MXPA03007722A - Compuestos de carbamato para usar en la prevencion o tratamiento de trastornos sicoticos. - Google Patents
Compuestos de carbamato para usar en la prevencion o tratamiento de trastornos sicoticos.Info
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Abstract
La invencion esta dirigida a un metodo para la prevencion o el tratamiento de transtornos psicoticos que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente efectivo de un compuesto seleccionado de un grupo que consta de la formula y la formula (ver formula I, II) en donde el fenilo esta sustituido en X con uno a cinco atomos de halogeno seleccionado del grupo que consta de fluor, cloro, bromo y yodo, y R1, R2, R3, R4, R5 y R6 seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrogeno y alquilo de C1-C4, en que el alquilo de C1-C4 esta sustituido opcionalmente con fenilo (en que fenilo esta sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halogeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, amino, nitro y ciano).
Description
COMPUESTOS DE CARBAMATO PARA USAR EN LA PREVENCION O TRATAMIENTO DE TRASTORNOS SICOTICOS
1NTERREFERENCIA CON SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional Número de Serie 60/271 ,889, presentada el 27 de febrero de 2001 , que se incorpora aquí como referencia.
CAMPO DE LA INVENCION
Esta invención está dirigida a un método para usar un compuesto de carbamato en la prevención o tratamiento de trastornos sicóticos. Más particularmente, esta invención está dirigida a un método para usar compuestos halogenados de monocarbamato o dicarbamato de 2-fenil-1 ,2-etanodiol para prevenir o tratar trastornos sicóticos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Los trastornos sicóticos son aquellos que están caracterizados predominantemente por sicosis. La sicosis es un deterioro del funcionamiento mental a un grado en que afecta excesivamente la capacidad de un individuo de satisfacer las demandas ordinarias de la vida. De acuerdo con la Asociación Siquiátrica Americana, sicótico significa excesivamente deteriorado en términos de las pruebas de realidad. Tales pruebas definirían la existencia de excesivo deterioro cuando los individuos evalúan incorrectamente la precisión de sus percepciones y pensamientos, y hacen inferencias incorrectas acerca de la realidad externa, incluso frente a evidencia contraria. El término sicótico también es apropiado cuando el comportamiento es tan desorganizado que es razonable inferir que los resultados de las pruebas de realidad indicarían que un individuo está excesivamente perturbado, por ejemplo, por la existencia de habla notablemente incoherente sin conciencia aparente, por la persona cuya habla no es comprensible, o por el comportamiento agitado, distraído y desorientado observado en el trastorno sicótico de fenciclidina ("Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a. ed., American Psychiatric Association, Washington, D.C. 1994; "Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry", séptima edición, Volumen I, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, p. 825, 2000). Los trastornos sicóticos incluyen, sin limitación, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno sicótico breve, trastorno sicótico compartido, trastorno sicótico debido a una condición médica general, trastorno sicótico inducido por sustancias o trastorno sicótico no especificado de otra forma ("Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", 4a. edición, American Psychiatric Association, Washington, D.C. 1994). La esquizofrenia es cualquiera de un grupo de trastornos sicóticos caracterizados usualmente por retiro de la realidad, patrones ilógicos de pensamiento, delirio y alucinaciones, y acompañados en varios grados de otras perturbaciones emocionales, de conducta o intelectuales (Schizophrenia, Decisión Resources, Inc., diciembre de 2000). Una enfermedad mental crónica de toda la vida, la esquizofrenia exhibe varias características que incluyen síntomas positivos y negativos, déficit cognoscitivo, aparición al comienzo de la edad adulta y deterioro del nivel o funcionamiento previo. Los síntomas positivos reflejan una distorsión o exceso de funciones normales (por ejemplo habla desorganizada, delirio, alucinaciones). Los síntomas negativos, por otra parte, reflejan una escala restringida de conducta y emociones normales (por ejemplo apatía, escasez de habla e incongruencia o postración de respuestas emocionales). La esquizofrenia se puede presentar en varias formas dependiendo de los síntomas y signos. Las variedades de esquizofrenia incluyen esquizofrenia paranoide, esquizofrenia hebefrénica, esquizofrenia catatónica y esquizofrenia no diferenciada, así como también depresión postesquizofrénica, esquizofrenia residual, esquizofrenia simple y esquizofrenia inespecífica. La esquizofrenia se concibe cada vez más como un trastorno biológico complejo en el cual los genes desempeñan una función (pero no exclusiva) y en el cual es probable que el desarrollo del cerebro sea anormal. Se han implicado muchas anormalidades en la patofisiología de la