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MXPA03010703A - Suministro de ant-psicoticos a traves de una ruta de inhalacion. - Google Patents

Suministro de ant-psicoticos a traves de una ruta de inhalacion.

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Publication number
MXPA03010703A
MXPA03010703A MXPA03010703A MXPA03010703A MXPA03010703A MX PA03010703 A MXPA03010703 A MX PA03010703A MX PA03010703 A MXPA03010703 A MX PA03010703A MX PA03010703 A MXPA03010703 A MX PA03010703A MX PA03010703 A MXPA03010703 A MX PA03010703A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
aerosol
particles
olanzapine
weight
promazine
Prior art date
Application number
MXPA03010703A
Other languages
English (en)
Inventor
D Rabinowitz Joshua
Original Assignee
Alexza Molecular Delivery Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alexza Molecular Delivery Corp filed Critical Alexza Molecular Delivery Corp
Publication of MXPA03010703A publication Critical patent/MXPA03010703A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere al suministro de un anti-psicotico a traves de una ruta de inhalacion. Especificamente se refiere a aerosoles que contienen anti-psicoticos que son utilizados en terapia de inhalacion. En un aspecto de composicion de la presente invencion, el aerosol comprende particulas que comprenden por lo menos 5% en peso de un anti-psicotico. En un aspecto del metodo de la presente invencion, un anti-psicotico es suministrado a un mamifero a traves de una ruta de inhalacion. El metodo comprende: a) calentar una composicion, en donde la composicion comprende por lo menos 5% en peso de un anti-psicotico, para formar un vapor, y, b) dejar que el vapor se enfrie, formando asi un aerosol de condensacion comprendiendo particulas, que es inhalado por el mamifero. En un aspecto de equipo de la presente invencion, se proporciona un equipo para suministrar un anti-psicotico a traves de una ruta de inhalacion a un mamifero, el cual comprende: a) una composicion que comprende por lo menos 5% de un anti-psicotico; y b) un dispositivo que forma un aerosol que -contiene un anti-psicotico a partir de la composicion, para inhalacion por el mamifero.

Description

SUMINISTRO DE ANTI-PSICOTICOS A TRAVÉS DE UNA RUTA DE INHALACION SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud provisional de E.U.A. Serie No. 60/294,203 intitulada "Thermal Vapor Delivery of Drugs" (Suministro de Fármacos de Vapor Térmico), presentada el 24 de Mayo del 2001, Rabinowitz and Zaffaroni, toda la descripción de la cual se incorpora aquí por referencia. Esta solicitud además reclama prioridad de la solicitud provisional de E.U.A. Serie No. 60/317,479, intitulada "Aerosol Drug Delivery" (Suministro de Fármaco en Aerosol)., presentada el 5 de Septiembre del 2001, Rabinowitz y Zaffaroni, toda la descripción de la cual se incorpora aquí por referencia.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere al suministro de anti-psicóticos a través de una ruta de inhalación. Específicamente, se refiere a aerosoles que contienen anti-psicóticos que son utilizados en terapia de inhalación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Existe un número de composiciones actualmente en el mercado para el tratamiento de psicosis. Las composiciones contienen por lo menos un ingrediente activo que proporciona efectos terapéuticos observados. Entre los ingredientes activos dados en dichas composiciones anti-psicóticas se encuentran olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, y flufenazina. Es deseable proporcionar una nueva ruta de administración para ant-psicóticos que rápidamente produzcan concentraciones pico del compuesto activo en el plasma. La provisión de dicha ruta es un objeto de la presente invención.
COMPENDIO DE LA INVENCION La presente invención se refiere al suministro de anti-psicóticos a través de una ruta de inhalación. Específicamente, se refiere a aerosoles que contienen anti-psicóticos que se utilizan en terapia de inhalación. En un aspecto de la composición de la presente invención, el aerosol comprende partículas que comprenden por lo menos 5% en peso de un anti-psicótico, De preferencia, las partículas comprenden por lo menos 10% en peso de un ant-psicótico. Muy preferiblemente las partículas contienen por' lo menos 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99.5% o 99.97% en peso de un ant-psicótico. Típicamente, el aerosol tiene una masa de por lo menos 10 pg. De preferencia, el aerosol tiene una masa de por lo menos 100 pg. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una masa de por lo menos 200 pg. Típicamente, las partículas comprenden menos de 10% en peso de productos de degradación de anti-psicótico. Preferiblemente, las partículas comprenden menos de 5% en peso de productos de degradación del anti-psicótico. Muy preferiblemente, las partículas comprenden menos de 2.5, 1, 0.5, 0.1 o 0.03% en peso de productos de degradación del anti-psicótico. Típicamente, las partículas comprenden menos de 90% en peso de agua. De preferencia, las partículas comprenden menos de 80% en peso de agua. Muy preferiblemente las partículas comprenden menos de 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10% o 5% en peso de agua. Típicamente, por lo menos 50% en peso del aerosol es amorfo en forma, en donde las formas cristalinas componen menos del 50% en peso del peso total del aerosol, sin considerar la naturaleza de las partículas individuales. De preferencia, por lo menos 75% del aerosol tienen una forma amorfa. Muy preferiblemente, por lo menos un 90% en peso del aerosol tiene una forma amorfa. Típicamente, las partículas de aerosol tienen un diámetro aerodinámico medio de masa menor que 5 mieras. Preferiblemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico medio de masa menor que 3 mieras. Muy preferiblemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico medio de masa menor que 2 o 1 micra(s), Típicamente, la desviación estándar geométrica alrededor del diámetro aerodinámico medio de masa de las partículas de aerosol es menor que 3.0. De preferencia la desviación estándar geométrica es menor que 2.5. Muy preferiblemente, la desviación estándar geométrica es menor que 2.1. Típicamente, el aerosol se forma calentando una composición que contiene un anti-psicótico para formar un vapor y subsecuentemente permitir que el vapor se condense en un aerosol.
Típicamente el anti-psicótico es un anti-psicótico típico o un anti-psicótico atípico. En otro aspecto de la composición de la presente invención, el aerosol comprende partículas que comprenden por lo menos 5% en peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina. De preferencia, las partículas comprenden por lo menos 10% en peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina. Muy preferiblemente, las partículas comprenden por lo menos 20 por ciento, 30 por ciento, 40 por ciento, 50 por ciento, 60 por ciento, 70 por ciento, 80 por ciento, 90 por ciento, 95 por ciento, 97 por ciento, 99 por ciento, 99,5 por ciento o 99.97 por ciento en peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina. Típicamente, el aerosol tiene una mas de por lo menos 10pg.
