MXPA03006812A - Uso de antagonistas de receptores de gal3 para el tratamiento de depresion y/o ansiedad y compuestos utiles en los metodos de tratamiento. - Google Patents
Uso de antagonistas de receptores de gal3 para el tratamiento de depresion y/o ansiedad y compuestos utiles en los metodos de tratamiento.Info
- Publication number
- MXPA03006812A MXPA03006812A MXPA03006812A MXPA03006812A MXPA03006812A MX PA03006812 A MXPA03006812 A MX PA03006812A MX PA03006812 A MXPA03006812 A MX PA03006812A MX PA03006812 A MXPA03006812 A MX PA03006812A MX PA03006812 A MXPA03006812 A MX PA03006812A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- straight
- branched chain
- aryl
- alkyl
- heteroaryl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 368
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 209
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 title claims abstract description 84
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 title claims abstract description 80
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 50
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 102100039558 Galectin-3 Human genes 0.000 title claims abstract description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 19
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 title description 9
- 108010001517 Galectin 3 Proteins 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 81
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 40
- 101150103804 GAL3 gene Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 1129
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 1061
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 686
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 442
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 440
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 430
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 425
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 418
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 224
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 175
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 163
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 130
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 96
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 96
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 86
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 86
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 79
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 75
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 68
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 67
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 65
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 65
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 50
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 48
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 48
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 43
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 36
- 101000608757 Homo sapiens Galectin-3 Proteins 0.000 claims description 35
- 150000004294 cyclic thioethers Chemical class 0.000 claims description 35
- 102000048551 human LGALS3 Human genes 0.000 claims description 34
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 27
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 24
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000005485 noradamantyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 101001042451 Homo sapiens Galectin-1 Proteins 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 claims description 8
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 claims description 8
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 101100295741 Gallus gallus COR4 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000006441 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010044266 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000008092 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010049586 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- DYDCUQKUCUHJBH-REOHCLBHSA-N L-Cycloserine Chemical compound N[C@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 claims 2
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 claims 2
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 claims 2
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 claims 2
- 101000822895 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 claims 2
- 101001042446 Homo sapiens Galectin-2 Proteins 0.000 claims 2
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101000724725 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 1B Proteins 0.000 claims 1
- 101000724739 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 claims 1
- 101000783609 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 1E Proteins 0.000 claims 1
- 101000783617 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 claims 1
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 150000005624 indolones Chemical class 0.000 abstract description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 185
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 178
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 51
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 49
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 29
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 15
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 11
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 11
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 10
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 10
- 230000037120 immobility Effects 0.000 description 9
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 8
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 8
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 8
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 7
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 7
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 7
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- UVNXNSUKKOLFBM-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=CSC2=NC=CN21 UVNXNSUKKOLFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 7
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 7
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 7
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 7
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 7
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 7
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 7
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 7
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 7
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 5
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 4
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- JRICMQCTFYLWOU-UHFFFAOYSA-N N1C(=CC2=CC=CC=C12)N.C1(O)=C(O)C(=CC=C1)N Chemical compound N1C(=CC2=CC=CC=C12)N.C1(O)=C(O)C(=CC=C1)N JRICMQCTFYLWOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000608761 Rattus norvegicus Galectin-3 Proteins 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical class C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 2
- 101000887490 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(z) subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000009193 crawling Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 102000052301 human GNAZ Human genes 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 2
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002348 5-ht neuron Anatomy 0.000 description 1
- 206010002652 Anorgasmia Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 1
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 1
- 206010049708 Feeling guilty Diseases 0.000 description 1
- 102000019432 Galanin Human genes 0.000 description 1
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 241001282135 Poromitra oscitans Species 0.000 description 1
- 101100335469 Rattus norvegicus Fst gene Proteins 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- 206010048232 Yawning Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003555 analeptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000013715 atelosteogenesis type I Diseases 0.000 description 1
- 230000000386 athletic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 1
- 230000008309 brain mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- CPRRHERYRRXBRZ-SRVKXCTJSA-N methyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-hydroxy-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C[C@@H]1CCNC1=O CPRRHERYRRXBRZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 description 1
- YVIIHEKJCKCXOB-STYWVVQQSA-N molport-023-276-178 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)=O)CC(C)C)[C@@H](C)O)C(N)=O)C1=CNC=N1 YVIIHEKJCKCXOB-STYWVVQQSA-N 0.000 description 1
- 230000001730 monoaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000021363 nonassociative learning Effects 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940053544 other antidepressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Esta Invencion esta dirigida hacia derivados de pirimidina e indolona que son antagonistas selectivos para el receptor de GAL3. La invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad efectiva terapeuticamente de un compuesto de la invencion y un portador aceptable farmaceuticamente. Esta invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica elaborada combinando una cantidad efectiva terapeuticamente de un compuesto de la invencion y un portador aceptable farmaceuticamente. Esta invencion proporciona adicionalmente un proceso para elaborar una composicion farmaceutica que comprende combinar una cantidad efectiva terapeuticamente de un compuesto de la invencion y un portador aceptable farmaceuticamente. Esta invencion tambien proporciona un metodo de tratar a un sujeto que sufre depresion y/o ansiedad, que comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de la invencion efectiva para tratar la depresion y/o ansiedad del sujeto. Esta invencion tambien proporciona un metodo de tratar depresion y/o ansiedad en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una composicion que comprende un portador aceptable farmaceuticamente y una cantidad efectiva terapeuticamente de un antagonista del receptor de GAL3.
Description
USO DE ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE GAL3 PARA EL TRATAMIENTO DE DEPRESIÓN Y/O ANSIEDAD Y COMPUESTOS UTILES EN LOS METODOS DE TRATAMIENTO
ANTECEDENTES DE LA INVENCION En el transcurso de esta solicitud, se mencionan varias publicaciones entre paréntesis por autor y año. Las citas completas para estas referencias pueden encontrarse al final de la especificación inmediatamente antes de las reivindicaciones . Las descripciones de estas publicaciones se incorporan a la presente en su integridad como referencia para describir más completamente el arte al cual pertenece esta solicitud. La depresión es el más común de los trastornos mentales y todavía es a menudo sub-diagnosticado y sub-tratado, ocasionando morbilidad y deterioro substancial en sus sufrientes . La depresión está principalmente caracterizada por tristeza, abatimiento, pérdida de las sensaciones, anledonia (falta de placer) , llanto, agitación o retardo, sentimiento de culpabilidad, y pérdida de la autoestina; en casos severos, suicidio, alucinaciones y desilusión. La depresión puede ser categórica principalmente en trastornos bipolares, amplia identificación de cambios de humor; enfermedad depresiva principal, marcada por síntomas depresivos severos pero sin fluctuaciones maníacas; y formas leves menos definidas de depresión principal y bipolar que se aproximan al criterio de diagnóstico específico por ejemplo trastorno distímico (formalmente llamado neurosis depresiva) . La sintomatología y criterio de diagnóstico para la depresión están expuestos en las guías DSMIV (American Psychiatric Association (1994) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) . Aunque dichos pacientes tienen episodios únicos de enfermedad depresiva principal, la condición también puede ser repetitiva, y esta condición recurrente es frecuentemente llamada enfermedad depresiva unipolar. Las características claves de la enfermedad depresiva son un humor marcadamente pesimista, en el cual hay una pérdida de interés en la vida, y sensación general de desesperanza y desvalorización. El intervalo de severidad de síntomas depresivos de fluctuaciones ambientales medias a impresiones erróneas severas acerca de la autoestima, logros y el futuro . La "negrura" de la presentación en el paciente depresivo es más a menudo acompañada de retraso motor severo con sueño profundo y perturbaciones del apetito e ideas suicidas. Además, la enfermedad depresiva puede también estar presente en estados altamente ansiosos o agitados .
Se desconoce aún, el grado al cual difiere o se sobrepone el mecanismo cerebral prioritario en la ansiedad y la depresión. El hecho, sin embargo, de que en alguna medida los mismos sistemas neurotransmisores están involucrados en la depresión y ansiedad no significa que los mecanismos sean idénticos. Sin embargo, la mayoría de la gente en un episodio ya sea de depresión o de ansiedad también satisface el criterio para al menos un trastorno psiquiátrico diferente. Pero, las ' co-morbilidades más fuertes en ambos casos están entre los trastornos de depresión y de ansiedad. Por consiguiente, actualmente se ha vuelto práctica^ clínica común tratar ambas indicaciones con antidepresivos tales como SSRIs . Los aspectos clínicos claves de trastornos de ansiedad conciernen a varias combinaciones de manifestaciones de ansiedad psicológicas y físicas, no atribuibles al peligro real y que tiene lugar ya sea en ataques (trastorno de pánico - PD) o como un estado persistente (trastorno de ansiedad generalizada- GAD) . Pueden estar presentes otros aspectos neuróticos (síntomas obsesivos o histéricos) pero no dominan el cuadro clínico. La Patofisioloqía de la Depresión Las teorías prioritarias en la patofisiología de la depresión se han desarrollado desde varias líneas de evidencia que incluyen: 1) cambios en los niveles de mono-amina del neurotransmisor; 2) desequilibrio endocrino; y estudios electrofisiológicos sobre las funciones al dormir. La evidencia que implica el papel de los neurotransmisores en la depresión, en particular las monoaminas, serotonina, noradrenalina y dopamina, incluyen el éxito de los agentes farmacológicos al tratar trastornos depresivos. Muchos de los antidepresivos tricíclicos (TCAs) , inhibidores re-captadores de serotonina selectivos (SSRIs) e inhibidores de la monoamina oxidasa (MAOIs) efectivos en el tratamiento de la depresión incrementan la disponibilidad de las catecolaminas (noradrenalina y dopamina) e indolaminas (serotonina) en el sistema nervioso central (CNS) . La eficiencia clínica de estos agentes ha dado origen a la hipótesis catecolamina-indolamina de la depresión. Esta teoría postula que un cierto nivel de aminas y/o de la sensibilidad receptora a las funciones de las catecolaminas para generar un humor normal. Se ha postulado que la insensibilidad del receptor, un agotamiento de monoaminas, o una disminución en su liberación, síntesis o almacenamiento, conducen a la depresión. Tratamientos Actuales para la Depresión Se han empleado una variedad de agentes farmacológicos para tratar la depresión con base en la hipótesis catecolamina-indolamina de la depresión. Los fármacos usados para tratar la depresión incluyen MAOIs, antipsicóticos atlpicos, litio, TCAs, y SSRIs. Además, un número de agentes sin marca tales como antiepilépticos son usados para tratar la depresión en pacientes resistentes al tratamiento. Los antidepresivos tricíclicos son aproximadamente iguales a los SSRIs en efectividad contra la depresión, proporcionando así evidencia de apoyo para la hipótesis catecolamina-indolamina de la depresión. No obstante, los SSRIs han desplazado ampliamente a los TCAs a causa de los efectos colaterales asociados con los TCAs' y la necesidad de monitorear EK6 y la concentración del fármaco en plasma. Aunque los SSRIs son contemplados como una mejora sobre otros antidepresivos, no están sin problemas clínicos. Se han reportado consistentemente los efectos adversos sobre la función sexual, primeramente anorgasmia y eyaculación retardada. Otros efectos colaterales comunes incluyen trastornos del sueño, bostezos, cambios de peso, ideas suicidas, y efectos colaterales similares a extrapiramidales tales como reacciones distónicas. Así, permanece claramente una necesidad medica de nuevos tratamientos de depresión, sin el perfil de efecto colateral adverso de los agentes existentes y con eficiencia mejorada.
Tratamientos Actuales para la Ansiedad Actualmente hay considerable evidencia directa de la eficiencia de los SSRIs tanto en trastornos de depresión como de ansiedad. De los SSRIs aprobados actualmente para comercialización en EUA todos han mostrado suficiente eficiencia para ser aprobados adicionalmente para el tratamiento de al menos un trastorno de ansiedad, por ejemplo; trastorno compulsivo obsesivo (OCD) y trastorno de ansiedad generalizada (GAD) . Compuestos tales como paroxetina y sertralina son también indicados para el tratamiento del trastorno de pánico (PD) . Sin embargo, es claro de los resultados planteados anteriormente en relación con la eficiencia y el perfil de efecto colateral de SSRIs y en la materia, las benzodiazepinas más ampliamente prescritas, existe aún una necesidad médica real de nuevos procedimientos para el tratamiento de la ansiedad y la depresión. Descubrimiento del Subtipo del Receptor de GAL3 y su Papel en la Depresión y la Ansiedad Las investigaciones que conducen a la presente invención dieron origen al descubrimiento de que el mRNA para el receptor de GAL3 está localizado en áreas del cerebro de rata asociadas con el humor y la emoción (ver la Publicación Internacional de PCT No. WO 98/15570, publicada el 16 de abril de 1998) , apoyando así la expresión de GAL3 en esas regiones . Se sabe también que la proteína para el receptor de GAL3 se localiza en áreas del cerebro de rata asociadas con el humor y la emoción (ver la Tabla 11 y la discusión en la presente) . Este descubrimiento condujo a la hipótesis de que el receptor de GAL3 puede desempeñar un papel al controlar la actividad de las neuronas por la catecolamina e indolamina en el sistema nerviosos central. Se sabe que la galanina hiperpolariza neuronas, incluyendo a las neuronas monoaminérgicas (Seutin, y colaboradores, 1989) y que tiene efectos inhibidores sobre las neuronas de 5-HT (Xu, y colaboradores, 1998), y las neuronas de dopamina (Gopalar, y colaboradores, 1993); De Weille, y colaboradores, 1989; Janson, y colaboradores, 1989; Nordstrom y colaboradores, 1987; Weiss, y colaboradores, 1998) . A la luz de estos reportes, se llevaron a cabo una serie de experimentos de conducta in vivo para evaluar las propiedades antidepresivas de un antagonista selectivo del receptor de GAL3. Se empleó la Prueba de Nado Forzado en rata y la Prueba de Interacción Social en rata para evaluar el uso de los antagonistas selectivos del receptor de GAL3 para tratar la ansiedad y la depresión. Estos modelos fueron consideraron por los expertos en el campo como que reflejaban el potencial de los agentes para tratar la depresión y la ansiedad. Prueba de Nado Forzado en Ratas (FST) La Prueba de Nado Forzado en rata es una prueba de conducta que se usa para compuestos protectores para eficiencia antidepresiva (Porsolt y colaboradores, 1977, 1978; Porsolt, 1981) . Esta prueba se usa ampliamente como confiable a .través de los laboratorios, es relativamente fácil de efectuar y es sensible a los efectos de alguna de las principales clases de fármacos antidepresivos, que incluyen TCAs y AOIs, y varios antidepresivos atípicos. Además, esta prueba es relativamente selectiva para fármacos antidepresivos, ya que pocos fármacos psicoactivos producen acciones de conducta similares en el FST. En el FST en rata, se colocaron los animales en un cilindro de agua, desde el cual no había escape, por un período de tiempo prolongado. Típicamente, los animales desplegaron una variedad de conductas tales como inmovilidad, subida, nado, e inmersión, siendo la inmovilidad predominante después de varios minutos de inmersión en agua . Consecuentemente , muchos estudios pasados han medido o calificado solamente l inmovilidad después de la administración del agente de prueba. Desafortunadamente, este método no califica cualquier otra conducta activa que pueda producirse por medio de los antidepresivos potenciales. Así, si una clase particular de antidepresivo fuera a tener un pequeño efecto sobre la inmovilidad, todavía produciría conductas características durante el FST, estas conductas podrían no ser calificadas y la conclusión sería que el compuesto en cuestión no posee acción antidepresiva. Recientemente, sin embargo, se desarrolló una técnica de muestreo para calificar conductas activas en el FST, tales como nadar, subir y sumergir, además de la inmovilidad (Decke, y colaboradores, 1955; Lucki, 1997; Page, y colaboradores, 1999; Reneric y Lucki, 1998) . Esta técnica de muestreo simplificada indicó que SSRIs, tales como fluoxetina, paroxetina y sertralina, disminuyen significativamente la inmovilidad e incrementan el tiempo de nado (Detcke, y colaboradores, 1995; Page, y colaboradores, 1999) . En contraste, inhibidores de la recaptación selectiva de norepinefriña (NE) aumentan el comportamiento de subida pero no alteran el tiempo de nado (Detcke, y colaboradores, 1995; Page, y colaboradores, 1999) . Prueba de Interacción Social (SIT) en la Rata Hay un número de paradigmas que se han usado para determinar si un compuesto posee acción ansiolítica. Un número de estas pruebas involucran privación de alimento o agua, castigos o medida del comportamiento de consumo (ver File, y colaboradores, 1980; File, 1985; Rodgers, y colaboradores, 1997; y Treit, 1985, para revisión) . Además, en estos modelos, el acondicionamiento previo reduce la incertidumbre o ansiedad. En general, estas pruebas carecen de validez etológica. Un modelo que está basado en una respuesta no condicionada que no involucra castigo o privación es la Prueba de Interacción Social (SIT) (File y Hyde, 1978, 1979) . En este modelo, ratas previamente albergadas solamente se colocaron en una arena de prueba familiar débilmente alumbrada con nuevos compañeros, parejos en peso. El principal estímulo ansiogénico bajo estas condiciones es la novedad de los compañeros, que involucra una respuesta no condicionada a una amenaza potencial. Después de los tratamientos farmacológicos, se calificaron las siguientes conductas como interacción social activa: limpieza, olfateo, "mordiscos, encajonamiento, lucha, siguiendo con gateo encima y gateo abajo. Un amplio rango de fármacos psicoactivos se examinaron en este paradigma y se mostró que la prueba de interacción social puede distinguir agentes ansiolíticos de antidepresivos, antipsicóticos, analépticos y sedantes (File, 1985) ; Guy y Gardner, 1985) . Esta prueba puede detectar agentes ansiolíticos tales como benzodiazepinas (File y Hyde, 1978) ; File y Hyde, 1979; File, 1980) , además de las no benzodiazepinas, que incluyen la paroxetina y otros SSRIs (Lightowler, y colaboradores, 1994) . Finalmente, la prueba de interacción social puede detectar agentes ansiogenicos, que incluyen los agonistas invertidos del receptor de la benzodiazepina (File, y colaboradores, 1982; File y Pellow, 1983; File y Pellow, 1984; File, 1985). En una modalidad de la presente invención se describe la síntesis de nuevas pirimidinas que enlazan selectivamente al receptor de GAL3 humano clonado, comparado con otros receptores acoplados a la proteína G humana clonada que se midió en ensayos in vitro. En una modalidad adicional de la presente invención de describió la síntesis de indolonas que enlazan selectivamente al receptor de GAL3 humano clonado, comparado con otros receptores acoplados a la proteína G humana clonada, que se midió en ensayos in vitro. Los ensayos del receptor in vitro descritos a continuación fueron efectuados usando varias líneas celulares cultivadas, cada una transfectada con y que expresan solamente a un receptor de tipo galanina único. De la información de enlace descrita a continuación, se descubrió inesperadamente que compuestos que son específicos para el receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace mayor a diez veces superior que la afinidad de enlace con la cual los compuestos enlazan a un receptor de GAL1 humano son efectivos en modelos animales de depresión y ansiedad, que son predecibles de la eficiencia en humanos. Así, demostramos que los antagonistas del receptor de GAL3, que pueden clasificarse como antagonistas neutrales, agonistas invertidos o moduladores alostéricos , proporcionan un nuevo método para tratar trastornos depresivos y /o ansiedad.
SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la depresión del sujeto en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es NR1:LRi2;
en donde RX1 es H, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , arilo, o aril (Ci-C6) alquilo en donde Ri2 es C±-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , o -(CH2)ra-Z; en donde R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, adamantilo, ñoradamantilo, C3-Ci0 cicloalquilo, heteroarilo, arilo, aril (Ci-C6) alquilo, Qi o Q2; en donde el arilo puede ser substituido con uno o más CÍ-QLQ alquilo, arilo o heteroarilo de cadena recta o ramificada, o N(R19)-Z;
en donde Qx : es
en donde Q2 es
en donde cada J es independientemente O, S, C (122)2 R4; en donde R4 es H; C^-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo; C2-C alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo en donde Y es NR14R15;
' 0
en donde R14 es H, Cx-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (C¾) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C£ cicloalquilo, o (C(R19)2)m-Z; en donde R15 es C3-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) g-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, (C(Ri9)2)raN(Ras)2 o (C(R19)2)m-Z; en donde RiS es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ca-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C3.-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(C¾)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3 ; En donde cada R17 es independientemente H; -OR2i, OCOR21, -COR2i,-NCOR2a, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7-alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (C¾)n-0- (CH2)m-CH3;
en donde R18 es Cx-C5 alquilo de cadena recta o ramificada, -(CH2)m-Z, o (CH2) g-0- (CH2) ra-GH3 ; en donde cada Ri9 es independientemente H, o Ci - Cs alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R2o es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; ~OR2i , -OCOR21 , - COR21 , -NCOR21 , -N(R21)2, -CON(R21)2, o -COOR21 ; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo, o aril (Cx-Ce) alquilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl o Cx-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive;
en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; en donde U es O, -NR16/ S, C(R17)2, o -NS02Ri6; en donde Z es C3-Ci0 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo, o heteroarilo; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La presente invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la depresión del sujeto en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es RnR12;
donde Ru es H, Cx-C7 alquilo de cadena recta ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3, arilo, o aril (¾-06) alquilo; en donde R12 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2)q-0- (CH2)ra-CH3, o -(CH2)m-Z; en donde R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, arilo o aril (Ci-C4) alquilo; en donde Y es NRi4R15;
en donde R14 es H, Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, o (C (R19) 2) m~Z; en donde Ri5 es C3-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C3 cicloalquilo, o (C(Ri9)2)m-Z; en donde U es 0, -NRIS, S, C(R17) ; o -NS02Ri6;
en donde Z es C3-Ci0 cicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde R1S es Ca-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, (CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H; -0R21, 0C0R2i, -COR21, NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R21), -COOR21, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7-cicloalquenilo, - (CH2)m-Z, o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3; en donde R18 es Cx-Ce alquilo de cadena recta o ramificada, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R19 es independientemente H, o Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada,- en donde cada R20 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; N3; -CN; -OR2i, OCOR21, -COR21/ -NCOR21, -N(R2i)2, -COW(R2i)2, o -COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R2o presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquen lo, arilo o aril (Ci-C3) alquilo; en donde cada m es un entero de 0 a 4 inclusive,- en donde cada n es un entero de 1 a 4 inclusive; en donde p es un entero de 0 a 2 inclusive; en donde q es un entero de 2 a 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La presente invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la depresión del sujeto, en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi;
en donde X es N(CH3)2 o
en donde R13 es un arilo, adamantilo, noradamantilo, C3-C10 cicloalquilo, heteroarilo, Qx o Q2; en donde el arilo puede ser substituido con uno o más Ci-Cio alquilo, arilo, heteroarilo de cadena recta o ramificada o N(Ri9)-Z,- en donde Q es
en donde Q2 es
en donde cada J es independientemente O, S, C(R22)2 o
NR4; en donde R4 es —H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde Y es NR14R15
en donde R14 es H, Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C3 cicloalquilo, o (C( i9)2)m-Z; en donde Ri5 es C3-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, o (C(R19)2)m-Z; en donde U es 0, -NR16, S, C(R17)2, o -NS02Ri6; en donde Z es C3-Ci0 cicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde R1S es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, ~(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3 ; en donde cada Ri7 es independientemente H; -OR2i, - OCOR2i, -COR21í -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, Ca-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3; en donde R18 es Cx-Cg alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada Rig es independientemente H, o Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R20 es independientemente -H C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR2a, -OCOR2i, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2f -CON(R2i)2, o -C00R2i; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes en átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ;
en donde cada R2i es independientemente -H, C- -C6 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; c3-c7 cicloalquilo, c5-c7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-Ce) alquilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl o Ca-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; o una sal del mismo ' aceptable farmacéuticamente. La presente invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la depresión del sujeto en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es N(C¾)2 o
en donde R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, arilo o aril (Ci-Cs) alquilo; en donde Y es N 14R15 en donde R14 es H, ¾-06 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-Ce cicloalquilo, o (C (R19) 2) m~Z ; en donde iS es (C (R19) 2) n- (Ri6) 2 ; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo ,- en donde R1S es Ca-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente es independientemente H; -OR2i, -OCOR21, -COR21, -NCOR2i, N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, Ca-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) „-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R19 es independientemente H, o Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada; . en donde cada R2i es independientemente -H; C2-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La presente invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la ansiedad del sujeto en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es; NRnRi2;
en donde Ru es H, QL-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) Q-0- (CH2) ra-CH3í arilo, o aril (¾-0?) alquilo; en donde Ru es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (C¾) Q-0- (CH2) m-CH3, o -(CH2)m-Z; en donde R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, adamantilo, no adamantilo, C3-C10 cicloalquilo, heteroarilo, arilo, aril (Cx-Cg) alquilo, Qi o Q2; en donde el arilo puede ser substituido con uno o más Ci-C10 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo o heteroarilo, o N(R19)-Z; en donde Qx es
en donde Q2 es
en donde cada J es independientemente O, S, C(R22)2 °
NR4; en donde R4 es H; 0 -€? alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde Y es NRi4RiS;
en donde R14 es H, Ca-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-C¾ , C3-C6 cicloalquilo , o (C(R19)2)m-Z; en donde RiS es C3-C¿ alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C3 cicloalquilo, (C(R19)2, W(R16)2 o (C(Ri9}a)m-Z; en donde R16 es C3.-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H -OR21, OCOR21, - COR21 , -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, d-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, ¾-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2)n-0- (CH2)ra-CH3; en donde Ri8 es Cx-C5 alquilo de cadena recta o ramificada, -(CH2)m-Z, o (C¾) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R19 es independientemente H, o Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R20 es independientemente -H; Ci-C7 alquilo monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I;-N02; -N3; -CN; OR2i, -OCORai , COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, o -COOR21 ; arilo o heteroarilo ; o dos grupos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo etilendioxi ; en donde cada R21 es independientemente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo, o aril (Ci-C6) alquilo;
en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl o Cx-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; en donde U es O, -NRis, S, C(Ri7)2/ -NS02RiS; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo, o heteroarilo; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La presente invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la ansiedad del sujeto en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi;
en donde X es NRiaR12;
en donde Ru es H, ¾-07 alquilo de cadena recta o ramificada, (C¾) q-0- (CH2) m-CH3 , arilo o aril (Cx-C&) alquilo; en donde Ri2 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (C¾) m-CH3, o -(CH2)4~Z; en donde Ri3 es un sistema anular alquilo bicíclico, arilo o aril (Ci-C4) alquilo; en donde Y es NRi4Ri5;
en donde Ri4 es H, Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C3 cicloalquilo, (C (Rig) 2) m_Z ; en donde R15 es C3-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C3 cicloalquilo, o (C (R19) 2) m_Z ; en donde U es O, -NRi6, S, C(R17)2, o -NS02R16; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; en donde R1S es Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, ¾.-07 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)ra-Z, o (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3 ; en donde cada Ri7 es independientemente H; OR2i, OCOR2i, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R2i)2, -COOR21, Cx-C-, alquilo de cadena recta o ramificada, Ci~C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci~C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, ~(CH2)n-Z, o (C¾) n-0- (C¾) m-C¾ ; en donde R18 es Ci-Ce alquilo de cadena recta o ramificada, -(CH2)ra-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada Rig es independientemente H, o Cx-Cg alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R20 es independientemente -H; Cx-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F , -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR2i, - OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -COM(R21)2, o -COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ,- en donde cada R2i es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La presente invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la ansiedad del sujeto en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es N(CH3)2 o
en donde R13 es un arilo, adamantilo, noradamantilo,
C3-C10 cicloalquilo, heteroarilo, Qx o Q2; en donde el arilo puede ser substituido con uno o más L-CIO alquilo, arilo, heteroarilo, de cadena recta o ramificada o N(R19) -Z; en donde Q1 es
donde Q2
en donde cada J es independientemente O, S, C (R22) 2 o
NR4; en donde R4 es -H; Cx-C6 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo , C3-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde Y es NR14R15; en donde R1 es H, Cx-C6 alquilo de .cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6-cicloalquilo, o
(C (R19) 2) m~Z ; en donde Ris es C3-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, o (C (R19) 2 ) m~Z ; en donde U es O, -NRi6, S, C(R17)2, o -NS02Ri6; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; en donde Ri6 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoralquilo de cadena recta o ramificada, Ca-C7 polifluoraoalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquenilo, (CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (C¾) m-CH3; en donde cada R17 es independientemente H; -0R2i, OCOR21, -COR21, -NCORai, -N(R21)2, -C0N(R21)2, -COOR21, Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)ra-Z, o (CHa)n-O- (CH2)m-CH3; en donde R18 es Cx-Ce alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ;
en donde cada R19 es independientemen e H, o 0 -0e alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R2o es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalqueilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR2i, -OCOR21, -COR2i, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, o -COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl o Ci-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive ; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La presente invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la ansiedad del sujeto en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde W es H, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es N (C¾)
en donde Ri3 es un sistema anular alquilo bicíclico, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde Y es NR14R15; en donde R14 es H, Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, o
(C (Rig) 2) ra~Z; en donde R15 es (C (R19) 2) m-N (R1S) 2 ;
en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; en donde Ris es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H,- -OR21, OCORai , -COR21, -NCORai , -N(R21)2, -CON(R21)2, -C00R2i , C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de ' cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, - (CH2)m-Z, o (C¾ ) n-0- (CH2)m-CH3; en donde cada Ra9 es independientemente H, o Cx-C3 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R2i es independientemente -H ; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril ( Ci-C6 ) alquilo; en donde cada m es un entero desde o hasta 4 inclusive;
en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive ,· en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y un compuesto que tiene la estructura:
H en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es; NR11R12;
en donde Ru es H, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) -CH3 , arilo o aril (¾-0e) alquilo; en donde Ri2 es C3.-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) g-0- (CH2) m-CH3( o -(CH2)ffi-Z; en donde Ri3 es un sistema anular alquilo bicíclico, adamantilo, moradamantilo, C3-Ci0 cicloalquilo, eteroarilo, arilo, aril(Ci-C6) alquilo, Qi o Q2; en donde arilo puede ser substituido con uno o más de C1-C10 alquilo, arilo, heteroarilo de cadena recta o ramificada, o ?(¾9)-?; en donde Qi es
en donde Q2 es
en donde cada J es independientemen e O, S, C(R22)2 o
NR4/- en donde R4 es H; 1.-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde Y es R14R15;
en donde R14 es H, ¾-<¾ alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, o (C ( is) 2) m~Z ; en donde R15 es C3-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) g-0- (CH2) m-CH3 , C3-Ce cicloalquilo, (C(R19)2)mN(Rle)2 o (C(R19)2)m-Z; en donde R1S es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (C¾) q-0- (CH2) m-CH3í- en donde cada R17 es independientemente H; -OR2i, OCOR21, -COR2i, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, d-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (C¾)n-0- (CH2)m-CH3; en donde Ri8 es C^-Ce alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada Rlg es independientemente H, o Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R20 es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C3-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I;-N02, N3; -CN; -0R21, -OCOR21, -C0R2i, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R2i)2, o -COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacente pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R21 es independientemente -H; Cx-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada,- C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo, o aril (Ci-C6) alquilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl o Ci-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive ; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; en donde U es O, -NRie, S, C(R17)2, o -NS02Ri6; en donde Z es C3-Ci0 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo, o heteroarilo; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y un compuesto que tiene la estructura:
en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi;
en donde X es NRnRi2;
en donde Rn es H, Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) g-0- (CH2) m-CH3 , arilo o aril (Ci~C5) alquilo; en donde i2 es Cj_-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) g-0- (CH2) m-CH3, o -(CH2)m-Z; en donde Ri3 es un sistema anular alquilo bicíclico, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde Y es NRi4Ri5;
o
en donde Ri4 es H, QL-CS alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3, C3-C6 cicloalquilo, o en donde R15 es C3-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) Q-0- (CH2) m-CH3, C3-C6 cicloalquilo, o (C(R19)2)m-Z; en donde U es O, -NR16, S, C(R17)2, o -NS02R16; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; en donde RiS es Ca-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci- C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C cicloalquenilo, - (CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H; -OR2i, -OCOR2i, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, Ca-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3; en donde Ri8 es un Ca-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ;
en donde cada R9 es independientemente H, o CX~C6 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada 2o es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR2i, -OCOR21, -COR21, -NCOR21/ -N(R2i)2, -CON(R21)2, o -COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre carbonos adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; · en donde cada R2X es independientemente -H; Cx-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo ada R2i es independientemente -H; alquilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril(Ci-C6) alquilo; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive ; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y un compuesto que tiene la estructura:
en donde es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es N(CH3)2 o
en donde R13 es un arilo, adamantilo, noradamantilo, C3-Cio cicloalquilo, heteroarilo, Qi o Q2; en donde el arilo puede ser substituido con uno o más Ci-C10 alquilo, arilo, heteroarilo o N(R13)-Z; en donde Qi es
en donde Q2 es
en donde cada J es independientemente O, S, C(R22)2 o
NR4; en donde R4 es -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo , C5-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde Y es NR14R15;
en donde Ri4 es H, Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ( C3-C3 cicloalquilo, o (C(Ra9)2)m-Z; en donde Ras es C3-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, o (C (R19) 2) m~2 en donde U es O, -NRi6, S, C(R17)2, o -NS02RiS; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo ; en donde iS es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (C¾) q-0- (CH2) ra-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H; -OR21/ OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-Gj monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (C¾)n-0- (CH2)ra-CH3; en donde Ri8 es Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, -(CH2)m-Z, o (C¾) q-0- (CH2) m-CH3 ;
en donde cada R19 es independientemente H, o Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R2o es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02 ; ~N3 ; -CN; -OR2i, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, o -C00R21; arilo o eteroarilo; o dos grupos R2o presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquilo, arilo o aril (Ci-C3) alquilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl o Ci-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde p es un entero desde ' 0 hasta 2 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive ,- en donde t es 1 o 2 ; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y un compuesto que tiene la estructura:
H
• en donde Y¡ es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es N(CH3)2 o
en donde R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, arilo o aril(C1-C6) alquilo; en donde Y es NR14Ri5; en donde R14 es H, ¾-¾ alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3 , C3-C8 cicloalquilo, o (C(R19)2)m-Z; en donde R15 es (C (R19) 2) ra-N (R16) 2 ,· en donde Z es C3-Ci0 cicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde R1S es C -C7- alquilo de cadena recta o ramificada, C1-G7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)ra-Z, o (CH2) q-0- (C¾) m-C¾; en donde en cada R17 es independientemente H; -OR2x, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R2i)2, -COOR21, Ca.-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de' cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, - (CH2)m-Z, O (CH2)ra-Z, o (C¾)n-0- (CH2)m-CH3; en donde cada R19 es independientemente H, o Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R2i es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C3) alquilo; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive ,- en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un compuesto que tiene la estructura :
en donde W es H, -F, -Cl, Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi,- en donde X es ; N nR12
en donde RX1 es H, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) g-0- (CH2) ra-CH3 , arilo, o aril (Ci-C6) alquilo;
en donde R12 es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (C¾) m-CH3, o -(CH2)m-Z; en donde R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, adamantilo, noradamantilo, C3-Ci0 cicloalquilo, eteroarilo, arilo, aril (Ca-C6) alquilo, Qi o Q2; en donde el arilo puede ser substituido con uno o más Ci-Ci0 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, o N(Ri9)-Z; en donde Qx es
en donde Q2 es
en donde cada J es independientemente O, S, C(R22)2 o
NR4; en donde R4 es H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde Y es R14R15;
en donde R14 es H, ¾-06 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) g-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, o (C(Ri9)a)m-Z; en donde R15 es C3-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3, C3-C3 cicloalquilo, (C(R19)2)ra, N(R16)2 o (C(R19)2)ra-Z; en donde R16 es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, <¾-07 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)ra-Z, o (C¾) q-0~ (C¾) m-CH3 ; en donde cada Ri7 es independientemente H; -OR2i, OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2/ -CON(R21)2, -COOR21, Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C3.-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3; en donde Ri8 es Cx-Cs alquilo de cadena recta o ramificada, -(CH2)m-Z, o (CH2) g-0- (C¾) m~CH3 ; en donde cada Ri9 es independientemente, o Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada ; en donde cada R20 es independientemente -H; Cx-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, ~N(R21)2, -CON(R21)2, o -COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre carbonos adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde, cada R2i es independientemente —H; Cx-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo, o aril (Ci-C6) alquilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl o Ci-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; en donde U es C, -NRi6, S, C(Ri7)2/ o -NS02RiS; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo, o heteroarilo; o una sal del mismo aceptables farmacéuticamente. La invención proporciona un compuesto que tiene la estructura :
en donde es H, -F, -Cl, Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi;
en donde X es R1:1R12;
en donde R1X es H, Ci~C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , arilo, o aril (Ci-C6) alquilo; en donde Ri2 es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) g-0- (CH2) ra-CH3, o -(CH2)m-Z; en donde R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, arilo o aril (Ci-C6) alquilo;
; o
en donde R14 es H, x- & alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C3 cicloalquilo, o (C(R19)2)ro-Z; en donde R15 es C3-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-Ce cicloalquilo, o
(C (Rig) 2 ) m_Z ; en donde U es O, -NR1S, S, C(R17)2, o -NS02RiS; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde R1S es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C-, monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 c cloalquenilo, -(CH2)ra-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H; -OR2i,
OCOR21, -COR2i, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, O (CH2)n-0- (CH2)m-CH3; en donde R1B es Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2)ra-Z, o (C¾) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R19 es independientemente H, o Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R2o es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; ~0R21, -OCOR21í -COR2i, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, o -COOR2i; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes en átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H, Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C cicloalquenilo, arilo o aril alquilo; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive ,- en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un compuesto que tiene la estructura:
en donde W es' H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es N(CH3)2 o
en donde R13 es un arilo, adaman ilo, noradaman ilo, C3-C10 cicloalquilo, heteroarilo, Qi o Q2; en donde el arilo puede ser substituido con uno o más C1-C10 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo o N(R19)-Z; en donde Q1 es
en donde Q2 es
en donde cada J es independientemente 0 , S, C (R22) 2 o NR4 ; en donde R4 es -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde Y es NR14Ri5 ;
en donde R14 es H, Cx-Cg alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3 , C3-C3 cicloalquilo, o en donde Ra5 es C3-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, en donde U es O, -NRis, S, C (Ri7) 2, o -NS02RiS; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde Ri6 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; En donde cada R17 es independientemente H; -OR2i,
OCORsi, -COR21, -NCOR2a, -N(R21) 2, -CON(R21) 2, -COOR2i, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, ' ¾-07 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7-alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, - (CH2)m-Z, o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3; en donde R18 es Ci-Ce alquilo de cadena recta o ramificada, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-C¾ ; en donde cada R19 es independientemente H, o Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R20 es independientemente -H; Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo o polifluoroal uilo; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, O -I; -N02; -N3 ; -CN; -OR2i, -OCOR21, -COR21; -NCORai, -N(R21)2, -CON(R21)2, o -COOR2i; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre átomos carbonos adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada 2i es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo, o aril (Ci-C6) alquilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl o Ci-C alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
La invención proporciona un compuesto que tiene la estructura :
en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es N(C¾)2 o
en donde R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde Y es WR14R15; en donde Ri4 es H, Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, o (C(R19)2)m-Z; en donde 1S es (C (R19) 2) m-N (RiS) 2 ; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; en donde R16 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, ~(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-C¾ ; en donde cada Ra7 es independientemente es independientemente H; -OR2i, -OCOR21, -COR2i, -NCOR21, N(R2i)2, -COW(R2i)2, -COOR21, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)ra-Z, o (CH2) n-0- (CH2) ra-CH3 ; en donde cada R19 es independientemente H, o Ci-Cg alquilo de cadena recta o ramificada ; en donde cada' R21 es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Cx-Cg) alquilo; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive ; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
La invención también proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto, efectiva para tratar la depresión del sujeto en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde cada uno de ? , Y2, Y3, e Y4 es independientemente H; C^-C-? alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroal uilo de cadena recta o ramificada ;C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 ciclolaquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -0R4, -SR4, -0C0R4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -C00R4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Yi, Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes puede constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; Cx-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (d-C6) alquilo;
en donde A es A', Q3, Q4, Q5, C!-C alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (C^-Ce) alquilo, heteroaril {Cx-C6) alquilo, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo; o (CHRn) - (CHR17) n-Z; en donde A' es
en donde Q3 es
en donde Q4 es
en donde ¾. y R2 son cada uno independientemente H, Ci- C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, o -CN; en donde R3 es H, Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -0RS, arilo o heteroarilo,- en donde R5 es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -N(R4)2, -ORs o arilo; en donde Rs es Ca-C7 alquilo de cadena recta o ramificada' o arilo; en donde cada Ri7 es independientemente H; Cj.-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CHa)n-0- (CH2);-CH3; en donde cada R2o es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C3-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR21, -OCO 21 , - COR21 , -NCOR21( -N(R21)2; -CON(R2i)2, o- COORai ; arilo 0 heteroarilo,- o dos grupos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ,- en donde cada R2i es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci~C6) alquilo ; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ,· en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive ,- en donde U es O, -NRi6, S, C(R17)2, o -NS02R16;
en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo o heteroarilo; en donde Rie es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C3-C3 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C3-C3 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C3-C3 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (C¾) m-CH3 ; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde B es arilo, heteroarilo, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo tricíclico o Q6; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina puede ser solamente substituido con uno o más de los siguientes —F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde un heteroarilo tricíclico es un sistema aromático de tres elementos fusionado, en el cual uno o más de los anillos es heteroarilo; carbazol; o acridina: en donde Q6 es
en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o (¼.-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un método ' de tratar a un sujeto que sufre de depresión, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la depresión del sujeto, en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde cada Ylf Y2, Y3, e Y4 es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR4, -SR4/ -OCOR4/ -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2; o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Ylf Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un gripo metilendioxi ¡ en donde cada R4 es independientemente -H; Cx-C7 alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5~C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde A es A' , C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo o heteroarilo, aril (d-C6) alquilo o heteroaril (Ci-Ce) alquilo;
en donde A' es
en donde ¾ y R2 son cada uno independientemente H, Ci~ C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, o -CN; en donde R3 es H, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -ORs, arilo o heteroarilo; en donde R5 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -N(R4)2, -OR6 o arilo; en donde Re es Ci~C7 alquilo de cadena recta o ramificada o arilo;
en donde B es arilo, o heteroarilo; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina puede solamente ser substituido con uno o más de los siguientes -F, Cl-, -Br, -1, -CN", metilo, etilo o metoxi; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la depresión del sujeto en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde cada uno de Y±, Y2, Y3, e Y4 es independientemente H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalguilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C ciclolaquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -OR4, -S 4, -OCOR4/ -C0R4, -NC0R4, -N(R4)2, - CON(R4)2 ° -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de ??, Y2, 3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes puede constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente —H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-Cg) alquilo,· en donde A es A' , C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Ci-C6) alquilo, heteroaril (Ci-C3) alquilo; en donde A' es
en donde B es arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo tricíclico o Qe; en donde un heteroarilo tricíclico es un sistema aromático anular de tres elementos fusionado en el cual uno o más de los anillos es heteroarilo, carbazol; o acridina;
en donde Q5 es
en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o Ci-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la depresión del sujeto en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde cada uno de ?a, Y2, Y3, e Y es independientemente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroal uilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 ciclolaquilo, o C5~C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I;
N02; N3; -CN; -0R4, -SR4, -0C0R4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2/ ~ CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo,- o cualquiera de dos de Ylr Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes puede constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C3) alquilo; en donde A es Q3, Q4í Qs, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo; o (CHR17) - (CHR17) n-Z; en donde Q3 es
en donde Q4 es
en donde Q5 es
en donde cada R17 es independientemente H; C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, - (CH2)m-Z, o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3; en donde cada R20 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3 ; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21( -N(R21)2, -CON(R21)2, o-COOR21; arilo o eteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada 2i es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalguilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo ; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o Ci-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive ; en donde U es 0, - Ris, S, C(R17)2, o ~NS02R16; en donde Z es C3-Ci0 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo o heteroarilo; en donde R16 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C.-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)TO-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ,- en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde B es arilo o heteroarilo; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina puede ser solamente substituido con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi;
o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la ansiedad del sujeto en donde el compuesto tiene la estructura :
en donde cada Y1; Y2, Y3, e Y4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -0R4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Ylf Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un gripo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-Cg) alquilo; en donde A es A' , Q3, Q4, Q5, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (C^-Cs) alquilo, heteroaril (Ci-Cg) alquilo , arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo; o (CHR17) - (CHR17) n-Z ; en donde A' es
en donde Q es
en donde Ri y R2 son cada uno independientemente H, Ci- C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, o -CN; en donde R3 es H, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -0R6, arilo o heteroarilo ; en donde R5 es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -N(R4)2, -OR6 o arilo; en donde R6 es Cj.-C7 alquilo de cadena recta o ramificada o arilo; en donde cada Ri7 es independientemente H; Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C^-C6 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2)n-0- (C¾)m-CH3; en * donde cada R20 es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR21, -OCOR2a, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R2i)2, o-COOR2i; arilo o heteroarilo; o dos gripos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde U es O, -NR1S, S, C(R17)2, o -NS02Ri6;
en donde Z es C3-Ci0 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo o heteroarilo; en donde Ri6 es <¾-07 alquilo de cadena recta o ramificada, Q1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde B es arilo, heteroarilo, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo tricíclico o Qs; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina puede ser solamente substituido con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde un heteroarilo tricíclico es un sistema aromático de tres elementos fusionado, en el cual uno o más de los anillos es heteroarilo; carbazol; o acridina; en donde Q6 es
en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o C1-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la ansiedad del sujeto en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde cada uno de Ylf Y2, Y3, e Y4 es independien emente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 ciclolaquilo, o C3-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -0R4, -SR4, -0G0R4, -COR4, -NC0R4, -N(R4)2, -CON(R4)2; o -C00R ; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de ??, Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C5) alquilo; en donde A es A' , Cx-C alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (C^- s) alquilo, heteroaril [Ci-C6) alquilo; en donde A' es
en donde Ra y R2 son cada uno independientemente H, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, o -CN; en donde R3 es H, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -ORs, arilo o heteroarilo; en donde R5 es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -N(R4)2, -OR6 o arilo; en donde R6 es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada o arilo;
en donde B es arilo, o lieteroarilo a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina puede solamente ser substituido con uno o más de los siguientes -F, Cl-, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la ansiedad del sujeto en donde el compuesto tiene la estructura :
en donde cada uno de Ylr Y2, Y3, e Y es independientemente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 ciclolaquilo, o C3-C cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -0R4, -SR4, -0C0R4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, - CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Ylt ?2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde A es A' , C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Ci-C3) alquilo o heteroaril (Ci-C3) alquilo; en donde A' es
en donde B es arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo tricíclico o Q6; en donde un heteroarilo tricíclico es un sistema aromático de tres anillos fusionado en el cual uno o más de los anillos es heteroarilo; carbazol; o acridina;
en donde Qs es
en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o <¾.-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la ansiedad del sujeto en donde el compuesto tiene la estructur :
en donde cada uno de Y1; Y2, Y3, e Y4 es independientemente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 ciclolaquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; W3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -C00R4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Yi, Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes puede constituir un grupo metilendioxi en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (C^-Cg) alquilo; en donde A es Q3 Q4, Qs, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo; o (CHR17) - (CHR17) n-Z; en donde Q3 es
en donde Q4 es
en donde Q5 es
en donde cada R17 es independientemente H; C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CHa)n-O- (CH2)m-C¾; en donde cada R20 es independientemente -H; Ca-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo;, -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3 ; -CN; -OR2i, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, o-C00R21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R2o presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada 2i es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl o (½.-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde U es 0, -NRi6, S, C(R17)2, o -NS02Ri6; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo, o heteroarilo; en donde R16 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde B es arilo, o heteroarilo; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina puede solamente ser substituido con uno o más de los siguientes -P, Cl-, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi;
o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente . La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y un compuesto que tiene la estructura:
en donde cada uno de Yi, Y2, Y3, e Y4 es independientemente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 ciclolaquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -OR4, -SR4, -0C0R4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2/ -C0N(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de ??, Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquiló, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Cj-Cs) alquilo; en donde A es A', Q3, Q4, Q5, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Ci-C6) alquilo, heteroaril (Ci-C3) alquilo, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo; o (CHR17) - (CHR17) n-Z; en donde A' es
en donde Q3 es
en donde Q4 es
en donde Q5 es
en donde Rx y R2 son cada uno independientemente H, (¼.-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, o -CN; en donde R3 es H, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -ORs, arilo o heteroarilo; en donde Rs es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -N(R4)2, -ORg o arilo,· en donde R6 es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada o arilo; en donde cada R17 es independientemente H; Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2)n-0- (CH2)ra-CH3; en donde cada R20 es independientemente -H; Cx-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alguenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalg ilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, O -I; -N02; -N3; -CN; -0R21, -OCOR21 , -COR21, -NCOR21 , -N(R21)2, -CON(R21)2í o-COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ,· en donde cada R2i es independientemente -H; C1 - C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (??-Ce) alquilo,- en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde U es O, -NRi6, S, C(R17)2, o -NS02Ri6; en donde Z es C3-Ci0 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo o heteroarilo ,- en donde Ri6 es ¾-07 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde B es arilo, heteroarilo, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo tricíclico o Q6; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina puede ser solamente substituido con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde un heteroarilo tricíclico es un sistema aromático de tres elementos fusionado, en el cual uno o más de los anillos es heteroarilo; carbazol; o acridina: en donde Qs es
en donde cada 22 es independientemente H, F, Cl, o Ci-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y un compuesto que tiene la estructura:
en donde cada uno de ?a, Y2, Y3, e Y4 es independientemente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada ;C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 ciclolaquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -OR4( -SR4í -OCOR4, -COR4í -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -C00R4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Ylr ?2', Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente —H; ¾-07 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (d-C6) alquilo; en donde A es A' , Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Ci-C3) alquilo o heteroaril (Ci-Ce) alquilo; en donde A' es
en donde Ri y R2 son cada uno independientemente H, ¾-C alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, o -CN; en donde R3 es H, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -OR6, arilo o heteroarilo; en donde Rs es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -N(R4)2, -0RS o arilo; en donde R6 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada o arilo; en donde B es arilo, o heteroarilo; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina puede solamente ser substituido con uno o más de los siguientes -F, Cl-, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive;
o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y un compuesto que tiene la estructura:
en donde cada uno de Ylt Y2, Y3, e Y4 es independientemente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilp o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 ciclolaquilo, o C5-C7 .cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2/ o -C00R ; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Y1; Y2, Y3 e Y presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (d-Cs) alquilo;
en donde A es A' , C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Ci-C3) alquilo, heteroaril (Ci-C6) alquilo; en donde A' es
en donde B es arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo tricíclico o Q6; en donde un heteroarilo tricíclico es un sistema aromático de tres anillos fusionado en el cual uno o más de los anillos es heteroarilo, carbazol o acridina; en donde Q6 es
en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, alquilo de cadena recta o ramificada; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y un compuesto que tiene la estructura:
en donde cada uno de Yx, Y2, Y3 , e Y4 es independientemente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 ciclolaquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -0R4, -SR4, -0C0R4, -C0R4, -NC0R4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Ylf y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C3) alquilo; en donde A es Q3, Q4, Q5, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo; o (CHRI7) - (CHRi?) n-Z ; en donde Q3 es
en donde Q4 es
en donde cada Ri7 es independientemente H; Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ca-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CHa)n-O- (CH2)m-CH3; en donde cada R20 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3 ; -CN; -OR2i, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 0-COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R21 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl , o Cx-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive ,- en donde U es O, -NRiS, S, C(Ri7)2, o -NS02Ri6;
en donde Z es C3-Ca0 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo o heteroarilo ; en donde ls es Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde B es arilo o heteroarilo; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina pueden ser solamente substituidos con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un compuesto que tiene la estructura :
en donde cada uno de Yi, Y2, Y3, e Y4 es independientemente H; x- -j alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 ciclolaquilo, o C3-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -0R4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4 , -N(R4)2, -CON(R4)2, o -COOR4,- arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Ylf Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes puede constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C3.- C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde A es A', Q3, Q4í Qs, Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (¾-06) alquilo, heteroaril (Ca-C6) alquilo, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo; o (CHR17) - (CHR17) n-Z; en donde A' es
>4 ; en donde Q3 es
en donde Q4 es
en donde Ra y R2 son cada uno independientemente H( (¾- C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, o -CN; en donde R3 es H, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -OR6, arilo o heteroarilo; en donde R5 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -KT(R4)2, -ORs o arilo; en donde Rs es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada o arilo; - en donde cada Ri7 es independientemente H; C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C]_-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, O (CH2)n-0- (CH2)m-CH3; en donde cada R20 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3 ; -CN; -OR2i, -OCOR21, -CORai, -NCORai, -N(R21)2, -CON(R2i)2, o-COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes" sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi; en donde cada R21 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (0a-06) alquilo ; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde ü es O, -?¾6, S, C(Ri7)2, o -NS02R16; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo o heteroarilo; en donde Rie es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)ra-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ,- en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive ,- en donde B es arilo, heteroarilo, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo tricíclico o Q6; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina puede ser solamente substituido con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi ; en donde un heteroarilo tricíclico es un sistema aromático de tres elementos fusionados, en el cual uno o más de los anillos es heteroarilo; carbazol; o acridina: en donde Qs es
en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o C1-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un compuesto que tiene la estructura :
en donde cada Ylr Y2, Y3/ e Y4 es independientemente -H; C1-O7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -0R4, -SR4/ -OCOR4, -COR4/ -NC0R4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Y%, Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada 4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo , polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (C!-C6) alquilo; en donde A es A' , C3.-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril ( L-CS) alquilo o heteroaril (Ci-C6) alquilo; en donde A' es
en donde i y R2 son cada uno independientemente H, Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, o -CN; en donde R3 es H, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -W02, -CN, -OR6, arilo o heteroarilo; en donde R5 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -N(R4)2, -ORs o arilo;
en donde R6 es Cx-C6 alquilo de cadena recta o ramificada o arilo; en donde B es arilo, o heteroarilo; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina puede solamente ser substituido con uno o más de los siguientes -F, Cl-, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi ,· en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente . La invención proporciona un compuesto que tiene la estructura :
en donde cada uno de Ylt Y2, Y3/ e Y es independientemente H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 ciclolaquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -OR4, -SR4/ -OCOR4, -COR4, -NCOR4 , -N(R4)2, -CON(R4)2, o -C00R4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de ??, Y2, ?3 e ?4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente —H; <¼-07 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquílo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril {C -Ce) alquilo ; en donde A es A' , Ci~C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Ci-C3) alquilo, heteroaril (Ci-C5) alquilo; en donde A' es
en donde B es arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo tricíclico o Q6; en donde un heteroarilo tricíclico es un sistema aromático de tres anillos fusionados en el cual uno o más de los anillos es heteroarilo, carbazol; o acridina; en donde Qs es
en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o C4 alquilo de cadena recta o ramificada; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un compuesto que tiene estructura:
en donde cada uno de Ylr Y2, Y3/ e Y4 es independientemente H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -0R4/ -SR4, -OCOR , -COR4, -NCOR4/ -N(R4)2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de ??, Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes puede constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde A es Q3, Q4, Q5, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo; o (CHRi?) - (CHR17) n-Z; en donde Q3 es
en donde Q4 es
en donde Q5 es
en donde cada •:17 independientemente Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, - (CH2)m-Z, o (CHa)n-O- (CH2)m-CH3; en donde cada R2o es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N0 ; -N3; -CN; -0R2i, -OCOR21, -COR21, -NC0R21, -N(R2i)2, -C0N(R21)2, o-COOR2i; arilo o heteroarilo; o dos grupos R2o presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada 2i es independientemente -H; Ci.-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alguinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o C3.-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde U es O, -NRis, S, C(R17)2, o -NS02Ri6; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo o heteroarilo; en donde R16 es Ca-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde B es arilo o heteroarilo; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina pueden ser solamente substituidos con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un método de tratar la depresión en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una composición que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y una cantidad efectiva de un antagonista del receptor de GAL3 , en donde : (a) el antagonista del receptor de GAL3 enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior que la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GAL3 humano; (b) (1) el antagonista del receptor de GAL3 humano no inhibe la actividad de la monoamina oxidasa A central en más de 50 por ciento, a una concentración de 10 µ ; y (2) el antagonista del receptor de GAL3 no inhibe la actividad de la monoamina oxidasa B central en más de 50 por ciento, a una concentración de 10 µ?; y (c) el antagonista del receptor de GAL3 enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza a cada uno de los siguientes transportadores : transportador de serotonina, transportador de norepinefri a y transportador de dopamina . La invención proporciona un método de tratar la ansiedad en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una composición que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y una cantidad efectiva de un antagonista del receptor de GAL3 , en donde : (a) el antagonista del receptor de GAL3 enlaza al GAL3 humano (b) receptor con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GAL1 humano; y (c) el antagonista del receptor de GAL3 enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza a cada uno de los transportadores siguientes: transportador de serotonina, transportador de norepinefriña, y transportador de dopamina.
BREVE DESCRPCION DE LAS FIGURAS Figura 1: Resultados de la Prueba de Nado Forzado en Ratas (Inmovilidad: Ratas Normales) Los compuestos de prueba (FIO = fluoxetina a 10 mg/kg i.p., Cl, C3, CIO o C30 = Ejemplo 92 a 1, 3, 10 o 30 mg/kg i.p.) y el vehículo (V) fueron inyectados en ratas normales por medio de administración intraperitoneal (n = 5 para cada condición de tratamiento) . Una hora después, las ratas fueron examinadas en una prueba de nado forzado de 5 minutos. Para cada condición de tratamiento, el número de intervalos de 5 segundos que culminó con un despliegue de inmovilidad fue derivado y graficado como el promedio +/-S.E.M. Se observó una disminución significativa en la inmovilidad, para ratas inyectadas con fluoxetina a 10 mg/kg, o con los Ejemplos 92 a 3 y 10 mg/kg, en relación con los controles inyectados con vehículo (p < 0.01, ANOVA y Student-Newman-Keuls) . Figura 2 : Resultados de la Prueba de Nado Forzado en Ratas (Subida: Ratas Normales) Los compuestos de prueba (FIO = fluoxetina a 10 mg/kg i.p., Cl, C3, CIO o C30 = Ejemplo 92 a 1, 3, 10 o 30 mg/kg i.p.) y el vehículo (V) fueron inyectados en ratas normales por medio de administración intraperitoneal (n = 5 para cada condición de tratamiento) . Una hora después, las ratas fueron examinadas en una prueba de nado forzado de 5 minutos. Para cada condición de tratamiento, el número de intervalos de 5 segundos que culminaron con un despliegue de subida fue derivado y graficado como el promedio +/-S.E.M. Se observó una disminución significativa en la subida, para ratas inyectadas con el Ejemplo 92 a 10 mg/kg, en relación con los controles inyectados con vehículo (p < 0.01, ANOVA y Student-Newman-Keuls), pero no en las ratas dosificadas con el Ejemplo 92 a 30 mg/kg i.p. Figura 3 : Resultados de las Pruebas de Nado Forzado en Ratas (Nado: Ratas Normales) Los compuestos de prueba (FIO = fluoxetina a 10 mg/kg i.p., Cl, C3, CIO o C30 = Ejemplo 92 a 1, 3, 10 o 30 mg/kg i.p.) y el vehículo (V) fueron inyectados en ratas normales por medio de administración intraperitoneal (n = 5 para cada condición de tratamiento) . Una hora después, las ratas fueron examinadas en una prueba de nado forzado de 5 minutos. Para cada condición de tratamiento, el número de intervalos de 5 segundos que culminó con un despliegue de nado fue derivado y graficado como el promedio +/- S.E.M. Se observó una incremento significativo en el nado, para ratas inyectadas con fluoxetina a 10 mg/kg i.p. o con el Ejemplo 92 a 30 mg/kg, en relación con los controles inyectados con vehículo (p < 0.01, A OVA y Student-Newman-Keuls) . Ejemplo 4: Resultados de la Prueba de Interacción
Social (Interacción Social : Ratas sin Familiarizar) Los compuestos de prueba (CLD 5 = clordiazepoxida a 5 mg/kg i.p., CIO, C30, CIO o C100 = Ejemplo 92 a 10, 30 o 100 mg/kg i.p.) y el vehículo (V) fueron inyectados en ratas normales por medio de administración intraperitoneal (n = 5 para cada condición de tratamiento) . Una hora después, las ratas sin familiarizar fueron examinadas en una prueba de interacción social de 15 minutos . Para cada condición de tratamiento, la cantidad de tiempo empleada en interacción social fue derivado y graficado como el promedio +/- S.E. . Se observó un aumento significativo en la interacción social, para ratas inyectadas con clorodiazepoxida a 5 mg/kg i.p. o con el Ejemplo 92 a 10 mg/kg i.p., (p < 0.05) así como también 30 mg/kg i.p. (p< 0.01) . Cuando la dosis de ejemplo 92 fue incrementada a 100 mg/kg, la cantidad de tiempo de interacción social fue significativamente menos que la medida después de clordiazepoxida a 5 mg i.p. o Ejemplo 92 a 30 mg/kg i.p. (p < 0.01. El significado en todos los casos se determinó por ANOVA y Student-Newman-Keuls) . Figura 5 : Resultados por Manchado Western A fin de establecer la especificidad de las membranas antisuero, anti-GAL3, preparadas desde células COS-7 transitoriamente transíectadas con GAL3 recombinante de rata (Boro sky y colaboradores, 1999) (Banda 2) o transfectadas aparentemente (solamente el vector) (Banda 3) fueron aplicadas a un gel de SDS-PAGE y se mancharon usando el anticuerpo policlonal del receptor de GAL3. La banda 1 corresponde al marcador de peso molecular. Las proteínas marcadas con antisuero anti-GAL-3 en membranas solamente desde células transfectadas de GAL3 de rata (Banda 2) ; una banda predominante fue evidente con un peso molecular aparente de aproximadamente 56 kDa, (algo superior que el valor del derivado de aminoácido de 40.4 kDa) . El peso molecular aparentemente alto observado para GAL3 de rata muy probablemente refleja procesamiento post-translacional tal como glicosilación; se hace notar que GAL3 de rata contiene múltiples sitios de glicosilación N-terminales (Smith y colaboradores, 1998) . En relación con la banda predominante, especies adicionales de peso molecular más alto así como también peso molecular más bajo, fueron marcadas por el antisuero GAL3. Estas se interpretan como proteínas agregadas de fragmentos C-terminales, cuando están ausentes en células transfectadas aparentemente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la depresión del sujeto, en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es; RnRi2;
en donde Ru es H, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) g-0- (CH2) m-CH3, arilo, o aril (C;L-C6) alquilo,- en donde R12 es C1-O7 alquilo de cadena recta o ramificada, (C¾) g-0- (C¾) ra-CH3, o -(C¾)m-Z; en donde R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, adamantilo, noradamantilo, C3-Ci0 cicloalquilo, heteroarilo, arilo, aril (Ci-C3) alquilo, Qi o Q2; en donde arilo puede ser substituido con uno o más Ci-Cío alquilo, arilo o heteroarilo de cadena recta o ramificada, o N(R19)-Z; en donde Qi : es
en donde Q2 es
en donde cada J es independientemente O, S, C (122)2 o NR4; en donde R4 es H; <¾-07 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde Y es NR14Ri5;
; o en donde Ri es H, Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C3 cicloalquilo, o
(C (R19) 2) m_Z; en donde Ri5 es C3-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (C¾) q-0- (CH2) m-CH3, C3-C6 cicloalquilo, (C (Rls)2)mN(R16) 2 o (C (R19)2)ra-Z; en donde R16 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, x-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 al uenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H; -OR2i, OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R2i) 2, -COOR2i, C^C, alquilo de cadena recta o ramificada, C1-G monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7-alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (C¾)n-0- (CH2)ra-CH3; en donde Ri8 es C1-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada Ri9 es independientemente H, o C-i-Ce alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R20 es independientemente -H; 02-07 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -¾; -CN; -0R21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, o -COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R2o presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada;, C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo, o aril (Ci-C6) alquilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl o C2-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive ; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive,- en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; en donde U es C, -NR1S, S, C(Ri7)2, o -NS02Ri6; en donde Z es C3-C1Q cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo, o heteroarilo; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La presente invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la depresión del sujeto, en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es NRI:LRI2;
en donde R1X es H, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3, arilo, o aril (Cx-C6) alquilo ,- en donde R12 es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (C¾) q-0- (CH2) m-CH3, o -(CH2)ra-Z;
en donde i3 es un sistema anular alquilo bicxclico, arilo o aril (C1-C4) alquilo; en donde Y es NRi4R15;
en donde Ri4 es H, x-Cs alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C3 cicloalquilo, o (C ( ig) 2) m~Z ; ¦ en donde R19 es C3-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C3 cicloalquilo, o (C(R19)2)m-Z; en donde U es O, -NR16, S, C(Ri7) ; o -NS02R1S; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde iS es ¾-07 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, (CH2)ra-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H; -0R2i, OCOR21 , -COR21, NCOR21, -N(R21)2, -CONT(R2i) , -COOR21, Ci-C, alquilo de cadena recta o ramificada, 1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ca-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7-cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (C¾)n-0- (CH2)m-CH3; en donde Ri8 es Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3 ; en donde cada R19 es independientemente H, o Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R20 es independientemente -H; Ci-C alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; N3; -CN; -OR2i, OCOR21 , -COR21, -NCOR21 , -N(R21)2, -CON(R21)2, o -COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R2o presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R21 es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalguilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde cada m es un entero de 0 a 4 inclusive; en donde cada n es un entero de 1 a 4 inclusive; en donde p es un entero de 0 a 2 inclusive; en donde q es un entero de 2 a 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; o una sal délo mismo aceptable farmacéuticamente. La presente invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto, efectiva para tratar la depresión del sujeto, en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es N(CH3)2 o en donde RI3 es un arilo, adamantilo, noradamantilo, C3-C10 cicloalquilo, eteroarilo, Qx o Q2; en donde el arilo puede ser substituido con uno o más L - CIO alquilo, arilo, heteroarilo de cadena recta o ramificada o N(R19)-Z; en donde Qi es
en donde Q2 es
en donde cada J es independientemente O, S, C(R22)2 o R4; en donde R4 es —H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde Y es NRi4R15
en donde Ri4 es H, Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) g-0- (CH2)m-CH3, C3-C3 cicloalquilo, o
(C (R19) 2) m~Z ; en donde R15 es C3-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (C¾) q-0- (CH2)m-CH3, C3-C3 cicloalquilo, o (C(R19)2)m-Z; en donde U es O, - Ris, S, C( i7)2/ o -NS02RxS; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde R1S es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (C¾) g-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada es independientemente H; -OR2i ,. -OCOR21 , -COR21, -NCOR21, -N (R2i ) 2 , -CO (R21 ) 2 , -COOR21, Ci- C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2~C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CHa ) n-O- (CH2)m-CH3; en donde Ri8 es Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2)m-Z, o (CH2) g-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R19 es independientemente H, o Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R20 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02 ; -N3; -CN; -OR2i , -OCOR21 f -COR21, -NCOR21, -N (R21) 2 , - CON (R21) 2 , o -COOR21; arilo o eteroarilo; o dos grupos 2o presentes en átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R21 es independientemente -H, Cx-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-Ce) alquilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl o Cx- C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente . La presente invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la depresión del sujeto en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es N(CH3)2 o
en donde R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, arilo o aril (¾-(6) alquilo; en donde Y es NR14R15 ; en donde Ri es H, Cx-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3 , C3-C3 cicloalquilo, o
(C (R19) 2)m_Z en donde R1S es (C (R19) ) n-N ( is) 2 ; en donde Z es C3-CiB cicloalquilo, arilo, o he eroarilo; en donde R1S es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Q1. - C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2 - C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente es independientemente H; -OR2i, -OCOR21, -COR2X, -NCOR2i, N(R2i)2, -CON(R21)2, - COOR21 , Ca-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C3. - C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) n-0- (C¾) ra-CH3 ; en donde cada R1S es independientemente H, o Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R2i es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ; en donde cada n es un entero -desde 1 hasta 4 inclusive,- en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. Como se usa en la presente invención, el término "sistemas anulares alquilo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, biciclo[2.1. l]heptano, biciclo[3.1. l]heptano y biciclo[2.2.2]octano . Además, los sistemas anulares alquilo bicíclicos pueden ser substituidos con uno o más de los siguientes: -F, -N02, -CN, Cx- 7 alquilo de cadena recta o ramificada, monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R2i)2, -OR21, -COR2i, -C02R21, -CON (R21) 2 o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3. Como se usa en la presente invención, el término
"cicloalquilo" incluye, porciones C3-C7 cicloalquilo que pueden ser substituidas con uno o más de los siguientes; -F, -N02, -CN, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo ' de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R )2, -0R4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -C0N(R4)2 O (C¾)n-0- (CH2)ra-CH3. Como se usa en la presente invención, el término
"ciclohexilo" incluye, grupos ciclohexilo que pueden ser substituidos con uno o más de los siguientes: -F, -N02, -CN, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4J -C0N(R4)2 o (CH2) n-0- (CH2) ra-CH3. Como se usa en la presente invención, el término "cicloalquenilo" incluye, porciones C5-C7 cicloalquenilo que pueden ser substituidas con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, 0?-07 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-G7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -0R4, -COR4, - COR4, -C02R4, CON(R4)2 o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3. En la presente invención, el término "heteroarilo" es usado para incluir anillo insa'turados de cinco y de seis elementos que pueden contener uno o más átomos de oxígeno, azufre, o nitrógeno. Ejemplos de grupos eteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, y triazinilo. Además, el término "heteroarilo" es usado para incluir sistemas anulares bicíclicos fusionados que pueden contener uno o más heteroátomos tales como oxígeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos de dichos grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo.
bencimidazolilo, purinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzo[b]tiazolilo, imidazo[2 , l-b]tiazolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 8- naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalimidilo y 2, 1, 3- benzotiazolilo . El término "heteroarilo" también incluye aquellas porciones químicas citadas anteriormente que pueden ser substituidas con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, C^-Cy alquilo de cadena recta o ramificada, Ci- C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci- C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N (R4 ) 2 , -0R4 , -COR4 , -NC0R4 / -C02R , CON(R4) 2 o (CH2 ) n-0- (CH2)m-CH3. El término "heteroarilo" incluye adicionalmente los N-óxidos de las porciones químicas citadas anteriormente que incluyen al menos un átomo de nitrógeno. En la presente invención el término "arilo" es fenilo o naftilo. El término "arilo", también incluye fenilo y naftilo que pueden ser substituidos con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02( -CN, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, L-C6 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ca-C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -0R4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NC0R4, -C02R4, -COM(R4)2 o (C¾)n-0- (CH2)m-CH3. En una modalidad de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el compuesto es enantiomérica e diastereoméricamente puro. En una modalidad, el compuesto es enantiomérica o diastereoméricamente puro. En una modalidad de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el compuesto puede ser administrado oralmente . En una modalidad X es :
una modalidad, el compuesto tiene la estructura
En una modalidad, R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, ciclohexilo o arilo. En una modalidad, R14 es H, Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3. En una modalidad, el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de:
25
En. una modalidad, U es N 16. En una modalidad, RI6 es (CH2)m-Z. En una modalidad, Z es arilo o heteroarilo. En una modalidad, el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de:
25
En una modalidad, el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de:
N Cl
Cl N .A
En una modalidad, Y es
En una modalidad, U es NR16. En una modalidad, el compuesto es
En una modalidad, el compuesto es
En una modalidad, el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de:
una modalidad, el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de:
En una modalidad, X es N(CH3)2 En una modalidad, Y es
En una modalidad, R13 es un arilo substituido con un L- LO alquilo de cadena recta. En una modalidad, el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de:
La invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la ansiedad del sujeto en donde el compuesto tiene la estructura :
en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN. Metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es; NRn 12.
e donde R1X es H, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3, arilo, o aril (Ci-C6) alquilo ; en donde R12 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , o -(CH2)m-Z; en donde R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, adamantilo, noradamantilo, C3-C10 cicloalquilo, heteroarilo, arilo, aril (Ci-C6) alquilo, Qi o Q2; en donde el arilo puede ser substituido con uno o más
QL-QLO alquilo, arilo o heteroarilo de cadena recta o ramificada, o N(R19)-Z;
en donde cada J es independientemente 0, S, C ( 22) 2
NR4; en donde R es H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde Y es NR14R15;
0
en donde R14 es H, Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) Q-0- (CH2) ra-CH3 , C3-C3 cicloalquilo, o en donde R15 es C3-Ce alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) Q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, (C(R19)2)raN(Rls)2 o (C(R19)2)ra-Z; en donde RiS es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, i~C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C - n polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) Q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H; -OR2i, OCORai, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, d-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, L-C6 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci~C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7-alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquenilo, - (CH2)m-Z, O (CH2)N-0- (CH2)m-CH3;
en donde R18 es Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, -(CH2)m-Z, o (CH2) q~0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R13 es independientemente H, o Cx-Cg alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R20 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3 -CN; -0R21, -OCORai , - CORai , -NCOR21, -N(R21)2í -CON(R21)2, o -COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre carbonos adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H; Ci- C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo, o aril (C^-Cs) alquilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl o CL-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive ; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive;
en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; en donde U es C, -NR1S, S, C(R17)2, o -NS02RiS; en donde Z es C3-Ci0 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo, o heteroarilo; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la ansiedad del sujeto, en donde el compuesto tiene la estructura :
en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es; NR11R12,-
en donde Ru es H, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3, arilo, o aril (QL-CS) alquilo; en donde R12 es Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , o -(CH2)m-Z; en donde R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, arilo, aril {Cx-C6) alquilo, Qi o Q2; donde Y es NRi4RiS
en donde Ri4 es H, Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C3 cicloalquilo, o en donde RiS es C3-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3 , C3-C3 cicloalquilo,
(C(R19)2)mN(Rls)2 o (C(R19)2)m-Z; en donde U es 0, -NRi6, S, C(Ri7)2, o -NS02R16;
en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde 16 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquenilo, -(CH2)ra-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H; -0R2i, OCORai, -COR21, -NCOR21l -M(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7-alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2)n-0- (C¾)m-CH3; en donde R18 es Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, -(CH2)ra-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m~CH3 ; en donde cada R19 es independientemente H, o Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R20 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo -F, -Cl, -Br, o -I; -N02 ; -N3; -CN; -OR2i, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, o -COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R2o presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R21 es independientemente -H; C3.-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo, o aril (Ci-Cg) alquilo; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ,- o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto, efectiva para tratar la ansiedad del sujeto, en donde el compuesto tiene la estructura :
H
en donde es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es N(CH3)2 o
en donde R13 es un arilo, adamantilo, noradamant lo, C3-C10 cicloalquilo, heteroarilo, Qx o Q2; en donde el arilo puede ser substituido con uno o más QL-CIO alquilo, arilo, heteroarilo de cadena recta o ramificada o N(R19)-Z; en donde Q1 es
en donde Q2 es
en donde cada J es independientemente O, S, C(R22)2 °
NR4; en donde R4 es —H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde Y es NR14Ri5
; o
en donde Ra4 es H, C -C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-Ce cicloalquilo, o (C (R19)2)m-Z; en donde R15 es C3-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C3 cicloalquilo, o (C (R19)2)m-Z; en donde U es 0, -NRis, S, C(R17) 2, o -NS02Ri6; en donde Z es C3-Ci0 cicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde R16 es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquenilo, - (CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H; -0R21,
OCOR21, -8R21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON (Raí) a, -C00R21, Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, - (CH2)ra-Z, O (CHa)n-O- (CH2)m-CH3; en donde R18 es Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2)m-Z, o (C¾) g-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R19 es independientemente H, o Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R20 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR2i, -OCOR21 , - COR21 , ' -NCOR2i , ~N(R21)2, -CON(R21)2, o -COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R2o presentes en átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H, C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Cx-C3) alquilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl o Ci-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
La presente invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la ansiedad del sujeto, en donde el compuesto tiene la estructura:
H en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi;
en donde X es N(CH3)2 o
en donde Ri3 es un sistema anular alquilo bicíclico, arilo o aril (CT.-C3) alquilo; en donde Y es NR14Ri5; en donde R14 es H, CX-CG alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) G-0- (CH2) m-CH3, C3-C3 cicloalquilo, o (C (R19) 2) m~Z ; en donde R1S es (C (R19) 2) m-N (Ri6) 2 ;
en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; en donde RiS es Ca-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, ¾-07 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, <C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 al uinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (C¾) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H ; -OR2i , OCORai , -COR21, -NCOR21, '-N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, ¾ -07 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(C¾)m-Z, O (CH2)n-0- (CH2)m-CH3; en donde cada R19 es independientemente H, o Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R2i es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril ( Ci- C6 ) alquilo; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive;
en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive ; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. Como se usa en la presente invención, el término
"sistemas anulares alquilo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, biciclo[2.1. Ijheptano, biciclo[3.1. l]heptano y biciclo[2.2.2]octano . Además, los sistemas anulares alquilo bicíclicos pueden ser substituidos con uno o más de los siguientes: -F, -N02, -CN, Cx~C7 alquilo de cadena recta o ramificada, CL-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R2i)2, -OR21, -COR2i, -C02R21, -CON(R21)2 o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3. Como se usa en la presente invención, el término "cicloalquilo" incluye, porciones C3-C7 cicloalquilo que pueden ser substituidas con uno o más de los siguientes; -F, -NO2, -CN, CÍ-CT alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2.-C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -OR í -C0R4, -NC0R4, -C02R4, -CON(R4)2 o (CH2) n-0- (CH2) m-CH3. Como se usa en la presente invención, el término "ciclohexilo" incluye, grupos ciclohexilo que pueden ser substituidos con uno o más de los siguientes: -F, -N02 , -CN, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ca-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 polifluoroalquílo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -0R , -COR4, -NCOR4, -C02R4, -C0N(R4)2 o (CH2) n-0- (CH2) m-CH3 . Como se usa en la presente invención, el término "cicloalquenilo" incluye, porciones C5-C7 cicloalquenilo que pueden ser substituidas con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, Ca- C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquílo de cadena recta o ramificada, Ca-C7 polifluoroalquílo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -0R4, -C0R4, -NC0R4, -C02R4, CON(R4)2 o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3. En la presente invención, el término "heteroarilo" es usado para incluir anillo insaturados de cinco y de seis elementos que pueden contener uno o más átomos de oxígeno, azufre, o nitrógeno. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, y triazinilo. Además, el término "heteroarilo" es usado para incluir sistemas anulares bicíclicos fusionados que pueden contener uno o más heteroátomos tales como oxígeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos de dichos grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, purinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzo[b]tiazolilo, imidazo[2 , l-b]tiazolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 8- naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalimidilo y 2, 1, 3- benzotiazolilo . El término "heteroarilo" también incluye aquellas porciones químicas citadas anteriormente que pueden ser substituidas con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, x-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -0R4, -C0R4, -NC0R4, -C02R4, -C0N(R4)2 o (C¾)n-0- (C¾)m-CH3. El término "heteroarilo" incluye adicionalmente los N-óxidos de las porciones químicas citadas anteriormente que incluyen al menos un átomo de nitrógeno. En la presente invención el término "arilo" es fenilo o naftilo. El término "arilo", también incluye fenilo y naftilo que pueden ser substituidos con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, , C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C3-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -OR4, -SR4, -0C0R4, -COR4, -NC0R4, -C02R4, -CON(R4)2 o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3. En una modalidad de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el compuesto es enantiomérica e diastereoméricamente puro. En una modalidad, el compuesto es enantiomérica o diastereoméricamente puro. En una modalidad, el compuesto puede ser administrado oralmente .