esquizofrenia, incluyendo disfunciones serotoninérgicas y transmisión dopaminérgica anormal que resulta en deterioro de la entrada sensomotora (Aghajanian G K, Marek G J, "Serotonin model of schizophrenia: emerging role of glutamate mechanisms", Brain Res. Rev., 2000, 31 (2-3), 302-12; Lieberman J A, Mailman R B, Duncan G, Sikich L, Chakos M, Nichols D E, Kraus J E, "Serotonergic basis of antipsychotic drug effects in schizophrenia", Biol. Psychiatry, 998, 44 (11 ), 1099-1 7; Veenstra-VanderWeele J, Anderson G M, Cook E H, "Pharmacogenetics and the serotonin system: initial studies and future directions", Eur. J. Pharmacol., 2000, 410 (2-3), 165-181 ; Wen-Jun Gao, Leonid S. Krimer y Patricia S. Goldman-Rakic, "Presynaptic regulation of recurrent excitation by D1 receptors in prefrontal circuits", Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 2 de enero de 2001 ; 98, 1 , 295-300; Anissa Abi-Dargham, Janine Rodenhiser, David Printz, Yolanda Zea-Ponce, Roberto Gil, Lawrence S. Kegeles, Richard Weiss, Thomas B. Cooper, J. John Mann, Ronald L. Van Heertum, Jack M. Gorman y Marc Laruelle, "Increased baseline occupancy of D2 receptors by dopamine in schizophrenia", Proc. Nati. Acad. Sc¡. USA, 5 de julio de 2000, 97,14, 8104-8109; y Geyer, M. A., Krebs-Thomson, K., Braff, D. L., Swerdlow, N. R., "Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensormotor gating déficits in schizophrenia: a decade in review", Psychopharmacology (Berlín, Alemania), 2001 , 156, 2-3, 117-154). Los compuestos que tienen varias actividades, incluyendo antagonismo del receptor 5-HT2A, son antisicóticos eficaces (Carlsson A, Waters N, Carlsson M L, "Neurotransmitter ¡nteractions in schizophrenia-therapeutic implications", Biol. Psychiatry, 1999, 46 (10), 1388-95). Por ejemplo, fármacos antisicóticos como clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, sertindol y ziprasidona son antagonistas potentes de 5-HT2a (Meltzer H Y, "The role of serotonin in antipsychotic drug action", Neuropsychopharmacology, 1999, 21 (2 Supl.), 106S-115S; y, Lieberman J A, Mailman R B, Duncan G, Sikich L, Chakos , Nichols D E, Kraus J E, "Serotonergic basis of antipsychotic drug effects in schizophrenia", Biol. Psychiatry, 1 de diciembre de 1998, 44 (11 ), 1099-1117). El DOI (clorhidrato de 1-(2,5-dimetoxi-4-yodofen¡l)-2-aminopropano) es un alucinógeno que tiene alta afinidad y selectividad como agonista en los receptores 5-HT2A/2C (Dowd C S, Herrick-Davis K, Egan C, DuPre A, Smith C, Teitler M, Glennon R A, "1-[4-(3-PhenylalkyI)phenyl]-2-aminopropanes as 5-HT(2A) partial agonists", J. Med. Chem., 2000, 43 (16), 3074-84; Yan Q S, "Activation of 5-HT2A/2C receptors within the nucleus accumbens increases local dopaminergic transmission", Brain Res. Bull., 2000, 51 (1 ), 75-81; Wettstein J G, Host M, Hitchcock J M, "Selectivity of action of typical and atypical anti-psychotic drugs as antagonists of the behavioral effects of 1 -[2,5-dimethoxy-4-iodophenyl]-2-aminopropane (DOI)", Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1999, 23 (3), 533-44). En el modelo animal de meneo de cabeza inducido por DOI, la administración de DOI produce efectos de conducta relacionados con la dosis, incluyendo meneo de cabeza. De manera dependiente de la dosis, los agentes antisicóticos como risperidona, haloperidol, clozapina y olanzapina, antagonizan los efectos del DOI sobre la conducta. En general, los datos muestran que los agentes antisicóticos como una clase farmacológica bloquean eficazmente los efectos del DOl con actividad selectiva, y que ios fármacos no antisicóticos generalmente son inactivos (Wettstein J G, Host M, Hitchcock J M, "Selectivity of action of typical and atypical anti-psychotic drugs as antagonists of the behavioral effects of 1-[2,5-dimethoxy-4-¡odophenyl]-2-aminopropane (DOl)", Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, abril de 1999, 23 (3), 533-44). El modelo animal de inhibición de prepulso (PPI; en donde ocurre un reflejo de sobresalto reducido en roedores activados con dopamina cuando un estímulo de sobresalto es precedido 30 a 500 ms por un estímulo débil o prepulso) es predictivo de potencia antisicótica clínica en un subgrupo de pacientes con esquizofrenia que tienen déficit dopaminérgico (Vollenweider, Franz X. y Geyer, Mark A., "A systems model of altered consciousness: integrating natural and drug-induced psychoses", Brain Research Bulletin, 2001 , 56, 5, 495-507; Braff, D. L, Geyer, M. A. y Swerdlow, N. R., "Human studies of prepulse inhibition of startle: normal subjects, patient groups, and pharmacological studies", Psychopharmacology (Berlín, Alemania), 2001 , 156, 2-3, 234-258; Geyer, M. A., Krebs-Thomson, K., Braff, D. L. y Swerdlow, N. R., "Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensormotor gating déficits in schizophrenia: a decade in review", Psychopharmacology (Berlín, Alemania), 2001 , 156, 2-3, 117-154; y Cilia, J., Reavill, C, Hagan, J. J. y Jones, D. N. C, "Long-term evaluation of isolation-rearing induced prepulse inhibition déficits in rats", Psychopharmacology (Berlín, Alemania), 2001 , 156, 2-3, 327-337).
