovario como sondas para determinar el número de copias del gen de cáncer de ovario en el En otra modalidad se utilizan los genes de cáncer de ovario como sondas para determinar la localización cromosómica de los genes de cáncer de La información tal como la localización encuentra uso para proporcionar un diagnóstico o en particular cuando se identifican anormalidades tales como y en el lugar del gen de cáncer de Administración de composiciones y de vacuna En una se administra a un paciente una dosis terapéuticamente efectiva de una proteina de cáncer de ovario o modulador de la terapéuticamente significa en la presente una dosis que produzca efectos para los que se La dosis exacta dependerá del propósito del y podrá ser aseverada por un experto en la materia utilizando técnicas por Ansel y colaboradores Pharmaceutical Dosage and Drug Delivery Pharmaceutical Dosage Forms ISBN Lloyd The Science and Technology of Pharmaceutical Pharmaceutical y Pickar Dosage Calculations Puede ser necesario hacer ajustes para la degradación del cáncer de el suministro sistémico contra y la velocidad de síntesis de nueva asi como para la peso salud tiempo de interacción del y severidad de la y podrán ser aseverados con experimentación de rutina por los expertos en este La Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número da a conocer además el uso de composiciones y métodos de diagnóstico y tratamiento en cáncer de y se incorpora expresamente a la presente como Un para los propósitos de la presente incluye tanto seres humanos como otros en particular mamífe Por los métodos son aplicables tanto para terapia humana como para aplicaciones En la modalidad el paciente es un de preferencia un y en la modalidad más el paciente es un ser La administración de las proteínas de cáncer de ovario y los moduladores de las mismas de la presente invención se puede hacer en una variedad de como se describe pero no limitándose o intraocularmente En algunos por ejemplo en el tratamiento de heridas e las proteínas y los moduladores de cáncer de ovario se pueden aplicar directamente como una solución o Las composiciones de la presente invención comprenden una proteína de cáncer de ovario en una forma adecuada para administrarse a un En la modalidad las composiciones farmacéuticas están en una forma soluble en tal como están presentes como sales farmacéuticamente lo cual significa que incluyen tanto sales de adición de ácido como de adición de La de adición de ácido farmacéuticamente se refiere a las sales que retienen la efectividad biológica de las bases libres y que no son indeseables biológicamente o de otra formadas con ácidos tales como ácido ácido ácido ácido ácido y y ácidos tales como ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido y similares de adición de base farmacéuticamente incluyen aquéllas derivadas a partir de bases tales como sales de y Se prefieren en particular las sales de y Las sales derivadas a partir de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de aminas y aminas incluyendo aminas sustituidas que se presentan aminas cíclicas y resinas de intercambio de iones tales como tripropilamina y Las composiciones farmacéuticas también pueden incluir uno o más de los proteínas tales como albúmina de reguladores de rellenos tales como celulosa almidón de maíz y otros agentes edulcorantes y otros agentes agentes y polietilenglicol Las composiciones se pueden administrar en una variedad de formas de dosificación dependiendo del método de Por las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral pero no se limitan y Se reconoce que los moduladores de la proteina de cáncer de ovario construcciones moléculas orgánicas cuando se administran deben protegerse de la Esto se lleva a cabo normalmente ya sea mediante la formación de complejo de molécula con una composición para hacerla resistente a la hidrólisis ácida y o mediante el empaque de molécula en un portador apropiadamente tal como un liposoma o una barrera de Los medios para proteger a los agentes de la digestión son bien conocidos en la Las composiciones para administración comúnmente comprenderán un modulador de proteina de cáncer de ovario disuelto en un vehículo farmacéuticamente de preferencia un vehículo Se pueden utilizar una variedad de vehículos por ejemplo suero regulado y Estas soluciones son estériles y en general están libres de materia Estas composiciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales bien conocidas Las composiciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según se requieran para aproximar las condiciones tales como agentes de ajuste y reguladores del agentes de ajuste de y por ejemplo acetato de cloruro de cloruro de cloruro de lactato de y La concentración del agente activo en estas formulaciones puede variar y se seleccionará primordialmente basándose en los volúmenes del las el peso y de acuerdo con el modo de administración particular seleccionado y las necesidades del por s Pharmaceutical Science f y Hardman y Limbird Goodman y The Pharmacological Basis of Therapeutics Por una composición farmacéutica típica para administración intravenosa sería de aproximadamente a 10 miligramos por paciente al Se pueden utilizar dosificaciones de hasta aproximadamente 100 miligramos por paciente al en particular cuando se administre el fármaco a un sitio aislado y no en la corriente tal como en una cavidad corporal o en un lumen de un En la administración es posible utilizar