En una modalidad X es :
En una modalidad, X es RiaRi2 y Rn es H o C alquilo de cadena recta o ramificada. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura
En una modalidad, R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, ciclohexilo o arilo. En una modalidad, R14 es H, Cx-C6 alquilo de cadena recta o ramificada o (CH2) q-0- (CH2) m-C¾ . En una modalidad, el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de:
??
??
?? En una modalidad, Y es
En una modalidad, U es NRi6. En una modalidad, 16 es (CH2)m-Z. En una modalidad, Z es arilo o heteroarilo. En una modalidad, el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de:
??
En una modalidad, el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de:
En una modalidad, Y es
En una modalidad, U es NRiS. En una modalidad, el compuesto es
En una modalidad, el compuesto es
En una modalidad, el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de:
En una modalidad, el compuesto es seleccionado grupo que consiste de:
En una modalidad, X es N(CH3)2.
En una modalidad, Y es
En una modalidad, R13 es un arilo substituido con un CI-CÍO alquilo de cadena recta. En una modalidad, el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de:
La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y un compuesto que tiene la estructura:
en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es; nR12;
en donde Ria es H, C1.-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , arilo, aril (Ci-C6) alquilo;
en donde R12 es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , o -(CH2)m-Z; en donde R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, adamantilo, noradamantilo, C3-Ci0 cicloalquilo, heteroarilo, arilo, aril (Ci-C6) alquilo, Q2 o Q2 en donde el arilo puede ser substituido con uno o más de C1-C10 alquilo, arilo o heteroarilo de cadena recta o ramificada, o N(Ri9)-Z; en donde Qí es
en donde Q2 es
en donde cada J es independientemente O, S, C(R22)2 o
NR4; en donde R4 es H; Cx-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde Y es R14R15;
en donde R14 es H, Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3 , C3-C3 cicloalquilo, o en donde Ri5 es C3-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo,
(C(Rls)2)mN(R16)2 O (C(R19)2)m-Z; en donde R1S es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 pol ifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(C¾)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3 ;
en donde cada Ri7 es independientemente H; -0R2i , OCOR21 , - COR21 , -NCOR21 , -N(R21)2, -CON(R21)2, - COOR21 , Ci - C7 alquilo de cadena recta o ramificada, <¾-07 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C3.-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7-alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (C¾)n-0- (CH2)m-CH3; en donde R18 es Ci - C6 alquilo de cadena recta o ramificada, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada RiS es independientemente H, o Ci- C6 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R20 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR21, -OCORai , -COR21, -NCOR21, -N(R2I)2, -CON(R2I)2, o -COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre carbonos adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H ; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ' ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo, o aril(Ci-Ce) alquilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl o QL-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive ; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; ¦ en donde t es 1 o 2 ; en donde U es 0, -?¾.5, ?, C(Ri7)2, o -NS02RiS; en donde Z es C3-Ci0 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo, o heteroarilo; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y un compuesto que tiene la estructura:
en donde es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi;
en donde X es R11R12;
en donde u es H, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , arilo, o aril alquilo; en donde R12 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3, o -(CH2)ra-Z; en donde R13 es un sistema anular alquilo bicxclico, arilo, aril (Ci-C6) alquilo; donde Y es NR14R15;
: 0
en donde R14 es H, -Ce alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C3 cicloalquilo, o ( C (R19) 2 ) m~Z ; en donde R15 es C3-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3, C3-C3 cicloalquilo, o (C (R19) 2) m_2; en donde U es O, -NRi6, S, C (Ri7) 2, o -NS02RiS; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde i6 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, QL-C6 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquenilo, -(CH2)ra-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m~CH3; en donde cada R17 es independientemente H; ~0R21,
OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21) 2, -CON(R2i) 2, -COOR2X, d-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7-alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)ra-Z, O (CH2)n-0-(CH2)m-CH3; en donde R18 es Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R19 es independientemente H, o C - 6 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R20 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I;- -N02; -N3; -CN; -OR2i , -OCOR21 , - CO ai , -NCOR21 , -N(R21)2, -CON(R21)2, o -COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre átomos carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ,· en donde cada 2i es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo, o arilíCi- Cg ) alquilo; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive ; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y un compuesto que tiene la estructura:
H en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es W(CH3)2 o
en donde R13 es un arilo, adamantilo, noradamantilo, C3-Cio cicloalquilo, heteroarilo, Qx o Q2; en donde el arilo puede ser substituido con uno o más C1-C10 alquilo, arilo, heteroarilo de cadena recta o ramificada o N(Ri3)-Z; en donde Qi es
en donde Q2 es
en donde cada J es independientemente O, S, C(R22):
NR4; en donde R4 es -H; Ca-C7 alquilo, monofluoroalquilc polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde Y es Ri4R15
en donde R14 es H, Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, o (C(Rx9)2)ra~Z; en donde R15 es C3-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH ) ra-CH3, C3-C3 cicloalquilo, o (C(R19)2)m-Z; en donde U es O, -NRi6, S, C(R17)2, o -NS02RiS; en donde Z es C3-Ci0 cicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde R16 es x-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (C¾) m-CH3 ,- en donde cada Ri7 es independientemente H; -OR21,
OCOR21, -CORzi, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R2i)2, -COOR21, d-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, O (CH2)n-0- (CH2)m-CH3; en donde R18 es Ci-Cg alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2)ra-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada Rig es independientemente H, o Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada) en donde cada R2 Q es independientemente —H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -0R21/ -OCOR21 , - COR21 , -NCORaa, -N(R21)2/ -CON (R21) 2, o -COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes en átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3 - C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C3) alquilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl o Ci-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive,- en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y un compuesto tiene la estructura:
H en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es N(CH3)2 o
en donde Ri3 es un sistema anular alquilo bicíclico, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde Y es NRi4Ri5; en donde R14 es H, Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3, C3-C6 cicloalquilo, o (C(R19)2)ra-Z; en donde R1S es (C (R19) 2) n-N (RiS) 2 ; en donde Z es C3-Ci0 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; en donde R1S es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H; -0R2i, - OCOR21 , - COR21 , -NCOR21 , -N(R2i)2, -C0N(R2i)2, - COOR21 , C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 ' monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquenilo, -(CH2)ra-Z, o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3; en donde cada R19 es independientemente H, o Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R2i es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive ; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. Como se usa en la presente invención, el término "sistemas anulares alquilo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, biciclo[2.1. l]heptano, biciclo[3.1. l]heptano y biciclo[2.2.2]octano . Además, los sistemas anulares alquilo biciclicos pueden ser substituidos con uno o más de los siguientes: -F, -N02, -CN, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ca-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquenilo, -N(R2i)2, -OR2I, -COR2I, -C02R2i, -CON(R21)2 o (C¾)n-0- (C¾)m-CH3. Como se usa en la presente invención, el término "cicloalquilo" incluye, porciones C3-C7 cicloalquilo que pueden ser substituidas con uno o más de los siguientes; -F, -N02, -CN, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2/ -0R4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2 o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3. Como se usa en la presente invención, el término "ciclohexílo" incluye, grupos ciclohexilo que pueden ser substituidos con uno o más de los siguientes: -F, -N02, -CN, C3.-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ca-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C3.-C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -0R4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2 o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3. Como se usa en la presente invención, el término "cicloalquenilo" incluye, porciones C5-C7 cicloalquenilo que pueden ser substituidas con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NC0R4, -C02R4, C0N(R4)2 o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3. En la presente invención, el término " eteroarilo" es usado para incluir anillos insaturados de cinco y de seis elementos que pueden contener uno o más átomos de oxigeno, azufre, o nitrógeno. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, y triazinilo. Además, el término "heteroarilo" es usado para incluir sistemas anulares bicíclicos fusionados que pueden contener uno o más heteroátomos tales como oxígeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos de dichos grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, purinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzo[b]tiazolilo, imidazo[2 , l-b]tiazolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 8- naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalimidilo y 2, 1, 3- benzotiazolilo . El término "heteroarilo" también incluye aquellas
'porciones químicas citadas anteriormente que pueden ser substituidas con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, - Br, -I, -N02, -CN, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo , C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -OR4/ ~COR4, -NCOR4, -C02R4, CON(R4)2 o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3.
El término "heteroarilo" incluye adicionalmente los IT-óxidos de las porciones químicas citadas anteriormente que incluyen al menos un átomo de nitrógeno . En la presente invención el término "arilo" es fenilo o naftilo. El término "arilo", también incluye fenilo y naftilo que pueden ser substituidos con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CM, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ca-C7 monofluoroal uilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo , C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -OR , -SR4, -OCOR4, -COR4, -NC0R4, -C02R4, -CON(R4)2 o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3. En una modalidad de cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, el compuesto es enantiomérica e diastereoméricamente puro. En una modalidad, el compuesto es enantiomérica o diastereoméricamente puro. En una modalidad de cualquiera de las composiciones farmacéuticas, el compuesto puede ser administrado oralmente .
En una modalidad X es:
En una modalidad, X es RuRi2 y n es H o C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura:
En una modalidad, R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, ciclohexilo o arilo. En una modalidad, R14 es H, Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3. En una modalidad, Y es
En una modalidad, U es NRiS. En una modalidad, RiS es (CH2)m-Z. En una modalidad, Z es arilo o heteroarilo. En una modalidad, Y es
En una modalidad, U es ?¾.e. En una modalidad, el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de:
En una modalidad, el compuesto es seleccionado grupo que consiste de:
una modalidad, X es N(CH3)2
En una modalidad, y es
En una modalidad, R13 es un arilo substituido con un Ci-Cio alquilo de cadena recta. En una modalidad, el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de:
La invención proporciona un compuesto que tiene estructura :
en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi;
en donde X es; NRiiRi2;
en donde Rn es H, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , arilo, o aril (Ci-C6) alquilo; en donde · i2 es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , o -(CH2)m-Z; en donde R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, adamantilo, noradamantilo, C3-Ci0 cicloalquilo, heteroarilo, arilo, aril (Ci-C3) alquilo, Qi o Q2; en donde el arilo puede ser substituido con uno o más de Ci-Cio alquilo, arilo o heteroarilo de cadena recta o ramificada, o N(Ri9)-Z;
en donde Qi es
en donde Q2 es
en donde cada J es independientemente O, S, C(R22)2 o
NR4; en donde R es H; C;L-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde Y es NR14R15;
• 0
en donde Ri4 es H, ¾-0e alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, o (C(R19)2)m~Z; en donde R15 es C3-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C3 cicloalquilo, (C(Rls)2)mN(R16)2 O (C(R19)2)m-Z; en donde R16 es Cx- C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Cx- C-, monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H; -OR2i, OCOR21, -COR21, -NCORai, -N(R2i)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7-alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, - (CH2)m-Z, o (CH2)n-0- (CH2)m-C¾;
en donde 18 es Ci - Cg alquilo de cadena recta o ramificada, - ( CH2)ra-Z, o (C¾) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada Ri9 es independientemente H, o - 5 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R2 0 es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -0R21, -OCOR2i , - COR21 , -NCOR21 / -N ( R21 ) 2 , - CON ( R2i) 2 , o -COOR21 ; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo, o aril (Ci-C3) alquilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl o Ci-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en . donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ,- en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive ,- en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive;
en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; en donde U es O, -NRie, S, C(R17)2, o -NS02R1S; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo, o heteroarilo; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un compuesto que tiene la estructura:
en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es RnRi2.
en donde RX1 es H, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , arilo, o aril ( ^Ce) alquilo; en donde R12 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (C¾) q-0- (CH2) m-CH3 , o -(CH2)m-Z; en donde R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, arilo, aril (Ci-C6) alquilo; en donde Y es NRi4 i5;
en donde R14 es H, C -C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) g-0- (CH2) m-CH3 , C3-C3 cicloalquilo, o (C(R19)2)m-Z; en donde Ri5 es C3-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (C¾) q-0- (CH2) m-CH3, C3-C6 cicloalquilo, o (C(Ri9)a)m-Z; en donde U es O, -NR1S, S, C(R17)2, ° -NS02Ri6; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde R16 es Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquxlo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H -OR2i,
OC0R21 , -COR21, -NCORai, -N(R2i)2, -CON(R21)2, -C00R2i, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7-alquenilo de cadena recta o ramificada, C2 -C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o ( C¾ ) n-0- ( CH2 ) ra- CH3 ; en donde Ria es Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, -(C¾)m-Z, o (C¾) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R1S es independientemente H, o 0 -06 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R2o es independientemente -H; alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3 -C7 cicloalquilo o C5- C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02 ; -N3; -CN; -OR2i, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, o -COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre átomos carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo meti 1endioxi ;
en donde cada R2i es independientemente -H; C!-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo, o aril(CL-C3) alquilo; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive,- en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive ,- en donde t es 1 o 2 ; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un compuesto que tiene la estructura:
en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi;
en donde X es N(C¾)2 o
en donde R13 es un arilo, adamantilo, noradamantilo, C3-Cio cicloalquilo, heteroarilo, Qi o Q2; en donde el arilo puede ser substituido con uno o más L-CIO alquilo, arilo, heteroarilo de cadena recta o ramificada o N(Ri9)-Z; en donde Qi es
en donde Q2 es
en donde cada J es independientemente O, S, C(R22)2 o
NR4; en donde R4 es -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alguinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde Y es NRi4R15
en donde R14 es H, Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, o (C (Rig) 2) m~2; en donde R15 es C3-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3, C3-C6 cicloalquilo, o (C(R19)2)m-Z; en donde U es 0, -NR16, S, C(R17)2, o -NS02R16; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde R16 es ¾-07 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3 ; en donde cada Ri7 es independientemente H; -OR21, OCOR21, - CO 21 , -NCOR21 , -N(R21)2í -CON(R21)2, -COOR21/ Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3; en donde R18 es Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2)m-Z, o (CH2) g-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada Ri9 es independientemente H, o Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R2o es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR2i, -0C0R2i, - COR21 , -NCOR2i, -N(R2i)2, -CON(R21)2, o -COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes en átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R21 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-Ce) alquilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl o C -C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive ,- en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive ; en donde t es 1 o 2 ; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La presente invención proporciona un compuesto tiene la estructura:
en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi;
en donde X es N(CH3)2 o
en donde R13 es un sistema anular alquilo bicxclico, arilo o aril (Cx-Cg) alquilo; en donde Y es NR14R15; en donde R14 es H, Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, o (C(R19)2)m-Z; en donde R15 es (C (Ri9) 2) m-N (R16) 2; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; en donde R16 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H; -OR21/ OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2f -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 tnonofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, O (CH2)n-0- (CH2)ra-CH3; en donde cada R19 es independientemente H, o Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R2i es independientemente -H; C!-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C3) alquilo; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. Como se usa en la presente invención, el término "sistemas anulares alquilo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, biciclo[2.1. l]heptano, biciclo[3.1. l]heptano y biciclo[2.2.2]octano. Además, los sistemas anulares alquilo bicíclicos pueden ser substituidos con uno o más de los siguientes: -F, -N02, -CM, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C6 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R2i)2, -OR2i, -COR2X, -CO2 21, -CON(R21)2 O (CH2)n-0- (CH2)m-CH3. Como se usa en la presente invención, el término "cicloalquilo" incluye, porciones C3-C7 cicloalquilo que pueden ser substituidas con uno o más de los siguientes: -F, -N02< -CN, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C!-C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -C0N(R4)2 O (CH2) n-0- (CH2) m-CH3. Como se usa en la presente invención, el término "ciclohexilo" incluye, grupos ciclohexilo que pueden ser substituidos con uno o más de los siguientes: -F, -N02, -CN, Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, C^C? monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo , C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -OR4, -C0R4, -NCOR4, -C02R4, -C0N(R4)2 o (CH2) n-0- (CH2) m-CH3. Como se usa en la presente invención, el término "cicloalquenilo" incluye, porciones C5-C7 cicloalquenilo que pueden ser substituidas con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, Ca-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R , CON(R4)2 o (CH2)n-0- (CH2)m-C¾. En la presente invención, el término "heteroarilo" es usado para incluir anillos insaturados de cinco y de seis elementos que pueden contener uno o más átomos de oxígeno, azufre, o nitrógeno. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, y triazinilo. Además, el término "heteroarilo" es usado para incluir sistemas anulares bicíclicos fusionados que pueden contener uno o más heteroátomos tales como oxígeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos de dichos grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, purinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzo[b]tiazolilo, imidazo[2 , l-b]tiazolilo, ci olinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 8- naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalimidilo y 2, 1, 3- benzotiazolilo. El término "heteroarilo" también incluye aquellas porciones químicas citadas anteriormente que pueden ser substituidas con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -?G?2, -CN, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, CON(R4)2 o (CHa)n-O- (CH2)m-CH3. El término "heteroarilo" incluye adicionalmente los N-óxidos de las porciones químicas citadas anteriormente que incluyen al menos un átomo de nitrógeno . En la presente invención el término "arilo" es fenilo o naftilo. El término "arilo", también incluye fenilo y naftilo que pueden ser substituidos con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -W02, -CN, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -OR , -SR4, -OCOR4í -COR4, -NCOR4í -C02R4, -CON(R4)2 o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3. En una modalidad de cualquiera de los compuestos descritos en. la presente, el compuesto es enantiomérica e diastereoméricamente puro. En una modalidad de cualquiera de los compuestos descritos en la presente, el compuesto es enantiomérica o diastereoméricamente puro. En una modalidad X es:
En una modalidad, X es NRn 12 y Rn es H o C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura:
una modalidad, R13 es un sistema anular alquil' biciclico, ciclohexilo o arilo. En una modalidad, Ri4 es H, Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3. En una modalidad, Y es
En una modalidad, U es NRi6. En una modalidad, i6 es (CH2)m-Z. En una modalidad, Z es arilo o heteroarilo En una modalidad, Y es
En una modalidad, U es Ri6. En una modalidad, el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de:
??
En una modalidad, X es N(CH3)2. En una modalidad, Y es
En una modalidad, R13 es un arilo substituido con un o alquilo de cadena recta. En una modalidad, el compuesto es seleccionado del grupo que consiste
La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva terapéut camen e de cualquiera de los compuestos, descritos en la presente y un portador aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona una composición farmacéutica elaborada al combinar una cantidad efectiva terapéuticamente de cualquiera de los compuestos descritos en la presente y un portador aceptable farmacéuticamente.
La invención proporciona un proceso para elaborar una composición farmacéutica que comprende combinar una cantidad efectiva terapéuticamente de cualquiera de los compuestos descritos en la presente y un portador aceptable farmacéuticamente . La invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufré de depresión, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de cualquiera de los compuestos descritos en la presente, efectiva para tratar la depresión del sujeto. La invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de cualquiera de los compuestos descritos en la presente, efectiva para tratar la ansiedad del sujeto. La invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión y ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de cualquiera de los compuestos descritos en la presente, efectiva para tratar la depresión y la ansiedad del sujeto. La invención también proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto, efectiva para tratar la depresión del sujeto en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde cada uno de Ylf Y2, Y3, e Y4 es independientemente H; i-?? alquilo, monofluoroalguilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada;C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 ciclolaquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -OR4, -SR4 -0C0R4, -C0R4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -C00R4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de ??, Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes puede constituir un grupo metilendioxi en donde cada R4 es independientemente -H C1-G7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, ¾-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) lquilo; en donde A es A', Q3, Q4, Q5, Cx-C-] alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Ci-C6) alquilo, heteroaril (Ci-C6) alquilo,' arilo' substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo; o (CHR17) - (CHR17) n-Z; en donde A' es
en donde Q3 es
en donde Q5 es
en donde ¾. y R2 son cada uno independientemente H, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, o -CN; en donde R3 es H, C!-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -OR6, arilo o eteroarilo; en donde R5 es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -N(R4)2, -OR6 o arilo; en donde R6 es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada o arilo; en donde cada R17 es independientemente H; Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, QL-C6 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3; en donde cada R20 es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CU; -OR2i, -OCOR21, -COR21í -NCOR21, -N(R21) 2, -CON(R21) 2, o-COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R2o presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H; 1.-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci~C6) alquilo ; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde U es O, -NR16, S, C (Ri7) 2, o -NS02Ri6; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo o heteroarilo; en donde RiS es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde B es arilo, heteroarilo, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo tricíclico o Q6; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina puede ser solamente substituido con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde un heteroarilo tricíclico es un sistema aromático de tres elementos fusionados, en el cual uno o más de los anillos es heteroarilo; carbazol; o acridina: en donde Qs es
en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o Cx-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la depresión del sujeto, en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde cada uno de Yi, Y2, Y3 , e Y4 es independientemente —H; 1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -0R4, -S 4, -OCOR4, -C0R4, -NC0R4 , -N(R4)2, -CON(R4)2, o -C00R4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Ylf Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; Ci~C7 alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde A es A' , C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo o heteroarilo, aril (Ci-C6) alquilo o heteroaril (Cx-Cg) alquilo;
en donde A' es
en donde Rx y R2 son cada uno independientemente H, d-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, o -CN; en donde R3 es H, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -OR6, arilo o heteroarilo; en donde R5 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -N(R4)2, -OR6 o arilo,· en donde Rs es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada o arilo; en donde B es arilo, o heteroarilo; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina pueden solamente ser substituidos con uno o más de los siguientes -F, Cl-, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la depresión del sujeto en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde cada uno de Ylf Y2, Y3/ e Y4 es independientemente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 ciclolaquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -0 4, -SR4, -OCOR4, -C0R4/ -NC0R4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -C00R4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Yi, Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes puede constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde A es A' , C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Ci-C6) alquilo, heteroaril (Ci-C6) alquilo; en donde A' es
en donde B es arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo tricíclico o Q6; en donde un heteroarilo tricíclico es un sistema aromático anular de tres elementos fusionados en el cual uno o más de los anillos es heteroarilo, carbazol; o acridina; en donde Qs es
en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o (¾-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la depresión del sujeto, en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde cada uno de ?? , Y2 , Y3 , e Y4 es independientemente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 ciclolaquilo, o C3-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -OR , -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de ?a, Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalguilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-Ce) alquilo; en donde A es Q3, Q4, Q5, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo; o (CHR17) - (CHR17) n-Z; en donde Q3 es
en donde Q es
en donde Q5 es
en donde cada ¾7 es independientemente H; C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-G7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2 ) m- Z , o (CH2 ) n-0- (CH2)m-CH3; en donde cada R20 es independientemente -H; 1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02 ; -N3 ; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21 , -NCORai , -N (R2i) 2 , -CON (R2i) 2 , 0-COOR21; arilo o eteroarilo; o dos grupos R2o presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo meti 1endioxi ; en donde cada R21 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo; e donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o Ci-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive ; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde U es 0, -?¾6, S, C(R17)2, o -NS02R1S; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo o heteroarilo; en donde Ri6 es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (C¾) q-0- (CH2) m-C¾ ; en donde B es arilo o heteroarilo; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina pueden ser solamente substituidos con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi ;
o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente . Como se usa en la presente invención, el término "cicloalquilo" incluye, porciones C3-C7 cicloalquilo que pueden ser substituidas con uno o más de los siguientes? -F, -N02, -CN, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C3.-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo, G2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7, polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -0R4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 o (CH2)n-0- (CH2)ro-CH3. Como se usa en la presente invención, el término "cicloalquenilo" incluye, porciones C5-C7 cicloalquenilo que pueden ser substituidas con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NC0R4, -C02R4, CON(R4)2 o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3. En la presente invención, el término "heteroarilo" es usado para incluir anillos insaturados de cinco y de seis elementos que pueden contener uno o más átomos de oxígeno, azufre, o nitrógeno. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, y triazinilo. Además, el término "heteroarilo" es usado para incluir sistemas anulares bicíclicos fusionados que pueden contener uno o más. heteroátomos tales como oxígeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos de dichos grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, índolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, purinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzo[b]tiazolilo, imidazo[2 , l-b]tiazolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 8- naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalimidilo y 2, 1, 3- benzotiazolilo . El término "heteroarilo" también incluye aquellas porciones químicas citadas anteriormente que pueden ser substituidas con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, Ci~C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C-j polifluoroalquilo , C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -0R4, -C0R4, -NCOR4, -C02R4, CON(R4)2 O (CH2)n-0- (CH2)ra-CH3. El término "heteroarilo" incluye adicionalmen e los N-óxidos de las porciones químicas citadas anteriormente que incluyen al menos un átomo de nitrógeno. En la presente invención el término "arilo" es fenilo o naftilo. El término "arilo" , también incluye fenilo y naftilo que pueden ser substituidos con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, C^-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, <¾-07 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C3-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -OR4, -SR4, -OCOR4, -C0R4, -NC0R4, -C02R4, -C0N(R4)2 o (CH2)n-0- (CH2)m-C¾. La presente invención también proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, el cual compromete administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la depresión del sujeto, en donde el compuesto tiene la estructura:
En donde cada R24 es independientemente uno o más de los siguientes: H, F, Cl, Br, I, CF3 o N02; En donde 25 es metilo, etilo, alilo, fenilo y el fenilo es opcionalmente substituido con un F, Cl, Br, CF3, N02. En una modalidad de uno cualquiera de los métodos descritos en la presente, el compuesto es enantiomérica o diastereoméricamente puro. En una modalidad de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el compuesto es enantiomérica y diastereoméricamente puro. En una modalidad, el compuesto es un isómero de imina Z puro o un isómero de alqueno Z puro. En una modalidad, el compuesto es un isómero de imina E puro o un isómero de alqueno E puro. En una modalidad el compuesto es administrado oralmente . En una modalidad, el compuesto tiene la estructura:
en donde cada uno de ??, Y2, ?3 e Y4 es independientemente H; Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -N(R4)2, o -CON(R4)2; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -CF3í o fenilo; en donde A es A' , C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Cx-Ce) alquilo o eteroaril (Ci-C6) alquilo,- y en donde A' es
En una modalidad, B es heteroarilo. En una modalidad, B es arilo. En una modalidad, B es fenilo y el fenilo es opcxonalmente substituido con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -CP3, Cx-Cv alquilo de cadena recta o ramificada, N(R4)2, -0R4, C0R4, NC0R4, -CO2R4 o -C0N(R4)2. En una modalidad, A es arilo. En una modalidad, A es heteroarilo. En una modalidad, el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de:
En una modalidad, el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de:
En una modalidad, A es A' y A' es En una modalidad, el compuesto es
En una modalidad, B es Qs. En una modalidad, A es arilo. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura
En una modalidad, el compuesto es
En una modalidad, A es (CHR17) - (CHR17) n-Z . En una modalidad, el compuesto es :
La invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto, efectiva para tratar la ansiedad del sujeto, en donde el compuesto tiene la estructura:
en donde cada uno de Yít Y2, Y3, e Y4 es independien emente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada ;C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 ciclolaquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -0R4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NC0R4í -N(R4)2/ -C0W(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de ??, Y2, Y3 e Y presentes sobre átomos de carbono adyacentes puede constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Cx-Ce) alquilo; en donde A es A', Q3, Q4l QE, C3.-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Ci-C6) alquilo, heteroaril (Ci-C3) alquilo, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo; o (CHR17) - (CHRi7) n-Z; en donde A' es
en donde ¾. y R2 son cada uno independien emente H, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, o -CN; en donde 3 es H, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -0R5, arilo o heteroarilo; en donde R5 es ¾-?7 alquilo de cadena recta o ramificada, -N(R4)2, -0R6 o arilo; en donde R6 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada o arilo; en donde cada Ri7 es independientemente H; Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, OL-C6 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquenilo, -(CH2)ra-Z, o (CHA)N-0- (CH2)m-CH3; en donde cada R20 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR2i, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 0-COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ;
en donde cada R2 % es independientemente -H; QL-C6 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ca-C6) alquilo ,- en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde U es O, -NR1S , S, C(R17) 2 , o -NS02R16 ; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo o heteroarilo; en donde Rig es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci - C monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ca-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)ra-Z, o (C¾) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive ; en donde B es arilo, heteroarilo, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo tricíclico o Qs; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina puede ser solamente substituido con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde un heteroarilo tricíclico es un sistema aromático de tres elementos fusionados, en el cual uno o más de los anillos es heteroarilo; carbazol; o acridina; en donde Q6 es
en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o Cx-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la ansiedad del sujeto, en donde el compuesto tiene la estructura :
en donde cada uno de Y1# Y2, Y3, e Y4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -0C0R4, -C0R4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R )2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Ylf Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-Cs) alquilo; en donde A es A' , C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo o heteroarilo, aril (Ci-C6) alquilo o heteroaril {Cx-C6) alquilo;
en donde Rx y R2 son cada uno independientemente H, (¾.-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02 , o -CN; en donde R3 es H, Ci - C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02 , -CN, -0R6 , arilo o heteroarilo; en donde R5 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -N(R4)2, -0RS o arilo,· en donde R6 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada o arilo; en donde B es arilo, o heteroarilo; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina pueden solamente ser substituidos con uno o más de los siguientes -F, Cl-, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la ansiedad del sujeto en donde el compuesto tiene la estructura :
en donde cada uno de Y1( Y2, Y3, e Y4 es independientemente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -OR4 , -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Yi, Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes puede constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-Cs) alquilo; en donde A es A', C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (C!-C6) alquilo, heteroaril (Ci-C6) alquilo ; en donde A' es
en donde B es arilo substituido con un arilo o eteroarilo, eteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo tricíclico o Q6; en donde un heteroarilo tricíclico es un sistema aromático anular de tres elementos fusionados en el cual uno o más de los anillos es heteroarilo, carbazol; o acridina; en donde Q6 es
en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o ??- C4 alquilo de cadena recta o ramificada; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente . La invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la depresión del sujeto, en donde el compuesto tiene la estructura :
en donde cada uno de Y1# Y2, Y3, e Y4 es independientemente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 ciclolaquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4 , -N(R4)2, -CON(R4)2, o -C00R4; arilo o eteroarilo; o cualquiera de dos de Yi, Y2/ Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente —H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o. aril (Cx-C6) alquilo; en donde A es Q3, Q4, Qs, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo; o (CHR17) - (CHR17) n-Z;
en donde Q3 es
en donde Q4 es
en donde cada R17 es independientemente H; alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalguilo de cadena recta o ramificada, polifluoroalguilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (C¾)n-0- (CH2)m-CH3; en donde cada R2o es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -P, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR2i , -OCOR21 , - COR21 , -NCOR21 , -N(R21)2, -CON(R21)2, 0 - COOR21 ; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o Ci -C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive ; en donde U es O, -NR1S, S, C(R17)2, o -NS02R1S; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, C-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo o heteroarilo; en donde R16 es - -j alquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) g-0- (CH2) m-CH3 ; en donde B es arilo o heteroarilo; a condición no obstante, de que, si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina pueden ser solamente substituidos con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CM, metilo, etilo o metoxi; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. Como se usa en la pre'sente invención, el término
"cicloalquilo" incluye, porciones C3-C7 cicloalquilo que pueden ser substituidas con uno o más de los siguientes; -F, -NO2, -CN, x-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo , C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 o (CH2)„-0- (CH2)m-CH3. Como se usa en la presente invención, el término "cicloalquenilo" incluye, porciones C5-C7 cicloalquenilo que pueden ser substituidas con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, ~N02, -CN, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -0R4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, CON(R4)2 o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3. En la presente invención, el término "heteroarilo" es usado para incluir anillos insaturados de cinco y de seis elementos que pueden contener uno o más átomos de oxígeno, azufre, o nitrógeno. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, y triazinilo. Además, el término "heteroarilo" es usado para incluir sistemas anulares bicíclicos fusionados que pueden contener uno o más heteroátomos tales como oxígeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos de dichos grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, indolizinilo , indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, purinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzo[b]tiazolilo, imidazo[2 , l-b]tiazolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 8- naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalimidilo y 2, 1, 3- benzotiazolílo . El término "heteroarilo" también incluye aquellas porciones químicas citadas anteriormente que pueden ser substituidas con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, C3.-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, ¾-07 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -0R4/ -C0R4, -NCOR4/ -C02R4, CON(R4)2 O (CH2)n-0- (CH2)m-CH3. El término "heteroarilo" incluye adicionalmente los IT-óxidos de las porciones químicas citadas anteriormente que incluyen al menos un átomo de nitrógeno. En la presente invención el término "arilo" es fenilo o naftilo. El término "arilo", también incluye fenilo y naftilo que pueden ser substituidos con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilq de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, ~0R4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NC0R4, -C02R4, -CON(R4)2 o (CHa)n-0- (C¾)m-CH3. La presente invención también proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, el cual compromete administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la ansiedad del sujeto, en donde el compuesto tiene la estructura:
En donde cada R24 es independientemente uno o más de los siguientes: H, F, Cl, Br, I, CF3, OCH3 o N02; En donde R25 es metilo, etilo, alilo, fenilo y el fenilo es opcionalmente substituido con un F, Cl, Br, CF3, N02. En una modalidad de uno cualquiera de los métodos descritos en la presente, el compuesto es enantiomérica o diastereoméricamente puro. En una modalidad de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el compuesto es enantiomérica y diastereoméricamente puro. En una modalidad de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el compuesto es un isómero de imina Z puro o un isómero de alqueno Z puro. En una modalidad, el compuesto es un isómero de imina E puro o un isómero de alqueno E puro. una modalidad, el compuesto tiene la estructura
en donde cada uno de ??, Y2, Y3 e Y4 es independientemente H; Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -CF3, -P, -Cl, -Br, -I, -0R4, -N(R4)2, o -CON(R4)2; en donde cada R4 es independientemente -H; Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -CF3, o fenilo; en donde A es A' , Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Ci-C6) alquilo o heteroaril (Ci-C3) alquilo; y en donde A' es
En una modalidad, B es heteroarilo. En una modalidad,
B es arilo. En una modalidad, B es fenilo y el fenilo es opcionalmente substituido con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -CF3, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, N(R4)2, -0R4, C0R4, NC0R4 , -C02R4, o -CON(R4)2. En una modalidad, A es arilo. En una modalidad, A es heteroarilo . En una modalidad, el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de:
y
En una modalidad, B es Q6. En una modalidad, A es arilo. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura
En una modalidad, el compuesto es :
En una modalidad, B es arilo. En una modalidad, A es (CHR17) - (CHR17) n-Z . En una modalidad, el compuesto es:
La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y un compuesto tiene la estructura:
en donde cada uno de Yi, Y2, Y3, e Y4 es independientemente H C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 ciclolaquilo , o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -OR4, -S a, -OCOR4, -C0R4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -C00R ; arilo o eteroarilo; o cualquiera de dos de ??, Ya, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-Ce) alquilo; en donde A es A' , Q3, Q4, Q5, Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, ¦ heteroarilo, aril (Ci-C3) alquilo, heteroaril (Ci-C6) alquilo, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo; o (CHR17) - (CHR17) n-Z; en donde A' es
O
en donde Q4 es
en donde Q5 es
en donde ¾ y 2 son cada uno independientemente H, Ci C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I -N02, o -CN; en donde R3 es H, L-C7 alquilo de cadena recta ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -ORs, arilo o heteroarilo; en donde R5 es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -N(R4)2, -ORs o arilo; en donde R6 es Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada o arilo; en donde cada Ri7 es independientemente H; C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo' de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3; en donde cada R2o es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -0R2i, -OCOR2i, -C0R21, -NC0R21, -N(R2i)2, -C0N(R21)2, O-C00R21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R2o presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada 2i es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 ciclo-alquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive ; en donde U es O, -NR15, S, C(R17)2, o -NS02R1S; en donde Z es C3-Ci0 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo o heteroarilo,- en donde Rie es Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, G2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde B es arilo, heteroarilo, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o -heteroarilo,. heteroarilo tricíclico o Q6; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina pueden ser solamente substituidos con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi;
en donde un heteroarilo tricíclico es un sistema aromático de tres elementos fusionados, en el cual uno o más de los anillos es heteroarilo; carbazol; o acridina: en donde Qs es
en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o Ci~ C4 alquilo de cadena recta o ramificada; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona una composición , farmacéutica que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y un compuesto tiene la estructura:
en donde cada uno de Yi, Y2, Y3, e Y4 es independientemente -H; Cx-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, o C3-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -0R4, -SR4, -0C0R4, -C0R4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2/ o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Yi, Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (C^-Ce) alquilo; en donde A es A' , C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Cx-C6) alquilo o heteroaril (C -Cs) alquilo; en donde A' es
en donde Rx y R2 son cada uno independientemente H, Cx 7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I N02, o -CN; en donde R3 es H, C1-C7 alquilo de cadena recta ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -0R6, arilo o heteroarilo ; en donde R5 es C -C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -N(R4)2, -0RS o arilo; en donde R6 es C -C7 alquilo de cadena recta o ramificada o arilo; en donde B es arilo, o heteroarilo; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina pueden solamente ser substituidos con uno o mas de los siguientes -F, Cl-, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y un compuesto tiene la estructura:
en donde cada uno de ??, Y2/ Y3 , e Y4 es independientemente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 ciclolaquilo, o C5-C7' cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -0R4; -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, - CON(R4)2, o -COOR4,- arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Yi, Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; <¾-07 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Qi-C3) alquilo; en donde A es A' , Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Ci-Cg) alquilo, heteroaril (d-Cg) alquilo; en donde A' es
en donde B es arilo substituido con un arilo o heteroarilo, eteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo tricíclico o Q6; en donde un heteroarilo tricíclico es un sistema aromático anular de tres elementos fusionados en el cual uno o más de los anillos es heteroarilo, carbazol; o acridina,- en donde Q6 es
en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive,- en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o Ci~ C4 alquilo de cadena recta o ramificada,- o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y un compuesto tiene la estructura:
en donde cada uno de ??, ?2, Y3, e Y4 es independientemente H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramif cada; C3-C7 ciclolaquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -0R4í -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Yi, Y2/ Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; QL-C? alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde A es Q3, Q4, Q5, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo; o (CHR17 ) - (CHRi7) n-Z ; en donde Q3 es
en donde Q4 es
en donde cada Ri7 es independientemente H; C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, ~{CH2)m-Z, o (C¾)n-0- (CH2)m-CH3; en donde cada R2o es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; G3-C7 cicloalquilo o Cs-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR2i, -OCORzi, -COR21, -NC0R21, -N(R21)2, -CON(R21)2, o-COOR2i; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R21 es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o Cx- C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive,- en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada p es un entero desde .0 hasta 2 inclusive; en donde U es 0, -NRiSí S, C(Ri7)2, o -NS02Ri6; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico,
C4-C7 tioéter cíclico, arilo o heteroarilo; en donde R16 es Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, <¾.-07 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3 ; en donde B es arilo o heteroarilo; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina pueden ser solamente substituidos con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. Como se usa en la presente invención, el término
"cicloalquilo" incluye, porciones C3-C7 cicloalquilo que pueden ser substituidas con uno o más de los siguientes; -F, -N02, -CN, Q1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo , C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2 o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3. Como se usa en la presente invención, el término
"cicloalquenilo" incluye, porciones C5-C7 cicloalquenilo que pueden ser substituidas con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C;L-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -0R4, -C0R4, -NC0R4, -C02R4, CON(R4)2 o (CHa)n-O- (CH2)m-CH3. En la presente invención, el término "heteroarilo" es usado para incluir anillos insaturados de cinco y de seis elementos que pueden contener uno o más átomos de oxígeno, azufre, o nitrógeno. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, y triazinilo. Además, el término "heteroarilo" es usado para incluir sistemas anulares bicíclicos fusionados que pueden contener uno o más heteroátomos tales como oxígeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos de dichos grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, purinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzo[b]tiazolilo, imidazo[2 , l-b]tiazolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 8- naf iridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalimidilo y 2, 1, 3- benzotiazolilo .
El término " eteroarilo" también incluye aquellas porciones químicas citadas anteriormente que pueden ser substituidas con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocxcloalquilo, C3-C7 polifluorocxcloalquilo, C3-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -0R4, -COR4/ -NC0R , -C02R4, CON(R4)2 o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3. El término "heteroarilo" incluye adicionalmente los N-óxidos de las porciones químicas citadas anteriormente que incluyen al menos un átomo de nitrógeno. En la presente invención el término "arilo" es fenilo o naftilo. El término "arilo", también incluye fenilo y naftilo que pueden ser substituidos con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocxcloalquilo, C3-C7 polifluorocxcloalquilo , C3-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -OR4, -SR4, -0C0R4, -COR4/ -NC0R4, -C02R4, -CON(R4)2 o (CH2) n-0- (CH2) m-CH3.
En una modalidad de uno cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, el compuesto es enantiomérica y diastereoméricamente puro. En una modalidad el compuesto es enantiomérica o diastereoméricamente puro. En una modalidad, el compuesto es un isómero de imina Z puro o un isómero de alqueno Z puro. En una modalidad, el compuesto es un isómero de imina E puro o un isómero de alqueno E puro . En una modalidad la composición es administrada oralmente . En una modalidad de la composición farmacéutica, el compuesto tiene la estructura:
en donde cada uno de Y1( Y2, Y3 e Y4 es independientemente H; Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -N(R4)2, o - C0N(R4)2; en donde cada R es independientemente -H; ¾-07 alquilo de cadena recta o ramificada, -CF3, o fenilo; en donde A es A' , Cx-C7 alquilo de cadena recta ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Ci-C3) alquilo eteroaril (Ci-C6) alquilo; y en donde A' es
En una modalidad, B es heteroarilo. En una modalidad, B es arilo. En una modalidad, B es fenilo y el fenilo es opcionalmente substituido con uno o más de los siguientes : -F, -Cl, -Br, -CF3, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, N(R4)2, -OR4, COR4, NCOR4, -C02R4, o -CON(R4)2. En una modalidad, A es arilo. En una modalidad, A es heteroarilo . En una modalidad, el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de:
; y
En una modalidad, B es Q6. En una modalidad, A es arilo. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura
En una modalidad, el compuesto es:
En una modalidad, B es arilo. En una modalidad, A es (CHR17) - (CHR17)n-Z, En una modalidad, el compuesto es:
La invención proporciona un compuesto que tiene estructura :
en donde cada uno de Yj, Y2, Y3 , e Y4 es independien emente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 ciclolaquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -C0R4í -NCOR4í -N(R )2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de ??, Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; c3-c7 ciclo-alquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde A es A' , Q3, Q4, Q5, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Ci-Cg) alquilo, heteroaril (Ci-C3) alquilo, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo; o (CHR17) - (CHR17) n-Z; en donde A' es
en donde Q3 es
en donde Q4 es
en donde ¾ y R2 son cada uno independientemente H, ¾- C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, o -CN; en donde R3 es H, Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -0R6, arilo o heteroarilo; en donde R5 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -N(R4)2, -ORs o arilo; en donde R6 es QL-C6 alquilo de cadena recta o ramificada o arilo; en donde cada RX7 es independientemente H; Ci-C7 alquilo de cadena .recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CHa)n-O- (C¾)m-CH3; en donde cada 2o es independientemente -H; Cx-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR2i, -OCORai , -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 0-COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H ; Ci-C alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci -Cs) alquilo; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive ; en donde U es O, -NR16, S, C(Ri7)2, o -NS02R16;
en donde Z es C3-Ci0 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo o heteroarilo; en donde R16 es alquilo de cadena recta o ramificada, C^-C6 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C^-C6 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde B es arilo, heteroarilo, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo tricíclico o Q6; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina pueden ser solamente substituidos con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde un heteroarilo tricíclico es un sistema aromático de tres elementos fusionados, en el cual uno o más de los anillos es heteroarilo; carbazol; o acridina: en donde Q6 es
en donde cada R22 es independientemente H, F , Cl, o (¾-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un compuesto que tiene la estructura :
en donde cada uno de Ylr Y2, Y3, e Y4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -C0R4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -C00R4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Ya, Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde A es A' , Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Ci-C3) alquilo o heteroaril (Ci-C6) alquilo; en donde A' es
en donde ¾. y 2 son cada uno independientemente H, C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, o -CN; en donde R3 es H, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -OR6, arilo o heteroarilo; en donde R5 es Q1.-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -N(R4)2, -ORe o arilo; en donde R6 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada o arilo; en donde B es arilo, o heteroarilo; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina pueden solamente ser substituidos con uno o más de los siguientes -F, Cl-, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un compuesto que tiene la estructura:
en donde cada uno de ylr Y2, Y3, e Y4 es independientemente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 ciclolaquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -0R4, -SR4, -OCOR4, -COR4/ -NC0R4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -C00R4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Yi, Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-Cg) alquilo; en donde A es A' , C1-C7 alquilo de cadena recta ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Ci-C6) alquil' heteroaril (Ci-C6) alquilo; en donde A' es
en donde B es arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo tricíclico o Q6; en donde un heteroarilo tricíclico es un sistema aromático anular de tres elementos fusionados en el cual uno o más de los anillos es heteroarilo, carbazol; o acridina; en donde Qs es
en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada 22 es independientemente H, F, Cl, o C-¡_-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un compuesto que tiene la estructura :
en donde cada uno de Yi, Y2, Y3/ e Y4 es independientemente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; ~CN; -0R4í -SR4, -OCOR4, -COR4, -NC0R4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Ylr Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde A es Q3, Q4, Q5, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo; o (CHR17) - (CHR17) n-Z; en donde Q3 es
en donde Q4 es
en donde cada R17 es independientemente H; 0t-0? alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)ra-Z, o (CHa)a-O- (CH2)m-CH3; en donde cada R2o es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C3-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -0R21, -OCOR2i, -COR21r -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, o-COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o €?-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive,- en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive ; en donde U es O, -NR1S, S, C(Ri7)2, o -NS02Ris; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo o heteroarilo ; en donde Ri6 es ¾-07 alquilo de cadena recta o ramificada, Cj.-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-O7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2)q-0- (CH2)m-CH3; en donde B es arilo o heteroarilo; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina pueden ser solamente substituidos con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi ; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. Como se usa en la presente invención, el término "cicloalquilo" incluye, porciones C3-C7 cicloalquilo que pueden ser substituidas con uno o más de los siguientes; -F, -NO2, -CN, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2/ -0R , -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4) 2 o (CH2)n-0- (CH2)n.-CH3. Como se usa en la presente invención, el término "cicloalquenilo" incluye, porciones C3-C7 cicloalquenilo que pueden ser substituidas con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, C^-C, alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4/ CON(R4)2 o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3. En la presente invención, el término "heteroarilo" es usado para incluir anillos insaturados de cinco y de seis elementos que pueden contener uno o más átomos de oxígeno, azufre, o nitrógeno. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, y triazinilo. Además, el término "heteroarilo" es usado para incluir sistemas anulares bicíclicos fusionados que pueden contener uno o más heteroátomos tales como oxígeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos de dichos grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, purinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzo[b]tiazolilo, imidazo[2 , l-b]tiazolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 8- naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalimidilo y 2, 1, 3- benzotiazolilo . El término "heteroarilo" también incluye aquellas porciones químicas citadas anteriormente que pueden ser substituidas con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02/ -CN, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 monofluorocicloalguilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, -N(R4)2, -0R4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, CON(R4)2 o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3. El término "heteroarilo" incluye adicionalmente los Bióxidos dé las porciones químicas citadas anteriormente que incluyen al menos un átomo de nitrógeno. En la presente invención el término "arilo" es fenilo o naftilo. El término "arilo", también incluye fenilo y naftilo que pueden ser substituidos con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CKT, C1-C7 alquilo cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo cadena recta o ramificada, polifluoroalquilo, C alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquilo, C monofluorocicloalquilo, C3-C7 polifluorocicloalquilo, C cicloalquenilo, -N(R4)2, -0R4, -SR4, -OCOR4/ -COR4, -NCOR, C02R4, -CON(R4)2 o (CH2)n-0- (CH2)ra-CH3. una modalidad de uno cualquiera de los compue descritos en la presente, el compuesto es enantiomérica y diastereoméricamente puro. En una modalidad el compuesto es enantiomérica o diastereoméricamente puro. En una modalidad, el compuesto es un isómero de imina Z puro o un isómero de alqueno Z puro. En una modalidad, el compuesto es un isómero de imina
E puro o un isómero de alqueno E puro. En una modalidad el compuesto puede ser administrado oralmente . En una modalidad, compuesto tiene la estructura
en donde cada uno de Ylr Y2, Y3 e Y4 es independientemente H; C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -0R4, -N(R4)2, o -CON(R4)2; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -CF3, o fenilo; en donde A es A' , C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril(Ci-C6) alquilo o heteroaril [C^-Ce) alquilo; y en donde A' es
En una modalidad, B es heteroarilo. En una modalidad, B es arilo. En una modalidad, B es fenilo y el fenilo es opcionalmente substituido con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -CF3, Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, N(R4)2, -0R4, COR4, NCOR4, -CO2R4, o -CON (R4) 2. En una modalidad, A es arilo. En una modalidad, A es heteroarilo. En una modalidad, el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: En una modalidad, B es Q6. En una modalidad, A es arilo. En una modalidad, el compuesto tiene la estructura
En una modalidad, el compuesto es :
En una modalidad, B es arilo.
En una modalidad, A es (CHR17) - (CHR17) „-Z . En una modalidad, el compuesto es:
En una modalidad, el compuesto es un isómero de imina Z puro . En una modalidad, el compuesto es un isómero de imina
E puro . La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de cualquiera de los compuestos descritos en la presente y un portador aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona una composición farmacéutica elaborada al combinar una cantidad efectiva terapéuticamente de cualquiera de los compuestos descritos en la presente y un portador aceptable farmacéuticamente. La invención proporciona un proceso para elaborar una composición farmacéutica que comprende combinar una cantidad efectiva terapéuticamente de cualquiera de los compuestos descritos en la presente y un portador aceptable farmacéuticamente . La invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de cualquiera de los compuestos descritos en la presente, efectiva para tratar la depresión del sujeto. La invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de cualquiera de los compuestos descritos en la presente, efectiva para tratar la ansiedad del sujeto. La invención proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión y ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de cualquiera de los compuestos descritos en la presente, efectiva para tratar la ansiedad y la depresión del sujeto. La invención se proporciona para cada estereoisómero puro de cualquiera de los compuestos descritos en la presente. Dichos estéreoisomeros pueden incluir enantiómeros, diastereómeros , o isómeros de imina o de alqueno E o Z . La invención también se proporciona para mezclas estereoisoméricas, que incluyen mezclas racémicas, mezclas diastereoméricas , o mezclas isoméricas E/Z. Los estereoisómeros pueden ser sintetizados en forma pura (Nógrádi, M . ; Stereoselective Synthesis, (1987) VCH Editor Ebel, H. y Asymetric Synthesis, Volume 3- 5, (1983) Academic Press, Editor Morrison, J.) o pueden resolverse por medio de una variedad de métodos tales como técnicas de cristalización y cromatográficas (Jaques, J. ; Collet, A. ; Wilen. S . ; Enantiomer, Racemates, and Resolution, 1981, John Wiley & Sons and Asymetric Synthesis, Vol . 2, 1983, Academic Press, Editor Morrison, J) . Además, los compuestos de la presente invención pueden estar presentes como enantiómeros, diastereómeros , isómeros o dos o más de los compuestos pueden estar presentes para formar una mezcla racémica o diastereomerica. Los compuestos de la presente invención son preferiblemente 80 % puros, más preferiblemente 90 % puro, y más preferiblemente 95 % puros . Están incluidos en esta invención sales y complejos aceptables farmacéuticamente de todos los compuestos descritos en la presente. Los ácidos y bases de los cuales se preparan estas sales, incluyen pero no se limitan a los ácidos y bases enlistados en la presente. Los ácidos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido iodhídrico, ácido sulfúrico y ácido bórico. Los ácidos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes ácidos orgánicos: ácido acético, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido benzoico, ácido glicólico, ácido láctico y ácido mandélico. Las bases incluyen, pero no se limitan a amoníaco, metilamina, etilamina, propilamina, dimetilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina, etilendiamina, hidroxietilamina, morfolina, piperazina y guanidina. Esta invención se proporciona adicionalmente para los hidratos y polimorfos de todos los compuestos descritos en la presente . La presente invención incluye en su alcance pro fármacos de los compuestos de la invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de la invención, los cuales son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Así, en la presente invención, el término "administrar" abarcará el tratamiento de las varias condiciones descritas con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que no puede ser específicamente descrito, pero el cual convierte al compuesto específico in vivo después de administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados son descritos, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. La presente invención incluye adicionalmente metabolitos de los compuestos de la presente invención. Los metabolitos incluyen especies activas producidas desde la introducción de compuestos de esta invención en el medio biológico . En el transcurso de la invención, el término "afinidad de enlace" describe la concentración de un compuesto requerido para ocupar una mitad de los sitios de enlace en una población receptora, como detectable por medio de enlace radiológico. La concentración de la afinidad de enlace puede representarse como ¾, constante de inhibición, o KD, constante de disociación. El término "selectividad de afinidad de enlace" se refiere a la capacidad de un compuesto químico para discriminar a un receptor e otro. Por ejemplo, un compuesto que muestra selectividad por el receptor A versus el receptor B enlazará al receptor B a concentraciones inferiores a las requeridas para enlazar al receptor B. Por consiguiente, las declaraciones de la forma
"enlaza al receptor de GAL3 con una afinidad de enlace al menos diez veces mayor que" un receptor mencionado, indica que la afinidad de enlace al receptor de GAL3 es al menos diez veces superior que la de un receptor mencionado, y las mediciones de afinidad de enlace (es decir, ¾. o KD) para el compuesto son al menos diez veces inferiores en valor numérico . La presente invención proporciona un método de tratar la depresión en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una composición que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y una cantidad efectiva terapéuticamente de un antagonista del receptor de GAL3 , en donde : (a) el antagonista del receptor de GAL3 enlaza al receptor de GAL 3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior que ,1a afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GAL1 humano; (b) (1) el antagonista del receptor de GAL3 no inhibe la actividad de la monoamina oxidasa A central en más de 50 por ciento, a una concentración de 10 µ?; y (2) el antagonista del receptor de GAL3 no inhibe la actividad de la monomanía cosidaza B central en más de 50 por ciento, a una concentración de 10 µ?,- y (c) el antagonista del receptor de GAL3 enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza a cada uno de los siguientes transportadores: transportador de serotonina, transportador de norepinefriña y transportador de dopamina . La invención proporciona un método de tratar la ansiedad en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una composición que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y una cantidad efectiva terapéuticamente de un antagonista del receptor de GAL3 , en donde: (a) el antagonista del receptor de GAL3 enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior que la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GALl humano; y (b) el antagonista del receptor de GAL3 enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza a cada uno de los transportadores siguientes : transportador de serotonina, transportador de norepinefriña, y transportador de dopamina. En algunas modalidades de esta invención, el antagonista del receptor de GAL3 enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos 30 veces superior que la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GALl humano . 2.En modalidades adicionales de la invención, el antagonista del receptor de GAL3 enlaza al receptor de
GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos 50 veces superior que la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GALl humano . 3. En otras modalidades de la invención, el antagonista del receptor de GAL3 enlaza al receptor de GAL3 con una afinidad de enlace al menos cien veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor e GALl humano . En aún otras modalidades de la invención, el antagonista del receptor de GAL3 enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos 200 veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GAL1 humano. Para los propósitos de esta invención el término "portador aceptable farmacéuticamente" se ha definido en la presente . El término "antagonista", se refiere a un compuesto que enlaza a, y disminuye la actividad de, un receptor en la presencia de un agonista. En el caso de un receptor acoplado a una proteína G, la activación puede medirse usando un sistema mensajero secundario apropiado, el cual es acoplado al receptor en una célula o tej ido en el cual el receptor es expresado. Ejemplos algo específicos pero no limitantes de los sistemas mensajeros secundarios bien conocidos son adenilato ciclasa, movilización de calcio intracelular, activación del canal iónico, guanilato ciclasa, hidrólisis fosfolipídica de inositol, y activación de ??.? quinasa. Contrariamente, el término "agonista" se refiere a un compuesto que enlaza a, e incrementa la actividad de, un receptor en comparación con la actividad del receptor en ausencia de cualquier agonista. Los métodos para efectuar ensayos de mensajeros secundarios se describen en la Publicación de PCT Internacional No. 97/46250 y en la Publicación de PCT Internacional No. 98/15570, los contenidos de las cuales se incorporan a la presente como referencia. En el caso en el que un receptor tenga actividad en la ausencia de un agonista (actividad constitutiva del receptor) el antagonista puede actuar como un agonista contrario o como un modulador alostérico, apuestamente a un antagonista neutro, y suprimir al receptor de señalización independiente del antagonista (Lutz y Kenakin, 1999) . Las categorías de "compuesto antagonista", por consiguiente parecen incluir 1) antagonistas neutros ( los cuales bloquean las acciones agonistas pero no afectan a la actividad constitutiva) ,· 2) agonistas contrarios (los cuales bloquean acciones agonistas así como también a la actividad constitutiva al estabilizar una conformación del receptor inactivo) 3) y moduladores alostéricos (los cuales bloquean acciones agonistas hasta una extensión limitada y los cuales pueden bloquear la actividad constitutiva a través de la regulación alostérica) . La probabilidad de que un antagonista sea neutro y por consiguiente de "eficiencia cero", es relativamente baja, dado que esto requeriría afinidades idénticas por conformaciones terciarias diferentes del receptor. Así, Kenakin propuso en 1996 que, "con el desarrollo de sistemas de pruebas sensibles para la detección de agonismo contrario vendrá la reclasificación de muchos f rmacos. Debe de observarse que numerosos antagonistas neutros clasificados previamente pueden ser agonistas contrarios" (Kenakin, 1996) . Verdaderamente, actualmente hay evidencia de estudios con agentes farmacológicos conocidos para apoyar la existencia de agonistas contrarios para numerosos receptores, que incluyen histamina, 5HTiA, 5HT2c/ canabinoide, dopamina, calcitonina y receptores peptídicos de formilo humano, entre otros (de Ligt, y colaboradores, 2000) ; Herrick-Davis, y colaboradores, 2000; Bakker, y colaboradores, 2000) . En el caso del receptor de 5HT2c, fármacos antipsicóticos atípicos efectivos clínicamente tales como sertindol, clozapina, olanzapina, ziprasidona, risperidona, zotepina, tiospirona, fluperlapina y tenilapina exponen potente actividad contraria mientras que fármacos antipsicóticos típicos tales como clorpromazina, tioridazina, espiperona y tiotixeno, fueron clasificados como antagonistas neutros (Herrick-Davis y colaboradores, 2000) . En el caso del receptor ¾ de la histamina, los anti-alérgicos usados terapéuticamente, cetirizina, cloratadina y epinastina se encontró que eran agonistas contrarios. Estos hallazgos extendieron adicionalmente la idea de que muchos compuestos que se pensaron previamente como antagonistas neutros serán reclasificados como agonistas contrarios cuando se probaron en un sistema receptor activa constitutivamente (de Ligt y colaboradores, 2000) .