Como la esquizofrenia es una enfermedad de origen multifacético, los diferentes modelos animales usados para predecir la eficacia de un fármaco antisicótico pueden sugerir que el fármaco tiene un mecanismo específico de acción (por ejemplo, que afecta la transmisión serotoninérgica o dopaminérgica) en diferentes poblaciones de pacientes. En la patente de E.U.A. No. 3,265,728, de Bossinger y otros (que se incorpora aquí como referencia), se describieron compuestos de carbamato de fenilalquilo sustituidos útiles en el tratamiento del sistema nervioso central, que tienen propiedades de tranquilización, sedación y relajación muscular, y tienen la fórmula:
en donde R es carbamato o alquilcarbamato que contiene de 1 a 3 átomos de carbono en el grupo alquilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo o hidroxialquilo que contiene de 1 a 2 carbonos; R3 es hidrógeno o alquilo que contiene de 1 a 2 carbonos; y X puede ser halógeno, metilo, metoxi, fenilo, nitro o amino. En la patente de E.U.A. No. 3,313,692, de Bossinger y otros (que se incorpora aquí como referencia), se describió un método para inducir tranquilidad y relajación muscular con carbamatos, administrando un compuesto de la fórmula:
X
en donde W representa un radical alifático que contiene menos de 4 átomos de carbono, en donde Ri representa un radical aromático, R2 representa hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos de 4 átomos de carbono, y X representa hidrógeno o radicales hidroxi o alcoxi y alquilo que contienen menos de 4 átomos de carbono, o el radical:
O
en donde B representa un radical de amina orgánica del grupo que consiste de radicales heterocíclicos, ureido e hidrazino y el radical -N(R3)2 en donde R3 representa hidrógeno o un radical alquilo que contiene menos de 4 átomos de carbono. En la patente de E.U.A. No. 6,103,759, de Choi y otros (que se incorpora aquí como referencia), también se han descrito formas ópticamente puras de monocarbamatos y dicarbamatos de 2-fenil-1 ,2-etanodiol sustituidos con halógeno, eficaces para tratar y prevenir trastornos del sistema nervioso central, incluyendo convulsiones, epilepsia, apoplejía y espasmo muscular; y útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, particularmente como anticonvulsivantes, agentes neuroprotectores y relajantes musculares que actúan centralmente, que tienen las fórmulas:
en donde predomina un enantiómero y en donde el anillo de fenilo está sustituido en X con uno o más átomos de halógeno seleccionados de flúor, cloro, bromo o yodo, y R-i, F¾, R3, R , R5 y R6 se selecciona cada uno de hidrógeno y grupos alquilo lineales o ramificados con uno a cuatro carbonos, sustituidos opcionalmente con un grupo fenilo con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquiloxi, amino, nitro y ciano. Para los compuestos representados por las fórmulas arriba indicadas se describieron formas enantioméricamente puras y mezclas enantioméricas en donde predomina uno de los enantiómeros en la mezcla; preferiblemente uno de los enantiómeros predomina en una cantidad de aproximadamente 90% o mayor, y de preferencia aproximadamente 98% o mayor. Anteriormente no se ha descrito que compuestos de carbamato de 2-fen¡l-1 ,2-etanodiol sustituidos con halógeno de las siguientes fórmulas (I) o (II) sean útiles para prevenir o tratar trastornos sicóticos. Estudios preclínicos recientes han revelado propiedades farmacológicas previamente no reconocidas que sugieren que un compuesto de fórmula (l) o fórmula (II) es útil para prevenir o tratar trastornos sicóticos. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es enseñar un método para usar un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) en la prevención o tratamiento de trastornos sicóticos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención está dirigida a un método para prevenir o tratar trastornos sicóticos, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos de la fórmula (I) y la fórmula (II):
Fórmula ( Fórmula (II)
en donde: el fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo, y Ri, R2, R3, , R5 y Rs se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-C4; en donde el alquilo de C-i-C4 está sustituido opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, amino, nitro y ciano). Las modalidades de la invención incluyen un método para prevenir o tratar trastornos sicóticos, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (I) y fórmula (II). Las modalidades de la invención incluyen el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos de fórmula (I) y fórmula (II), para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar trastornos sicóticos en un sujeto en necesidad del mismo. Las modalidades del método incluyen el uso de un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de los compuestos de fórmula (I) y fórmula (II), o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de los compuestos de fórmula (I) y fórmula (II). Para las mezclas enantloméricas en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de compuestos de fórmula (I) y fórmula (II), preferiblemente predomina un enantiómero seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (I) y fórmula (II) en una cantidad de aproximadamente 90% o mayor. Muy preferiblemente predomina un enantiómero seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (I) y fórmula (II) en una cantidad de aproximadamente 98% o mayor.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invención está dirigida a un método para prevenir o tratar trastornos sicóticos, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos de