dosificaciones sustancialmente más Los métodos reales para la preparación de las composiciones parenteralmente están fácilmente Las composiciones que contengan moduladores de proteínas de cáncer de ovario se pueden administrar para tratamientos terapéuticos o profilácticos En las aplicaciones las composiciones se administran a un paciente que sufra de una enfermedad un en una cantidad suficiente para curar o cuando menos detener parcialmente la enfermedad sus Una cantidad adecuada para realizar esto se define como una terapéuticamente Las cantidades efectivas para este uso dependerán de la severidad de la enfermedad y del estado general de la salud del Se pueden hacer administraciones individuales o múltiples de las dependiendo de la dosificación y frecuencia requeridas y toleradas por el En cualquier la composición debe proporcionar una cantidad suficiente de los agentes de esta invención para tratar efectivamente al Una cantidad de modulador que es capaz de prevenir o de hacer más lento el desarrollo de cáncer en un mamífero es referida como una profilácticamente La dosis particular requerida para un tratamiento profiláctico dependerá de la condición médica y de la historia del del cáncer particular que se esté asi como de otros factores tales como la el el la vía de la Estos tratamientos profilácticos se pueden por en un mamífero que previamente haya tenido para prevenir una recurrencia del o en un mamífero del que se sospeche que tiene una probabilidad significativa de desarrollar por en en los perfiles de expresión Se pueden emplear estrategias de ya sea en una forma de vacuna de o bien una vacuna de Se apreciará que los presentes compuestos moduladores de la proteína de cáncer de ovario se pueden administrar solos o en combinación con compuestos moduladores de cáncer de ovario o con otro agente por ejemplo otros agentes o tratamientos contra el En numerosas se introducirán en las células uno o más ácidos por ejemplo polinucleotidos que comprendan las secuencias de ácidos nucleicos estipuladas en las Tablas 1 a tales como polinucleotidos o in vitro o in La presente invención proporciona y células útiles para la expresión de los polipéptidos y ácidos nucleicos asociados con cáncer de utilizando sistemas de expresión in vitro ex ó in vivo en las células o en el El procedimiento particular utilizado para introducir los ácidos nucleicos en célula huésped para la expresión de una proteina o ácido es especifico de la Se pueden utilizar muchos procedimientos para introducir secuencias de nucleótidos extrañas en células Éstos incluyen el uso de transfección con fosfato de esferoplastos de vectores y cualquiera de los otros métodos bien conocidos para introducir ADN genómico ADN u otro material genético en una célula por Berger y Guide to Molecular Cloning Techniques de Methods in Enzymology Academic Ausubel y 1999 y Current Protocols y y colaboradores Molecular A Laboratory Manual Volúmenes CSH En una modalidad las proteínas y los moduladores de cáncer de ovario se administran como agentes y se pueden formular como se describe De una manera los genes de cáncer de ovario la secuencia de longitud las secuencias o las secuencias reguladoras de las regiones codificantes de cáncer de se pueden administrar en una aplicación de terapia Estos genes de cáncer de ovario pueden incluir aplicaciones ya sea como terapia genética para incorporarse en el o bien como composiciones como será apreciado por los expertos en este Los polipéptidos y polinucleótidos de cáncer de ovario también se pueden administrar como composiciones de vacuna para estimular y respuestas de Estas composiciones de vacuna pueden por péptidos lipidados por Vitiello y colaboradores composiciones peptidicas encapsuladas en de poli por Eldridge y colaboradores Immunol Alonso y colaboradores Vaccine Jones y colaboradores Vaccine composiciones peptidicas contenidas en complejos por Takahashi y colaboradores Nature Hu y colaboradores Ex Immunol sistemas peptídicos de antigenos múltiples por Tam Nat Tam Methods péptidos formulados como péptidos multivalentes péptidos para utilizarse en sistemas de suministro normalmente péptidos vectores de suministro viral y página en aufmann Concepts in Vaccine de Chakrabarti y colaboradores Nature Hu y colaboradores Nature ieny y colaboradores Top y colaboradores Chanda y colaboradores Virology partículas de origen viral o sintético por Kofler y colaboradores Methods Eldridge y colaboradores Hematol Falo y colaboradores Nature adyuvantes y colaboradores An Gupta y colaboradores Vaccine liposomas y colaboradores Rock Immunol Today o desnudo o absorbido en partículas y colaboradores Science Robinson y colaboradores Vaccine Shiver y página Kaufmann Concepts in Vaccine Development de Cease y Berzofsky y Eldridge y colaboradores También se pueden utilizar tecnologías de suministro dirigido a la también conocidas como dirección mediada por el tales como aquéllas de Avant Immunotherapeutics Las composiciones de vacuna con frecuencia incluyen Muchos adyuvantes contienen una sustancia diseñada para proteger al antígeno del catabolismo tal como hidróxido de aluminio o aceite y un estimulante de las respuestas tal como lípido proteínas derivadas de Bortadella pertussis o de Mycobacterium tuberculosis Ciertos adyuvantes están comercialmente como por Adyuvante Incompleto y Adyuvante Completo de Freund Adyuvante Merck 65 and sales de aluminio tales como gel de hidróxido de aluminio o fosfato de sales de