Para los propósitos de la invención reclamada, un antagonista de GAL3 útil en el tratamiento de depresión es uno en el cual a) enlaza selectivamente al receptor de GAL3 , y b) expone actividad antidepresiva en la Prueba de Nado Forzado en ratas. Además, un antagonista de GAL3 útil en el tratamiento de ansiedad es uno en el cual a) enlaza selectivamente al receptor de GAL3 , y b) expone actividad ansiolítica en la Interacción Social en rata. También para el propósito de la presente invención, un antagonista de GAL3 útil en el tratamiento de depresión y ansiedad, es uno en el cual a) enlaza selectivamente al receptor de GAL3, b) expone actividad antidepresiva en la Prueba de Nado Forzado en ratas, y c) expone actividad ansiol tica en la Prueba de Interacción Social en ratas . A fin de probar compuestos para enlace selectivo al receptor de GAL3 humano se usaron los cDNAs clonados que codifican tanto a, los receptores de GAL2 y GALl de ratas como humano . Los métodos de ensayo y clonación para los receptores de GALl de ratas y humano se pueden encontrar en la Publicación Internacional de PCT No. O 95/22608, los contenidos de las cuales se incorporan a la presente como referencia. Los métodos de ensayo y clonación para los receptores de GAL2 humano y de ratas pueden encontrarse en la Publicación Internacional de PCT No. WO 97/26853, los contenidos de las cuales se incorporan a la presente como referencia. La presente invención se proporciona para un método de determinar la afinidad de enlace de un antagonista de GAL3 , en donde el antagonista de GAL3 es disuelto en un "solvente adecuado" . Un "solvente adecuado" significa uno que permita la medición de la afinidad de enlace del antagonista de GAL3 humano hacia el receptor de GAL3 humano en concentraciones inferiores a 1 µ?, preferiblemente inferiores a 100 nM. Ejemplos de solventes incluyen, pero no se limitan a, DMSO, etanol, N, N-dimetilacetamida, o agua. Para indolonas, el solvente preferido es DMSO al 3 % (concentración final en el ensayo) . Para pirimidinas, el solvente preferido es etanol al 1 %/ ácido polipurónico F-127 al 0.09 % (concentración final en el ensayo). Para cualquier otro tipo de compuestos, el solvente preferido es el solvente que permite la medición de la afinidad de enlace de un antagonista de GAL3 en la concentración más baja. Una vez que se ha investigado un solvente adecuado para el ensayo de enlace del receptor de GAL3 humano, el mismo solvente se usa en ensayos para determinar la afinidad de enlace al receptor de GALl, al transportador de serotonina, al transportador de norepinefriña, y al transportador de dopamina. Un solvente de DMSO al 0.4 % es usado en el ensayo de la enzima monomanía cosidaza central. En ciertas modalidades, los antagonistas del receptor e GAL3 anteriormente mencionados enlazan adicionalmente al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GAL2 humano. En otras modalidades, el antagonista del receptor de
GAL3 enlaza adicionalmente al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos 30 veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GAL2 humano. En aún otras modalidades, el antagonista del receptor de GAL3 enlaza adicionalmente al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos 50 veces superior que la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GAL2 humano . En algunas modalidades, en antagonista del receptor de
GAL3 humano enlaza adicionalmente al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos cien veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GAL2 humano. En algunas modalidades adicionales, el antagonista del receptor de GAL3 enlaza adicionalmente al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos 200 veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GAL2 humano . En otras modalidades, el antagonista del receptor también enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos .diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza a cada uno de los receptores 5HTIB humano, 5HTiD humano, 5HT1E humano, 5HT1F humano, 5HT2A humano, 5HT2C de rata, 5HT6 humano y 5HT humano. En aún otra modalidad, el antagonista del receptor también enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad d e enlace al menos diez veces superior a la afinidad d e enlace con la cual enlaza al receptor de la histamina ¾ humana. En aún otra modalidad, el antagonista del receptor también enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza a los receptores de la dopamina ??, D , D3 , D4 y D5 humana . En una modalidad adicional, el antagonista del receptor también enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al adrenoreceptor 1? humano, el adrenoreceptor aiB humano, y el adrenoreceptor ocio humano . En otra modalidad, el antagonista del receptor también enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos 10 veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al adrenoreceptor cc2A humano, al adrenoreceptor 2? humano y al adrenorecepfcor cc2c humano. En ciertas modalidades, el antagonista del receptor de GAL3 también enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace menos de diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de 5HT4 humano . En modalidades adicionales, el antagonista del receptor de GAL3 también enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace menos de diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de 5H IA humano . 4. En algunas modalidades el antagonista del receptor no inhibe la actividad de la monoamina oxidasa A central más de 30 por ciento. En modalidades adicionales el antagonista del receptor no inhibe la actividad de la monoamina oxidasa B central más de 30 por ciento. En otras modalidades el antagonista del receptor no inhibe la actividad de la monoamina oxidasa A central más de 15 por ciento. En aún otras modalidades el antagonista del receptor no inhibe la actividad de la monoamina oxidasa B central más de 15 por ciento. En aún otras modalidades el antagonista del receptor no inhibe la actividad de la monoamina oxidasa A central y/o de la monoamina oxidasa B central más de 10 por ciento. Las propiedades de enlace de compuestos para receptores diferentes fueron determinadas usando líneas celulares cultivadas que expresan selectivamente al receptor de interés. Las líneas celulares fueron preparadas al transfectar el cDNA clonado o el DNA genómico clonado o construcciones que contienen tanto el DNA genómico como el cDNA que codifica a los receptores como se describe adicionalmente en los Detalles Experimentales posteriores de la presente. Adicionalmente, las interacciones de enlace de compuestos para diferentes transportadores y enzimas fueron determinadas usando preparaciones de tejido y ensayos específicos como se describe adicionalmente en los Detalles Experimentales posteriores de la presente. En conexión con esta invención, se han empleado un número de receptores clonados discutidos en la presente, como líneas celulares transfectadas establemente, y a satisfacción de, el "Budapest Treaty on the International Recognition of the Deposit of Microorganisttis for the Purpose of Patent Procedure" , y son elaboradas con el American Type Culture Collection, 10801 University Blvd.., anassas, Virginia 20110-2209. Específicamente, a estos depósitos se les ha otorgado los Nos . de Acceso ATCC como sigue :
Depósitos ATCC: Designación Receptor Número de Fecha Acceso de ATCC Depósito GAL1 humano CRL-1650 (CH0)hGalR2 GAL2 humano CRL 12379 07/22/1997 -264 L-hGalR3- GAL3 humano CRL-12373 07/01/1997 228 5HT1A-3 5-HTIA humano CRL 11889 05/11/1995
Ltk-11 5-HT1B humano CRL 10422 04/17/1990 (anteriormente 5-HT1D2 humano) Ltk-8-30-84 human 5-HTiD CRL 10421 04/17/1990 (anteriormente 5-HT1D1 humano) 5HTaE-7 5-HT1E humano CRL 10913 11/06/1991
L-5-HTIF 5-HTIF humano CRL 10957 12/27/1991
L-NGC-5HT2 5-HT2A humano CRL 10287 10/31/1989 (anteriormente 5-HT2 humano) PSr-lc Rat 5-HT2C 67636 (anteriormente 5HT1C de rata) pBluescript 5-HT4 humano 75392 12/22/1992 -hSlO L-5HT-4B 5-HT7 humano CRL 11166 10/20/1992 (anteriormente 5-HT4B humano) L-Ctic OCIA humano CRL11140 09/25/1992 (anteriormente alC humano) L-CCiu ais humano CRL11139 09/25/1992
L-ctiA aiD humano CRL11138 09/25/1992 (anteriormente cclA humano) L-c2ft a2 humano CRL11180 11/06/1992
L-NGC- 2B a2B humano CRL10275 10/25/1989
L- 2C a2C humano CRL11181 11/06/1992 pDopDi-GL- D5 humano 40839 07/10/1990 30 (anteriormente ??ß humano) pCEXV-¾ Hi humano 75346 11/06/1992
Los receptores "5-HTlc", "5-HTiDi", "5-HT1D2", y "5-HT2" fueron redenominados los receptores HT2C", K5-HT1D", "5-HT1B", "5-HT7", y "5-HT2A", respectivamente, por el Serotonin Receptor Nomenclature Committee of the IUPHAR. • Los "ctic humano" , "a1? humano" , y "Dip humano" fueron redenominados waia humano" , "a1D humano" , y "D5 humano" respectivamente . Se depositaron las siguientes secuencias de receptores con la base de datos de DNA de GenBank, la cual es manejada por el National Center for Biotechnology (Bethesda, MD) .
*E1 receptor "Dia" fue redenominado el receptor "Di humano" . Esta invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva terapéuticamente del compuesto de la invención y un portador aceptable farmacéuticamente. En una modalidad, la cantidad del compuesto es una cantidad desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 800 mg. En otra modalidad, la cantidad del compuesto es una cantidad desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 500 mg. En otra modalidad, la cantidad del compuesto es una cantidad desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 250 mg. En otra modalidad, la cantidad del compuesto es una cantidad desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 60 mg. En otra modalidad, la cantidad del compuesto es una cantidad desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 20 mg. En una modalidad adicional, el portador es un líquido y la composición es una solución. En otra modalidad, el portador es un sólido y la composición es un polvo o tableta. En una modalidad adicional, el portador es un gel y la composición es una cápsula o supositorio . Esta invención proporciona una composición farmacéutica elaborada al combinar una cantidad efectiva terapéuticamente del compuesto de esta invención y un portador aceptable farmacéuticamente. Esta invención proporciona un proceso para elaborar una composición farmacéutica que comprende combinar una cantidad efectiva terapéuticamente del compuesto de esta invención y un portador aceptable farmacéuticamente. En el tema de la invención una "cantidad efectiva terapéuticamente" es cualquier cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto que sufre de una enfermedad contra la cual los compuestos son efectivos, causa reducción, remisión, o regresión de la enfermedad. En el tema de la solicitud, un "sujeto es un vertebrado, un mamífero, o un humano. La presente invención proporciona un método de tratar al sujeto que sufre de depresión, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto proporcionado en la presente invención, efectiva para tratar la depresión del sujeto. En la presente invención también se proporciona un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto proporcionado en la presente invención, efectiva para tratar la ansiedad del sujeto. La presente invención se proporciona adicionalmente para un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión y de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto descrito en la presente invención, efectiva para tratar la depresión y la ansiedad del sujeto. La presente invención se proporciona para el uso de cualquiera de los compuestos químicos descritos en la presente para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una anormalidad. La invención también se proporciona para el uso de un compuesto químico para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una anormalidad, en donde la anormalidad es aliviada al disminuir la actividad de un receptor de GAL3 humano. En una modalidad, la anormalidad es depresión. En una modalidad, la anormalidad es ansiedad. En una modalidad, la anormalidad es depresión y ansiedad. En una modalidad, el compuesto químico es un antagonista del receptor de GAL3 , en donde: (a) el antagonista del receptor de GAL3 enlaza al receptor de GAL 3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GAL1 humano ,- (b) (1) el antagonista del receptor de GAL3 no inhibe la actividad de la monoamina oxidasa A central en más de 50 por ciento, a una concentración de 10 µ?; y (2) el antagonista del receptor de GAL3 no inhibe la actividad de la monoamina oxidasa B central en más de 50 por ciento, a una concentración de 10 µ?; y (c) el antagonista del receptor de GAL3 enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza a cada uno de los siguientes transportadores: transportador de serotonína, transportador de norepinefriña y transportador de dopamina. En una modalidad, el compuesto químico es un antagonista del receptor de GAL3 , en donde: (a) el antagonista del receptor de GAL3 enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GAL1 humano y (b) el antagonista del receptor de GAL3 enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza a cada uno de los transportadores siguientes: transportador de serotonína, transportador de norepinefriña, y transportador de dopamina. En la presente invención el término "portador aceptable farmacéuticamente" es cualquier portador farmacéutico conocido por los expertos en la materia como útil para formular composiciones farmacéuticas. El 24 de Diciembre de 1997 el "Food and Drug Administration of the United States Department of Health and Human Services" publicó una guía intitulada "Q3C Impurities: Residual Solvent" . La guía recomienda cantidades aceptables de solventes residuales en productos farmacéuticos para la seguridad del paciente, y recomienda el uso de menos solventes tóxicos en la fabricación de substancias fármacos y formas de dosificación. La Tabla 1 de la guía enlista"Solventes de Clase 1". La guía establece entonces que el uso de solventes de Clase 1 sería evitado en la producción de substancias fármacos, excipientes, o productos de fármacos a menos que su uso pueda ser fuertemente justificado en una evaluación de riesgo-beneficio. La guía establece adicionalmente que los solventes de Clase 2 estarían limitados, a fin de proteger a pacientes de los efectos adversos . La guía caracterizó los siguientes solventes como Solventes de Clase 1: benceno, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano, 1,1-dicloroeteno, y 1 , 1 , 1-tricloroetano . La guía, caracterizó los siguientes solventes como Solventes de Clase 2 : acetonitrilo, clorobenceno, cloroformo, ciclohexano, 1,2-dicloroeteno, diclorometano, 1 , 2-dimetoxietano, N, N-dimetilacetamida, N, N- dimetilformamida, 1, 4- dioxano, 2-etoxietanol, etilenglicol , formamida, hexano, metanol, 2-metoxietanol , metilbutil cetona, metilciclohexano, N-metilpirrolidona, nitrometano, piridina, sulfplano, tetralin, tolueno, 1, 1, 2- tricloroeteno y xileno. Como se usa en esta invención el término "portador aceptable farmacéuticamente" no incluirá los Solventes de Clase 1 y de Clase 2. En una modalidad de la presente invención, el portador farmacéutico puede ser un líquido y la composición farmacéutica podría estar en la forma de una solución. En otra modalidad, el portador aceptable farmacéuticamente es un sólido y la composición está en la forma de un polvo o tableta. En una modalidad adicional, el portador farmacéutico es un gel y la composición está en la forma de un supositorio o crema. En una modalidad adicional el compuesto puede ser formulado como una parte de un parche transdérmico aceptable farmacéuticamente. En aún una modalidad adicional, el compuesto puede ser suministrado al sujeto por medio de un nebulizador o inhalante. Un portador sólido puede incluir una o más substancias que pueden también actuar como portadores endógenos (por ejemplo, portadores nutrientes o micronutrientes) , agentes saborizantes , lubricantes, solubilizantes , agentes de suspensión, rellenos, antiad erentes , auxiliares de compresión, aglutinantes o agentes desintegradores de la tableta; puede también ser un material encapsulante . En polvos, el portador es un sólido finamente dividido, el cual está en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En tabletas, el ingrediente activo es mezclado con un portador que tenga las propiedades de compresión necesarias en las proporciones adecuadas y es compactado en la forma y tamaño deseado. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen hasta 99 % del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico. Los portadores líquidos son usados al preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires y composiciones presurizadas . El ingrediente activo puede estar disuelto o suspendido en un portador líquido aceptable farmacéuticamente tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas aceptables farmacéuticamente. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticamente aceptables tales como solubilizantes , emulsificantes , reguladores, conservadores, edulcorantes, agentes saborizantes , agentes de suspensión, agentes espesantes, colorantes, reguladores de viscosidad, estabilizantes o osmoreguladores . Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para administración oral o parenteral incluyen agua (que contienen parcialmente aditivos como los anteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetil celulosa sódica) , alcoholes (que incluyen alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos , por • ejemplo glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate) . Para administración parenteral, el portador puede también ser un éster oleoso tal como oleato de etilo o miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles son útiles en composiciones en forma liquida estériles para administración parenteral. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser hidrocarburos halogenados u otro propelente aceptable farmacéuticamente.
Las composiciones farmacéuticas liquidas que son soluciones o suspensiones estériles pueden ser utilizadas por ejemplo por inyección intramuscular, intrarraquídea, epidural, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles pueden también ser administradas intravenosamente. Los compuestos pueden ser preparados como una composición sólida estéril que ser disueltos o suspendidos en el momento de administración usando agua, solución salina estéril, u otro medio inyectable estéril apropiado. Se pretende que los portadores incluyan aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes , conservadores, colorantes y recubridores inertes y necesarios . El compuesto puede ser administrado oralmente en la forma de una solución o suspensión estéril que contiene otros solutos o agentes de suspensión (por ejemplo, suficiente solución salina o glucosa para elaborar la solución isotónica) , sales biliares, acacia, gelatina, sorbitan, polisorbato 80 (esteres de oleato de sorbitol y sus anhídridos copolimerizados con óxido de etileno) y los similares . El compuesto puede también ser administrado oralmente ya sea en forma de composición sólida o líquida. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como pildoras, cápsulas, gránulos, tabletas, y polvos, y formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elíxires, y- suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones, y suspensiones estériles. Las dosificaciones óptimas a ser administradas pueden ser determinadas por los expertos en la materia, y variarán con el compuesto particular en uso, la potencia de la preparación, el modo de administración, y el avance de la condición de la enfermedad. Los factores adicionales que dependen del sujeto particular que es tratado dará como resultado una necesidad de ajustar las dosificaciones, que incluyen la edad, peso, género, dieta, y tiempo de administración del sujeto. Esta invención será mejor comprendida desde los
Detalles Experimentales que siguen. No obstante, un experto en la materia apreciará fácilmente que los métodos específicos y los resultados discutidos son meramente ilustrativos de la invención como se describe más completamente en las reivindicaciones que siguen posteriormente . Detalles Experimentales I. Síntesis de los Compuestos Químicos Los siguientes ejemplos son con el propósito de ilustrar métodos útiles para elaborar los compuestos de esta invención. Métodos Generales : Todas las reacciones fueron efectuadas bajo una atmósfera de Argón y los reactivos, puros, o en solventes apropiados, fueron transferidos al recipiente de reacción vía técnicas de jeringa y cánula. Los solventes anhidros fueron adquiridos de la Aldrich Chemical Company y usados como se recibieron. Los ejemplos descritos en la patente fueron nombrados usando el ACD/ ame Program (versión 4.01, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Notario, M5H2L3 , Canadá). Los espectros de 1NMR y 13C NMR fueron registrados ya sea a 300 MHz (GEQE Plus) o 400 MH2 (Bruker Avance) en CDC13 como solvente y tetrametilsilano como el estándar interno a menos que se haga notar de otra manera. Los desplazamientos químicos (d) se expresan en ppm, las constantes de acoplamiento (J") , se expresan en Hz, y los patrones de disociación se describen como sigue: s = individual, d = doblete,- t = triplete; q = cuarteto; quinteto; sexteto; septeto; br = amplio; m = multipleto; dd = doblete de dobletes; dt = doblete de tripletos. Se efectuó el análisis elemental por Robertson icrolit Laboratories, Inc. A menos que se especifique de otra manera , el espectro de masa se obtuvo usando ionización por electronebulización (ESI, Micromass Platform II) y se reportó MH+. La cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo sobre placas de vidrio pre-recubiertas con gel de sílice 60 F2s4 (0.25 mm, EM Separations Tech.) La TLC preparativa se llevó a cabo sobre láminas de vidrio pre-recubiertas con gel de sílice GF (2 mm, Analtech) . La cromatografía instantánea de columna se efectuó sobre gel de sílice de Merck 60 (malla 230 - 400) . Los puntos de fusión (pf) se determinaron en tubos capilares abiertos en un equipo Mel-Temp y no fueron corregidos. Se usaron las siguientes abreviaciones adicionales: HOAC, ácido acético; DIPEA, diisopro iletilamina; D F, N, N- dimetilformamida; EtOAc, acetato de etilo; MeOH, metanol; TEA, trietila ina; THF, tetrahidrofurano; Todas las proporciones de solventes están en volumen/ olumen a menos que se establezca de otra manera. A. Procedimientos Generales para Preparar Pirimidinas Los compuestos de esta invención se prepararon al desplazar sucesivamente los tres átomos de cloro de una 2, 4, 6- tricloropirimidina con aminas. Se encontró que algunas aminas (es decir anilinas) desplazan selectivamente el cloro de la posición 2 de 2 , 4 , 6-tricloropirimidina, mientras que otras aminas (por ejemplo piperidina) desplazan selectivamente el primer cloro de las posiciones 4- y 6- (observe que las posiciones 4- y 6- son equivalentes químicamente) . Algunas aminas no reaccionan selectivamente en ambas posiciones 2- y 4- de 2, 4, 6-tricloropirimidina. También se encontró que si la pirimidina es substituida en la posición 4- o 6- con una amina (mono- o di- substituida, o sin substituir) , entonces la siguiente amina (mono- o di- substituida) sufre substitución en la posición 2- de la pirimidina. Así, se usaron varios Procedimientos diferentes para obtener los compuestos descritos en esta invención. Los siguientes Procedimientos son representativos de los métodos que son útiles para elaborar los compuestos de esta invención. Procedimiento A: 4, 6-DICLORO-2V -FENIL-2-PIRIMIDINAMINA: Se añade gota a gota una solución de 2 , 4, 6- tricloropirimidina (5.5 g, 30 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mi) a una solución de anilina (2.8 mi, 1 equivalente) en tetrahidrofurano (25 mi). Se añadió N, N -diisopropiletilamina (5.2 mi) y la solución se agitó a temperatura ambienté toda la noche. Se removió el solvente y el material crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice. Se eluyó la columna con acetato de etilo al 3 % en hexano, seguido por acetato de etilo al 15 % en hexano. Se removió el eluyente , dando 4, 6- dicloro- N- fenil- 2- pirimidinamina (1.11 g, 4.6 mmoles, 15 %, Rf = 0.4 en acetato de etilo al 3 % en hexano) . Procedimiento B: 4, 6-DICL0R0-J\r- (3 , 4-DICLOROFBNIL) -2-PIRIMIDINAMINA: Una solución de 2, 4, 6- tricloropirimidina (5.00 g) , 3, 4-dicloroanilina (4.45 g, 1 equivalente) en 1,4-dioxano (20 mi) y ?G,?-diisopropiletilamina (10 mi) , se calentó a reflujo con agitación por 3 horas. Se removió el solvente y el material crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice. Se eluyó la columna con un gradiente de ciclohexano a acetato de etilo/ ciclohexano (1:9). Se removió el eluyente, dando 4, 6-dicloro-N- (3,4-diclorofenil) -2-pirimidinamina (1.83 g, 58 %, Rf = 0.39 en acetato de etilo/ ciclohexano, 2:3) . Procedimiento C: 6-CLQRO-JV4,iV4-DIMETIL-.W2-FEMIL-2, 4-PIRIMIDINDIAMINA: Se añadió dimetilamina en tetrahidrofurano (2M, 15 mi) a una solución de 4, 6-dicloro-iV-fenil-2-pirimidinamina (0.715 g, 2.97 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mi) y N,N-diisopropiletilamina (0.52 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se removió el solvente y el material crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:9) . Se removió el eluyente, dando 6-cloro-J^,_\^-d'imetil--V3-fenil-2 , 4-pirimidindiamina (0.592 g, 2.39 mmoles, 80 %, Rf = 0.3). Procedimiento D: 2 , -DICLORO-6- (1-PIPERIDINIL) PIRI IDINA: Una mezcla de 2 , 4 , 6-tricloropirimidina (5.0 g, 27 mmoles) y piperidina (2.3 g, 27 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mi) y N, N-diisopropiletílamina (3.5 g, 27 mmoles) se agitó a temperatura ambiente por 24 horas . Se removió el solvente y el material crudo se purificó por cromatografía instantánea de columna sobre gel de sílice. Se eluyó la columna con un gradiente de hexano para producir acetato de etilo/hexano (1:4). Se removió el eluyente, dando 2 , 4-dicloro-6- (1-piperidinil) pirimidina (3.6 g, 15.8 mmoles, 59 %, Rf = 0.58 en acetato de etilo/hexano, 1:4) . Procedimiento E: 4-CLORO-6- (1-PIPERIDINIL) -2- (4-G3- (TRIFLUOROMETIL) -2- PIRIDINILl-l-PIPERAZINILlPIRIMIDIHA: Una mezcla de 2,4-dicloro-6- (1-piperidinil) pirimidina (100 mg, 0.43 mmoles) y l-[3- (trifluorometil) pirid-2-il]piperazina (119 mg, 0.52 mmoles) en clorobenceno (1 mi) se calentó a 140 °C en un tubo sellado por 24 horas . El solvente se removió y el material crudo se purificó por TLC preparativa, eluyendo con hexano/acetato de etilo (9:1), se obtuvo 4- cloro- 6-(1- piperidinil) - 2- {4- [3 - (trifluorometil) - 2- piridinil]-1- piperazinil} pirimidina, como un sólido (79 mg, 0.19 mmoles, 44 %) .
Procedimiento F: N-(4- METILFENIL) - 6- (1- PIPERIDINIL) - 2- (4- G3-(TRIFLUORO ETIL) - 2- PIRIDINILl- 1- PIPERAZINIL}- 4-PIRI IDINA INA: Una mezcla de 4-cloro- 6- (1- piperidinil) -2- {4- [3- (trifluorometil) - 2- piridinil]- 1-piperazinil}pirimidina (75.0 mg, 0.176 mmoles) , se calentaron p-toluidina (23.1 mg, 0.216 mmoles), 1, 1'-(bisdifenilfosfinol) - 1, l'-binaftol (8.4 mg) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (8.2 mg) , y ter-butóxido de sodio (86.4 mg) en tolueno seco (1 mi), a 90 °C en un tubo sellado por 90 minutos. El solvente se removió y el material crudo se purificó por TLC preparativa, eluyendo con hexano/acetato de etilo (4:1). Se obtuvo N- (4-metilfenil) - 6- (1- piperidinil)- 2- {4- [3-(trifluorometil) - 2- piridinil]- 1- piperazinil}- 4-pirimidinamina, desde la banda a R¡ = 0.4, como un sólido (59.5 mg, 0.119 mmoles, 68 %) . Procedimiento G: V2-ETIL-J^-[2- (lH-3-INDOLIL)ETIL|-.W4- (4-METILFENIL) -6-PIPERIDINO-2 , 4-PIRIMIDINDIAMINA: Una mezcla de N-[4-cloro-6- (1-piperidinil) - 2- pirimidinil]- N- etil- N- [2- (1H-indol-3-il) etilamina (33.4 mg, 0.087 mmoles) y p-toluidina (47 mg, 0.43 mmoles) se calentó bajo argón puro a 160 °C en un tubo sellado por 12 horas . El material crudo se purificó por TLC preparativa, eluyendo con hexano/ acetato de etilo (4:1). Se obtuvo iY2-etil-iV2- [2- (??-3-indolil) etilj-W- (4-metilfenil) -6-piperidino-2 , 4-pirimidindiamina, desde una banda a Rf = 0.37, como un sólido (15 mg, 0.033 mmoles, 38 %) . Procedimiento H: 2 , 6-DICLORO-N,M-DIMETIL-4-PIRIMIDINA INA: Se añadió hidruro de sodio (0.13 g, 0.79 mmoles), a una solución de 2, 6-dicloro-4-pirimidinamina (0.40 g, 0.95 mmoles) en tetrahidrofurano seco (5 mi) y se agitó por 10 minutos, hasta el punto en el cual la evolución del gas hubo cesado. Se añadió yoduro de metilo (0.06 mi, 0.95 mmoles) y la solución resultante se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. La solución se detuvo con solución acuosa de cloruro de amonio/carbonato de amonio. La solución se extrajo con acetato de etilo y los extractos fueron secados sobre sulfato de sodio. El solvente se removió y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1). El producto deseado (Rf = 0.55) se obtuvo como un polvo blanco (70 mg, 0.36 mmoles, 46 %) . Procedimiento I : N-ETIL-2- (1H-INDOL-3-IL) ETANAMINA: Etapa 1. Se añadió gota a gota anhídrido acético (1.02 g) , a una solución agitada de triptamina (1.60 g) en tetrahidrofurano (5 mi) a 0 °C y luego se llevó a la temperatura ambiente. Después de 2 horas, el solvente se removió y el residuo fue captado en acetato de etilo. La solución se filtró a través de un tapón de gel de sílice y el solvente se removió, dando N-[2- (lH-indol-3-il) etilacetiltriptaminacetamida (1.S5 g, 100 %) - Etapa 2. Se añadió gota a gota hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano (1M, 30 mi) , a una solución agitada de N-[2- (lH-indol-3-il) etilacetiltriptaminacetamida
(2.02 g) en tetrahidrofurano (10 mi) a 0 °C. La solución fue entonces calentada a reflujo toda la noche. La solución se enfrió a 0 °C y se añadió agua cuidadosamente gota a gota. El sólido blanco se filtró y se enjuagó con éter/metanol (9:1, 2 X 25 mi) . El solvente se removió desde el filtrado, dando N-etil-2- (lH-indol-3-IL) etanamina como un aceite amarillo pálido viscoso (1.75 g, 93 %) . Procedimiento J: 4-CLO O-N-r2- (lh-IND0L-3-IL) -l-METILET Ll-6- (1-PIPERIDINIL) -2-PIRIMIDINAMINA: Una mezcla de 2 , 4-dicloro-6-(l-piperidinil)pirimidina (80 mg, 0.34 mmoles) , -metiltriptamina (59 mg, 0.34 mmoles), y carbonato de potasio (47 mg, 0.34 mmoles) en clorobenceno (1 mi) se calentó a 150 °C en un tubo sellado por 16 horas. Se removió el solvente y el material crudo se purificó por TLC preparativa, eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (4:1). Se obtuvo 4-cloro-N- [2- (lH-indol-3 -il) -1-metiletil]- 6- (1-piperidinil) - 2- pirimidinamina (Rf = 0.19), como un sólido (64.5 mg, 51 %) . ½ NMR (300 MHz, CDC13) d 8.29 (br s, 1H) , 7.68 (br d, 1H, J = 7.5), 7.32 (d, 1H, J = 7.8), 7.16 (t, 1H, J = 7.8), 7.12 (t, 1H, J = 7.8), 6.95 (d, 1H, J = 2.1), 5.87 (s, 1H) , 4.89 (br d, 1H, J = 8.1), 4.36 (sexteto, 1H, J = 6.6), 3.58 - 3.50 (m, 4H) , 3.07 (dd, 1H, J = 14.4, 5.1), 2.83 (dd, 1H, J = 14.1, 7.2), 1.70 - 1.55 (m, 6H) , 1.16 (d, 3H, J = 6.6) Procedimiento K: N- (4-METILFENIL) -2- (1-PIPERAZINIL) -6- (1-PIPERIDINIL) -4-PIRIMIDINAMINA: Una solución de 2- (4-bencil-l-piperazinil) -N- (4-metilfenil) -6- (1-piperidinil) -4-pirimidinamina (0.40 g, 0.90 inmoles) y formiato de amonio (0.28 g, 4.5 mmoles) en metanol sobre paladio al 10 %/carbón se agitó a 70 °C por 3 horas. La solución se enfrió y se pasó a través de celita. Se removió el solvente, dando el producto deseado como un sólido (0.21 g, 0.60 mmoles, 66 %) . Procedimiento L : N- (4-METILFENIL) - 2- [4- (3 -METIL-2-PIRIDINIL) -PIPERAZINIL]- 6- (1- PIPERIDINIL) - 4- PIRIMIDINAMINA: Una mezcla de N- (4-metilfenil) - 2- (1-piperazinil) - 6- (1-piperidinil) - 4- pirimidinamina (100 mg, 0.284 mmoles) , 2-bromo- 3- metilpiridina (54 mg, 0.312 mmoles) , 1, 1'-(bisdifenilfosfino) -1, 1' -binaftol (13 mg) , tris (dibenciliden acetona) dipaladio(O) (13 mg) , y ter-butóxido de sodio (136 mg) en tolueno seco (4 mi) se calentó a 90 °C en un tubo sellado por 2 horas. La reacción se detuvo con agua y la solución fue extraída tres veces con acetato de etilo. El solvente se secó y removió. El material crudo fue purificado por TLC preparativa, eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1). Se obtuvo N- (4-metilfenil) -2-[4- (3- metil- 2- piridinil) - 1-piperazinil]- 6- (1- piperidinil) - 4- pirimidinamina, desde la banda de f = 0.46, como un sólido (17.1 mg, 0.0385 mmoles, 14 %) . Procedimiento : 4, 6-DICLORO-2-{4-r3- (TRIFLUOROMETIL) -2-PIRIDINILl- 1-PIPERAZINILlPIRIMIDINA V 2,4-DICLORO- 6- {4- G3-(TRIFLUOROMETIL) - 2- PIRIDINILl- 1- PIPERAZINILjPIRI IDINA: Una solución de 4-[3- (trifluorometil) - 2- piridinil]- 1-piperazina (127 mg, 0.66 mmoles), 2 , 4 , 6-tricloropirimidina (100 mg, 0.55 mmoles) y N, N-diisopropiletilenamina (95 µL) en tetrahidrofurano (1 mi) se agitó a 0 °C por 15 minutos. En ese momento, el material inicial no pudo detectarse por TLC. Se removió el solvente y el material crudo fue purificado por TLC preparativa, eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:4) . Se removieron dos bandas, dando 4,6-dicloro-2-{4- [3- (trifluorometil) - 2- piridinil]-l-piperaziniljpirimidina (41.7 mg, 0.110 mmoles, 17 %, Rf = 0.41), y 2,4-dicloro-6-{4- [3- (trifluorometil) - 2-piridinil]- 1- piperazinil}pirimidina (162 mg, 0.429 mmoles, 65 %, Rf = 0.10) .
Procedimiento N: 4-{4-f4-CLORO- 6- (DIMETILAMINO) - 2- PIRIMIDINIL]- 1- PIPERAZlNILlFENOL : DIPEA (4.535 g, 0.0260 mmoles) se añadieron a una solución agitada de 4- N, N- dimetilamino-2 , 6-dicloropirimidina (2.00 g, 0.0104 moles) y 4- (1-piperazinil) fenol (2.23 g, 0.0125 moles) en THF (50 mi) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla resultante fue reflujada por 48 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se detuvo la reacción con agua (100 mi) , se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se redisolvió en EtOAc . La capa orgánica se separó y se lavó con agua (2 X 100 mi) , salmuera (2 X 100 mi) y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando EtOAc/Hexano (1:9), dando el producto deseado (2.77 g, 80 %) . Procedimiento 0: Una solución de p-toluidina (0.2 g, 1.87 mmoles) en THF (2 mi) se añadió a una suspensión agitada de NaH (0.11 g, 2.79 mmoles) en THF anhidro (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 40 °C por 15 minutos bajo argón y se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla anterior 6-cloropirimidina (0.34 g, 1.03 mmoles) en THF (25 mi) y la mezcla resultante se calentó a reflujo por 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se detuvo la reacción con solución saturada de NH4C1 (2 gotas) . El producto crudo se concentró bajo presión reducida y se redisolvió en EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con solución acuosa de ácido cítrico (2 X 100 mi) , agua (2 X 100 mi) y salmuera (2 X 100 mi) . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice usando EtOAc/hexanos (1:4), dando el producto deseado (0.23 g, 55 %) · Procedimiento P: 2- (4-BENCIL-l-PIPERAZINIL) - N4- (3 , 4-DICLOROFENIL) -Ns, -\^-???????-4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se añadió ter-butóxido de potasio (1.6 mmoles, 1 M en 2-metil 2 propanol) a una solución de N-[2 - (4-bencil- 1- piperazinil) - 6- cloro- 4-pirimidinil]- N, N-dimetilamina (0.331 g, 0.997 mmoles) y 3 , 4-dicloroanilina (0.178 g, 1.10 mmoles) en dioxano (2 mi) . Subsecuentemente, se añadieron tris (dibencilidinacetona) dipaladio (40 mg, 0.04 mmoles) y 2,2' -Bis (difenilfosfino) - 1, 1-binaftil (44 mg, 0.070 mmoles) y la mezcla se agitó por 7 horas a 110 °C. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue tratado con solución saturada de NaHC03 (50 mi) y se extrajo con CH2C12 (3 X 50 mi) .'La capa orgánica se lavó con salmuera (2 X 100 mi) , se secó sobre Na2S04, se concentró al vacío, y se purificó por TLC preparativa usando hexano/ EtOAc para dar el producto deseado (300 mg, 65 %) . Procedimiento Q: ?G-G2- (4-BENCIL-l-PIPERAZINIL) -6-CLORO-4-PIRI IDINIL1-N,N: Se añadió gota a gota DIPEA (5.00 G, 40.0 mmoles) a una solución de la N- (2 , 6-dicloro-4-pirimidinil) -N, N-dimetilamina (5.70 g, 29.6 mmoles) y bencil piperazina (6.00 g, 34.0 mmoles) en m-xileno (15 mi) . La mezcla se agitó toda la noche a 130 °C, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con solución saturada de NaHC03 (50 mi) y luego se extrajo con CH2C12 (3 X 50 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera (2 X 100 mi) , se secó sobre Na2S04, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre sílice usando EtOAc/hexano (1:3), dando el producto deseado (6.8 g, 20 mmoles, 67 %) . Procedimiento R : N4, N4- DI ETIL- N6- (4-METILFENIL) - N2- (2-FENILETIL) -2,4, 6-PIRI IDINETRIAMINA: Una mezcla de N-[4- (dimetilamino) - 6- (4- toluidino) - 2- pirimidinil]- 2-fenilacetamida (60 mg, 0.166 mmoles) , y LAH (1 mi, 1M en THF) en THF (10 mi) fue reflujada por 3 horas. Se concentró al vacío el producto puro y se trató con solución saturada de NaHC03 (50 mi) y se extrajo con CH2C12 (3 X 50 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera (2 X 100 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por TLC preparativa usando hexano/EtOAc (1:3), dando el producto deseado (30 ! mg, 52 %) . Procedimiento S: N-Í4-DIMETILAMIN0) - 6- (4- TOLUIDINO) - 2- PIRIMIDINIL1- 2- FENILACETAMIDA: Una mezcla de N4 , N4-dimetil- N6- (4-metilfenil) - 2, 4, 6- pirimidintriamina (122 mg, 0.50 mmoles), cloruro de fenilacetílo (84 mg, 0.55 mmoles), y trietilamina (100 mg, 1.00 mmoles) en CH2C12 se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El producto crudo se concentró al vacío y se trató con solución saturada de NaHC03 (50 mi) y se extrajo con CH2C12 (3 X 50 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera (2 X 100 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por TLC preparativa usando hexano/EtOAc (1:3), dando el producto deseado (60 mg, 33 %) . Procedimiento T:
Una mezcla de N4- (3-metoxifenil) - N6, N6- dimetil- 2-[4- (2- tienilcarbonil) - 1- piperazinil]- 4, 6-pirimidindiamina (28 mg, 0.06 mmoles) y LAH (300 µL 1 , 0.3 mmoles) en THF (10 mi) se reflujo por 16 horas. El producto crudo se concentró . al vacío y se trató con solución saturada de NaHC03 (50 mi) y se extrajo con EtOAc (3 X 50 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera (2 X 100 mi) , se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por TLC preparativa usando hexano/EtOAc (1:3), dando el producto deseado (20 mg, 39 %) . Procedimiento U: 2-G4- (3-METOXIBENCIL) - 1- PIPERAZINILl- N4- (3- ETOXIFENIL) -N6, N6- DIMETIL- 4, 6- PIRI IDINDIA INA: Una solución de N4- (3 -metoxifenil) - N6, N6- dimetil- 2- (1-piperazinil) - 4, 6- pirimidindiamina (36 mg, 0.1 mmoles), DIPEA (52 mg, 0.4 mmoles), y 1- (clorometil) - 3-metoxibenceno (20 mg, 0.13 mmoles) en 5 mi de dioxano se agitó a 100 °C por 16 horas. El producto crudo se concentró al vacío y se trató con solución saturada de NaHC03 (50 mi) y se extrajo con CH2C12 (3 X 50 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera (2 X 100 mi), se secó sobre Na2S04, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre sílice usando hexano/EtOAc, dando el producto deseado (32 mg, 70 %) .
Procedimiento V: 6-CLORO-iV4- (4-METILFENIL) - 2, 4-PIRIMIDINDIAMINA: Una mezcla de 4,6-dicloro- 2- pirimidindiamina (1.64 g, 0.01 moles), p-toluidina (1.07 g, 0.01 moles) en dioxano (2 mi) se calentó en un tubo sellado por 30 minutos a 140 °C. El producto crudo se trató con NaOH (50 mi, 1M) y se extrajo con CH2C12 (3 X 50 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera (2 X 100 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre sílice usando hexano/EtOAc (1:3), dando el producto deseado (2 g,78 %) . Procedimiento W: N4- (3-METOXIFENIL) - N6, N6- DIMETIL- 2- G4- (2-TIENILCARBONIL) - 1 PIPERAZINILl- 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Una mezcla de ácido 2 -tiofencarboxílico (15 mg, 0.12 mmoles) , DIPEA (129 mg, 1.00 mmoles) y N, N' , N' -tetrametiluronio hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol- 1- ilo) (44 mg, 0.12 mmoles) en DMF (5 mi) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se añadió a la mezcla anterior iV4- (3- metoxifenil) - N6, N6- dimetil- 2- (1-piperazinil) - 4, 6-pirimidindiamina (36 mg, 0.10 mmoles) y se agitó a la temperatura ambiente por 16 horas. El producto crudo se trató con solución saturada de NaHC03 (50 mi) y se extrajo con EtOAc (3 X 50 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera (2 X 100 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre sílice usando hexano/EtOAc (1:3), dando el producto deseado (25 mg, 57 %) . Procedimiento X: 2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL) - N4- (3- METOXIFENIL) - N6, N*- DIMETIL- 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Una mezcla de N4-(3- metoxifenil) - N6, N6- dimetil- 2- (1- piperazinil) - 4, 6- pirimidindiamina (36 mg, 0.10 mmoles) y benzaldehido (11 mg, 0.1 mmoles) en una solución de metanol (5 mi) y ácido acético (0.5 mi) se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Se añadió a la solución anterior cianoborohidruro de sodio (7 mg, 0.1 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El producto crudo se trató con solución saturada de NaHC03 (50 mi) y se extrajo con EtOAc (3 X 50 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera (2 X 50 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre sílice usando hexano/ EtOAc (1:3), dando el producto deseado (8 mg, 40 %) . Procedimiento Y: 2- [4- (4- B OMOFENIL) - 1-PIPERAZINIL]- ^-(3- ETOXIFENIL) -N6, N6- DIMETIL- 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Una mezcla de N4- (3-metoxifenil) - N6, N5- dimetil- 2- (1-piperazinil) - 4, 6-pirimidindiamina (36 mg, 0.1 mmoles), 1-bromo-4-fluorobenceno (20 mg, 0.13 mmoles) se calentó a 100 °C por 1 hora. El producto crudo se disolvió en C¾C12 (0.5 mi) y se purificó por TLC preparativa, usando metanol al 5 % en EtOAc, dando el producto deseado (20 mg, 40 %) . Procedimiento Z : 2- G4- (2- METOXIBENCIL) - PIPERAZIMILl- N4, J^-DIMETIL- N6- (4-METILFENIL) -4 , 6-PIRIMIDINDIAMINA: Una mezcla de N4, I^-dimetil- N6- (4- metilfenil) - 2- (1- piperazinil) - 4, 6-pirimidindiamina (30 mg, 0.086 mmoles) , 1- (clorometil) - 2-metoxibenceno (17 mg, 0.1 mmoles) y trietilamina (200 mg, 2 mmoles) en DMF (1 mi) , se calentó por microondas a 200 °C por 12 minutos. El producto crudo se trató con solución saturada de NaHC03 (50 mi) y se extrajo con EtOAc (3 X 50 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera (2 X 100 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre sílice usando hexano/ EtOAc (1:3), dando el producto deseado (10 mg, 27 %) . Procedimiento AA: N4- (3- METOXIFENIL) - N6, N6- DIMETIL- 2- f4- (2-TIENILCARBOMIL) - 1- PIPERAZINIL"!- 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Una solución de N4- (3 -metoxifenil) -Ne, Ns- dimetil-2- (1- piperazinil)- 4, 6- pirimidindiamina (33 mg, 0.1 mmoles), cloruro de 2- tiofencarbonilo (20 mg, 0.14 mmoles), y trietilamina (40 mg, 0.4 mmoles) en CH2C12 (5 mi) se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El producto crudo se concentró al vacío y se trató con solución saturada de NaHC03 (50 mi) y se extrajo con CH2C12 (3 X 50 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera (2 X 100 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre sílice usando hexano/ EtOAc (1:3), dando el producto deseado como un aceite rojo pálido (35 mg, 80 %) . Procedimiento BB: N4, N4- DIMETIL- N6- (4- METILFENIL) - 2, 4, 6-PIRIMIDINTRIAMINA: Una mezcla de 6- cloro- N4- (4-metilfenil) - 2, 4- pirimidindiamina (1.5 g, 5.4 mmoles) , y clorhidrato de N, N- dimetilamina (0.56 g, 7 mmoles) y trietilamina (1.4 g, 14 mmoles) en D F (2 mi), se calentó a 170 °C por 16 horas. El producto se separó por filtración y la capa orgánica se trató con solución saturada de NaHC03 (50 mi) y se extrajo con EtOAc (3 X 50 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera (2 X 100 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre sílice usando hexano/ EtOAc (1:3), dando el producto deseado (0.6 g, 40 %) - Procedimiento CC: N4- (4-METILFENIL) - 2- G4- (1 OXIDO- 2- PIRIDINIL) - 1-PIPERAZINILl- 6- (1- PIPERIDINIL) - 4- PIRIMIDINDIAMINA: Una solución de ácido 3-cloroperbenzoico (450 mg, 2.6 mmoles).
y H202 al 30 % (0.1 mi) en CH2C12 (2 mi) se añadió a una solución de N- (4- metilfenil) - 6- (1- piperidinil) - 2- [4-(2- piridinil) - 1- piperazinil]- 4- piridinamina (150 mg, 0.300 inmoles) en CH2C12 a 0 °C. La mezcla resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó por 24 horas, el producto crudo se trató con solución saturada de NaHC03 (50 mi) y se extrajo con EtOAc (3 X 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 X 50 mi) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron al vacío, y se purificaron por cromatografía sobre sílice, usando hexano/ EtOAc (1-. 3) para dar el producto deseado. Las piperazinas que no estuvieron disponibles comercialmente fueron sintetizadas de acuerdo con el método previamente descrito (Ennis y Ghazal, 1992) . Los siguientes son ejemplos para ilustrar los compuestos de esta invención. Se usaron los procedimientos A - BB como se describieron anteriormente, y cualquier modificación se hace notar entre paréntesis. Ejemplo 1: N2- CICLOHEXIL- N2- ETIL- JJ- (4-METILFENIL) - 6- (1- PIPERIDINIL) - 2, 4- PIRIMIDINDIA INA : Se preparó por medio de los Procedimientos D, G (por substitución con ciclohexilamina) , y G. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.22 (d, 2H, J = 7.8), 7.12 (d, 2H, J = 7.8), 5.29 (s, 1H) , 4.43 (br s, 1H) , 3.55 - 3.44 (m, 5H) , 3.01 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.00 - 1.05 (m, 16H) .
Ejemplo 2: N2- CICLOHEXIL- N2- (2- METOXIETIL) - iV4- (4- METILFENIL) - 6- (1- PIPERIDINIL) - 2, 4- PIRIMIDINDIAMINA : Se preparó por medio de los Procedimientos D, J (130°C) , y (2 horas) . ¾ NMR (300 Hz, CDC13) d 7.25 (d, 2H, J = 8.1), 7.10 (d, 2H, J = 8.1), 6.17 (br s, 1H) , 5.31 (s, 1H) , 4.58
- 4.43 (m, 1H) , 3.61 - 3.57 (m, 4H) , 3.52 - 3.48 (m, 4H) , 3.39 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.83 - 1.75 (m, 4H) , 1.70 -1.50 (m, 7H) , 1.43 - 1.37 (m, 4H) , 1.19 - 1.05 (m, 1H) ; ESI-MS m/z 424 (MH+) . Ejemplo 3: W4- (4- METILFENIL) - 2- FENIL - 6- (1- PIPERIDINIL) -2, 4-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A, B (por substitución con anilina) , y E (100°C, por substitución con piperidina) . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.58 (d, 2H, J = 8.7), 7.26 (t, 2H, J = 7.8), 7.19 (d, 2H, J = 8.7), 7.15 (d, 2H, J = 7.8), 6.95 (t, 1H, J = 7.8), 6.82 (br s, 1H) , 6.48 (br s, 1H) , 5.49 (s, 1H) , 3.56
- 3.46 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 1.67 - 1.52 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 360 (MH+) . Ejemplo 4: N2 , ?-?? (4-METILFENIL) - 6-PIPERIDINO-2 , 4-PIRIMIDINDIAMINA : Se preparó por medio de los Procedimientos D y G (100 °C, 12 horas, por substitución de p-toluidina en C2 y C4 de la pirimidina) . ¾ NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.47 (d, 2H, J = 8.3), 7.20 (d, 2H, J = 7.8), 7.15 (d, 2H, J = 8.3), 7.10 (d, 2H, J = 8.3), 6.79 (br s, 1H) , 6.46 (br s, 1H) , 5.52 (s, 1H) , 3.51 (t, 4H, cJ = 4.6), 2.36 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.69 - 1".53 (m, 6H) ; ES1- S ra/z 374 (MH+) . Ejemplo 5: N2- (4- CLOROFENIL) - j - (4- METILFENIL) -6- (1- PIPERIDINIL) - 2, 4- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, G (por substitución con 4-cloroanilina) , y G (3.5 horas) . 2H MR (300 MHz, CDC13) d 8.79 (br S, 1H) , 7.72 (br s, 1H) , 7.54 (d, 2H, J = 8.3), 7.28 - 7.17 (m, 6H) , 5.36 (s, 1H) , 3.61 - 3.46 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 1.76 - 1.53 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 393 (MH+ con 35C1) , 395 (MH+ con 37C1) . Ejemplo 6: JJ3- METIL- JJ4- (4- METILFENIL) - N2- FENIL-6- (1- PIPERIDINIL) - 2, 4- PIRIMIDINDIAMINA : Se preparó por medio de los Procedimientos D, G (140 °C, 90 minutos, por substitución con anilina), y G (3.5 horas) ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.42 - 7.33 (m, 4H) , 7.18 - 7.14 (sobrepuestos t a 7.16 y d a 7.15, 3H) , 7.07 (d, 2H, J = 7.8) , 6.25 (br s, 1H) , 5.41 (s, 1H) , 3.54 (s, 3H) , 3.50 - 3.42 (m, 4H) , 2.33 (s, 3H) , 1.68 - 1.50 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 374 (MH+) . Ejemplo 7: iV2-METIL-_V2 , JSf-DI (4-METILFENIL) -6- (1-PIPERIDINIL) -2 , 4 -PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, G (180 °C, 10 horas, por substitución con N-etil- p- toluidina) , y G (140 °C) . ¾ NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.27 - 7.04 (m, 8H) , 6.19 (br s, 1H) , 5.38 (s, 1H) , 3.52 (s, 3H) , 3.48 - 3.41 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.67 - 1.49 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 388 (MH+) .
Ejemplo 8: lf- [2- (5-METIL-1H-3-INDOLIL) ETIL] -JV4- (4-METILFENIL) -6- (1-PIPERIDINIL) -2 , 4-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, J, y G (160 °C, 12 horas) . ¾ NMR (300 Hz, CDC13) d 8.05 (br s, 1H) , 7.43 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 8.4), 7.15 (d, 2H, J = 8.4) , 7.10 (d, 2H, J = 8.4) , 7.00 (d, 1H, J = 8.4), 6.98 (s, 1H) , 6.43 (br s, 1H) , 5.37 (s, 1H) , 4.86 (br t, 1H, J = 7.1), 3.70 (q, 2H, J = 7.1), 3.52 - 3.43 (m, 4H) , 3.02 (t, 2H, J = 7.1), 2.46 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 1.67 - 1.49 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 441 (MH+) . Ejemplo . 9: N2- [2- (5-METOXI-1H-3-INDOLIL) ETIL] -ÍV4- (4- METILFENIL) -6- (1-PIPERIDINIL) -2 , 4-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (160 °C, 36 horas), y G. ½ NMR (300 MHz, CDC13) d 8.00 (br s, 1H) , 7.15 (d, 2H, J = 8.4), 7.12 (d, 2H, J = 8.4) , 7.08 - 7.04 (m, 3H) , 6.85 (dd, 1H, J = 8.8, 2.6), 6.48 (br s, 1H) , 5.36 (s, 1H) , 4.96 (br s, 1H) , 3.85 (s, 3), 3.72 - 3.67 (m, 2H) , 3.55 - 3.45 (m, 4H) , 3.02 (t, 2H, J = 6.9), 2.32 (s, 3H) , 1.68 - 1.49 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 457 (MH+) . Ejemplo 10j N2- [2- (lJf-3-I DOLIL) ETIL] -lf- (4- METILFENIL) -6- (1-PIPERIDINIL) -2 , 4-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (100 °C) , y G (150 °C) . ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 8.34 (br s, 1H) , 7.63 (d, 1H, J = 7.8), 7.31 (d, 1H, J = 7.8) , 7.23 - 7.09 (m, 6H) , 6.94 (s, 1H) , 6.60 (br s, 1H) , 5.36 (s, 1H) , 4.95 (t, 1H, J = 6.3), 3.68 (dt, 2H, J = 6.3, 6.9), 3.48 - 3.44 (m, 4H) , 3.01 (t, 2H, J = 6.9) , 2.31 (s, .3H) , 1.65 - 1.48 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 427 (MH+) . Ejemplo 11: iY2- [2 - (1H-3-INDOLIL) ETIL] -J^-METIL-J»4- (4-METILFENIL) -6- (1-PIPERIDINIL) -2 , 4-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (160 °C, 4 horas), y F (12 horas). ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 8.02 (br s, 1H) , 7.71 (d, 1H, J = 7.8), 7.36 (d, 1H, J = 7.8), 7.22 (d, 2H, J = 7.8), 7.20 (t, 1H, J = 7.8), 7.17 - 7.09 (m, 3H) , 7.03 (s, 1H) , 6.40 (br S, 1H) , 5.35 (s, 1H) , 3.91 (t, 2H, J = 7.8), 3.56 - 3.46 (m, 4H) , 3.16 (s, 3H) , 3.09 (t, 2H, J = 7.8), 2.33 (S, 3H) , 1.70 - 1.52 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 441 (MH+) . Ejemplo 12: N2- [2- (lff-INDOL-3-IL) ETIL] -I^-METIL-JJ4-FENETIL-6- (1-PIPERIDINIL) -2 , 4-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (160 °C, 12 horas) , y G. ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 8.00 (br s, 1H) , 7.71 (d, 1H, J = 7.8), 7.34 (t, 2H, J = 7.8), 7.24 - 7.15 (m, 5H) , 7.08 (t, 1H, J = 7.8), 6.98 (s, 1H) , 4.95 (s, 1H) , 4.39 (br s, 1H) , 3.88 (t, 2H, J = 7.8), 3.57 - 3.48 (m, 6H) , 3.12 (s, 3H) , 3.05 (t, 2H, J = 7.8), 2.89 (t, 2H, J" = 7.8), 1.68 -1.53 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 455 (MH+) . Ejemplo 13: N- [2- (1H-INDOL-3-IL) ETIL] -JV2-METIL-JJ4- (2- NAFTIL) -6- (1-PIPERIDINIL) -2 , 4-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (160 °C, 12 horas, por substitución con JV-metiltriptamine) , y E (160°C, 12 horas) . XH MR (300 MHz , CDC13) d 7.95 (br s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.78 - 7.75 (m, 3H) , 7.72 (d, 1H, J = 8.1) , 7.46 - 7.41 (m, 2H) , 7.37 (d, 2H, J = 8.4) , 7.20 (t, 1H, J = 7.8) , 7.11 (t, 1H, J- = 7.8), 7.01 (s, 1H), 6.42 (br s, 1H) , 5.45 (s, 1H) , 3.95 (t, 2H, J = 7.8), 3.56 - 3.49 (m, 4H) , 3.19 (s, 3H) , 3.11 (t, 2H, J = 7.8), 1.62 - 1.59 (m, 6H) ; ES1-MS m/z 477 ( H+) . Ejemplo 14: JJ4- (3 -FLUOROFENIL) -N2- [2- (lJf-INDOL-3-IL) ETIL] -i^-METIL-S- (1-PIPERIDINIL) -2 , 4-PIRIMIDINDIAMINA:
Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (160 °C, 12 horas, por substitución con Itf-metiltriptamine) , y G. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.97 (br S, 1H) , 7.71 (d, 1H, J = 7.8), 7.41 (dt, 1H, J = 9.5, 1.0), 7.34 (d, 1H, J = 7.8), 7.22 -7.06 (m, 4H) , 7.02 - 7.00 (s a 7.02 y d a 7.01 sobrepuestos, 2H) , 7.01 (s, 1H) , 6.33 (br s, 1H) , 5.34 (s, 1H) , 3.90 (t, 2H, J = 7.8), 3.58 - 3.50 (m, 4H) , 3.16 (s, 3H) , 3.08 (t, 2H, J = 7.8), 1.70 - 1.54 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 445 (MH+) . Ejemplo 15: JV4- (3 , 4 -DIFLUOROFENIL) -N2- [2- (1H-INDOL-3- IL) ETIL] -???'-?????-d- (1-PIPERIDINIL) -2 , 4 -PIRIMIDINDIAMINA:
Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (160 °C, 12 horas, por substitución con W-metiltriptamine) , y G. ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.99 (br s, 1H) , 7.68 (d, 1H, J = 7.8) , 7.51 (ddd, 1H, J = 9.5, 7.8, 2.3) , 7.35 (d, 1H, J = 7.8), 7.19 (t, 1H, J = 7.8), 7.11 (t, 1H, J = 7.8), 7.07 -6.90 (m, 3H) , 7.01 (s, 1H) , 6.22 (br s, 1H) , 5.23 (s, 1H) , 3.89 (t, 2H, J = 7.8), 3.57 - 3.49 (m, 4H) , 3.15 (s, 3H) , 3.07 (t, 2H, 7 = 7.8), 1.68 - 1.53 (m, 6H) ; ESI- S m/z 463 (MH+) . Ejemplo 16 : JJ4- (3-CLORO-4-METILFEKTIL) -J3- [2- (liJ-INDOL-3-IDETIL] -J^-METIL-6- (1-PIPERIDINIL) -2 , 4-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (160 °C, 12 horas, por substitución con iV-metiltriptamine) , y G. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.96 (br s, 1H) , 7.69 (d, 1H, J = 7.5), 7.51 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H, J = 7.8), 7.19 (t, 1H, J = 7.8), 7.14 - 7.06 (m, 3H) , 7.01 (s, 1H) , 6.18 (br s, 1H) , 5.29 (s, 1H) , 3.89 (t, 2H, J = 7.8), 3.53 - 3.48 (m, 4H) , 3.13 (s, 3H) , 3.07 (t, 2H, J = 7.8), 2.31 (s, 3H) , 1.70 -1.55 (m, 6H) ,- ESI-MS m/z 475 (MH+) . Ejemplo 17: -Va- [2- (lff- INDOL- 3- IL) ETIL] - if- (3-METOXIFENIL) - JJ2- METIL- 6- (1- PIPERIDINIL) -2 , 4-PIRI IDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (160 °C, 12 horas, por substitución con i-metiltriptamine) , y G . ½ NMR (300 MHz, CDC13) d 8.02 (br s, 1H) , 7.71 (d, 1H, J = 7.8), 7.34 (d, 1H, J = 8.3), 7.25 - 7.04 (m, 4H) , 7.01 (s, 1H) , 6.89 (d, 1H, J = 7.8), 6.57 (dd, 1H, J" = 8.3, 2.4), 6.30 (br s, 1H) , 5.42 (s, 1H) , 3.91 (t, 2H, J = 7.7), 3.76 (s, 3H) , 3.57 - 3.49 (m, 4H) , 3.16 (s, 3H) , 3.08 (t, 2H, J = 7.7), 1.70 - 1.53 (m, 6H) ; ESI- S m/z 457 (MH+) . Ejemplo 18: J^-ETIL-JNT2- [2- (lff-IND0L-3-IL) ETIL] -JV4- (4- ETILFENIL) -6- (1-PIPERIDINIL) -2 , 4-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (160 °C, 12 horas, por substitución con N-etiltriptamine) , y G. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.97 (br s, 1H) , 7.71 (d, 1H, J = 7.8), 7.35 . (d, 1H, .7 = 7.8), 7.25 - 7.16 (sobrepuestos d a 7.23 y t a 7.22, 3H) , 7.14 (t, 1H, J = 7.8), 7.08 (d, 2H, J = 7.8), 7.02 (s, 1H) , 6.19 (br s, 1H) , 5.34 (s, 1H) , 3.82 (t, 2H, J = 7.9), 3.61 (q, 2H, J" = 7.1), 3.55 - 3.45 (m, 4H) , 3.08 (t, 2H, J = 7.9), 2.30 (s, 6H) , 1.68 - 1.50 (m, 6H) , 1.18 (t, 3H, J = 7.1); ESI-MS m/z 455 (MH+) . Ejemplo 19: N2- [2- (1H- INDOL-3-IL) ETIL] - N2- (2-METOXIETIL) - lf- (4-METILFENIL) - 6- (1- PIPERIDINIL) - 2, 4-PIRI IDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (160 °C, 12 horas, por substitución con iV-metoxietiltriptamine) , y 6. ¾ NMR (300 MHz, CDC13 d 7.96 (br s, 1H) , 7.72 (d, 1H, J = 7.5), 7.35 (d, 1H, J = 7.8), 7.27 - 7.07 (m, 6H) , 7.02 (s, 1H) , 6.19 (br s, 1H) , 5.35 (s, 1H) , 3.88 (dd, 2H, J = 9.9, 5.4), 3.74 (t, 2H, J = 6.0), 3.60 (dd, 2H, J = 10.5, 4.8), 3.57 - 3.46 (m, 4H) , 3.34 (s, 3H) , 3.12 - 3.07 (m, 2H) , 2.32 (s, 6H) , 1.70 -1.58 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 485 (MH+) . Ejemplo 20: JV3- [2- (1H-3-INDOLIL) -1-METILETIL] -iM - (4-METILFENIL) -6- (1-PIPERIDINIL) -2 , 4-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, J, y G. 1H NMR (300 MHz , CDCI3) d 8.10 (br s, 1H) 7.70 (d, 1H; J = 7.8), 7.36 (d, 1H, J" = 8.1), 7.19 - 6.98 (m, 7H) , 6.60 (br s, 1H) , 5.35 (s, 1H) , 4.89 (br s, 1H) , 4.44 - 4.36 (m, 1H) , 3.55 - 3.45 (m, 4H) , 3.14 (dd 1H, ,7= 14.1, 5.1), 2.84 (dd, 1H, J= 14.1, 7.5), 2.33 (s, 3H) , 1.62 - 1.50 (m, 6H) , 1.18 (d, 3H, J = 6.6); ESI-MS m/z 441 (MH+) . Ejemplo 21: N2- [2- (1H- INDOL- 3- IL) - 1- ETILETIL] -if- ETIL- IV4- (4- METILFENIL) - 6- (1- PIPERIDINIL) - 2, 4-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (160 °C, 12 horas, por substitución con N, ar-dimetiltriptamine) , y G. ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.92 (br S, 1H) 7.73 (d, 1H, J = 7.8), 7.34 (d, 1H, J = 7.8), 7.19 - 7.09 (m, 6H) , 7.03 (s, 1H) , 6.17 (br s, 1H) , 5.34 (s, 1H) , 3.51 - 3.44 (m, 5H) , 3.11 - 3.05 (m, 1H) , 3.02 (s, 2H) , 2.90 (dd, 1H, J = 14.7, 7.5), 2.32 (s, 3H) , 1.65 -1.49 (m, 6H) , 1.18 (d, 3H, J = 6.6); ESI-MS m/z 455 (MH+) .
Ejemplo 22: IV2-METIL-JJ4- ( -METILFENIL) -i^-FENETIL-6- (1-PIPERIDINIL) -2 , 4-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (160 °C, 12 horas, por substitución en C2 de la pirimidina) , y G. ESI-MS m/z 402 (MH+) . E mplo 23_j 2- (4-BENCIL-l-PIPERAZINIL) -N- (4- METILFENIL) -6- (1-PIPERIDINIL) -4-PIRIMIDINAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, I (140°C, toda la noche, por substitución con ?G-bencilpiperazina) , y F (2 horas) .
¾ MR (300 MHz, CDC13) d 7.38 - 7.26 (m, 5H) 7.18 (d, 1H, J = 7.8), 7.12 (d, 1H, J = 7.8), 6.18 (br s, 1H) , 5.34 (s, 1H) , 3.93 - 3.87 (m, 4H) , 3.77 (t, 4H, J = 5.0), 3.55 (s, 2H) , 3.48 - 3.42 (m, 4H) , 2.49 (t, 4H, J = 5.0), 2.31 (s, 3H) , 1.66 - 1.49 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 443 (MH+) . Ejemplo ' 24: N- (4-METILFENIL) -2- (4-FENIL-l- PIPERIDINIL) -6- (1-PIPERIDINIL) -4-PIRIMIDINAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (16 horas, por substitución con 4-fenilpiperidina) , y F (1 hora) . ¾ NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.34 - 7.24 (m, 5H) , 7.19 (d, 2H, J = 7.8), 7.12 (d, 2H, J"= 7.8), 6.22 (br s , 1H) , 5.36 (s, 1H) , 4.89 (d con disociación fina, 2H, J = 13.0), 3.52 - 3.42 (m, 4H) , 2.86 (dt, 2H, J = 1.0, 13.0), 2.73 (tt, 1H, J = 11.6, 1.5), 2.32 (s, 3H) , 1.8S (d con disociación fina , 2H, J = 12.0), 1.74 (ddd, 2H, J = 13.0, 12.0, 1.5), 1.67 -1.52 (m, 6H) ,- ESI-MS m/z 428 (MH+) . Ejemplo 25: N- (4-METILFENIL) -2- (4-FENILPIPERAZINIL) -6-(l-PIPBRIDINIL) -4-PIRIMIDINAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, G (180°C, 2.5 horas, por substitución con N-fenilpiperazina) , y G (140°C, toda la noche) . ¾ NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.28 (t, 2H, J = 7.8), 7.19 (d, 2H, J= 7.8), 7.13 (d, 2H, J = 7.8), 6.99 (d, 2H, J = 7.8), 6.89 (t, 1H, J = 7.8), 6.23 (br s, 1H) , 5.38 (s, 1H) , 3.91 (t, 2H, J = 4.6), 3.54 - 3.44 (m, 4H) , 3.23 (t, 2H, J = 4.6), 2.34 (s, 3H) , 1.71 - 1.51 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 429 (MH+) .