Fórmula (I) Fórmula (II)
en donde: el fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo, y Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-C4; en donde el alquilo de C1-C4 está sustituido opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-C4, alcoxi de Ci-C4, amino, nitro y ciano). El presente método incluye el uso de un compuesto seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (I) y fórmula (II) en donde X es cloro; preferiblemente, el sustituyente X está en la posición orto del anillo de fenilo. El presente método también incluye el uso de un compuesto seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (I) y fórmula (II) en donde R-i, f¾. R3, R4, R5 y R6 se seleccionan preferiblemente de hidrógeno. Una modalidad del presente método incluye el uso de un enantiómero seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (I) y fórmula (II), o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (I) y fórmula (II), en donde X es cloro; preferiblemente, el sustituyente X está en la posición orto del anillo de fenilo. El presente método también incluye el uso de un enantiómero seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (I) y fórmula (II), o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (I) y fórmula (II), en donde R-i, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan preferiblemente de hidrógeno. Para las mezclas enantioméricas en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (I) y fórmula (II), preferiblemente predomina un enantiómero seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (I) y fórmula (II) en una cantidad de aproximadamente 90% o mayor. Muy preferiblemente predomina un enantiómero seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (I) y fórmula (II) en una cantidad de aproximadamente 98% o mayor. Una modalidad del presente método incluye el uso de un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de compuestos de fórmula (la) y fórmula (lia), o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (la) y fórmula (Ha):
Fórmula (la) Fórmula (lia)
en donde: el fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo, y RL R2J R3, R4, R5 y Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-C4; en donde el alquilo de C C4 está sustituido opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-C , alcoxi de C1-C4, amino, nitro y ciano).
El presente método incluye el uso de un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de los compuestos de fórmula (la) y fórmula (lia), o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (la) y fórmula (Ha), en donde X es cloro; preferiblemente, el sustituyente X está en la posición orto del anillo de fenilo. El presente método también incluye el uso de un enantiómero seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (la) y fórmula (lia), o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (la) y fórmula (lia), en donde R-i, R2, F¾, R , R5 y R6 se seleccionan preferiblemente de hidrógeno. Para las mezclas enantioméricas en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (la) y fórmula (lia), preferiblemente predomina un enantiómero seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (la) y fórmula (Na) en una cantidad de aproximadamente 90% o mayor. Muy preferiblemente predomina un enantiómero seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (la) y fórmula (lia) en una cantidad de aproximadamente 98% o mayor. Una modalidad del presente método incluye un método para prevenir o tratar trastornos sicóticos, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un enantiómero seleccionado de los compuestos de fórmula (Ib) y fórmula (llb), o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero seleccionado
Para las mezclas enantioméricas en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (Ib) y fórmula (llb), preferiblemente predomina un enantiómero seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (Ib) y fórmula (llb) en una cantidad de aproximadamente 90% o mayor. Muy preferiblemente predomina un enantiómero seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (Ib) y fórmula (llb) en una cantidad de aproximadamente 98% o mayor. Pueden existir otras formas de cristal de los compuestos de la presente invención y como tales se consideran incluidas en la presente invención. Es evidente para el experto en la materia que los compuestos de la invención están presentes como racematos, enantiómeros y mezclas enantioméricas de los mismos. Un enantiómero de carbamato seleccionado del grupo que consiste de los compuestos de fórmula (I), fórmula (II), fórmula (la), fórmula (Ha), fórmula (Ib) y fórmula (llb), contiene un átomo de carbono quiral asimétrico en la posición bencílica, que es el carbono alifático adyacente al anillo de fenilo (representado por el asterisco en las fórmulas estructurales). Los compuestos de la presente invención se pueden preparar como se describe en la patente 728 de Bossinger (que se incorpora aquí como referencia), la patente '692 de Bossinger (que se incorpora aquí como referencia), y la patente '759 de Choi (que se incorpora aquí como referencia), previamente citadas. Se considera que la definición de cualquier sustituyente o variable en un