Preferiblemente, el aerosol tiene una masa de por lo menos 100pg. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una masa de por lo menos 200pg. Típicamente, las partículas comprenden menos de 10% en peso de productos de degradación de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina. Preferiblemente, las partículas comprenden 5% en peso de productos de degradación de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina. Muy preferiblemente, las partículas comprenden menos de 2.5, 1, 0.5, 0.1 ó 0.03 por ciento en peso de productos de degradación de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina. Típicamente, las partículas comprenden menos de 90% en peso de agua. Preferiblemente, las partículas comprenden menos de 80% en peso de agua. Muy preferiblemente, las partículas comprenden menos de 70 por ciento, 60 por ciento, 50 por ciento, 40 por ciento, 30 por ciento, 20 por ciento, 10 por ciento, ó 5 por ciento en peso de agua. Típicamente, por lo menos el 50% en peso del aerosol tiene forma amorfa, en donde las formas cristalinas forman menos de 50% en peso del peso total del aerosol, sin considerar la naturaleza de las partículas individuales. Preferiblemente, por lo menos el 75% en peso del aerosol tiene forma amorfa. Muy preferiblemente, por lo menos el 90% en peso del aerosol tiene forma amorfa. Típicamente, cuando el aerosol comprende olanzapina, el aerosol inhalable tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol de entre 0.2 mg/L y 20 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 0.5 mg/L y 10 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 1 mg/L y 5 mg/L. Típicamente, cuando el aerosol comprende trifluoperazina, el aerosol inhalable tiene una densidad de masa de fármaco eh aerosol de entre 0.2 mg/L y 10 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 0.5 mg/L y 8 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 1 mg/L y 5 mg/L. Típicamente, cuando el aerosol comprende haloperidol, el aerosol inhalable tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol de entre 0.2 mg/L y 10 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 0.5 mg/L y 8 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 1 mg/L y 5 mg/L. Típicamente, cuando el aerosol comprende loxapina, el aerosol inhalable tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol de entre 2 mg/L y 100 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 5 mg/L y 80 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 10 mg/L y 50 mg/L. Típicamente, cuando el aerosol comprende risperidona, el aerosol inhalable tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol de entre 0.1 mg/L y 5 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol ¡nhalable de entre 0.2 mg/L y 3 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 0.4 mg/L y 2 mg/L. Típicamente, cuando el aerosol comprende clozapina, el aerosol inhalable tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol de entre 2 mg/L y 200 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 4 mg/L y 150 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol ¡nhalable de entre 10 mg/L y 100 mg/L. Típicamente, cuando el aerosol comprende quetiapina, el aerosol ¡nhalable tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol de entre 2 mg/L y 200 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 4 mg/L y 150 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol ¡nhalable de entre 10 mg/L y 100 mg/L.
Típicamente, cuando el aerosol comprende promazina, el aerosol inhalable tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol de entre 2 mg/L y 200 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 4 mg/L y 150 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 10 mg/L y 100 mg/L.
Típicamente, cuando el aerosol comprende tiotlxeno, el aerosol inhalable tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol de entre 0.5 mg/L y 20 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 1 mg/L y 10 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 2 mg/L y 8 mg/L. Típicamente, cuando el aerosol comprende clorpromazina, el aerosol inhalable tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol de entre 2 mg/L y 200 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 4 mg/L y 150 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 5 mg/L y 100 mg/L. Típicamente, cuando el aerosol comprende droperidol, el aerosol inhalable tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol de entre 0.2 mg/L y 20 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 0.5 mg/L y 10 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 1 mg/L y 5 mg/L. Típicamente, cuando el aerosol comprende proclorperazina, el aerosol inhalable tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol de entre 0.5 mg/L y 20 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 1 mg/L y 15 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 2 mg/L y 10 mg/L. Típicamente, cuando el aerosol comprende flufenazina, el aerosol inhalable tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol de entre 0.1 mg/L y 10 mg/L.. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 0.2 mg/L y 8 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 0.5 mg/L y 5 mg/L. Típicamente, el aerosol tiene una densidad de partícula de aerosol inhalable mayor que 106 partículas/mi. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de partícula de aerosol inhalable mayor que 1 O7 partícu las/ml o 108 partículas/ml. Típicamente, las partículas de aerosol tienen un diámetro aerodinámico medio de masa menor que 5 mieras. Preferiblemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico medio de masa menor que 3 mieras. Muy preferiblemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico medio de masa menor que 2 o 1 micra(s). Típicamente, la desviación estándar geométrica alrededor del diámetro aerodinámico medio de masa de las partículas de aerosol es menor que 3.0. De preferencia la desviación estándar geométrica es menor que 2.5. Muy preferiblemente, la desviación estándar geométrica es menor que 2.1.
Típicamente, el aerosol se forma calentando una composición que contiene olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina para formar un vapor y subsecuentemente permitir que el vapor se condense en un aerosol. En un aspecto de método de la presente invención, un anti-psicótico se suministra a un mamífero a través de una ruta de inhalación. El método comprende: a) calentar una composición, en donde la composición comprende por lo menos 5% en peso de un anti-psicótico, para formar un vapor; y b) permitir que el vapor se enfríe, formando así un aerosol de condensación que comprende partículas, el cual es inhalado por el mamífero. De preferencia, la composición que está caliente comprende por lo menos 10% en peso de un anti-psicótico. Muy preferiblemente, la composición comprende por lo menos 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99.5%, 99.9%, 99.97% en peso de un anti-psicótico. Típicamente, las partículas comprenden por lo menos 5% en peso de un anti-psicótico. De preferencia, las partículas comprenden por lo menos 10% en .peso de un anti-psicótico. Muy preferiblemente, las partículas comprenden por lo menos 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99.5%, 99.9%, 99.97% en peso de un anti-psicótico. Típicamente, el aerosol de condensación tiene una masa de por lo menos 10 pg. De preferencia, el aerosol tiene una masa de por lo menos 100 pg. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una masa de por lo menos 200 pg. Típicamente, las partículas comprenden menos de 10% en peso de productos de de.gradación anti-psicóticos. De preferencia, las partículas comprenden menos de 5% en peso de productos de degradación de anti-psicóticos. Muy preferiblemente, las partículas comprenden 2.5, 1, 0.5; 0.1 o 0.03% en peso de productos de degradación de anti-psicóticos. Típicamente, las partículas comprenden menos de 90% en peso de agua. De preferencia, las partículas comprenden menos de 80% en peso de agua. Muy preferiblemente, las partículas comprenden menos de 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10% o 5% en peso de agua. Típicamente, por lo menos el 50% en peso del aerosol es amorfo, en donde las formas cristalinas constituyen menos del 50% en peso del peso total del aerosol, sin considerar la naturaleza de las partículas individuales.. Preferiblemente, por lo menos el 75% en peso del aerosol es amorfo. Muy preferiblemente', por lo menos el 90% del aerosol es amorfo. Típicamente, las partículas del aerosol de condensación suministrado tienen un diámetro aerodinámico medio de masa menor que 5 mieras. De · preferencia, las partículas tienen un diámetro aerodinámico medio de masa de menos de 3 mieras. Muy preferiblemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico medio de masa de menos de 2 o 1 micra(s).
Típicamente, la desviación estándar geométrica alrededor del diámetro aerodinámico medio de masa de las partículas de aerosol es menor que 3.0. De preferencia, la desviación estándar geométrica es menor que 2.5. Muy preferiblemente, la desviación estándar geométrica es menor que 2.1. Típicamente, la velocidad de formación en partícula de aerosol inhalable del aerosol de condensación suministrado es mayor que 108 partículas por segundo. De preferencia, el aerosol se forma a una velocidad mayor que 109 partículas inhalables por segundo. Muy preferiblemente, el aerosol se forma a una velocidad mayor que 1010 partículas inhalables por segundo. Típicamente, el aerosol de condensación suministrado se forma a una velocidad mayor que 0.5 mg/segundo. De preferencia, el aerosol se forma a una velocidad mayor que 0.75 mg/segundo. Muy preferiblemente, el aerosol se forma a una velocidad mayor que 1 mg/segundo, 1.5 mg/segundo o 2 mg/segundo. Típicamente, el aerosol de condensación suministrado da como resultado una concentración pico en el plasma de un anti-psicótico en el mamífero en menos de 1 hora. De preferencia, la concentración pico en el plasma es alcanzado en menos de 0.5 horas. Muy preferiblemente, la concentración pico en el plasma se alcanza en menos de 0.2, 0.1, 0.05, 0.02, 0.01, o 0.005 horas (medición arterial). Típicamente, el anti-psicótico es un anti-psicótico típico o un anti-psicótico atípico.