Ejemplo 26: 2- [4- (2-ETILFENIL) -1-PIPERAZINIL] -N- (4-METILFENIL) -6- (1-PIPERIDINIL) -4-PIRIMIDINAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (120°C) , y F . 1H N R (300 MHz, CDC13) d 7.28 (d, 1H, J = 7.8), 7.24 - 7.08 (m, 7H) , 6.37 (br s, ??) , 5.41 (s, 1H) , 3.98 - 3.90 (m, 4H) , 3.53 - 3.47 (m, 4H) , 2.99 - 2.92 (m, 4H) , 2.80 (q, 2H, J = 8.3), 2.35 (s, 3H) , 1.69 - 1.54 (m, 6H) , 1.31 (t, 3H, J = 8.3) ; ESI-MS m/z 457 (MH+) . Ejemplo 27: 2- [4- (2 , 6-DIMETILFENIL) -1-PIPERAZINIL] -N- (4 -METILFENIL) -6- (1-PIPERIDINIL) -4-PIRIMIDINAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (120 °C) , y F. ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.22 (d, 2H, J = 7.8), 7.15 (d, 2H, J = 7.8), 7.05 - 7.95 (m, 3H) , 6.30 (br s, 1H) , 5.39 (s, 1H) , 3.88 (t, 4H, J = 4.6), 3.53 - 3.47 (ra, 4H) , 3.15 (t, 4H, J = 4.6), 2.37 (s, 6H) , 2.34 (s, 3H) , 1.68 - 1.53 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 457 (MH+) . Ejemplo 28: N- (2- [4- (2, 4-DIMETOXIFENIL) PIPERAZINIL] - 6- (1- PIPERIDINIL) - 4- PIRIMIDINIL) - N- (4-METILFENIL) AMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (150°C, 16 horas) , y F (5 horas) . ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.18 (d, 2H, J = 8.1), 7.12 (d, 2H," J = 8.1), 6.88 (d, 1H, J = 9.0), 6.50 (d, 1H, J = 2.4), 6.43 (dd, 1H, J = 8.7, 2.4), 6.23 (br s, 1H) , 5.36 (s, 1H) , 3.94 (t, 4H, J = 7.5), 3.87. (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 3.52 -3.44 (m, 4H) , 3.03 (t, 4H, J = 7.5), 2.33 (s, 3H) , 1.65 -1.52 (m, 6H) ; ESI- S m/z 488 (MH+) . Ejemplo 29: N- (4-METILFENIL) -6- (l-PIPERIDINIL) -2-{4- [3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] -1-PIPERAZINIL) -4-PIRIMIDINAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (120°C, 16 horas), y F. ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.36 (t, 1H, J = 7.8), 7.20 - 7.09 (m, 7H) , 6.25 (br S, 1H) , 5.37 (s, 1H) , 4.93 (t, 4H, J= 4.6), 3.52 - 3.45 (m, 4H) , 3.26 (t, 4H, J = 4.6), 2.34 (s, 3H) , 1.66 - 1.52 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 497 (MH+) . Ejemplo 30 : iV- (4-METILFENIL) -6- (1-PIPERIDINIL) -2- [4- (2-PIRIDIL) -1-PIPERAZ INIL1 -4-PIRIMIDINAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, G (120°C, 12 horas, por substitución con JV-pirid-2-ilpiperazina) , y G (140°C) . ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 8.22 (dd, 1H, J = 4.4, 1.5), 7.50 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5), 7.20 (d, 2H, J = 8.1), 7.13 (d, 2H, J = 8.1), 6.69 (d, 1H, J = 7.8), 6.63 (t, 1H, J = 7.8), 6.26 (br s, 1H) , 5.38 (s, 1H) , 3.89 (t, 4H, .7 = 4 . 8 ) , 3.62 (t, 4H, J= 4.8), 3.55 - 3.45 (m, 4H) , 2.33 (s, 3H) , 1.70 -1.52 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 430 (MH+) . Ejemplo 31: iV- (4- METILFENIL) - 2- [4- (3- METIL- 2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL] - 6- (1- PIPERIDINIL) - 4-PIRIMIDINAMINA: Se preparó desde 2- (4- bencil -1-piperazinil) - N- (4- metilfenil) - 6- (1- piperidinil) - 4-pirimidindiamina por medio de los procedimientos K y L. ¾ NMR (300 MHz, -CDC13) d 8.19 (dd, 1H, J = 4.4, 2.2), 7.42 (dd, 1H, J= 7.8, 2.2), 7.19 (d, 2H, J= 8.1), 7.12 (d, 2H, J = 8.1), 6.85 (dd, 1H, J = 7.8, 4.4), 6.20 (br s, 1H) , 5.38 (s, 1H) , 3.93 - 3.87 (m, 4H) , 3.53 - 3.48 (m, 4H) , 3.24 - 3.18 (m, 4H) , 2.33 (s, 3H) , 1.67 - 1.53 (m, 6H) ; ESI- S m/z 444 (MH+) . Ejemplo 32: N- (4- METILFENIL)- 6- (1- PIPERIDINIL) -2- (4- [4- (TRIFLUOROMETIL) - 2- PIRIDINIL] - 1-PIPERAZINILI-4-PIRIMIDINAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, ? (16 horas), y F. ESI-MS m/z 498 ( H+) . Ejemplo 33: N- (4- METILFENIL) - 6- (1- PIPERIDINIL) - 2- (4- [6- (TRIFLUQRO ETIL) - 2- PIRIDINIL] - 1-PIPERAZINIL) -4-PIRIMIDINAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (16 horas) , y F. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.56 (d, 1H, J= 8.1), 7.19 (d, 2H, J = 8.4), 7.14 (d, 2H, O" = 8.4), 6.94 (d, 1H, J = 7.2), 6.80 (d, 1H, J = 8.7), 6.23 (br S, 1H) , 5.37 (s, 1H) , 3.90 - 3.87 (m, 4H) , 3.69 - 3.66 (m, 4H) , 3.50 - 4.46 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 1.67 - 1.53 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 498 (MH+) . Ejemplo 34: N- (4- METILFENIL) - 6- (1- PIPERIDINIL) -2- (4- [3- (TRIFLUQROMETIL)- 2- PIRIDINIL] - 1-PIPERAZINIL) - 4- PIRIMIDINAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (16 horas) , y F . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.43 (dd, 1H, J = 4.4, 2.2), 7.87 (dd, 1H, J = 7.8, 2.2), 7.19 (d, 2H, J = 8.1), 7.13 (d, 2H, J = 8.1), 6.99 (dd, 1H, J = 7.8 4.4), 6.23 (br s, 1H) , 5.37 (s, 1H) , 3.89 (t, 4H, J= 4.8), 3.53 - 3.48 (m, 4H) , 3.36 (t, 4H, J = 4.8), 2.33 (s, 3H) , 1.67 - 1.53 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 498 ( H+) . Ejemplo 35: N- CICLOHEXIL- 6- (1- PIPERIDINIL) - 2- (4-[3- (TRIFLUOROMETIL) - 2- PIRIDINIL] - 1- IPERMI !:-.} - 4-PIRIMIDINAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos M, E (120°C, por adición de piperidina) , y F (3 horas) . ¾ MR (300 MHz, CDC13) d 8.43 (d, 1H, J = 5.6), 7.84 (d, 1H, J = 7.4), 6.95 (dd, 1H, J = 7.4, 5.6), 4.95 (s, 1H) , 4.34 (br s, 1H) , 3.84 (t, 4H, J = 5.1), 3.55 - 3.38 (m, 5H) , 3.34 (t, 4H, J= 5.1), 2.02 (dd, 2H, J= 12.0, 1.4), 1.79 -1.71 (m, 2H) , 1.69 - 1.52 (m, 6H) , 1.44 - 1.10 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 490 (MH+) . Ejemplo 36: N- BICICLO [2.2.1] HEPT- 2- IL- 6- (1-PIPERIDINIL) - 2- {4- [3- (TRIFLUORO ETIL) - 2- PIRIDINIL] -1- PIPERAZINIL)- 4- PIRIMIDINAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos M, E (120 °C, por adición de piperidina) , y F (3 horas). ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 8.42 (d, 1H, J = 5.6), 7.86 (d, 1H, J = 7.4), 6.95 (dd, 1H, J = 7.4, 5.6), 4.95 (s, 1H) , 4.37 (br S, 1H) , 3.84 (t, 4H, J = 5.1), 3.57 - 3.47 (m, 4H) , 3.40 - 3.31 (m, 5H) , 2.25 (br s, 2H) , 1.78 (ddd, 2H, J = 13.0, 4.6, 1.4), 1.67 - 1.42 (m, 9H) , 1.25 -1.12 (m, 4H) ; ESI-MS m/z 502 (MH+) . Ejemplo 37: JV- (4-METILFEHIL) -6- (1-PIPERIDINIL) -2- [4- (2-PIRIMIDINIL) -l-PIPERAZINIL] - -PIRIMIDINAMINA por medio de los Procedimientos D, G (120°C, 12 horas, por substitución con iV-pirimid-2-ilpiperazina) , y G (150°C, 24 horas). 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.33 (d, 2H, J" = 4.9), 7.19 (d, 2H, J = 7.8), 7.13 (d, 2H, J = 7.8), 6.50 (t, 1H, iT = 7.8), 6.23 (br s, 1H) , 5.37 (s, 1H) , 3.97 - 3.82 (m, 8H) , 3.56 - 3.44 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 1.70 - 1.53 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 431 (MH+) . Ejemplo 38: N- (4- METILFENIL)- 6- (1- PIPERIDINIL) -2- (1- PIRROLIDINIL) - 4- PIRIMIDINAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, G (120°C, 3 horas, por substitución con pirrolidina) , y G (140 °C, 12 horas) . ½ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.20 (d, 2H, J = 7.8), 7.11 (d, 2H, J" = 7.8), 6.39 (br S, 1H) , 5.34 (s, 1H) , 3.56 (t, 4H, J = 5.6), 3.53 - 3.44 (m, 4H) , 2.33 (s, 3H) , 1.91 (quinteto, 4H, J = 5.6), 1.67 - 1.50 (m, 6H) ,- ESI-MS m/z 338 (MH+) . Ejemplo 39: N- [2- (2, 3- DIHIDRO- lfí- INDOL- 1- IL) -6- (1- PIPERIDINIL)- 4- PIRI IDINIL] - N- (4-METILFENIL) AMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (16 horas), y F . XH NMR (300 MHz, CDC13) o 8.31 (d, 1H, J = 7.8), 7.28 - 7.15 (m, 6H) , 6.86 (t, 1H, J = 7.8), 6.31 (br S, 1H) , 5.49 (s, 1H) , 4.22 (t, 4H, J = 8.3), 3.59 - 3.53 (m, 4H) , 3.13 (t, 4H, J = 8.3), 2.35 (s, 3H) , 1.70 - 1.55 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 386 (MH+) . Ejemplo 40: N- (4- METILFENIL) - N- [6- (1-PIPERIDINIL) - 2- (1, 2, 3, 4- TETRAHIDRO- 1- QUINOLINIL) -4- PIRIMIDINIL] AMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, G (180 °C, 3 horas, por substitución con 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolina) , y G (140°C, 12 horas). ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.87 (d, 1H, J = 7.8), 7.19 (d, 2H, J = 7.8), 7.15 - 7.07 (m, 4H) , 6.93 (t, 1H, J = 7.8), 6.33 (br S, 1H) , 5.49 (s, 1H) , 4.04 (t, 2H, J = 6.0), 3.54 -3.44 (m, 4H) , 2.79 (t, 2H, J = 6.0), 2.34 (s, 3H) , 1.98 (penteto, 2H, J = 6.0), 1.69 - 1.52 (m, 6H) ; ESI- S m/z 400 (MH+) . Ejemplo 41: N- (4- METILFENIL) - N- [6- (1- PIPERIDINIL) - 2- (1, 2, 3, 4- TETRAHIDRO- 2-ISOQUINOLINIL) - 4- PIRIMIDINIL] AMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, G (180°C, 3 horas, por substitución con 1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina) , y G (140°C, 12 horas). 1H NMR (300 MHz , CDC13) d 7.56 (d, 1H, J = 7.8), 7.26 - 7.06 (m, 7H) , 6.37 (br s, 1H) , 5.35 (s, 1H) , 4.89 (s, 2H) , 4.00 (t, 2H, J = 6.0), 3.58 - 3.44 (m, 4H) , 2.91 (t, 2H, J = 6.0), 2.32 (s, 3H) , 1.68 - 1.47 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 400 (MH+) . Ejemplo 42: N- [2- (6, 7- DIMETOXI- 3, 4- DIHIDRO-2- (1H)- ISOQUINOLINIL) - 6- (1-PIPERIDINIL) - 4- PIRIMIDINIL] -iV- (4-METILFENIL) AMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (160°C, 12 horas) , y F (5 horas) . ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.19 (d, 2H, J = 7.8), 7.13 (d, 2H, J = 7.8), 6.70 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.25 (br s, 1H) , 5.36 (s, 1H) , 4.82 (s, 2H) , 4.01 (t, 2H, J = 5.9), 3.89 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 3.58 - 3.44 (m, 4H) , 2.84 (t, 2H, J = 5.9), 2.33 (S, 3H) , 1.68 - 1.52 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 460 (MH+) . Ejemplo 43: N- [2- (2, 3- DIHIDRO- 1H- BENZO
[DES] IS0QUINQLIN-2-IL) - 6- (1- PIPERIDINIL) - 4- PIRIMIDINIL] - N- (4-METILFENIL) AMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (160°C, 12 horas) , y G. ESI-MS m/z 436 (MH+) . Ejemplo 44: 4- FENIL- 1- [4- (1- PIPERIDINIL) - 6- (4- TOLUIDINO) - 2- PIRIMIDINIL1 - 4- PIPERIDINOL: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (23 horas) , y F. ¾ NMR
(300 MHz, CDC13) d 7.51 (d, 2H, J = 7.5), 7.36 (t, 2H, J = 7.8) , 7.26 (t, 1H + CHCI3 , J = 7.8) , 7.19 (d, 2H, J = 8.4) , 7.12 (d, 2H, J = 8.4), 6.20 (br s, 1H) , 5.36 (s, 1H) , 4.67
(br d, 2H, J= 13.5), 3.50 - 3.45 (m, 4H) ; 4.67 (br t, 2H, J" = 13.1) , 2.33 (s, 3H) , 2.10 (dt, 2H, J = 4.2, 12.6) , 1.78
(br d, 2H, J" = 13.5), 1.65 - 1.53 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 444
(MH+) . Ejemplo 45: N , N2- BIS (2- METOXIETIL)- JJ4- (4- METILFENIL) - 6- (1- PIPERIDINIL) - 2, 4- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, G [140°C, 2 horas, por substitución con bis (metoxietil) amina] , y G (140 °C, 1.5 horas) . ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.20 (d, 2H, J = 7.8), 7.10 (d, 2H, J= 7.8), 6.20 (br s, 1H) , 5.33 (s, 1H) , 3.77 (t, 4H, J = 6.2), 3.59 (t, 4H, J = 6.3), 3.47 - 3.40 (m, 4H) , 3.36 (s, 6H) , 1.64 - 1.49 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 400 (MH+) . Ejemplo 46: iV- (4- METILFENIL) - 2- (3- FENIL- 4-MORFOLINIL) -6- (1-PIPERIDINIL) -4-PIRIMIDINAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (16 horas) , y F (1 hora) . ¾ N R (300 MHz, CDC13) d 7.51 (d, 2H, J" = 7.8), 7.31 (t, 2H, J" = 7.8), 7.23 (t, 1H, J = 7.8), 7.15 (d, 2H, J" = 7.8), 7.10 (d, 2H, J = 7.8), 6.22 (br s, 1H) , 5.84 (d, 1H, J = 1.0), 5.36 (s, 1H) , 4.51 - 4.42 (m, 2H) , 3.94 (m, 2H) , 3.66 (dt, 1H, J = 1.0, 11.5), 3.49 - 3.43 (m, 4H) , 3.24 (dt, 1H, J = 1.5, 11.5), 2.32 (s, 3H) , 1.64 - 1.47 (m, 6H) ,- ESI-MS m/z 430 ( H+) . Ejemplo 47: N- (4- METILFENIL) - 2- (2- FENIL- 4-MORFOLINIL) - 6- (1- PIPERIDINIL) - 4- PIRIMIDINAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (14 horas) , y F (100°C, 2 horas) . ¾ NMR (300 MHz, CDC13) ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.46 (d, 2H, J = 7.8), 7.38 (t, 2H, J = 7.8), 7.34 (t, 1H, J = 7.8), 7.18 (d, 2H, J = 8.7), 7.13 (d, 2H, J = 8.4), 6.19 (br s, 1H) , 5.38 (s, 1H) , 4.70 (br d, 1H, J = 12.6), 4.58 - 4.51 (m, 1H) , 4.11 (dd, 1H, J = 10.2, 2.4), 3.80 (dt, 1H, J = 2.7, 11.7), 3.50 - 3.43 (m, 4H) , 3.10 (dt, 1H, J = 2.1, 12.8), 2.89 (dd, 1H, J = 13.2, 10.2), 2.33 (s, 3H) , 1.66 - 1.50 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 430 (MH+) . Ejemplo 48: N- (4- METILFENIL)- 2- [ [2S, 3i¾) - 3- ETIL- 2- FENILMORFOLINIL] - 6- (1- PIPERIDINIL) - 4- PIRIMIDINAMINA : Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (120°C) , y F (1 hora) . ¾ N R (300 MHz , CDC13) d 7.42 (d, 2H, J = 7.8), 7.39 (t, 2H, J = 7.8), 7.27 (t, 1H, J = 7.8), 7.20 (d, 2H, J = 7.8), 7.14 (d, 2H, J = 7.8), 6.25 (br s, 1H) , 5.39 (s, 1H) , 4.99 - 4.90 (ra, 1H) , 4.77 (d, 1H, J = 1.5), 4.39 (dd, 1H, J = 13.0, 1.5), 4.15 (dd, 1H, J = 8.3, 1.5), 3.80 (dt, 1H, J = 3.7, 11.6), 3.53 - 3.45 (m, 4H) , 3.26 (dt, 1H, J = 3.7, 13.0), 2.33 (s, 3H) , 1.68 -1.52 (m, 6H) , 0.90 (d, 3H, J= 8.3); ESI-MS m/z 444 (MH+) .
Ejemplo 49: 2- G(2?, 3R) - 3- (METOXIMETIL) - 2-FENILMORFOLINIL] - Jf- (4- METILFENIL) - 6- (1- PIPERIDINIL) -4- PIRIMIDINAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E, y F (3 horas) . ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.56 (d, 2H, J= 7.8), 7.31 (t, 2H, J = 7.8), 7.27 - 7.20 (m, 3H) , 7.13 (d, 2H, J = 7.8), 6.31 (br s, 1H) , 5.84 (d, 1H, J = 1.0), 5.35 (dd, 1H, J = 9.3, 2.7), 5.11 (s, 1H) , 4.28 (d con disociación, 1H, J = 13.0), 4.01 (t, 1H, J = 9.0), 3.58 - 3.46 (m, 6H) , 3.40 (s, 3H) , 3.27 - -3.15 (m, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 1.69 - 1.50 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 473 (MH+) . Ejemplo 50: 2V , JJ4- DIMETIL- JJ2, if- DIFENIL- 2, 4, 6-PIRIMIDINTRIAMINA : Se preparó por medio de los Procedimientos A, C, y G (140°C, toda la noche) . ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.68 (d, 2H, J = 7.8), 7.38 - 7.27 (m, 6H) , 7.11 - 7.04 (m, 1?) , 6.95 (t, 1H, J = 7.8), 6.75 (br s, 1H) , 6.38 (br s, 1H) , 5.45 (s, 1H) , 3.06 (s, 6H) ; ESI-MS m/z 306 ( H+) . Ejemplo 51: IV4, IV4- DIMETIL- IVs- (2- METILFENIL) - JV2-FENIL- 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA : Se preparó por medio de los Procedimientos A, C, y G (140°C, toda la noche) . ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.63 (d, 2H, J = 7.5), 7.43 (d, 1H, J = 7.5) , 7.31 - 7.24 (m, 3H) , 7.21 (d, 1H, J = 7.8), 7.11 (t, 1H, J = 7.4), 6.96 (t, 1H, J = 7.7) , 6.73 (br s, 1H) , 6.12 (br s, 1H) , 5.16 (s, 1H) , 3.01 (s, 6H) , 2.29 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 320 (MH+) . Ejemplo 52: IV4, IV4- DIMETIL- IVs- (3- METILFENIL) - IV3-FENIL- 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A, C, y G (140 °C, toda la noche) . ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.63 (d, 2H, J~ = 7.8), 7.29 (t, 2H, J" = 7.8), 7.21 (d, 1H, J = 8.1), 7.16 - 7.11 (m, 2H) , 6.97 (d, 1H, J = 8.1), 6.91 (d, 1H, J = 7.5), 6.78 (br s, 1H) , 6.38 (br s, 1H) , 5.44 (s, 1H) , 3.05 (s, 6H) , 2.35 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 320 (MH+) . Ejemplo 53: N1 , i - DIMETIL- N6- (3- METILFENIL) - N2- (4- METILFENIL) - 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A, C, y G (toda la noche) . ¾ NMR (300 MHz , CDC13) d 7.50 (d, 2H, J = 7.8), 7.25 - 7.08 (m, 5H) , 6.90 (d, 1H, J = 7.5) , 6.86 (br s, 1H) , 6.54 (br s, 1H) , 5.44 (s, 1H) , 3.05 (s, 6H) , 2.34 (s, 3H) , 2.31 (s.
3H) ; ESI-MS m/z 334 (MH+) . Ejemplo 54: Jfl4, if- DIMETIL- JM6- (4- METILFENIL) - N2-FENIL- 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A, C, y G (140°C, toda la noche) . XH NMR (300 Hz , CDC13) d 7.63 {d, 2H, J = 7.8), 7.28 (t, 2H, J = 7.5), 7.21 (d, 2H, J = 7.8), 7.15 (d, 2H, J- = 8.1), 6.95 (t, 1H, J = 7.5), 6.71 (br s, 1H) , 6.29 (br s, 1H) , 5.39 (s, 1H) , 3.04 (s, 6H) , 2.34 (s, 3H) ; ESI- S m/z 320 (MH+) .
Ejemplo 55: N2- (3, 4- DICLOROFENIL) - , l - DIMETIL-N6- (4- METILFENIL) - 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos B, C, y G (180°C, 3 horas) . ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 8.04 (d, 1H, J = 2.1), 7.27 (d, 1H, J = 7.8), 7.24 (dd, 1H, J = 7.8, 2.1), 7.19 (d, 2H, J = 8.7), 7.15 (d, 2H, J = 8.7), 7.01 (br s, 1H) , 6.59 (br s, 1H) , 5.39 (s, 1H) , 3.04 (s, 6H) , 2.35 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 388 (MH+ con 35C1, 35C1) , 390 (MH+ con 35C1 , 37C1),392 (MH+ con 37C1, 37C1) . Ejemplo 56: JW4- DIMETIL- N2 , JV6- BIS (4- METILFEMIL) - 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos B, C, y G (180°C, 3 horas) . ¾ NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.49 (d, 2H, J = 8.7), 7.19 (d, 2H, J = 8.4), 7.14 (d, 2H, J = 8.4), 7.08 (d, 2H, J = 8.4), 6.73 (br s, 1H) , 6.39 (br s, 1H) , 5.37 (s, 1H) , 3.02 (s, 6H) ; ESI-MS m/z 334 (MH+) . Ejemplo 57: JJ4- (3- FLUOROFENIL) - JJ5, IVs- DIMETIL- Ji3-FENIL- 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A, C, y G (140 °C, toda la noche) . ¾ NMR (300 MHz, CDC13 ) d 7.62 (d, 2H, s = 7.8), 7.34 - 7.23 (m, 5H) , 7.01 (t, 1H, J = 7.4), 6.77 (br s, 1H) , 6.38 (br s, 1H) , 5.43 (s, 1H) , 3.07 (s, 6H) ; ESI-MS in/z 324 (MH+) .
Ejemplo 58: N3- (4- CLOROFENIL) - if, N6- DIMETIL- if-FENIL- 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A, C, y G (150 °C, toda la noche) . ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.60 (d, 2H, J = 7.5), 7.32 - 7.26 (m, 6H) , 6.96 (t, 1H, J" = 7.5), 6.77 (br s, 1H) , 6.34 (br s, 1H) , 5.34 (s, 1H) , 3.04 (s, 6H) ; ESI-MS m/z 340 (MH+ con 35C1) , 342 (MH+ con 37C1) . Ejemplo 59: - (4- BROMOFENIL) - JJ6 , if- DIMETIL- N2-FENIL- 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A, C, y G (150°C, toda la noche) . ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.59 (d, 2H, J" = 8.5), 7.42 (d, 2H, J = 8.5), 7.31 - 7.22 (m, 4H) , 6.98 (t, 1H, J = 7.2), 6.92 (br s, 1H) , 6.48 (br s, 1H) , 5.35 (s, 1H) , 3.05 (s, 6H) , ESI-MS m/z 384 (MH+ con 79Br) , 386 (MH+ con 81Br) . Ejemplo 60:, iV4- (3, 4- DICLOROFENIL) - JJ6, if- DIMETIL- N2- FENIL- 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A, C, y G (se añadieron 0.5 mi de diisopropiletilamina, 150°C, toda la noche) . ¾ NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.61 (d con s en el centro, 3H, J = 7.8), 7.34 (d, 2H, J = 7.8), 7.29 (d, 1H,-J= 8.7), 7.17 (dd, 1H, J = 8.7, 2.6) , 6.98 (t, 1H, J" = 7.8) , 6.80 (br s, 1H) , 6.33 (br s, 1H) , 5.33 (s, 1H) , 3.07 (s, 6H) ; ESI-MS m/z 373 ( H+) . Ejemplo 61: IV4- (4- CLORO- 3- METILFENIL) - IV6 , JJ6-DIMETIL- iV2- FENIL- 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos ?, C, y G (150°C, 1 hora) . 1H R (300 MHz, CDC13) d 7.61 (dd, 2H, J = 7.4, 0.9), 7.30 - 7.25 (m, 3H) , 7.19 (d, 1H, J = 2.4), 7.12 (dd, 1H, J = 8.5, 2.4), 6.97 (t, 1H, J = 7.4), 6.88 (br s, 1H) , 6.44 (br S, 1H) , 5.35 (s, 1H) , 3.05 (s, 6H) , 2.35 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 454 (MH+ con 3SC1) , 456 (MH+ con 37C1) . Ejemplo 62: IV4- (3- CLORO- 4- METILFENIL) - IV6, IV6-DI ETIL- N2- FENIL- 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A, C, y F (100 °C, 3 horas) . ½ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.63 (d, 2H, J = 7.8), 7.41 (d, 1H, J = 1.8), 7.30 (t, 2H, J = 7.8), 7.18 (d, 1H, J = 7.8), 7.09 (dd, 1H, J = 7.8, 1.8), 6.98 (t, 1H, J = 7.8), 6.67 (br s, 2H) , 5.35 (s, 1H) , 3.07 (s, 6H) , 2.37 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 454 (MH+ con 3SC1) , 456 (MH+ con 37C1) . Ejemplo 63: IV4- (4- ter- BUTILFENIL) - IVs, IV6- DIMETIL-if- FENIL- 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA : Se preparó por medio de los Procedimientos A, C, y G (150 °C, 5 horas) . ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.62 (d, 2H, J = 7.5), 7.36 (d, 2H, J = 8.7), 7.29 (d, 2H, J = 7.5), 7.25 (t, 2H, J = 8.7), 6.95 (t, 1H, J = 7.4), 6.69 (br s, 1H) , 6.30 (br s, 1H) , 5.44 (s, 1H) , 3.05 (s, 6H) , 1.33 (s, 9H) ; ESI-MS m/z 362 (MH+) .
Ejemplo 64: JJ4, t - DIMETIL- N6- (4- FENOXIFENIL) - N2-FENIL- 2, 4, 6- PIRI IDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A, C, y G (150°C, 2 horas) . 1H NMR (300 MHz , CDC13) d 7.61 (d, 2H, J= 7.8), 7.35 (t, 2H, J= 7.8), 7.31 - 7.24 (m, 3H) , 7.12 (t, 2H, J" = 7.8), 7.08 - 7.04 (m, 3H) , 6.98 (t, 1H, J = 8.1), 6.74 (br s, 1H) , 6.71 (dd, 1H, J = 7.8, 2.0), 6.43 (br s, 1H) , 5.41 (s, 1H) , 3.03 (s, 6H) ; ESI-MS m/z 398 (MH+) . Ejemplo 65: iV4, iV4- DIMETIL- Ñ5- (2- NAFTIL) - iV2- FENIL- 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A, C, y G (150°C, 2 horas) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.81 (s, 1H) , 7.80 (d, 1H, J = 7.5), 7.75 (d, 2H, J = 7.8), 7.65 (d, 2H, J = 7.5), 7.49 - 7.37 (m, 3H) , 7.29 (t, 2H, J = 7.5) , 6.98 (t, 1H, J = 8.1) , 6.85 (br s, 1H) , 6.59 (br s, 1H) , 5.51 (s, 1H) , 3.06 (s, 6H) ; ESI-MS m/z 356 (MH+) . Ejemplo 66: M4- CICLOHEXIL- fif, N6- DIMETIL- M2- FENIL-2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A, C, y G (140°C, 2 días) . ½ NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.62 (d, 2H, J= 8.1), 7.26 (t, 2H, J= 8.1), 6.92 (t, 1H, J = 8.1), 6.64 (br s, 1H) , 4.96 (s, 1H) , 4.39 (br d, 1H, J = 8.1), 3.53 - 3.44 (m, 1H) , 3.05 (s, 6H) , 2.09 -1.99 (m, 2H) , 1.80 - 1.55 (m, 4H) , 1.44 - 1.11 (m, 4H) ; ESI-MS m/z 312 (MH+) .
Ejemplo 67: JV4, JN?4- DIMETIL- N5- (4- METILCICLOHEXIL) -N2- FENIL- 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA : Se preparó por medio de los Procedimientos A, C, y G (150°C, toda la noche) . ESI-MS m/z 326 (MH+) . Ejemplo 68: i - (4- ter-BUTILCICLOHEXIL) - N5 , JJ5- DIMETIL- N2- FENIL- 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA : Se preparó por medio de los Procedimientos A, C, y G (150°C, toda la noche) . ¾ NMR (300 MHz , CDC13) d 7.62 (d, 2H, J = 8.4), 7.26 (t, 2H, J = 7.7), 6.92 (t, 1H, J = 7.1), 6.61 (br s, 1H) , 4.96 (s, 1H) , 4.32 (br d, 1H J = 8.4) , 3.46 - 3.37 (m, 1H) , 3.06 (s, 6H) , 1.88 - 1.80 (m, 2H) , 1.29 - 1.20 (m, 1H) , 1.19 - 0,97 (m, 4H) , 0.87 (s, 9H) ; ESI-MS m/z 368 (MH+) . Ejemplo 69: iV4- BICICLO [2.2.1] HEPT- 2- IL- , if-DIMETIL- N2- FENIL- 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A, C, y G (140°C) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.62 (d, 2H, J = 7.8), 7.26 (t, 2H, J = 8.0) , 6.92 (t,' 1H, J = 7.2) , 6.62 [br s, 1H) , 4.94 (s, 1H) , 4.42 (br d, 1H, J = 5.4), 3.45 - 3.37 (m, 1H) , 3.06 (S, 6H) , 2.33 - 2.27 (m, 1H) , 1.82 (dd, 1H, J = 12.3, 6.0), 1.56 - 1.42 (m, 2H) , 1.30 - 1.14 (m, 5H) , 0.91 - 0.85 (m, 1H) ; ESI-MS m/z 324 (MH+) . Ejemplo 70: iV4, JJ4- DIMETIL- N2- FENIL- N6- (1, 7, 7-TRIMETILBICICLO [2.2.1] HEPT-2-IL) - 2, 4, 6-PIRIMIDINTRIAMINA : Se preparó por medio de los Procedimientos A, C, y G (toda la noche) . ¾ NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.62 (d, 2H, J= 7.8), 7.26 (t, 2H, J = 7.8), 6.93 (t, 1H, J = 7.7), 6.87 (br s, 1H) , 4.95 (s, 1H) , 4.80 (br d, 1H, J = 6.9), 3.94 - 3.84 (ra, 1H) , 3.06 (s, 6H) , 2.45 -2.34 (m, 1H) , 1.82 - 1.62 (m, 3H) , 1.46 - 1.32 (m, 1H) , 1.29 - 1.16 (m, 2H) , 0.99 (s, 3H) , 0.90 (s, 3H) , 0.89 (s, 3H) ; ESI- S m/z 366 (MH+) . Ejemplo 71: JJ4, JV4- DI ETIL- N2- FENIL- N6- [ (2R, 3S) -3, 6, 6- TRIMETILBICICLO [3.1.1] HEPT- 2- IL] - 2, 4, 6-PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A, C, y G (5 horas) . ¾ NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.64 (d, 2H, J = 8.1), 7.26 (t, 2H, J = 8.1), 6.92 (t, 1H, = 7.4), 6.72 (br s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.47 (br d, 1H, J = 8.4), 4.0? - 3.91 (m, 1H) , 3.06 (s, 6H) , 2.72 -2.62 (m, 1H) , 2.46 - 2.36 (m, 1H) , 2.00 - 1.45 (m, 5H) , 1.25 (s, 3H) , 1.16 (d, 3H, J = 7.8), 1.10 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 366 (MH+) . Ejemplo 72: IsF , ? , JJ4- TRIMETIL- N2 , if- BIS (4-METILFENIL) - 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (150°C, 16 horas) , y F (5 horas). ¾ NMR (300 MHz, CDC13) .5 7.26 (d, 2H, J = 8.1), 7.15 (br d, 4H, J ~ 8) , 7.04 (d, 2H, J = 8.1) , 6.19 (br s, 1H) , 5.29 (s, 1H) , 3.50 (s, 3H) , 2.94 (s, 6H) , 2.36 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 348 (MH+) . Ejemplo 73: JV2- CICLOHBXIL- JJ , JJ4, JJ4- TRIMETIL- JV5- (4- METILFENIL)- 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIA INA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (150°C, 12 horas), y F (5 horas) . ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.25 (d, 2H, J = 8.4), 7.10 (d, 2H, J = 8.1), 6.26 (br s, 1H) , 5.22 (s, 1H) , 4.66 - 4.52 (m, 1H) , 3.01 (s, 3H) , 2.99 (s, 6H) , 2.32 (s, 3H) , 1.87 - 1.64 (m, 5H) , 1.52 - 1.35 (m, 4H) , 1.22 - 1.06 (m, 1H) ; ESI-MS m/z 340 (MH+) . Ejemplo 74: N2- CICLOHEXIL- N2- (2- METOXIETIL) - ? , iV4- DIMETIL- N6- (4- ETILFENIL) - 2, 4, 6-PIRIMIDI TRIA INA : Se preparó por medio de los Procedimientos H, J (toda la noche) , y F (2 horas) . ¾ NMR (300 MHz , CDCI3) d 7.28 (d, 2H, J = 8.1), 7.11 (d, 2H, J = 8.1), 6.19 (br s, 1H) , 5.22 (s, 1H) , 4.60 - 4.50 (m, 1H) , 3.64 - 3.55 (m, 4H) , 3.39 (s, 3H) , 2.99 (s, 6H) , 2.31 (s, 3H) , 1.83 - 1.75 (m, 4H) , 1.73 - 1.63 (m, 1H) , 1.52 - 1.38 (m, 4H) , 1.19 - 1.05 (m, 1H) ; ESI-MS m/z 384 (MH+) . Ejemplo 75: 2- (2, 3- DIHIDRO- 1H- INDOL- 1- IL) - if , i - DIMETIL- JJ6- (4- METILFENIL) - 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos H, E (150 °C, 16 horas), y F (2 horas) . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.37 (d, 1H, J = 7.8) , 7.26 (d, 2H, J = 7.8), 7.20 - 7.11 (m, 4H) , 6.86 (t, 1H, J = 7.8), 6.31 (br s, 1H) , 5.39 (s, 1H) , 4.24 (t, 4H, J = 8.3), 3.13 (t, 4H, J = 8.3), 3.07 (s, 6H) , 2.35 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 346 (MH+) . Ejemplo 76: 2V3- [2- (1H- 3- INDOLIL) ETIL] - i -DIMETIL- N5- (4- METILFBNIL) - 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos H, J, y G. 1H MR (300 MHz , CDC13) d 8.19 (br s, 1H) , 7.65 (d 1H, J = ' 7.8), 7.36 (d, 1H, J = 7.8), 7.21 - 7.09 (m, 6H) , 7.04 (s, 1H) , 6.52 (br S, 1H) , 5.28 (s, 1H) , 4.95 (br d, 1H, J = 7.2), 3.72 (q, 2H, J = 7.2), 3.06 (t, 2H, <J = 7.8), 2.99(s, 6H) , 2.32 (s, 3H) ; ESI-MS ffl/z 387 (MH+) . Ejemplo 77: lf- [2- (lff- INDOL- 3- IL) ETIL] - N2 , iV4, 2V4- TRIMETIL- if- (4- ETILFENIL) - 2, 4, 6-PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos H, J, y G o F. XH NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.14 (br s, 1H) , 7.70 (d 1H, J = 7.8), 7.32 (d, 1H, J = 7.8), 7.22 (d, 2H, J = 7.8), 7.17 (t, 1H, J = 7.2), 7.12 (t, 1H, J = 7.2)., 7.08 (d, 2H, J" = 7.8), 6.98 (s, 1H) , 6.36 (br s, 1H) , 5.25 (s, 1H) , 3.90 (t, 2H, J = 7.8), 3.14 (s, 3H) , 3.07 (t, 2H, J = 7.8), 2.99(s, 6H) , 2.30 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 401 (MH+) . Ejemplo 78: l - (3, 4- DICLOROFENIL) - iV2- [2- (1H- 3-INDOLIL) ETIL]- V3 , iV6, ¡tí6- TRIMETIL- 2, 4, 6-PIRIMIDINTRIAMINA : Se preparó por medio de los Procedimientos H, J, y G. ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 8.00 (br S, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.68 (d 1H, J" = 7.8), 7.35 (d, 1H, J = 7.8), 7.24 - 7.15 (m, 3H) , 7.10 (t, 1H, J = 7.2), 7.00 (s, 1H) 6.23 (br s, 1H) , 5.15 (s, 1H) , 3.90 (t, 2H, J = 7.8), 3.14 (s, 3H) , 3.08 (t, 2H, J = 7.8), 3.03 (s, 6H) ;
ESI-MS m/z 455 (MH+ con 35C1) , 457 (MH+ con 37C1) . Ejemplo 79: iV2- [2- (lff- INDOL- 3- IL) ETIL] - N2 , iV4 , iV4- TRIMETIL- (2- NAFTIL) - 6- (1- PIPERIDINIL) - 2, 4, 6-PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (160°C, 28 horas) , y G. ¾ NMR (300 MHz , CDC13) d 8.18 (br s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.90 - 7.03 (m, 10H) , 6.95 (s, 1H) 6.84 (br s, 1H) , 5.34 (s, 1H) , 3.90 (t, 2H, J = 7.8), 3.17 (s, 3H) , 3.07 (t, 2H, J = 7.8), 2.96 (s, 6H) ; ESI-MS m/z 437 (MH+) . Ejemplo 80: 1- [4- (DIMETILAMINO) - 6- (4- TOLUIDINO) - 2- PIRIMIDINIL] - 4- FENIL- 4- PIPERIDINOL: Se preparó por medio de los Procedimientos H, E (150 "C, 10 horas) , y F (3 horas). ¾ NMR (300 MHz, CDC13 ) d 7.43 (d, 2H, J = 7.8), 7.35 (t, 2H, J = 7.8), 7.27 - 7.21 (m, 3H) , 7.14 (d, 2H, J" = 7.8), 6.24 (br s, 1H) , 6.18 (br s, 1H) , 5.28 (s, 1H) , 4.43 - 4.37 (m, 2H) , 4.03 (t, 2H, J = 5.6), 3.06 - 2.97 (m con S at 3.03, 8H) , 2.66 - 2.58 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) . Ejemplo 81; JJ4, JM- DIMETIL- .W6- (4- METILFENIL) - 2-(4- FENIL- 1- PIPERIDINIL) - 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos H, E (150°C, 16 horas), y F (4 horas). ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.34 -7.18 (m, 7H) , 7.13 (d, 2H, J = 7.8), 6.25 (br s, 1H) , 5.28 (s, 1H) , 4.94 (d con disociación fina, 2H, J = 13.0), 3.01 (s, 6H) , 2.87 (dt, 2H, J = 1.0, 13.0), 2.74 (tt, 1H, J = 11.6, 1.5), 2.32 (s, 3H) , 1.90 (d con disociación fina, 2H, J = 12.0), 1.72 (ddd, 2H, J = 13.0, 12.0, 1.5); ESI-MS ffl/z 388 (MH+) . Ejemplo 82:. JV4, if- DIMETIL- JJ5- (4- METILFENIL) - 2-(3- FENIL- 4- MORFOLINIL) - 4, 6- PIRIMIDINDLAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos H, E (150 °C, 20 horas), y F (3 horas) . 2H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.51 (d, 2H, J = 7.8), 7.32 (t, 2H, J = 7.8), 7.23 (t, 1H, J = 7.8), 7.17 (d, 2H, J = 7.8), 7.09 (d, 2H, J = 7.8), S .25 (br s, 1H) , 5.88 (d, 1H, J = 1.0), 5.27 (s, 1H) , 4.49 (t, 2H, J = 13.2), 3.94 (m, 2H) , 3.66 (dt, 1H, J = 1.0, 11.5), 3.24 (dt, 1H, «J = 1.5, 11.5),, 2.97 (s, 6H) , 2.32 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 390 (MH+) . Ejemplo 83: N* , U4- DIMETIL- N6- (4- METILFENIL) - 2-(2- FENIL- 4- MORFOLINIL) - 4, 6- PIRIMIDINDLAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos H, E (150 °C, 20 horas), y F (3 horas). ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.47 (d, 2H, J = 7.8), 7.38 (t, 2H, J = 7.8), 7.33 (t, 1H, J= 7.8), 7.19 (d, 2H, J = 7.8), 7.11 (d, 2H, J = 7.8), 6.22 (br s, 1H) , 5.29 (s, 1H) , 4.74 (dd, 1H, J = 13.2, 1.0), 4.59 -4.51 (m, 2H) , 4.16 - 4.08 (m, 1H) , 3.80 (dt, 1H, J = 1.0, 11.9), 3.11 (dt, 1H, J = 1.5, 12.4), 2.98 (s, 6H) , 2.90 (dd, 1H, J - 10.6, 11.9), 2.33 (s, 3H) ; ESI- S m/z 390 (MH+) . Ejemplo 84: IV4, JJ4- DIMETIL- if- (4- METILFENIL) - 2-(4- [(4- METILFENIL) SULFONIL] -1-PIPERAZINIL) -4 , 6-PIRIMIDINDIAMINA : Se preparó por medio de los Procedimientos H, E (150°C, toda la noche) , y F (3 horas) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.65 (d, 2H, J = 8.3), 7.31 (d, 2H, J = 8.3), 7.15 (d, 2H, J = 8.4), 7.11 (d, 2H, J = 7.2), S.20 (br s, 1H) , 5.22 (s, 1H) , 3.87 (t, 4H, J = 4.2), 3.02 (t, 4H, J = 4.2), 2.95 (s, 6H) , 2.43 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) ; ESI-MS m/z' 467 (MH+) . Ejemplo 85: flf4 , flf4- DIMETIL- N5- (4- METILFENIL) - 2- [4- (2- METILFENIL)- 1- PIPERAZINIL] - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA : Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (160°C, 12 horas) , y F (12 horas) . ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.23 - 7.10 (m, 6H) , 7.02 - 6.96 (m, 2H) , 6.28 (br s, 1H) , 5.28 (s, 1H) , 3.95 - 3.86 (m, 4H) , 2.99 (s, 6H) , 2.96 - 2.92 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 403 (MH+) . Ejemplo 86: JV4, IV4- DIMETIL- tif- (4- METILFENIL) - 2-[4- (3- METILFENIL) - 1- PIPERAZINIL] - 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA : Se preparó por medio de los Procedimientos D, E (160°C, 12 horas) , y F (12 horas) . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.19 (d, 2H, J = 7.8), 7.17 (t, 1H, J = 7.8), 7.11 (d, 2H, J = 7.8), 6.91 (s, 1H) , 6.89 (d, 1H, J = 7.8), 6.69 (d, 1H, J = 7.8), 6.33 (br s, 1H) , 5.29 (s, 1H) , 3.93 (t, 4H, J" = 5.1), 3.22 (t, 4H, J = 5.1) , 3.01 (s, 6H) , 2.33 (s, 6H) ; ESI-MS m/z 403 (MH+) . Ejemplo 87: J4, IV4- DIMETIL- i - (4- METILFENIL) - 2- [4- (4- METILFENIL) - 1- PIPBRAZINIL] - 4, 6- PIRI IDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, ? (160°C, 36 horas) , y F (8 horas) . ½ NMR (300 MHz, CDC13) d 7.19 (d, 2H, J = 9.0), 7.16 (d, 2H, J = 8.7), 7.10 (d, 2H, J = 9.0), 6.90 (d, 2H, J" = 8.4), 6.24 (br s, 1H) , 5.27 (s, 1H) , 3.93 (t, 4H, J = 4.8), 3.18 (t, 4H, J = 5.1), 3.00 (s, 6H) , 2.33 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 403 (MH+) . Ejemplo 88: JJ4, iV4- DIMBTIL- if- (4- METILFENIL) - 2-(4- [3- (TRIFLUOROMETIL) - 2- PIRIDINIL] - 1- PIPERAZINILl -4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos H, E (16 horas) , y F. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.57 (dd, 1H, J = 4.4, 2.2), 7.87 (dd, 1H, J = 7.8, 2.2), 7.20 (d, 2H, J = 8.1), 7.13 (d, 2H, J = 8.1), 6.98 (dd, 1H, J = 7.8, 4.4), 6.24 (br s, 1H) , 5.28 (s, 1H) , 3.90 (t, 4H, J = 4.8), 3.36 (t, 4H, J = 4.8), 3.00 (s, 6H) , 2.32 (s, 3H) ,- ESI-MS m/z 458 (MH+) . Ejemplo 89: N- (4- METILFENIL) - 2- (1- PIPERIDINIL) -6- {4- [3- (TRIFLUOROMETIL)- 2- PIRIDINIL]- 1-PIPERAZINIL) -4-PIRIMIDINAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos M, E (120 °C, por adición de piperidina) , y F. ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 8.43 (dd, 1H, J = 4.4, 2.2), 7.87 (dd, 1H, J = 7.8, 2.2), 7.19 (d, 2H, J = 8.1), 7.12 (d, 2H, J = 8.1) , 6.99 (dd, 1H, J = 7.8, 4.4) , 6.28 (br s, 1H) , 5.35 (s, 1H) , 3.77 - 3.72 (m, 4H) , 3.62 (t, 4H, J = 4.8), 3.33 (t, 4H, J = 4.8), 2.33 (s, 3H) , 1.69 - 1'.52 (m, 6H) ; ESI-MS m/z 498 (MH+) . Ejemplo 90,: 6- [2- ( ETOXIMETIL) - 1- PIPERIDINIL] - N-(4- ETILFEMIL) - 2- (4- [3- (TRIFLUOROMETIL) - 2-PIRIDINIL] - 1- PIPERAZINILl - 4- PIRIMIDINAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, J (90°C, toda la noche) , y F (2 horas). ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 8.44 (dd, 1H, J = 4.4, 2.2), 7.88 (dd, 1H, J = 7.8, 2.2), 7.20 (d, 2H, J =
8.1) , 7.12 (d, 2H, J = 8.1), 6.99 (dd, 1H, J = 7.8, 4.4), 6.23 (br s, 1H) , 5.38 (s, 1H) , 4.68 - 4.54 (m, 1H) , 4.15 - 4.03 (ra, 1H) , 3.90 (t, 4H, J= 4.8), 3.57 (t, 1H, J= 9.7), 3.44 - 3.35 (m, 5H) , 3.34 (s, 3H) , 2.81 (t, 1H, J = 12.0), 2.33 (s, 3H) , 1.93 - 1.86 (m, 1H) , 1.72 - 1.41 (m, 3H) , 1.29 - 1.25 (m, 1H) , 0.91 - 0.86 (m, 1H) ; ESI- S m/z 542 (MH+) . Ejemplo 115: N- 4- [3- (BENCILOXI) FENIL] - N- 6-, N-6- DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL] - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio del Procedimiento A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, se agitó 3.5 horas a -78 °C, se calentó a 0 °C y se "agitó 3 horas) , N, y O. XH NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.23 - 8.19 (m, 1H) , 7.52 (dt, 1H, J = 1.9,
7.2) , 7.43 - 7.20 (m, 7H) , 6.96 (s, 1H) , 6.88 (d, 1H, J = 8.0), 6.80 (d, 1H, J = 8.1), 6.69 - 6.63 (m, 2H) , 5.34 (s, 1H) , 5.03 (s, 2H) , 4.03 - 3.97 (m, 4H) , 3.66 (t, 4H, J = 5.2), 3.02 (s, 6H) ; ESI-MS m/z 482 (MH+) .
Ejemplo 116: 4- (4- [4- (DIMETILA INO) - 6- (4-TOLUIDINO) - 2- PIRIMIDINIL] - 1- PIPERAZINIL} FENOL: Se preparó por medio del Procedimiento A (CH2C12, Et3N, Me2 HHCl, se agitó 3.5 h a -78 °C, se calentó hasta 0 °C y se agitó 3 horas), N, y O. aH NMR (400 MHz , CDC13) d 10.04 (s, 1H) , 7.19 - 7.14 (m, 4H) , 6.85 - 6.79 (m, 4H) , 5.31 (s, 1H) , 5.22 (s, 1H) , 3.96 (t, 4H,, J = 5.1), 3.05 (t, 4H, J = 5.0), 3.03 (s, 6H) , 2.34 (s, 3H) ; FIA S m/z 405 (MH+) . Ejemplo 117: fl/4- [4- (BENCILOXI) FENIL] - N6 , N6-DI ETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL] - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio del Procedimiento A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, se agitó 3.5 horas a -78 °C, se calentó hasta 0 °C y se agitó 3 horas) , N, y O. ¾ NMR (400
MHz, CDC13) d 8.21 (dd, 1H, <J = 1.9, 5.6), 7.55 - 7.27 (m, 7H) , 7.24 - 7.16 (ta, 2H) , 7.04 - 6.91 (m, 2H) , 6.69 - 6.64 (m, 2H) , 5.06 (s, 2H) , 5.05 (s, 1H) , 4.08 - 3.97 (m, 4H) , 3.69 (t, 4H,- J = 5.1), 3.03 (s, 6H) ; ESI-MS m/z 482 (MH+) .
Ejemplo 118: JV4- (1 , 3-BENZODIOXOL-5-IL) -JVs,.A76-DIMETIL-2-[4- (2-PIRIDINIL) -1-PIPERAZINIL] -4 , 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio del Procedimiento A (CH2C12, Et3N,
Me2NHHCl, se agitó 3.5 horas a -78 °C, se calentó hasta 0 °C y se agitó 3 horas), N, y O. 1H NMR (400 MHz , CDC13) d 8.24 - 8.18 (m, 1H) , 7.48 (dt, 1H, J = 1.9, 8.1), 6.92 (d, 1H, J = 1.9), 6.75 (d, 1H, J = 8.2), 6.74 - 6.54 (m, 3H) , 6.41 (br s, 1H) , 5.95 (s, 2H) , 5.16 (s, 1H) , 3.89 (t, 4H, J = 5.1)", 3.60 (t, 4H, J = 5.3), 2.99 (s , 6H) ; ESI-MS m/z 420 (MH+) . Ejemplo 119: if- (2 , 3-DIHIDRO-l , 4-BENZODIOXIN-6-IL) -^,?^-???????-S- [4- (2-PIRIDINIL) -l-PIPERAZINIL] -4,6-PIRI IDIMDIA INA: Se preparó por medio del Procedimiento A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, se agitó 3.5 horas a -78 °C, se calentó hasta 0 °C y se agitó 3 horas) , N, y O. XH N R (400 MHz, CDC13) d 8.24 - 8.18 (m, 1H) , 7.49 (dt, 1H, J = 2.1, 7.1), 6.89 (d, 1H, J = 2.2), 6.81 (d, 1H, J = 8.6), 6.76 (d, 1H, J = 2.4), 6.68 (d, 1H, ,7 = 8.5), 6.62 (dd, 1H, J = 4.6, 7.0), 6.18 (br s, 1H) , 5.21 (s, 1H) , 4.33 - 4.15 (m, 4H) , 3.89 (t, 4H, J = 5.1), 3.61 (t, 4H, J = 5.1), 3.00 (s, 6H) ; ESI-MS m/z 434 ( H+) . Ejemplo 120: JJ4- (4-IS0QUIN0LINIL) -JJs,iVs-DIMETIL-2- [4-(2-PIRIDINIL) -1-PIPERAZINIL] -4 , 6-PIRIMIDINDIAMIMA: Se preparó por medio del Procedimiento A (CH2C12, Et3N, Me2 HHCl, se agitó 3.5 horas a -78 °C, se calentó hasta 0 °C y se agitó 3 horas) , N, y O. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.93 (d, 1H, J = 1.5), 8.31 (d, 1H, J = 2.6), 8.27 - 8.19 (m, 1H) , 8.01 (d, 1H, J= 8.2), 7.70 (d, 1H, J = 7.8), 7.59 - 7.52 (m, 1H) , 7.51 - 7.45 (m, 2H) , 6.78 (br s, 1H) , 6.68 (d, 1H, J = 8.6), 6.63 (dd, 1H, J = 5.0, 7.1), 5.29 (a, 1H) , 3.94 (t, 4H, J = 5.0), 3.63 (t, 4H, J = 5.3), 3.01 (s, 6H) ; ESI-MS m/z 427 (MH+) .
Ejemplo 121: J)?4- (4-CICLOHEXILFENIL) -N5 , iV6-DIMETIL-2- [4- (2-PIRIDINIL) -1-PIPERAZINIL], -4 , 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio del Procedimiento A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, se agitó 3.5 horas a -78 °C, se calentó hasta 0 °C y se agitó 3 horas) , N, y 0. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.25 - 8.19 (m, 1H) , 7.49 (dt, 1H, J = 2.0, 6.9), 7.22 (d, 2H, J = 6.4), 7.16 (d, 2H, J = 8.2), 6.68 (d, 1H, J = 8.6), 6.66 - 6.60 (m, 1H) , 6.21 (br s, 1H) , 5.30 (s, 1H) , 3.99 -3.91 (m, 4H) , 3.63 (t, 4H, J = 5.2), 3.02 (s, 6H) , 2.53 -2.42 (m, 1H) , 1.92 - 1.79 (m, 4H) , 1.48 - 1.32 (m, 4H) , 1.31 - 1.19 (m, 2H) ; ESI-MS m/z 458 (MH+) . Ejemplo 122: i , J^-DIMETIL^- [4- (2-PIRIDIN1L) -1- PIPERAZINIL] -JJ6- (5,6,7, 8-TETRAHIDRO-l-NAFTALENIL) -4,6-PIRI IDINDIAMINA: Se preparó -por medio del Procedimiento A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, se agitó 3.5 horas a -78 °C, se calentó hasta 0 °C y se agitó 3 horas) , N, y O. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.20 (dd, 1H, J = 1.3, 4.9), 7.50 (dt, 1H, J = 2.2, 6.8), 7.17 (d, 1H, J = 7.5), 7.09 (t, 1H, J = 7.6), 6.94 (d, 1H, J = 7.7), 6.73 - 6.62 (m, 2H) , 5.06 (s, 1H) , 4.08 - 3.93 (m, 4H) , 3.66 (t, 4H, J = 5.3), 3.00 (s, 6H) , 2.79 (t, 2H, J = 6.0), 2.72 (t, 2H, J = 5.9), 1.88 - 1.67 (m, 4H) , NH (1H, no se observó); ESI-MS m/z 430 (MH+) . Ejemplo 123: JV4- (2, 3- DIHIDRO- 1JJ- INDEN- 5- IL) -íf , ¡f - DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL] -4 , 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio del Procedimiento A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, se agitó 3.5 horas a -78 °C, se calentó hasta 0 °C y se agitó 3 h) , N, y O. XH NMR (400 Hz, CDCI3) d 8.20 (d, 1H, J = 4.8), 7.51 (dt, 1H, J = 1.8, 6.9), 7.19 (d, 1H, J = 7.6), 7.14 (s, 1H) , 7.04 (dd, 1H, J = 1.7, 7.7), 6.73 - 6.61 (m, 2H) , 5.23 (s, 1H) , 4.09 - 3.94 (m, 4H) , 3.68 (t, 4H, J = 5.9), 3.04 (s, 6H) , 2.89 (t, 4H, J = 7.8), 2.16 - 2.01 (m, 2H) , NH (1H, no se observó); ESI-MS m/z 416 (MH+) . Ejemplo 124: ? - (3, -DICLOROFENIL) -?^,^-???????-S- [4-(2-PIRIDINIL) -1-PIPERAZINIL] -4 , 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio del Procedimiento A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, se agitó 3.5 horas a -78 °C, se calentó hasta 0 °C y se agitó 3 horas), N, y O. ? NMR (400 MHz, CDC13) d 8.31 - 8.20 (m, 1H) , 7.79 - 7.69 (m, 1H) , 7.61 - 7.44 (m, 1H) , 7.42 - 7.28 (m, 1H) , 7.25 - 7.11 (m, 1H) , 6.79 - 6.61 (m, 2H) , 6.42 (br s, 1H) , 5.22 (s, 1H) , 3.98 - 3.82 (m, 4H) , 3.65 - 3.56 (m, 4H) , 3.02 (s, 6H) ; ESI-MS m/z 444 (MH+ con 35C1, 35C1) , 446 (MH+ con 3 C1, 37C1) , 448 (MH+ con 37C1, 37C1) . Ejemplo 125: J4 , DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL] - N6- [3- ( RIFLUOROMETIL) FENIL] - 4, 6-PIRIMIDINDLAMINA: Se preparó por medio del Procedimiento A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, se agitó 3.5 horas a -78 °C, se calentó hasta 0 °C y se agitó 3 horas) , N, y O. 1H NMR (400 MHz , CDCI3) 5 8.59 (br s, 1H) , 8.24 - 8.18 (m, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.78 - 7.22 (m, 4H) , 6.65 (t, 2H, J = 5.0), 5.29 (s, 1H) , 3.96 (t, 4H, J" = 5.5), 3.64 (t, 4H, J = 5.2), 3.03 (S, 6H) ; ESI-MS m/z 444 ( H+) . Ejemplo 126: 2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL)- ?- [3-(DIMETILAMINO) FENIL] - iV5 , if- DIMETIL- 4, 6-PIRIMIDINDLAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos P (tolueno, 95 °C, 16 horas) , Q (dioxano, 120 °C), y A. 1H NMR (400 MHz , CDC13) d 7.52 - 7.37 (m, 7H) , 7.25 (t, 1H, J = 2.0), 7.14 (dd, 1H, J = 1.5, 8.2), 7.05 (dd, 1H, J = 2.5, 8.2), 4.36 (s, 2H) , 3.98 (br s, 4H) , 3.36 (s, 4H) , 3.11 (s, 6H) , 3.05 (s, 6H) , 2.60 (s, 1H) ; ESI-MS m/z 432 (MH+) . Ejemplo 127: 2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL) - rt4, ZV4-DI ETIL- N6- (2- METIL- 1, 3- BENZOTIAZOL- 5- IL) - 4, 6-PIRI IDINDLAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos P (130 °C, 13 horas) , Q, y A. 4l NMR (400 MHz, CDC13) d 8.12 (s, 1H) , 7.87 (d, 1H, J = 8.8), 7.52 -7.38 (m, 6H) , 5.58 (s, 1H) , 4.58 (s, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 3.79 - 3.42 (m, 4H) , 3.22 - 2.91 (m, 4H) , 3.09 (s, 6H) , 2.98 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 460 (MH+) . Ejemplo 128: 2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL) - JJ4-CICLOHEPTIL- N6- DIMETIL- 4, 6- PIRIMIDINDLAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos P (140 °C, tolueno, 6 horas), Q, y A. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.20 - 7.09 (m, 5H) , 4.78 (s, 1H) , 4.18 (br s, 1H) , 3.74 (t, 4H, J = 5.2), 3.52 (s, 2H) , 2.99 (s, 6H) , 2.4G (t, 4H, J = 5.1), 2.03 -1.92 (m, 2H) , 1.87 - 1.68 (m, 11H) ; ESI-MS m/z 409 (MH+) . Ejemplo 129: 4- {[2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL) - 6- (DIMETILAMINO) - PIRI IDINIL] ?????) - 2^ CLOROBENZONITRILO : Se preparó por medio de los Procedimientos P (tolueno, 95 °C, 16 h) , Q (dioxano, 120 °C), y A. ?? NMR (400 MHz, CDC13) d 7.88 (d, 1H, J = 3.1), 7.48 (d, 1H, J = 8.5), 7.42 - 7.22 (m, 6H) , 6.45 (s, 1H) , 5.20 (s, 1H) , 3.79 (t, 4H, J = 5.2), 3.55 (s, 2H) , 3.02 (s, 6H) , 2.51 (t, 4H, J = 5.0); ESI-MS m/z 448 ( H+ con 35C1) , 450 (MH+ con 37C1) .
Ejemplo 130: 2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL) - JW4 , 2V4-DI ETIL- if- (1, 3, 3- TRI ETILBICICLO [2.2.1] HEPT- 2-ID- 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos P (tolueno, 95 °C, 16 horas) , Q (dioxano, 120 °C), y A. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.38 - 7.21 (m, 6H) , 4.87 (s, 1H) , 3.79 - 3.69 (m, 4H) , 3.53 (s, 2H) , 3.46 (s, 1H) , 2.98 (s, 6H) , 2.46 (t, 4H, J = 5.1), 1.71 (s, 1H) , 1.69 - 1.62 (m, 2H) , 1.48 - 1.35 (m, 2H) , 1.20 (d, 1H, J = 10.2), 1.19 - 1.02 (m, 1H) , 1.14 (s, 3H) , 1.07 (s, 3H) , 0.79 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 449 (MH+) . Ejemplo 131: 2- {4- [3- (BBNCILOXI) FENIL] - 1-PIPERAZINILj- JJ4, 2V4- DIMETIL- -Vs- (4- METILFENIL) - 4, 6-PIRIMIDINDIAMIN : Se preparó por medio del Procedimiento A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C), N, y 0. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.44 (d, 2H, J" = 7.1), 7.36 (t, 2H, J = 7.0), 7.29 (d, 1H, J = 7.1), 7.22 -7.04 (ra, 5H) , 6.58 - 6.52 (m, 2H) , 6.48 (d, 1H, J = 7.2), 5.29 (s, 1H) , 5.21 (s, 1H) , 5.03 (s, 2H) , 3.89 - 3.80 (m, 4H) , 3.28 - 3.15 (m, 4H) , 3.00 (s, 6H) , 2.30 (s, 3H) ; ESI- S m/z 495 (MH+) . Ejemplo 132: if , IV4- DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) -1- PIPERAZINIL] - U5- (3- QUINOLINIL) - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio del Procedimiento A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.93 (d, 1H, J = 2.6), 8.31 (d, 1H, J = 2.5), 8.26 - 8.18 (m, 1H) , 8.02 (d, 1H, J" = 8.2), 7.71 (d, 1H, J= 7.7), 7.57 (dt, 1H, J = 1.5, 5.3), 7.53 - 7.46 (m, 2H) , 6.68 (d, 1H, J= 8.6), 6.64 (dd, 1H, J = 4.9, 7.1), 5.30 (d, 2H, J = 3.7), 3.94 (t, 4H, J = 4.9), 3.64 (t, 4H, J= 5.4), 3.03 (s, 6H) ; ESI-MS m/z 427 (MH+) . Ejemplo 133: IV4- [4- BROMO- 3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] - if , N5- DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL)- 1-PIPERAZINIL] - 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio del Procedimiento A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.23 - 8.19 (m, 1H) , 8.17 (d, 1H, J = 2.3), 7.57 (d, 1H, J = 8.7), 7.53 - 7.47 (m, 1H) , 7.39 (d, 1H, J = 5.2), 6.69 (d, 1H, J = 8.7), 6.64 (t, 1H, J = 5.0), 6.27 (s, 1H) , 5.19 (s, 1H) , 3.94 - 3.87 (m, 4H) , 3.65 - 3.59 (m, 4H) , 3.04 (s, 6H) ; ESI- S m/z 522 (MH+ con 79Br) , 524 (MH+ con 81Br) . Ejemplo 134: jV4- (3- CLORO- 4- [ (TRIFLUOROMETIL) SULFANIL] FENIL}- if , i - DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) -1- PIPERAZINIL] - 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparo por medio del Procedimiento A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.23 - 8.19 (m, 1H) , 7.91 (d, 1H, J = 2.3), 7.61 (d, 1H, J = 8.5) , 7.50 (dt, 1H, J = 2.1, 8.5), 7.30 - 7.20 (m, 1H) , 6.70 (d, 1H, J = 9.1), 6.64 (dd, 1H, J = 4.7, 7.1), 6.35 (br s, 1H)., 5.26 (s, 1H) , 3.92 (t, 4H, J = 5.6) , 3.64 (t, 4H, J = 5.0), 3.06 (s, 6H) ; ESI-MS m/z 510 (MH+ con 35C1) , 512 (MH+ con 37C1) . Ejemplo 135: if- (3- ETOXIFENIL) - N6 , JV6- DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL)- 1- PIPERAZIMIL] - 4, 6-PIRIMIDIKfDIAMINA: Se preparó por medio del Procedimiento A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.28 - 8.19 (m, 1H) , 7.50 (dt, 1H, J = 2.1, 6.9), 7.19 (t, 1H, J = 8.1), 6.96 (t, 1H, J = 2.1), 6.85 (d, 1H, J = 8.2), 6.68 (d, 1H, J = 8.6), 6.63 - 6.56 (m, 1H) , 6.35 (br a, 1H) , 5.36 (s, 1H) , 4.09 - 3.98 (m, 2H) , 3.91 (t, 4H, J = 5.3), 3.61 (t, 4H, J = 5.1), 3.02 (s, 6H) , 1.39 (t, 3H, J" = 5.7) ; ESI-MS m/z 420 (MH+) .
Ejemplo 136: IV4- " [2- CLORO- 4- ( RIFLUOROMETIL)
FEMIL] - .Vs , if- DI ETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) - 1-PIPERAZINIL] - 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio del Procedimiento A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.23 - 8.15 (m, 1H) , 8.15 (d, 1H, J = 2.1), 7.50 (dt, 1H, J = 2.0, 8.8), 7.42 - 7.33 (m, 2H) , 6.69 (d, 1H, J = 8.6), 6.64 (dd, 1H, J = 4.8, 6.3), 6.28 (s, 1H) , 5.18 (s, 1H) , 3.91 (t, 4H, J = 5.0) , 3.62 (t, 4H, J = 5.1) , 3.04 (s, 6H) ; ESI-MS m/z 478 (MH+ con 35C1) , 480 (MH+ con 37C1) . Ejemplo 137: N- 4- (2- ADAMA TIL) - 2- (4- BENCIL- 1-PIPERAZINIL) - J^-6-iV-6-DIMETIL-4 , 6-PIRI IDINDIA INA: Se preparó por medio de los Procedimientos P (tolueno, 90 °C) ,
Q, y A. ¾ NMR (400 MHz , CDC13) d 7.39 - 7.21 (m, 5H) , 4.83 (s, 1H) , 4.72 (br s, 1H) , 3.74 (m, 3H) , 3.52 (s, 2H) , 2.98 (s, 6H) , 2.46 (t, 4H, J = 5.3), 2.05 - 1.53 (m, 13H) ; ESI-MS m/z: 433 (MH+) . Ejemplo 138: N- 4- (1- NORADAMA TIL) - 2- (4- BEftfCIL-1- PIPERAZIHIL) - N- 6- N- 6- DIMETIL- 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio del Procedimiento P (tolueno, 90 °C) , Q, y A. ½ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.38 -7.20 (m, 5H) , 4.97 (s, 1H) , 4.67 (br s, 1H) , 3.74 (s, 4H) , 3.52 (s, 2H) , 2.99 (s, 6H) , 2.46 (t, 4H, J = 5.2), 2.32 -1.51 (m, 15H) ; ESI-MS m/z: 447 (MH+) .
Ejemplo 139; 2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL) - ? , 2V4-DI ETIL- IVs- IR, 3J¾, 5S) - 2, 6, 6- TRIMETILBICICLO
[3.1.1] HEPT- 3- IL] - 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos P (tolueno, 150 °C, 4 horas) , Q (puro, 130 °C) , y A. ½ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.38 - 7.21 (m, 5H) , 4.86 (s, 1H) , 4.35 (br S, 1H) , 3.75 (t, 4H, J = 4.6), 3.53 (s, 2H) , 2.99 (s, 6H) , 2.66 - 2.56 (m, 1H) , 2.47 (t, 4H, J= 4.5), 2.41 - 2.33 (m, 1H) , 1.98 -1.92 (m, 1H) , 1.83 (t, 1H, J = 5.8), 1.68 - 1.60 (m, 2H) , 1.23 (s, 3H) , 1.14 (d, 3H, J= 7.3), 1.05 (s, 3H) , 0.92 (d, 2H) ; ESI-MS m/z: 449 ( H+) . Ejemplo 140: 2- [4- (5- BROMO- 2- PIRIDINIL) - 1-PIPERAZINIL] - IV4, JV4- DI ETIL- iV6- (4- METILFENIL) - 4, 6-PIRIMIDINDLAMINA: Se preparó usando el Procedimiento Y (DMF) . XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.21 (d, 1H, J = 2.6), 7.53 (dd, 1H, J = 2.6, 8.8), 7.19 (d, 2H, J = 8.5), 7.12 (d, 2H, J = 8.5), 6.21 (s, 1H) , 5.28 (s, 1H) , 3.88 (t, 4H, J = 5.0), 3.58 (t, 4H, J = 5.2), 3.00 (s, 6H) , 2.33 (s, 3H) ,- ESI-MS m/z: 468 (MH+ con 79Br) , 470 (MH+ con 81Br) . Ejemplo 141: 6- (4- [4- (DIMETILAMINO) - 6- (4- TOLUDINO) - 2- PIRIMIDINIL] - 1- PIPERAZINIL) NICOTINAMIDA: Se preparó por medio del Procedimiento Y (DMF) . ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.13 (s, 1H) , 7.30 - 7.25 (m, 4H) , 7.17 (d, 2H, J= 8.5), 7.13 (d, 2H, J = 8.6), 6.18 (br s, 1H) , 5.28 (s, 1H) , 3.82 (t, 2H, J= 5.1), 3.79 (t, 2H, J = 5.3), 3.60 (t, 2H, J= 5.1), 3.41 (t, 2H, J= 5.3), 2.99 (s, 6H) , 2.33 (?, 3H) ; ESI-MS m/z: 433 (MH+) . Ejemplo 142: 2- [4- (3- METOXIBENCIL) - 1-PIPERAZINIL] - iV4 , if- DIMETIL- N5- (4- METILFENIL) - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio del Procedimiento Z (DIEA) . ½ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.22 (d, 1H, J = 6.8), 7.17 (d, 2H, J = 8.3), 7.10 (d, 2H, J = 8.2), 6.93 (d, 1H, J = 2.3), 6.92 (d, 1H, J = 2.4), 6.80 (dd, 1H, J = 2.0, 7.6), 6.18 (br s, 1H) , 5.25 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.78 (t, 4H, J = 5.1), 3.52 (s, 2H) , 2.97 (s, 6H) , 2.49 (t, 4H, J= 5.1), 2.31 (s, 3H) ; ESI- S m/z: 433 (MH+) . Ejemplo 143: 2- [4- (5- BROMO- 2- PIRIDINIL) - 1-PIPERAZINIL] - iV4- (3- METOXIFENIL) - N6, N5- DIMETIL- 4, 6-PIRIMIDI DIAMINA: Se preparó por medio del Procedimiento Y. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.21 (d, 1H, J = 2.4), 7.53 (dd, 1H, J = 2.5, 9.2), 7.20 (t, 1H, J = 8.1), 7.00 (t, 1H, J= 2.0), 6.85 (dd, 1H, J" = 2.0, 8.0), 6.62 - 6.54 (m, 2H) , 6.29 (s, 1H) , 5.36 (s, 1H) , 3.89 (t, 4H, J = 5.1), 3.80 (s, 3H) , 3.58 (t, 4H, J = 4.9), 3.02 (£3, 6H) ; ESI-MS m/z: 484 (MH+ con 79Br) , 486 (MH+ con 81Br) . Ejemplo 144: N1- (3- METOXIFENIL) - N6, N6- DIMETIL- 2-[4- (2- PIRIDINILMETIL) - 1- PIPERAZINIL] - 4, 6-PIRIMIDIMDIAMINA: Se preparó por medio del Procedimiento X. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.61 - 8.54 (m, 1H) , 7.66 (dt, 1H, J = 1.8, 7.8), 7.45 (d, 1H, J = 7.8), 7.23 - 7.14 (m, 2H) , 7.00 (t, 1?, J = 2.5), 6.87 - 6.78 (m, 1H) , 6.61 -6.54 (m, 1H) , 6.26 (br s, 1H) , 5.33 (s, 1H) , 3.82 (t, 4H, J" = 5.0), 3.78 (s, 3H) , 3.70 (s, 2H) , 2.99 (s, 6H) , 2.56 (t, 4H, J = 5.0) ; ESI- S m/z: 420 ( H+) . Ejemplo 145: 2- [4- (CICLOHEXILMETIL) - 1- PIPERAZINIL] - i - (3- METOXIFENIL) - N5 , N6- DIMETIL- 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio del Procedimiento T. ½ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.21 (t, 1H, J = 8.2), 7.00 -6.95 (m, 1H) , 6.85 (d, 1H, J = 8.2), 6.59 (d, 1H, J = 7.7), 6.32 (s, 1H) , 5.36 (s, 1H) , 3.82 - 3.71 (m, 4H) , 3.79 (s, 3H) , 3.69 - 3.62 (m, 2H) , 3.58 - 3.50 (m, 2H) , 3.01 (s, 6H) , 2.54 - 2.45 (m, 1H) , 1.87 - 1.48 (m, 8H) , 1.45 - 1.29 (m, 4H) ; ESI-MS m/z: 425 (MH+) . Ejemplo 146: JV4- (3- METOXIFENIL) - JJ6, JJ6- DIMETIL- 2-[4- (3- TIENILMETIL) - 1- PIPERAZINIL] - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos T- (reducción 4 horas) y W. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.27 (dd, 1H, J = 3.2, 5.1), 7.19 (t, 1H, J = 8.0), 7.16 - 7.11 (m, 1H) , 7.08 (dd, 1H, J = 1.3, 4.9), 7.00 (t, 1H, J = 2.3), 6.82 (dd, 1H, J = 2.0, 8.3), 6.57 (dd, 1H, J = 2.5, 8.2), 6.25 (s, 1H) , 5.33 (s, 1H) , 3.79 (t, 4H, J = 5.5), 3.78 (s, 3H) , 3.57 (s, 2H) , 2.99 (s, 6H) , 2.48 (t, 4H, J = 5.2) ESI-MS m/z: 425 (MH+) .