lugar particular en una molécula es independiente de sus definiciones en cualquier otra parte en esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución sobre los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por una persona con conocimientos medios en la materia para proveer compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar fácilmente por medio de técnicas conocidas, así como también por medio de los métodos que se indican en la presente. La presente invención contempla un método para prevenir o tratar trastornos sicóticos en un sujeto en necesidad del mismo. Los trastornos sicóticos incluyen, sin limitación, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno sicótico breve, trastorno sicótico compartido, trastorno sicótico debido a una condición médica general, trastorno sicótico inducido por sustancias o trastorno sicótico no especificado de otra forma. Más particularmente, la esquizofrenia incluye, sin limitación, esquizofrenia paranoide, esquizofrenia hebefrénica, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia no diferenciada, depresión postesquizofrénica, esquizofrenia residual, esquizofrenia simple y esquizofrenia inespecífica. Un ejemplo del método de ia presente invención comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (I) y fórmula (II), en una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado del grupo de compuestos de fórmula
(I) y fórmula (II). El método de la presente invención también incluye el uso de un compuesto seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (I) y fórmula
(II) , para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar trastornos sicóticos. Otro ejemplo del método de la presente invención comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (I) y fórmula (II), o una composición farmacéutica del mismo, en combinación con uno o más agentes útiles en la prevención o tratamiento de trastornos sicóticos. Un compuesto seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (I) y fórmula (II), o una composición farmacéutica del mismo, se puede administrar por medio de cualquier vía de administración convencional incluyendo, sin limitación, administración oral, pulmonar, intraperitoneal (ip), intravenosa (iv), intramuscular (im), subcutánea (se), transdérmica, bucal, nasal, sublingual, ocular, rectal y vaginal. Además, la administración directa al sistema nervioso puede incluir, sin limitación, administración intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, ¡ntracisternal, intraespinal o vías de administración periespinal por suministro mediante agujas o catéteres intracraneales o intravertebrales con o sin dispositivos de bomba. Será fácilmente evidente para el experto en la materia que en la presente invención es adecuada cualquier dosis o frecuencia de administración que provea el efecto terapéutico que aquí se describe. La cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (I) y fórmula (II), o una composición farmacéutica del mismo, puede ser de aproximadamente 0.01 mg/kg/dosis a aproximadamente 100 mg/kg/dosis. De preferencia, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de 0.01 mg/kg/dosis a aproximadamente 25 mg/kg/dosis. De preferencia, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de aproximadamente 0.01 mg/kg/dosis a aproximadamente 10 mg/kg/dosis. Muy preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser de aproximadamente 0.01 mg/kg/dosis a aproximadamente 5 mg/kg/dosis. Por lo tanto, la cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo contenido por dosis unitaria (por ejemplo tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares) como se describe aquí, puede ser de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 7000 mg/día para un sujeto que tiene, por ejemplo, un peso promedio de 70 kg.
Las dosificaciones, sin embargo, se pueden variar dependiendo del requerimiento de los sujetos (incluyendo factores asociados con el sujeto particular tratado, incluidos la edad del sujeto, el peso y la dieta, la potencia de la preparación, el avance de la condición patológica y el modo y tiempo de administración), y el uso de un compuesto particular de fórmula (I) o fórmula (II) o una composición farmacéutica del mismo. Las dosificaciones óptimas por administrar pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la materia y habrá necesidad de ajusfar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Se puede emplear administración diaria o dosificación post-periódica. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) o una composición farmacéutica del mismo para tratar trastornos sicóticos, se administra oralmente o parenteralmente. De acuerdo con los métodos de la presente invención, un compuesto de fórmula (I) o fórmula (ll), o una composición farmacéutica del mismo aquí descrita, se puede administrar separadamente a tiempos diferentes durante la terapia, o concurrentemente en formas de combinación dividida o combinación única. Un compuesto seleccionado de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II), o una composición farmacéutica del mismo, se puede administrar ventajosamente en una dosis única diaria, o la dosificación diaria total se puede administrar mediante suministro continuo o en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Por lo tanto, se entiende que la presente invención abarca todos estos métodos y regímenes de tratamiento