hierro o una suspensión insoluble de tirosina azúcares polisacáridos o aniónicamente microesferas y quil tales como y otros factores de crecimiento que también se pueden utilizar como adyuvantes Las vacunas se pueden administrar como composiciones de ácidos nucleicos en donde el o el ARN que codifique uno o más de los o un fragmento de los se administre a un por Wolff y colaboradores Science Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números y Publicación Internacional Número WO Los ejemplos de las tecnologías de suministro basado en ADN incluyen ADN suministro facilitado por complejos de lípidos y suministro mediado por partículas o mediado por presión por la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número Para propósitos de inmunización terapéuticos o los péptidos de la invención pueden ser expresados por vectores virales o Los ejemplos de los vectores de expresión incluyen huéspedes virales tales como vacuna o varicela de Este planteamiento involucra el uso del virus de por ejemplo como un vector para expresar secuencias de nucleótidos que codifiquen los polipéptidos o fragmentos de polipéptidos de cáncer de Después de introducirse en un el virus de vacuna recombinante expresa el péptido y de esta manera provoca una respuesta Los vectores de vacuna y los métodos útiles en los protocolos de inmunización se por en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número Otro vector es BCG Cálmete Los vectores BCG se describen en Stover y colaboradores Nature Será aparente una amplia variedad de otros vectores útiles para administración terapéutica o por ejemplo vectores de adenovirus y de virus vectores retrovirales vectores de Salmonella vectores de toxina de ántrax y por Shata y colaboradores Today Shedlock y colaboradores Hipp y colaboradores In Vivo Los métodos para el uso de genes como vacunas de ADN son bien e incluyen colocar un gen de cáncer de ovario o una porción de un gen de cáncer de ovario bajo el control de un promotor regulable o de un promotor especifico de tejido para expresarse en un paciente de cáncer de El gen de cáncer de ovario utilizado para las vacunas de ADN puede codificar proteínas de cáncer de ovario de longitud pero más preferiblemente codifica porciones de las proteínas de cáncer de incluyendo péptidos derivados a partir de la proteína de cáncer de En una un paciente se inmuniza con una vacuna de ADN que comprenda una pluralidad de secuencias de nucleótidos derivadas a partir de un gen de cáncer de Por se introducen genes asociados con cáncer de ovario o una secuencia que codifique subfragmentos de una proteina de cáncer de en vectores de y se prueban para determinar su inmunogenicidad en el contexto de MHC Clase y la capacidad para generar respuestas de células T Este procedimiento proporciona la producción de respuestas de células T citotóxicas contra las células que presenten el incluyendo los epitopos intracelulares En una modalidad las vacunas de ADN incluyen un gen que codifica una molécula adyuvante con la vacuna de Estas moléculas adyuvantes incluyen citocinas que aumentan la respuesta inmunogénica al polipéptido de cáncer de ovario codificado por la vacuna de Están disponibles adyuvantes adicionales o En otra modalidad los genes de cáncer de ovario encuentran uso en la generación de modelos animales de cáncer de Cuando el gen de cáncer de ovario identificado es reprimido o disminuido en el tejido de la tecnología de terapia por cuando se dirige el ARN hacia el gen de cáncer de también disminuirá o reprimirá la expresión del Los modelos animales de cáncer de ovario encuentran uso en el rastreo de moduladores de una secuencia asociada con cáncer de ovario o moduladores de cáncer de De una manera la tecnología de animales transgénicos que incluye tecnología de eliminación de por ejemplo como un resultado de recombinación homologa con un vector de dirección genética dará como resultado la ausencia o la expresión aumentada de la proteína de cáncer de Cuando se puede ser necesaria la expresión específica del tejido o la eliminación de la proteína de cáncer de ovario También es posible que la proteína de cáncer de ovario sea en el cáncer de Como se pueden generar animales transgénicos que sobreexpresen la proteína de cáncer de Dependiendo del nivel de expresión se pueden emplear promotores de diferentes fuerzas para expresar el se puede determinar el número de copias del transgén y se puede comparar para hacer una determinación del nivel de expresión del Los animales generados mediante estos métodos encuentran uso como modelos animales de cáncer de y son adicionalmente útiles en el rastreo de moduladores para tratar el cáncer de Estuches para utilizarse en las aplicaciones de diagnóstico Para utilizarse en las aplicaciones de y terapéuticas sugeridas la invención también proporciona estuches En las aplicaciones de diagnóstico e estos estuches pueden incluir cualquiera o todos los reactivos de reguladores del ácidos nucleicos o anticuerpos específicos de cáncer de sondas de hibridación polinucleótidos de ARNsi o polipéptidos o polinucleótidos de cáncer de ovario negativos inhibidores de moléculas pequeñas de secuencias asociadas con cáncer de Un producto terapéutico puede incluir suero estéril u otra base de emulsión y suspensión farmacéuticamente En los estuches pueden incluir materiales de instrucción que contengan las instrucciones los para la práctica de los métodos de esta Aunque los materiales de instrucción