Ejemplo 147; (3- METOXIFENIL)- if , U6- DIMETIL- 2- [4- (4- PIRIDINILMETIL) - 1- PIPERAZINIL] - 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio del Procedimiento T (acilación con DIPEA) . ¾ NMR (400 Hz, CDC13) d 8.55 (dd, 2H, J = 1.5, 5.8), 7.31 (d, 2H, J = 6.0), 7.19 (t, 1H, J = 8.3), 6.99 (t, 1H, J = 2.1), 6.83 (dd, 1H, J = 1.5, 7.8), 6.58 (dd, 1H, J = 2.0, 7.8), 6.28 (br s, 1H) , 5.34 (s, 1H) , 3.80 (t, 4H, J = 5.2), 3.78 (s, 3H) , 3.54 (s, 2H) , 3.00 (s, 6H) , 2.49 (t, 4H, J = 5.3; ESI-MS m/z: 420 (MH+) . Ejemplo 148: 2- [4- (3- METOXIBENCIL) - 1- PIPERAZINIL] - IV4- (3- METOXIFENIL) - N6 , if- DIMETIL- 4, 6-PIRIMIDINDIAMIHA: Se preparó por medio del Procedimiento S . ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.22 (d, 1H, J = 7.9), 7.17 (t, 1H, J" = 8.2), 6.99 (t, 1H, J = 2.1), 6.95 - 6.84 (m, 2H) , 6.86 - 6.78 (m, 2H) , 6.59 - 6.55 (m, 1H) , 6.29 (br s, 1H) , 5.32 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.79 (t, 4H, J = 5.1), 3.77 (s, 3H) , 3.52 (s, 2H) , 2.99 (s, 6H) , 2.49 (t, 4H, J" = 5.1); ESI-MS m/z: 449 (MH+) . Ejemplo 149: N2- [2- (3- METOXIFENIL) ETIL] - JJ , iV4-DIMETIL- if- (4- METILFENIL) - 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio del Procedimiento F (dioxano, fcer-butóxido de potasio, 120 °C, 16 horas) , Q (tolueno, TEA, 120 °C) , A (CH2C12, ?, TEA) . ½ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.22 (t, 1H, J = 7.9), 7.18 (d, 2H, J = 8.4), 7.12 (d, 2H, J = 8.3), 6.84 (d, 1H, J = 7.6), 6.82 - 6.74 (m, 2H) , 6.28 (br s, 1H) , 5.28 (£3, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.63 (q, 2H, J = 6.7), 2.99 (s, 6H) , 2.89 (t, 2H, J = 7.4), 2.32 (S, 3H) ; ESI-MS m/z: 378 (MH+) . Ejemplo 150: JV2- [2- (2- METOXIFENIL) ETIL] - i , iV4- DIMETIL- IVs- (4- METILFENIL) - 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos F (dioxano, ter-butóxido de potasio, 140 °C, 16 horas) , Q (tolueno) , y ? (CH2C12, ?, TEA). ¾ NMR (400 Hz, CDC13) d 7.23 - 7.12 (m, 4H) , 7.12 (d, 2H, J = 8.1), 6.89 (d, 1H, J = 7.8) , 6.86 (d, 1H, J = 7.6), 6.61 (d, 1H, J = 8.0), 6.50 (br s, 1H) , 5.25 (s, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.60 (q, 2H, J = 7.1), 3.00 (s, 6H) , 2.93 (t, 2H, J = 7.6) , 2.33 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 378 (MH+) . Ejemplo 151: 2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL) - JJ4- (3, 4- DICLOROFENIL) - t , N5- DIMETIL- 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos P (tolueno, 140 °C, 6 horas) , Q (dioxano, 120 °C) , y A. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.65 (d, 1H, <J = 2.5) , 7.35 - 7.30 (m, -4H) , 7.29 -7.22 (m, 2H) , 7.13 (dd, 1H, J = 1.5 , 8.5), 6.19 (br s, 1H) , 5.21 (s, 1H) , 3.78 (t, 4H, J = 5.0), 3.55 (s, 2H) , 3.00 (s, 6H) , 2.49 (t, 4H, J = 5.0) ; ESI-MS m/z: 457 (MH+ con 35C1, 35C1) , 459 (MH+ con 35C1, 37C1) , 461 (MH+ con 37C1, 37C1) . Ejemplo 152: I - [4- (BENCILQXI) CICLOHEXIL] - 2- (4-BENCIL- 1- PIPERAZINIL) - if , Isf- DIMETIL- 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA : Se preparó por medio de los Procedimientos P (16 horas) , Q, y A. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.42 - 7.18 (m, 10H) , 4.94 (s, 1H) , 4.61 (d, 1H, J = 11.8), 4.51 (d, 1H, J = 11.8), 4.39 (br s, 1H) , 3.75 (t, 4H, J = 5.0), 3.53 (s, 2H) , 3.31 (dt, 1H, J = 5.3, 8.3), 2.95 (s, 6H) , 2.46 (t, 4H, J = 5.0), 2.19 - 2.11 (m, 1H) , 2.07 - 1.98 (m, 1H) , 1.79 - 1.56 (m, 3H) , 1.53 - 1.41 (m, 1H) , 1.40 - 1.21 (m, 3H) ; ESI-MS m/z: 501 (MH+) . Ejemplo 153: 2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL) - if , JJ4-DIMETIL- i - [(IR, 2R, R) - 1, 7, 7- TRI ETILBICICLO [2.2.1] HEPT- 2- IL] - 4, 6- PIRIMIDINDIA INA : Se preparó por medio de los Procedimientos P (90 °C, 16 horas) , Q, y A. ¾ NMR (400 MHz , CDC13) d 7.44 - 7.22 (m, 6H) , 4.81 (s, 1H) , 4.36 (d, 1H, J = 7.0), 3.74 (s, 4H) , 3.53 (s, 2H) , 2.98 (s, 6H) , 2.46 (t, 4H, J = 5.1), 1.84 (dd, 1H, J" = 8.9, 12.9), 1.78 - 1.52 (m, 4H) , 1.29 - 1.11 (m, 2H) , 0.97 (s, 3H) , 0.89 (s, 3H) , 0.83 (s, 3H) ; ESI-MS m/z: 449 (MH+) . Ejemplo 154: JJ4, JJ4- DIMETIL- if- (4- METILFEHIL) - 2- G4- (TETRAHIDRO- 2- FÜRANILMETIL) - 1- PI ERAZINIL] - 4, 6- ^ PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A, P (16 horas) , y Q (dioxano, 120 °C) . ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.17 (d, 2H, J = 8.4), 7.11 (d, 2H, J" = 8.0), 6.22 (br s, 1H) , 5.29 (s, 1H) , 4.12 - 4.03 (m, 1H) , 3.91 (q, 1H, J = 6.7) , 3.80 (t, 4H, J" = 5.1), 3.76 (q, 1H, J = 7.5), 2.98 (s, 6H) , 2.57 (t, 4H, J = 5.0), 2.56 - 2.40 (ra, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.05 - 1.96 (m, 1H) , 1.94 - 1.80 (m, 2H) , 1.57 - 1.45 (m, 1H) ; ESI-MS m/z: 397 (MH+) . Ejemplo 155: 3- {[2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL) - 6- (DIMETILAMINO) - 4- PIRIMIDINIL] A INO) FENOL: Se preparó por medio de los Procedimientos P (Tolueno, 120 °C, 40 horas) , Q (dioxano, 120 °C) , y A. 1H NMR (400 Hz, CDC13) 5 7.38 - 7.29 (m, 4H) , 7.28 - 7.26 (m, 1H) , 7.13 (t, 1H, J = 8.0), 6.84 (t, 1H, J = 2.8), 6.80 (ddd, 1H, J = 0.7, 2.0, 7.9), 6.48 (ddd, 1H, J = 0.7, 2.1, 8.0), 6.32 (br s, 1H) , 5.32 (s, 1H) , 3.79 (t, 4H, J = 5.0), 3.55 (s, 2H) , 3.49 (s, 1H) , 2.99 (s, 6H) , 2.50 (t, 4H, J = 5.0); ESI-MS m/z: 405 (MH+) . Ejemplo 156: 2- (4-BENCIL-l-PIPERAZINIL) -iV4- (4- FLUOROFENIL) -N ,?6-DIMETIL-4 , 6 -PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos P (tolueno, ie_r-butóxido de sodio, 120 °C, 16 horas) , Q (dioxano, 120 °C) , y A. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.37 - 7.30 (m, 4H) , 7.29 - 7.21 (m, 3H) , 6.99 (t, 2H, J = 8.6), 6.14 (br s, 1H) , 5.13 (s, 1H) , 3.77 (t, 4H, J = 4.9), 3.54 (s, 2H) , 2.97 (s, 6H) , 2.48 (t, 4H, J = 4.9); ESI-MS m/z: 407 (MH+) . Ejemplo 157: 2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL)- -V4, N4-'PI ETIL- N5- (4- METILCICLOHEXIL) - 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA:
Se preparó por medio de los Procedimientos P ( ter-butóxido de sodio, tolueno, 120 °C, 16 horas) , Q (dioxano, 120 °C) , y A. ¾ NMR (400 MHz , CDC13) d 7.35 - 7.10 (m, 6H) , 4.82 (d, 1H, J = 4.9), 3.81 - 3.61 (m, 5H) , 3.53 (s, 2H) , 2.99 (s, 6H) , 2.46 (t, 4H, J= 4.5), 1.79 - 1.46 (m, 7H) , 1.29 -0.98 (m, 2H) , 0.90 (d, 3H, J= 6.6); ESI- S m/z: 409 (MH+) . Ejemplo 158: 2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL) - iV4- [4-(DIMETILAMINO) FENIL] - 6, N6- DIMETIL- 4r 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos P (ter-butóxido de sodio, tolueno, 120 °C, 16 horas), Q (puro, 130 °C) , y A. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.39 - 7.22 (m, 5H) , 7.14 (d, 2H, J= 8.4), 6.71 (d, 2H, J = 8.8), 6.04 (br s, 1H) , 5.08 (s, 1H) , 3.85 - 3.74 (m, 4H) , 3.54 (s, 2H) , 2.94 (s, 6H) , 2.93 (s, 6H) , 2.48 (t, 4H, J = 5.1); ESI-MS m/z: 432 ( H+) . Ejemplo 159: 2J4, JJ4- DIMETIL- N5- (4- METILFENIL) - 2-[4- (2- FENILETIL) - 1- PIPERAZINIL]- 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio del Procedimiento S (tolueno, 120 °C) . ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.34 - 7.20 (m, 5H) , 7.18 (d, 2H, J= 8.5), 7.12 (d, 2H, J= 8.5), 6.21 (br s, 1H) , 5.26 (s, 1H) , 3.88 - 3.79 (m, 4H) , 2.99 (s, 6H) , 2.90 - 2.83 (m, 2H) , 2.68 - 2.63 (m, 2H) , 2.60 (t, 4H, J = 4.4), 2.32 (s, 3H) ; ESI-MS ??/?: 417 (MH+) . • Ejemplo 160: 2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL)- -W4- (3-CLOROFENIL) - if, JV6- DIMETIL- 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos P (tolueno, ter-butóxido de sodio, 120 °C, 40 horas) , Q (dioxano, 120 °C) , y A. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.48 (t, 1H, J = 1.9), 7.38 - 7.23 (m, 5H) , 7.20 - 7.11 (ra, 2H) , 6.95 (ddd, 1H, J = 1.2, 1.9, 7.6), 6.28 (br s, 1H) , 5.24 (s, 1H) , 3.79 (t, 4H, J = 5.0), 3.54 (s, 2H) , 3.00 (s, 6H) , 2.49 (t, 4H, J = 5.0); ESI-MS m/z 423 (MH+ con 35C1) , 425 ( H+ con 37C1) . Ejemplo 161: N2 , JJ4, JJ4- T IMETIL- JV5- (4- METILFENIL) - N2- [2- (2- PIRIDINIL) ETIL] - 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos F (dioxano, ter-butóxido de potasio, 140 °C, 16 horas) , Q, y A (CH2C12, ?, TEA) . ¾ NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.54 (ddd, 1H, J" = 1.2, 2.1, 5.3), 7.57 (dt, 1H, J" = 1.7, 7.6), 7.23 (d, 2H, J = 8.6), 7.18 (d, 1H, J = 7.7), 7.14 - 7.09 (m, 1H) , 7.10 (d, 2H, J = 7.7), 6.29 (br S, 1H) , 5.24 (s, 1H) , 3.93 (dd, 2H, J = 5.9, 7.8), 3.11 (dd, 2H, J = 6.0, 7.7), 3.08 (s, 3H) , 3.00 (s, 6H) , 2.32 (s, 3H) ; ESI-MS m/z: 363 (MH+) . Ejemplo 162: JNf4, JJ4- DI ETIL- if- (4- METILFENIL) - N2- (3- FENILPROPIL) - 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA; Se preparó usando los Procedimientos R, S, y V. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.25 (d, 2H, J = 7.7), 7.22 - 7.14 (m, 5H) , 7.11 (d, 2H, J = 8.1), 6.41 (br S, 1H) , 5.27 (s, 1H) , 4.76 (t, 1H, J = 5.7), 3.41 (dd, 2H, J = 7.0, 12.9), 2.96 (s, 6H) , 2.70 (t, 2H, J = 7.7), 2.31 (s, 3H) , 1.91 (t, 2H, J = 7.5); ESI-MS m/z: 362 (MH+) . Ejemplo 163: 2- (4- CICLOHEXIL-1-PIPERAZINIL) -JJ4- (3 - METOXIFENIL) -JJ6 , iVs-DIMBTIL-4 , 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó usando los Procedimientos P (16 horas) , Q (dioxano, 120 °C) , y A. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.11 (t, 1H, J = 8.3), 6.92 (t, 1H, J = 2.4), 6.78 - 6.73 (m, 1H) , 6.53 - 6.48 (m, 1H) , 6.39 (br S, 1H) , 5.27 (s, 1H) , 3.72 (t, 4H, J = 5.0), 3.71 (s, 3H) , 2.92 (s, 6H) , 2.55 (t, 4H, J = 5.1), 2.28 -2.18 (m, 1H) , 1.87 - 1.79 (m, 2H) , 1.77 - 1.68 (m, 2H) , 1.56 (d, 1H, J = 12.4), 1.24 - 1.08 (m, 4H) , 1.08 - 0.97 (m, 1H) ; ESI-MS m/z: 411 (MH+) . Ejemplo 164: 2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL) - II4-' (3-FLUOROFENIL) - JV6, Tf- DIMETIL- 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos P (140 °C, 4 horas) , Q (puro, 130 °C) , y A. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.37 - 7.31 (m, 5H) , 7.28 - 7.17 (m, 2H) , 6.98 (ddd, 1H, J = 0.7, 2.0, 8.1), 6.67 (ddt, 1H, J = 0.9, 2.0, 8.3), 6.30 (br s, 1H) , 5.27 (s, 1H) , 3.79 (t, 4H, J = 5.1), 3.55 (s, 2H) , 3.00 (s, 6H) , 2.50 (t, 4H, J = 5.0); ESI-MS m/z: 407 (MH+) . Ejemplo 165: JV4- (3- METOXIFENIL) - N6 , if- DIMETIL- 2-[4- (2-TIENILMETIL) - 1- PIPERAZINIL]- 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio del Procedimiento T. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.24 (dd, 1H, J = 1.2, 5.2), 7.19 (t, 1H, J = 8.1), 6.99 (t, 1H, J = 2.0), 6.96 - 6.91 (m, 2H) , 6.83 (ddd, 1H, J = 0.8, 1.7, 7.9), 6.57 (dd, 1H, J = 2.0, 8.2), 6.25 (br s, 1H) , 5.33 (s, 1H) , 3.81 (t, 4H, J = 5.2), 3.78 (s, 3H) , 3.76 (s, 2H) , 2.99 (s, 6H) , 2.53 (t, 4H, J = 5.1); ESI-MS m/z: 425 (MH+) .
Ejemplo 166: 2- [4- (2- METOXIBENCIL) - 1- PIPERAZINIL] - (3- METOXIFBNIL) - N6 , N6- DIMETIL- 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio del Procedimiento T (reducción 3 horas) . ½ NMR (400 MHz , CDC13) d 7.40 (dd, 1H, J = 1.6, 7.6), 7.23 (dd, 1H, J = 1.2, 7.6), 7.19 (t, 1H, J" = 8.3), 7.01 (t, 1H, J" = 1.9), 6.95 (dt, 1H, J = 1.0, 7.3), 6.87 (dd, 1H, J = 1.1, 8.3), 6.82 (ddd, 1H, J = 1.0, 2.0, 8.2), 6.57 (ddd, 1H, J = 0.7, 2.5, 8.2), 6.26 (br s, 1H) , 5.32 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.81 (t, 4H, J = 5.1), 3.78 (s, 3H) , 3.62 (s, 2H) , 2.99 (s, 6H) , 2.55 (t, 4H, J = 5.0); ESI-MS m/z: 449 (MH+) . Ejemplo 167: 2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL) - JV4 , JJ4-DI ETIL- JJ6- [(1J¾, 2g) - 1, 7, 7- TRIMETILBICICLO [2.2.1] HEPT-2 -IL] - 4, 6- PIRI IDINDI7AMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos P (tolueno, 120 °C, 16 horas) , Q (puro,
130 °C) , y A. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.37 - 7.22 (m, 5H) , 4.82 (s, 1H) , 4.51 (br s, 1H) , 3.74 (m, 4H) , 3.53 (s, 2H) , 2.97 (s, 6H) , 2.47 (t, 4H, J = 4.7), 2.39 - 2.30 (m, 1H) , 1.76 - 1.68 (m, 4H) , 1.66 (t, 1H, J = 4.7), 1.41 -1.31 (m, 2H)', 0.96 (s, 3H) , 0.88 (s, 3H) , 0.86 (s, 3H) ; ESI-MS m/z: 449 (MH+) . Ejemplo 168: fl4- (2- ADAMANTIL) - 2- (4- BENCIL- 1-PIPERAZINIL) - N6 , if- DIMETIL- 4, .6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio del Procedimiento P (90 °C, tolueno) , Q, y A. ¾ NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.39 - 7.21 (m, 5H) , 4.83 (s, 1H) , 4.72 (br s, 1H) , 3.74 (m, 5H) , 3.52 (s, 2H) , 2.98 (s, 6H) , 2.46 (t, 4H, J = 5.3), 2.05 - 1.53 (m, 14H) ; ESI- MS m/z: 447 (MH+) . Ejemplo 169: 2- (4- BENCIL- 1-PIPERAZINIL) - JJ4- (4- rER-BUTILCICLOHEXIL) - , JJ6- DIMETIL- 4, 6- PIRIMIDINDIA INA: Se preparó por medio de los Procedimientos P (tolueno, 16 horas) , Q (puro, 130 °C) , y
-A. ¾ NMR (400 Hz, CDC13) d 7.36 - 7.22 (m, 5H) , 4.82 (s, 1H) , 3.74 (t, 4H, J = 4.7), 3.53 (s, 2H) , 3.33 (s, 1H) , 2.98 (s, 6H) , 2.46 (t, 4H, J = 4.7), 1.15 - 0.91 (m, 9H) , 0.86 (s, 9H) ; ESI- S ffl/z: 451 ( H+) . Ejemplo 170: 2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL) - JM4- CICLOOCTIL- N6, Ñ6- DIMETIL- 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos P (16 horas) , Q, y A. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.39 - 7.21 (m, 5H) , 4.79 (s, 1H) , 4.34 (s, 1H) , 3.74 (t, 4H, J = 4.7), 3.53 (s, 2H) , 2.99 (s, 6H) , 2.40 (t, 4H, J = 4.6), 1.93 - 1.49 (m, 15H) ; ESI-MS m/z: 423 (MH+) . Ejemplo 171: 2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL) - ?- (4- CLOROFENIL) - JJ6 , IV6- DIMETIL- 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos P (140 °C, Q (puro, 130 °C) , y A. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.38 - 7.22 (m, 9H) , 6.31 (br S, 1H) , 5.21 (s, 1H) , 3.78 (t, 4H, J = 5.1 Hz) , 3.55 (s, 2H) , 2.99 (s, 6H) , 2.49 (t, 4H, J = 5.1); ESI-MS m/z: 423 (MH+ con 35C1) , 425 (MH+ con 37C1) .
Ejemplo 172: 2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL) - JV4- (3-CLORO- 4- METILFENIL) - if , N6- DIMETIL- 4, - 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos P (tolueno, 120 °C, 16 horas) , Q (puro, 130 °C) , y A. ¾ NMR (400 MHz , CDC13) d 7.43 - (d, 1H, J = 2.1), 7.38 - 7.09 (m, 5H) , 7.07 (d, 1H, J = 2.1), 7.05 (d, 1H, J = 2.6), 6.02 (s, 1H) , 5.21 (s, 1H) , 3.78 (t, 4H, J = 5.6), 3.54 (s, 2H) , 2.99 (s, 6H) , 2.49 (t, 4H, J = 5.0), 2.31 (s, 3H) ; ESI-MS m/z: 437 (MH+ con 3SC1) , 439 (MH+ con 37C1) . Ejemplo 173: 2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL)- if , lf-DIMETIL- .N6- (1, 2, 3, 4- TETRAHIDRO- 2- NAFTALENIL) - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos P (16 horas) , Q, y A. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.41 - 7.04 (m, 9H) , 4.99 (s, 1H) , 4.91 (s, 1H) , 3.74 (m, 4H) , 3.53 (s, 2H) , 3.47 (m, 1H) , 2. 99 (s, 6H) , 2.90 - 2.69 (m, 2H) , 2.49 (m, 4H) , 2.09 - 1.71 (m, 4H) ; ESI-MS /z: 443 (MH+) . Ejemplo 174: JV4 , DIMETIL- íf- (4- METILFENIL) - 2-[4- (2- TIENILMETIL) - 1- PIPERAZINIL]- 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA : Se preparó por medio del Procedimiento X (NaBH(0Ac)3, C¾C12, mallas moleculares) . ¾ NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.17 (d, 2H, J = 8.3), 7.15 - 7.09 (m, 2H) , 7.03 -6.94 (m, 3H) , 5.22 (br s, 1H) , 4.85 (s, 1H) , 3.86 - 3.79 (m, 4H) , 3.77 (s, 2H) , 2.98 (s, 6H) , 2.62 - 2.53 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) ; ESI-MS m/z: 409 (MH+) . Ejemplo 175: 2- [4- (2- METOXIBEMCIL) - 1-PIPERAZINIL] - ? , JJ4- DIMETIL- iV5- (4- METILFENIL) - 4, 6-PIRIMIDINDIA INA: Se preparó por medio del Procedimiento Z. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.40 (dd, 1H, J = 1.6, 7.5), 7.23 (dt, 1H, J = 1.4, 7.6), 7.17 (d, 2H, J = 8.4), 7.10 (d, 2H, J = 8.3), 6.94 (t, 1H, J = 7.5), 6.87 (d, 1H, J = 7.6), 6.17 (br £3 , 1H) , 5.24 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.79 (t, 4H, J" = 5.0),' 3.62 (s, 2H) , 2.97 (s, 6H) , 2.55 (t, 4H, J = 5.0 ) , 2.31 (s, 3H) ; ESI-MS m/z: 433 (MH+) . Ejemplo 176: N2- (2- ANILINOETIL) - IV4, .N4- DIMETIL- JW6- (4- METILFENIL) - 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A, Q (tolueno, 100 °C) , y F (ter-butóxido de potasio, 110 °C, 16 horas) . XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.19 - 7.10 (m, 6H) , 6.67 (dt, 1H, J = 0.8, 7.3), 6.59 (dd, 2H, J = 0.8, 8.4), 6.31 (br s, 1H) , 5.28 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 3.66 (q, 2H, J= 6.0), 3.49 (s, 1H) , 3.37 (t, 2H, J = 6.0), 3.00 (s, 6H) , 2.33 (s, 3H) ; ESI-MS m/z: 363 (MH+) . Ejemplo 177: iV4- (3- METOXIFENIL) - N2 , N6 , N6-TRIMETIL- N2- [2- (2- PIRIDINIL) ETIL] - 2, 4, 6-PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos F (dioxano, 140 °C, 15 horas) , A (CH2C12, ?, TEA), y Q (tolueno, TEA, ?, 40 horas). ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.55 (d, 1H, J = 4.7), 7.58 (t, 1H, J = 7.4), 7.25 - 7.16 (m, 2H) , 7.15 - 7.06 (m, 2H) , 6.89 (d, 1H, J = 8.1), 6.57 (d, 1H, J = 6.7), 6.30 (br s, 1H) , 5.31 (s, 1H) , 3.95 (t, 2H, .7 = 6.4), 3.78 (s, 3H) , 3.18 - 3.06 (m, 5H) , 3.02 (s, 6H) ; ESI-MS m/z: 379 (MH+) . Ejemplo 178: ?- (4- CICLOHBXILFENIL) - if , JJ6- DIMETIL-2- [4- (2- PIRAZIMIL) - 1- PIPERAZINIL] - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, Et3N, e2NHHCl, -78 °C por 3.5 horas, se calentó desde -78 °C hasta 0 °C y se agitó por 3 horas), N, y O. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 9.90 (br s, 1H) ,
8.19-8.16 (m, 1H) , 8.09-8.06 (m, 1H) , 7.89-7.85 (m, 1H) ,
7.20-7.18 (m, 4H) , 5.28 (s, 1H) , 3.99 (t, 4H, J = 5.3), 3.73 (t, 4H, J = 5.3), 3.04 (s, 6H) , 2.53-2.44 (m, 1H) , 1.91- 1.71 (m, 4H) , 1.46-1.71 (m, 6H) ; ESI-MS m/z: 459 ( H+) . Ejemplo 179: ?- [3- (BEMCILOXI) FENIL] - N6, N5-DIMETIL- 2- [4- (2- PIRAZINIL) - 1- PIPERAZINIL] - 4, 6-PIRIMIDINDIA INA: Se preparó por medio del Procedimiento A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, -78 °C por 3.5 horas, se calentó desde -78 °C hasta 0 °C y se agitó por 3 horas), N, y O.
XH NMR (400 MHz, CDC13) d 9.82 (br s, 1H) , 8.17-8.15 (m, 1H) , 8.09-8.06 (m, 1H) , 7.89 (d, 1H, J = 2.8), 7.45-7.29 (m, 9H) , 5.32 (s, 1H) , 5.05 (s, 2H) , 4.03 (t, 4H, J = 5.6), 3.74 (t, 4H, J = 5.0), 3.05 (s, 6H) ,- ESI-MS m/z: 483 (MH+) .
Ejemplo 180: IV4- (2, 3- DIHIDRO- 1H- INDEN- 5- IL) -JJ6, N6- DIMETIL- 2- [4- (2- PIRAZINIL) - 1- PIPERAZINIL] -4 , 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio. del Procedimiento A (CH2C12, Et3N, Me2NHHCl, -78 °C por 3.5 horas, se calentó desde -78 °C hasta 0 °C y se agitó por 3 horas) , N, y O. XH MR (400 Hz, CDC13) d 10.01 (br s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.10-8.97 (m, 1H) , 7.91-7.87 (m, 1H) , 7.19 (d, 1H, J = 6.3), 7.13 (s, 1H) , 7.04 (d, 1H, J = 7.6), 5.23 (s, 1H) , 4.03 (t, 4H, J = 5.2) , 3.74 (t, 4H, J = 5.1) , 3.05 (s, 6H) , 2.89 (t, 2H, J = 6.9), 2.14-2.04 (m, 4H) ; ESI-MS m/z: 417 ( H+) . Ejemplo 181: JJ4, JJ4- DIMETIL- JJ6- (4- METILFENIL) - 2-[4- (2- PIRAZINIL)- 1- PIPERAZINIL]- 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio del Procedimiento A (CH2C12, Et3N, Me2WHHCl, -78 °C por 3.5 horas, se calentó desde -78 °C hasta 0 °C y se agitó por 3 horas), N, y O. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 10.01 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.12 -8.09 (m, 1H) , 7.90 (d, 1H, J = 2.6), 7.18 (d, 2H, J = 8.6), 7.16 (d, 2H, J = 8.1), 5.19 (s, 1H) , 4.18 - 4.02 (m, 4H) , 3.77 (t, 4H, J = 5.1) , 3.20 (br s, 3H) , 2.99 (br s, 3H) , 2.35 (s, 3H) ; ESI-MS m/z: 391 (MH+) . Ejemplo 183: JJ4- (3, 4- DIMETILFENIL) - Js , íf- DIMETIL-2- [4- (2- PIRAZINIL) - 1- PIPERAZINIL] -4, 6- PIRIMIDINDIAMINA : Se preparó por medio del Procedimiento A (C¾C12, Et3N, Me2NHHCl, -78 °C por 3.5 horas, se calentó desde -78 °C hasta O °C y se agitó por 3 horas) , N, y O. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.75 (br s, 1H) , 8.16 (d, 1H, J = 1.3), 8.08 (dd, 1H, J" = 1.5, 2.8), 7.88 (d, 1H, J = 2.5), 7.10 (d, 1H, J = 7.8), 7.08 - 7.00 (m, 2H) , 5.26 (s, 1H) , 4.00 (t, 4H, J = 5:l), 3.72 (t, 4H, J = 5.0), 3.03 (s, 6H) , 2.24 (s, 6H) ; ESI-MS m/z: 405 (MH+) . Ejemplo 184: 1- [2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL)- 6-(4- TOLUIDINO) - 4- PIRIMIDINIL] - 4- PIPERIDINONA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, -78 °C, 4 horas), N (24 H) , y O. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 7. 38-7.30 (m, 5H) , 7,19-7,10 (m, 4H) , 6.24 (s, 1H) , 5.40 (s, 1H) , 3.84-3.75 (m, 8H) , 3.56 (s, 2H) , 2.54-2.43 (m, 8H) , 2.32 (s, 3H) ; ESI-MS m/z: 457 (MH+) . Ejemplo 185: IV4, i - DIMETIL- ¡f- (2- PROPILFENIL) - 2-[4- (2- PIRIDINIL)- 1- PIPERAZINIL]- 4, 6- PIRIMIDINDLAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. XH NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.22 - 8.18 (m, 1H) , 7.56 - 7.40 (m, 2H) , 7.25 - 7.07 (m, 3H) , 6.75 - 6.60 (m, 2H) , 6.04- (s, 1H) , 5.04 (s, 1H) , 3.91 (m, 4H) , 3.62 (m, 4H) , 2.96 (s, 6H) , 2.60 (t, 2H, J = 7.5), 1.62 (m, 2H) , 0.96 (t, 3H, J = 8.8); ESI-MS M/Z: 418 (MH+) .
Ejemplo 186: 2V- (2- BENCILFENIL) - N5 , XIs- DIMETIL- 2-[4- (2- PIRIDINIL)- 1- PIPERAZINIL] - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Preparado por medio del Procedimiento A (CH2CL2, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y 0. 1H NMR (400 MHZ, CDCL3) d 8.20 - 8.18 ( , 1H) , 7.54 - 7.45 (M, 1H) , 7.34 - 7.04 (M, 9H) , 6.73 - 6.59 (M, 2H) , 5.99 (BR S, 1H) , 5.01 (S, 1H) , 3.99 (S, 2H) , 3.93 -3.83 (M, 4H) , 3.66 - 3.57 (M, 4H) , 2.96 (S, 6H) ; ESI- S M/Z: 466 ( H+) . Ejemplo 187: JJ4- (4- HEXILFENIL) - N6 , N6- DIMETIL- 2-[4- (2- PIRIDINIL)- 1- PIPERAZINIL] - 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C1 , TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y 0. ESI-MS m/z: 460 (MH+) . Ejemplo 188: IV4- (4- BENCILFENIL) - if , N6- DIMETIL- 2-[4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL] - 4, 6- PIRIMIDINDLAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.22 - 8.18 (m, 1H) , 7.52 - 7.45 (m, 1H) , 7.32 - 7.09 (m, 9H) , 6.78 (d, 1H, J = 9.2), 6.65 - 6.59 (m, 1H) , 6.24 (br s, 1H) , 5.29 (s,' lH), 3.96 (s, 2H) , 3.91 - 3.83 (m; 4H) , 3.63 - 3.55 (m, 4H) , 3.00 (s, 6H) ; ESI-MS m/z: 466 (MH+) . Ejemplo 189: JV4- (4- HEPTILFENIL) - JV6 , iV6- DIMETIL- 2-[4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL] - 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.25 - 8.18 (m, 1H) , 7.57 - 7.44 (m, 1H) , 7.38 - 7.08 (m, 4H) , 6.75 - 6.57 (m, 2H) , 6.26 (br s, 1H) , 5.29 (s, 1H) , 3.95 -3.85 (m, 4H) , 3.71 - 3.56 (m, 4H) , 3.00 (£3, 6H) , 2.57 (t, 2H, J = 5.2), 1.84 - 1.51 (m, 4H) , 1.40 - 1.16 (ra, 6H) , 0.93 - 0.82 (m, 3H) ; ESI-MS m/z: 474 (MH+) . Ejemplo 190: JJ4- (3, 4- DIMETILFENIL) - N6 , 5- DIMETIL-2- [4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL1 - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. ¾ NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.25
- 8.19 (m, 1H) , 7.55 - 7.44 (m, 1H) , 7.31 - 7.23 (m, 1H) , 7.14 - 7.02 (m, 2H) , 6.73 - 6.59 (m, 2H) , 6.18 (br s, 1H) , 5.29 (s, 1H) , 3.95 - 3.85 (ra, 4H) , 3.67 - 3.55 (m, 4H) , 3.00 (s, 6H) , 2.24 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , ESI-MS m/z: 404 (MH+) . Ejemplo 191: JJ4- (3- ISOPROPILFENIL) - IV6, if- DIMETIL-2- [4- (2- PIRIDIMIL) - 1- PIPERAZINIL] - 4, 6-PIR1 IDINDLAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. ¾ NMR (400 MHz , CDC13) d 8.25
- 8.19 (m, 1H) , 7.54 - 7.45 (m, 1H) , 7.31 - 7.21 (m, 2H) , 7.13 - 7.08 (m, 1H) , 6.95 - 6.88 (m, 1H) , 6.74 - 6.60 (m, 2H) , 6.29 (br s, 1H) , 5.37 - 5.34 (m, 1H) , 3.96 - 3.87 (m, 4H) , 3.68 - 3.57 (m, 4H) , 3.00 (s, 6H) , 2.95 - 2.85 (m, 1H) , 1.36 - 1.19 (m, 6H) ; ESI-MS m/z: 418 (MH+) .
Ejemplo 192: JJ4, JJ4- DIMETIL- N6- (4- OCTILFENIL) - 2- [4- (2- PIRIDINIL)- 1- PIPERAZINIL]- 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos ? (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , U, y 0. ¾ NMR (400 Hz, CDC13) d 8.22 (s, 1H) , 7.55 - 7.44 (m, 1H) , 7.37 - 7.07 (m, 4H) , 6.76 -6.59 (m, 2H) , 6.28 (br s, 1H) , 5.29 (s, 1H) , 3.96 - 3.86 (m, 4H) , 3.69 - 3.56 (m, 4H) , 3.00 (s, 6H) , 2.57 (t, 2H, J = 5.1), 1.74 - 1.51 (m, 4H) , 1.41 - 1.08 (m, 8H) , 0.93 -0.82 (m, 3H.) ; ESI- S m/z: 488 ( H÷) . Ejemplo 193: IV4- (3- IODOFENIL) - íf , JJ6- DIMETIL- 2-[4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL] - 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos ? (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.29 - 8.18 (m, 1H) , 8.01 - 7.93 (m, 1H) , 7.56 - 7.45 (m, 1H) , 7.39 - 7.29 (m, 1H) , 7.11 - 6.95 (m, 2H) , 6.78 - 6.56) (m, 2H) , 6.42 - 6.25 (ra, 1H) , 5.34 (sf 1H) , 3.95 - 3.85 (m, 4H) , 3.65 - 3.56 (m, 4H) , 3.00 (s, 6H) ; ESI-MS m/z: 502 (MH+) . Ejemplo 194: U4- (4- CLOROFENIL) - N6 , N6- DIMETIL- 2-[4- (2- PIRIDINIL)- 1- PIPERAZINIL] - 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y 0. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.28 (s, 1?)', 7.53 - 7.42 (m, 1H) , 7.35 - 7.24 (m, 2H) , 7.11 -6.95 (m, 2H) , 6.76 - 6.57 (m, 2H) , 6.21 (s, 1H) , 5.29 (s, 1H) , 3.97 - 3.86 (m, 4H) , 3.67 - 3.57 (m, 4H) , 3.00 (s, 6H) ; ESI-MS m/z: 410 (MH+) . Ejemplo 195: JJ5- (2- CLOROFENIL) - iV4 , IV4- DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL] - 4, 5-PIRIMIDINDIA INA: Se preparó por medio de los Procedimientos A- (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -73 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. ¾ NMR (400 MHz , CDC13) d 8.50 - 8.10 (m, 2H) , 7.55 - 7.12 (m, 4H) , 7.05 - 6.90 (m, 2H) , 6.61 (s, 1H) , 5.31 (s, 1H) , 3.95-3.85 (m, 4H) , 3.65 - 3.54 (m, 4H) , 3.00 (s, 6H) ; ESI-MS m/z: 410 (MH+) . Ejemplo 196: IV4- (3, 4- DIFLUOROFENIL) - N6 , N5-DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL] - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.31 (s, 1H) , 7.59 - 6.95 (m, 4H) , 6.68 - 6.54 (m, 2H) , 6.29 (s, 1H) , 5.27 (s, 1H) , 3.94 - 3.82 (m, 4H) , 3.63 - 3.51 (m, 4H) , 3.01 (s, 6H) ; ESI-MS m/z: 412 (MH+) . Ejemplo 197:' 1?- [3- METOXI- 5- (TRIFLUOROMETIL) FENILj - U6, if- DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) - 1-PIPERAZINIL] - 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.26 - 8.18 (m, 1?) , 7.58 - 7.11 (t?, 3?) , 6.77 - 6.38 (m, 3?) , 6.34 (s, 1?) , 5.25 (s, 1?) , 3.96 - 3.88 (m, 4H) , 3.85
(s, 3H) , 3.69 - 3.55 (m, 4H) , 3.00 (s, 6H) ; ESI-MS m/z: 474
(MH+) . Ejemplo 198: JV4, i - DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL] - JW6- (2, 3, 4- TRIFLUOROFENIL) - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. XH R (400 Hz, CDC13) d 8.26 - 8.18 (m, 1H) , 7.58 - 7.11 (m, 3H) , 6.77 - 6.38 (m, 2H) , 6.34 (s, 1H) , 5.25 (s, 1H) , 3.96 - 3.88 (m, 4H) , 3.85 (s, 3H) , 3.69 - 3.55 (m, 4H) , 3.00 (s, 6H) ; ESI-MS m/z: 430 (MH+) . Ejemplo 199: flJ- (4- BROMO- 2- FLUOROFENIL) - JV6, i -DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL] - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.27 - 8.17 (m, 1H) , 7.61 - 7.01 (m, 4H) , 6.75 - 6.57 (m, 2H) , 6.34 (br s, 1H) , 5.23 (s, 1H) , 3.95 - 3.85 (m, 4H) , 3.68 -3.59 (m, 4H) , 3.00 (s, 6H) ; ESI-MS m/z: 472 (MH+) . Ejemplo 200: iV4- (4- FLUORO- 3- METILFENIL) - if , N5-DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL] - 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y 0. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.27
- 8.17 (m, 1H) , 7.56 - 7.47 (m, 1H) , 7.21 - 6.89 (m, 3H) , 6.75 - 6.58 (m, 2H) , 6.24 (br s, 1H) , 5.18 (s, 1H) , 3.95 -3.84 (m, 4H) , 3.69 - 3.55 (m, 4H) , 3.00 (s, 6H) , 2.25 (s, 3H) ; BSI-MS m/z: 408 (MH+) . Ejemplo 201: if - (2, 5- DI ETOXIFENIL) - A?6, Isf -DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL] - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.27
- 8.16 (m, 1H) , 7.96 - 7.86 (m, 1H) , 7.56 - 7.43 (m, 1H) , 6.93 - 6.42 (m, 5H) , 5.31 (s, 1H) , 4.01 - 3.90 (m, 4H) , 3.84 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 3.70 - 3.54 (m, 4H) , 3.04(s, 6H) ; ESI-MS m/z: 436 (MH+) . Ejemplo 202: JJ4- (3, 5- DIMETOXIFENIL) - N6 , 6- DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL)- 1- PIPERAZINIL1 - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.26 - 8.17 (m, 1H) , 7.55 - 7.44 (m, 1H) , 6.73 - 6.58 (m, 2H) , 6.59 - 6.53(m, 2H) , 6.23 (br s, 1H) 5.37 (s, 1H) , 3.98 -3.88 (m, 4H) , 3.77 (s, 6H) , 3.62 - 3.58 (m, 4H) , 3.01 (s, 6H) ; ESI-MS m/z: 436 (MH+) . Ejemplo 203: IV4- [3- (BENCILOXI) FENIL] - 2- [4- (3-BROMOFENIL) - 1- PIPERAZINIL] - lf , iV6- DIMETIL- 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N (TEA), y O. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.55 - 6.26 (m, 14H) , 5.29 (s, 1H) , 5.06 (s, 2H) , 3.97 -3.82 (ni, 4H) , 3.21 - 3.14 (m, 4H) , 3.01 (s, 6H) ; ESI-MS m/z: 560 (MH+) . Ejemplo 204: JJ4- (2- BROMO- 4- METILFENIL) - IVs, iV6-DIMETIL- 2- [4- C2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL] - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y 0. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.26
- 8.16 (m, 1H) , 7.81 (d, 1H, J = 8.8), 7.52 - 7.44 (m, 1H) , 7.38 (d, 1H, J = 8.5), 7.08 (d, 1H, J = 8.5), 6.72 (m, 2H) , 6.47 (br s, 1H) , 5.24 (s, 1H) , 3.90 (t, 4H, J = 6.3), 3.61 (t, 4H, J = 6.4), 3.01 (S, 6H) , 2.28 (s, 3H) ; ESI-MS m/z: 468 (MH+) . Ejemplo 205: (2, 4- DICLOROFENIL) - N5 , if- DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL] - 4, 6-PIRIMIDINDLAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego
3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.25
- 8.17 (m, 1H) , 8.21 (d, 1H, J = 9.2), 7.49 (t, 1H, J = 9.0), 7.38 - 7.16 (m, 2H) , 6.71 - 6.59 (m, 2H) , 6.57 (br s, 1H) , 5.25 (s, 1H) , 3.93 - 3.85 (m, 4H) , 3.65 - 3.55 (m, 4H) , 3.03 (s, 6H) ; ESI-MS m/z: 444 (MH+) .
Ejemplo 206: JJ4- (3- FLUOROFENIL) - if , N5- DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL)- 1- PIPERAZINIL]- 4, 6- PIRIMIDINDIA INA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.25 - 6.39 (m, 9H) , 5.30 (s, 1H) , 3.97 - 3.85 (m, 4H) , 3.74 -3.58 (m, 4H) , 3.01 (s, 6H) ; ESI- S m/z: 394 ( H+) . Ejemplo 207: ] , JM4- DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL]- IJ6- [3- (TRIFLUOROMETOXI) FENIL] - 4, 6-PIRIMIDINDLAMINA: Se preparó por medio de los
Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. ESI-MS m/z: 460 (MH+) . Ejemplo 208: i - (2, 5- DICLOROFENIL) - if , N6- DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL)- 1- PIPERAZINIL] - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA : Se preparó por medio de los
Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego
3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. ESI-MS m/z: 445 (MH*) . Ejemplo 209: Ñ1 , JV4- DIME IL- if- (4- PROPILFENIL) - 2-[4- (2- PIRIDINIL)- 1- PIPERAZINIL]- 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. ESI-MS m/z: 418 (MH+) . Ejemplo 210: JJ4, JJ4- DIMETIL- N6- (4- PENTILFENIL) - 2-[4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL] - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, .y 0. ESI-MS m/z: 446 ( H+) . Ejemplo 211: IV4- (4- SEC-BUTILFENIL) - if, DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL)- 1- PIPERAZINIL] - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los
Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego
3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. ESI-MS /z: 432 ( H+) . Ejemplo 212: JJ4- (2- TER-BUTILFENIL) - 6, N5- DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDIMIL) - 1- PIPERAZINIL]- 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los
Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego
3 - 4 horas a 0 °C) , N, y 0. ESI-MS m/z: 432 (MH+) . E emplo 213 : JV4- (2, 5- DIMETILFENIL)- JV6, if- DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL]- 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los
Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego
3 - 4 horas a 0 °C) , N, y 0. ESI-MS m/z: 404 (MH+) . Ejemplo 214: JJ4- (3, 5- DIMETILFENIL) - JJ6, if- DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL]- 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los
Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego
3 - 4 horas a 0 °C) , N, y 0. ESI-MS m/z: 40.4 (MH+) . Ejemplo 215: JJ4- (2, 3- DIMETILFENIL) - jV6, N6- DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL]- 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y 0. ESI- S m/z: 404 ( H+) . Ejemplo 216: iV4- (3- BENCILFENIL) - N6 , ü - DI ETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL] - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C), N, y 0. ESI-MS m/z: 466 ( H+) . Ejemplo 217: JJ4- (4- BROMO- 2- CLQROFENIL)- N6, N5-DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL)- 1- PIPERAZINIL] - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y 0. ESI-MS m/z: 489 (MH+) . Ejemplo 218: A/4- (2, 3- DICLQROFENIL) - iV6 , iV6- DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL]- 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los
Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego
3 - 4 horas a 0 '°C) , N, y O. ESI-MS m/z: 445 (MH+) . Ejemplo 219: JV4, iV4- DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) -1- PIPERAZINIL]- N6- (2, 4, 5- TRIFLUOROFENIL) - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. ESI-MS m/z: 430 (MH+) . Ejemplo 220: JV4- (5- CLORO- 2- METOXIFENIL) - if, JJ6-DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL)- 1- PIPERAZINIL]- 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y 0. ESI-MS m/z: 440 (MH+) . Ejemplo 221: JV4, JV4- DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) -1- PIPERAZINIL]- JJ6- (3, 4, 5- TRIFLUOROFENIL) - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y 0. ESI-MS m/z: 430 (MH+) . Ejemplo 222: IV4- (2- CLORO- 5- FLUQROFENIL) - IVs, JJ6-DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL] - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. ESI-MS m/z: 428 (MH+) . Ejemplo 223: JV4- (2- CLORO- 4- METILFENIL) - IVs, IV6-DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL]- 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. ESI-MS m/z: 424 (MH+) . Ejemplo 224: JV4- (3- CLOROFENIL) - JJ6, IVs- DIMETIL- 2-[4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL! - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A (CH2C12, TEA, 3 - 4 horas a -78 °C, luego 3 - 4 horas a 0 °C) , N, y O. ESI-MS m/z: 410 (MH+) . Ejemplo 225: 2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL)- JV4- [3-METOXI- 5- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] - IVs, JV6- DIMETIL- 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos 0 (tolueno, 75 °C) , Q (tolueno, 120 °C) , y A. ESI-MS m/z 487 (MH+) . Ejemplo 226: 2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL) - l - [2-METOXI- 5- (TRIFLUO O ETIL) FENIL]- N6 , N6- DIMETIL- 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos 0, Q (dioxano, 120 °C) , y A. ESI-MS m/z 487 (MH+) . Ejemplo 227: 2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL) - JJ4- (2, 5- DIMETOXIFENIL) - if , if- DIMETIL- 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos O, Q (dioxano, 120 °C) , y A. ESI-MS m/z: 449 (MH+) . Ejemplo 228: JJ4- [3- (BENCILOXI) FENIL] - 2- (4- BENCIL-1- PIPERAZINIL) - IV6, N5- DIMETIL- 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos O, Q (tolueno, 120 °C), y A. ESI-MS m/z: 495 (MH+) . Ejemplo 229: 2- (4- BENCIL- 1- PIPERA INIL) - fl/4, JJ4-DIMETIL- -Vs- [4- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos P (tolueno, 105 °C) , Q (tolueno, 120 °C) , y A. ESI-MS m/z: 457 (MH+) . Ejemplo 230: 2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL) - if , JJ4-DIMETIL- N5- (2, 3, 4- TRICLOROFENIL) - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos O (60 °C) , Q (tolueno, 120 °C) , y A. ESI-MS m/z: 492 (MH+) .
Ejemplo 231: 2- [4- (2- FURILMETIL) - 1- PIPERAZINIL] -jW4, iM4- DIMETIL- IV6- (4- METILFENIL) - 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos R (16 horas) , P (ter-butóxido de sodio, tolueno, 120 °C) , N (TEA, tolueno a reflujo), y A. ESI- S /z: 393 (MH+) . Ejemplo 232: N2- [2- (4- METOXIFENIL) ETIL] - N1 , ?-DIMETIL- N6- (4- METILFENIL) - 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos V, R, y S (DIEA, DMAP) . ESI-MS m/z: 378 (MH+) . Ejemplo 233: iV4- (3- METOXIFENIL) - J75, JJ6- DIMETIL- 2- [4- (TETRAHIDRO- 2- FURANILMETIL) - 1- PIPERAZINIL]- 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A, P (16 horas) , y Q (dioxano, 120 °C) . ESI-MS m/z: 413 (MH+) . Ejemplo 235: 2- [4- (4- METOXIBENCIL) - 1-PIPERAZINIL] - JJ4 , JJ4- DIMETIL- 5- (4- METILFENIL) - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio del Procedimiento Z. ESI-MS m/z: 433 (MH+) . Ejemplo 237: iV4 , JV4- DIMETIL- JJ6- (4- METILFENIL) - IV2 - [2- (2- TIENIL) ETIL]- 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos R, S, y V. ESI-MS m/z: 354 (MH+) . Ejemplo 238: iV4 , JV4- DIMETIL- JJ6- (4- METILFENIL) - 2-[4- (3- TIENILMETIL) - 1- PIPERAZINIL]- 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos AA, T (2 h) , y . ESI-MS m/z: 409 (MH+) . Ejemplo 239: 2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL) - JJ4- [4-CLORO- 2- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] - JJ6, JJ6- DI ETIL- 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio . de los Procedimientos 0 (100 °C, 40 horas), Q (tolueno, 120 °C) , y A. ESI-MS m/z: 491 (MH+) . Ejemplo 240: JJ4- (3- BROMO- 4- METILFENIL) - JJ6, JJ6-DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL) - 1- PIPERAZINIL] - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos 0 (80 °C) , Q (tolueno, 120 °C) , y A. ESI-MS m/z: 469 (MH+) . Ejemplo 241: 2- (4- [4- (DIMETILAMINO) - 6- (4- TOLUIDINO) - 2_; PIRIMIDINIL] - 1= PIPERAZINIL) NICOTINONITRILO: Se preparó por medio de los Procedimientos 0, Q (tolueno, 120 °C) , y A. ESI-MS m/z 415 (MH+) . Ejemplo 242: JJ4, JJ4- DIMETIL- JJ6- [4- METIL- 3- (2-PIRIDINILAMINO) FENIL] - 2- [4- (2- PIRIDINIL) - 1-P1PERAZINIL]'- 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos P (tolueno) , Q (tolueno, 120 °C) , y A. ESI-MS m/z: 482 (MH+) . Ejemplo 243: JJ4- (3- BROMOFENIL) - JJ6 , JJ6- DIMETIL- 2- [4- (2- PIRIDINIL)- 1- PIPERAZINIL]- 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos O (85 °C) , Q (tolueno, 120 °C) , y A. ESI-MS m/z: 455 (MH+) . Ejemplo 244: 2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL) - JV - [2-CLORO- 4- (TRIFLUOROME IL) FEN1L] - N6 , iV6- DIMETIL- 4, 6-PIRIMIDINDIAMIN : Se preparó por medio de los Procedimientos P (16 horas, tolueno) , Q (tolueno, 120 °C) , y A. ESI-MS m/z: 491 (MH+) . Ejemplo 245: [4- (2- PIRIDINIL)- 1- PIPERAZINIL] - 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA : Se preparó por medio de los Procedimientos A, N, y P. ESI-MS m/z: 406 (MH+) . Ejemplo 246: JV4- (3- METOXIFENIL) - JM6 , JM6- DIMETIL- 2-{4- [2- ( RIFLUOROME IL) FENIL] - 1- PIPERAZINIL)- 4, 6-PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A, N, y P. ESI-MS m/z: 473 (MH+) . Ejemplo 247: JV4- (3- METOXIFENIL) - IVs, íf- DIMETIL- M3-(2- FENILETIL) - 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A, N, y P. ESI-MS m/z 364 (MH+) . Ejemplo 248: N2 , JJ4, ZV4- TRIMETIL- IV6- (4- METILFENIL) -iV2- (2- FENILETIL)- 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A, N, y P. ESI-MS m/z 362 (MH+) . Ejemplo 249: N- (4- METILFENIL) - 2- {4- [1- OXIDO- 3- (TRIFLUOROMETIL) - 2- PIRIDINIL] - 1- PIPERAZINIL}- 6- (1-PIPERIDINIL) - 4- PIRIMIDINAMINA: Se preparó por medio del Procedimiento CC. ESI- S m/z: 514 ( H+) . Ejemplo 250: IV4, JJ4- DIMETIL- IVs- (4- METILFENIL)- IV2-(2- FENILETIL) - 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos R y S. ESI-MS m/z: 348 (MH+) .
Ej emplo 251 : IV4- (3- METOXIFENIL) - N2, N6, -Vs-TRIMETIL- Jf2- (2- FENILETIL) - 2, 4, 6- PIRIMIDINTRIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A, N, y P. ESI-MS m/z: 378 (MH+) . Ejemplo 252: 2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL) - N1- (3- METOXIFENIL) - IVs, .Vs- DIMETIL- 4, 6- PIRIMIDINDLAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos. A, N, y P. ESI-MS m/z: 419 (MH+) . Ejemplo 253: 2- (4- BENCIL- 1- PIPERAZINIL) - iV4, 4-DIMETIL- JV5- (4- METILFENIL) - 4, 6- PIRIMIDINDIAMINA: Se preparó por medio de los Procedimientos A, N, y P. ESI-MS /z: 403 (MH+) . Los Ejemplos 1-90 y 115-253 como se describieron anteriormente son meramente ilustrativos délos métodos usados para sintetizar derivados de pirimidina. Pueden obtenerse derivados adicionales utilizando los métodos mostrados en los Esquemas 1- 5b. Los substituyentes en los Esquemas l-5b son descritos en la Descripción Detallada . Puede ser necesario incorporar estrategias de protección y de desprotección para substituyentes tales como grupos amino, amido, ácido carboxílico e hidroxilo en los métodos sintéticos descritos anteriormente pata formar derivados de pirimidina. Los métodos para protección y desprotección de dichos grupos son bien conocidos en el arte, y pueden encontrarse por ejemplo en Green, T. . Y Wuts, P. G. M. (1991) Protection Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition John Wiley & Sons, New York.
Esquema 1: Síntesis de Triaminopirimidinas Substituidas
X=grupo desplazable tal como halógeno, OTf u OTs
Esquema 2. Síntesis alterna de Trlaminoplrimidinas Substituidas
X = grupo desplazable tal como halógeno OTf u OTs Esquema 3. Síntesis íilterna de Triaminopirimidinas Substituidas
X = gtrupo desplazable tal como halógeno OTf u OTs
Alternativamente,
Esquema 4. Síntesis de Morfolinas Intermediarias
Esquema 5. Síntesis de H-Alquilaminas Intermediarias
EtOCHO ¾ LÍAl¾ RNH2 RNH CR =—- RNHC¾R O RC0C1
Esquema 5a. Síntesis de Triaminopirimidinas desde 2-ftmidopirimidinas
Esquema 5b. Substitución de la Porción Piperazina de 2- (Piperasin-l-il) irimidinas
X es un grupo desplazable tal como un halógeno o tosilato; HATU es hexafluorofosf to de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -Nf N, ' , N'-tetrametiluronio ; dba es dibencilidenacetona; BIIJAP es 2,2 T -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaf il
Enlace de Radioligandos de Pirimidinas a Receptores de Galanina Clonada Se evaluaron las propiedades de enlace de las pirimidinas de la presente invención a los receptores de galanina humanos, GAL1, GAL2 , y GAL3 , usando los protocolos descritos en la presente. Resultados de los Ensayos de Enlace de Radioligandos Se realizaron ensayos sobre las pirimidinas descritas en los Ejemplos 1-90 y 115- 253, usando receptores de galanina humanos clonados . Se encontró que los compuestos fueron selectivos para el receptor de GAL3. Las afinidades de enlace de los compuestos de los Ejemplos 1-90 y 115-253 se ilustran en las Tablas l-3a.
Tabla 2 continuación Clave: P = Fenilo
Tabla 3a.
Tabla 3a. (continuación)
Tabla 3a (continuación)
Tabla 3a (continuación)
Tabla 3a (continuación)
Tabla 3a (continuación)
Tabla 3a (continuación)
Tabla 3a (continuación)
Tabla 3a (continuación)
Tabla 3a (continuación)
25 Tabla 3a (continuación)
enlace usado normalmente para los compuestos de Tabla 3a (continuación) 178 26
179 15
180 151
181 750
183 66
Tabla 3a (continuación)
25 Tabla 3a (continuación)
Tabla 3a (continuación)
Tabla 3a (continuación)
Tabla 3a (continuación)
Tabla 3a (continuación)
Tabla 3a (continuación)
Tabla 3a (continuación)
Tabla 3a (continuación)
Tabla 3a (continuación)
*Para probar este compuesto se usó el ensayo de enlace normalmente usado para los compuestos de indolona.
Tabla 3a (continuación)
25 Tabla 3a (continuación)
Tabla 3a (continuación)
B . Procedimiento para Preparar Indolonas Procedimiento General para la Síntesis de Iminoisatinas . La isatina substituida apropiadamente (10 mg - 10 g) se colocó en un matraz y se añadió la anilina apropiada (1.0 - 1.1) equivalentes) y la mezcla se agitó hasta homogeneidad. La mezcla se calentó luego hasta 110 °C por 2 a 7 horas y luego se enf ió . Los sólidos se cristalizaron desde metanol caliente y se filtró, dando los productos deseados (usualmente como una mezcla inseparable que se interconvierte de isómeros E/Z) . Procedimiento A: 1- (3-TIEMIL-1H-INDOL- 2, 3- PIONA: Se añadió trietanolamina (56.9 mi, 0.408 moles), a una mezcla de 1H-indol- 2, 3- diona (15.0 g, 0.102 moles), acetato de cobre (II) (46.0 g, 0.255 moles), y ácido 3 -tienilbórico (19.6 g, 0.153 moles) en CH2C12 (500 mi). La mezcla de reacción se agitó toda la noche, se filtró a través de Celita, se enjuagó con EtOAc/hexano (1:1, 300 mi), y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando hexano/EtOAc (1:1), dando el producto deseado (1.1 g, 50 %) . Procedimiento B: (3E)- 3- [(4-METILFENIL) IMINOl- 1- (3- TIENIL) - 1, 3-DIHIDRO-2H-INDOL- 2- ONA: Se añadió una solución de 1- (3-tienil) - 1H- indol- 2, 3- diona (20 mg, 0.087 mmoles) en HAOAc al 1 %/ eOH (8 moles), a una solución de p-toluidina (19 mg, 0.18 mmoles) en HOAC al 1 %/MeOH (8 mi). La mezcla de reacción se agitó por 12 horas a temperatura ambiente, se calentó a 50 °C por 1 hora, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice usando EtOAc/hexanos (3:7, 0.1 % TEA) dando el producto deseado (14 mg, 50 %) . . Procedimiento C: (3Z) - 1- FENIL- 3- (G4- (3- TIENIL) FENILl IMINO)- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se calentó a 67 °C por 24 horas una mezcla de (3Z) - 3- [(4- bromofenil) imino]- 1-fenil- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- ona (50.0 mg, 0.133 mmoles), ácido tiofen- 3- bórico (26.0 mg, 0.199 mmoles), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (31.0 mg, 0.0268 mmoles en THF (5 mi) , y solución acuosa de Na2C03 (2M, 100 µ?) . El producto crudo se concentró al vacío y el residuo se extrajo con CH2C12 (3 X 1 mi) , y se concentró. El producto crudo se purificó por TLC preparativa usando metanol al 10 % en CHC13, dando el producto deseado (18 mg, 35 %) . Procedimiento D: (3Z) - 5- BROMO- 3- {F3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL]IMINO}-1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Una mezcla de 5- bromo-1H- indol- 2, 3- diona (1.0 g, 0.442 mmoles) y 3-trifluorometilanilina (0.993 g, 6.2 mmoles) en una solución de ácido acético al 1 % en metanol se agitó a 50 °C por 12 horas. El producto crudo se concentró al vacío, dando el producto crudo deseado (640 mg, 40 %) . Procedimiento E: (3Z) - 5- BROMO- 1- FENIL- 3- (G3- (TRIFLUOROMETIL)
FENILl IMINO}- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Una mezcla de (3z)- 5- bromo- 3- {[3- (trifluorometil) fenil] imino}-1, 3- dihidro- 2h- indol- 2- ona (100 mg, 0.272 mmoles) , acetato de cobre (II) (54 mg, 0.33 mmoles), trietilamina (82.8 mg, 0.817 mmoles), y ácido bencen bórico (40 mg, 0.325 mmoles) en 5 mi de CH2C12 se agitó a temperatura ambiente por 12 horas . La mezcla cruda se concentró al vacío y se purificó por TLC preparativa usando EtOAc : hexano (3: 7, trietilamina al 1 %) , dando el producto deseado (22 mg, 20 %) . Procedimiento F: (3z) - 1, 5- DIFENIL- 3- (G3- (TRIFLUOROMETIL) FENILlIMINOl- ' 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Una mezcla de (3z)- 5- bromo- 1- fenil- 3- {[3- (trifluorometil) fenil] imino}- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- ona (22 mg, 0.05 mmoles), tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (12 mg, 0.01 mmoles), ácido bencen bórico (10 mg, 0.08 mmoles) en THF (5 mi) , y solución acuosa de Na2C03 (2 M, 100 µ?) se calentó a 67 °C por 24 horas. El producto crudo se concentró al vacío y el residuo se extrajo con CH2C12 (3 X 1 mi) , se concentró, y se purificó por TLC preparativa usando metanol al 10 % en CHC13, dando el producto deseado (4 mg, 18 %) . Procedimiento G: 5-G(2, 3- DIOXO- 2, 3- DIHIDRO- 1H- INDOL- 1- IL)
METILl- 2. FUROA O DE ETILO: Una mezcla de 5- (clorometil) -2- furoato de etilo (148 mg, 1.01 mmoles) en dioxano (15 mi) se añadió a una mezcla de NaH (48 mg, 1.20 mmoles) en dioxano (10 mi) bajo argón a 0 °C. La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente, se reflujo bajo argón por 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa, usando EtOAc/hexano (3 : 7) , dando el producto deseado (56 mg, 19 %) . Procedimiento H: 5-G((3?)- 2- 0X0- 3- (G3- (TRIFLUOROMETIL) FEMIL1IMIN0}- 2, 3- DIHIDRO- 1H- INDOL- 1- IL) METILl- 2-FURQATO DE ETILO : Una mezcla de 5- [(2, 3- dioxo-2, 3-dihidro- 1H- indol- 1- il) metil]- 2- furoato de etilo (60 mg, 0.200 mmoles) y 3- trifluorometi1anilina (32 mg, 0.200 mmoles) se calentó a 140 °C por 2 horas. El residuo se disolvió en CHC13 (1 mi) y se purificó por TLC preparativa usando EtOAc / hexano (6: 4), dando el producto deseado (20 mg, 23 %) .
Procedimiento I : 6-MET0XI-1-FENIL-1H-IND0L- 2, 3- PIONA: Una solución de N- (3-metoxifenil) - N- fenilamina (1.14 g, 5.72 en éter (3 mi) , se añadió a una solución de cloruro de oxililo (728 g, 5.75 mmoles) y se calentó a reflujo por 1 hora. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a sequedad, y se redisolvió en nitrobenceno (35 mi) . La solución se añadió a una solución de A1C13 en nitrobenceno (0.762 g, 5.72 mmoles), y la mezcla resultante se calentó a 70 °C por 16 horas. El producto crudo se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de columna usando EtOAc / hexano (1:1), dando el producto deseado (60 mg, 50 %) . Procedimiento J: (3Z) - 1- (4- BROMOFENIL) - 3- {[3- (TRIFLUOROMETIL)
FENIL1IMINO}- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Una solución de (3Z) - 3- {[3- (trifluorometil) fenil] imino}- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- ona (100 mg, 0.344 mmoles), acetato de cobre (II) (93 mg, 0.516 mmoles), trietilamina (105 mg, 1.03 mmoles), y ácido 4- bromobencen bórico (104 mg, 0.516 mmoles) en 5 mi de CH2C12, se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. , La mezcla cruda se concentró al vacío y se purificó por TLC preparativa usando EtOAc:hexano (3:7, trietilamina al 1 %) , dando el producto deseado (65 mg, 42 %) .
Procedimiento K: Una solución de (3Z) - 1- (4- bromofenil) - 3- {[3-(trifluorometil) fenil] imino}- 1, 3- dihidro- 2H- indol- 2- ona (30 mg, 0.068), tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (16.0 mg, 0.014 mmoles) , ácido bencen bórico (13 mg, 0.101 inmoles) en THF (5 mi), y solución acuosa de Na2C03 (0.45 M, 300 µ?) se calentó a 67 °C por 40 horas. El producto crudo se concentró al vacío y el residuo se extrajo con CH2C12 (3 X 1 mi) , se concentró, y se purificó por TLC preparativa usando metanol al 10 % en CHC13, dando el producto deseado (5 mg, 16 %) . Los compuestos de los ejemplos 92 - 107, inclusive, fueron adquiridos de Bionet Research Ltd. , 3 Highfield Industrial Estate, Camelford, Cornwall PL32 9QZ, UK. Estos compuestos pueden también sintetizarse usando el procedimiento descrito anteriormente. Ejemplo 91: 3- [(2- METOXIFENIL) IMINO] - 1- FENIL— 1,
3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA Ejemplo 92: 1- FENIL- 3- [[3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] IMINO]- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA Ejemplo 93: 3- [(3- METILFENIL) IMINO] - 1- FENIL- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA Ejemplo 94: 3- [(3- CLOROFENIL) IMINO] - 1- FENIL- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA Ejemplo 95: 1- FENIL- 3- [[4- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] I INO] - 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA Ejemplo 96: 3- [(4- METILFENIL) IMINO] - 1- FENIL- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA Ejemplo 97: 3- [(4- CLOROFENIL) IMINO] - 1- FENIL- 1,
3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA Ejemplo 98: 3- [(4- BROMOFENIL) IMINO]- 1- FENIL- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA Ejemplo 99: 3- [(4- FLUOROFENIL) IMINO] - 1- FENIL- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA Ejemplo 100: 3- [(4- FENOXIFENIL) IMINO] - 1- FENIL- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA Ejemplo 101: 3- [(4- ETOXIFENIL) IMINO] - 1- FENIL- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA Ejemplo 102: 3- [(4- METOXIFENIL) IMINO]- 1- FENIL- 1,
3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA Ejemplo 103: 3- [(3, 5- DICLOROFENIL) IMINO] - 1-FENIL- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA Ejemplo 104: 3- [(3, 5- DIMETILFENIL) IMINO]- 1-FENIL- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA Ejemplo 105: 1- ALIL- 3- [(3, 4- DICLOROFENIL) IMINO] -1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA Ejemplo 106: 1- ALIL- 3- [(3, 5- DICLOROFENIL) IMINO] -1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA Ejemplo 107: 3- [(4- BROMOFENIL) IMINO] - 1- ISOPROPIL-1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA Los métodos que siguen demuestran procedimientos útiles para sintetizar compuestos de esta invención (ilustrados en los Esquemas 6 y 7) . Isatinas substituidas útiles para sintetizar compuestos de esta invención pueden obtenerse alterna ivamente usando los procedimientos descritos en las referencias siguientes: Garden, S. J. ; Da Silva, L. E. ; Pinto, A.C.; Synthetic Communications, 1998, 28, 1679 - 1689. Coppola, G.M.; Journal of Heterocyclic Chemistry, 1987, 24, 1249. Hess, B.A. Jr; Corbino, S . ; Journal of Heterocyclic Chemistry, 1971, 8, 161. Bryant, . M. III; Huhn, G.F.; Jensen, J.H.; Pierce, . E . ; Stammbach, C. ; Synthetic Communications, 1993, 23, 1617 - 162.5. Ejemplo 108: 1- [(5- CLORO- 2- TIENIL) METIL] - 3-{[3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] ?????}- 1, 3- DIHIDRO- 2H-INDOL- 2- ONA: Una mezcla de 1- [(5-cloro- 2- tienil) metil]- 2H- indol- 2, 3- diona (25 mg, 0.09 mmoles) (se preparó como se describe posteriormente) y 3-trifluorometxlanilina (11.3 µ?, 0.09 mmoles) se calentó puro a 140 °C por 2 horas. El material crudo se purificó por TLC preparativa usando una mezcla de acetato de etilo en hexano 3: 7 como el eluyente, dando el producto deseado (23 mg, 0.05 mmoles) , 61 %).¾ MR (400 MHz) : d (isómero principal) 7.57 (t, J = 7.7, 1H) , 7.53 (t, J = 7.8, 1H) , 7.33 (t, J= 7.8, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.19 (d, J= 7.6, 2H) , 6.94 - 6.72 (m, 4H) , 6.56 (d, J= 7.7, 1H) , 5.02 (s, 2H) ; ESI-MS m/z encontrado 421 (MH+) . 1- [(5- CLORO- 2-TIENIL) METIL] - 2H- INDOL- 2, 3-DIONA: Una solución de isatina (125 mg, 0.85 mmoles) en dioxano anhidro (10 mi) se añadió gota a gota a una solución de hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 24 mg, 0.62 mmoles) en dioxano anhidro (10 mi) a 0 °C bajo argón. La mezcla se mantuvo en agitación por 5 minutos y luego se añadió gota a gota 2-cloro- 5-(clorometil) tiofeno (0.12 mi, 1.02 mmoles) en dioxano (10 mi) a la mezcla resultante . La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo argón por 16 horas y se concentró al vacio. El material crudo se purificó por TLC preparativa usando metanol en cloroformo 1:24 como el eluyente, dando el producto deseado como un sólido amarillo (53 mg, 0.19 mmoles, 22 %) . ½ NMR (400 MHz): d 7.62 (d, J = 7.4, 1H) , 7.56 (t, J = 7.8, 1H) , 7.14 (t, J = 7.7, 1H) , 6.94 (d, J= 8.0, 1H) , 6.90 (d, J = 3.2, 1H) , 6.78 (d, J = 3.7, 1H) , 4.90 (s, 2H) . Ejemplo 109: 1- (3- TIE IL) - 3- ([3- (TRIFLUOROMETIL) FEHIL] IMINO}- 1, 3-DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Una mezcla de 1- (3- tienil)- 2H- indol- 2, 3- diona (25 mg, 0.11 mmoles) (se preparó como se describe posteriormente) y 3-trifluorometilanilina (14 µ?, 0.11 mmoles) se calentó puro a 140 °C por 2 horas. El material crudo se purificó por TLC preparativa usando una mezcla de acetato de etilo y hexano 3: 7 como el eluyente, dando el producto deseado como un sólido amarillo (7.3 mg, 0.02 mmoles, 22 %) . ¾ NMR (400 MHz) d 7.62 - 7.19 (m, 9H) , 6.94 (d, J = 8.0, 1H) , 6.76 (t, J = 7.6, 1H) ; ESI- S m/z encontrado 373 ( H+) . 1- (3-TIENIL) -2H-INDOL-2 , 3-DIONA: Se calentó a reflujo acetato de cobre (II) monohidratado (4.25 g, 23.4 mmoles) en anhídrido acético (30 mi) por 2 horas. La mezcla se filtró y se lavó con éter anhidro (500 mi) . El sólido se secó al vacío a 55 °C por' 16 horas. Se añadió diclorometano (1 mi) a una mezcla de acetato de cobre (II) (62 mg, 0.34 mmoles), isatina (50 mg, 0.34 mmoles), y ácido tiofen- 3-bórico (87 mg, 0.68 mmoles), seguido por trietilamina (0.10 mi, 0.68 mmoles) bajo argón. La solución resultante se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se recargó entonces con 0.10 mmoles de acetato de cobre (II), 0.10 mmoles de ácido 3-tiofen bórico, y 1 gota de trietilamina, y la mezcla se calentó a 50 °C por 6 horas . El material crudo se purificó por TLC preparativa usando metanol en cloroformo 3:97 como eluyente, dando el producto deseado como un sólido amarillo (25 mg, 0.11 mmoles, 33 %) . ¾ MR (400 MHz) : d 7.70 (d, J = 7.5, 1H) , 7.58 (t, J = 7.8, 1H) , 7.50 (d, J = 5.1, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 5.1, 1H) , 7.18 (t, J = 7.51, 1H) , 7.05 (d, J = 8.0, 1H) . Ejemplo 110: 2- METIL- 5- [(2- OXO- 1- FENIL- 1, 2- DIHIDRO- 3H- INDOL- 3- ILIDEN) AMINO] - 2H- ISOINDOL-1, 3 (2H) - PIONA: Una mezcla de 1-fenilisatina (50 mg, 0.22 mmoles) y 4-amino- N- metilftalimidina (40 mg, 0.22 mmoles) se calentó puro a 215 °C por 2 horas. El material crudo se purificó por TLC preparativa usando una mezcla de acetato de etilo y hexano 3: 7 como el eluyente, dando el producto deseado como un sólido amarillo (8 mg, 0.02 mmoles, 10 %) . ¾ NMR (400 MHz) : d 7.88 (d, J = 7.8 , 1H) , 7.83 - 7.80 (m, 1H) , 7.51 (t, J = 7.5, 1H) , 7.47 - 7.18 (m, 6H) , 7.02 (t, J" = 8.0, 1H) , 6.91 - 6.79 (m, 2H) , 6.58 (d, J = 7.5, 1H) , 3.22 (s, 3H) ; ESI-MS m/z encontrado 382 (MH+) . Ejemplo 111: 1- [(5- CLORO- 1- ?????????- 3- IL) METIL] - 3- {[3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] IMINO}- 1, 3-DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Una mezcla de 1- [(5- cloro- 1-benzotien- 3- il) metil]- 2H- indol- 2, 3- diona (50 mg, 0.15 mmoles) (se preparó como se describe posteriormente) y 3- trifluorometilanilina (0.020 mi, 0.15 mmoles) se calentó puro a 140 °C por 2 horas. El material crudo se purificó por TLC preparativa usando una mezcla de acetato de etilo y hexano 1:3 como el eluyente dando el producto deseado como un sólido amarillo (13 mg, 0.030 mmoles, 18 %) . XH NMR (400 MHz) : d 7.98 (d, J = 2.0, 1H) , 7.80 (d, J = 8.6, 1H) , 7.58 (t, J = 7.7, 1H) , 7.52 (d, J = 8.1, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.6, 1.9, 1H) , 7.31 (sobrepuesto solo y dt, J = 1.2, 7.8, 2H) , 7.24 (d, J = 7.8, 1H) , 6.87 (d, J = 7.9, 1H) , 6.77 (t, J = 7.7, 1H) , 6.59 (d, J = 7.7, 1H) , 5.20 (s, 2H) . ESI-MS m/z encontrado 471 (MH+ con 3SC1) , 473 (MH+ con 37C1) . 1- [(5- CLORO- 1- BENZOTIEN- 3- IL) METIL] - 2H- INDOL-2, 3- PIONA: Una solución de isatina (125 mg, 0.85 mmoles) en dioxano anhidro (10 mi) se añadió gota a gota a una solución de hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 25 mg, 0.62 mmoles) en dioxano anhidro (10 mi) a 0
°C bajo argón. La mezcla se mantuvo en agitación por 5 minutos y luego se añadió gota a gota a la mezcla de reacción un solución de 3- (bromometil) - 5-clorobenzo[b]tiofeno (267 mg, 1.02 mmoles) en dioxano (10 mi) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo argón por 16 horas y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por TLC preparativa usando metanol en cloroformo 1: 24 como el eluyente, dando el producto deseado como un sólido amarillo (12 5 mg, 0.38 mmoles, 45 %) . ¾ NMR (400 MHz) : d 7.89 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 8.5, 1H) , 7.65 (d, J = 7.5, 1H) , 7.54 (t, J = 8.0, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.38 (d, J = 8.5, 1H) , 7.14 (t, J = 7.5, 1H) , 6.88 (d, J = 7.8, 1H) , 5.13 (s, 2H) . Ejemplo 112: 3- (1H- INDOL- 5- ILIMINO) - 1- FENIL- 1, 3- DIHID O- 2H- INDOL- 2- OHA: Se mezclaron 1- fenilisatina (23.0 mg, 0.10 mmoles) y 5-amino- 2- cloropiridina (12.8 mg, 0.10 mmoles) y se calentaron a 140 °C por 7 horas. El producto crudo resultante se purificó por TLC preparativa usando hexano/ acetato de etilo (8:2) como eluyente, dando el producto deseado como un sólido amarillo (19.7 mg, 59 %) . ¾ NMR (400 MHz) : d 8.28 (s, 1H) , 7.57 (t, J = 7.7, 2H) , 7.49 - 7.40 (m, 6H) , 7.29 - 7.23 (m, 1H) , 7.03 (dd, J = 8.5, 1.7, 1H) , 6.98 (d, <J = 7.6, 1H) , 6.83 (d, J = 8.0, 1H) , 6.74, J = 7.6, 1H) , 6.59 (s, 1H) ; ESI- S m/z se encontró 338 (MH+) . Ejemplo 113: 3- [(6- CLORO- 3- PIRIDINIL) IMINO] - 1- FENIL- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se mezclaron 1-fenilisatina (23 mg, 0.10 mmoles) y 5-amino- 2-cloropiridina (12.8 mg, 0.10 mmoles) y se calentaron a 140 °C por 7 horas . El producto crudo resultante se purificó por TLC preparativa usando hexano/ acetato de etilo (8: 2) como el eluyente, dando el producto deseado como un sólido amarillo (19.7 mg, 59 %) . ¾ NMR (400 MHz) d 8.15 (d, J = 8, 1H) , 7.6 - 7.2 (m, 9H) , 6.85 - 6.75 (m, 2H) ESI-MS m/z se encontró 334 (MH+) .