continuo, simultáneo o alternativo, y el término "administrar" se ha de interpretar consecuentemente. El término "sujeto", como se usa aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, de preferencia un humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa aquí, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal buscada por un investigador, veterinario, médico u otro clínico en un sistema de tejido, animal o humano, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno tratado. Como se usa aquí, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes indicados en las cantidades indicadas, así como también cualquier producto que sea resultado, directo o indirecto, de las combinaciones de los ingredientes indicados en las cantidades indicadas. Para preparar una composición farmacéutica de la presente invención, se mezcla íntimamente un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como ingrediente activo con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de composición farmacéutica, dicho vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la preparación deseada para administración (por ejemplo oral o parenteral). Los vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica. Se pueden encontrar descripciones de algunos de estos vehículos farmacéuticamente aceptables en "The Handbook of Pharmaceutical Excipients", publicado por la Asociación Farmacéutica Americana y la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña. Los métodos de formulación de composiciones farmacéuticas se han descrito en muchas publicaciones tales como "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Segunda edición, revisada y aumentada, volúmenes 1-3, editado por Lieberman y otros; "Pharmaceutical Dosage Forms: Parenterai Medications", Volúmenes 1-2, editado por Avis y otros; y "Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems", volúmenes 1-2, editado por Lieberman y otros; publicado por Marcel Dekker, Inc. Preferiblemente, una composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria tal como una tableta, pildora, cápsula, capleta, gelcap, pastilla, gránulo, polvo, solución o suspensión parenterai estéril, aerosol o aspersión líquida dosificada, gotas, dispositivo autoinyector o supositorio, para administración por vía oral, intranasal, sublingual, intraocular, transdérmica, parenterai, rectal, vaginal, inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede ser presentada en una forma adecuada para administración una vez a la semana o una vez al mes, o se puede adaptar para proveer una preparación para inyección intramuscular. Para preparar una composición farmacéutica que tiene una forma dosificada sólida para administración oral, tal como una tableta, pildora, cápsula, capleta, gelcap, pastilla, gránulo o polvo (cada una incluyendo formulaciones de liberación inmediata, liberación controlada y liberación sostenida), los vehículos y aditivos adecuados incluyen, sin limitación, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, deslizantes, desintegrantes y similares. Si se desea, las tabletas se pueden recubrir con azúcar, gelatina, película o recubrimiento entérico por medio de técnicas estándares. Para preparar una forma farmacéutica sólida, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico (por ejemplo, ingredientes convencionales de tableteado tales como diluyentes, aglutinantes, adhesivos, desintegrantes, lubricantes, antiadherentes y deslizantes). Se pueden agregar edulcorantes y saborizantes a formas dosificadas sólidas masticables para mejorar la aceptabilidad de la forma dosificada oral. Adicionalmente se pueden agregar o aplicar colorantes y recubrimientos a ia forma dosificada sólida para facilidad de identificación del fármaco o para fines estéticos. Estos vehículos se formulan con el agente activo farmacéutico para proveer una dosis exacta y apropiada del agente activo farmacéutico con un perfil de liberación terapéutica. En la preparación de una composición farmacéutica que tiene una forma dosificada líquida para administración oral, tópica y parenteral, se puede emplear cualquiera de los medios o excipientes farmacéuticos usuales. De esta manera, para formas farmacéuticas líquidas tales como suspensiones (esto es, coloides, emulsiones y dispersiones) y soluciones, se pueden emplear vehículos y aditivos adecuados farmacéuticamente aceptables que incluyen, sin limitación, agentes de mojado, dispersantes, agentes de floculación, espesantes, agentes de control de pH (esto es, amortiguadores), agentes osmóticos, agentes colorantes, saborizantes, fragancias, conservadores (esto es, para controlar el crecimiento microbiano, etc.) y un vehículo líquido. No todos los componentes antes mencionados serán requeridos para cada forma dosificada líquida. Las formas líquidas en las cuales se pueden incorporar las composiciones novedosas de la presente invención para administración oral o por inyección incluyen, sin limitación, soluciones acuosas, jarabes saborizados adecuadamente, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como también elíxires y vehículos farmacéuticos similares.
EJEMPLOS EXPERIMENTALES BIOLÓGICOS
Las actividades de un compuesto de fórmula (I) y fórmula (II) para usar en la prevención o tratamiento de trastornos sicóticos se evaluaron en el siguiente ejemplo experimental que se considera una forma de ilustración pero no limita la invención.