En otro aspecto del método de la presente invención, uno de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina es suministrado a un mamífero a través de una ruta de inhalación. El método comprende: a) calentar una composición, en donde la composición comprende por lo menos 5% en peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina, para formar un vapor; y, b) permitir que el vapor se enfríe, formando así un aerosol de condensación comprendiendo partículas, que son inhaladas por el mamífero. Preferiblemente, la composición que es calentada comprende por lo menos 10% en peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina. Muy preferiblemente, la composición comprende por lo menos 20 por ciento, 30 por ciento, 40 por ciento, 50 por ciento, 60 por ciento, 70 por ciento, 80 por ciento, 90 por ciento, 95 por ciento, 97 por ciento, 99 por ciento, 99,5 por ciento, 99.9 por ciento ó 99.97 por ciento en peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina. Típicamente, las partículas comprenden por lo menos 5% en peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina. Preferiblemente, las partículas comprenden por lo menos 10% en peso de olanzapina, trif luoperazina, haloperidol, · loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina. Muy preferiblemente, las partículas comprenden por lo menos 20 por ciento, 30 por ciento, 40 por ciento, 50 por ciento, 60 por ciento, 70 por ciento, 80 por ciento, 90 por ciento, 95 por ciento, 97 por ciento, 99 por ciento, 99.5 por ciento, 99.9 por ciento ó 99.97 por ciento en peso de olanzapina, trifiuoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina. Típicamente, el aerosol tiene una mas de por lo menos 10pg. Preferiblemente, el aerosol tiene una masa de por lo menos 100pg. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una masa de por lo menos 200pg. Típicamente, las partículas comprenden menos de 10% en peso de productos de degradación de olanzapina, trifiuoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina. Preferiblemente, las partículas comprenden 5% en peso de productos de degradación de olanzapina, trifiuoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina. Muy preferiblemente, las partículas comprenden menos de 2.5, 1, 0.5, 0.1 ó 0.03 por ciento en peso de productos de degradación de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, ' clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina. Típicamente, las partículas comprenden menos de 90% en peso de agua. Preferiblemente, las partículas comprenden menos de 80% en peso de agua.. Muy preferiblemente, las partículas comprenden menos de 70 por ciento, 60 por ciento, 50 por ciento, 40 por ciento, 30 por ciento, 20 por ciento, 10 por ciento, ó 5 por ciento en peso de agua. Típicamente, por lo menos el 50% en peso del aerosol tiene forma amorfa, en donde las formas cristalinas forman menos de 50% en peso del peso total del aerosol, sin considerar la naturaleza de las partículas individuales. Preferiblemente, por lo menos el 75% en peso del aerosol tiene forma amorfa. Muy preferiblemente, por lo menos el 90% en peso del aerosol tiene forma amorfa. Típicamente, las partículas del aerosol de condensación suministrado tienen un diámetro aerodinámico medio de masa de menos de 5 mieras. Preferiblemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico medio- de masas de menos de 3 mieras. Muy preferiblemente, las partículas tienen un diámetro aerodinámico medio de masas de menos de 2 ó 1 micra(s). Típicamente, la desviación estándar geométrica alrededor del diámetro aerodinámico medio de masa de las partículas de "aerosol es menor que 3.0. Preferiblemente, la desviación estándar geométrica es menor que 2.5. Muy preferiblemente, la desviación estándar geométrica es menor que 2.1 Típicamente, cuando el aerosol comprende olanzapina, el aerosol suministrado tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 0.2 mg/L y 20 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 0.5 mg/L y 10 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 1 mg/L y 5 mg/L. Típicamente, cuando el aerosol comprende trifluoperazina, el aerosol suministrado tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 0.2 mg/L y 10 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 0.5 mg/L y 8 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 1 mg/L y 5 mg/L. Típicamente, cuando el aerosol comprende haloperidol, el aerosol suministrado tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 0.2 mg/L y 10 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 0.5 mg/L y 8 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 1 mg/L y 5 mg/L. Típicamente, cuando el aerosol comprende loxapina, el aerosol suministrado tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 2 mg/L y 100 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 5 mg/L y 80 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 10 mg/L y 50 mg/L. Típicamente, cuando el aerosol comprende risperidona, el aerosol suministrado tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 0.1 mg/L y 5 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 0.2 mg/L y 3 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 0.4 mg/L y 2 mg/L. Típicamente, cuando el aerosol comprende clozapina, el aerosol suministrado tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 2 mg/L y 200 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 4 mg/L y 150 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 10 mg/L y 100 mg/L. Típicamente, cuando el aerosol comprende quetiapina, el aerosol suministrado tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 2 mg/L y 200 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 4 mg/L y 150 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 10 mg/L y 100 mg/L. Típicamente, cuando el aerosol comprende promazina, el aerosol suministrado tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 2 mg/L y 200 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 4 mg/L y 150 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de enlre 10 mg/L y 100 mg/L. Típicamente, cuando el aerosol comprende tiotixeno, el aerosol suministrado tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 0.5 mg/L y 20 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 1 mg/L y 10 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 2 mg/L y 8 mg/L. Típicamente, cuando el aerosol comprende clorpromazlna, el aerosol suministrado tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 2 mg/L y 200 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 4 mg/L y 150 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 5 mg/L y 100 mg/L. Típicamente, cuando el aerosol comprende droperidol, el aerosol suministrado tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 0.2 mg/L y 20 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 0.5 mg/L y 10 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 1 mg/L y 5 mg/L. Típicamente, cuando el aerosol comprende proclorperazina, el aerosol suministrado tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 0.5 mg/L y 20 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 1 mg/L y 15 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 2 mg/L y 10 mg/L. Típicamente, cuando el aerosol comprende flufenazina, el aerosol suministrado tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 0.1 mg/L y 10 mg/L. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 0.2 mg/L y 8 mg/L. Muy preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de masa de fármaco en aerosol inhalable de entre 0.5 mg/L y 5 mg/L. Típicamente, el aerosol suministrado tiene una densidad de partícula en aerosol inhalable mayor que 106 partículas/ml. Preferiblemente, el aerosol tiene una densidad de partícula en aerosol inhalable mayor que 107 partículas/ml. Típicamente, la velocidad de la formación de partícula en aerosol inhalable del aerosol de condensación suministrado es mayor que 108 partículas por segundo. Preferiblemente, el aerosol se forma a una velocidad mayor que 109 partículas inhalables por segundo. Muy preferiblemente, el aerosol se forma a una velocidad mayor que 1010 partículas inhalables por segundo. Típicamente, el aerosol de condensación suministrado se forma a una velocidad mayor que 0.5 mg/segundo. Preferiblemente, el aerosol se forma a una velocidad mayor que 0.75 mg/segundo. Muy preferiblemente, el aerosol se forma a una velocidad mayor que 1 mg/segundo, 1.5 mg/segundo ó 2 mg/segundo. Típicamente, cuando el aerosol de condensación comprende olanzapina, de entre 0.2 mg y 20 mg de olanzapina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Preferiblemente, de entre 0.5 mg y 10 mg de olanzapina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Muy preferiblemente, de entre 1 mg y 5 mg de olanzapina son suministrados al mamífero en una sola · inspiración. Típicamente, cuando el aerosol de condensación comprende trifluoperazina, de entre 0.2 mg y 10 mg de trifluoperazina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Preferiblemente, de entre 0.5 mg y 8 mg de trifluoperazina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Muy preferiblemente, de entre 1 mg y 5 mg de trifluoperazina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Típicamente, cuando el aerosol de condensación comprende haloperidol, de entre 0.2 mg y 10 mg de haloperidol son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Preferiblemente, de entre 0.5 mg y 8 mg de olanzapina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Muy preferiblemente, de entre 1 mg y 5 mg de haloperidol son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Típicamente, cuando el aerosol de condensación comprende loxapina, de entre 2 mg y 100 mg de loxapina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Preferiblemente, de entre 5 mg y 80 mg de loxapina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Muy preferiblemente, de entre 10 mg y 50 mg de olanzapina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Típicamente, cuando el aerosol de condensación comprende risperidona, de entre 0.1 mg y 5 mg de olanzapina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Preferiblemente, de entre 0.2 mg y 3 mg de risperidona son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Muy preferiblemente, de entre 0.4 mg y 2 mg de olanzapina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Típicamente, cuando el aerosol de condensación comprende clozapina, de entre 2 mg y 200 mg de clozapina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Preferiblemente, de entre 4 mg y 150 mg de olanzapina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Muy preferiblemente, de entre 10 mg y 100 mg de clozapina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Típicamente, cuando el aerosol de condensación comprende quetiapina, de entre 2 mg y 200 mg de quetiapina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Preferiblemente, de entre 4 mg y 150 mg de olanzapina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Muy preferiblemente, de entre 10 mg y 100 mg de quetiapina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Típicamente, cuando el aerosol de condensación comprende promazina, de entre 2 mg y 200 mg de promazina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Preferiblemente, de entre 4 mg y 150 mg de promazina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Muy preferiblemente, de entre 10 mg y 100 mg de promazina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Típicamente, cuando el aerosol de condensación comprende tiotixeno, de entre 0.5 mg y 20 mg de tiotixeno son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Preferiblemente, de entre 1 mg y 10 mg de tiotixeno son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Muy preferiblemente, de entre 2 mg y 8 mg de tiotixeno son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Jípicamente, cuando el aerosol de condensación comprende clorpromazina, de entre 2 mg y 200 mg de clorpromazina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Preferiblemente, de entre 4 mg y 150 mg de clorpromazina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Muy preferiblemente, de entre 5 mg y 100 mg de clorpromazina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Típicamente, cuando el aerosol de condensación comprende droperidol, de entre 0.2 mg "y 20 mg de droperidol son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Preferiblemente, de entre 0.5 mg y 10 mg de droperidol son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Muy preferiblemente, de entre 1 mg y 5 mg de droperidol son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Típicamente, cuando el aerosol de condensación comprende proclorperazina, de entre 0.5 mg y 20 mg de proclorperazina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Preferiblemente, de entre 1 mg y 15 mg de proclorperazina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Muy preferiblemente, de entre 2 mg y 10 mg de proclorperazina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Típicamente, cuando el aerosol de condensación comprende flufenazina, de entre 0.1 mg y 10 mg de flufenazina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Preferiblemente, de entre 0.2 mg y 8 mg de flufenazina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Muy preferiblemente, de entre 0.5 mg y 5 mg de flufenazina son suministrados al mamífero en una sola inspiración. Típicamente, el aerosol de condensación suministrado da como resultado en una concentración pico en el plasma de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina. De preferencia, las partículas comprenden por lo menos 10% en peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina en el mamífero en menos de 1 hora.