Ejemplo 114: 3- [(2- METIL- 1, 3- BENZOTIAZOL- 5- IL) IMINO]- 1- FENIL- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se mezclo 5-amino- 2- metilbenzotiazol (52.2 mg, 0.31 inmoles) con 1-fenilisatina (69.7 mg, 0.31 mmoles) y se calentaron a 140 °C por 3 horas. El producto crudo resultante se purificó por TLC preparativa usando acetato de etilo/ hexano (6: 4) como el eluyente para dar el producto deseado como un sólido amarillo (36.9 mg, 32.3 %) . Datos de 4í MR: d 7.9-6.7 (m, 12H) , 2.9 (s, 3H) . ESI-MS m/z se encontró 370 (MH+) . Ejemplo 254: (3Z) - 3- [(3, 4- DICLOROFENIL) IMINO] - 1-(2- PIRIDINILMETIL) - 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos H y K (por substitución de cloruro de 2-picolilo) . ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.51 - 8.46 (m, 1H) , 7.87 - 7.78 (m, 1H) , 7.64 (d, 1H, J = 7.1), 7.53 - 7.31 (m, 5H) , 7.28 (d, 1H, J = 4.1), 7.12 (d, 1H, J = 8.1), 6.58-6.53 (m, 1H) , 5.51 (s, 2H) ; ESI-MS m/z 381 (MH+) . Ejemplo 255: (3Z) - 3- [(3, 4- DICLOROFENIL) IMINO] - 1-[(3, 5- DIMETIL- 4- ISOXAZOLIL) METIL] - 1, 3- DIHIDRO- 2H-INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio del Procedimiento B (calentado por microondas) 4í NMR (400 MHz, CDC13) d 7,63 (d, 1H, J = 9.1), 7.46 (dt, 1H, <J = 8.1, 2.0), 7.28 (d, 1H, J = 2.1), 7.02 (d, 1H, J= 2.0), 6.88 (dt, 1H, J 8.0, 2.1), 6.74 - 6.72 (m, 1H) , 6.72 - 6.70 (m, 1H) , 5.53 (s, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 399 (MH+) . Ejemplo 256: (3Z)- 3- [(3, 4- DICLO OFENIL) IMINO] -1- [3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] - 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL-2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimiento A y B. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.90 - 7.87 (m, 1H) , 7.83 - 7.79 (m, 1H) , 7.67 (d, 1H, J = 8) , 7.46 - 7.40 (m, 1H) , 7.33 (d, 1H, J = 2) , 7.08 - 7.05 (m, 1H) , 6.96 - 6.80 (m, 5H) ; ESI-MS m/z 435 (MH+) . Ejemplo 257: (3Z) - 1- (3, 5- DICLOROFENIL) - 3- [(3, 4- DICLOROFENIL) IMINO] - 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos A y B. 1H "NMR (400 MHz, CDC13) d 7.93 (d, 1H, J = 8.1), 7.79 (d, 1H, J = 6.0), 7.72 - 7.68 (m, 1H) , 7.59 - 7.45 (m, 1H) , 7.46 (d, 1H, J = 8.1), 7.32 (dt, 1H, J = 8.0, 2.1), 7.23 (d, 1H, J = 2.5), 6.97 (dd, 1H, J = 8.0, 2.1), 6.92 - 6.87 (m, 1H) , 6.85 -6.81 (m, 1H) ; ESI-MS m/z 435 (MH+) . Ejemplo 258: (3Z) - 3- [(3, 4- DICLOROFENIL) IMINO] - 6-METOXI- 1- FENIL- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos , L y B. aH NMR
(400 MHz, CDCI3) d 7.69 - 7.54 (m, 1H) , 7.53 - 7.38 (m, 3H) , 7.29 (d, 1H, J = 2.0), 7.17 (d, 1H, J = 8.1), 7.12 (d, 1H, J = 8.0) , 6.84 (d, 1H, J = 2.5) , 6.78 (d, 1H, J = 8 ) , 6.6 (dd, 2H, J = 8.0, 2.0), 6.55 (dd, 2H, J = 8.1, 2.5); ESI-MS m/z (398 MH+) .
Ejemplo 259: (3Z)- 3- [(4- CLORO- 3- METILFENIL) I INO] - 1- (3- TIENIL) - 1, 3- DIHIDRO- 2H- I DOL- 2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos A y B (80 °C) . ¾ NMR (400 MHz , CDC13) d 7.69 - 7.62 (m, 2H) , 7.49' (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.41 (dt, 1H, J = 7.1, 1.6), 7.3 (dd, 1H, J" = 5.0, l.S) , 7.05 - 6.97 (m, 1H, 6.93 - 6.86 (m, 1H) , 6.77 (m, 1H) , 6.56 (m, 1H) , 2.53 (s, 3H) ; ESI-MS /z 353 (MH+) . Ejemplo 260: (3Z) - 3- (2- NAFTILIMINO) - 1- (3-TIENIL) -1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos A y B (80 °C) . ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.15 (d, 1H, J = 9.1), 8.06 - 7.99 (m, 1H) , 7.89 - 7.80 (m, 1H) , 7.78 - 7.71 (m, 1?) , 7.71 - 7.47 (m, 4H) , 7.41 - 7.35 (m, 1H) , 7.33 (d, 1H, J = 5.2), 7.28 (d, 1H, J = 6.8.1), 7.00 (d, 1H, J = 8.0), 6.76 (t, 1H, J = 7.8), 6.67 (d, 1H, J = 7.9) ; ESI-MS m/z 355 (MH+) . Ejemplo 261: (3Z) - 3- [(4- CLOROFENIL) IMINO]- 1- (3-TIENIL) - 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos A y B (80 °C) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.69 - 7.56 (m, 2H) , 7.54 - 7.48 (m, 1H) , 7.41 (dt, 1H, J = 8, 2) , 7.32 - 7.28 (m, 1H) , 7.11 - 6.99 (m, 3H) , 6.89 (dt, 1H, J = 8) , 6.77 - 6.73 (m. 1H) , 6.66 - 6.33 (m, 1H) ; ESI-MS /z 339 (MH+) .
Ejemplo 262: (3Z) - 3- [(4- IODOFENIL) I INO] - 1- (3-T ENIL) - 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos A y B (HOAc al 1 % en MeOH) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.79 - 7.74 (m, 2H) , 7.53 - 7.48 (m, 2H) , 7.35 (dt, 1H, J= 8.0, 1.2), 7.29 - 7.24 (m, 1H) , 6.98 (d, 1H, J = 8.0), 6.89 - 6.75 (m, 4H) ; ESI-MS m/z 431 ( H+) .
Ejemplo 263: (3Z) - 3- [(4- METILFENIL) IMINO] - 1- (3-TIENIL) - 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos A y B (HOAc al 1% en MeOH) . XH NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 4H) , 6.99 - 6.93 (m, 3H) , 6.87 - 6.78 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 319 (MH+) . Ejemplo 264: (3Z) - 3- [(3, 5- DIFLUOROFENIL) IMINO] -1- (3- TIENIL) - 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos A y B (HOAc al 1 % en MeOH). ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.54 - 7.16 (m, 4H) , 6.99 (dt, 1H, J- = 8.2, 0.8), 6.89 (dt, 1H, J = 7.7, 1.1), 6.76 (d, 1H, J = 7.5), 6.71 (tt, 1H, J = 9.3, 2.3), 6.64 -6.57 (m, 2H) ; ESI-MS m/z 341 (MH+) . Ejemplo 265: (3Z) - 3- ([1, 1'- BIFENIL] - 4- ILIMINO) -1- (3- TIENIL)- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos A y B (HOAc al 1 % en MeOH). ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.73 - 7.12 (m, 13H) , 6.99 (d, 1H, J = 8.0), 6.89 (d, 1H, J= 8.0), 6.82 (dt, 1H, J = 7.6, 1.0) ; ESI-MS m/z 381 (MH+) . Ejemplo 266: 3- |[(3Z)- 2- OXO- 1- (3- TIENIL) - 1, 2-DIHIDRO- 3H- INDOL- 3- ILIDENE] AMINOj BENZOATO DE ETILO: Se preparó por medio de los Procedimientos A y B (HOAc al 1 % en MeOH) . 4í NMR (400 MHz, CDC13) d 7.96 (d, 1H, J = 7.4), 7.75 - 7.17 (m, 6H) , 6.98 (d, 1H, J = 8.0), 6.87 -6.78 (m, 2H) , 6.63 (d, 1H, J = 7.8), 4.45 - 4.32 (m, 2H) , 1.43 - 1.33 (m, 3H) ; ESI-MS m/z 377 (MH+) . Ejemplo 267: (3Z) - 3- [(6- CLORO- 3- PIRIDINIL)
IMIN01 - 1- (3- TIENIL)- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos A y B (HOAc al 1 % en MeOH). ¾ NMR (400 MHz , CDC13) d 8.21 - 6.81 (m, 10H) ; ESI-MS m/z 340.13 (MH+) . Ejemplo 268: 3Z) - 3- [(4- FENOXIFENIL) IMINO] - 1- (3- TIENIL) - 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos A y B (HOAc al 1% en MeOH) . ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.85 - 6.70 (m, 16H) ; ESI-MS m/z 397 (MH+) . Ejemplo 269: (3Z) - 3- [(4- BROMOFENIL) IMINO] - 1- (3 - TIENIL)- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos A y H. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.82 - 6.55 (m, 11H) ; ESI-MS m/z 383 (MH+) . Ejemplo 270: (3Z) - 3- [(3- CLOROFENIL) IMINO]- 1- (3-TIENIL)- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos A y H. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.55 - 6.50 (m, 11H) ESI-MS m/z 339 (MH+) . Ejemplo 271: (3Z) - 3- [(3- METILFENIL) IMINO]- 1- (3-TIENIL) - 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos A y B (HOAc al 1 % en MeOH) . ¾ NMR (400 MHz , CDC13) d 7.67 - 6.78 (m, 11H) , 2.39 (s, 3H) ; ESI-MS m/z 319 (MH+) . Ejemplo 272: (3Z) -3- [ (3 , 4-DICLOROFENIL) IMINO] -1- (3-TIENIL) -1, 3-DIHIDRO-2H-INDOL-2-ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos A y B (HOAc al 1 % en MeOH) . ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.82 - 6.80 (m, 10H) ; ESI-MS m/z 373 (MH+) . Ejemplo 273: (3Z) - 1- (2- PIRIDINILMETIL) - 3- { [3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] IMINO) - 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL-2- ONA: Se preparó por medio del Procedimiento B. ESI-MS m/z 382 (MH+) . Ejemplo 274: (3Z) - 3- [(3, 5- DICLOROFBNIL) IMINO]- 1- (2- PIRIDINILMETIL) - 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio del Procedimiento B. ESI-MS m/z 382 (MH+) . E emplo 275: (3Z) - 1- [(3t 5- DIMETIL- 4- ISOXAZOLIL)
METIL] - 3- ([3- (T IFLUOROMETIL) FENIL] IMINO)- 1, 3-DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio del Procedimiento B. ESI-MS m/z 400 (MH+) . Ejemplo 276: (3Z)- 3- [(3, 4- DIFLUOROFENIL) IMINO] -1- (3- PIRIDINILMETIL) - 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA:
Se preparó por medio del Procedimiento B. ESI-MS m/z 350 (MH+) . Ejemplo 277: (3Z)- 1- (3- PIRIDINILMETIL) - 3- |[3-(TRIFLUOROMETIL) FENIL] IMINO}- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL-2- ONA: Se preparó por medio del Procedimiento B. ESI-MS m/z 382 ( (MíT) . Ejemplo 278: (3Z) - 3- [(3, 4- DIFLUOROFEMIL) IMINO] -1- (2- PIRIDINILMETIL) - 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio del Procedimiento B. ESI-MS m/z 350 (MH+) . E emplo 279: (3Z) - 3- [(3, 5- DICLOROFENIL) IMINO]- 1- (3- PIRIDINILMETIL) - 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2-, ONA: Se preparó por medio del Procedimiento B. ESI-MS m/z 384 (MH+) . Ejemplo 280: (3Z) - 3- [(3, 5- DICLOROFENIL) IMINO]- 1- [(3, 5- DIMETIL- 4- ISOXAZOLIL) METIL] - 1, 3- DIHIDRO- 2H-INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio del Procedimiento B . ESI-MS m/z 402 (MH+) . Ejemplo 281: (3Z) - 3- [(9- ETIL- 9H- CARBAZOL- 3- IL) IMINO] - 1- FENIL- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio del Procedimiento H. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 8.28 - 6.66 (m, 16H) , 4.47 - 4.35 (m, 2H) , 1.55 -1.44 (m, 3H) ESI-MS m/z 416 (MH+) . Ejemplo 282: (3Z) - 1- FENIL- 3- (5- QUINOLINILIMINO) -1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio del Procedimiento H. ½ NMR (400 MHz, CDC13) d 9.38 - 9.32 (m, 1H) , 8.55 - 8.50 (m, 1H) , 8.01 - 6.62 (ra, 12H) , 6.43 - 6.35 (m, 1H) ; ESI-MS m/z 350 (MH+) . Ejemplo 283: (3Z) - 3- [(4- IODOFENIL) IMINO] - 1-FENIL- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio del Procedimiento B (HOAC al 0.1 %, 80 °C, 92 horas, 4 eq de RN¾, mallas moleculares de 3 Á) . ESI-MS m/z 425 (MH+) . Ejemplo 285: (3Z)- 3- [(3, 4- DIFLUOROFENIL) IMINO] -1- FENIL- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio del Procedimiento B (HOAC al 0.1 %, 80 °C, 92 horas, 4 eq de RN¾, mallas moleculares de 3 Á) . ESI-MS m/z 335 (MH+) . Ejemplo 286: (3Z)- 3- [(2- CLORO- 4- METILFENIL) IMINO] - 1- FENIL- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio del Procedimiento B (HOAC al 0.1 %, 80 °C, 92 horas, 4 eq de RNH2, mallas moleculares de 3 Á) . ESI-MS m/z 347 (MH+ con 35C1) , 349 (MH+ con 37C1) . Ejemplo 287: (3Z)- 3- [(2, 4- DIMETOXIFENIL) IMINO] -1- FENIL-1 , 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio del Procedimiento B (HOAc al 0.1 %, 80 °C, 92 horas, 4 eq de RNH2, mallas moleculares de 3 Á) . ESI-MS m/z 359 (MH+) . Ejemplo 288: 3- { [ (3Z) - 2- OXO- 1- FENIL- 1, 2-DIHIDRO- 3H- INDOL- 3- ILIDEN] AMINO) BENZONITRILE : Se preparó por medio del Procedimiento B (HOAC al 0.1 %, 80 °C, 92 horas, 4 eq de RNH2, mallas moleculares de 3 Á) . ESI- S m/z 324 (MH+) . Ejemplo 289: (3Z) - 3- ([2- ETIL- 5- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] IMINO)- 1- FENIL- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio del Procedimiento B (HOAC al 0.1 %, 80 °C, 92 horas, 4 eq de RN¾, mallas moleculares de 3 Á) . ESI-MS m/z 381 (MH+) . Ejemplo 290: (3Z) - 3- [(4- CLORO- 3- ETILFENIL) IMINO]- 1- (3- TIENIL)- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos A y B (80 °C) . ESI-MS m/z 353 (MH+) . Ejemplo 291: (3Z) - 3- (6- QUINOLINILIMINO) - 1- (3-TIENIL) - 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos A y B (80 °C) . ESI-MS m/z 356 (MH+) . Ejemplo 292: (3Z) - 3- [(4- CLOROFENIL) IMINO] - 1- (3-TIENIL) - 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos A y B (80 °C) . ESI-MS m/z 339 (MH+) : Ejemplo 295: (3Z)- 3- [(3- ISOPROPILFENIL) IMINO]- 1- (3- TIENIL)- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos A y B (80 °C) . ESI-MS m/z 341 (MH+) .
Ejemplo 296: (3 ) - 3- [(4- CICLOHEXILFENIL) IMINO]- 1- (3- TIENIL) - 1, ¦ 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos A y B (80 °C) . ESI-MS m/z 387 (MH+) . Ejemplo 297: (4- { [ (3Z) - 2- 0X0- 1- FENIL- 1, 2- DIHIDRO- 3JJ- INDOL- 3- ILIDENE] AMINOj FENIL) ACETONITRILE: Se preparó por medio del Procedimiento B (HOAC al 0.1 %, 80 °C, 92 horas, 4 eq de RNH2/ mallas moleculares de 3 Á) . ESI-MS m/z 339 (MH+) . Ejemplo 298: (3Z) - 3- [(2, 2- DIFLUORO- 1, 3- BENZODIOXOL- 5- IL) IMINO] - 1- FENIL- 1, 3- DIHIDRO- 2H-INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio del Procedimiento B (HOAC al 0.1 %, 80 °C, 92 horas, 4 eq de RN¾, mallas moleculares de 3 Á) . ESI-MS m/z 379 (MH+) . Ejemplo 299: (3Z) - 3- (1, 3- BENZOTIAZOL- 6- ILIMINO) - 1- FENIL- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio del Procedimiento H. ESI-MS m/z 356 (MH+) . Ejemplo 300: (3Z) - 1- TETRAHIPRO- 2H- PIRAN- 4- IL- 3-([3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] IMINO)- 1, 3-DIHIDRO- 2H-INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos G y H. ESI-MS m/z 375 MH+) . Ejemplo 301: (3Z) - 3- (1H- INDAZOL- 6- ILIMINO) - 1-FENIL- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio del Procedimiento H. ESI-MS m/z 339 (MH+).
Ejemplo 302: (3Z) - 3- [(3- CLOROFENIL) G ???] - 6- METOXI- 1- FENIL- 1, 3- DIHIDRO- 2H- 1NDOL- 2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos I y H. ESI-MS /z 363 (MH+) . Ejemplo 303: (3Z)- 6- METOXI- 1- FENIL- 3- { [3- (TRIFLUOROME IL) FENIL] IMINO)- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL-2 - ONA : Se preparó por medio de los Procedimientos I y H. ESI-MS m/z 397 (MH+) . Ejemplo 304: (3Z) - 1- FENIL- 3- ([4- (3- TIENIL) FENIL] IMINO1- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos H y C. ESI-MS m/z 381 (MH+) . Ejemplo 305: (3Z) - 1- FENIL- 3- { [31 - (T IFLUOROMETIL) [1, 1'- BIFENIL] - 4- IL] ?????) - 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL-2- ONA : Se preparó por medio de los Procedimientos H y C. ESI-MS m/z 443 (MH+) . Ejemplo 306: (3Z) - 1- FENIL- 3- {[4- (3- PIRIDINIL) FENIL] IMINO)- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos H y C. ESI-MS m/z 376 (MH+) . Ejemplo 307: (3Z) - 3- [(3- BROMOFENIL) IMINO] - 1-FENIL- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio del Procedimiento B. ESI-MS m/z 378 (MH+) . Ejemplo 308: (3Z) - 1, 5- DIFENIL- 3- ([3-(TRIFLUOROMETIL) FENIL] IMINO}- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL-2 - ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos D, E, y F. ESI-MS m/z 443 ( H+) . Ejemplo 309: (32)- 1- [1, 1'- BIFENIL] - 4- IL- 3- f[3- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] IMINO}- 1, 3- DIHID O- 2H- INDOL-2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos H (6 eq de anilina) , J, y K. ESI-MS m/z 443 (MH+) . Ejemplo 310: (3Z) - 1- (4- HIDROXIFENIL) - 3- f[3- (TRIFLUORO ETIL) FENIL] IMINO)- 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL-2 - ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos H (6 eq de anilina) y E . ESI-MS m/z 383 (MH+) . Ejemplo 311: (3Z) - 3- [(3, 4- DICLOROFENIL) IMINO] - 1-(3- PIRIDINILMETIL) - 1, 3- DIHIDRO- 2H- INDOL- 2- ONA: Se preparó por medio de los Procedimientos H (75 °C, 2 horas) , K (cloruro de 3-picolilo) , y B. ESI-MS m/z 383 (MH Los Ejemplos 91- 114 y 254- 311 como se describieron anteriormente son meramente ilustrativos de los métodos usados para sintetizar derivados de indolona. Pueden obtenerse derivados adicionales utilizando los métodos mostrados en los Esquemas 6a, 7a y 8-11. Los substituyentes en los Esquemas 6a, 7a y 8-10 se describen en la Descripción Detallada. Puede ser necesario incorporar estrategias de protección y de desprotección para substituyentes tales como grupos amino, amido, ácido carboxílico, e hidroxilo en los métodos sintéticos descritos anteriormente para formar derivados de indolona. Los métodos para protección desprotección de dichos grupos son bien conocidos en Esquema 6a
Esquema 7a
,^3 ?4 ,A, y B se definen como se describió en la especif cación. X es un grupo desplazable tal como Cl, Br, I u OTs. R es ácido bórico o un grupo dialquilborato .
Esquema 8a. Síntesis de Isatinas
aYl ,Y2 ,Y3 ,Y4 ,A y B se definen como se describió en la especificación. Y es un grupo desplazable tal como Cl,Br,I, u OTs. R es ácido bórico o un grupo dialquilborato .
Esquema 9a, Síntesis de Iminoindolonas substituidas X es un grrupo desplaaable tal como un halógeno o tosilato. a?l ,Y2 /A, y B se definen como se describió en la especificación X es un grupo desplazable tal como Cl,Br,I, u OTs. R es ácido bórico o un grupo ialquilborato .
Esquema 10a. Síntesis de iminoindolonas substituidas con Arilo o heteroarilo. a¾. , ?2, ¾, Y4 , A, y B se definen ccomo se describió en la especificación. X es un grupo desplazable tal como Cl, Er, I, u OTs. R es ácido bórico o un grupo dialqu lborato
Enlace de Radioligandos de Indolonas a Receptores de Galaniña Clonados Se evaluaron las propiedades de enlace de las indolonas de la presente invención en los receptores de galanina humana clonados, GAL1, GAL2 , y GAL3 , usando los protocolos descritos en la presente. Resultados de los Ensayos de Enlace de Radioligandos Se ensayaron las indolonas descritas en los Ejemplos 91-114 y 254- 311 usando receptores de galanina humana clonados. Se encontró que los compuestos fueron selectivos para el receptor de GAL3. Las afinidades de enlace de los compuestos de los Ejemplos 91- 114 y 254- 311 se ilustran en las Tablas 4 y 4a.
o
^abl 4. afinidades de Enlace de Indolonas a Receptores de Galanina
Clave: Ph. = Eenilo OMe = Oximetilo OEt = Etoxi Me = Metilo OEh = Oxifenilo
Tabla 4a
Tabla 4a (continuación)
Tabla 4a (continuación)
Tabla 4a (continuación)
25 Tabla 4a (continuación)
Tabla 4a (continuación)
Tabla 4a (continuación)
Tabla 4a (continuación)
Tabla 4a (continuación)
25 Tabla 4a (continuación)
Tabla 4a (continuación)
Composiciones Orales Como una modalidad específica de una composición oral de esta invención, se formularon 100 mg de una de las composiciones descritas en la presente, con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula dura de gel de tamaño O. I . Modelos In Vivo A. Materiales y Métodos 1. Prueba de Nado Forzado (FST) El procedimiento descrito en este estudio fue similar al previamente descrito (Porsolt, y colaboradores, 1978) , excepto la profundidad del agua (30 cm en este procedimiento) . La mayor profundidad en esta prueba evitó que las ratas se apoyaran a sí mismas al tocar el fondo del cilindro con sus píes. Las sesiones de nado se condujeron al colocar ratas en cilindros de plexiglass individuales (46 cm de alto x 20 cm de diámetro) que contenían 30 cm de profundidad de agua a 23 - 25 °C (Porsolt, y colaboradores, usado a una profundidad de solamente 15 cm; también ver Detke, ' y colaboradores, 1995) . Se condujeron dos pruebas siempre entre 1200 y 1800 horas: una prueba previa inicial de 15 minutos seguida por 24 horas después por una prueba de 5 minutos. Se administraron los tratamientos con el fármaco 60 minutos antes del período de prueba de 5 minutos. Todas las otras sesiones de prueba se condujeron entre 1300 hasta 1700 horas. Después de todas las sesiones de nado, las ratas fueron retiradas de los cilindros; se secaron con toallas de papel y se colocaron en una jaula calentada por 15 minutos y se regresaron a sus jaulas. Todas las sesiones de prueba se video grabaron usando una cámara de video a color Panasonic y se registraron para calificar posteriormente. Animales Se usaron ratas machos Sprague-Dawley (Taconic Farms, Y) en todos los experimentos . Las ratas se albergaron en pares y se mantuvieron a ciclos de 12:12 - horas de luz-obscuridad. Las ratas se manejaron por 5 minutos diarios por 5 días antes de las pruebas de conducta. Calificación de Conducta La conducta de las ratas fue evaluada a intervalos de 5 segundos durante la prueba de 5 minutos conforme a uno de los siguientes: 1. Inmovilidad - ratas que quedaron flotando en el agua sin hacer todo lo posible para y haciendo solamente los movimientos necesarios para conservar su cabeza encima del agua ; 2. Subida - las ratas que hicieron movimientos activos con sus patas posteriores en y afuera del agua, usualmente se dirigieron contra las paredes;
3. Nado - las ratas no hicieron movimientos de nado activo, más que los necesarios para mantener meramente su cabeza encima del agua; por ejemplo, movimientos alrededor del cilindro; y 4. Inmersión - el cuerpo entero de la rata se sumergió. Todas las calificaciones de conducta fueron hechas por un solo evaluador, el cual no supo las condiciones de tratamiento. El evaluador estuvo también presente en el cuarto en el transcurso del periodo de prueba completo. Administración del Fármaco Los animales fueron asignados aleatoriamente para recibir una sola administración i.p. del Ejemplo 92 (1, 3, 10 o 30 mg/kg, disuelto en DMSO al 100 %) , fluoexetina (10 mg/kg, disuelta en agua destilada) o vehículo (mezcla en partes iguales de DMSO y agua destilada) o vehículo (mezcla en partes iguales de DMSO y agua destilada) 30 minutos antes del inicio del período de prueba de 5 minutos. Todas las inyecciones se dieron usando una jeringa de tuberculina de 1 ce con agujas calibradas de 26 3/8 (Becton-Dickinson, VW Scientific, Bridgeport, NJ) . El volumen de inyección fue de 1 ml/kg. En otro grupo de experimentos, los animales fueron asignados aleatoriamente para recibir una sola administración p.o. de uno de los siguientes tratamientos:
Ejemplo 151 (1, 3 o 10 mg/kg) , fluoxetina (5 o 10 mg/kg) o vehículo (1 ml/kg de N, N- dimetilacetamida al 100 %) 60 minutos antes del inicio del período de prueba de 5 minutos. Los fármacos se disolvieron en N, N-dimetilacetamida al 100 %. Todas las administraciones se dieron usando jeringas de tuberculina de 1 ce a las cuales se fijó una aguja de sonda de acero inoxidable curva de 7.62 cm (3 pulgadas) . El volumen de administración fue de 1 ml/kg . En otro grupo de experimentos, los animales fueron asignados aleatoriamente para recibir una sola administración p.o. de uno de los siguientes tratamientos: Ejemplo 103 (3, 10 y 30 mg/kg), fluoxetina (10 mg/kg) o vehículo (1 ml/kg de N, N, dimetilacetamida al 100 %) 60 minutos antes del inicio del período de prueba de 5 minutos; o el Ejemplo 272 (3 mg/kg), fluoxetina (10 mg/kg) o vehículo (1 mi/ kg de N, N- dimetilacetamida al 100 %) 24 horas antes del inicio del período de prueba de 5 minutos; o el ejemplo 98 (3, 10 y 30 mg/kg), fluoxetina (10 mg/kg) o vehículo (1 ml/kg de N, N- dimetilacetamida al 100 %) 60 minutos antes del inicio del periodo de prueba de 5 minutos; o el Ejemplo 34 (0.3, 1, 3 y 10 mg/kg) fluoxetina (10 mg/kg) o vehículo (1 ml/kg de una solución al 100 % de dimetilacetamida) 60 minutos antes del inicio del período de prueba de 5 minutos o el Ejemplo 49 (3, 10 y 30 mg/kg), fluoxetina (10 mg/kg) o vehículo (1 ml/kg de N, N-dimetilacetamida al 100 %) 60 minutos antes del inicio del periodo de prueba de 5 minutos o el Ejemplo 22 (3, 10 y 30 mg/kg) , fluoxetina (10 mg/kg) o vehículo (1 ml/kg de N, N-dimetilacetamida al 100 %) 60 minutos antes del período de prueba de 5 minutos . Los compuestos se disolvieron en N, N-dimetilacetamida al 100 %. Todas las administraciones se dieron usando jeringas de tuberculina de 1 ce, a la cual se fijó una aguja de sonda de acero inoxidable, curva, de 7.62 cm (3 pulgadas) . El volumen de administración fue de 1 mi/kg . El efecto de 5 o de 10 mg/kg de fluoxetina se utilizó en la FST como un control positivo. 2. Prueba de Interacción Social (SIT) Las ratas se dejaron aclimatar para facilitar el cuidado de los animales por 5 días y fueron albergadas individualmente por 5 días antes de las pruebas . Los animales se manejaron por 5 minutos por día. El diseño y el procedimiento para la Prueba de Interacción Social se llevaron a cabo como se describió previamente por Kennett y colaboradores (1997) . En el día de prueba, los pares de pesos parejos de ratas (± 5 %) , sin familiarizar entre sí, se les dio tratamientos idénticos y se regresaron a sus jaulas. Los animales fueron divididos aleatoriamente en 5 grupos de tratamiento, con 5 pares por grupo, y se les dio uno de los siguientes tratamientos i.p.: Ejemplo 92 (10, 30 o 100 mg/kg) , vehículo (1 ml/kg) o clordiazepoxida (5 ttig/kg) .La dosificación fue una hora antes de la prueba. Las ratas se colocaron subsecuentemente en una caja de prueba de acrilato de metilo blanco o arena (54 x 37 x 26 cm) , cuyo piso fue dividido hasta en 24 cuadrados iguales, por 15 minutos. Se usó un acondicionador de aire para generar ruido de fondo y para conservar el ambiente aproximadamente a 74 °F. Todas las sesiones se video grabaron usando una cámara-magnetoscopio JVC (modelo GR-SZ1, Elmwood Park, NJ) con videocasetes de 30 minutos ya sea TDK (HG última marca) o Sony. Todas las sesiones se condujeron entre 1 : 00 -4:30 P.M. La interacción social activa, definida como limpieza, olfateo, mordiscos, boxeo, lucha, , siguiendo con gateo encima o abajo, se calificó usando un cronómetro (modelo Sportsline no. 226, con discriminabilidad de 1/100 segundos) . El número de episodios de erguimiento (el animal levanta completamente su cuerpo sobre sus miembros traseros) , limpieza (adherencia, mordiscos, arañazos del cuerpo) , y lavado de la cara (es decir las manos se mueven repetidamente sobre la cara) , y se calificaron el número de cuadrados cruzados. La interacción social pasiva (los animales están echados uno junto a, o sobre otro) no se calificaron. Todos los comportamientos se evaluaron después por un observador que no tenía conocimiento en cuanto al tratamiento de cada par. Al final de cada prueba, la caja fue limpiada completamente con toallas de papel humedecidas . Animales Ratas Sprague-Dawley albinas machos (Taconic Farms,
NY) se albergaron en pares bajo un ciclo de luz-obscuridad de 12 horas (luz a las 0700 horas) con libre acceso a comida y agua. Administración del Fármaco El Ejemplo 92 se disolvió en DMSO al 100 % (Sigma
Chemical Co., St . Louis, MO) . Se disolvió Clordiazepoxida (adquirido de Sigma Chemical Co., St . Louis, MO) en agua doble destilada. El vehículo consistió de DMSO al 50 % (v/v) . Todas las soluciones de fármacos se elaboraron diez minutos antes de la inyección y las soluciones fueron descartadas . El Ejemplo 34 se disolvió en ácido láctico al 5 % v/v. El vehículo consistió de dimetilacetamida al 100 % (DMA) y éste se usó para elaborar todas las soluciones de fármacos . Todas las soluciones de fármacos se laboraron recientes cada día y cualquier solución no usada se descartó al final del día de prueba. El volumen de la solución de fármaco administrado fue 1 ml/kg. Análisis de Datos Los datos de la interacción social (tiempo que interactuaron, erguimiento y cuadrados cruzados) se sometieron a unas pruebas post hoc y ANOVA de una vía, aleatorizadas conducidas usando la prueba de Student-Newman-Keuls . Los datos se sometieron a una prueba de normalidad (prueba de Shapiro-Wilk) . Los datos se analizaron usando el programa GBSTAT, versión 6.5 (Dynamics Microsystems, Inc., Silver Spring, MD, 1997). Todos los datos se presentaron como medios ± S.E.M. B. Resultados 1. Prueba de Nado Forzado A. El Efecto del Vehículo, Fluoxetina y el Ejemplo 92 sobre la Inmovilidad, Subida y Nado, en la Prueba de Nado Forz do Inmovilidad El análisis estadístico indicó que hubo un efecto del fármaco significativo [F (4.45) = 12.1, p < 0.0001] sobre la inmovilidad. El análisis post hoc subsecuente reveló que una sola inyección de 10 mg/kg i.p. de fluoxetina disminuyó significativamente la inmovilidad a 21.0 ± 0.9 (el valor de Student- ewman-Keuls fue de 36.5, p < 0.01) en comparación con los controles tratados con vehículo (Tabla 5 y la Figura 1) . Además, una sola inyección ya sea de 3 o de 10 mg/kg i.p. del ejemplo 92 disminuyó significativamente la inmovilidad (24 + 1.1 & 24 ± 0.8 cuentas en cada dosis, respectivamente) en comparación con los controles tratados con vehículo 30 + 1.2 (valores de Student-Newman-Keuls de 16.8 y 15.7, respectivamente) (Tabla 5 y Figura 1). No se observó ningún efecto significativo sobre la inmovilidad con el Ejemplo 92 a 30 mg/kg i.p. (Tabla 5 y Figura 1) . Subida El análisis estadístico del número de subidas indicó que hubo un efecto de 1 fármaco significativo [F(4.45) =
4.4, p = 0.004]. El análisis post hoc indicó que una sola inyección de 10 mg/kg de fluoexetina no alteró significativamente el número de subidas en comparación con los animales tratados con el vehículo (Tabla 5 y Figura 2) . En contraste, una sola inyección de 10 mg/kg del Ejemplo 92 produjo un aumento significativo (16.8 ± 0.6) en el número de subidas (valor de Student-Newman-Keuls = 11.6, p< 0.01) en comparación con los animales tratados con vehículo (12 ± 0.8). El Ejemplo 92 dosificado a l, 3 & 30 mg/kg no alteraron significativamente la subida. Nado El análisis estadístico de los datos de nado indicaron que hubo un efecto del fármaco significativo [F(4.45) = 6.6, p < 0.0001] (Tabla 5 y Figura 3). La prueba post hoc mostró que una sola inyección de 10 mg/kg i.p. de fluoxetina produjo un incremento significativo (25 ± 1.2) en el conteo de nado sobre los animales tratados con vehículo, 18 ± 1 (valor de Student- Newman- Keuls de 19.9, p < 0.01) . En contraste, una sola inyección de 1, 3 o 10 mg/kg i.p. del Ejemplo 92 no alteró significativamente el conteo de nado 20 + 1.1, 21 ± 0.9, & 18 ± 0.9, respectivamente (Tabla 5 y Figura 3). (No obstante, a 30 mg/kg i.p. El Ejemplo 92 aumentó significativamente la conducta de nado en la rata, comparable a la fluoxetina a 10 mg/kg i.p. (27 ± 2.5 Vs. 25 ± 1.2 (Tabla 5 y Figura 3) . Inmersión Esta conducta fue raramente observada después de una única inyección de vehículo 0.1 ± 0.1, un animal basculante una vez), fluoxetina (0.1 ± 0.1, un animal basculante una vez), 1 mg/kg del Ejemplo 92 (0.6 ± 0.2; 5 animales tuvieron conteo de 2, 1, 1, 1, y 1) , 3 mg/kg del ejemplo 92 (0.6 ± 0.3; 3 animales tuvieron conteo de 3 , 2 y 1) o 10 mg/kg del Ejemplo 92 (0.5 + 0.5; nota: solamente un animal a esta dosis mostró conducta de inmersión y la calificación fue 5) . A 30 mg/kg i.p. del ejemplo 92 la conducta de inmersión se observó en dos animales (media= 0.2 ± 0.2) . Así, no hubo efecto del fármaco significativo sobre la inmersión [F(4.45) = 0.77, p = 0.55].
Tabla 5. El efecto de una sola inyección de vehículo, fluoxetina y ejemplo 92 sobre la Inmovilidad, Subida y Nado en la Prueba de Nado Forzado en ratas .
Cada valor representa el número medio de conteos por segundo 1 S.E. . en un período de observación de cinco minutos . Significativamente menos que el Vehículo sobre las calificaciones de inmovilidad, p < 0.01, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls . bSignificativamente mayor que el Vehículo y 1,3 y 10 del ejemplo 92, sobre las calificaciones de nado, p< 0.01, ANOVA y Student-Newman-Keuls. cSignificativamente mayor que el Vehículo y las dosis de 1, 3 y 30 mg/kg del Ejemplo 92 sobre las calificaciones de subida, p< 0.01, ANOVA y Student-Newman-Keuls Significativamente mayor que el vehículo, 1, 3 y 10 mg/kg i.p. del Ejemplo 92 sobre las calificaciones de nado, p< 0.01, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls. Los resultados de la Prueba de Nado Forzado indicaron que usando una versión modificada de la prueba de nado forzado de Lucki, una sola inyección de 10 mg/kg i.p. de fluoxetina produjo una disminución significativa en la inmovilidad y un incremento en nado en ratas machos Sprague-Dawley. Esto es consistente con los descubrimientos de estudios previos que usaron la versión de Lucki (Detke, y colaboradores, 1995; Kirby y Lucki, 1997; Lucki, 1997; Page, y colaboradores, 1999; Reneric y Lucki, 1998) . Además, los resultados obtenidos usando fluoxetina son consistentes con los que usaron otros SSRIs (Detke, y colaboradores, 1995) . Así, una versión modificada de la prueba de nado forzado de Lucki puede detectar consistentemente la acción antidepresiva de SSRIs tales como fluoxetina. De manera interesante, a dosis de 3 y 10 mg/kg i.p., el Ejemplo 92, significativamente disminuyó la inmovilidad en comparación con los animales tratados con vehículo. La magnitud de la disminución no difirió significativamente del de la fluo etina. Así, con base en interpretaciones pasadas de la Prueba de Nado Forzado, nuestros resultados sugieren que el Ejemplo 92 tuvo propiedades similares a antidepresivas . Una sola inyección ya sea de 1, 3 o 10 mg7kg i.p. del Ejemplo 92 no alteró significativamente la conducta de nado. Esto es en contraste a los resultados obtenidos con fluoxetina, la cual incrementó el nado a 10 mg/kg i.p. Previamente, se ha reportado que compuestos que bloquean selectivamente la captación de serotonina incrementan significativamente el nado pero no la subida, mientras que los bloqueadores selectivos de la captación de NE incrementan significativamente la conducta de subida pero no la de nado (Reneric y Lucki, 1998) . Así, el presente descubrimiento sugiere que el Ejemplo 92 exhibe un perfil similar a NE y a inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs) dependiendo de la dosis probada. Finalmente, como reportó previamente Lucki, la conducta de inmersión se observó raramente en los animales tratados con vehículo o con fluoxetina (1 inmersión en una rata por cada grupo) . El Ejemplo 92 a todas las dosis probadas no produjo un efecto significativo sobre el comportamiento de inmersión. Es posible que fármacos antidepresivos no induzcan la conducta de inmersión. En conclusión, en comparación con los animales tratados .con vehículo, el Ejemplo 92, a dosis de 3 y 10 mg/kg, produjo una disminución significativa en la inmovilidad y un incremento significativo en subida a la dosis de 10 mg/kg. A 30 mg/kg i.p. el ejemplo 92 produjo un incremento significativo en la conducta de nado en comparación con la observada con el antidepresivo fluoxetina, apoyando así el perfil similar a antidepresivo del ejemplo 92. B. El efecto del Ejemplo 151, fluoxetina, y vehículo sobre nado, subida, inmovilidad, e inmersión en la prueba de nado forzado. Inmovilidad El análisis estadístico indicó un efecto significativo del tratamiento sobre la inmovilidad (ANOVA, F(5.46) = 3.5, p = 0.0095) . Los análisis post hoc revelaron que una sola administración p.o. de 10 mg/kg de fluoxetina disminuyó significativamente la inmovilidad (valor LSD de Fisher de 2.9) en comparación con animales tratados con vehículo (Tabla 5a) . En contraste, una sola administración p.o. de 5 m9/kg de fluoxetina no alteró significativamente la inmovilidad en comparación con los animales tratados con vehículo . Una sola administración p.o. de 1 mg/kg del ejemplo
151 no alteró significativamente la inmovilidad en comparación con los animales tratados con vehículo (Tabla 5a) . En contraste, una sola administración p.o. de 3 o 10 m9/kg del ejemplo 151 disminuyó significativamente la inmovilidad en comparación con los animales tratados con vehículo (valores de LSD de Fisher de 2.8 y 2.6, respectivamente) o 5 mg/kg p.o. de fluoxetina (valores de LSD de Fisher de 2.6 y 2.4, respectivamente) . No hubo diferencia significativa en la reducción en la inmovilidad entre 10 mg7kg de fluoxetina y 3 y 10 mg/kg de ejemplo 151. Nado El análisis estadístico indicó un efecto significativo del tratamiento sobre la conducta de nado (ANOVA, F(5.46) = 5.5, p =0.0005). Los análisis post hoc revelaron que una sola administración p.o. de 10 mg/kg de fluoxetina produjo un incremento significativo en la conducta de nado en comparación con los animales tratados con vehículo '(valor de Student-Newman-Keuls de 16.8 (Tabla 5a). En contraste, una sola administración p.o. de 5 mg/kg de fluoxetina no alteró significativamente el nado en comparación con los animales tratados con vehículo. Una sola administración p.o. ya sea de 1, 3 o 10 mg/kg de ejemplo 151 incrementó significativamente el nado (valores de Student-Newman-Keuls de 6.9, 14.8 y 13.4, respectivamente) en comparación con los animales tratados con vehículo. No hubo diferencia significativa en la magnitud del incremento en nado entre las dosis del Ejemplo 151. Las dosis de 3 y 10 mg/kg de ejemplo 151 produjo un incremento significativamente mayor en nado en comparación con los animales tratados con 5 mg/kg p.o. de fluoxetina.
No hubo diferencia significativa en el incremento en nado entre animales tratados con 10 mg/kg de fluoxetina y los tratados con el Ejemplo 151. Conducta de subida El análisis estadístico reveló que la subida no se alteró significativamente por una sola administración p.o. de 1, 3 o 10 mg/kg de ejemplo 151 o 5 o 10 mg/kg de fluoxetina en comparación con los animales tratados con vehículo (ANOVA, F(5.46) = 0.81, p = 0.55) (Tabla 5a). Inmersión El análisis estadístico reveló que la inmersión no se alteró significativamente por una sola administración p.o. de 1, 3 o 10 mg/kg de e emplo 151 o 5 o 10 mg/kg de fluoxetina en comparación con los animales tratados con vehículo (ANOVA, F(5.46) = 0.36, p = 0.87) (Tabla 5a).
TABLA 5a. El efecto de una sola adminis ración p.o. de vehículo, 1, 3 y 10 mg/kg de ejemplo 151 y 5 y 10 mg/kg de fluoxetina sobre inmovilidad, subida, inmersión y nado en la prueba de nado forzado en ratas Sprague-Dawley machos.
Cada valor representa la media + S.E.M. Un total de 8-9 animales fueron examinados por cada grupo de tratamiento.
Fluox = Fluoxetina, Ej . 151 = Ejemplo 151. Los experimentos se condujeron 1 hora después del tratamiento apropiado . aSignificativamente menos que el Vehículo (p<0.01), pruebas ANOVA y t protegida de Fisher.
bSignificativamente menos que el Vehículo (p< 0.05), pruebas A OVA y t protegida de Fisher. cSignificativamente mayor que 3 y 10 mg/kg de Ejemplo 151 y 10 mg/kg de fluoxetina, pruebas ANOVA y ANOVA y t protegida de Fisher. Significativamente mayor que el Vehículo (p<0.05) y 5 mg/kg de fluoxetina (p<0.05), pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls . eSignificativamente mayor que el Vehículo (p<0.01) y 5 mg/kg de fluoxetina (p<0.05), pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls . Los resultados de estos estudios indican que una sola administración p.o. de Ejemplo 151,, a dosis de 1.3 y 10 mg/kg, produjo un incremento significativo en la conducta de nado. No hubo diferencia significativa en la magnitud del incremento en nado entre las dosis del ejemplo 151, aunque la dosis de 1 mg/kg produjo un incremento más bajo. En contraste, solamente las dosis de 3 y 10 mg/kg de Ejemplo 151 disminuyeron significativamente la inmovilidad en comparación con los animales tratados con vehículo. Así, parece que una sola administración p.o. ya sea de 3 o de 10 mg/kg, en comparación con 1 mg/kg de ejemplo 151, produjo un perfil antidepresivo más robusto en la FST en ratas Sprague-Dawley machos. Nuestros resultados también indican que el Ejemplo 151 produjo cambios en nado e inmovilidad que no fueron diferentes significativamente del de 10 mg/kg p.o. de fluoxetina. Esto sugiere que el ejemplo 151 produce efectos de conducta similar al de 10 mg/kg de fluoxetina en la FST. Una sola administración p.o. de 5 mg/kg de fluoxetina no alteró significativamente nado, subida, inmersión o inmovilidad en comparación con animales tratados con vehículo. Este descubrimiento junto con los datos indica que 10 mg/kg de fluoxetina produce un efecto significativo sobre nado e inmovilidad en la FST, sugiere que la dosis umbral de fluoxetina es mayor que 5, pero menos de 10 mg/kg. Esto es consistente con datos ex vivo que indican que una dosis p.o. de 7 mg/kg de fluoxetina se requiere para inhibir la captación de 5-HT en el CNS en 50 % (Leonard, 1996) . En conclusión, los resultados de este estudio indican que una sola administración p.o. de ejemplo 151 (particularmente las dosis de 3 y 10 mg/kg) produce efectos de conducta en la FST en ratas que parecen los de antidepresivos . C. El Efecto de una Sola Administración p.o. de Ejemplo 103, Fluoxetina y Vehículo sobre nado. Inmovilidad, Subida e Inmersión en la Prueba de Nado Forzado Inmovilidad El análisis estadístico indicó un efecto significativo del tratamiento sobre la inmovilidad AMOVA, F(4.40) = 6.3, p< 0.0005) . Los análisis post hoc revelaron que una sola administración p.o. de 10 mg/kg de fluoxetina disminuyó significativamente la inmovilidad (valor de Student-Newman-Keuls de 8.3) en comparación con animales tratados con vehículo (Tabla 5b) . La disminución de la inmovilidad producida por la fluoxetina fue significativamente mayor que ya sea la de 3 o de 10 mg/kg p.o. de ejemplo 103 (valores de Student-Newman-Keuls de 9.1 y 6.1 respectivamente) . Una sola administración p.o. ya sea de 3 o de 10 mg/kg de ejemplo 103 no alteró significativamente la inmovilidad en comparación con los animales tratados con vehículo. Sin embargo, la dosis de 30 mg/kg de ejemplo 103 produjo una disminución significativa en la inmovilidad (valores de Student-Newman-Keuls de 13.9) en comparación con animales tratados con vehículo. Además, la disminución en la inmovilidad producida por 30 mg/kg de Ejemplo 103 fue significativamente mayor que la de 3 y 10 mg/kg de Ejemplo 103 (valores de Student-Newman-Keuls de 14.4 y 10.6 respectivamente) . No hubo diferencia significativa entre la fluoxetina y 30 mg de ejemplo 103 en la reducción de inmovilidad. Nado El análisis estadístico indicó un efecto de tratamiento significativo sobre la conducta de nado (ANOA, F(4.40) = 9.2, p< 0.0001). Los análisis post ioc revelaron que una sola administración p.o. de 10 mg/kg de fluoxetina produjo un incremento significativo en la conducta de nado en comparación con los animales tratados con vehículo, 3 o 10 mg/kg p.o. de Ejemplo 103 (valores de S udent-Newman-Keuls de 14.9, 15.3 y 11.6, respectivamente) (Tabla 5b). Una sola administración p.o. ya sea de 3 o de 10 mg/kg de ejemplo 103 no alteró significativamente la conducta e nado en comparación con los animales tratados con vehículo. Una sola administración p.o. de 30 mg/kg de ejemplo 103 produjo un incremento significativamente mayor den la conducta de nado en comparación con los animales tratados con vehículo, 3 o 10 mg/kg de ejemplo 103 (valores de Student-Ne man-Keuls de 18, 18.6 y 14.5 respectivamente). Conducta de Subida El análisis estadístico reveló que la inmersión no se alteró significativamente por una sola administración p.o. de 3 , 10 o 30 mg/kg de ejemplo 103 o 10 mg/kg de fluoxetina en comparación con los animales tratados con vehículo (A OVA"; F(4.40) = 1.2, p = 0.31) Tabla 5b). Inmersión El análisis estadístico reveló que la inmersión no se alteró significativamente por una sola administración p.o. de 3, 10 o 30 mg/kg de Ejemplo 103 o 10 mg/kg de fluoxetina en comparación con los animales tratados con vehículo (ANOVA, F(4.40) = 1.1, p = 0.36) (Tabla 5b). Tabla 5b. El efecto de una sola administración p.o. de vehículo, 10 mg/kg de fluoxetina y 3, 10 o 30 mg/kg de ejemplo 103 sobre la inmovilidad, subida, inmersión y nado en la prueba de nado forzado en ratas Sprague-Dawley machos .
Cada valor representa la media ± S.E.M. Un total de 8 - 10 animales fueron examinados por cada grupo de tratamiento . Fluox = Fluoxetina, Ej . 103 = Ejemplo 103. Los experimentos se condujeron 1 hora después del tratamiento apropiado . aSignificativamente menos que el Vehículo, 3 y 10 mg/kg de ejemplo 103, p< 0.01, pruebas ANOVA y de Studen -Newman-Keuls . bSignificativamente menos que el Vehículo, 3 y 10 m9/kg de Ejemplo 103, p< 0.05, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls. cSignificativamente mayor que el Vehículo, 3 y 10 mg/kg de ejemplo 103, p<0.01, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls . Los resultados de este estudio indicaron que como se reportó previamente, una sola administración p.o. de 10 mg/kg de fluoxetina produjo un incremento significativo en nado y una disminución significativa en inmovilidad en ratas machos en la FST en comparación con los animales tratados con vehículo. La magnitud de estos cambios es similar a los reportados de nuestros estudios pasados con 10 mg/kg o.p. de fluoxetina. En contraste, ni la conducta de subida ni la de inmersión fueron alteradas significativamente por una sola administración de p.o. de 10 mg/kg de fluoxetina. Una sola administración p.o. ya sea de 3 o de 10 mg/kg de ejemplo 103 no alteró significativamente el nado, subida, inmovilidad o inmersión en ratas machos en la FST, indicando que a esas dosis usando la ruta p.o., el ejemplo 103 no exhibe acción antidepresiva en la FST. En contraste, una sola administración p.o. de 30 mg/kg de ejemplo 103 produjo un incremento significativo en nado y una disminución significativa en inmovilidad en comparación con animales tratados con vehículo o 10 mg/kg de Ejemplo 103. Sin embargo, la dosis de 30 mg/kg p.o. de ejemplo 103 no alteró significativamente los cuentas de inmersión o subida en comparación con animales tratados con vehículo. El incremento en las cuentas de nado producido por 30 mg/kg p.o. de Ejemplo 103 fue comparable a la de 10 mg/kg de fluoxetina . En conclusión, una sola administración p.o. de 30 mg/kg de ejemplo 103 (una hora antes de la última prueba de nado) incrementa nado y disminuye la cuenta de inmovilidad en la FST, lo que sugiere que el Ejemplo 103 tiene propiedades antidepresivas . D. Efecto de una sola administración p.o. de ejemplo
272, fluoxetina y vehículo sobre nado, subida, inmovilidad e inmersión en la prueba de nado forzado Inmovilidad El análisis estadístico indicó un efecto significativo del tratamiento sobre la inmovilidad ANOVA, F(2.27) = 5.2, p< 0.0126) . Los análisis post hoc revelaron que una sola administración p.o. de 10 mg/kg de fluoxetina y 3 mg/kg de Ejemplo 272 disminuyó significativamente la inmovilidad (valor de Student-Newman-Keuls de 5.4 y 9.8 respectivamente) en comparación con animales tratados con vehículo (Tabla 5c) . No hubo diferencia significativa entre la fluoxetina y 3 mg/kg de Ejemplo 272 en la reducción de inmovilidad (valor de Student-Newman-Keuls de 0.53) . Nado El análisis estadístico indicó un efecto de tratamiento significativo sobre la conducta de nado (ANOVA, F(2.27) = 9.9, p< 0.0007). Los análisis post hoc revelaron que una sola administración p.o. de 10 mg/kg de fluoxetina y de Ejemplo 272 produjo un incremento significativo en la conducta de nado en comparación con los animales tratados con vehículo, (valores de Student-Newman-Keuls de 11.9 y 17.5, respectivamente) Tabla 5c). No hubo diferencia significativa en el incremento en nado entre 10 mg/kg de fluoxetina y 3 mg/kg de ejemplo 272 (valores de Student-Newman-Keuls de 0-.42) . Conducta de Subida El análisis estadístico reveló que la inmersión no se alteró significativamente por una sola administración p.o. ya sea de 3 mg/kg de ejemplo 272 o de 10 mg/kg de fluoxetina en comparación con los animales tratados con vehículo (ANOVA, F(2.27) = 1.8, p = 0.19) Tabla 5c). Inmersión El análisis estadístico reveló que la inmersión no se alteró significativamente por una sola administración p.o. de 3 mg/kg de Ejemplo 272 o 10 mg/kg de fluoxetina en comparación con los animales tratados con vehículo (ANOVA, F(2.27) = 0.65, p= 0.53) (Tabla 5c). Tabla 5c. El efecto de una sola administración p.o. de vehículo, fluoxetina y Ejemplo 272 sobre la inmovilidad, subida, inmersión y nado en la prueba de nado forzado en ratas Sprague-Da ley machos.
Cada valor representa la media + S.E.M. Un total de 9 - 10 animales fueron examinados por cada grupo de tratamiento. Abreviaciones: FLUOX = Fluoxetina, Ej . 272 = Ejemplo 272. Los animales recibieron una administración p.o. del tratamiento apropiado 24 horas antes del día de prueba . aSignificativamente menos que el Vehículo, p< 0.05, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls. bSignificativamente menos que el Vehículo, p< 0.01, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls. Los resultados de este estudio indicaron que una sola administración p.o. de 3 mg/kg de Ejemplo 272 produjo un
I incremento significativo en nado y una disminución significativa en inmovilidad 24 horas después de la administración en comparación con los animales tratados con vehículo. Sin embargo, la administración del Ejemplo 272 no alteró significativamente inmersión o subida en comparación con animales tratados con vehículo. Estos resultados son similares a los de una sola administración p.o. de 10 mg/kg de fluoxetina. Nuestro descubrimiento sugiere que una sola administración p.o. de 3 mg/kg de ejemplo 272 tuvo el perfil de un antidepresivo en ratas Sprague-Dawley machos en la versión de Lucki de la FST. E. Efecto de una sola administración p.o. de ejemplo 98, fluoxetina y vehículo sobre nado, subida, inmovilidad e inmersión en la prueba de nado forzado. Inmovilidad El análisis estadístico indicó un efecto significativo del tratamiento sobre inmovilidad (ANOVA, F(4.43) = 7.5, p = 0.0001) . Los análisis post noc revelaron que una sola administración p.o. de 10 mg/kg de fluoxetina disminuye significativamente la inmovilidad (valor de Student-Newman-Keuls de 23.8) en comparación con los animales tratados con vehículo (Tabla 5d) . Una sola administración p.o. de 3, 10 o 30 mg/kg de Ejemplo 98 disminuyó significativamente la inmovilidad en comparación con animales tratados con vehículo (valores de 'Student-Newman-Keuls de 19.3, 9.7 y 13.7, respec ivamente). No hubo diferencia significativa entre la fluoxetina y 3, 10 o 30 mg/kg de ejemplo 98 en la magnitud de la reducción de la inmovilidad. No hubo diferencias significativas entre las dosis de Ejemplo 98 con respecto a la magnitud de la disminución en inmovilidad. Nado El análisis estadístico indicó un efecto significativo del tratamiento sobre la conducta de nado (AMOVA, F(4.43) = 11, p<0.0001) . Los análisis post hoc revelaron que una sola administración p.o. de 10 mg/kg de fluoxetina produjo un incremento significativo en la conducta de nado en comparación con los animales tratados con vehículo (valor de Student-Newman-Keuls de 35.1) (Tabla 5d) . Una sola administración p.o. de 3, 10 o 30 mg/kg de ejemplo 98 incrementó significativamente el nado en comparación con los animales tratados con vehículo (valores de Student-Newman-Keuls de 24.4, 14.7 y 25.1, respectivamente) (Tabla 5d) . No hubo diferencia significativa entre la fluoxetina y 3, 10 o 30 mg/kg de ejemplo 98 en la magnitud del incremento en nado.. No hubo diferencias significativas entre las dosis de ejemplo 98 con respecto a la magnitud del incremento en inmovilidad. Comportamiento de Subida Hubo un efecto significativo del tratamiento sobre la conducta de subida (ANOVA, F(4.43) = 2.8, p < 0.04) Tabla 5d) . Las pruebas post hoc. indicaron que éste fue el resultado de la dosis de 3 mg/kg de Ejemplo 98 que produjo un incremento ¦ significativamente mayor en subida en comparación a 30 mg/kg de ejemplo 98 (Tabla 5d; valor de Student-Newman-Keuls de 8.6) . No hubo diferencia significativa en el número de cuentas de subida entre los animales tratados con vehículo y el ejemplo 98. Inmersión El análisis estadístico reveló que la inmersión no se alteró significativamente por una sola administración p.o. de 3 , 10 o 30 mg/kg de ejemplo 98 o 10 mg/kg de fluoxetina en comparación con los animales tratados con vehículo (ANOVA, F(4.43) = 1.29, p = 0.29) (Tabla 5d) .
Tabla 5d. El efecto de una sola administración p.o. de vehículo, 10 mg/kg de fluoxetina y 3, 10 o 30 mg/kg de ejemplo 98 sobre inmovilidad, subida, inmersión y nado en la prueba de nado forzado en ratas Sprague-Dawley machos.
Cada valor representa la media + S.E.M. Se examinaron un total de 10 animales por cada grupo de tratamiento, excepto para los grupos de fluoxetina y de 3 mg/kg, en los que fueron examinados un total de 9 animales . Vehículo = DMA al 100 ¾. Fluox = Fluoxetina, Ej . 98 = Ejemplo 98. Se condujeron los experimentos 1 hora después del tratamiento apropiado. aSignificativamente menos que el Vehículo, p < 0.01, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls . bSignificativamente mayor que 30 mg/kg de Ejemplo 98, p < 0.05, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls. cSignificativamente mayor que Vehículo, p < 0.01, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls. Los resultados de estos estudios indicaron claramente que en ratas Sprague-Dawley machos, una sola administración p.o. de 3, 10 o 30 mg/kg de ejemplo 98 produjo un incremento significativo en nado y una disminución significativa en inmovilidad en comparación con los animales tratados con vehículo en la FST. Además, el Ejemplo 98 indujo alteraciones que fueron similares en magnitud a las de una sola administración p.o. de 10 mg/kg de fluoxetina p.o. Sin embargo, ni la fluoxetina ni el Ejemplo 98 produjeron una alteración significativa en subida en comparación con animales tratados con vehículo. En conclusión, estos resultados indican que una sola administración p.o. de ejemplo 98 produce un perfil en la versión de Lucki modificada de la FST que se parece a la fluoxetina, antidepresivo establecido clínicamente. · F. Efecto de una sola administración p.o. de ejemplo 34, fluoxetina y vehículo sobre nado, subida, inmovilidad e inmersión en la prueba de nado forzado. Inmovilidad El análisis estadístico indicó un efecto significativo del tratamiento sobre la inmovilidad (MTOVA, F(5.44) 18.1, p< 0.0001). Los análisis post hoc revelaron que una sola administración p.o. de 10 mg/kg de fluoxetina incrementó significativamente la inmovilidad (valor de Student-Newman-Keuls de 39.6) en comparación con animales tratados con vehículo (Tabla 5e) . La fluoxetina también produjo una disminución significativamente mayor en la inmovilidad en comparación con las dosis de 0.3 y 10 mg/kg de Ejemplo 34 (valores de Student Newman-Keuls de 15.3 y 29.8, respectivamente) . No hubo diferencia significativa en la magnitud de la disminución en inmovilidad entre la fluoxetina y las dosis de 1 y 3 mg de ejemplo 34. Una sola administración p.o. de 0.3, 1 y 3 mg/kg de Ejemplo 34' disminuyó significativamente la inmovilidad en comparación con los animales tratados con vehículo (valores de Student-Newman-Keuls de 7.03, 41.6 y 42.0, respectivamente) (Tabla 5e) . Sin embargo, una sola administración p.o. de 10 mg/kg de Ejemplo 34 no disminuyó significativamente la inmovilidad en comparación con animales tratados con vehículo . La magnitud de la disminución de inmovilidad producida por las dosis de 1 y 3 mg/kg de ejemplo 34 fue significativamente mayor que las dosis de 0.3 (valores de Student-Newman-Keuls de 14.5 y 15.3) y 10 mg/kg (Student-Newman-Keuls de 30.6 y 31.3, respectivamente) de Ejemplo 34 (Student-Newman-Keuls De 21.3 y 10.8 respec ivamente). Nado El análisis estadístico indicó un efecto del tratamiento significativo sobre la conducta de nado (ANOVA, F(5.44) = 33.0, p < 0.0001). Los análisis post hoc revelaron que una sola administración p.o. de 10 mg/kg de fluoxetina produjo un incremento significativo en nado en comparación con los animales tratados con vehículo, 0.3 o 10 mg/kg de Ejemplo 34 (valores de Student-Newman-Keuls de 73.7, 30.0 y 53.9, respectivamente) (Tabla 5e) . No hubo diferencia significativa en la conducta de nado entre la fluoxetina y la de 1 y 3 mg/kg p.o. de Ejemplo 34. Una sola administración p.o. ya sea de 0.3, 1 o 3 mg/kg de ejemplo 34 produjo un incremento significativo en la conducta de nado en comparación con los animales tratados con vehículo (valores de Student-Newman-Keuls de 12.1, 72.1 y 80.3, respectivamente) (Tabla 5e) . Además, la magnitud del incremento en nado fue mayor para las dosis de 1 y 3 mg/kg (valores de Student-Newman-Keuls de 50.4 y 57.9, respectivamente) en comparación con 0.3 mg/kg de Ejemplo 34. Conducta de subida El análisis estadístico indicó un efecto significativo del tratamiento sobre la conducta de nado (ANOVA, F(5.44) = 3.2., p = 0.014) (Tabla 5e) . Los análisis post hoc revelaron que una sola administración p.o. de 1 mg/kg de Ejemplo 34 produjo un incremento significativo en subida en comparación con los animales tratados con vehículo (valor de Student-Newman-Keuls de 9.2) (Tabla 5e) . Inmersión El análisis estadístico reveló que la inmersión no se alteró significativamente por una sola administración p.o. de 0.3, 1, 3 o 10 mg/kg de ejemplo 34 o de 10 mg/kg de fluoxetina en comparación con los animales tratados con vehículo (ANOVA, F(5.44) = 0.75, p = 0.59) (Tabla 5e) .
Tabla 5e. El efecto de una sola administración p.o. de vehículo, 10 mg/kg de fluoxetina y de Ejemplo 34 sobre la inmovilidad, subida, inmersión y nado en la prueba de nado forzado en ratas Sprague-Dawley machos.