EJEMPLO 1 Modelo de meneo de cabeza inducido por DOI
La administración de DOI a roedores se ha usado como un modelo para determinar la eficacia potencial de un antisicótico atípico en el tratamiento de sicosis y esquizofrenia en algunas poblaciones de pacientes con defectos directos o indirectos en el sistema de serotonina. Se obtuvieron ratones machos NIH suizos con pesos de 18-21 gramos en el momento de la compra a Harían Sprague Dawley Inc. (Prattville, Alabama). Se alojaron individualmente en jaulas de malla de alambre a temperatura ambiente de 21 a 23°C con un ciclo de luz automático de 12/12 horas de luz/oscuridad. Todos los ratones tuvieron libre acceso a alimento (Rodent Chow 5001 , Purina Mills, Brentwood, Missouri) y agua, excepto durante las sesiones experimentales. Se siguieron los principios del cuidado de animales de laboratorio (publicación NIH No. 85-23, revisada en 1985). Se disolvió DOI (comprado a Sigma, St. Louis Missouri) en solución salina, se neutralizó a pH -7.4 y se inyectó ip en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal. La solución de inyección se preparó 30-45 minutos antes de cada experimento. Se usó metilcelulosa (0.5%, Sigma) como vehículo de dosificación oral. Todos los experimentos se realizaron entre las 10 AM y las 4 PM durante el día. Los ratones se pusieron en ayunas desde la tarde previa al experimento. Se administró oralmente un enantiómero de fórmula (Ib), fórmula (llb) o vehículo, a varias concentraciones de 10 pg a 100 mg/kg. Cuarenta y cinco minutos después de la administración de vehículo o enantiómero de fórmula (Ib) o fórmula (llb), se inyectó a los animales solución salina o DOI (ip, 5 mg/kg). Inmediatamente después de la administración de DOI, los ratones se pusieron en cilindros de observación aislada hechos de policarbonato transparente (27 cm de diámetro y 55 cm de espesor). Un observador experimentado registró el número de meneos (o sacudidas) de cabeza aleatorizados, usando un contador mecánico manual. Las respuestas de meneo de cabeza se contaron en períodos consecutivos de 10 minutos.
Análisis del modelo de meneo de cabeza inducido por DOl Todos los datos se expresaron como la media ± SEM. El promedio de los meneos de cabeza en el grupo de vehículo se expresó como 100%. Los meneos de cabeza inducidos por DOl en los grupos tratados con un enantiómero de fórmula (Ib) y fórmula (llb), se expresaron como porcentaje de supresión en comparación con el grupo de vehículo. Se hizo análisis estadístico de las diferencias significativas con la prueba t de Student. El promedio de los meneos de cabeza en el grupo de vehículo fue de 7.95 ± 0.2, obtenido consistentemente con 5 mg/kg de DOl (¡p) en 382 ratones. Un enantiómero de fórmula (Ib) suprimió la frecuencia de meneos de cabeza inducidos por DOl de manera dependiente de la dosis, con una supresión máxima de 76% a una dosis de 100 mg/kg. Se observaron efectos similares pero menos potentes en ratones tratados con un enantiómero de fórmula (llb), teniendo una supresión máxima de meneos de cabeza inducidos por DOl de 43% a 100 mg/kg. El cuadro 1 resume los datos experimentales (n es el número de animales por grupo):
CUADRO 1 Porcentaje de inhibición
EJEMPLO 2 Modelo de inhibición de prepulso
Se comparó el efecto restaurativo de un enantiómero de fórmula (Ib) sobre la inhibición de prepulso (PPl) con el efecto destructor de PPl de la fenciclidina (PCP). La PCP es un antagonista de NMDA que tiene una amplia gama de efectos sicomiméticos en los humanos. La destrucción de PPl causada por PCP puede ser restaurada mediante algún antisicótico atípico tal como clozapina, olanzapina y quetiapina. Se alojaron ratas machos Sprague-Dawley-derivadas en grupos de dos o tres, y se mantuvieron en un medio de temperatura controlada en un ciclo de luz 12h:12h. Excepto durante las pruebas de conducta, se dio a los animales libre acceso a alimento y agua. Los animales se manejaron diariamente durante varios días para desensibiiizarlos a la tensión del manejo antes del análisis de conducta.