Preferiblemente, la concentración pico en el plasma es alcanzada en menos de 0.5 horas. Muy preferiblemente, la concentración pico en el plasma es alcanzada en menos de 0.2, 0.1, 0.05; 0.02, 0.01, ó 0.005 horas (medición arterial). Típicamente, el aerosol de condensación suministrado se utiliza para tratar psicosis. En un aspecto de equipo de la presente invención, se proporciona un equipo para suministrar un anti-ps icótico a través de una ruta de inhalación a un mamífero, el cual comprende: a) una composición que comprende por lo menos 5% en peso de un anti-psicótico; y b) un dispositivo que forma un aerosol de anti-psicótico a partir de la composición, para ser inhalada por el mamífero. De preferencia, la composición comprende por lo menos 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99.5% o 99.97% en peso de un anti-psicótico. Típicamente, el dispositivo contenido en el equipo comprende: a) un elemento para calentar la composición de anti-psicótico para formar un vapor; b) un elemento que permite que el vapor se enfríe para formar un aerosol; y c) un elemento que permite que el mamífero inhale el aerosol. En un aspecto de equipo de la presente invención, se proporciona un equipo para suministrar olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazlna a través de una ruta de inhalación a un mamífero, el cual comprende: a) una composición que comprende por lo menos 5% en peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina; y b) un dispositivo que forma olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina a partir de la composición, para ser inhalada por el mamífero. De preferencia, la composición comprende por lo menos 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%o, 99%, 99.5% o 99.97% en peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina. Típicamente, el dispositivo contenido en el equipo comprende: a) un elemento para calentar la composición de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina para formar un vapor; b) un elemento que permite que el vapor se enfríe para formar un aerosol; y c) un elemento que permite que el mamífero inhale el aerosol.
BREVE DESCRIPCION DEL DIBUJO La Figura 1 muestra una vista en sección transversal de un dispositivo utilizado para suministrar aerosoles anti-psicóticos a un mamífero, a través de una ruta de inhalación.
DESCRIPCION DETALLA DE LA INVENCION Definiciones "Diámetro aerodinámico" de una partícula dada se refiere al diámetro de una gota esférica con una densidad de 1 g/ml (la densidad del agua) que tiene la misma velocidad de sedimentación como la partícula dada. "Aerosol" se refiere a una suspensión de partículas sólidas o líquidas en un gas. "Densidad de masa de fármaco en aerosol" se refiere a la masa de un anti-psicótico por volumen unitario del aerosol. "Densidad de masa de aerosol" se refiere a la masa de la materia en partículas por volumen unitario del aerosol. "Densidad de partícula de aerosol" se refiere al número de partículas por volumen unitario del aerosol. "Partícula amorfa" se refiere a una partícula que no contiene más de 50% en peso de una forma cristalina. De preferencia, la partícula no contiene más de 25% en peso de una forma cristalina. Muy preferiblemente, la partícula no contiene más de 10% en peso de una forma cristalina. "Producto de degradación anti-psicótico" se refiere a un compuesto que resulta de una modificación química de un anti-psicótico. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción térmica o fotoquímicamente inducida. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis. "Clorpromazina" se refiere a 10-(3-dimetilaminorpopil)-2-clorfenotiazina. "Producto de degradación de clorpromazina" se refiere a un compuesto que resulta de una modificación química de clorpromazina. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción térmica o fotoquímicamente inducida. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis. "Clozapina" se refiere a 8-cloro-11-(4-metil-1-piperaz¡nil)-5H-dibenzo[b,e]-[1 ,4]benzodiazepina. "Producto de degradación de clozapina" se refiere a un compuesto que resulta de una modificación química de clozapina. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción térmica o fotoquímicamente inducida. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis. Ejemplos de productos de degradación incluyen compuestos de la fórmula molecular C6H12N20 y C13H8N2CI. "Droperidol" se refiere a, 1 -[1 -[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-1 ,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona. "Producto de degradación droperidol" se refiere a un compuesto que resulta de una modificación química de droperidol. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción térmica o fotoquímicamente inducida. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis. Un ejemplo de un producto de degradación es 2-hidroxi-benzimidazol. "Aerosol de condensación" se refiere a un aerosol formado por vaporización de una sustancia seguido por condensación de la sustancia a un aerosol. "Flufenazina" se refiere a 4-[3-[2-(tr¡fluorometil)-10H-fenotiazin-10-il]propiol-1 -pierazin-etanol. "Producto de degradación flufenazina" se refiere a un compuesto que resulta de una modificación química de flufenazina. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción térmica o fotoquímicamente inducida. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis. Ejemplos de productos de degradación incluyen C 3H8NSF3 (remoción de cadena de propilo substituido del nitrógeno) y C13H8NOSF3 (oxidación de C 3H8NSF3). "Haloperidol" se refiere 4-[4-(p-clorofenil)-4-hidroxipiperidinol]-4'-fluorobutirofenona. "Producto de degradación haloperidol" se refiere a un compuesto que resulta de una modificación química de haloperidol. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción térmica o fotoquímicamente inducida. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis. Un ejemplo de un producto de degradación es un compuesto de la fórmula molecular CnH14NOCI (remoción de la cadena lateral de propilo substituido del nitrógeno).
"Densidad de masa de fármaco de aerosol inhalable" se refiere a la densidad de masa de fármaco de aerosol producida por un dispositivo de inhalación y suministrada a un volumen total de respiración típico del paciente. "Densidad de masa de aerosol inhalable" se refiere a la densidad de masa de aerosol producida por un dispositivo de inhalación y suministrada a un volumen total de respiración del paciente típico. "Densidad de partícula de aerosol inhalable" se refiere a la densidad de partícula de aerosol de partículas con un tamaño de 100 nm y 5 mieras producidas por un dispositivo de inhalación y suministradas a un volumen total de respiración del paciente típico.