Cada valor representa la media 1 S.E. . Se examinaron 9 animales por cada grupo de tratamiento, excepto para los grupos de tratamiento de 3 mg/kg de Ejemplo 34 y de fluoxetina, se examinaron un total de 8 y 6 animales, respectivamente. Fluox = Fluoxetina, Ej . 34 = Ejemplo 34. Se condujeron los experimentos 1 hora después del tratamiento apropiado. aSignificativamente menos que el Vehículo, p < 0.05, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls. bSignificativamente menos que el Vehículo, 0.3 y 10 m9/kg de Ejemplo 34, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls . °Significativamente mayor que el Vehículo, p < 0.05, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls. dSignificativamente mayor que el Vehículo (p < 0.01) y 10 mg/kg de ejemplo 34 (todas las p < 0.01 excepto para 0.3 mg/kg de Ejemplo 34, p < 0.05), pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls . eSignificativamente mayor que 0.3 mg/kg de Ejemplo 34, p < 0.05, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls. Los resultados de este estudio indicaron que una sola administración p.o. (una hora antes de la prueba de nado final) ya sea de 0.3, 1 o 3 mg/kg de Ejemplo 34 produjo un incremento significativo en nado y una disminución significativa en inmovilidad en comparación con los animales tratados con vehículo. Sin embargo, una sola administración p.o. de 10 mg/kg de Ejemplo 34 no alteró significativamente el nado o la subida en comparación con los animales tratados con vehículo. Corriéntemente, la explicación de la falta de efecto de 10 mg/kg p.o. de Ejemplo 34 es desconocida. La dosis de 1 mg/kg de Ejemplo 34 produjo un incremento significativo en subida en comparación con los animales tratados con vehículo. La magnitud de las alteraciones en nado e inmovilidad producidas por 1 y 3 mg/kg p.o. de Ejemplo 34 fue significativamente mayor que las dosis de 0.3 y 10 mg/kg de Ejemplo 34. Finalmente ninguna de las dosis de Ejemplo 34 alteró significativamente la conducta de inmersión en comparación con los controles tratados con vehículo. Como se reportó previamente, una sola administración p.o. de 10 mg/kg de fluoxetina produjo un incremento significativo en nado y una disminución significativa en inmovilidad en comparación con los controles tratados con vehículo. El efecto de la fluoxetina sobre nado e inmovilidad fue similar al de las dosis de 1 y 3 mg/kg de Ejemplo 34 pero fue significativamente mayor que la de 0.3 y 10 mg/kg de Ejemplo 34. Una sola administración p.o. de 10 mg/kg de fluoxetina no alteró significativamente la conducta de subida o de inmersión en comparación con los controles tratados con vehículo. En conclusión, estos resultados indican que una sola administración p.o. de 0.3, 1 o 3 mg/kg de Ejemplo 34 produce un efecto en la FST que se parece al antidepresivo en ratas Sprague-Dawley machos. G. Efecto de una sola administración p.o. de ejemplo 49, fluoxetina y vehículo sobre nado, subida, inmovilidad e inmersión en la prueba de nado forzado.
Inmovilidad El análisis estadístico indicó un efecto significativo del tratamiento sobre la inmovilidad (A OVA, F(4.41) = 6.5, p = 0.0004) . Los análisis post hoc revelaron que una sola administración p.o. de 10 mg/kg de fluoxetina disminuyó significativamente la inmovilidad (valor de Student-Newman-Keuls de 15.6) en comparación con los animales tratados con vehículo (Tabla 5f) . Una sola administración p.o. ya sea de 3 o de 10 mg/kg de Ejemplo 49 no alteró significativamente la inmovilidad en comparación con los animales tratados con vehículo. Sin embargo, la dosis de 30 mg/kg de ejemplo 49 produjo una disminución significativa en la inmovilidad (valores de Student-Newman- euls de 8.0) en comparación con los animales tratados con vehículo. Además, la disminución en la inmovilidad producida ya sea por la fluoxetina o por 30 mg/kg de Ejemplo 49 fue significativamente mayor que la de la dosis de 10 mg/kg de Ejemplo 49. No hubo diferencia significativa entre la fluoxetina y 30 mg/kg de Ejemplo 49 en la reducción de la inmovilidad. Hado El análisis estadístico indicó un efecto significativo del tratamiento sobre la conducta de nado (ANOVA, F(4.41) = 16.2, p < 0.0001) . Los análisis post hoc revelaron que una sola administración p.o. de 10 mg/kg de fluoxetina produjo un incremento significativo en la conducta de nado en comparación con los animales tratados con vehículo, 3, 10 o 30 mg/kg p.o. de Ejemplo 49 (valores de Student-Newman- euls de 42.7, 20.9, 47.5 y 8.4, respectivamente) (Tabla 5f) . Una sola administración p.o. ya sea de 3 o de 10 mg/kg de Ejemplo 49 no alteró significativamente la conducta de nado en comparación con los animales tratados con vehículo. Una sola administración p.o. de 30 mg/kg de Ejemplo 49 produjo un incremento significativamente mayor en la conducta de nado en comparación con animales tratados con vehículo, 3 o 10 mg/kg de Ejemplo 49 (valores de Student-Newman-Keuls de 14 y 16.9, respectivamente) . Conducta de subida Hubo un efecto significativo del tratamiento sobre la conducta de subida (ANOVA, F(4.42) = 5.9, p = 0.007). Las pruebas post hoc indicaron que estos fueron los resultados del vehículo, y de las dosis de 3, 10 y 30 mg/kg de Ejemplo 49 que produjeron un incremento significativamente mayor en la cuenta de subida en comparación con los animales tratados con fluoxetina (Tabla 5f; valores de Student-Newman-Keuls de 7.9, 18.1, 14.05 y 12.9, respectivamente). No hubo diferencia significativa en el número de cuenta de subida entre los animales tratados con vehículo y Ejemplo 49.
Inmersión El análisis estadístico reveló que la inmersión no fue significativamente alterada por una sola administración de 3, 10 o 30 mg/kg de Ejemplo 49 o 10 mg/kg de fluoxetina en comparación con los animales tratados con vehículo ( íOVA, F(4.41) = 1.06, p = 0.38) (Tabla 5f) . TABLA 5f. El efecto de una sola administración p.o. de vehículo, 10 mg/kg de fluoxetina y 3, 10 o 30 mg/kg de Ejemplo 49 sobre inmovilidad, subida, inmersión y nado en la prueba de nado forzado en ratas S rague-Dawley machos.
Cada valor representa la media ± S.E.M. Se examinaron un total de 10 animales por cada grupo de tratamiento, excepto para los grupos de fluoxetina y de 3 mg/kg, en los que se examinaron. un total de 9 y 7 animales, respectivamente . Fluox= Fluoxetina, Ej 49 = Ejemplo 49. Se condujeron los experimentos 1 hora después del tratamiento apropiado. Significativamente menos que el Vehículo y 10 mg/kg de Ejemplo 49, p < 0.05, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls . bSignificativamente menos que el Vehículo y 10 mg/kg de Ejemplo 49, p < 0.01, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls . Significativamente menos que todos los otros grupos de tratamiento, p < 0.01, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls . Significativamente mayor que el Vehículo y 10 mg/kg de Ejemplo 49, p < 0.01, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls. Significativamente mayor que todos los otros grupos de tratamiento, p < 0.01, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls . Los resultados de este estudio- indicaron que como se reportó previamente, una 'sola administración de 10 mg/kg de fluoxetina produjo un incremento significativo en nado y una disminución significativa en la inmovilidad en ratas machos en la PST en comparación con los animales tratados con vehículo. Las magnitudes de estos cambios son similares a las reportadas en nuestros estudios pasados con 10 mg/kg p.o. de fluoxetina. En contraste, la conducta de subida disminuyó significativamente por una sola administración p.o. de 10 mg/kg de fluoxetina en comparación con todos los otros grupos de tratamiento. Sin embargo, esto podría relacionarse con el hecho de que la fluoxetina tiene un efecto mucho mayor sobre el nado que sobre la subida y es probablemente que la fluoxetina no produzca subida en oposición a la disminución actual de la subida. Finalmente, la fluoxetina, como se reportó previamente, no altera significativamente la inmersión en comparación con la conducta de los tratados con vehículo. Una sola administración p.o. ya sea de 3 o de 10 mg/kg de Ejemplo 49 no alteró significativamente el nado, subida, inmovilidad o inmersión en ratas machos en la FST, lo que indica que a estas dosis, usando la ruta p.o., el Ejemplo 49 no exhibe acción antidepresiva en la FST. En contraste, una sola administración p.o. de 30 mg/kg de Ejemplo 49 produjo un incremento significativo en nado y una disminución significativa en inmovilidad en comparación con los animales tratados con vehículo, o 3 y 10 mg/kg de Ejemplo 49. Sin émbargo, la dosis de 30 mg/kg de Ejemplo 49 no alteró significativamente la cuenta de - inmersión o la subida en comparación con los animales tratados con vehículo. El incremento en la cuenta de nado producido por 30 mg/kg p.o. de Ejemplo 49 fue comparable al de 10 mg/kg de fluoxetina, aunque el Ejemplo 49 fue menos efectivo que la fluoxetina en la reducción de la inmovilidad. En conclusión, una sola administración p.o. de 30 mg/kg de Ejemplo 49 (una hora antes de la última prueba de nado) incrementa la cuenta de nado y disminuye la de inmovilidad en la FST, lo que sugiere que el Ejemplo 49 puede tener propiedades antidepresivas en este modelo. H. Efecto de una sola administración p.o. de Ejemplo 22, fluoxetina y vehículo sobre nado, subida, inmovilidad e inmersión en la prueba de nado forzado Inmovilidad Los análisis estadísticos indicaron un efecto significativo del tratamiento sobre la inmovilidad (ANOVA, F(4.44) = 20.2, p < 0.0001). Los análisis post hoc revelaron que una sola administración p.o. de 10 mg/kg de fluoxetina disminuyó significati amente la inmovilidad (valor de Student-Newman-Keuls de 20.1) en comparación con los animales tratados con vehículo (Tabla 5g) . Una sola administración p.o. de dosis de 10 o de 30 mg/kg de Ejemplo 22 produjeron una disminución significativa de la inmovilidad en comparación con los animales tratados con vehículo (valores de Student-Newman-Keuls de 12.2 y 55.0, respectivamente) . Además, la disminución de la inmovilidad producida ya sea por la fluoxetina o por las dosis de 10 y 30 mg/kg de Ejemplo 22 (valores de Student-Newman-Keuls de 21.2, 13.0 y 56.8, respectivamente) fue significativamente mayor que la de la dosis de 3 mg/kg de Ejemplo 22. La disminución de inmovilidad producida por 30 mg/kg i.p. de Ejemplo 22 fue significativamente mayor que la de la dosis de 10 mg/kg (valor de Student-Newman-Keuls de 16.2). Además, la magnitud de la disminución de la inmovilidad producida por 30 mg/kg de ejemplo 22 fue significativamente mayor que la de fluoxetina (valor de Student-Newman-Keuls de 9.3). Nado El análisis estadístico indicó un efecto significativo del tratamiento sobre la conducta de nado (ANOVA, F(4.44) = 35.00, p < 0.0001) . Los análisis post hoc revelaron que una sola administración i.p. de 10 kg/kg de fluoxetina produjo un incremento significativo en nado en comparación con animales tratados con vehículo, 3 o 10 mg/kg de Ejemplo 22 (valores de Student-Newman-Keuls de 49.6, 51.3 y 5.8, respectivamente) (Tabla 5g) . Una sola administración p.o. de 3 mg/kg no alteró significativamente la conducta de nado en comparación con animales tratados con vehículo (Tabla 5g) . Sin embargo, una sola administración p.o. de 30 mg/kg de Ejemplo 22 produjo un incremento significativamente mayor en la conducta de nado en comparación con los animales tratados con vehículo, 3 o 10 mg/kg de Ejemplo 22 y fluoxetina (valores de Student-Newman-Keuls de 85.9, 88.1, 22.7 y 5.84, respectivamente) . Conducta de subida Hubo un efecto significativo del tratamiento sobre la conducta de subida (ANOVA, F(4.44) = 4.1, p = 0.0066). Las pruebas post hoc indicaron que una sola administración p.o. de dosis de 30 mg/kg de Ejemplo 22 produjo un incremento significativo en comparación con los animales tratados con vehículo, 3 o 10 mg/kg de Ejemplo 22 y fluoxetina (valores de Student-Newman-Keuls de 10.5, 11.1, 5.8 y 11.8, respectivamente) . Inmersión El análisis estadístico reveló que la inmersión no fue alterada significativamente por una sola administración i.p. de 3, 10 o 30 mg/kg de Ejemplo 22 o 10 mg/kg de fluoxetina en comparación con animales tratados con vehículo (ANOVA, F(4.44) = 0.58, p = 0.68) (Tabla 5g) .
Tabla 5g. El efecto de una sola administración p.o. de vehículo, 10 mg/kg de fluoxetina y Ejemplo 22 sobre la inmovilidad, subida, inmersión y nado en la prueba de nado forzado en ratas Sprague-Dawley machos.
Cada valor representa la media + S.E.M. se examinaron un total de 10 animales por cada grupo de tratamiento, excepto para la dosis de 30 mg/kg de Ejemplo 22, en el que se examinaron un total de 9 animales. Fluox = Fluoxetina, Ej . 22 = Ejemplo 22. Los experimentos se condujeron 1 hora después del tratamiento apropiado . aSignificativamente mayor que el vehículo (p < 0.01), 3 mg/kg de Ejemplo 22 (p < 0.01) , 10 mg/kg de Ejemplo 22 (p
< 0.05) y 10 mg/kg de fluoxetina (p < 0.05), pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls. bSignificativamente menos que todos los otros grupos de tratamiento, p < 0.01, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls . cSignificativamente menos que el vehículo, 3 y 30 mg/kg de Ejemplo 22 (p < 0.01) y 10 mg/kg de fluoxetina (p
< 0.05), ANOVA y Student-Newman-Keuls. Significativamente menos que el vehículo, 3 y 30 mg/kg de ejemplo 22, p < 0.01, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls . eSignificativamente mayor que el vehículo, 3 y 10 mg/kg de Ejemplo 22, p < 0.01, pruebas ANOVA y Student-Newman-Keuls . fSignificativamente mayor que el vehículo, 3 y 10 mg/kg de Ejemplo 22, p < 0.01 y fluoxetina, p < 0.05, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls. 3Significativamente mayor que el vehículo y 3 mg/kg de ejemplo 22, p < 0.05, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls . Los resultados de este estudio indicaron que, como se reportó previamente, una sola administración p.o. de 10 mg/kg de fluoxetina produjo un incremento significativo en nado y una disminución significativa en la inmovilidad en ratas Sprague-Dawley machos en la FST en comparación con animales tratados con vehículo . Las magnitudes de estos cambios son similares a los reportados de nuestros estudios pasados con 10 mg/kg p.o. de fluoxetina. En contraste, ni la conducta de subida ni la de inmersión fueron alteradas significativamente por una sola administración i.p. de 10 mg/kg de fluoxetina. Una sola administración p.o. de 3 mg/kg de Ejemplo 22 no alteraron significativamente el nado en ratas machos en la FST. En contraste, una sola administración p.o. de 10 o 30 mg/kg de Ejemplo 22 produjo un incremento significativo en nado y una disminución significativa en inmovilidad en comparación con los animales tratados con vehículo o 3 m3/kg de ejemplo 22. Además, la magnitud del incremento en la conducta de nado producido por 30 mg/kg p.o. de Ejemplo 22 fue significati amente mayor que la de 10 mg/kg de Ejemplo 22 y la de 10 mg/kg de fluoxetina. El orden del grado de los tratamientos para incrementar el nado es: 30 mg/kg de ejemplo 22 > fluoxetina > 10 mg/kg de Ejemplo 22 > 3 mg/kg de Ejemplo 22. El comportamiento de subida fue significativamente mayor en los animales tratados con 30 mg/kg p.o. de ejemplo 22 en comparación con los animales tratados p.o. ya sea con vehículo, o bien con 3 o 10 mg/kg de Ejemplo 22 o 10 mg/kg de fluoxetina. Ninguno de los otros tratamientos además de 30 mg/kg de ejemplo 22 alteraron significati amente la conducta de subida en comparación con los animales tratados con vehículo. El orden del grado de los tratamientos para incrementar la subida es: 30 mg/kg de ejemplo 22 >> 3 mg/kg de Ejemplo 22 = 10 mg/kg de Ejemplo 22 = fluoxetina. Una sola administración p.o. de 3 mg/kg de Ejemplo 22 no alteró significativamente el nado en comparación con los animales tratados con vehículo. Sin embargo, las dosis de 10 y 30 mg/kg produjo una disminución significati amente mayor en inmovilidad en comparación con los animales tratados con vehículo, con el efecto a 30 mg/kg que fue mayor entones que el de 10 mg/kg. Además, 30 mg/kg p.o. de ejemplo 22 produjeron una disminución significativamente mayor que en inmovilidad que 10 mg/kg p.o. de fluoxetina. El orden del grado de los tratamientos para disminuir la inmovilidad es de 30 mg/kg de Ejemplo 22 > 10 mg/kg de Ejemplo 22 = fluoxetina > 3 mg/kg de Ejemplo 22. En conclusión, una sola administración p.o. de 10 o de 30 mg/kg de Ejemplo 22 aumentó significativamente el nado y disminuyó significativamente la inmovilidad en ratas Sprague-Dawley machos tratadas con vehículo. Esto sugiere que a estas dosis, el Ejemplo 22 tiene propiedades antidepresivas . I. Efecto de una sola administración p.o. de Ejemplo 95, fluoxetina y vehículo sobre nado, subida, inmovilidad e inmersión en la prueba de nado forzado El análisis estadístico indicó que una sola administración p.o. de 10 o 30 mg/kg de Ejemplo 95 incrementó significativamente la inmovilidad de la rata y disminuyó significativamente la conducta de nado en la prueba de nado forzado de rata a ambas dosis (Tabla 5h, p < 0.01, ANOVA y Student-Newman-Keuls, respectivamente) . Tabla 5h. El efecto de una sola administración de vehículo, 10 mg/kg de fluoxetina y 3, 10 o 30 mg/kg de Ejemplo 95 sobre la inmovilidad, subida, inmersión y nado en la prueba de nado forzado en ratas Sprague-Dawley machos .
Cada valor representa la media ± S.E. . Se examinaron un total de 8 animales por cada grupo de tratamiento, excepto para los grupos de vehículo, en el que se examinaron un total de 10 animales. Fluox = Fluoxetina, Ej . 95 = Ejemplo 95. Se condujeron los experimentos 1 hora después del tratamiento apropiado. aSignificativamente menos que el Vehículo, 3 mg/kg de ejemplo 95 y 10 mg/kg de fluoxetina, p < 0.01, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls . bSignificativamente mayor que el Vehículo, 3 mg/kg de Ejemplo 95 y 10 mg/kg de fluoxetina, p < 0".01, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls. cSignificativamente mayor que el Vehículo, (p < 0.05), 10 y 30 mg/kg de Ejemplo 95 (p< 0.01), pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls . Una sola administración p.o. de 10 mg/kg de fluoxetina produjo un incremento significativo en la conducta de nado en comparación con animales tratados con vehículo. Además la fluoxetina disminuyó significativamente la inmovilidad en comparación con animales tratados con vehículo. Una sola administración p.o. de 3 mg/kg de Ejemplo 95 no alteró significativamente la conducta de nado, subida, inmovilidad o de inmersión en comparación con los animales tratados con vehículo. En contraste, una sola a administración p.o. ya sea de 10 o de 30 mg/kg de ejemplo 95 produjo un incremento significativo en la inmovilidad y una disminución significativa en la conducta de nado en comparación con los anímales tratados con vehículo. No hubo diferencia significativa en la magnitud del cambio en nado e inmovilidad entre las dosis de 10 y de 30 mg/kg d ejemplo 95. Estos datos indicaron que a una dosis de 10 y de 30 mg/kg p.o., el ejemplo 95 produjo efectos opuestos del observado con antidepresivos en la prueba de nado forzado en rata, lo que sugiere, que el Ejemplo 95 no produce acciones similares a antidepresores en la prueba de nado forzado en ratas Sprague-Dawley machos . 2. Prueba de Interacción Social A. El Efecto del Ejemplo 92 y de C ordiazepoxida Sobre la Conducta en la Prueba de Interacción Social de la Rata Una sola administración i.p. ya sea de 10 o de 30 mg/kg de ejemplo 92 incrementó significativamente la interacción social (Tabla 6 y Figura 4) , como lo hizo el ansiolítico benzodiazepina, clordiazepoxida (valor de Student-Newman-Keuls de 31.3) en comparación con los animales tratados con vehículo [ANOVA, F(4.45) = 10.3, p < 0.0001; los valores de Student-Newman-Keuls para las dosis de 10 y 30 mg/kg fueron 8.61 y 19.55, respectivamente]. Sin embargo, la dosis de 100 mg/kg i.p. de ejemplo 92 no alteró significativamente el tiempo de interacción social en comparación con los animales tratados con vehículo (Tabla 6 y Figura 4) . El grado de interacción social fue mayor en los animales tratados con clordiazepoxida en comparación con los que recibieron ya sea las dosis de 10 o bien de 30 mg/kg de Ejemplo 92. Tabla 6. El Efecto de una Sola Inyección de Vehículo, Clordiazepoxida y Ejemplo 92 Sobre la Interacción Social y Erguimiento de Parejas en Jaulas no familiares en una Arena Familiar.
aCada valor representa los segundos promedio de interacción social ± S.E.M. bSignificativamente mayor que el Vehículo, p < 0.05, pruebas A OVA y de Student-NewmaN-Keuls . Significativamente mayor que el Vehículo, p < 0.01, pruebas ANOVA y de Student-Newman- euls . dSignificativamente menos que la dosis de 30 mg/kg y clordiazepoxida, p < 0.01, pruebas ANOVA y Student-Newman-Keuls . B. El Efecto del Ejemplo 92 y de Clordiazepoxida Sobre La Conducta de Erguimiento, Actividad Locomotora y Limpieza En La Prueba de Interacción Social de la Rata La administración de 10 y 30 mg/kg, pero no 100 mg/kg de Ejemplo 92, incrementó significativamente la conducta de erguimiento en comparación ya sea a la del vehículo o bien de la clordiazepoxida [ANO A, F(4.45) = 2.6, p = 0.046; ver la Tabla 13]. Además, el número de erguimientos a la dosis de 10 mg/kg de Ejemplo 92 fue significativamente mayor que la producida por clordiazepoxida (Tabla 13) . La administración ya sea del ejemplo 92 o bien de clordiazepoxida no alteró significativamente el número de ratos de limpieza en comparación con los animales tratados con vehículo [F(4.45) = 0.67, p = 0.62]. Una sola inyección ya sea de 10 o de 30 mg/kg i.p. de Ejemplo 92 o bien 5 mg/kg de Clordiazepoxida no alteró significativamente el número de cuadrados cruzados (Tabla 13) . Sin embargo, el número de cuadrados cruzados después de la dosis de 100 mg/kg de ejemplo 92, fue significativamente inferior que el de los animales tratados ya sea con vehículo, con 10 mg/kg i.p. de ejemplo 92, 30 mg/kg i.p. de Ejemplo 92 o 5 mg/kg i.p. de clordiazepoxida. [AWOVA, F(4.43) = 6.94, p = 0.0002].
Tabla 13. El Efecto de una Sola Inyección de" Vehículo, Clordiazepoxida y Ejemplo 92 sobre el Número de Erguimientos, Cuadrados Cruzados y Ratos de Limpieza en la Prueba de Interacción Social de la Rata.
Todos los valores representan la media ± S.E.M. aSignificativamente mayor que la clordiazepoxida, p < 0.05, Prueba ANOVA y de Student-Newman-Keuls . bSignificativamente mayor que el Vehículo y la clordiazepoxida, p < 0.05, pruebas SANOVA y de Student-Newman-Keuls . cSignificativamente menos que 10 y 30 mg/kg de ejemplo 92 (p < 0.01), vehículo (p < 0.01) y clordiazepoxida (p < 0.05), pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls . A dosis de 10 y 30 mg/kg i.p., el ejemplo 92 produjo un incremento significativo en el tiempo de interacción social en ratas machos en comparación con animales tratados con vehículo. También, el agente ansiolítico (5 mg/kg i.p. de clordiazepoxida) produjo un incremento significativo en el tiempo de interacción social en comparación con animales tratados con vehículo. La respuesta producida por la dosis de 30 mg/kg de ejemplo 92 fue comparable a la del control positivo, clordiazepoxida. La dosis de 30 mg/kg de Ejemplo 92 produjo un incremento significativo en el erguimiento en comparación con el vehículo - y animales tratados con clordiazepoxida. Previamente, se ha mostrado que en la Prueba de Interacción Social, psicoestimulantes tales como anfetamina y cafeína, incrementaron la interacción social y la actividad locomotora, mientras que los ansiolíticos incrementaron el tiempo de interacción social. (File, 1985; File y Hyde, 1979; Guy y Gardner, 1985) . Consistente con un incremento en la interacción social, el Ejemplo 92 incrementó la conducta de erguimiento. Sin embargo, no produjo un incremento en la actividad locomotora horizontal o ratos de limpieza. Además, el Ejemplo 92 no sacó estereotipos o produjo conductas agresivas. De hecho, la actividad locomotora que se midió por los cuadrados cruzados se redujo significativamente a la dosis de 100 mg/kg i.p. de ejemplo 92 en comparación con los animales tratados con vehículo. Esta disminución en la actividad locomotora no pareció estar acompañada por ataxia o sedación. Así, es improbable que el Ejemplo 92 esté produciendo un efecto no específico sobre la interacción social a través de la estimulación social. A fin de justificar este reclamo, en otro estudio (no reportado) , el efecto del ejemplo 92 fue dosificado en parejas de jaulas familiares en la prueba de interacción social y no se observó ningún incremento significativo en la interacción en esta variación de la Prueba de Interacción Social . En esta prueba, el estímulo ansiogénico de un nuevo compañero se retiró y por consiguiente solamente se observaron la actividad locomotora y la conducta normal (Guy y Gardner, 1985) . En conclusión, los resultados de este estudio indicaron que el ejemplo 92, a dosis de 10 y de 30 mg/kg i.p., incrementa significativamente el tiempo de interacción social sin producir un incremento en la actividad locomotora horizontal o ratos de limpieza. Además, el efecto producido por los 30 mg/kg de ejemplo 92 fue comparable al observado para 5 mg/kg de clordiazepoxida, el control activo. No se observó ningún incremento en la interacción social a la dosis de 100 mg/kg de ejemplo 92. Sin embargo, se observó una disminución en el número de cuadrados cruzados. En resumen, el ejemplo 92 tiene el perfil de un fármaco ansiolítico en la Prueba de Interacción Social. C. El efecto de una sola administración p.o. de Ejemplo 34, vehículo y clordiazepoxida sobre la duración de la interacción social en la prueba de interacción social de la rata. Hubo un efecto significativo del tratamiento sobre la duración de la interacción social (ANOVA, F(5.40) = 11.8, p < 0.001) . Los análisis post .oc subsecuentes indicaron que una sola administración p.o. de 0.03, 0.1, 0.3 y 1 mg/kg de Ejemplo 34 (valores de Student-Newman-Keuls de 8.0, 10.6, 4.3 y 13.2, respectivamente) incrementó significativamente la interacción social, como la clordiazepoxida (valor de Student-Newman-Keuls de 57.1), en comparación con animales tratados con vehículo (Tabla 6a) . La duración de la interacción social producida por la clordiazepoxida fue significativamente mayor que la de 0.03, 0.1, 0.3 y 1 mg/kg p.o. de Ejemplo 34 (valores de Student-Newman-Keuls de 19.6, 18.6, 26.2 y 17.6, respectivamente). No hubo diferencia significativa en la duración de la interacción social entre las varias dosis de Ejemplo 34 (Tabla 6a) .
Tabla 6a. El efecto de una sola administración p.o. de vehículo, clordiazepoxida y Ejemplo 34 sobre el tiempo de interacción social en parejas en jaulas no familiares en una arena familiar
Los animales recibieron una administración p.o. del tratamiento apropiado y todos los experimentos se condujeron una hora después de la última inyección. ACada valor representa los segundos medios de interacción social ± S.E.M. Se examinaron un total de 6-8 animales por cada grupo de tratamiento. *Significativamente mayor que el Vehículo, p < 0.05, pruebas de ANOVA y de Student-Newman-Keuls. #Significativamente mayor que el Vehículo, p < 0.01, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls. sSignificativamente mayor que todos los otros grupos de tratamiento, p < 0.01, pruebas de ANOVA y de Student-Newman-Keuls . D. El efecto de una sola administración p.o. de Ejemplo 34, vehículo y clordiazepoxida sobre la conducta de erguimiento, actividad locomotora y limpieza en la prueba de interacción social. El análisis estadístico indicó un efecto significativo del tratamiento sobre la conducta de erguimiento (ANOVA, F(5j40) = 3.5, p = 0.01; Tabla 14) . Los análisis post hoc revelaron que. el número de erguidas después de 0.3 mg/kg de Ejemplo 34 fue significativamente inferior que el de 0.1 y 1 mg/kg p.o. de Ejemplo 34 (valores de Student-Newman-Keuls de 8.8 y 9.4, respectivamente) . El análisis estadístico indicó un efecto significativo del tratamiento sobre el número de cuadrados cruzados (F(5.40) = 2.9, p = 0.03). Los análisis post hoc indicaron que una sola administración p.o. de 0.3 mg/kg de Ejemplo 34 produjo un efecto significativamente mayor sobre el número de cuadrados cruzados en comparación con los animales tratados con vehículo (valor de Student-Newman-Keuls de 10.4) . El análisis estadístico indicó un efecto significativo del tratamiento sobre la conducta de limpieza (F(5.40) = 4.3, p = 0.004). Los análisis post hoc indicaron que el número de episodios de limpieza fue significativamente inferior en el grupo de 0.03 mg/kg en comparación con los animales tratados con 0.1, 0.3 o 1 mg/kg p.o. de Ejemplo 34 (valores de Student-Newman-Keuls de 11, 8 y9.7 respectivamente (Tabla 14) . Además, el número de episodios de limpieza fue significativamente mayor en los animales tratados con 0.1 mg/kg p.o. de Ejemplo 34 en comparación con los tratados con vehículo (Tabla 14) .
Tabla 14. El efecto de una sola administración p.o. de vehículo, clordiazepoxida y Ejemplo 34 sobre el numero de erguimientos, episodios de limpieza y cuadrados cruzados en la prueba de interacción social en parejas en jaulas no familiares en una arena familiar
Los animales recibieron una administración p.o. del tratamiento apropiado y todos los experimentos se condujeron una hora después de la última inyección. Todos los valores representan la media + S.E. . Se examinaron un total de 6-8 animales por cada grupo de tratamiento.
*Significativamente menos que 0.1 mg/kg de Ejemplo 34, p < 0.05, pruebas ANOVA y Student-Newman- Keuls. sSignificativamente menos que 0.1 y 1 mg/kg de Ejemplo 34, p < 0.05, pruebas ANOVA y Student-Newman-Keuls . ®Significativamente mayor que el Vehículo, p < 0.05, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls . 'Significativamente menos que 0.1, 0.3 y 1 mg/kg de Ejemplo 34, p < 0.05, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls . """Significativamente mayor que el Vehículo, p < 0.05, pruebas ANOVA y de Student-Newman-Keuls . Uno de los descubrimientos principales de este estudio fue que en pares, las ratas Sprague-Dawley machos no familiares, una sola administración p.o. de 0.03, 0.1, 0.3 o 1 ml/kg p.o. de Ejemplo 34 produjo un incremento significativo (2-2.6 veces) en la duración de la interacción social en comparación con los animales tratados con vehículo. Adem s, no hay diferencia significativa en la magnitud del incremento en la interacción social entre las varias dosis de Ejemplo 34, es decir no hubo una relación dosis-respuesta. Como se reportó previamente, una sola administración p.o. de 5 mg/kg de clordiazepoxida produjo un incremento significativo en la duración de interacción social en comparación con los animales tratados con vehículo.
La conducta de erguimiento no se alteró significativamente por cualquiera de las dosis de Ejemplo 34 o por clordiazepoxida en comparación con los animales tratados con vehículo, aunque hubo diferencias entre las dosis de Ejemplo 34. ,E1 número e cuadrados cruzados fue significativamente mayor después de una sola administración p.o. de 1 mg/kg de Ejemplo 34 en comparación con los animales tratados con vehículo, mientras que no hubo diferencias significativas entre las otras dosis de Ejemplo 34 y vehículo. Así, de manera total, el Ejemplo 34 no altera significativamente la actividad locomotora, lo que sugiere que no produce activación o estímulo locomotor. El comportamiento de limpieza después de una sola administración p.o. tendió a ser mayor después de 0.1, 0.3 y 1 mg/kg de Ejemplo 34 en comparación con los animales que recibieron vehículo, aunque esto fue estadísticamente significativo solamente para la dosis de 0.1 mg/kg. Además, el número de episodios de limpieza fue significativamente inferior después de una sola administración p.o. de 0.3 mg/kg de Ejemplo 34 en comparación con 0.1, 0.3 y 1 mg/kg de Ejemplo 34. En conclusión, los resultados anteriores sugieren que una sola administración p.o. de 0.03, 0.1, 0.3 o 1 mg/kg de Ejemplo 34 produce una acción ansiolítica en la prueba de interacción social en ratas Sprague-Dawley machos.
III. Propiedades de Enlace de Compuestos a Receptores Clonados A. Materiales y Métodos Se evaluaron las propiedades de enlace de los compuestos de la presente invención a uno o más de los receptores clonados o nativos, transportadores derivados de tejido, usando los protocolos descritos en la presente. Cultivo Celular Se desarrollaron células COS-7 sobre placas de 150mm en D-MEM con suplementos (Modified Eagle Médium de Dulbecco con suero de ternera bovina al 10 %, 4 mM de Glutamina, 100 unidades/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina) a 37 °C con C02 al 5 % . Las placas madre de células COS-7 se triptinizaron y se fraccionaron 1:6 cada 3-4 días. Se desarrollaron células 293 de riñon embrionario humano sobre placas de 150 mm en D-MEM con suplementos medio mínimo esencial) con sales de Hank y suplementos Modified Eagle Médium de Dulbecco con suero de ternera bovina, 4 mM de glutamina, 100 unidades/ml de penicilina, 100 µg7ml de estreptomicina) a 37 °C con C02 al 5 % . Las placas madre de células 293 se triptinizaron y se fraccionaron 1:6 cada 3-4 días. Se desarrollaron células LM(tk-) de fibroblasto de ratón sobre placas de 150 mm en D-MEM con suplementos (Modified Eagle Médium de Dulbecco con suero de ternera bovina, 4 mM de glutamina, 100 unidades/ml de penicilina, 100 |ig/ml de estreptomicina) a 37 °C con C02 al 5 %. Se triptinizaron las placas madre de células LM(tk-) y se fraccionaron 1:10 cada 3-4 dias . Se desarrollaron células (CHO) de Ovario de Hámster Chino sobre placas de 150 mm en medio F12 de HAM con (F-12 de H con suero de ternera bovina al 10 %, 4 mM de glutamina, 100 unidades/ml de penicilina, 100 µ^/ta? de estreptomicina) a 37 °C con C02 al 5 %. Se triptinizaron las placas madre de células CHO y se fraccionaron 1:8 cada 3-4 días. Se transfectaron establemente las células LM(tk-) con el receptor de GAL3 o GALl humano. Las células CHO se transfectaron establemente con el receptor de GL2 humano . Transfecciones estables Se transfectaron los cDNAs para los receptores de GALl de rata y humano, y de GAL3 de rata y humano con un gen resistente a G-418 en la línea celular LM(tk-) de fibroblasto de ratón por medio de un método de transfeccion al fosfato de calcio (Cullen, 1987) . Se seleccionaron con G-418 las células transfectadas establemente. Los receptores de Gal2 de rata y humanos se transfectaron de manera similar en células CHO. Recolección de Membrana Se recolectaron las membranas desde células LM(tk-) transfectadas establemente. Las células adherentes fueron lavadas dos veces en solución salina regulada con fosfato enfriada en hielo (138 mM de NaCl, 8.1 mM de Na2HP04, 2.5 mM de KC1, 1.2 mM de KH2P04, 0.9 mM de CaCl2, 0.5 mM de MgCl2, pH de 7.4) y se lasaron por sonicación en regulador de sonicación enfriado en hielo (20 mM de Tris-HCl, 5 mM de EDTA, pH de 7.7). Las partículas grandes y los desechos se clarificaron por medio de centrifugación de baja velocidad (200 x g, 5 min, 4 °C) . Se colectaron las membranas de la fracción sobrenadante por centrifugación (32,000 x g, 18 min, 4 °C) , se lavaron con regulador hipotónico enfriado en hielo, y se colectaron otra vez por centrifugación (32,000 x g, 18 min, 4 °C) . El compactado de membrana final se resuspendió por sonicación en un pequeño volumen de regulador de enlace enfriado en hielo (1 mi por cada 5 placas: 10 mM de NaCl, 20 mM de HEPES, 0.22 de K¾P04, 1.26 mM de CaCl2, 0.81 mM de MgS04, pH de 7.4). Se midió la concentración proteínica por medio del método de Bradford (Bradford, 1976) usando el Reactivo Bio-Rad, con albúmina de suero bovino como un estándar. Las membranas se dejaron sobre hielo por hasta una hora y se usaron frescas, o se congelaron de manera instantánea y se almacenaron en nitrógeno líquido. Las membranas fueron preparadas de manera similar desde células CHO. Como se describió en los antecedentes de la Invención, compuestos que bloquean el efecto de la galanina sobre el subtipo de receptores de GAL3 pueden usarse potencialmente para el tratamiento de la depresión y la ansiedad. Se conocen actualmente en el arte, moléculas transmisoras de la amina biogenética que median las señales neuronales e incluyen entre otras serotonina (5HT) , norepinefriña (NE) , y dopamina (DA) . Los adelantos recientes en los estudios moleculares de los mecanismos para estas moléculas transmisoras, junto con la caracterización de sus propiedades farmacológicas, han facilitado la identificación de numerosos objetivos potenciales para intervención terapéutica. Se han estudiado ampliamente sistemas inhibidores de la 5HT, NE y transportadores de DA, e inhibidores de la enzima, monoamina oxidasa, y se conocen por mejorar la acción de los neurotransmisores de la amina biogenética. Los fármacos antidepresivos efectivos clínicamente resultantes son conocidos actualmente como TCAs, SSRIs y MAOIs. (Tatsumi y colaboradores, 1997); Iversen, 2000). En el caso de la galanina, la evidencia presentada en esta invención sugiere que las moléculas objetivo de GPCR que enlazan a y antagonizan al receptor de GAL3 pueden usarse para el tratamiento de trastornos de la depresión y o de ansiedad. Otro procedimiento podría involucrar la administración de un antagonista del receptor de GAL3 , tal como los descritos en la presente, los cuales también poseen propiedades antagonistas contra el receptor de 5HT ( ennett y colaboradores, 1997) . Un procedimiento adicional podría involucrar la administración de un antagonista de GAL3 , tal como los descritos en la presente, los cuales poseen propiedades de enlace al receptor de 5HTiA (Rasan y colaboradores, 1997) . Sin embargo, en cualquier caso los antagonistas de GAL3 estarían libres de actividad hacia el receptor de GALl humano- y los transportadores de 5HT, NE y DA. Además, los antagonistas de GAL3 no exhibirían la actividad enzimática de la monoamina oxidasa A (MAOA) o de la monoamina oxidasa B ( AOB) presentes en el cerebro (es decir AO central) . La designación de dichos compuestos puede optimizarse al determinar su afinidad de enlace a los receptores de GAL3 , GALl, 5HT4, y 5HTiA recombinantes ; y los transpotadores de 5HT, NE y DA. La designación de dichos compuestos puede optimizarse adicionalmente al determinar su interacción con AOA y MAOB centrales . Adicionalmente, los antagonistas de GAL3 no enlazarían óptimamente a los receptores siguientes debido a posibles efectos colaterales: de GAL2 humano, ¾. humano de histamina; a1A adrenérgico humano, ?? adrenergico humano, a1D adrenérgico humano, a2A adrenérgico humano, a2B adrenérgico humano, y 2c adrenérgico humano; Dx, D2, D3, D4 y D5 de dopamina humana, y los receptores de 5HT1F humano, 5HT2A humano, 5HT2C de rata, 5HT6 humano, y 5HT7 humano. Ensayos de Enlace de adioligandos ? Ensayos Enzimáticos Los métodos para obtener el cDNA de los receptores, expresar a dichos receptores en sistemas heterólogos y llevar a cabo ensayos para determinar la afinidad de enlace se describen como sigue: Receptores de Galanina: Se efectuaron ensayos de enlace de conformidad con los siguientes métodos publicados: GAL3 humana (Publicación de PCT Internacional No. O 98/ 15570), GAL1 humana (Publicación de PCT Internacional No. WO 95/ 2260 ) , GAL 2 humana (Publicación de PCT Internacional No. WO 97/26853) . Receptores de 5HTig , 5HTrn , 5HTrg , ?????, y 5HT2 Humanas : Los Usados celulares de la línea celular clonal LM(tk-) transfectada establemente con los genes que codifican a cada uno de estos subtipos de receptores de 5HT, se prepararon como se describió anteriormente. Se suspendieron membranas celulares en 50 mM de regulador Tris-HCl (pH 7.4 a 37 °C) que contenía 10 mM de MgCl2, 0. 2 mM de EDTA, 10 M de pargilina, y ascorbato al 0.1 %. Las afinidades de los compuestos se determinaron en ensayos de enlace por comparación de equilibrio por incubación por 30 minutos a
37 °C en la presencia de 5 nM [3H]-serotonina . Se determinó el enlace no específico en la presencia de 10 µ? de serotonina. El radioligando enlazado se separó por filtración a través de filtros GF/B usando un colector celular. Receptor de 5-HT2¾ humana: La secuencia codificadora del receptor de 5HT2A humana se obtuvo desde una biblioteca de cDNA de corteza cerebral humana, y se clonó en el sitio de clonación del vector de expresión eucariótica pCEXV-3. Esta construcción se transfectó en células COS-7 por medio del método DEAE-dextrano (Cullen, 1987) . Se colectaron las células después de 72 horas y se Usaron por sonicación en 5 mM de Tris-HCl, 5 mM de EDTA, pH de 7.5. Los Usados celulares se sometieron a centrifugación a 1000 rpm por 5 minutos a 4 °C, y el sobrenadante se sometió a centrifugación a 30, 000 x g por 20 minutos a 4 °C. El compactado se resuspendió en 50 mM de regulador Tris-HCl (pH 7.7 a temperatura ambiente) que contenía 10 mM de MgS04, 0.5 mM de EDTA, y ascorbato al 0.1 %. La afinidad de compuestos a los receptores de 5HT2A se determinó en ensayos de enlace por comparación de equilibrio usando [3H]ketaserina (1 nM) . Se definió el enlace no específico por medio de la adición de 10 µ? de mianserina. Se separó el radioligando enlazado por medio de filtración a través de filtros GF/B usando un colector celular. Receptor de 5-HTi_¾: El cDNA correspondiente al sistema de lectura abierta del receptor de 5-RT1A y las regiones 3'- y 5'- no codificadoras variables, fue clonado en el vector de expresión eucariótica pCEXV-3. Estas construcciones se transfectaron transitoriamente en células COS-7 por medio del método DEAE-dextrano (Cullen, 1987) , y se colectaron después de 72 horas . Se efectuaron ensayos de enlace del radioligando, como se describió anteriormente para el receptor de 5-HT2A, excepto que se usó 3H-8-OH-DPAT como el radioligando y se determinó el enlace no específico por medio de la adición de 10 µ de mianserina. Otros receptores de 5-HT: Se efectuaron ensayos de enlace de otros receptores de serotonxna de conformidad con métodos publicados: receptor de 5HT2C de rata (Julius y colaboradores, 1988) ; y 5-HT5 (Monsma, y colaboradores, 1993) . Los ensayos de enlace usando el receptor de 5-HT4 se efectuaron de conformidad con los procedimientos descritos en la Patente EUA No. 5,766,879, cuya descripción integra se incorpora a la presente solicitud como referencia. Otros receptores : Se adquirieron membranas celulares que expresan a los receptores DI, D2, D4 y D3 de dopamina de rata, a través de BioSignal, Inc. (Montreal, Canadá) . Pueden llevarse a cabo ensayos de enlace usando el receptor Hl de la histamina; receptores de dopamina; y receptores adrenérgicos 1A, ' cciB, y CC2B, de conformidad con los procedimientos descritos en la Patente EUA No. 5,780,485, cuya descripción se incorpora íntegramente a la presente solicitud como referencia. Pueden llevarse a cabo ensayos de enlace usando el receptor D5 de la dopamina, de conformidad con los procedimientos descritos en la patente EUA No. 5,882,855, cuya descripción íntegra se incorpora a la presente solicitud como referencia. Pueden llevarse a cabo ensayos de enlace para el receptor adrenérgico a,iD humano, de conformidad con los procedimientos descritos en la Patente EUA NO. 6,156,518, cuya descripción integra se incorpora a la presente descripción como referencia. Los métodos para determinar la afinidad de enlace a transportadores nativos se describe en las siguientes publicaciones: transportadores de 5HT y transportadores de NE (Owens y colaboradores, 1997) , y transportador de DA (Javitch y colaboradores, 1984) . Ensayo Enzimático de la Monoamina Oxidasa A Central: Se usó cerebro de rata como la fuente enzimática. La fuente enzimática se pre-incubó con el compuesto de referencia (RO 41-1049) , el compuesto de prueba (Ejemplo 92) , y el blogueador selectivo del subtipo (100 nM de deprenilo) por 60 minutos a 37 °C en 50 mM de P04 que contenía 50 µ? de EDTA y 10 µ? de ditiotreitol (pH 7.2 a 25 °C) . Se añadió entonces substrato, ([14C]Serotonina, 45-60 Ci/mmol) y se incubó por 30 minutos. La reacción se detuvo por medio de la adición de 0.5 mi de ácido cítrico 1-2 M. El producto radioactivo se extrajo en xileno/ flúor acetato de etilo y se comparó con los valores control por espectrofotometría por centelleo a fin de averiguar cualesguier interacciones del compuesto de prueba con la MAOA central . Ensayo Enzimático de la onoamina Oxidasa B Central: Se usó cerebro de rata como la fuente enzimática. El ensayo se efectuó como se describió anteriormente para MAOA, central, excepto que el compuesto de referencia fue RO 166491 y el bloqueador selectivo del subtipo fue 100 nM de clorgilina. También, se añadió el substrato ([1C]feniletilamina, 0.056 Ci/mmol) y se incubó por 10 minutos . Materiales Los medios de cultivo celular y los suplementos fueron de Speciality Media (Lavallette, NJ) . Las placas de cultivo celular (150 mm y 96 pocilios de microtítulo) fueron de Corning (Corning, NY) . Las placas de microtítulo de 96 pocilios de polipropileno fueron de Costar (Cambridge, MA) . La albúmina de suero bovino (ultra libre de grasa, A-7511) fue de Sigma (St. Louis, MO) . Todos los radioligandos fueron de New England Nuclear (Boston, MA) . Los péptidos y análogos de péptidos comercialmente disponibles fueron ya sea de Bac em California (Torrance, CA) o de Península (Belmont, CA) . Todos los otros materiales fueron grado reactivo . Se analizaron los datos de enlace usando técnicas estadísticas y de regresión lineal disponibles en el programa GraphPAD Prism (San Diego, CA) . Los datos de los ensayos enzimáticos derivados de una curva estándar de los datos del compuesto de referencia. Las proporciones de selectividad por compuestos de la invención reclamada se calcularon de los datos de enlace presentados en las Tablas 1-4, Tabla 7 y Tabla 9 de la presente solicitud. Más específicamente, estas proporciones se calcularon al dividir (a) la afinidad de enlace (valor de ¾) de dichos compuestos a un receptor o transportador particular por (b) la afinidad de enlace (valor de K±) de dicho compuesto al receptor de GAL3 humana. Los datos presentados en la Tabla 8 y la Tabla 10, los cuales, se calcularon usando el método anteriormente descrito. Por ejemplo, la proporción de la selectividad de GAL3/GAL1 de 10 veces mencionada en la reivindicación 110 del tema de la solicitud es característica del Ejemplo 34. Esta proporción de enlace se calculó al dividir (a) el valor de K± de 912 para el enlace del Ejemplo 34 al receptor de GAL1 (ver la Tabla 1) por (b) el valor de ¾. de 23 para el enlace del Ejemplo 34 al receptor de GAL3 humana, obteniendo así el resultado de 39. Por consiguiente, la proporción de enlace de GAL3/GAL1 para el Ejemplo 34, se determinó que fue mayor de 10 veces. B. Resultados Los compuestos descritos en la invención reclamada se ensayaron usando un grupo de receptores clonados y transportadores nativos . Se encontró que los compuestos preferidos fueron antagonistas selectivos de GAL3. Las afinidades de enlace y las proporciones de selectividad de varios compuestos se ilustran en las Tablas 7-10.
o
Tabla 7 : Afinidad de enlace de anatagonistas (Ki) al receptor de GAL3 humano vs. receptores de serotonina y varios transportadores .
* = >50000 No determinada
o
Tabla 8: Proporciones de selectividad de antagonista determinada para el receptor de 6AL3 humano vs . receptores de serotonina y varios transportadores.
ND — No determinado
o ?_ o (_
labia 9: Afinidad de enlace (Ki) al receptor de GAL3 humano vs . receptores de histamina, de dopamina y
* = >50000 ND = No determinado
O Ul O (Jl
Tabla 10: Proporciones de selectividad de antagonistas determinadas para el receptor de GAL3 humano vs. receptores de histamina, dopamina y alfa- adrenérgico.
ND = No determinado
Se determinó la actividad del Ejemplo 92 por MAOA central y MAOB central, usando los métodos descritos anteriormente. Los resultados, expresados como por ciento de inhibición, se ilustran en la Tabla 11. Tabla 11: Por ciento de inhibición del ejemplo 92 en el ensayo enzimático de la monoamina oxidasa.
IV. Localización del Receptor de GAL3 A. Materiales y métodos Preparación del antisuero anti-GAL3 Biosource International, Hopkinton, MA efectuó la inmunización y mantenimiento de los conejos. Después de un sangrado pre-inmune, se inyectó un péptido por cada receptor de GAL en un par de conejos blancos de Nueva Zelanda. Las secuencias de péptidos se seleccionaron con base en la especificidad e inmunogenicidad de secuencia. El antisuero anti-GAL3 de conejo se cultivó contra epítopes C-terminales correspondientes a los aminoácidos 357 - 370 (numero de acceso a Genbank AF073798) . Los péptidos se conjugaron al portador KLH (siglas del inglés "keyhole limpet hemocyanin" , hemocianina de molusco gastrópodo marino, fármaco modulador inmune) por medio de un reticulador e inyectado subcutáneamente en los conejos. La generación del antisuero anti-GAL3 requirió OVA seguido por una tercera serie de inyecciones con el péptido conjugado de GAL3 al toxoide tetánico (TTOX) . Todas las inyecciones se hicieron usando el Sistema Adyuvante de Freund. Una vez que se estableció la inmunoreactividad (ver posteriormente) el antisuero fue purificado por afinidad pasándolo sobre un tiol acoplado a su péptido antigénico en columna con base de agarosa. La columna se lavó y el antisuero se eluyó usando un regulador de glicina a bajo pH. Se dializó el material purificado, la densidad óptica se tomó a 280 ? y el antisuero purificado se congeló. Caracterización del antisuero anti-GAL3 Células transfectadas de los receptores de GAL1 , GAL2, y GAL3 Recombinantes Para determinar la habilidad del antisuero de GAL3 para reconocer solamente la proteína receptora de GAL3 in vitro, se desarrollaron células COS-7 sobre portaobjetos de cámara plástica recubierta con poli-L-lisina (Nalge Nunc International, Naperville, IL) y se transfectó con receptores de GAL de rata recombinantes (nos . de acceso a Genbank U30290, AF010318, AF073798, respectivamente) o solamente el vector de expresión (para células pseudo-transfectadas) como se describe previamente por Borowsky y colaboradores (1999) . Se confirmó la expresión del receptor por medio del enlace de radioligando . Brevemente, un subgrupo de portaobjetos se lavó tres veces en regulador de enlace (50 mM de Tris, pH 7.5, 5 mM de MgCl2, 1 mM de EDTA, albúmina de suero bovino al 0.1 %, y bacitracina al 0.1 %) y se incubó en 500 µ? de regulador de enlace que contenía 125I-galanina porcina (625,000 dpm) positiva o negativa 10 µ? de galanina porcina. Después de incubación a temperatura ambiente por una hora el regulador de enlace se aspiró y los portaobjetos se enjuagaron tres veces en 50 mM de Tris enfriado en hielo, pH 7.5. Las células se solubilizaron en 1 mi de NaOH 0.1 N y desoxicolato de sodio al 0.05 % por 30 minutos luego se transfirieron a tubos de prueba para conteo gama de 125I . Para evaluar la actividad del anticuerpo otro subgrupo de portaobjetos se lavó con solución salina regulada con fosfato (PBS) (Sigma, St. Louis, MO) para remover el medio y fijarlo con paraformaldehído al 4 % (PFA) (Sigma, St . Louis, MO) luego se permeabilizó usando Gritón X-100 al 0.2 %/PBS y se incubaron en suero de cabra al 3 % por 30 minutos para minimizar el enlace no específico del anticuerpo primario.
Las células se incubaron toda la noche a 4 °C con el antisuero anti-GAL3 (dilución 1:1000). Las células se enjuagaron tres veces con PBS, se incubaron por 30 minutos a 25 °C con IgG anti-conejo de cabra "(dilución 1:200) (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) , se enjuagaron y procesaron usando la reacción peroxidasa-antiperoxidasa (PAP) de Sternberger y colaboradores (1982) . Los experimentos control para la especificidad de los anticuerpos fueron (1) incubación de las células en antisuero primario que había sido preabsorbido con el péptido antigénico (20 µg/ml) , (2 ) incubación sin el antisuero primario, o (3) incubación con el antisuero primario reemplazado por suero normal de cabra. Manchado Western Se prepararon membranas desde células COS-7 transfectadas transitoriamente con los receptores recombinantes de rata GAL1, GAL2, y GAL3 como se describió previamente (Borowsky y colaboradores, 1999) . Las células transfectadas fueron lisadas por sonicación en regulador de sonicación enfriado en hielo (20 mM de Tris-HCl, pH de 7.7, 5 mM de EDTA) . Los lisados celulares se sometieron a centrifugación a 4 °C por 10 minutos a 200 g. El sobrenadante se fraccionó entonces por centrifugación a 4 °C por 18 minutos a 32, 000 g. El compactado de membrana resultante se resuspendió en 50 mM de Tris, pH de 7.5, 5 mM de MgCl2, 1 mM de EDTA. Muestras de proteína (1-10 µg) se solubilizaron en 2 X regulador de Laemli (Bio-Rad, Hercules, CA) y se fraccionó por medio de SDS-PAGE en geles de poliacrilamida al 10 %. Las proteínas se transfirieron a membranas de difluoruro de polivinilidina por análisis por inmunomanchado en 25 mM de Tris enfriado en hielo, pH 8, 192 mM de glicina, metanol al 20 % como describió previamente Harlo y Lañe (1999) . Las manchas fueron incubadas por 1 hora a 25 °C en regulador de bloqueador compuesto de leche seca no grasa al 5 % en TTBS (Tween-20 al 0.1 %, 500 mM de NaCl, 20 mM de Tris, pH de 7.5} luego por 16 horas a 25 °C con el anticuerpo policlonal específico del receptor (dilución 1:1000 en regulador de bloqueador) (0.25 mg/ml para GAL2 o 1.5 mg/ml para GAL 3). Se detectaron bandas inmunoreactivas con el equipo Phototope-HRP Detection para Manchado Western (New England Biolab, Beverly, MA) conforme al protocolo. Brevemente, las manchas fueron incubadas con IgG anti-conejo de cabra conjugado con peroxidasa de rábano, luego se desarrolló con una mezcla de LumiGLO positivo peróxido de hidrógeno y se registró por quimioluminiscencia en una película Biomax-ML de Kodak (Kodak, Rochester, NY) . Inmunohistoquimica Se anestesiaron ratas Sprague-Da ley machos, (200-250 g; Charles Rivers, Rochester, NY) , por inyección intraperitoneal de 20 mg/kg de ketamina (RBI, Natick, MA) y 0.2 mg/kg de xilazina (Bayer, Shawnee Misión, KS) luego fueron perfusadas transcardíacamente con 200 mi de PBS, pide 7.4, seguido por 200 mi de PFA al 4 % en PBS. Los cerebros y médulas espinales fueron removidas, bloqueadas, y postfijadas en el mismo fijador por 4 horas a 4 °C luego fueron crioprotegidas en sacarosa al 30 % en PBS a 4 °C por 48 horas antes de congelar sobre hielo seco. Las secciones cerebrales de la corona y las secciones transversales de médula espinal fueron cortadas a 30 µ?p usando un microtomo congelador. Las secciones de tejido se sumergieron inmediatamente en PBS y se almacenaron a 4 °C hasta el uso. Las secciones se procesaron por flotación libre de conformidad con el protocolo mencionado en NEW Life Science Products TSA (Tyramide Signal Amplification) Indirect Kit. Brevemente, las secciones de tejido se permeabilizaron en Tritón X-100 al 0.2 % (Sigma, St . Louis, MO) PBS, se incubaron en peróxido de hidrógeno al 1 % (Sigma, St. Louis, MO) /PBS para remover la actividad endógena de la peroxidasa luego se bloquearon en el Regulador de TNB (Tris-HCl 0.1 M, pH de 7.5, NaCl 0.15 M, y Reactivo Bloqueador al 0.5 % . Las secciones se incubaron por 24 horas a 4 °C ya sea en el antisuero anti-GAL2 o bien en el anti-GAL3 (1:100). Después de la incubación con el antisuero primario, las secciones de tejido se lavaron en Regulador TNT (Tris-HCl 0.1 M, pH de 7.4, NaCl 0.15 M, Tween 20 0.05 %) luego se incubaron a 25 °C por 30 minutos con inmunoglobulina anti-conejo de cabra conjugada con peroxidasa de rábano (HRP) (1:200) (Sternberger-Monoclonals Inc., Lutherville, D) . Las secciones de tejido fueron enjuagadas en Regulador TNT y se incubaron en una solución que contenía tiramida biotinilada para amplificar la señal, luego se enjuagaron en regulador de TNT y se incubaron con HRP conjugada a estreptavidina a 25 °C por 30 minutos. Una reacción inmunoperoxidasa se hizo al incubar la sección en 3, 3 ' -diaminobencidina (DAB) (0.05 ¾) en Tris 0.1 mM, pH de 7.4 y añadir peróxido de hidrógeno al 0.006 % inmediatamente antes de uso. La reacción se detuvo en agua y las secciones se montaron sobre portaobjetos microscópicos con medio de montaje (etanol al 40 %: gelatina) y se contramancharon con violeta de cresilo, se cubrieron los portaobjetos para microscopía luminosa. Las concentraciones del anticuerpo de GAL3 óptimas (1:200) para las secciones de cerebro de rata se determinaron en experimentos de titulación preliminares. Los controles experimentales en las secciones de tejido incluyeron (1) incubación en suero de conejo normal o (2) omisión del antisuero primario. Análisis Se examinaron células COS-7 y secciones de tejido, usando el Axioscopio Zeiss. Un total de 6 ratas machos fueron examinadas con el antisuero anti-GAL. La identificación de GAL3-LI en las células transfectadas y las regiones de cerebro se basaron en la presencia de la inraunoreactividad que aparece como un precipitado marrón en células individuales y sus proyecciones o en el neurópilo del tejido por microscopía luminosa. Las descripciones de los límites neuroatómicos se basaron en el atlas de Paxinos y Watson (1998) . B . Resultados Caracterización del antisuero de GAL3 Células transfectadas de los receptores de GALl, GAL2 , y GAL3 Recombinantes Se estableció la capacidad del antisuero anti-GAL3 para reconocer solamente a la proteína receptora de GAL3 in vitro al efectuar inmunocitoquimica en células COS-7 transitoriamente transfectadas con las proteínas receptoras recombinantes por GALl, GAL2, y GAL3 de rata, o pseudo-transfectadas con el vector solamente. El enlace específico de la 1251-galanina porcina se detectó para todos los transfectantes excepto para las células pseudo-transfectadas . Se detectó una respuesta inmune solamente en las células COS-7 incubadas con el antisuero generado por el receptor recombinante particular. Específicamente, no se observó respuesta inmune con el antisuero anti-GAL3 (1:1000) en células transfectadas de GALl o GAL2. Además, no se detectó reacción inmune visible en las células pseudo-transfectadas . La incubación de las células en el antisuero primario que ha sido preabsorbido con el péptido antigénico (20 µg/xl) o sin el aiitisuero primario o con el primario reemplazado por suero de cabra normal no dio como resultado una respuesta inmune . Tomados juntos, estos datos demostraron que el antisuero anti-GAL3 reconoce al receptor contra el cual se ha generado y no muestra reactividad cruzada con otros receptores de GAL conocidos . Manchado Western Para determinar la especificidad del antisuero anti-GAL3 , se transfectaron transitoriamente células COS-7 ya sea con receptores de GAL2 o GAL3 recombinantes de rata o bien con vectores de expresión solamente; se aislaron entonces las membranas para evaluación por inmunomanchado (ver la figura 5) . Las proteínas marcadas de antisuero anti-GAL3 en membranas solamente desde células transfectadas de GAL3 de rata; fue evidente una banda predominante con un peso molecular aparente de aproximadamente 56 kDa (Figura 5) , algo más alta que el valor derivado del aminoácido de 40.4 kDa. (Para comparación, los pesos moleculares aparentes determinados por medio de SDS-PAGE son 56 kDa (Servin y colaboradores, 1987) o 54 kDa (Chen y colaboradores, 1992) para receptores de GAL nativos purificados desde cerebro de rata y 54 kDa (Arainaroff y colaboradores, 1989) para receptores de GAL nativos purificados desde células Rin m 5F. Estos valores son todos más altos que el valor derivado del aminoácido de cualquier subtipo del receptor de GAL conocido, incluyendo el valor de 38.9 kDa para GAL1 de rata (Parker y colaboradores, 1995) . El peso molecular aparentemente alto observado para GAL3 de rata refleja muy probablemente procesamiento post-translacional tal como glicosilación; observe que GAL3 de rata contiene múltiples sitios de glicosilación N-terminales (Smith y colaboradores, 1998) . En relación a la banda predominante, las especies adicionales de peso molecular más alto así como también pesos moleculares más bajos se marcaron por medio del antisuero correspondiente (Figura 5) . Supuestamente, hay especies relacionadas con el receptor compuestas de agregados proteínicos de fragmentos N-terminales, cuando están ausentes en células pseudo-transfeotadas . Distribución Inmunohistocruímica de GAL3-LI en el Sistema Nervioso Central (CNS) Se observó inmunoreactividad similar a la de GAL3
(GAL3-LI) en muchas regiones del cerebro, específicamente, la neocorteza, septo, hipocampo, amígdala, tronco cerebral (ver la Tabla 12) . Se encontró que en todo el cerebro y la médula espinal GAL3-LI está asociada con perfiles neuronales no obstante, hubo neurópilos manchados observados en varias regiones del cerebro. Varias regiones del Sistema Nervioso Central casi exclusivamente expresaron a GAL3-LI, específicamente el núcleo accumbens, el rafe dorsal, el área tegmental ventral (Tabla 12) . No se observó manchado de los tractos fibrosos. La especificidad del antisuero anti-GAL3 se determinó en secciones de tejido por (1) omisión del antisuero primario o (2) incubación con suero de conejo normal. No se observó manchado específico en una u otra condición. La preabsorcion del antisuero primario de GAL3 con el péptido antigénico (10 µg/ml) disminuyó pero no bloqueó completamente el manchado en las secciones de tejido como en las células transfectadas . Esto estuvo más probablemente relacionado con los diferentes procedimientos de localización. En las células COS-7 transfectadas transitoriamente la expresión de la proteína receptora de GAL3 fue relativamente alta por consiguiente, se usó la inmunocitoquímica indirecta sin amplificación. En contraste, se supone la expresión de la proteína receptora de GAL3 es relativamente inferior en las secciones de tejido y por esas razones se empleó la técnica TSA (de amplificación) . Es posible -que a causa de la amplificación (1000 veces) en la técnica TSA igualmente pequeñas cantidades de antisuero no absorbido puedan dar como resultado una señal .
Distribución de GAL3-LI en el Sistema Nervioso Central de rata Corteza cerebral GAL3-LI fue diseminado en la corteza cerebral y el patrón de distribución extendido rostrocaudalmente. Se vio una débil a moderada GAL3-LI en numerosos cuerpos celulares en la corteza cingulata anterior. Región septal Se vio una red de fibras manchadas densa y extensamente a lo largo del núcleo septal medial e intermedio, lateral completo. La división dorsal del septo lateral contuvo moderadamente escasa somata inmunoreactiva similar a GAL3. Ganglio basal Numerosos cuerpos celulares y fibras moderadamente inmunoreactivos similares a GAL3 estuvieron presentes en la envoltura y el núcleo del núcleo accumbens . Los cuerpos celulares del núcleo subtalámico, un núcleo de relevo en el ganglio basal, contuvieron leve GAL-LI. Amígdala y Amígdala Extendida En general, GAL3-LI fue leve en toda la amígdala. Cuerpos celulares y fibras dispersas exhibieron leve manchado en varios núcleos . Fibras inmunoreactivas similares a GAL3 muy finas con células moderadamente marcadas dispersas, se detectaron en el núcleo amigdaloide cen ral . Cerebro medio/mesencéfalo Se detectaron células marcadas en el rafe central y proyecciones de estas células se vieron converger hacia la línea media del rafe. Fueron evidentes células dispersas moderadamente reactivas en el área tegmental ventral . Tronco cerebral Se observó intenso manchado en cuerpos celulares en el locus coeruleus. ¦ La distribución de la proteína de GAL de rata en el
Sistema Nervioso Central usando anticuerpos policlonales selectivos del subtipo del receptor e inmunocitoqulmica por amplificación de la señal de tiramida (TSA) , se ilustra en la Tabla 12. Estas fueron evaluaciones cualitativas para la distribución de la proteína receptora de GAL3 con base en la intensidad relativa del cromógeno (3, 3'-diaminobencidina) observada en células individuales al nivel microscópico. Un total de cuatro cerebros de ratas fueron analizados para este estudio. Como se muestra en la Tabla 12, la potencia de la señal obtenida en varias regiones del cerebro de la rata fue graduada como débil (+) , o moderada (++) o intensa (+++) .
Tabla 12
REGION células fibras Aplicación Terapéutica Potencial
Telencéfalo Corteza frontal ++ Ansiedad/Depresión
Corteza ++ Ansiedad/Depresión cingulata Ganglio basal Núcleo ++ - Tratamiento de los accumbens síntomas positivos de esquizofrenia Tratamiento de adicción a fármaco. Esta región es particularmente sensible a fármacos psicoactivos . Ansiedad/Depresión
Región Septal Relieve de miedo
Tabla 12 (continuación)
REGION células fibras Aplicación Terapéutica Potencial Núcleo septal + ++ lateral , dorsal Núcleo septal + ++ lateral , ventral Núcleo septal - ++ intermedio Amígala y Tratamiento de amígdala ansiedad, pánico, extendida ataque, y depresión. Tratamiento de trastornos de conductas integradas tales como defensa, ingestión. reproducción, y aprendízaj e .
Tabla 12 (continuación)
El antisuero de GAL3 se caracterizó usando receptores recombinantes de GAL en células COS-7 transíectadas transitoriamente y análisis por manchado Western y se estableció la especificidad del antisuero de GAL3 para reconocer solamente al receptor conocido in vi tro. La distribución anatómica de la proteína receptora de GAL3 en el SNC de rata se determinó usando una técnica inmunohistoquímica modificada para mejorar la sensibilidad y la detectabilidad vía amplificación .de la señal de tiramida (Toda y colaboradores, 1999) . Los resultados indican que la GAL-LI de expresión se encontró primeramente en perfiles neuronales con neuropilos marcadores detectables en varias áreas . En general , la distribución de GAL-LI está en buen acuerdo con la distribución reportada para la galanina-LI, los sitios de enlace de galanina, y el mRNA de GAL3 en el cerebro de rata (para revisión reciente, Branchek y colaboradores, 2000) . Totalmente, GAL-LI estuvo distribuida extensivamente en, todo el cerebro. Paralelamente la distribución de GAL3-L1 en los sitios de enlace de galanina se observó en las regiones ventrales del cerebro. La localización de la proteína de GAL3 en el rafe dorsal y el locus coeruleus sugiere una aplicación terapéutica potencial de los antagonistas del receptor de galanina en el tratamiento de la depresión al atenuar el tono inhibidor de galanina en ambas de estas regiones . Una disminución en la neurotransmisión de la serotonina' central (5-HT) se ha implicado en la depresión. Los antagonistas de GAL3 podrían posiblemente actuar vía los receptores de GAL3 sobre los cuerpos celulares de las neuronas del rafe dorsal para incrementar la velocidad de saturación de las neuronas del rafe incrementando así la liberación de 5-HT en el telencéfalo y diencéfalo. Otro sitio posible de acción para un antagonista de GAL3 podría estar en los receptores de GAL3 postsinápticos en el cerebro anterior límbico para bloquear la capacidad putativa de la galanina para regular negativamente la transmisión del receptor de 5~???? (Misane y colaboradores, 1998) . A diferencia de las células del rafe dorsal, las células del locus coeruleus expresan abundante galanina bajo condiciones normales y se ha propuesto que la galanina pueda ser liberada desde las dentritas y el soma de los cuerpos celulares noradrenérgicos (para revisión, Hokfelt y colaboradores, 1998) . Las proyecciones aferentes ascendentes del locus coeruleus son extensivas en todo el cerebro. Se hipotetizó que los cambios en el sistema noradrenérgico están involucrados en las conductas y síntomas relacionados con la depresión (para revisión, Weiss y colaboradores, 1998) . El área tegmental ventral (VTA) recibe las proyecciones desde el locus coeruleus que se ha reportado que co-localiza la galanina y la noradrenalina . Se propuso que en ciertos estados patológicos (ejemplo, depresión inducida por la fatiga) la galanina liberada desde terminales noradrenérgicas en el VTA inhibe a las neuronas dopaminérgicas en la región lo que da como resultado la disminución de la liberación de dopamina en las regiones del cerebro anterior, particularmente el núcleo accumbens y la corteza prefrontal. Esta disminución en la liberación de la dopamina produce una disminución de la actividad motora y anhedonia (pérdida del placer) . Se identificó a GAL3 en todas estas regiones y así se presenta a sí misma como un objetivo terapéutico potencial en el tratamiento de la depresión. Fármacos que podrían disminuir efectivamente la liberación de galanina en el VTA ya sea al nivel del locus coeruleus (receptores de GAL3 somatodentríticos para disminuir la actividad de las células LC) o en el VTA mismo (presinápticamente en terminales NE/GAL en el VTA o vía receptores de GAL3 en neuronas de VTA-DA para evitar las células VTA-DA de hiperpolarización en la galanina liberada) produciría un efecto antidepresivo.
Referencias American Psychxatric Assocxation (1994) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Cuarta Edición. American Psychxatric Assocxation, Washington, DC. Amiranoff, B . , y colaboradores, (1989) Galanin receptor in the rat pancreatic beta cell line Rin m 5F. Molecular characterization by chemical cross-linking. J. Biol. Chem., 264(34) : 20714-20717.