normalmente comprenden materiales escritos o no están limitados a los Esta invención contempla cualquier medio capaz de almacenar tales instrucciones y de comunicarlas a un usuario Estos medios pero no se limitan medios de almacenamiento electrónico discos medios ópticos y Estos medios pueden incluir direcciones de sitios de Internet que proporcionen estos materiales de La presente invención también proporciona estuches para rastrear moduladores de secuencias asociadas con cáncer de Estos estuches se pueden preparar a partir de materiales y reactivos fácilmente Por estos estuches pueden comprender uno o más de los siguientes un polipéptido o polinucleótido asociado con cáncer de tubos de e instrucciones para probar la actividad asociada con cáncer de el estuche contiene la proteina de cáncer de ovario biológicamente Se pueden preparar una amplia variedad de estuches y componentes de conformidad con la presente dependiendo del usuario pretendido del estuche y de las necesidades particulares del El diagnóstico normalmente involucraría la evaluación de una pluralidad de genes o Los genes se seleccionarán basándose en correlaciones con parámetros importantes en la enfermedad que pueda ser identificada en los datos históricos o de EJEMPLOS E emplo 1 Análisis del Chip Genético Se determinaron y analizaron los perfiles moleculares de diferentes tejidos normales y cancerosos utilizando chips Se aisló el ARN y se llevó a cabo el análisis del chip genético como ya se describió y colaboradores Nature Zhao y colaboradores Genes 454633 3T014 c 407291 AAC01464 1 sapera 455203 403547 401530 9 411057 c 415953 ESTs ESTs 422949 402112 458145 ESTs 452332 ???14359 ESTs 5 ESTs 446205 ESTs 54 423200 53Ts A1633744 5 754 420111 NC1 CGAP 5 432140 414304 409479 ESTs 404727 446011 E3Ts AVffi0398S 417173 H ESTs 132267 0 5 155024 403525 to ESTs 11C523 5 134523 H 5 5 102131 438913 Hs ESTs 5 5 415973 ESTs 11 Horro 442750 ESTs 11 11 5 5 5 5 5 1 5E 5733 6 1 1469320 1 S 414540 1464063 414605 1465301 1 SE387771 3E 1492524 1 T35345 3E53 354 50299 415654 41571S 415747 Z44135 416168 1574545 1 K46460 416425 159368 1 416141 159480 AA132474 416665 1607797 1 416313 163001 ? AW934714 3E161007 3E162438 AA190449 417344 I 417549 AA203651 417611 AW9S4798 AW993S90 AA204755 417682 1692759 69561 AVY749855 AA22S995 418709 AA227394 AA641866 419753 187763 AA249574 AA563553 419936 Al AA 5 019 422949 223184 1 AA319435 4A319377 AA894424 423735 1 423756 231725 1 AA834683 AA331633 BE17047S AW964175 424101 AA335394 AA335535 424324 241151 1 AA343628 424872 AA347923 425574 AA359654 425612 BE0Q4257 426055 N32049 261414 426544 AAS03675 426650 270283 AA3823I4 429163 300543 AA592975 AA447312 430264 315008 eE303010 430757 322347 AA485570 431071 327550 AA491379 431322 AA5I6C49 A 432159 AA635266 432340 345248 AA632632 432363 345469 AAS34489 432966 356839 A 974148 AA572946 364276 AW87727 433449 A 772282AA592974 43386Í 375629 AA812960 2348 38C 06 AA625499 AA6252S9 434374 384889 AA631439 434804 434950 AW97489 A654375 436084 AA721522 T33070 436843 AA824Saa 437096 433008 AA744406 AA745347 437146 43371 AA730977 A 938044 BE565575 A123972 5 437152 437229 434947 AW976005 439031 439152 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de Secuencia Eos SEQ ID 5 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido AB051390 Secuencia de i l ID 6 Secuencia de Proteína de Acceso de SEQ ID 7 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido N 54 Secuencia de 9 SEQ ID 8 Secuencia de Proteína Acceso de SEQ ID 9 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de STATTAAATT GGTG SEQ ID Secuencia de Número de Acceso de Q9H8V3 I I I I I I SEQ 1 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido 166 Secuencia de 21 31 41 si SEQ 12 Secuencia de Número de Acceso de I I I I 5EQ 13 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia Eos Secuencia de SEQ ID 15 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia Eos Secuencia de 1 11 Si GTGTGGCCAT 60 TTCAAGATAT TCCTTGTCAT CATTTGTCTr CATGTCGTTC C 120 GATACTGATA ATTCCAGTTT GTCACCACCA CCTGATGTTA 180 AAAAAACTAA AATCACTATA GTAAAAACC TCAATGCTTC CCCCAGAGAA ATATCTGCAA TTTGTCATCT 300 GAGATCATGT TAAAOAAAGC ACTGTTCCCC AGAATCAACA TATAACGAAT 360 GAAT AAACA ATAATACAAT GAATGCATGT GCTGTAATAG CrGCTTTGGA AAGAGTAAAG 480 ATTCGACCAA TGGAACACTG CTG GTCAGGATAC CTCCCCAGAA 5 0 GAGTTGGAAA AGCTTCAGTG TGACCTGCAG TGACCATCCA 600 CG GG CAGCCAATCC ATCCCAGTGG 660 TCCCAGGTCC CCAAAGCTAC CT CAATAGG GGAGATTCAA CCCAGCCTTC CAGTCTGAAA CGAT TC CCCTATGCCC CAAAC TCTCCGGCAC CCCACCTCCT GTGAAAGCCT CATTTTCCTC TCCCACCGTG 900 CACTACCAGC TCCTG CATCGTCAAC 960 ACCAGCAGTA GTGT GCAGA TGGAGAAGGC TCTGTCCTTG 1020 AGCCTAACCT 1080 T G GC GGATGACATT 1140 G3CCTACAGC TTTGGCTCTG 1200 G TGTCAT A GAGTGAATGC CAGTAGTTTC AACACAACTA GGAAACCCAA 1320 TAATTTACCA TTCCAGGGTT 1380 CAGTTCAATT ACCTGCTTTG TTTCAGGATC CTTCCCTGGA GAA 1440 CTGATCAGCT ACGTCATATC GCAAACCTGA CCGTCAGGAA CT 1S00 AACGTGACAG GCACATCAAC ATGAGTTAAC AG GAGATGT 1560 GTATTTTGGG GGTCAGACAA 1620 GTCAAAGACA GGAGATTGAA TGAAACCATC CTGCCTGCTC AAATGATGGC TCTGACGTTC 1740 ATTACATATA TTGGTTGTGG GCTTTCATCA TGTAACCTAC ATAGCTTTTG AAAAGA GAGGGATTAC TCCTCATCCA GC TGCTGAACCT GGATTGCTCT GCATCTCAGT GG TG ATTT CT TTCTCTTGGT CTCATTCACA TAGAAGCATT CCATATGTAC TAATACTTAC 2040 GAAAAT ACATCCTTAA GGGTACCAGC TGTCGTOTG 2100 CCCAGATAAC GATCCTATGG GAAATTCCCC 2160 AA GGTTCAC CGGATGACTT CAGTATTCTA CATTACGGTG 2220 A AACGTCAGCA 22S0 GAATTAAAAA GAAGAAGCAA AGCGAAAAAC CAGTATTCAA 2340 GACCTCAGGA GTATCGCTGG C TAACTTGGGG 2400 