"Loxapina" se refiere a 2-cloro-11-(4-metil-1 -piperazinil)-dibenz[b,f]-[1 ,4]diazepina. "Producto de degradación loxapina" se refiere a un compuesto que resulta de una modificación química de loxapina. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción térmica o fotoquímicamente inducida. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis. "Diámetro aerodinámico medio de masa" o "M AD" de un aerosol de se refiere al diámetro aerodinámico para el cual la mitad de la masa en partículas del aerosol está contribuida por partículas con un diámetro aerodinámico mayor que el MMAD y la mitad de partículas con un diámetro aerodinámico menor que el MMAD.
"Olanzapina" se refiere a 2-metil-4-(4-metil)-1 -piperazinil)-1 OH-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina. "Producto de degradación olanzapina" se refiere a un compuesto que resulta de una modificación química de olanzapina. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción térmica o fotoquímicamente inducida. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis. Ejemplos de productos de degradación son Ci2H10N2OS (reemplazo del grupo piperazina con OH) y C5H12N2 (1 -metilpiperazina). "Proclorperazina" se refiere a 2-cloro-10[3-(4-metil-1 -piperazinil)propil]-10H-fenot¡azina. "Producto de degradación proclorperazina" se refiere a un compuesto que resulta de una modificación química de proclorperazina. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción térmica o fotoquímicamente inducida. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis. "Promazina" se refiere a N,N-d¡metil-1 OH-fenotiazina-10-propanamina. "Producto de degradación promazina" se refiere a un compuesto que resulta de una modificación química de promazina. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción térmica o fotoquímicamente inducida. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis. "Quetiapina" se refiere a 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1 ,4]tiazepin-11 -il-1 -piperazinil)-etoxi]-etanoI.
"Producto de degradación quetiapina" se refiere a un compuesto que resulta de una modificación química de quetiapina. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción térmica o fotoquímicamente inducida. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis. "Velocidad de formación de aerosol" se refiere a la masa de la materia en partículas aerosolizada producida por un dispositivo de inhalación o por unidad de tiempo. "Velocidad de formación de partícula de aerosol ¡nhalable" Se refiere al número de partículas con un tamaño de entre 100 nm y 5 mieras producidas por un dispositivo de inhalación por unidad de tiempo. "Velocidad de formación de aerosol de fármaco" se refiere a la masa del anti-psicótico aerosolizado producido por un dispositivo de inhalación por unidad de tiempo. "Risperidona" se refiere a 3-[2-[4-(6-fluoro-1 ,2-benzüsoxazoI-3-il)-1-piperidinil]etil]6,7,8,9-tetrahidro-2-metiI-4H-pirido[ ,2-a]pirimidin-4-ona. "Producto de degradación risperidona" se refiere a un compuesto que resulta de una modificación química de risperidona. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción térmica o fotoquímicamente inducida. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis. "Velocidad de sedimentación" se refiere a la velocidad terminar de una partícula de aerosol que experimenta sedimentación gravitacional en el aire. "Tiotixeno" se refiere a cis-9-[3-(4-metil-1 -piperazinil)prop¡liden]-2-(dimetilsulfonamido)tioxanteno. "Producto de degradación tiotixeno" se refiere a un compuesto que resulta de una modificación química de tiotixeno. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción térmica o fotoquímicamente inducida. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis. Un ejemplo de un producto de degradación es un compuesto de la fórmula química C 3H9N04S2. "Trifluoperazina" se refiere a 2-trifluoro-metil-10-[3'-(1-metil-4-piperaziniI)-propil]fenotiazina. "Producto de degradación trifluoperazina" se refiere a un compuesto que resulta de una modificación química . de trifluoperazina. La modificación, por ejemplo, puede ser el resultado de una reacción térmica o fotoquímicamente inducida. Dichas reacciones incluyen, sin limitación, oxidación e hidrólisis. Un ejemplo de un producto de degradación es C^HsNSFs (remoción de la cadena lateral de propilo substituido del nitrógeno). "Volumen total de respiración del paciente típico" se refiere a un litro para un paciente adulto y 15 ml/kg para un paciente pediátrico. "Vapor" se refiere a un gas, y "fase de vapor" se refiere a una fase de gas. El término "vapor término" se refiere a una fase de vapor, aerosol, o mezcla de fase de aerosol-vapor, formado preferiblemente a través de calentamiento.
Formación de Aerosoles que Contienen Anti-psicótico Cualquier método adecuado es utilizado para formar los aerosoles de la presente invención. Sin embargo un método preferido involucra calentar una composición que comprende un anti-psicótico para formar un vapor, seguido por enfriamiento del vapor de manera que se compensa para proporcionar un aerosol comprendiendo un anti-psicótico (aerosol de condensación). La composición se calienta en una de cuatro formas: como compuesto activo puro (por ejemplo, olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina, pura); como una mezcla de un compuesto activo y un excipiente farmacéuticamente aceptable; como una forma de sal del compuesto activo puro; y como una mezcla de la sal del compuesto activo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las formas de sal del anti-psicótico (por ejemplo, olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina) están ya sea comercialmente disponibles o se obtienen de la base libre correspondiente utilizando métodos bien conocidos en el campo. Una variedad de sales farmacéuticamente aceptables es adecuada para la aerosolización. Dichas sales incluyen, sin limitación, las siguientes: sales de ácido clorhídrico, de ácido bromhídrico, de ácido acético, de ácido maleico, de ácido fórmico y de ácido fumárico. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser volátiles o no volátiles. Los excipientes volátiles, cuando se calientan, son concurrentemente volatizados, aerosolizados e inhalados con el anti-psicótico. Las clases de dichos excipientes son conocidas en la técnica e incluyen, sin limitación, solventes gaseosos, fluidos supercríticos, solventes líquidos y sólidos. Lo siguiente es una lista de vehículos ilustrativos dentro de las clases: agua, terpenos, tales como mentol; alcoholes, tales como etanol, glicol propilénico, glicerol y otros alcoholes similares; dimetilformamida; dlmetilacetamida, cera; dióxido de carbono supercrítico; hielo seco; y mezclas de los mismos. Los soportes sólidos sobre los cuales la composición se callente tienen una variedad de formas. Ejemplos de dichas formas incluyen, sin limitación, cilindros con un diámetro con 1.0 mm, cajas con un espesor menor que 1.0 mm y virtualmente cualquier forma permeada a través de poros pequeños (por ejemplo, con un tamaño menor que 1.0 mm). De preferencia, los soportes sólidos proporcionan una relación grande superficie a volumen (por ejemplo, mayor que 100 por metro) y una gran relación de superficie a masa (por ejemplo, mayor que 1 cm2 por gramo). Un soporte sólido de una forma también puede ser transformado a otra forma con propiedades diferentes. Por ejemplo, una lámina plana con un espesor de 0.25 mm tienen una relación de superficie a volumen de aproximadamente 8000 por metro. El enrollamiento de la lámina en un cilindro hueco con un diámetro de 1 cm produce un soporte que retiene una alta relación de superficie a masa de la lámina original, pero tiene una relación de superficie a volumen más baja (aproximadamente 400 por metro). Se utiliza un número de diferentes materiales para construir los soporte sólidos. Las clases de dichos materiales incluyen, pero no se limitan a, metales materiales inorgánicos, materiales carbonáceos y polímeros. Lo siguiente son ejemplos de las clases de material: aluminio, plata, oro, acero inoxidable, cobre y tungsteno; sílice, vidrio, silicio y alúmina; grafito, carbono poroso, y los de carbono y fieltros de carbono; politetrafluoroetileno y glicol polietilénico. También se utilizan combinaciones de materiales y variantes recubiertas de materiales. Cuando se utiliza aluminio como un soporte sólido, la hoja de aluminio es un material adecuado. Ejemplos de materiales a base de sílice, alúmina y silicio incluyen sílice amorfa S-5631 (Sigma, St. Louis, MO) BCR171, BCR171 (una alúmina de área de superficie definida mayor que 2 m2/g de Aldrich, St. Louis, MO) y una oblea de silicio como se utiliza en la industria semiconductora. Los hilos y filtros de carbono están disponibles de American Kynol, Inc., New York, NY. Las resinas de cromatografía tales como octadecil silano químicamente unidas a sílice poroso son variantes revestidas ilustrativas del sílice. El calentamiento de las composiciones del anti-psicótico se realiza utilizando cualquier método adecuado. Ejemplos de métodos a través de los cuales puede generarse calor incluyen los siguientes: el paso de corriente a través de un elemento de resistencia eléctrica; absorción de radiación electromagnética, tal como microondas o luz láser; y reacciones químicas exotérmicas, tales como solvatación exotérmica, hidratación de materiales pirofóricos y oxidación de materiales combustibles.