Se usó un sistema SR-LAB Startle para controlar los estímulos auditivos y el nivel de ruido de fondo y para monitorear la respuesta de sobresalto (± 1 ms). La amplitud promedio de la respuesta fue la principal variable dependiente usada. Los animales (n=20) se agruparon de acuerdo a un PPI medio basal determinado en una sesión de nivelación previa. Los análisis de PPI medio basal consistieron de 12 descargas de ruido a 1 8 dB[A] por un período de 40 ms, seguido por 3 descargas de ruido a 12 dB[A] por un período de 40 ms dos días antes del análisis con fármaco. Las ratas se trataron previamente con un enantiómero de fórmula (Ib) a 5, 15 y 45 mg/kg (vía oral), 1 0 minutos antes del tratamiento con PCP (1.5 mg/kg se) en solución salina en un volumen de 1 ml/kg. Las ratas se pusieron 10 minutos después en cámaras individuales de sobresalto para análisis. Se usó clozapina (7.5 mg/kg) como un control positivo. Las pruebas se hicieron con un ruido de fondo de 70 dB[A], seguido por una serie de pruebas de sobresalto consistente de varias condiciones: 1 ) una descarga de ruido de 118 dB[A] por un período de 40 ms, o 2) una descarga de ruido de 1 18 dB[A] por un período de 40 ms precedido por prepulsos (descargas de ruido de 118 dB[A] por un período de 20 ms) a intervalos de 100 ms. Se recolectaron datos en línea simultáneamente de múltiples cámaras de sobresalto y se analizaron usando el paquete estadístico Statview 5.0. Los resultados de este estudio mostraron que un tratamiento agudo con un enantiómero de fórmula (Ib), hasta 45 mg/kg, no pudo bloquear significativamente los efectos destructivos de PPI de la PCP. Con un enantiómero de fórmula (Ib) tampoco hubo reducción ordenada en magnitud de sobresalto dependiente de la dosis en este estudio. Aunque la anterior especificación enseña los principios de la presente invención con ejemplos provistos para fines de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones usuales, adaptaciones o modificaciones que entran en el alcance de las siguientes reivindicaciones anexas y sus equivalentes.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos de fórmula (I) y fórmula (II): Fórmula (I) Fórmula (II) en donde: el fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo, y R-j, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-C4; en donde el alquilo de C1-C4 está sustituido opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, amino, nitro y ciano); para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar trastornos sicóticos en un sujeto. 2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde X es cloro. 3. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el sustituyente X está en la posición orto del anillo de fenilo. 4. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde R-i, F¾. i¾, R4, 5 y F¾6 se seleccionan de hidrógeno. 5. - El uso de un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de los compuestos de fórmula (I) y fórmula (II), o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de los compuestos de fórmula (I) y fórmula (II): Fórmula (I) Fórmula (II) en donde: el fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo, y R-i, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-C4; en donde el alquilo de C1-C4 está sustituido opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de CrC4, alcoxi de Ci-C4, amino, nitro y ciano); para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar trastornos sicóticos en un sujeto. 6.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde X es cloro. 7.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el sustituyente X está en la posición orto del anillo de fenilo. 8. - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde R-i, R2, R3> 4, 5 y R6 se seleccionan de hidrógeno. 9. - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde un enantiomero seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (I) y fórmula (II) predomina en una cantidad de aproximadamente 90% o mayor. 10. - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde un enantiomero seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (I) y fórmula (II) predomina en una cantidad de aproximadamente 98% o mayor. 1 1.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el enantiomero de fórmula (I) y fórmula (II) es un enantiomero seleccionado del grupo que consiste de los compuestos de fórmula (la) y fórmula (lia): Fórmula (la) Fórmula (lia) en donde: el fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo, y R-i, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de CrC4; en donde el alquilo de C C4 está sustituido opcionalmente con fenilo (en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de Ci-C4, amino, nitro y ciano). 12.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde X es cloro. 13.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el sustituyente X está en la posición orto del anillo de fenilo. 14. - El uso como se reclama en la reivindicación 11, en donde R-i, R2, R3, R4, R5 y 6 se seleccionan de hidrógeno. 15. - El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde un enantiómero seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (la) y fórmula (lia) predomina en una cantidad de aproximadamente 90% o mayor. 16. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde un enantiómero seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (la) y fórmula (lia) predomina en una cantidad de aproximadamente 98% o mayor. 17.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el enantiómero de fórmula (I) y fórmula (II) es un enantiómero seleccionado del grupo que consiste de los compuestos de fórmula (Ib) y fórmula (llb): Fórmula (Ib) Fórmula (llb) 18. - El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde un enantiómero seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (Ib) y fórmula (llb) predomina en una cantidad de aproximadamente 90% o mayor. 19. - El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde un enantiómero seleccionado del grupo de compuestos de fórmula (Ib) y fórmula (llb) predomina en una cantidad de aproximadamente 98% o mayor. 20. - El uso como se reclama en las reivindicaciones 1 o 5, en donde los trastornos sicóticos se seleccionan de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno sicótico breve, trastorno sicótico compartido, trastorno sicótico debido a una condición médica general, trastorno sicótico inducido por sustancias o trastorno sicótico no especificado de otra forma. 21. - El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde la esquizofrenia se selecciona de esquizofrenia paranoide, esquizofrenia hebefrénica, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia no diferenciada, depresión postesquizofrénica, esquizofrenia residual, esquizofrenia simple o esquizofrenia inespecífíca. 22. - El uso como se reclama en las reivindicaciones 1 o 5, en donde el medicamento provee de aproximadamente 0.01 mg/kg/dosis a aproximadamente 100 mg/kg/dosis del compuesto de fórmula (I) y fórmula (II).
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