CGTGACCTTC 2460 CAAGGATTTT GTGGCCAAAG AAAATG AGGCGGTATC AAAGTTACGG ATTCTGACTG GCTACTAATG GTTTAAAGAA AACCAAGGAG TGT CAG 264 CACTAACTCC TAGTGAATAA ACAGAGAGGA 2760 ACTGGAAAAC TAA GAGAAG 2820 GAAGATT GCGGGGAAGC 2880 SEQ ID 16 Secuencia de Proteina Número de Acceso de Secuencia Eos 1 11 21 31 41 51 60 I RGPPFSSSCJS SQVPKATSPA 240 300 160 420 4S0 540 600 M 660 780 900 960 SEQ ID 17 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Eos Secuencia de 11 21 31 41 CTGTCAGGCA GTTGGCAGAA 60 TTCAAGATAT TCCTTGTCAT CATTTGTCTT CATGTCGTTC TGGTAACATC CCTGGAAGAA 120 GATACTGATA ATTCCAGTTT GTCACCACCA CCTGAGGTTG CCTCAATGAT 180 GTTACTTTAA TTCAAACGAA ACAGOCGTCA AAATATCTOC 0 SEQ ID 19 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia Eos Secuencia de I I I i CAGCTCCCAT 960 ACGATCTCTT 1020 OTCTGCCCCT 1080 GTCCAGACAG CACCAGCAGT TTGAGAACCA AGTGTTGCAG 1140 CTCTGTCCTT TCGCAGGAGA AATGATCAAC 1200 TTCCCCGCCT GACATGCTGG 1560 16 0 1680 40 1800 1860 1920 2040 2160 2280 2340 2400 SEQ ID 20 Secuencia de Froteina Número de Acceso de Secuencia Eos 31 51 I I I 1 I 60 120 E IMCATAEAQS 180 AALE PCPSSPEEXQ 240 300 360 540 600 660 CISVAVFLHY 780 AVFYITWGY FCTIFLLMVS 840 900 SEQ 21 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido 21 41 l CGGCAGGTG TCTCCACT 60 CTCGOSGTCA CAG ATGTTGGCM AACTGAAGAA 120 CGTTCAAGAT C T TC CTCGAAG TAATTCCAGT TTGTCACCAC CACCTGCTAA ATTATCTGTT 240 GTCAGTTTTG CAAICAGGTT GAAACAACAA GCCTCAATGA 300 AGCTTACTCC CTTCAAACGA AACAGAAAAA ACTAAAATCA CTATAGTAAA AACCTTCAAT 360 GCTTCAGGCG TCAAACCCCA GAGAAATATC TGCAATTTGT CATCTATTTG CAATGACTCA 420 GCAXTTTTTA GAGGTGAGAT CATGTTTCAA TATGATAAAG AAAGCACTOT TCCCCAGAAT 480 CAACATATAA CGAATGGCAC CTTAACTGGA GTCCTGTCTC TAAGTGAATT AAAACGCTCA 540 GAGCTCAACA AAACCCTGCA AACCCTAAGT GAGACTTACT 600 GAGGCCCAAA GCACATTAAA ACAATAAAAC TGAATAATAC AATGAATGCA 660 CTGCTGCTCT TCTGTCAGGA TACCCTGCCC GAAGAGTTGG GAAAGCTTCA 780 CAGGATCCCA CCACGTGGCC CACCATTTTC TTCCAGCCAA 840 TCCATCCCAG TGGTGCCTCG CTTTCCCAGG TCCCCAAAGC TACCTCTTTT 900 GCTGAGCCTC CAGATTATTC ACCTGTGACC CACAATGTTC CCTCTCCAAT 960 CAACCCCTTT CACCCCAGCC TTCAGCTCCC ATAGCTTCCA 1020 CCACAGTCTG AAACGATCTC ATGTCTCCGG 1080 CCTCATTTTC GTGTCTGCCC CTGCGAATCT CAACACTACC 1140 CTGTCCAGAC AGACATCGTC AACACCAGCA TCTTGAGAAC 1200 GGCTCTGTCC TTGGGCAGCC TGGAGCCTAA CCTCGCAGGA 1260 GAAATGATCA ACCAAGTCAG CAGACTCCTT CATTCCCCGC crGACATGCT 1320 GCTCAAAGAT TGCTGAAAGT AGTGGATGAC ATTGGCCTAC AGCTGAACTT G 1380 C TT CTGGC GTGA TCAGAGTGAA TGCCAGTAGT CCTGCAAATC TTCAGGTTTC 1S00 AGAA A GAATAATTTA 1560 ACATGGAG AGCTTCCAGG AACACCTGCT 1620 T GTTTCAGG 1680 GTTGCAAACC TGACCGTCAG GAACTTGACA AGAAACGTGA AAAGCACATC 1740 AACCCGAGCC AGGATGAGTT AACAGTGACA 1800 GGCAGAGGAG CAGA TCTOT 1860 GTAGCCATCT TAGGACATCT 1920 G TGGGCTTTCA 1980 TCAATTTTTC TCT TACATAGCTT 20 0 CCTGGTCTTC ATGCAAGGCC TCTGCATCTC 2160 TT ATTTT GGTCTCATTC ACATGGATGG TACCTGGCCC CGAA AATACATC 2280 TCCTGACTAT AGAT CACCGGATGA CTTCTGCTGG 2400 ATCAACAACA CTACATTACG GTGGTGGGAT ATTTCTGTGT GATATTTTTG 60 C G CGAATTAA AAAGAAGAAQ CAACTGGGAG AACCAGTATT CAAGACCTCA GGAG ATCGC 2580 GAATAACTTG G TT GGGGACCAGT TAACGTGACC 2640 ATC CTTTAATACC CATATT 2700 TGTGTGGCCA AAGAAAATGT CAGGAAGCAA ATCTTTGTTG TGGAAAGTTA 2760 AAAATTCTGA CTGGASTAAA TCCTTACAGT 2880 TCCACCACAC TAGTGAA TAATGATTGC TCAGTACAOS CAAGCGGGAA 2S40 TCTACAGAGA GGAATGGGGT GTTCAGAATG CCTTCACGAT GAAAGGCCGT 3060 AAAGCGGGGA AATGTGATTC AAATCAAAGC ACAGTGTGAA TTAC TTTTA 3180 CACAATGTGA AATC ACTCA TTTTATTCTC AAGCTAATTA AGGGCGATGA AAGAAGAAAC CAAGACATTA CACCATGCTT 3300 TTTAGACATT TCTGATTTGG T AAGAAGOTTG ATACACTAAO AATGACTCCT TAGTGAACTT TCAGCTACCT 3 20 TTTGATAACA CAACTGTTGA TAGTTGTGCA TGCCTTTGTT TAAATTCTAG TGACCCATGT 3540 T ACT TACTGTGTAA ATGTATTCCT 3600 TTGTAGAATC ATGGTTGTTT TGTCTCACGT GATAATTCAG 3 GCTCCTTTTG AGGATGTGAA ATACAGAAAC CTCAGTGAAA 3720 TCAAGAAATA ATGATCCCAG CAGACAGTG CACAGTTAGC TCATACAGTS AGATGCCCCC ACTGGGCAGA 3840 AGCCCCACTC ACC TCTTGG 3900 C AATATGAA TACCCATCCC CTGACCSCAT 3960 AATCTG TTCGCXACAG 4020 AGAGGGATGA TCAGGAAAAT IGTGAACGTA GATGAGGTAC 4080 ATACACTGCC AGGAGAGTAG ACIAGGATTC 4140 AAAGS ACAT AAAAATCATA TTGCCGTTCT TTAAAACGCA 4200 ACTGCATGGT ACATTGTTGA TTGTTATGAC TOGCCCAGCC AGAGCTATAA 4260 TTGTTTTTTA AATGTGTCTT GAAGAATGCA GGGAGTAGCT ATTGGGAACA 4320 ATTGTTGCTA CATGTATCGA GCCTTGATTG 4380 TATACAGGGT CTATCTTGCT ATCTGCT GA GCAGTGCCTC AAGTACATCC 4440 TTATTAGGAA CATTTCAAAC CCCTTTTAGT TAAGTCTTTC ACTAAGGTTC TCTTGCATAT ATTTCAAGTG AATGTTGGAT CTCAGACTAA CCATAGTAAT AATACACATT 4560 CTGACTTGTC TTTGCAATAT ATTTATTTAA TTTATATCtTT 4620 AAAATCAAAA ATGTTAAAAT CAATGAAATA AATTTG AGT TAAGA SEQ ID 22 Secuencia de Protelna Número de Acceso de 1 11 41 51 I I I I I I PAJXSWSFA 60 120 RSELNKrLOT 180 RVKIRPMEHC CCSVRIPCPS LQC 240 SQSIPWP A EIQPLSPQPS 300 PPPVKASFSS PTVSAPANTO 360 PLAQRLL W 420 480 S40 KGGRGGHSDM ETICTCSHLT 660 AV 720 WVTIILTIS 780 SIQDLRSIAG 840 CCG 960 SEQ ID 23 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de 51 660 780 15 960 1020 1080 20 SEQ ID 24 Secuencia de Proteína SEQ ID 27 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido N Secuencia de I I I I I 75 80 85 SEQ 28 Secuencia de Proteina Número de Acceso de I I I I SEQ 29 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de I I I I I I SEQ ID 30 Secuencia de SEQ ID 33 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de l i í SEQ ID 35 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de ID 37 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de Proteína SEQ ID 39 Secuencia de ADN de Acceso de Ácido de Codificació SEQ 40 Secuencia de Proteína Número de Acceso de SEQ ID 41 