Suministro de Aerosoles que Contienen Anti-psicótico Los aerosoles que contienen anti-psicótico de la presente invención son suministrados a un mamífero utilizando un dispositivo de inhalación. Cuando el aerosol es un aerosol de condensación, el dispositivo tiene por lo menos 3 elementos: un elemento para calentar una composición que contiene el anti-psicótico para formar un vapor; un elemento que permite que el vapor se enfríe, proporcionando así un aerosol de condensación; y un elemento que permite que el mamífero inhale el aerosol. Anteriormente se describieron varios métodos adecuados de calentamiento. El elemento que permite el enfriamiento es, en su forma más simple, un pasaje inerte que enlaza los medios de calentamiento a los medios de inhalación. El elemento que permite la inhalación es un portal de salida de aerosol que forma una conexión entre el elemento de enfriamiento y el sistema respiratorio del mamífero. Se utiliza un dispositivo para suministrar el aerosol que contienen el anti-psicótico se describe con referencia a la Figura 1. El dispositivo de suministro 100 tiene un extremo cercano 102, y un extremo distante 104, un módulo de calentamiento 106, una fuente de energía 108, y una pieza de boca 110. Una composición anti-psicótica es depositada sobre una superficie 112 del módulo de calentamiento 106. Después de la activación de un interruptor 114 activado por un usuario, la fuente de energía 108 inicia el calentamiento del módulo de calentamiento 106 (por ejemplo, a través de la ignición de gas combustible o del paso de corriente a través de un elemento de calentamiento resistivo). La composición anti-psicótica se volatiliza debido al calentamiento de módulo de calentamiento 106 y se condensa para formar un aerosol de condensación antes de llegar a la pieza de boca 110 en el extremo cercano del dispositivo 102. El flujo de aire que viaja desde el extremo distante 104 del dispositivo hacia la pieza de boca 110 lleva el aerosol de condensación hacia la pieza de boca 110, en donde es inhalado por el mamífero. Si se desea, los dispositivos que contienen una variedad de componentes facilitan el suministro de aerosoles que contienen el anti-psicótico. Por ejemplo, el dispositivo puede incluir cualquier componente conocido en la técnica para controlar el tiempo de aerosolización del fármaco con relación a la inhalación (por ejemplo, respiro-accionamiento), para proporcionar realimentación a pacientes de la velocidad y/o volumen de inhalación, para evitar un uso excesivo (es decir, la característica de "trabado"), para evitar el uso por parte de individuos no autorizados y/o para registrar historias de dosificación.
Dosis de Aerosoles que Contienen el Anti-psicótico La cantidad de dosis de un anti-psicótico en forma de aerosol generalmente no es mayor del doble de la dosis estándar del fármaco proporcionando oralmente. Por ejemplo, olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazlna, droperidol, proclorperazina, o flufenazina. De preferencia, las partículas comprenden por lo menos 10% en peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina se dan a resistencias de 10 mg, 7.5 mg, 10 mg, 2 mg, 30 mg a 50 mg, 2 mg a 8 mg, 150 mg, 75 mg, 50 mg a 100 mg, 10 mg, 10 mg a 100 mg, 1 mg, 5 mg y 1 mg, respectivamente para el tratamiento de psicosis. Como aerosoles, de 0.2 mg a 20 mg de olanzapina, de 0.2 mg a 10 mg de trifluoperazina, de 0.2 mg a 10 mg de haloperidol, de 2 mg a 100 mg de loxapina, de 0.1 mg a 5 mg de risperidona, de 2 mg a 200 mg de clozapina, de 2 mg a 200 mg de quetiapina, de 2 mg a 200 mg de promazina, de 0.5 mg a 20 mg de tiotixeno, de 2 a 200 mg de clorpromazina, de 0.2 mg a 20 mg de droperidol, de 0.5 mg a 20 mg de proclorperazina, y de 0.2 mg a 20 mg de flufenazina son generalmente provistos por inspiración para la misma indicación. Una dosis típica de un aerosol que contiene un anti-psicótico es ya sea administrada como una sola inhalación o como una serie de inhalaciones tomadas en una hora o menos (dosis igual a la suma de cantidades inhaladas). Cuando el fármaco es administrado como una serie de inhalaciones, una cantidad diferente puede ser suministrada en cada inhalación. Se puede determinar la dosis apropiada de aerosoles que contienen anti-psicóticos para tratar una condición particular utilizando métodos tales como experimentos con animales y un experimento clínico de hallazgo de dosis (fase i/ll). Un experimento con animales involucra medir las concentraciones de fármaco en el plasma en un mamífero, después de su exposición al aerosol. Los mamíferos, tales como perros o primates, típicamente se utilizan en tales estudios, ya que sus sistemas respiratorios son similares a aquel del ser humano. Los niveles de dosis iniciales para probar en seres humanos generalmente son menor que o iguales a la dosis en el modelo de mamífero que da como resultado niveles de fármaco en el plasma asociados con un efecto terapéutico en seres humanos. La escalación de dosis en seres humanos por regular se realiza después, hasta que se encuentra una respuesta terapéutica óptima o se obtiene una toxicidad limitante de dosis. Análisis de Aerosoles que Contienen el Anti-psicótico La pureza de un aerosol que- contiene el anti-psicótico se determina utilizando un número de métodos, ejemplos de los cuales se describen por Sekine y otros, Journal of Forensic Science 32:1271-1280 (1987) y Martín y otros, Journal of Analytic Toxicology 13:158-162 (1989). Un método involucra formar el aerosol en un dispositivo a través de cual se mantiene un flujo de gas (por ejemplo, flujo de aire), generalmente a una velocidad de entre 0.4 y 60 l/minuto. El flujo de gas lleva el aerosol hacia una o más trampas.