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de I I I G I I SEQ 42 Secuencia de Número de Acceso de SEQ ID 43 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de I I I I I I r Secuencia de Proteína Número de Acceso de I I I I I I Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de SEQ 46 Secuencia de Proteína Número de Acceso de SEQ ID 47 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido N Secuencia de SEQ ID 49 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de 1 I SEQ ID 50 Secuencia de Proteína Número de Acceso de SEQ ID 51 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de SEQ 54 Secuencia de Proteína Número de Acceso de SEQ ID 55 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido N Secuencia de SEQ ID 57 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de SEQ 58 de Pro SEQ ID 59 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de I 1 I I I I SEQ ID 61 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de SEQ 62 Secuencia de Protelna Número de Acceso de SEQ ID 63 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de i l í SEQ ID 64 Secuencia de Proteina Número de Acceso de I I l l i SEQ ID Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de I l I SEQ 67 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia Eos Secuencia de 1 11 31 41 51 l i i í SEQ ID 68 Secuencia de Proteina SEQ ID 69 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de 1 11 21 31 41 I Secuencia de Proteína Número de Acceso de Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de SEQ ID 72 Secuencia de Número de de SEQ ID 73 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido X Secuencia de SEQ ID 74 de de de XP 057014 SEQ ID 75 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido BC010423 Secuencia de SEQ 76 Secuencia de Número de Acceso de AAH10423 SEQ ID 77 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido SEQ ID 78 Secuencia de Proteina Número de Acceso de I I I I I I I TCCCAGAGCC 1020 1140 1200 CCGTCGGGTC CCAGGGAGGG GCAGGGCAAG 1380 1440 1500 1560 AGGAGTGTCA TT CTATCTO 1680 TGTCTGGGCT GGGGGGGACA TATTTTAACC 1740 ATCTCGATT ACAAAGCAAC AAA CAGCTC AAAACCAG GA ?GG 1960 CACTTGGGGG AAACCTTATA 3GAA 2040 2100 AGCTCGAAAC C 2160 C TACATA 2220 GACIGCTGAA TTCCAGATCC AGGAGAGGAG TCCAAQGGGA CAAATAAAGG GAGAOAGAGA GGGAGAGOAA GAAAAGAGAQ AGASAAAAGA G SEQ ID 80 Secuencia de Número de Acceso de Pro 1 11 21 31 41 i i l 60 GDVGCGVFEC DALKCX 120 180 300 SEQ ID 81 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Racimo Cat 1 11 21 31 41 I I I I I I 60 TG ACAGACA 120 100 AATACAT CAATGCAGAC TGACCATATT 240 CAGGAAGAAG ACATCCTCAO CCCACCACCC CTTCCCCTCC 300 TCAACIGATA AGCAGTGCAG GCTTTGT 420 AAAGATCTOA AAGAAGACCT AT A TGGGACGTCC 600 660 AAA rr TCCGG OCCCAAAAAC ACCAGAACTA TTACGAAATG CAQ ACC TG SEQ ID 82 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de 1 11 31 I I I AIGCCAAATA 60 XGAGCX T GG iGCa 240 GGCAAACGAA G AAAGAAAC TGGACATCAT 360 OAAAGSGAGC 420 GTCTGGACAT AGGGTCAGAQ 480 T 540 CAAAGGAGG3 CGCACGGAGA 600 GGAAGTCC A CXAAG 720 GGTG TTTCCCAGST GGGAGGAGCT A rCGG C 900 960 1020 TGCCCGCTGG GGAGG GGAGGCTAAC 1080 GCGGGCACCA CTCTGGACGO GCCAAAGTCT TCGTGAAGCG GTTTGTGCGG GCCGTGCTGA GCGAGGACTC CCACATACAG CAGGGAGCtG SEQ 83 Secuencia de Protelna Número de Acceso de I I I I SEQ ID 84 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia Eos Secuencia de I I I I I 2040 SEQ ID 85 Secuencia de Proteina de Secu Eos SEQ 86 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia Eos Secuencia de SEQ ID 87 Secuencia de Proteina úmero de Acceso de Secuencia Eos l I I SEQ 88 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de SEQ ID 91 Secuencia de Proteina Número de Acceso de 21 31 41 I I I I I I SEQ ID 93 Secuencia de Proteina Número de Acceso de NP 35 I I I I 1 I 80 SEQ ID 95 Secuencia de Proteina Número de Acceso de I SEQ ID 97 Secuencia de Proteina Número de Acceso de SEQ ID 98 Secuencia de ADN de Acceso de Ácido de SEQ ID 100 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de SEQ ID 101 Secuencia de Proteína de Acceso de SEQ ID 102 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido AK025790 de ID 103 Secuencia de Proteína de Acceso de SEQ 104 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de Secuencia de Proteína SEQ ID 106 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de 1968 SEQ ID 108 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de Secuencia de Proteina SEQ ID 110 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia Eos SEQ ID 111 Secuencia de Proteina Número de Acceso de SEQ ID 112 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia Eos Secuencia de TGCAAATTAT SEQ 113 Secuencia de Proteína Número de Acceso de Secuencia Eos SEQ ID 114 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia Eos Secuencia de SEQ ID 115 Secuencia de Proteina Número de Acceso de Secuencia Eos SEQ 117 Secuencia de Número de Acceso de Secuencia Eos SEQ ID 118 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de 119 Secuencia de Proteína Número de Acceso de I 1 I 1 I I SEQ ID 120 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de I 1740 1860 1 198 2040 2100 2160 22 2340 3 2580 2700 28 0 SEQ 121 Secuencia de Proteína Número de Acceso de 1 21 31 60 G 120 180 240 PPVESEAAQS 300 IEYLSSY 3 TS 780 CTCCCACATG A AGTGC 840 TCGAGCTCTA CTGAAGCCAA AACC GGAT 900 AAG 960 1020 1080 G ATTTAGGGr G AATTCA 1140 AGXTCTTGAA GGGAAGGGCT CGATTCACGA TCAAAAAGGC AGC 1320 T 1380 GAS CTC GAAAAGTCAfl TGTGGAGAGA TTCGC 1S60 GGTTAT 1620 TT AGAAAAT GAAAOCTTCC TTCATAGTTC 1740 TGGCGATGAC AAAGATAATQ AGCGTGAACA TGAACGTGAA GTGAAC3TG AGCGCGGGGA 1800 AG AGAAA ATGTATGGTA AAGAGAAAAT GTACGAATGT XAGGTGTGTG 1920 GAAAATCCAT ACTAGAGGGA AAACAAGGGT AGGAAA 1980 TATTCCTGGT CAGTCCCTTA AAAGGCGTCA GAAÍACTTAC AATAAGGAGA AGCTCTGTGA CTTTACAGAT GGCCGGGATG CCTTCATGCA AAGCTCAGAO CTCAGTGAGC ATCAGAAAAI 2100 TCATTCTCGA AAGAACCTCT TTGAAGGCAG AAATCTGTCA TTCATAGTGG 2160 GCCATTCACT GAATCTCAGA AGAGTCATAC TATAACAAGA CCTCTTGAAA 2220 TTCACCATTA GCTCTAACCC AAATGTCTAC GAGGCAAAAT CATATGAGAG GTCTGTTATT C TCTGTGGA 2340 ASCTCAGAAA AGTCACAGTG TAGCAGOGCC CAGTAAACCA CAGAGTCTAC 2400 CATTCAGAGC TTCGATGCTA TCAACCATCA TACAGTAGGT CTGTTATCCA TAGCTTAOTO GCTTCCAAAjC CTCCAAGAAG 2520 TCACAATGGA AATGAATTGG TGGAATCTAA TGASAAGGGA TC GATAAGCGAC AGAAGATTCC AACCCTTGTO 2640 TAAGAATCGC AACTATGAAG ACTCTGTCAT ACAGAGTGTA 2700 AAGTGTTCCT GGAGAGGGAT OGCOAATTCT CTCTTCCCAO 2760 TGCTAAAAAÜ AAATACAT 2820 SEQ ID 123 Secuencia de Proteína Número de Acceso de 1 11 21 41 51 I I I DGEAAEPIGE SEQ ID 124 Secuencia ADN Número de Acceso de Ácido N Secuencia de 1 I I I I I SEQ ID Secuencia de Proteína Número de Acceso de NP 009127 l i i í SEQ ID 126 Secuencia de ADN de Acceso de Ácido N Secuencia de l i l i í SEQ ID 127 Secuencia de Proteína Número de Acceso de i i i i i SEQ ID 128 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia Eos Secuencia de SEQ ID Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de r i SEQ ID 131 Secuencia de Proteína Número de Acceso de I I I I I I SEQ ID 132 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de ss SEQ 138 Secuencia de Protelna Número de Acceso de Secuencia Eos SEQ ID 139 Secuencia de ADN Número de Acceso de Árido Secuencia de SEQ ID 140 Secuencia de de Acceso de SEQ ID 141 Secuencia de ADN SEQ ID 142 Secuencia de Protelna N úmero de Acceso de Secuencia de Eos SEQ ID 143 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido X Secuencia de SEQ ID 144 Secuencia de Protelna Número Acceso de SEQ ID Secuencia de Proteína Número de Acceso de SEQ ID 147 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido ID 148 Secuencia de Proteína Número de Acceso de SEQ ID 149 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de TTCCAGGCTC GGCCGCXGCC GGGAGCGCTG ACX ATTGGGAGAT GTACCTCGAA GGGGCCGCAG CAAAACAGAT AACACTGAGG CTTCTGCCGT CCTA TGGAACCTAC TCA CACCAAAGGG 350 ATTTCTCTAC TATTCTTAGT AGCGCCTTCC CAATCACCAA CCGTG3AGGT TCATAACCCA TTCTGAAAGT CATCACTAAG AGCTCATTGT AAAAAAGTTA CGAAAAACAA AAGATTTGGT TGCCAGCATA AT GCATTGAGGA GGGGCTGGGC GGGTGCTGGT TCTTCATCAT CCACGCGTCC AGGGGA AAAAAAAAAA SEQ ID 150 Secuencia de Protelna Numero de Acceso de I I I I I I SEQ ID 151 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de AGCAAGTTTG C CCTATAAATA ATGATGATAA AAAAGAAGQA AGAAGCAGAC AAGAAGAAGA CTATTATAGA TTCTACATCC GGTCTGGCTC CAGGGAAGAG TGATGATTGC AAATAGCCGT AACCTCATCA ACCGG AAAC CAGAGGAATA ACTTCTGGCA GTCTACTGAT AACAGCCTTC TTGG ACCC ACAOCACATT 960 CCATAGCAAG 1080 ACATTATGA SEQ ID 152 Secuencia de Proteína Número de Acceso de 1 11 21 31 51 I I I I I I 60 120 240 TSGSSGQSTD EPSFEPEDED TEFE 360 Ti SEQ ID 153 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido N Secuencia de 1 11 21 31 41 51 l i l i l í CAGAGTCACr GSAAAGTCCT 120 AGTCTGTCCT 180 TTGTCCTGAC 240 ACCCAACAAG CAGTGACTTA 300 360 G 420 TATGGAGGAG AC CTGATATCCT CC ACACAG C ATCAATGAAT AAATAAACGA SEQ ID 154 Secuencia de Proteína Número de Acceso de 1 11 l l i l SO KA SEQ ID Secuencia de ADN N mero de Acceso de Ácido Secuencia de 1 11 41 I I I I I I AATTCGSCAC GAGGGCAGGT SO CCGCAGCTCC 120 AG OGGAGCCACC CGGTGGAGCS 180 CGGGCACCGC 240 GCGTTGC CA GTCGGCCTTC 300 ATCGGCAGCA ATCTGGGAG3 GAACTGCGTG 360 GTO 420 C AA AGGACGA AC 540 CTTCTCGCCG 600 CATTATCCGa ACCCCOTGGT GCCCGAGGCG 660 CTGCTCSTGT AGAAGAAGTA CACGGCCACC AAGGTCGTCT A TCCSCGCC GCAGGGAGAC CCACCACCAC 900 CAACACCACC ACCAC ACCS CGAGCTGGAQ CGCGCACCAO GCCATCCAGC fflGCAGCCTT 960 GCCTCGGAGG CCAGCCCACC CCCAGAAGCC A03AAGCCCC CGCGCTGGAC TGGGGCAGCT 1020 CGGGGCCCAG GGACCAACCT 1080 GCATGGA TGAAACCrCA CCCTTCIGGA QCACGGGGCC TGGGTGACCG CCAATACTTG 1140 CCCCCATGTC GGGACC3GCA 1200 GCCCTGGAAG GGGCACITGA TATTTTTCAA TAAAAGCCTC TCGTTTTAGC SEQ ID 156 Secuencia de Proteína Número de Acceso de 11 21 31 41 51 I I I I I I 60 AQCTHCVQDD 120 SEQ ID 157 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido N Secuencia de 1 11 31 31 41 SI I 1 I I I I ATGCCCCTAG G CrCCTGTG GCTGGGCCTA GCCCTGTTS3 GGGCTCTGCA C 60 CAGGACTCCA GCAAGOTCCC CCAGGGGAAQ TGGTATGTGG AGGGAATGCA AAGACAAAGA CCCGCAAAAG CTACTGGATC AGGACTTTTG TTCCAGGTTG CCAGCCCGGC TGGGCAACAT TAAGAGTTAC C TGGATTAA CGAGTTAC G GAG ACCA ACTACAACCA GCATGCTATG 420 ACCAAGGAGC TGACTTCGGA ACTAAAGGAG AACTTCATCC TGAAA ACCACATCGT CTICCCTGTC AG GTATCGA GA SEQ ID 1S8 Secuencia de Protelna Número de Acceso de 1 11 21 31 41 l l l SY 120 SEQ 159 Secuencia de ADN Número de Acceso de Ácido Secuencia de 11 31 41 l l í AGGAATCTGC GCTCGGGTTC CGCAGATGCA ACTGGAAGTC 60 ATCSGGCAGA AC rGGGG COCTCCTCCC 120 CATGAGGATT TCTGGCAACA GGGOAGAGAC 180 CAGGATCATC AGT3CAAGCC TCACTCCCAC CCCTOGCAQG 240 GCTCATCGCC CCCAGATGGC TCCTGACAGC 300 AGCCCACTGC rCACCTGGCa GGAGGGCTGT GGACAGCCAC TGAGTCCTTC 420 CAGCCTCCCC AACAAAGACC ACC3CAATGA CATCATGCTS GTGAAGATGG CATCGCCAGT 480 CTCCATCACC TGSGCTGTGC GACCCCTCAC CCTCTCCTCA 540 GGGGCAGCAC STCCAOCCCC CAGTTACGCC TGCCTCACAC CTTOCGATGC CCATCATTGA GCACCAGAAG TGTGAGAACG CCTACCCCGO CAACATCACA GACACCATG TGTOTGCCAG CGTGCAGGAA GGGGGCAAGG ACTCCTGCCA 720 GGGTGACTCC GGGGGCCCTC TGGTCTGTAA CCAGTCTCTT CAAGGCATTA TCTCCTGGGG CCAGGATCCa TGTGCGATCA CCCGAAAGCC ACGAAAGTCT GCAAATATGT CAGSAGACGA TTAGACTGGA CCCACCCACC ACAGCCCATC 900 ACCCTCCATT TCCACTTGGT GTT TAAGA AACCCTAAGC CAAGACCCTC TACGAACATT CTTTGGGCCT CCTGGACTAC AGGAGATGCT GTCACTTAAT 1020 GGGTTCGAAA TCAGTGAGAC ATTCTGCCTT 1080 CTCTGTTGTA TCCCCAGCCC CAAAGACAGC 1140 TCCTGGCCAT ATATCAAGGT TTCAATAAAT TGAGTG SEQ ID 160 Secuencia de Proteína Número de Acceso de 1 11 21 31 41 SI l i i í 60 120 180 QDPCAITRKP 240 Se entiende que los ejemplos descritos anteriormente de ninguna manera sirven para limitar el verdadero alcance de esta sino que más bien se presentan para propósitos Todas las secuencias de números de y solicitudes de patente citadas en esta memoria se incorporan a la presente como referencia como si se indicara de una manera específica e individual cada publicación o solicitud de patente individual como incorporada por insufficientOCRQuality