Después del aislamiento de la trampa es aerosol es sometido a una técnica analítica, tal como cromatografía de gas o de líquido, que permite una determinación de la pureza de la composición. Se utiliza una variedad de diferentes trampas para la recolección de aerosol. La siguiente lista contiene ejemplos de tales trampas: filtros; lana de vidrio; golpeadores; trampas de solvente, tales como etanol enfriado con hielo seco, metanol, acetona y diclorometano, trampas a varios valores de pH; jeringas que muestrean el aerosol; recipientes vacíos, de baja presión (por ejemplo, a vacío), los cuales expulsan el aerosol; y recipientes vacíos que totalmente rodean y encierran el dispositivo que genera aerosol. Cuando se utiliza un sólido tal como lana de vidrio, éste típicamente es extraído con un solvente tal como etanol. El extracto de solvente es sometido a análisis en lugar del mismo sólido (lana de vidrio). Cuando se utiliza una jeringa o recipiente, el recipiente similarmente es extraído con un solvente. La cromatografía de gas o de líquido discutida anteriormente contiene un sistema de detección (es decir, detector). Dichos sistemas de detección son bien conocidos en la técnica e incluyen, por -ejemplo, ionización con flamas, absorción de fotones y detectores de espectrometría de masa. Una ventaja de un detector de espectrometría de masas es que puede ser utilizado para determinar la estructura de productos de degradación anti-psicóticos. La distribución del tamaño de partícula de un aerosol que contiene un anti-psicótico se determina utilizando cualquier método adecuado en la técnica (por ejemplo, impacto de cascada). Un Impactador de Cascada no Viable de 8 etapas de Andersen (Andersen Instruments, Smyrna, GA) enlazado a un tubo de horno a través de una garganta simulada (garganta USP de Andersen Instruments, Smyrna, GA) es un sistema utilizado para estudios de impactación de cascada. Se determina de densidad de masa de aerosol inhaiable, por ejemplo, suministrando un aerosol que contiene el fármaco a una cámara confinada a través de un dispositivo de inhalación y midiendo la masa recogida en la cámara. Típicamente, el aerosol es expulsado hacia la cámara teniendo un gradiente de presión entre el dispositivo y la cámara, en donde la cámara está a una presión más baja que el dispositivo. El volumen de la cámara debe aproximarse al volumen total de respiración de un paciente que está inhalando. Se determina la densidad de masa del fármaco de aerosol inhaiable, por ejemplo, suministrando un aerosol que contiene el fármaco a una cámara confinada a través de un dispositivo de inhalación y midiendo la cantidad de compuesto de fármaco activo reunida en la cámara. Típicamente, el aerosol es expulsado hacia la cámara teniendo un gradiente de presión entre el dispositivo y la cámara, en donde la cámara está a una presión más baja que el dispositivo. El volumen de la cámara debe aproximarse al volumen total de respiración de un paciente que inhala. La cantidad de compuesto de fármaco activo reunida en la cámara se determina extrayendo la cámara, conduciendo un análisis cromatográfico del extracto y comparando los resultados del análisis cromatografico con aquellos de un estándar que contienen cantidades conocidas del fármaco. Se determina la densidad de partícula de aerosol ¡nhalable, por ejemplo, suministrando un fármaco de fase de aerosol a una cámara confinada a través de un dispositivo de inhalación, y midiendo el número de partículas de un tamaño dado reunidas en la cámara. El número de partículas de un tamaño dado puede ser directamente medido basándose en las propiedades de difusión de luz de las partículas. Alternativamente, el número de partículas de un tamaño dado se determina midiendo las masas de las partículas dentro de la escala de tamaño dada y calculando el número de partículas basándose en la masa como sigue: número total de partículas = suma (de escala de tamaño 1 a la escala de tamaño N) del número de partículas en cada escala de tamaño. El número de partículas es una escala de tamaño dada = masa en la escala de tamaño/masa de una partícula típica en la escala de tamaño. La masa de una partícula típica en una escala de tamaño dada = p*?3*f/6, en donde D es un diámetro de partícula típico en la escala de tamaño (en general, las MMADs límite medias definiendo la escala de tamaño) en mieras, f es la densidad de partícula (en g/ml) y la masa se da en unidades de picogramos (g-12). Se determina la velocidad de formación de partículas de aerosol inhalables, por ejemplo, suministrando un fármaco de fase de aerosol a una cámara confinada a través de un dispositivo de inhalación. El suministro es durante un periodo fijo de tiempo (por ejemplo, 3 segundos), y el número de partículas de un tamaño dado reunidas en la cámara se determina como se presentó anteriormente. La velocidad de formación de partículas es igual al número de partículas de 100 nm a 5 mieras reunidas, divididas entre la duración del tiempo de recolección. Se determina la velocidad de formación de aerosol, por ejemplo, suministrando el fármaco de fase de aerosol a una cámara confinada a través de un dispositivo de inhalación, el suministro es durante un periodo fijo de tiempo (por ejemplo, 3 segundos), y la masa de la materia en partículas reunidas se determina cargando la cámara confinada antes y después del suministro de la materia en partículas. La velocidad de formación de aerosol es igual al incremento en masa en la cámara dividido en la duración del tiempo de recolección. Alternativamente, cuando un cambio en la masa del dispositivo de suministro o su componente solamente puede ocurrir a través de la liberación de la materia en partículas de fase de aerosol, la masa de la materia en partículas puede ser igualada con la masa perdida del dispositivo o componente durante el suministro del aerosol. En este caso, la velocidad de formación de aerosol es igual a la disminución en masa del dispositivo o componente durante el evento de suministro, dividido en la duración del evento de suministro. Se determina la velocidad de formación de aerosol del fármaco, por ejemplo, suministrando un aerosol que contiene un anti-psicótico a una cámara confinada a través de un dispositivo de inhalación durante un periodo fijo de tiempo (por ejemplo, 3s). Cuando el aerosol es un anti-psicótico puro, la cantidad del fármaco reunido en la cámara se mide como se describió anteriormente. La velocidad de la formación de aerosol del fármaco es igual a la cantidad de anti-psicótico reunida en la cámara dividida entre la duración del tiempo de recolección. Cuando el aerosol que contiene un anti-psicótico comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable, multiplicar la velocidad de formación de aerosol por el porcentaje del anti-psicótico en el aerosol, y esto proporciona la velocidad de formación de aerosol de fármaco.
Utilidad de los Aerosoles que Contienen Anti-psicótico Los aerosoles que contienen un anti-psicótico de la presente invención típicamente se utilizan para el tratamiento de psicosis. Los siguientes ejemplos son ilustrativos, en lugar de limitantes de la presente invención. Trif luoperazina, haloperidol, loxapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, dimaleato de proclorperazina, y flufenazina se compraron en Sigma (www.siqma-aldrich.com). Risperidona se compró en Sigma RBI (www.siqma-aldrich.com). Quetiapina se compró como tabletas de SEROQUEL® de una farmacia. Clozapina y olanzapina se recibieron como regalos de Reddy/Cheminor. Clozapina y olanzapina también están comercialmente disponibles (aislamiento . utilizando métodos estándares en la técnica de CLOZARIL® y ZYPREXA®, respectivamente). Similarmente, se obtuvieron otros anti-psicóticos.
EJEMPLO 1 Procedimiento General para Obtener una Base Libre de una Sal del Compuesto Aproximadamente 1 g de sal (por ejemplo, monoclorhidrato) se disolvió en aproximadamente 30 mi de agua desionizada. Se agregaron gota a gota 3 equivalentes de hidróxido de sodio (1 N NaOHaq) a la solución, y el pH se verificó para asegurar que sea básico. La solución acuosa se extrajo 4 veces con aproximadamente 50 mi de diclorometano, y los extractos se combinaron, se secaron (Na2S04) y se filtraron. La solución orgánica filtrada se concentró utilizando un evaporador giratorio para proporcionar la base libre deseada. Si es necesario, se realiza la purificación de la base libre utilizando métodos estándares, tales como cromatografía o recristalización.
EJEMPLO 2 Procedimiento General para Volatilizar Compuestos a partir de Bulbo de Halógeno Una solución del fármaco en aproximadamente 120 pl de diclorometano se colocó como recubrimiento sobre una pieza de hoja de aluminio de 3.5 cm x 7.5 cm (prelimpiado con acetona). El diclorometano se dejó evaporar. La hoja revestida se envolvió alrededor de un tubo de halógeno de 300 vatios (Feit Electric Company, Pico Rivera, CA), el cual se insertó a un tubo de vidrio sellado en un extremo con un tapón de hule. La operación con 90 V de corriente alterna (accionada por la línea de energía controlada por una variac) a través del bulbo durante 3.5 segundos o 2.25 segundos (proclorperazina) (recubrimiento de fármaco de 0.01 mg a 8 mg) o durante 5 segundos (recubrimiento de fármaco >8 mg) proporciona el vapor térmico (incluyendo aerosol), el cual se recolectó en las paredes del tubo de vidrio. Se utilizó análisis de HPLC de fase inversa con la detección a través de la absorción de 225 nm de luz para determinar la pureza del aerosol. (Cuando se desea, el sistema es inundado con argón antes de la volatilización). Para obtener aerosoles de pureza mayor, se puede cubrir una cantidad menor del fármaco, produciendo una película más delgada para calentar.- Una reducción lineal en el espesor de película está asociada con una reducción lineal en impurezas. El Cuadro 1, que sigue, proporciona datos de fármacos volatilizados utilizando el procedimiento general anteriormente mencionado.