Claims (24)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para detectar una transcripción asociada con cáncer de ovario en una célula de una paciente, comprendiendo el método poner en contacto una muestra biológica de la paciente con un polinucleótido que se hibride selectivamente a una secuencia cuando menos el 80 por ciento idéntica a una secuencia como se muestra en las Tablas 1 a 26.
2. 2. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque la muestra biológica comprende ácidos nucleicos aislados.
3. 3. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 2, caracterizado porque los ácidos nuclei-eos son ARNm.
4. 4. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 2, caracterizado porque además comprende el paso de amplificar los ácidos nucleicos antes del paso de poner en contacto la muestra biológica con el polinucleótido.
5. 5. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque el polinucleótido comprende una secuencia como se muestra en las Tablas 1 a 26.
6. 6. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque el polinucleótido se inmoviliza sobre una superficie sólida.
7. 7. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque la paciente se está sometiendo a un régimen terapéutico para el tratamiento de cáncer de ovario.
8. 8. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizado porque se sospecha que la paciente tiene cáncer de ovario.
9. 9. Una molécula de ácido nucleico aislada, la cual consiste en una secuencia de polinucleótido como se muestra en las Tablas 1 a 26.
10. 10. La molécula de ácido nucleico de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 9, caracterizada porque está marcada.
11. 11. Un vector de expresión, el cual comprende al ácido nucleico de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 9.
12. 12. Una célula huésped, la cual comprende al vector de expresión de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 11.
13. 13. Un polipéptido aislado, el cual es codificado por una molécula de ácido nucleico que tiene una secuencia de polinucleótido como se muestra en las Tablas 1 a 26.
14. 14. Un anticuerpo que se enlaza específicamente a un polipéptido de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 13.
15. 15. El anticuerpo de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 14, caracterizado porque además se conjuga con un componente efector.
16. 16. El anticuerpo de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 15, caracterizado porque el componente efector es una marca fluorescente.
17. 17. El anticuerpo de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 15, caracterizado porque el componente efector es un radioisótopo o un producto químico citotóxico.
18. 18. El anticuerpo de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 15, caracterizado porque es un fragmento de anticuerpo.
19. 19. El anticuerpo de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 15, caracterizado porque es un anticuerpo humanizado.
20. 20. Un método para detectar una célula de cáncer de ovario en una muestra biológica de una paciente, comprendiendo el método poner en contacto la muestra biológica con un anticuerpo de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1 .
21. 21. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 20, caracterizado porque el anticuerpo se conjuga además con un componente efector.
22. 22. El método de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 21, caracterizado porque el componente efector es una marca fluorescente.
23. 23. Un método para identificar un compuesto que module un polipéptido asociado con cáncer de ovario, comprendiendo el método los pasos de: (i) poner en contacto el compuesto con un polipéptido asociado con cáncer de ovario, siendo el polipéptido codificado por un polinucleótido que se hibride selectivamente a una secuencia cuando menos el 80 por ciento idéntica a una secuencia como se muestra en las Tablas 1 a 26; y (ii) determinar el efecto funcional del compuesto sobre el polipéptido.
24. 24. Un ensayo de rastreo de fármacos, el cual comprende los pasos de: (i) administrar un compuesto de prueba a un mamífero que tenga cáncer de ovario, o a una célula aislada del mismo; (ii) comparar el nivel de expresión genética de un polinucleótido que se hibride selectivamente a una secuencia cuando menos el 80 por ciento idéntica a una secuencia como se muestra en las Tablas 1 a 26 en una célula o mamífero tratado, con el nivel de expresión genética del polinucleótido en una célula o mamífero de control, en donde un compuesto de prueba que module el nivel .de expresión del polinucleótido es un candidato para el tratamiento de cáncer de ovario .