CUADRO 1 EJEMPLO 3 Tamaño de Partícula, Densidad de Partícula, y Velocidad de Formación de Partícula Inhalable del Aerosol Lidocaína Una solución de 12.2 mg de lidocaína en 100 µ? de diclorometano se extendió en una capa delgada sobre la porción central de una hoja de aluminio de 3.5 cm x y cm. El diclorometano se dejó evaporar. La hoja de aluminio se envolvió alrededor de un tubo de halógeno de 300 vatios, el cual se insertó en un tubo de vidrio con forma de T. Ambas de las aberturas del vidrio se sellaron con parapelícula, se perforó con 15 agujas para el flujo de aire. La tercera abertura se conectó a un matraz de vidrio de 3 cuellos, de 1 litro. El matraz de vidrio además se conectó a un pistón grande capaz de extraer 1.1 litros de aire a través del matraz. Se operó corriente alterna a través del tubo de halógeno a través de la aplicación de 90 V utilizando una variac conectada a la línea de energía de 110 V. En un segundo, apareció un aerosol y se extrajo en el matraz de 1 litro a través del uso del pistón, con la recolección del aerosol terminando después de 6 segundos. El aerosol se analizó conectando el matraz de 1 litro a un impactador de cascada no viable de Andersen de 8 etapas. Los resultados se muestran en el Cuadro 1. La MMAD del aerosol reunido fue de 2.4 mieras con una desviación estándar geométrica de 2.1. También mostrado en el Cuadro 1 está el número de partículas reunidas en las varias etapas del impactador de cascada, dado por la masa recogida en la etapa dividida entre la masa de 1 partícula típica atrapada en esa etapa. La masa de una sola partícula de diámetro D es dada por el volumen de la partícula, p?3/6, multiplicado por la densidad del fármaco (siendo 1 g/cm3). La densidad de partícula de aerosol inhalable es la suma de los números de partículas reunidas en las etapas 3 a 8 del impactador, dividido entre el volumen de recolección de 1 litro, proporcionando una densidad de partícula de aerosol inhalable de 4.5 x 106 partículas/ml. La velocidad de formación de partícula de aerosol inhalable es la suma de los números de partículas reunidas en las etapas 3 a 8 del ¡mpactador, dividido entre el tiempo de formación de 6 segundos, proporcionando una velocidad de formación de partícula de aerosol inhalable de 7.6 x 108 partículas/segundo.
CUADRO 1 Determinación de las características de un aerosol de condensación de olanzapina a través de impactacion de cascada utilizando un ¡mpactador de cascada no viable de 8 etapas de Andersen operando a un flujo de aire de 0.47137 litros/seg.
EJEMPLO 4 Densidad de Masa de Fármaco y Velocidad de Formación de Aerosol de Fármaco del Aerosol Olanzapina Una solución de 11.3 mg de olanzapina en 200 pl de d iclorometano se extendió en una capa delgada sobre la porción central de una lámina de aluminio de 3.5 cm x 7 cm. El diclorometano se dejó evaporar. La hoja de aluminio se envolvió alrededor de un tubo de halógeno de 300 vatios, el cual se insertó en tubo de vidrio con forma de T. Ambas aberturas del tubo se sellaron con parapelícula, que se perforó con 15 agujas para el flujo de aire. La tercera abertura se conectó a un matraz de vidrio de 3 cuellos, de 1 litro. El matraz de vidrio además se conectó a un pistón grande capaz de extraer 1.1 litros de aire a través del matraz. Se accionó corriente alterna a través de bulbo de halógeno mediante la aplicación de 90 V utilizando un variac conectado a la línea de energía 110 V. En segundos, apareció un aerosol y se extrajo al matraz de 1 litro a través del uso del pistón, con la formación del aerosol terminando después de 6 segundos. El aerosol se dejó sedimentar sobre las paredes del matraz de 1 litro durante aproximadamente 30 minutos. El matraz después se extrajo con acetonitrilo y extracto se analizó a través HPLC con detección a través de la absorción de 225 nm de luz. La comparación con estándares conteniendo cantidades conocidas de olanzapina reveló que 1.2 mg de >99% de olanzapina pura se recogió en el matraz, dando como resultado una densidad de masa del fármaco de aerosol de 1.2 mg/L. La hoja de aluminio sobre la cual se colocó como revestimiento la olanzapina se pesó siguiendo el experimento. De los 11.3 mg originalmente cubiertos sobre el aluminio, se encontró que 7.1 mg del material se aerosolizó en un periodo de 6 segundos,

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. - Un aerosol para terapia de inhalación, en donde el aerosol comprende partículas que comprenden por lo menos 10% en peso de un anti-psicóticó. 2. - Un aerosol para terapia de inhalación, en donde el aerosol comprende partículas que comprenden por lo menos 10% en peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina. 3. - El aerosol de acuerdo con la reivindicación 2, en donde las partículas en aerosol tienen un diámetro aerodinámico medio de masa de menos de 3 mieras. 4. - El aerosol de acuerdo con la reivindicación 2, en donde las partículas comprenden menos de 2.5% en peso de productos de degradación de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, clozapina, quetiapina, promazina, clorpromazina, o flufenazina. 5. - El aerosol de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el aerosol comprende partículas que comprenden por lo menos 90% es peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, clozapina, quetiapina, promazina, clorpromazina, proclorperazina, o flufenazina. 6. - El aerosol de acuerdo con la reivindicación 5, en donde las partículas en aerosol tienen un diámetro aerodinámico medio de masa menor que 2 mieras. 7.- El aerosol de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el aerosol comprende partículas que comprenden por lo menos 97% en peso de olanzapina, trífluoperazina, haloperidol, loxapina, clozapina, quetiapina, promazina, clorpromazina, o proclorperazina. 8. - Un método para suministrar olanzapina, trífluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, o flufenazina a un mamífero a través de una ruta de inhalación, en donde la ruta comprende: a) calentar una composición, en donde la composición comprende por lo menos 5% en peso de olanzapina, trífluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina para formar un vapor; y, b) permitir que el vapor se enfríe, formando así un aerosol de condensación que comprende partículas, el cual es inhalado por el mamífero. 9. - El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde las partículas comprenden por lo menos 10% en peso de olanzapina, trífluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, proclorperazina, o flufenazina. 10. - El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde las partículas en aerosol tienen un diámetro aerodinámico medio de masa de menos de 3 mieras. 11. - El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde las partículas comprenden menos de 2.5% en peso de productos de degradación de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, clozapina, quetiapina, promazina, clorpromazina, o flufenazina. 12. - El método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el aerosol comprende partículas que comprenden por lo menos 90% en peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, clozapina, quetiapina, promazina, clorpromazina, proclorperazina, o flufenazina. 13. - El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde las partículas de aerosol tienen un diámetro aerodinámico medio de masa menos que 2 mieras. 14. - El método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el aerosol comprende partículas que comprenden por lo menos 97% en peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, clozapina, quetiapina, promazina, clorpromazina, proclorperazina. 15.- Un equipo para suministrar olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, o flufenazina a través de una ruta de inhalación a un mamífero, en donde el equipo comprende: a) una composición que comprende por lo menos 5% en peso de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, o flufenazina; y b) un dispositivo que forma un aerosol olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, · risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, o flufenazina de la composición, para ser inhalado por el mamífero, y en donde el dispositivo comprende: a) un elemento para calentar la composición de olanzapina, trifluoperazina, haloperidol, loxapina, risperidona, clozapina, quetiapina, promazina, tiotixeno, clorpromazina, droperidol, o • flufenazina para formar un vapor; b) un elemento que permita que el vapor se enfríe para formar un aerosol; y c) un elemento que permite que el mamífero inhale el aerosol.
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