Asymmetric Synthesis (1983) Vol : 2-5, Academic Press, Editor Morrison, J.
Bakker, R.A., y colaboradores, (2000) Constitutive activity of the histamine Hl receptor reveáis inverse agonism of histamine Hl receptor antagonists. Eur. J". Pharmacol . , 387: R5-R7.
Borowsky, B., y colaboradores, (1999) Cloning and characterization of the human galanin GALR2 receptor. Peptides, 19: 1771-1781. Bradford, M.M. (1976) A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principie of the protein-dye binding. Anal. Biochem. , 72: 248-254. Branchek, T..A. , y colaboradores, (2000) Galanin receptor subtypes . Trends in Pharm. Sci . , 21: 109-116. Bryant, W.M.III, y colaboradores, (1993) Synthetic Communications, 23: 1617-1625.
Chen, Y., y colaboradores, (1992) Solubilization and molecular characterization of active galanin receptors from rat brain. Biochemistry, 31(8): 2415-2422. Coppola, G.M. (1987) Journal of Heterocyclic Chemistry, 24: 1249. Cullen, B. (1987) Use of eukaryotic expression technology in . the functional analysis of cloned genes. Methods Enzymol., 152: 685-704. deLigt, R.A., y colaboradores, (2000) Inverse agonism at G protein-coupled receptors: (patho) physiologxcal relevance and implications for drug discovery. Br. J. Pharmacol., 130(1): 1-12. De Weille, J.R. , y colaboradores, (1989) Galanin inhibits dopamine secretion and activates a potassium channel in pheochromocytoma cells. Brain Res., 485: 199-203. Detke, .J., y colaboradores, (1995) Active behaviors in the rat forced swim test differentially produced by serotonergic and noradrenergic antidepressants . Psychopharmacology, 121: 66-72. Ennis, M. D. y Ghazal, N. B . , (1992) The synthesis of (+) and ( -) -flesinoxan: Application of enzymatic resolution methodology. Tetrahedron Lett., 33: 6287-6290. File, S.E. (1985) Animal models for predicting clinical efficacy of anxiolytic drugs : social behaviour.
Neuropsychobiology, 13 : 55-62. File, S.E. y Pellow, S. (1984) The anxiogenic action of FG 7142 in the social interaction test is reversed by chlordiazepoxide and Ro-15-1788 but not by CGS 8216. Archs. Int. Pharmacodyn. Ther., 271: 198-205. File, S.E. y Pellow, S. (1983) The anxiogenic action of a convulsant benzodiazepine : reversal by chlordiazepoxide. Brain Res., 278: 370-372. File, S.E., y colaboradores, (1982) The anxiogenic action of benzodiazepine-like antagonists .
Neuropharmacology, 21: 1033-1037. File, S.E. (1980) The use of social interaction as a method for detecting anxiolytic activity of chlordiazepoxide-like drugs. J. Neurosci . Methods, 2: 219-238. File, S.E. y Hyde, J.R.G. (1979) A test of anxiety that distinguishes between the actions of benzodiazepines and those of other minor tranguilisers and of stimulants. Phar acol. Behav. Bioche . , 11: 65-69. File, S.E. y Hyde, J.R.G. (1978) Can social interaction be used to measure anxiety? Br. J. Pharmacol., 62: 19-24. Garden, S.J., y colaboradores, (1998). Synthetic Communications, 28: 1679-1689. Glover, V. (1998) Function of endogenous monoamine oxidase inhibitors (tribulin) . J. Neural. Transm. Suppl., 52: 307-13. Gopalan, C, y colaboradores, (1993) Neurochemical evidence that the inhibitory effect of galanin on tuberoinfundibular dopamine neurons is activity dependent. Neuroendocrinology, 58: 287-293. Green, T.W. y Wuts, P.G.M. (1991) Protection groups in Organic Synthesis, Segunda Edición John Wiley & Sons, New York. Guy, ?.?. y Gardner, C. . (1985) Pharmacological characterisation of a modified social interaction model of anxiety. Neuropsychobiology, 13: 194-200. Harlow, E. y La e, D. (1999) ImmunoJblotting. In: Barker, P. editor. Using Antibodies: A Laboratory Manual. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, p 267-309. Herrick-Davis, K. , y colaboradores, (2000) Inverse agonist activity of atypical antipsychotic drugs at human 5-Hydroxytryptamine 2C receptors . J. Pharmacol . Exp. "Ther., 295 (1) : 226-32. Hess, B.A. Jr. y Corbino, S. (1971) Journal of
Heterocyclic Chemistry, 8: 161. HÓkfelt, T., y colaboradores , (1998) Galanin in Ascending Systems. Annals of the N.Y. Acad. Sci . , Ed. T. HÓkfelt, Tamas Bartfai & J. Crawley p. 252-263.
Iversen, L. (2000) Neurotransmetter transpprters : fruitful targets for CNS drug discovery. Mol. Psych.ia.try, 5 (4) : 357-6 . Jansson, A . , y colaboradores, (1989) Centrally administered galanin reduces dopamine utilization in the median eminence and increases dopamine utilization in the medial neostriatum of the male rat . Acta Physiol. Scand. , 135: 199-200. Javitch, J.A. , y colaboradores, (1984) 3H-Mazindol binding associated with neuronal dopamine and norepinephrine uptake sites. Molecular Pharmacology, 26: 35-44. Jaques, J. , y colaboradores, (1981) Enantiomer, Racemates and Resolutions. John Wiley & Sons. Julius, D., y colaboradores, (1988) Molecular characterization of a functional cDNA encoding the serotonin le receptor. Science, 241: 558-564. Kenakin, T. (1996) The classification of seven transmembrane receptors in recombinant expression systems . Pharmacol. Rev., 48(3) : 413-63. Kennett, G.A., y colaboradores, (1997) Anxiolytic-like actions of the selective 5-HT4 receptor antagonist SB-20470-A and SB-20766-A in rats. Neuropharmacology, 36(4-5) : 707-712.
Kirby, L.G. y Lucki, I. (1997) Interaction between the forced swimraing test and fluoxetine treatment on extracellular 5-hydroxytryptamine and 5-hydroxyindoleacetic acid in the rat . Stress, 2(4): 251-263. Leonard BE. (1996) New approaches to the treatment of depression. J Clin Psychiatry. 57(4) : 26-33. Lightowler, S., y colaboradores, (1994) Anxiolytic-like effect of paroxetine in a rat social interaction test. Pharmacol. Behav. Biochem. , 49 : 281-285. Lucki, I. (1997) The forced swimming test as a model for core and component behavioral effects of antidepressant drugs. Behav. Pharmacol., 8 : 523-528. Lutz, M. y Kenakin, T. (1999) Quanti tative Molecular Pharmacology and Informatics in Drug Discovery, John Wiley & Sons, LTD, West Sussex, England. p. 153. Misane, I., y colaboradores, (1998) Modulation of a 5-HT1A receptor-mediated behavioral response by the neuropeptide galanin. Ann. N.Y. Acad. Sci . , 863 : 442-444. Monsma, F.J. Jr., y colaboradores, (1993) Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs. Mol. Pharmacol., 43 : 320-327. Nógrádi, . (1987) Stereoselective Synthesis, VCH, Editor Ebel, H. Nordstrom, O., y colaboradores, (1987) Evidence for an inhibitory effect of the peptide galanin on - dopamine reléase from the rat median eminence. Neurosci . Lett., 73: 21-26. Owens , M.J. (1997) Neurotransmitter receptor and transporter binding profile of antidepressants and their metabolites. J. Pharm. Exp. Ther. , 283: 1305-1322. Otsuka, S. y Kobayashi, Y. (1964) A radioisotopic assay for monóamine oxidase determinations in human plasma. Biochem. Pharmacol., 13: 995-1006. Page, M.E. , y colaboradores, (1999) Serotonergic mediation of the effects of fluoxetine, but not desipramine, in the rat forced swim test. Psychopharmacology, 147: 162-167. Parker, E.M., y colaboradores, (1995) Cloning and characterization of the rat GALRl galanin receptor from Rinl4B insulinoma cells. Mol. Brain Res., 34: 179-189. Paxinos, G. y Watson, C. (1986) The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. San Diego: Academic Press, Inc. Porsolt, R.D. (1981) Behavioral despair. In Enna, SJ (ed) Antidepressants : neurochemical, behavioral and clinical perspectives. Raven Press, New York, pp. 121-139.
Porsolt, R.D., y colaboradores, (1978) Behavioral despair in rats: a new model sensitive to an idepressant treatments. Eur. J. Pharmacol. , 47: 379-391. Porsolt, R.D., y colaboradores, (1977) Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature, 266: 730-732. Razani, H. , y colaboradores, (1997) 5-???? receptor activation: s ort-term effects on the mRNA expression of the 5-HT1A receptor and galanin in the raphe nuclei. Neuroreport, 8(16) : 3565-3570 Reneric, J.P. y Lucki, I. (1998) Antidepressant behavioral effects by dual inhibition of monoamine reuptake in the rat forced swim test. Psychopharmacology, 136: 190-197. Rodgers, R.J., y colaboradores, (1997) Animal models of anxiety: an ethological perspective. Braz . J. Med. Biol. Res., 30: 289-304. Servin, A.L., y colaboradores, (1987) Identification and molecular characterization of galanin receptor sites in rat brain. Biochem. Biophys . Res. Commwi. , 144 (1) : 298-306.
Seutin, V., y colaboradores, (1989) Galanin decreases the activity of locus coeruleus neurons in vitro. Euro. J. Pharmacol. 164: 373-376. Smith, K.E., y colaboradores, (1998) Cloned human and rat galanin GALR3 receptors Pharmacology and activation of G-protein in ardly rectifying K+ channels. J. Biol. Chem. , 273 (36) : 23321-223326. Sternberger, L.A. (1982) Neurotypy: regional individuality in rat brain detected by immunocytochemistry with monoclonal antibodies . Proc . Nati. Acad. Sci. USA, 79: 1326-1330. Tatsumi, M., y colaboradores, (1997) Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters . Eur. J. Pharmacol., 340(2-3): 249-258. ·
Toda, Y., y colaboradores, (1999) Application of tyramide signal amplification system to immunohistocheirtistry: a potent method to localize antigens that are not detectable by ordinary method. Pathol. Int., 49 (5) : 479-483.
Treit, D. (1985) Animal models for the study of anti-anxiety agents : a revie . Neurosci. Biobehav. Rev. , 9: 203-222. eiss, J.M., y colaboradores, (1998) Annals of the
N.Y. Acad. Sci., (Ed. T. Hókfelt, Tamas Bartfai and J.
Crawley) p. 364-382. Xu, Z., y colaboradores, (1998) Galanin-5-hydroxytryptamine interactions : Electrophysiological , immunohistochemical and in situ hybridization studies on rat dorsal raphe neurons with a note on galanin Rl and R2 receptors . JVeuroscience, 87: 79-94.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. Un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, el cual está caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la depresión del sujeto caracterizado porque el compuesto tiene la estructura: en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es NRnR12; O en donde Ru es H, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3, arilo, o aril (Ci-C3) alquilo; en donde R12 es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , o -(CH2)m-Z; en donde Ri3 es un .sistema anular alquilo bicíclico, adamantilo, noradamantilo, C3-Ci0 cicloalquilo, heteroarilo, arilo, aril (Gi-C6) alquilo, Qi o Q2; en donde el arilo puede ser substituido con uno o más Ci-Cio alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo o N(R19)-Z; en donde Qx : es en donde Q2 es en donde cada J es independientemente O, S, C (R22) 2 o NR4 ; en donde R4 es H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde Y es. NR14Ri5; ; o en donde R14 es H, (¼.-<¾ alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) g-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, o (C(R19)2)m-Z; en donde R15 es C3-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3, C3-Ce cicloalquilo, (C(R19)2)mN(Rls)2 o (C(Ri9)a)m-Z; en donde Ri6 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, 0?-07 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H; -OR21, OCOR21, -COR2i, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR2i, Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7-alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, - (CH2)m-Z, o (CH2)a-0- (CH2)m-CH3; en donde Ri8 es Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (C¾) m-CH3 ; en donde cada R19 es independientemente H, o Cx-C6 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R20 es independ entemente -H; Ca-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR2i, -OCOR21( -COR21, -NCOR21, -N(R21)2( -CON(R21)2, o -COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R2o presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquenilo, arilo, o aril (Ci-C6) alquilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl o Ci-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive ; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ,- en donde U es O, -NR1S, S, C(Ri7)2, o -NS02RiS; en donde Z es C3-Ci0 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo, o heteroarilo; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente . 2. Un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, el cual está caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la depresión del sujeto en donde el compuesto tiene la estructura: en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es NRnR12; en donde R1X es H, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3, arilo, o aril (Ci-C3) alquilo; en donde R12 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , o -(CH2)m-Z; en donde Ri3 es un sistema anular alquilo biciclico, arilo o aril (C1-C4) alquilo; en donde Y es ?¾4¾5 en donde R14 es H, Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C3 cicloalquilo, o (C(Ris)2)m-Z; en donde i5 es C3-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, o (C (Ris)2)m-Z; en donde U es O, -NR1S, S, C (R17) ; o -NS02RiS; en donde Z es C3-Ci0 cicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde Ri6 es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, CL-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, (CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3 ; en donde cada ¾7 es independientemente H; -OR2i, OCOR21, . -COR21, NCOR21, ~N(R21)2, -CON(R21) , -COOR21, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenxlo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7-cicloalquenilo, ~ (CH2)ra-Z, o (C¾)n-0- (C¾)m-CH3; en donde Ri8 es Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3 ; en donde cada R19 es independientemente H, o Ci~Cs alquilo de cadena recta o ramificada,- en donde cada R20 es independientemente -H; Cj.-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; N3 ; -CN; -0R2i, OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21) 2, -CON(R2i) 2, o -COOR21; arilo o heteroarilo ; o dos grupos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde cada m es un entero de 0 a 4 inclusive; en donde cada n es un entero de 1 a 4 inclusive; en donde p es un entero de 0 a 2 inclusive; en donde q es un entero de 2 a 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 3. Un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, el cual está caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la depresión del sujeto, en donde el compuesto tiene la estructura: en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es N(CH3)2 o en donde Ri3 es un arilo, adamantilo, noradamantilo, C3-Ci0 cicloalquilo, heteroarilo, Qi o Q2; en donde el arilo puede ser substituido con uno o más C1-C10 alquilo, arilo, heteroarilo de cadena recta o ramificada o N(R19)-Z; en donde Qi es en donde Q2 es en donde cada J es independientemente O, S, C(R22)2 o NR4; en donde R4 es -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde Y es R14R15 en donde R14 es H, Ci-Cg alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, o (C (Rig) 2) m~Z ; en donde i5 es C3-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) g-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, o (C (Rig) 2) m-Z; en donde ü es O, -NR16, S, C(Ri7)2, o -NS02RiS; en donde Z es C3-Ci0 cicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde Ri6 es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(C¾)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H; -OR2i, OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R21)2, -C00R21, QL-C, alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, - (CH2)m-Z, o (C¾)n-0- (CH2)m-CH3; en donde R18 es Cx-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CR3 ; en donde cada R19 es independientemente H, o C1-C6 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R20 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R21)2, o -COOR21; arilo o eteroarilo; o dos grupos R20 presentes en átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H, C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl o Ci-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 4. Un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, el cual está caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la depresión del sujeto en donde el compuesto tiene la estructura: en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es N(CH3)2 o en donde i3 es un sistema anular alquilo bicíclico, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde Y es NRi4Ri5; en donde R14 es H, Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) g-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, o (C (R19) 2) m~Z ; en donde R15 es (C (R19) 2) n-N (Ri6) 2 ; en donde Z es C3-Ci0 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; en donde R16 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, ¾-07 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquenilo, -(CH2)ra-Z, o (GH2) q-0- (CH2) ra-CH3 ; en donde cada Ri7 es independientemente es independientemente H; -OR21, -OCOR2i, -COR21, -NCOR2i, N(R2i)2, -CON(R2i)2, -COOR2i, C -C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) n-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R19 es independientemente H, o Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R2i es independientemente -H; Cx-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive,- en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive ; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 5. El método de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4, caracterizado porque el compuesto es enantiomérica y diastereoméricamente puro. 6. El método de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4, caracterizado porque el compuesto es enantioméricamente o diastereoméricamente puro. 7. El método de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4, caracterizado porque el compuesto puede ser administrado oralmente. 8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es : 9. El método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque X es NRnRi2 y En es H o Ci-C7 alquil de cadena recta o ramificada. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9 caracterizado porque el compuesto tiene la estructura: 11. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, ciclohexilo o arilo. 12. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, ciclohexilo o arilo. 13. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R1 es H, Ci-Ce alquilo de cadena recta o ramificada o (CH2) q-0~ (CH2) m-CH3. 14. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque RI4 es H, L-CS alquilo de cadena recta o ramificada o (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3. 15. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: ?? 645 ?? 16. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Y es 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque U es NR16. 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R1S es (CH2)m-Z. 19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque Z es arilo o heteroarilo . 20. El método.de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: ?? 25 21. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: 22. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque, Y es 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque U es RiS. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el compuesto es 25. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es 26. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: 27. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: 28. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque X es N(CH3)2. 29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque Y es 30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque Ri3 es un arilo substituido con un Ci- LO alquilo de cadena recta. 31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: 32. Un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto, efectiva para tratar la ansiedad del sujeto, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura: en donde es H, -F, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es; NRuRi en donde R1X es H, -C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3í arilo, o aril (Ci-C3) alquilo; en donde Ri2 es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , o -(CH2)m-Z; en donde R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, adamantilo, noradamantxlo, C3-C10 cicloalquilo, heteroarilo, arilo, aril (Ci-C6) alquilo, Qi o Q2; en donde el arilo puede ser substituido con uno o más Ci-Cio alquilo, arilo o heteroarilo de cadena recta o ramificada, o N(Ri9)-Z; en donde Qx : es en donde Q2 es en donde cada J es independientemente O, S, C(R22)2 N 4; en donde R4 es H C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde Y es NR14R1S; ' ¦ 0 en donde Ri4 es H, Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) g-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo , o (C(Rls)2)m-Z; en donde R1S es C3-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, (C(R19)2)raN(R16)2 O (C(Ris)2)m-Z; en donde Ri6 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C - C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, ~(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H; -OR21, OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7-alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquenilo, - (CH2)m-Z, O (CH2)n-0- (CH2)m-CH3; en donde Ri8 es Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, -(CH2)m-Z, o (CH2) g-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R19 es independientemente H, o Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R20 es independientemente -H,- Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3 ; -CN; -OR2i, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i) 2, -CON(R2i) 2, o -COOR2i; arilo o heteroarilo; o dos grupos R2o presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente —H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo, o aril (Ci-C6) alquilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl o Ci-C alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2; en donde U es O, -NR1S, S, C(Ri7) 2, o -NS02R1S; en donde Z es C3-Ci0 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo, o heteroarilo; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 33. Un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la ansiedad del sujeto, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura: en donde es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es ; NR1:1Ri2,. en donde Ru es H, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (C¾) q-0- (CH2) m-CH3 , arilo, o aril (Ci-Ce) alquilo ; en donde Ri2 es C3.-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3, o -(CH2)m-Z; en donde Ri3 es un sistema anular alquilo bicíclico, arilo, aril (Ci-C6) alquilo; en donde Y es NR14R15; en donde Ri4 es H, Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) g-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, o (C(R19)2)m-Z; en donde R15 es C3-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , G3-C3 cicloalquilo, o (C(R19)2)ra-Z; en donde U es O, -NRi6/ S, C(Ri7)2, o -NS02R1S; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde R16 es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, - ( CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H; - OR21 , OCOR21 , - COR21 , -NCOR21 , -N(Rai) 2 , -CON (Raí) 2 , ~COOR21, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7-alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, - (CH2)m-Z, o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3; en donde Ri8 es Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- ( CH2 ) m-CH3 ; en donde cada R19 es independientemente H, o Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R20 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -0R2i, -OCOR21 , -COR21, -NCOR21í -N(R2i)2, -CON(R2i)2, O -COOR21 ; arilo o heteroarilo ; o dos grupos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ¡ en donde cada R2i es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo", o aril (Ci-C6) alquilo; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive ; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 34. Un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto, efectiva para tratar la ansiedad del sujeto, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura : en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es N(C¾)2 o en donde R13 es un arilo, adamantilo, noradamantilo, C3-C10 cicloalquilo, eteroarilo, Qi o Q2; en donde el arilo puede ser substituido con uno o más C1-C10 alquilo, arilo, heteroarilo de cadena recta o ramificada o N(Ri9) -Z; en donde Qi es en donde Q2 es en donde cada J es independientemente O, S, C (R22) 2 o NR4; en donde R4 es -H; C1-C alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde Y es R14R15 en donde R14 es H, Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) g-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, o (C(Ri9)2)m-Z; en donde i5 es C3-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3, C3-C6 cicloalquilo, o (C(R19)2)ra-Z; en donde U es O, -NR1S, S, C(Ri7)2, o -NS02RiS; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde Ri6 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alguinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H; -OR2i, OCOR21, -COR21, -NCOR2i, -N(R21)2í -CON(R21)2, -COOR21, d-C, alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta' o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, - (CH2)m-Z, o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3; en donde Ri8 es Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (C¾) m-CH3 ; en donde cada R19 es independientemente H, o Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada ,- en donde cada R20 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02 ; -N3; -CN; -OR21, -OCORai, -COR21, -NCOR21, - CRaiJa, -CON(R21)2, o -COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes en átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ,· en donde cada- R2i es independientemente -H, Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl o Cx-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 35. Un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la ansiedad del sujeto, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura: en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi en donde X es N(CH3)2 o en donde R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde Y es NR14R15; en donde R14 es H, Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, o (C (R19) 2) m_2 ; en donde R15 es (C (Ri9) 2) n-N (Ri6) 2; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; en donde Ri6 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, ¾-07 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(C¾)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente es independientemente H; -0R2i, -OCOR21, -C0R2i, -NCOR21, N(R2i)2, -CON(R21)2, -COOR2i, 0?-07 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) n-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada Ri9 es independientemente H, o Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R21 es independientemente -H; Cx-C7 alquilo, monofluoroalquilo o pdlifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive ; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; o ¦ una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 36. El método de conformidad con las reivindicaciones 32, 33, 34 o 35, caracterizado porque el compuesto es enantiomérica y diastereoméricamente puro. 37. El método de conformidad con las reivindicaciones 32, 33, 34 o 35, caracterizado porque el compuesto es enantiomérica o diastereoméricamente puro. 38. El método de conformidad con las reivindicaciones 32, 33, 34 o 35, caracterizado porque el compuesto puede ser administrado oralmente. 39. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque X es: 40. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque X es RnRi2 y n es H o C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada. 41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura: 42. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque i3 es un sistema anula alquilo bicíclico, ciclo exilo o arilo. 43. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, ciclohexilo o arilo. 44. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R14 es H, Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada o (C¾) q-0- (CH2) m-CH3. 45. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque Ri4 es H, Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3. 46. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: I ?? ?? 47. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque Y es 48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque, U es NRiS. 49. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque R16 es (CH2)m-Z. 50. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque, Z es arilo o heteroarilo . 51. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: K77 ??? 52. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: N Cl N cr N N N 53. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque Y es 54. El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque U es Rig. 55. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque el compuesto es 56. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el compuesto es 57. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: ?? 58. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: 59. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque X es N(CH3)2. 60. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque Y es 61. El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque Ri3 es un arilo substituido con un Ci-Cio alquilo de cadena recta. 62. El método de conformidad con la reivindicación 61, caracter zado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: y 63. Una composición farmacéutica caracterizada porgue comprende un portador aceptable farmacéuticamente y un compuesto que tiene la estructura: en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es; NRnR12. en donde Rn es H, ¾-07 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (C¾) ra-CH3, arilo, o aril (Ci-Ce) alquilo; en donde R12 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3/ o -(CH2)m-Z; en donde R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, adamantilo, noradamantilo, C3-C10 cicloalquilo, heteroarilo, arilo, aril (Ca-Ce) alquilo, Qi o Q2; en donde el arilo puede ser substituido con uno o más C1-C10 alquilo, arilo o heteroarilo de cadena recta ramificada, o N(R19)~Z; en donde Qx : es en donde Q2 es en donde cada J es independientemente O, S, C (R22) 2 o NR4; en donde R es H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde Y es NR1R15; en donde R14 es H, Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, o (C(R19)2)m-Z; en donde R15 es C3-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (C¾) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C3 cicloalquilo, (C(Ri9)2)mN(Rls)2 o (C(R19)2)m-Z; en donde R16 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, - (CH2)ra-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H; -OR2i, OCOR21, -CO 21 , -NCO¾i, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, ¾-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ca-C monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7-alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquenilo, - (CH2)m-Z, o (CHa)n-O- (CH2)m-C¾; en donde Ra8 es Ci-Cg alquilo de cadena recta o ramificada, -(CH2)ra-Z, o (CH2) q-0- (C¾) m-CH3 ; en donde cada Rig es independientemente H, o Ci-Ce alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R2o es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR2i, -OCOR21 , -CORai, -NCOR21 , -N(R2i)2, -CON(R21)2, o -C00R2i; arilo o heteroarilo; o dos grupos R2o presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R21 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo, o aril (Ci-C6) alquilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl o Ci- C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; en donde ü es C, -NRis, S, C(Ri7)2, o -NS02RiS; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo, o heteroarilo; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamen e. 64. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un portador aceptable farmacéuticamente y un compuesto que tiene la estructura: en donde W es H, -P, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es; RnR12; en donde R±1 es H, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3, arilo, o aril (Ci-C6) alquilo; en donde R12 es j_-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , o -(CH2)m-Z; en donde R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, arilo, aril (Ci-C3) alquilo; _ en donde Y es NR14R15; en donde i4 es H, Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3, C3-C6 cicloalquilo, . o (C (Rig) 2) m~Z ; en donde R15 es C3-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-Ce cicloalquilo, o (C(R19)2)ra-Z; en donde U es O, -NRi6, S, C(R17)2, o -NS02Ri6; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, arilo o eteroarilo; en donde R16 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (C¾) q-0- (C¾ ) m-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H; -0R2i, OCORai, -CORai, -NCOR21, -N(R2i)2, -C0N(R21)2, -COOR21, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7-alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CHa)n-O- (CH2)m-CH3; en donde Ri8 es Cn-Cg alquilo de cadena recta o ramificada, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (C¾) m-CH3 ; en donde cada Ri3 es independientemente H, o Ci-Cg alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R20 es independientemente —H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C3-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR2i, -OCOR21, -COR21, -NCORai, -N(R2i) 2, ~CON(R21) 2, o -COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo, o aril^-Cs) alquilo; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde g es un entero desde 2 hasta 4 inclusive ,- en donde t es 1 o 2 ; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 65. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un portador aceptable farmacéuticamente y un compuesto tiene la estructura: en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es N(CH3)2 o en donde R13 es un arilo, adamantilo, noradamantilo, C3-Cao cicloalquilo, heteroarilo, Qx o Q2; en donde el arilo puede ser substituido con uno o más Ci-Cio alquilo, arilo, heteroarilo de cadena recta o ramificada o ?(¾9)-?; en donde Qi es en donde Q2 es en donde cada J es independientemente O, S, C ( 22) 2 o NR4; en donde R4 es -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde Y es NR14R15 o en donde R14 es H, Cj.-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C5 cicloalquilo, o (C(R19)2)m-Z; en donde R15 es C3-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- [CH2) m-CH3 , C3-C3 cicloalquilo, o (C(Ri9)2)m-Z; en donde U es O, -NR16, S, C(R17)2, o -NS02Rie; en donde Z es C3-Ci0 cicloalquilo, arilo o heteroarilo ; en donde Rie es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(C¾)ra-Z, o (CH2) q-0- (CH2)m-CH3; en donde cada Ri7 es independientemente H; -OR2i, OCOR21 , - COR21 , -NCOR2X, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR2X, Ci-C, alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3; en donde 1B es Cx-Ce alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2)ra-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada Rig es independientemente H, o x-C6 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R20 es independientemente -H; Cx-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR2i, -OCOR21, -COR2a, -NCOR2i, -N(R21)2, -CON(R21)2, o -COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes en átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R21 es independientemente -H, Ci- -, alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ca-C6) alquilo; en donde cada R22 es independientemente H, P, Cl o Ci-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive ; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive ,- en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 66. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto tiene la estructura : en donde es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es N(CH3)2 o en donde R13 es un sistema anular alquilo biciclico, arilo o aril (Ci-C3) alquilo; en donde Y es NR14R15; en donde R14 es H, x-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo , o (C (R19) 2) m~Z; en donde Ri5 es (C (Rig) 2) m-N ( i6) 2 en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; en donde Ri6 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H -OR2i, OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N (R2i) 2, -CON (R21) 2, -COOR21, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquenilo, - (CH2)ra-Z, o (CHa)n-O- (CH2)m-CH3; en donde cada Ri9 es independientemente H, o Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R21 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C3) alquilo; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive ; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 67. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 63, 64, 65 o 66, caracterizada porque el compuesto es enantiomérica y diastereoméricamente pura. 68. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 63, 64, 65 o 66, caracterizada porque el compuesto es enantiomérica o diastereoméricamente pura. 69. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 63, 64, 65 o 66, caracterizada porque el compuesto puede ser administrado oralmente. 70. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada porque X e: 71. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada porque X es ?¾?¾2 y Ru es H o Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada. 72. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 71, caracterizada porque el compuesto tiene la estructura: 73. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 70, caracterizada porque R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, ciclohexilo o arilo. 74. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 72, caracterizada porqué R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, ciclohexilo o arilo. 75. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 73, caracterizada porque R14 es H, C1-C6 alquilo de cadena recta o ramificada o (CH2) q-O- (CH2) m-CH3. 76. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 74, caracterizada porque R14 es H, C1-C6 alquilo de cadena recta o ramificada o (CH2) -O- (CH2) m-CH3. 77. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 73 , caracterizada porque Y es 78. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 77, caracterizada porque U es R1S. 79. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada porque Ri6 es (CH2)ra-Z. 80. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 79, caracterizada porque Z es arilo o heteroa ilo . 81. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 74, caracterizada porque Y es 82. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque U es NR1S. 83. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: 702 84. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 82, caracterizada porgue el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: 85. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada porque X es N(CH3)2- 86. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 85, caracterizada porque Y es 87. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 86, caracterizada porque R13 es un arilo substituido con un L-CIO alquilo de cadena recta. 88. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 87, caracterizada porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: 89. Un compuesto caracterizado porque tiene estructura: en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es ; NRnR^. en donde R1X es H, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3, arilo, o aril (d-C6) alquilo; en donde R12 es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , o -(C¾)m-Z; en donde R13 es un sistema anular alquilo bicxclico, adamantilo, noradamantilo, C3-C10 cicloalquilo, heteroarilo, arilo, aril (Ci-C6) alquilo, Qi o Q2; en donde el arilo puede ser substituido con uno o más C1-C10 alquilo, arilo o heteroarilo de cadena recta o ramificada, o N(R19) -Z; en donde Qx : es en donde Q2 es en donde cada J es independientemente O, S, C(R22)2 ° NR4; en donde R4 es H; Cx-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-CT alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde Y es NR14R3.5 en donde Ri4 es H, Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, o (C(R19)2)m-Z; en donde Ri5 es C3-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C6 cicloalquilo, (C(R19)2)raN(Ri6)2 O (C(R19)2)ra-Z; en donde Ri6 es ? -€7 alquilo de cadena recta o ramificada, ¾-07 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) g-0- (C¾) ra-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H; -OR2i, -OCOR21 , - COR21 , -NCOR21 , -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7-alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, O (CH2)n-0- (CH2)m-CH3; en donde R18 es ¾-06 alquilo de cadena recta o ramificada, -(C¾)m-Z, o (CH2) q-0- (C¾) m-CH3 ; en donde cada R19 es independientemente H, o Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R20 es independientemente —H; Cx-Cn alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21 , -COR21, -NCOR21, -N(R21}2, -CON (R2i) 2 , o -COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R21 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo, o aril (Ci-C6) alquilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl o Ci-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive,- en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive ; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; en donde ü es C, -NR1S, S, C(Ri7)2, o -NS02R1S; en donde Z es C3-Ci0 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo, o heteroarilo; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 90. Un compuesto caracterizado porque tiene la estructura : en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es; R R^, en donde R1X es H, C1-C7 alquilo, de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , arilo, o aril (Ci-C3) alquilo ; en donde R12 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3í o -(CH2)m-Z; en donde R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, arilo, aril (Ci~Cs) alquilo; en donde Y es NRi4R15; • 0 en donde R1 es H, Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m~CH3 , C3-C6 cicloalquilo, o (C(R19)2)ra-Z; en donde Ri5 es C3-Cg alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3/ C3-C6 cicloalquilo, o (C(Ri9)2)ra-Z en donde U es 0, -NR1S, S, C(R17)2, o -NS02R1S; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde R16 es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, ^-?? monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (GH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada Ri7 es independientemente H; -0R2i, OCORai, -COR21, -NC0R21, -W(R21)2, -CON(R2i)2, -C00R21, ¾-C7 alquilo de . cadena recta o ramificada, C -Cj monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7-álquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, O (CH2)n-0- (CH2)ra-CH3; en donde R18 es Ca-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada Ri9 es independientemente H, o Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada 2o es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR2i; -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i) 2, -CON(R2i) 2/ o -COOR2i; arilo o heteroarilo; o dos grupos R2o presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo, o aril (Cj-Cs) alquilo; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde t es 1 o 2 ; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 91. Un compuesto caracterizado porque tiene la estructura : H en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es N(CH3)2 o en donde Ri3 es un arilo, adamantilo, noradamantilo, C3-C10 cicloalguilo, heteroarilo, G Q2; en donde el arilo puede ser substituido con uno o más L- LO alquilo, arilo, heteroarilo de cadena recta o ramificada o N(R19) -Z; en donde Qi es en donde Q2 es en donde cada J es independientemente O, S, C(R22)2 o NR4; en donde R4 es -H; <¾-07 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5'-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde Y es NR14Ri5 en donde Ri4 es H, Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C3 cicloalquilo, o (c(R19)2)m-z; en donde R1S es C3-C3 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C3 cicloalquilo, o (C (R19) 2) m~Z ; en donde U es O, -NRi6, S, C(Ri7)2; ° -NS02Ri6; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde R1S es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)ra-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H; -OR21/ - OCOR2i, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -C0N(R2i)2, -COOR2i, Ca-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3; en donde R18 es C^-Cs alquilo de cadena recta o ramificada, (C¾)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde cada Ri9 es independientemente H, o Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada R2o es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR2i, -OCOR21 , - COR21 , -NC0R21f -N(R2i)2, -CON(R2i)2, o -COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes en átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo meti1endioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H, C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (C^-Cs) alquilo en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl o Ci-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive ,- en donde p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive ,- en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive en donde t es 1 o 2 ; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 92. Un compuesto caracterizado porque tiene la estructura : H en donde W es H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, metilo, etilo, propilo, metoxi o etoxi; en donde X es N(CH3)2 o en donde R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, arilo o aril (Cx-C6) alquilo ,- en donde Y es NRi4Ri5; en donde R14 es H, Cx- 5 alquilo de cadena recta o ramificada, (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 , C3-C3 cicloalquilo, o en donde R15 es (C (R1S) 2) ra~N (R1S) %; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo ; en donde R1S es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (C¾) m-CH3 ; en donde cada R17 es independientemente H; -0R21, OCORai , -COR21, -NCOR21 , -N(R21)2, -CON(R2i) 2 , -COOR21, ¾-07 alquilo de cadena recta o ramificada, C3.-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o ( CHa)n-O- (CH2)m-C¾; en donde cada R13 es independientemente H, o Ci- Cs alquilo de cadena recta o ramificada; en donde cada 2i es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci- Cs) alquilo; en donde . cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 93. Un compuesto enantiomérica y diastereoméricamente puro de conformidad con las reivindicaciones 89, 90, 91 o 92. 94. Un compuesto enantiomérica o diastereoméricamente puro de conformidad con las reivindicaciones 89, 90, 91 o 92. 95. El compuesto de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque X es: 96. El compuesto de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque X es NEUR12 y Ru es H o Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada. 97. El compuesto de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura: 98. El compuesto de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque R13 es un sistema anular alquilo bicíclico, ciclohexilo o arilo. 99. El compuesto de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque Ri3 es un sistema anular alquilo bicíclico, ciclohexilo o arilo. 100. El compuesto de conformidad con la reivindicación 98, caracterizado porque R14 es H, Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3. 101. El compuesto de conformidad con la reivindicación 99, caracterizada porque Ri4 es H, Ci-C3 alquilo de cadena recta o ramificada o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3. 102. El compuesto de conformidad con la reivindicación 98, caracterizada porque Y es 103. El compuesto de conformidad con la reivindicación 102, caracterizado porque U es Ri6. 104. El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque Rle es (CH2)ra-Z. 105. El compuesto de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado porque Z es arilo o heteroarilo. 106. El compuesto de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque Y es 107. El compuesto de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque U es NRi6. 108. El compuesto de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste 109. El compuesto de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado porgue el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: 110. El compuesto de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque X es N(CH3)2. 111. El compuesto de conformidad con la reivindicación 110, caracterizado porque Y es 111. El compuesto de conformidad con la reivindicación 110, caracterizado porque RX3 es un arilo substituido con un Cx-Cio alquilo de cadena recta. 112. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: 113. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 89, 90, 91, o 92 y un portador aceptable farmacéuticamente. 114. Una composición farmacéutica elaborada al combinar una cantidad efectiva terapéuticamente del compuesto de la reivindicación 89, 90, 91 o 92 y un portador aceptable farmacéuticamente. 115. Un proceso para elaborar una composición farmacéutica caracterizado porque comprende combinar una cantidad efectiva terapéuticamente del compuesto de las reivindicaciones 89, 90, 91 o 92 y un portador aceptable farmacéuticamente . 116. Un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad del compuesto de conformidad con las reivindicaciones 89, 90, 91, o 92, efectiva para tratar la depresión del sujeto. 117. Un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad del compuesto de conformidad con las reivindicaciones 89, 90, 91, o 92, efectiva para tratar la ansiedad del sujeto. 118. Un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión y ansiedad, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad del compuesto de conformidad con las reivindicaciones 89, 90, 91, o 92, efectiva para tratar la depresión y la ansiedad del sujeto. 119. Un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la depresión del sujeto, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura: en donde cada uno de Ylf Y2, Y3/ e Y4 es independien emente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -0R4, -SR4, -0C0R4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarxlo; o cualquiera de dos de Y1( Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes puede constituir un grupo metilendioxi ,- en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-Ce) alquilo; en donde A es A', Q3, Q4, Q5, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarxlo, aril (Ci-C3) alquilo, heteroaril (Ci-Cg) alquilo, arilo substituido con un arilo o heteroarxlo, heteroarxlo substituido con un arilo o heteroarxlo; o (CHR17) - (CHR17) n-Z ; en donde A' es en donde Rx y 2 son cada uno independientemente H, Ci alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I -N02, o -CN; en donde 3 es H, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -0R6, ariío o heteroarilo; en donde R5 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -N(R4)2/ -0RS o arilo; en donde R6 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada o arilo; en donde cada R17 es independientemente H; C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de - cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, - (GH2)m-Z, o (CH2)n-0- (CH2)m-CH3; en donde cada R2o es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o Cs~C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -0R2i, - OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 0-COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquílo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, - C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (¾-06) alquilo; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde n es un entero _desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive ; en donde U es O, -NR1Sí S, C(R17)2, o -NS02R1S; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo o heteroarilo; en donde R16 es Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Qi-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde B es arilo, heteroarilo, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo tricíclico o Q6; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o los átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina puede ser solamente substituidos con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi ; en donde un eteroarilo triciclico es un sistema aromático de tres elementos fusionados, en el cual uno o más de los anillos es heteroarilo; carbazol; o acridina: en donde Qe es en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o ¾- C4 alquilo de cadena recta o ramificada; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 120. Un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la depresión del sujeto, en donde el compuesto tiene la estructura: en donde cada uno de Y1# Y2, Y3, e Y4 es independientemente -H; C±-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, o C3-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -0R4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Yl7 Y2/ Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo , polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde A es A' , alquilo de cadena recta o ramificada, arilo o heteroarilo, aril (Ci-C3) alquilo o heteroaril (Cx-Ce) alquilo; en donde A' es en donde Rx y R2 son cada uno independientemente H, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, o -CN; en donde R3 es H, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -0R6, arilo o heteroarilo; en donde R5 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -N(R4)2, -0R6 o arilo; en donde R6 es C1.-C7 alquilo de cadena recta o ramificada o arilo; en donde B es arilo, o heteroarilo; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina pueden solamente ser substituidos con uno o más de los siguientes -F, Cl-, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 121.Un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la depresión del sujeto en donde el compuesto tiene la estructura : en donde cada uno de Ylt Y2, Y3, e Y4 es independientemente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -OR4, -SR4/ -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de ?a, Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes puede constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-Cg) alquilo; en donde A es A' , C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Ci-C6) alquilo, heteroaril (Ci-C6) alquilo; en donde A' es en donde B es arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo tricíclico o Qe; en donde un heteroarilo tricíclico es un sistema aromático anular de tres elementos fusionados en el cual uno o. más de los anillos es heteroarilo, carbazol; o ac idina; en donde Qs es en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o Ci- C4 alquilo de cadena recta o ramificada; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 122. Un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la depresión del sujeto, en donde el compuesto tiene la estructura: independientemente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, o C3-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -, CON(R4)2, o -C00R4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Y1( Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; Cx-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-Ce) alquilo; en donde A es Q3, Q4, Q5, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo; o (CHR17) - (CHR17) n-Z ; en donde Q3 es en donde .Q4 es en donde Q5 es en donde cada R1 es independientemente H; Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C6 polifluoroalquxlo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (C¾)n-0- (CH2)m-C¾; en donde cada R20 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -0R21, -OCOR21, -COR2i, -NCOR2i, -N(R2i)2, -CON (R2i) 2 , o-COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo ,- en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o Ci-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ,- en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive ; en donde U es O, -NR16, S, C(R17)2, o -NS02RiS; en donde Z es C3-Ci0 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo o heteroarilo; en donde R1S es Ci-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-C¾ ; en donde B es arilo o heteroarilo; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o los átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina pueden ser solamente substituidos con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 123. El método de conformidad con las reivindicaciones 119, 120, 121, o 122, caracterizado porque el compuesto es enantiomérica y diastereoméricamente puro. 12 . El método de conformidad con las reivindicaciones 119, 120, 121, o 122, caracterizado porque el compuesto es enantiomérica o diastereoméricamente puro. 125. El método de conformidad con las reivindicaciones 119, 120, 121, o 122, caracterizado porque el compuesto es un isómero de imina Z puro o un isómero de alqueno Z puro. 126. El método de conformidad con las reivindicaciones 119, 120, 121, o 122, caracterizado porque el compuesto es un isómero de imina E puro o un isómero de alqueno E puro. 127. El método de conformidad con las reivindicaciones 119, 120, 121, o 122, caracterizado porque el compuesto es administrado oralmente. 128. El método de conformidad con la reivindicación 119 o 120, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura: en donde cada uno de Yi, Y2, Y3 e Y4 es independientemente H; C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -0R4, -N(R4)2, o -CON(R4)2; en donde cada R4 es independientemente -H; OL-C-? alquilo de cadena recta o ramificada, -CF3, o fenilo; en donde A es A' , ¾-07 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, eteroarilo, aril (Ci-C5) alquilo o heteroaril (Ci-C3) alquilo; y en donde A' es 129. El método de conformidad con las reivindicaciones 119, 120 o 122, caracterizado porque B es heteroarilo. 130. El método de conformidad con las reivindicaciones 119 o 120, caracterizado porque B es arilo. 131. El método de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque B es fenilo y el fenilo es opcionalmente substituido con uno o más de los siguientes : -F, -Cl, -Br, -CF3, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, N(R4)2, -OR4, COR4, NCOR4, -C02R4, o -CON(R4)2. 132. El método de conformidad con la reivindicación 131, caracterizado porque A es arilo. 133. El método de conformidad con la reivindicación 131, caracterizado porque A es heteroarilo. 134. El método de conformidad con la reivindicación 133, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: y 135. El método de conformidad con la reivindicación 132, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: crfy 136. El método de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque A es A' y A' es 137. El método de conformidad con la reivindicación 136, caracterizado porque el compuesto es: 138. El método de conformidad con la reivindicación 121, caracterizado porque B es Q6. 139. El compuesto de conformidad con la reivindicación 138, caracterizado porque A es arilo. 140. El método de conformidad con la reivindicación 139, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura: 141. El método de conformidad con la reivindicación 140, caracterizado porque el compuesto es: 142. El método de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado, porque B es arilo. 143. El método de conformidad con la reivindicación 142, caracterizado porque A es (CHRi7) - (CHRi7) n-Z . 143. El método de conformidad con la reivindicación 143, caracterizado porque el compuesto es: 14 . El método de conformidad con la reivindicación 143, caracterizado porgue el compuesto es: en donde cada R2 es independientemente uno o más de los siguientes: H, F, Cl, Br, I, CF3; OCH3 o N02 y en donde R25 es metilo, etilo, alilo, fenilo y el fenilo, es opcionalmente substituido con un F, Cl, Br, CF3, N02. 146. Un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la ansiedad del sujeto en donde el compuesto tiene la estructura : en donde cada uno de Ylr Y2, Y3, e Y4 es independientemente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; ' -0R4, -SR4, -0C0R4, -C0R4, -NC0R4, -N(R4) 2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de ?a, Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C3) alquilo; en donde A es ' ?' , Q3, Q4, Qs, Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Ci-C3) alquilo, heteroaril (Cx-C6) alquilo, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo; o (CHRi7) - (CHRi7) n-Z ; en donde A' es o en donde ¾ y R2 son cada uno independientemente H alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -N02, O -CN; en donde R3 es H, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -0R6, arilo o heteroarilo; en donde R5 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -N(R4)2, -0RS o arilo; en donde Rs es Ci -C7 alquilo de cadena recta o ramificada o arilo; en donde cada R17 es independientemente H; Ci- C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci- C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci- C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2 - C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5- C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, O (CH2)n-0- (CH2)ra-CH3; en donde cada R20 es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3- C7 cicloalquilo o C5- C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR21, -OCO ai , -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R2i) 2 , o-COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R21 es independientemente -H; Cx- C7 alquilo, monofluoroalqullo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C3) alquilo; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive ; en donde U es O, - Ri6, S, C(R17)2/ o -NS02R16; en donde Z es C3-Ci0 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo o heteroarilo; en donde R^g es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde B es arilo, heteroarilo, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo tricíclico o Q6; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina pueden ser solamente substituidos con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde un heteroarilo tricíclico es un sistema aromático de tres elementos fusionados, en el cual uno o más de los anillos es heteroarilo; carbazol; o acridina: en donde Q6 es ' en donde cada R22 es independientemente ?, F, Cl, o Ci- C4 alquilo de cadena recta o ramificada; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 147. Un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la ansiedad del sujeto en donde el compuesto tiene la estructura : en donde cada uno de ??, Y2, Y3, e Y4 es independientemente -H; C±-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalguilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -0R4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -C00R4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Yi, Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo , polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde A es A' , Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Ci-C3) alquilo o heteroaril (Ci-C3) alquilo; en donde A' es en donde ¾. y R2 son cada uno independientemente H, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, o -CN; en donde R3 es H, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -0R6, arilo o heteroarilo; en donde R5 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -N(R4)2, -0RS o arilo; en donde Rs es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada o arilo,· en donde B es arilo, o heteroarilo; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina pueden solamente ser substituidos con uno o más de los siguientes -F, Cl-, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive ; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 148. Un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la ansiedad del sujeto en donde el compuesto tiene la estructura: en donde cada uno de Y1( Y2, Y3, e Y4 es independientemente H; x-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C cicloalquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; W3; -CN; -O 4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -C0N(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de ??, Y2í Y3 e Y presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C3) alquilo; en donde A es A' , C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Cx-Cg) alquilo, heteroaril (Ci-C3) alquilo; en donde A' es en donde B es arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo triciclico o Q6; en donde un heteroarilo triciclico es un sistema aromático anular de tres elementos fusionados en el cual uno o más de los anillos es heteroarilo, carbazol; o acridina; en donde Q6 es en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o Ci- C4 alquilo de cadena recta o ramificada; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 149. Un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad de compuesto efectiva para tratar la ansiedad del sujeto en donde el compuesto tiene estructura : en donde cada uno de Ylt Y2 , Y3 , e Y4 es independientemente H; C1-C7 alquilo, monofluoroal uilo o polifluoroalquílo de cadena recta o ramificada; C -C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, o C3-C7 cicloalquenilo ; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -OR4, -SR4, -0C0R4, -C0R4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Yi, Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi; en donde cada R4 es independientemente -H; C3.-C7 alquilo, monofluoroalquílo o polifluoroalquílo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C3) alquilo; en donde A es Q3, Q4, Q5, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo; o (CHR17) - (CHRi7)n-Z; en donde Q3 es en donde Q4 es en donde Qs es en donde cada Ri7 es independientemente H; Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)ra-Z, o (C¾)n-0- (C¾)ra-CH3; en donde cada R2o es independientemente -H; C;L-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-G7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR2i, -OCOR2i, -C0R21, -NCOR21, -N(R2i) 2, -CON(R21) 2, o-COOR21; arilo o eteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-O7 cicloalquilo, Cs-C7 cicloalquenilo o arilo ,- en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o Ci-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive,; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive ; en donde U es O, -NRi6, S, C (R17) 2, o -NS02Ri6; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo o heteroarilo; en donde R1S es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde B es arilo o heteroarilo; a condición no obstante, de que, si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o los átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina pueden ser solamente substituidos con uno o más de los siguientes —F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 150. El método de conformidad con las reivindicaciones 146, 147, 148, o 149, caracterizado porque el compuesto es enantiomérica y diastereoméricamente puro. 151. El método de conformidad con las reivindicaciones 146, 147, 148, o 149, caracterizado porque el compuesto es enantiomérica -o diastereoméricamente puro. 152. El método de conformidad con las reivindicaciones 146, 147, 148, o 149, caracterizado porque el compuesto es un isómero de imina Z puro o un isómero de alqueno Z puro. 153. El método de conformidad con las reivindicaciones 146, 147, 148, o 149, caracterizado porque el compuesto es un isómero de imina E puro o un isómero de alqueno E puro. 154. El método de conformidad con la reivindicación 146 o 147, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura: en donde cada uno de Ylt Y2, Y3 e Y4 es independientemente H; C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -N(R4)2/ o -CON(R4)2; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -CF3, o fenilo; en donde A es A' , QL-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril(Ci-Cg) alquilo o heteroaril (Ci-C6) alquilo; y en donde A' es 155. El método de conformidad con la reivindicación 146 o 147 caracterizado porque B es heteroarilo. 156. El método de conformidad con la reivindicación 146 o 147, caracterizado porque B es arilo. 157. El método de conformidad con la reivindicación 156, caracterizado porque B es fenilo y el fenilo es opcionalmente substituido con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -CF3, Ca-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, N(R4)2, -OR4, COR4, NC0R4, -C02R4, o -CON(R4)2. 158. El método de conformidad con la reivindicación 157, caracterizado porque A es arilo. 159. El método de conformidad con la reivindicación 157, caracterizado porque A es heteroarilo. 160. El método de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: ; y 161. El método de conformidad con la reivindicación 158, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: 163. El método de conformidad con la reivindicación 162, caracterizado porque el compuesto es 164. El método de conformidad con la reivindicación 148, caracterizado porgue B es Q6. 165. El método de conformidad con la reivindicación 164, caracterizado porque A es arilo. 166. El método de conformidad con la reivindicación 165, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura: 167. El método de conformidad con la reivindicación 166, caracterizado porque el compuesto es: 168. El método de conformidad con la reivindicación 149, caracterizado porque B es arilo. 169. El método de conformidad con la reivindicación 168, caracterizado porque A es (CH i7) - (CHR17) n-Z . 170. El método de conformidad con la reivindicación 169, caracterizado porque el compuesto es: 171. El método de conformidad con ' la reivindicación 146, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura: en donde cada R24 es independientemente uno o más de los siguientes: H, F, Cl, Br, I, CF3 o N02; y en donde R25 es metilo, etilo, alilo, fenilo y el fenilo es opcionalmente substituido con un F, Cl, Br, CF3, N02. 172. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un portador aceptable farmacéuticamente y un compuesto que tiene la estructura: en donde cada uno de Ylr Y2, Y3, e Y4 es independientemente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 ciclolaquilo, o C5~C cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -0R4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -C0N(R4)2, o -COOR4; arilo o eteroarilo; o cualquiera de dos de Yl7 Y2/ Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes puede constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; 0 -€? alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C cicloalquilo, C3-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C3) alquilo; en donde A es A', Q3, Q4, Q5, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Ci-Ce) alquilo, heteroaril (Ci-C3) alquilo, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo; o (CHR17) - (CHRi7) n-Z; en donde A' es RA . en donde Q3 es en donde Q4 es en donde ¾. y R2 son cada uno independientemente H, Cx- C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, o -CN; en donde R3 es H, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -OR6, arilo o heteroarilo; en donde R5 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -N(R4)2, -0R6 o arilo; en donde Rs es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada o arilo; en donde cada Ri7 es independientemente H; C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta c ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2)n-0- (C¾)m-CH3; en donde cada R20 es independientemente -H; ~C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R2i)2, -CON(R21)2, o -COOR2i; arilo o heteroarilo ; o dos grupos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H; Ca-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde ü es O, -NR16, S, C( i)2, o -NS02R16.; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, C-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo o heteroarilo; en donde RiS es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) ra-CH3 ; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde B es arilo, heteroarilo, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo tricíclico o Q6; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina puede ser solamente substituido con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde un heteroarilo tricíclico es un sistema aromático de tres elementos fusionados, en el cual uno o más de los anillos es heteroarilo; carbazol; o acridina: en donde Qs es en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o ¾-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 173. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador aceptable farmacéuticamente y un compuesto tiene la estructura: en donde cada uno de Y1; Y2, Y3, e Y4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3; -C -0R4/ -SR4, -0C0R4, -COR4, -NC0R4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Ylf Y2, Y3 e Y4 presentes, sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo me ilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-G7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo , arilo o aril (d-C6) alquilo; en donde A es A' , C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo o heteroarilo, aril (Ci-C3) alquilo o heteroaril (Ci-Cg) alquilo en donde A' es en donde Ra. y R2 son cada uno independientemente H, C±-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, o -CN; en donde R3 es H, Ca-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -ORs, arilo o heteroarilo ; en donde Rs es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -N(R4)2, -0RS o arilo; en donde Rs es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada o arilo; en donde B es arilo, o heteroarilo; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina pueden solamente ser substituidos con uno o más de los siguientes -F, Cl-, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 174. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un portador aceptable farmacéuticamente y un compuesto tiene la estructura: en donde cada uno de ??, Y2, Y3, e Y4 es independientemente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -0R4/ -SR4, -0C0R4, -C0R4, -NCOR4, -N(R4)2, - CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Yi, Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes puede constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalguilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C3) alquilo; en donde A es A' , Ca-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Ci-C3) alquilo, heteroaril (Ci-Cs) alquilo; en donde A' es en donde B es arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo tricíclico o Qs; en donde un heteroarilo tricíclico es un sistema aromático anular de tres elementos fusionados en el cual uno o más de los anillos es eteroarilo, carbazol; o acridina; en donde Q6 es en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o Ci-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 175. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un portador aceptable farmacéuticamente y un compuesto tiene la estructura: en donde cada uno de Y1# Y2, Y3, e Y independientemente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C ciclolaquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I N02; N3; -CN; -0R4, -SR4, -OCOR4, -C0R4, -NC0R4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de ??, Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C3) alquilo; en donde A es Q3, Q4, QS arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo; o (CHR17) - (CHRi7)n-Z; en donde Q3 es e donde Q5 es en donde cada Ri7 es independientemen e H; Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)ra-Z, o (CH2)n-0- (C¾)m-CH3; en donde cada R20 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3 ; -CN; -OR2i, -OCOR21, -COR2a, -NCOR21, -N(R21)2, -CON (R21) 2, 0-COOR21; arilo o eteroarilo; o dos grupos R20 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o Ci-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde U es 0, -?¾5, S, C(Ri7)2, o -NS02R16; en donde Z es C3-Ci0 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo o heteroarilo; en donde Ra5 es Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Cx-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ; en donde B es arilo o heteroarilo; a condición no obstante, de que, si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o los átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina pueden ser solamente substituidos con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 176. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 172, 173, 174, o 175, caracterizada porque el compuesto es un compuesto enantiomérica y diastereoméricamente puro. 177. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 172, 173, 174, o 175, caracterizada porque el compuesto es un compuesto enantiomérica o diastereoméricamente puro. 178. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 172, 173, 174 o 175, caracterizada porque el compuesto es un isómero de imina Z puro o un isómero de alqueno Z puro. 179. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 172, 173, 174, o 175, caracterizado porque el compuesto es un isómero de imina E puro o un isómero de alqueno E puro . 180. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 172, 173, 174, o 175, caracterizado porque la composición puede ser administrada oralmente. 181. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 172 o 173, caracterizada porque el compuesto tiene la estructura: en donde cada uno de Ylf Y2, Y3 e Y4 es independien emente H; C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -0R4, -N(R4)2, o -C0N(R4)2; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -CF3, o fenilo; en donde A es A' , Ci-C7- alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Ci-C3) alquilo o heteroaril (Ci-C6) alquilo; y en donde A' es 182. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 172, 173 o 175 en donde B es heteroarilo . 183. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 172 o 173, caracterizada porque B es arilo. 184. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 183, caracterizada porque B es fenilo y el fenilo es opcionalmente substituido con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -CF3, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, N(R)2, -0R , C0R4, NC0R4, -C02R4í o -CON(R4)2. 185. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 184, caracterizada porque A es arilo. 186. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 184, caracterizada porque A es heteroarilo. 187. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 186, caracterizada porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: 188. La composición farmacéutica de conformidad con la-reivindicación 174, caracterizada porque B es Q6. 189. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 188, caracterizada porque A es arilo. 190. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 189, caracterizada porque el compuesto tiene la estructura: 191. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 190, caracterizada porque el compuesto es: 192. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 175, caracterizada porque B es arilo. 193. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 192, caracterizada porque A es (CHRn) -(CHR17)n-Z. 194. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 193, caracterizada porque el compuesto es: en donde cada uno de Yi, Y2, Y3/ e Y4 es independientemente H; C^-C-? alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 ciclolaquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -0R4/ -SR4/ -0C0R4, -C0R4, -NC0R4í -N(R4)2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Yi, Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi; en donde cada R4 es independientemente -H; C3.-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (QL-C3) alquilo; en donde A es ?' , Q3, Q4, Q5, Cx-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril ( -Cs) alquilo, heteroaril (Ci-C3) alquilo, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo; o (CHR17) - (CHR17)n-Z; en donde A' es en donde Q3 es en donde Q4 es en donde ¾. y R2 son cada uno independientemente H, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, o -CN; en donde R3 es H, Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F , -Cl, -Br, -I, -N02, -CN, -OR6, arilo o eteroarilo; en donde R5 es C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -N(R4)2, -OR6 o arilo; en donde Rs es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada o arilo; en donde cada R17 es independientemente H; Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, QL~C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2)n-0- (CH2)ra-CH3; en donde cada R20 es independientemente -H; C1.-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02 ; -N3; -CN; -OR2i, -OCOR21, -COR21, -NCORai, -N(R21) 2, -CON(R21) 2, o-COOR21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R2o presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2X es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (d-C6) alquilo ; en donde cada m- es un entero desde 0 hasta 4 inclusive; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive ; en donde U es 0, -NR16, S, C (Ri7) 2, o -NS02Ri6; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo o heteroarilo; en donde Ri6 es Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C^-C6 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) q-0- (CH2) m-CH3 ,- en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive ,- en donde B es arilo, heteroarilo, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo tricíclico o Qs; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina pueden ser solamente substituidos con uno o más de los siguientes -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; en donde un heteroarilo tricíclico es un sistema aromático de tres elementos fusionados, en el cual uno o más de los anillos es heteroarilo; carbazol; o acridina: en donde Q6 es en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o Ci-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 196.Un compuesto que tiene la estructura: en donde cada uno de Yi, Y2/ Y3, e Y4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o —I; -M02; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -CO0R4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Yl7 Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo, polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C3) alquilo; en donde A es A' , C.-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Ci-C3) alquilo o heteroaril (Ci-Cg) alquilo; en donde A' es en donde ¾. y 2 son cada uno independientemente H, ¾-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02, o -CN; en donde R3 es H, C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -F, -Cl, -Br, -I, -N02/ -CN, -ORs, arilo o heteroarilo; en donde R5 es C -C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -N(R4)2, -ORe o arilo; en donde Re es L-C6 alquilo de cadena recta o ramificada o arilo; en donde B es arilo, o heteroarilo; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina pueden solamente ser substituidos con uno o más de los siguientes -F, Cl-, -Br, -I, -CN, me etilo o metoxi; en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 197. Un compuesto tiene la estructura: en donde cada uno de ??, Y2, Y3, e Y4 es independientemente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 ciclolaquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -0R4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, o -COOR4; arilo o heteroarilo; o cualquiera de dos de Y1( Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Cx-Cg) alquilo; en donde A es A' , C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Ci-C6) alquilo, heteroaril (Ci-C3) alquilo; en donde A' es en donde B es arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo tricíclico o Qs; en donde un heteroarilo tricíclico es un sistema aromático anular de tres elementos fusionados en el cual uno o más de los anillos es heteroarilo, carbazol; o acridina; en donde Q6 es en donde n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o ¾-C4 alquilo de cadena recta o ramificada; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 198. Un compuesto tiene la estructura: en donde cada uno de ? , Y2, Y3, e Y4 es independientemente H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 ciclolaquilo, o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o I; N02; N3; -CN; -0R4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4),2, o -COOR4; arilo o heteroarilo o cualquiera de dos de ??, Y2, Y3 e Y4 presentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden constituir un grupo metilendioxi ; en donde cada R4 es independientemente -H; C1.-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo, arilo o aril (Ci-C6) alquilo; en donde A es Q3, Q4, Q5, arilo substituido con un arilo o heteroarilo, heteroarilo substituido con un arilo o heteroarilo; o ( CHRi7 ) - ( CHR17 ) n- Z ; en donde Q3 es en donde Q5 es en donde cada R17 es independientemente H; Ci-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, Ci-C7 polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C5-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, O (CH2)n-0- (CH2)ra-CH3; en donde cada R20 es independientemente -H; C1-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo o C5-C7 cicloalquenilo; -F, -Cl, -Br, o -I; -N02; -N3 ; -CN; -0R21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2í -CON(R2i)2, o-C00R21; arilo o heteroarilo; o dos grupos R2o p esentes sobre átomos de carbono adyacentes pueden juntarse para formar un grupo metilendioxi ; en donde cada R2i es independientemente -H; Ci-C7 alquilo, monofluoroalquilo o polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada; C2-C7 alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada; C3-C7 cicloalquilo, C5-C7 cicloalquenilo o arilo; en donde cada R22 es independientemente H, F, Cl, o C4 alquilo de cadena recta o ramificada; en donde q es un entero desde 2 hasta 4 inclusive; en donde cada m es un entero desde 0 hasta 4 inclusive ; en donde cada n es un entero desde 1 hasta 4 inclusive ,- en donde cada p es un entero desde 0 hasta 2 inclusive; en donde U es O, -NR16, S, C(R17)2, o -NS02Ri6; en donde Z es C3-C10 cicloalquilo, C4-C7 éter cíclico, C4-C7 tioéter cíclico, arilo o heteroarilo; en donde R16 es L-C6 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-C monofluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C1-C polifluoroalquilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquenilo de cadena recta o ramificada, C2-C7 alquinilo de cadena recta o ramificada, C3-C7 cicloalquenilo, -(CH2)m-Z, o (CH2) Q-0- (C¾) m-CH3 ; en donde B es arilo o heteroarilo; a condición no obstante, de que si B es arilo o heteroarilo el átomo de carbono o átomos de carbono orto en el átomo de nitrógeno del enlace imina pueden ser solamente substituidos con uno o más de los siguientes —F, -Cl, -Br, -I, -CN, metilo, etilo o metoxi; o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 199. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 195, 196, 197, o 198, caracterizado porque es enantiomérica y diastereoméricamente puro. 200. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 195, 196, 197, o 198, caracterizado porque es enantiomérica o diastereoméricamente puro. 201. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 195, 196, 197, o 198, caracterizado porque es un isómero de imina Z puro o un isómero de alqueno Z puro . 202. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 195, 196, 197, o 198, caracterizado porque es un isómero de imina E puro o un isómero de alqueno E puro . 203. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 195, 196, 197, o 198, caracterizado porque el compuesto puede ser administrado oralmente. 204. El compuesto de conformidad con la reivindicación 195 o 196, caracterizado porque tiene la estructura: en donde cada uno de ?a, Y2, Y3 e Y4 es independientemente H; C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -0R4, -N(R4)2, o -CON(R4)2; en donde cada R4 es independientemente -H; C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, -CF3; o fenilo; en donde A es A' , C1-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, arilo, heteroarilo, aril (Ci-C6) alquilo o heteroaril (Ci-Cg) alquilo; y en donde A' es 205. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 195, 196 o 197, caracterizado porque B es heteroarilo . 206. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 195 o 196, caracterizado porque B es arilo. 207. El compuesto de conformidad con la reivindicación 206, caracterizado porque B es fenilo y el fenilo es opcionalmente substituido con uno o más de los siguientes: -F, -Cl, -Br, -CF3, C!-C7 alquilo de cadena recta o ramificada, N(R4)2, -OR4, COR4, WCOR4, -C02R4, o -CON(R4)2. 208. El compuesto de conformidad con la reivindicación 207, caracterizado porque A es arilo. 209. El compuesto de conformidad con la reivindicación 207, caracterizado porque A es heteroarilo. 210. El compuesto de conformidad con la reivindicación 209, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste de: 211. El compuesto de conformidad con la reivindicación 197, caracterizado porque B es Q6. 212. El compuesto de conformidad con la reivindicación 211, caracterizado porque A es arilo. 213. El compuesto de conformidad con la reivindicación 212, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura: 214. El compuesto de conformidad con la reivindicación 213, caracterizado porque el compuesto es: 215. El compuesto de conformidad con la reivindicación 198, caracterizado porque B es arilo. 216. El compuesto de conformidad con la reivindicación 215, caracterizado porgue A es (CHR17) - (CHR17) n-Z . 217. El compuesto de conformidad con la reivindicación 215, caracterizado porgue el compuesto es: 218. Un isómero de imina Z puro, del compuesto de conformidad con las reivindicaciones 195, 196, 197 o 198. 219. Un isómero de imina E puro, del compuesto de conformidad con las reivindicaciones 195, 196, 197 o 198. 220. Una composición farmacéutica caracterizada porgue comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de cualguiera del compuesto de conformidad con las reivindicaciones 195, 196, 197 o 198, y un · portador aceptable farmacéuticamente . 221. Una composición farmacéutica caracterizada porque es elaborada al combinar una cantidad efectiva terapéuticamente de cualquiera de los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 195, 196, 197 o 198, y un portador aceptable farmacéuticamente. 222. Un proceso para elaborar una composición farmacéutica caracterizado porque comprende combinar una cantidad efectiva terapéuticamente de los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 195, 196, 197 o 198, y un portador aceptable farmacéuticamente. 223. Un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión, caracterizado porque comprende administrar al sujeto uña cantidad de los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 195, 196, 197, o 198, efectiva para tratar la depresión del sujeto. 224. Un método de tratar a un sujeto que sufre de ansiedad, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad del compuesto de conformidad con las reivindicaciones 195, 196, 197 o 198, efectiva para tratar la ansiedad del sujeto. 225. Un método de tratar a un sujeto que sufre de depresión y ansiedad, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad del compuesto de conformidad con las reivindicaciones 195, 196, 197 o 198, efectiva para tratar la ansiedad y la depresión del sujeto. 226. Un método de tratar la depresión en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una composición que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y una cantidad efectiva terapéuticamente de un antagonista del receptor de GAL3, caracterizado porque: (a) el antagonista del receptor de GAL3 enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior que la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GALl humano; (b) (1) el antagonista del receptor de GAL3 no inhibe la actividad de la monoamina oxidasa A central en más de 50 por ciento, a una concentración de 10 µ?; y (2) el antagonista del receptor de GAL3 no inhibe la actividad de la monoamnina oxidasa B central en más de 50 por ciento, a una concentración de 10 µ ; y (c) el antagonista del receptor de GAL3 enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza a cada uno de los siguientes transportadores: transportador de serotonina, transportador de norepinefriña y transportador de dopamina. 227. El método de conformidad con la reivindicación 226, caracterizado porque el antagonista del receptor enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos 30 veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GALl humano. 228. El método de conformidad con la reivindicación 227, caracterizado porque el antagonista del receptor enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos 50 veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GALl humano. 229. El método de conformidad con la reivindicación 228, caracterizado porque el antagonista del receptor enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos 100 veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GALl humano. 230. El método de conformidad con la reivindicación 229, caracterizado porque el antagonista del receptor enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos 200 veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GALl humano. 231. El método de conformidad con la reivindicación 226, caracterizado porque el antagonista del receptor enlaza adicionalmente al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GAL2 humano. 232. El método de conformidad con la reivindicación 226, caracterizado porque el antagonista del receptor también enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza a cada uno de los receptores de 5HT1B humano, 5HTiD humano, 5HTiE humano, 5???? humano, 5HT2A humano, 5HT2c de rata, 5HTS humano y 5HT7 humano. 233. El método de conformidad con la reivindicación 226, caracterizado porque el antagonista del receptor enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor ¾ de histamina humana. 234. El método de conformidad con la reivindicación 226, caracterizado porque al antagonista del receptor también enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza a los receptores Di, D2, D3, D4 y D5 de dopamina humana. 235. El método de conformidad con la reivindicación 226, caracterizado porque el antagonista del receptor también enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al adrenoreceptor a1A humano, al adrenoreceptor cc1B humano, y al adrenoreceptor ociD humano. 236. El método de conformidad con la reivindicación 226, caracterizado porgue el antagonista del receptor también enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al adrenoreceptor a2¾ humano, al adrenoreceptor a2B humano y al adrenoreceptor cc2c humano. 237. El método de conformidad con la reivindicación 226, caracterizado porque el antagonista del receptor también enlaza al receptor de 6AL3 humano con una afinidad de enlace menos de diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de 5HT4 humano. 238. El método de conformidad con la reivindicación 226, caracterizado porque el antagonista del receptor también enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace menos de diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de 5HT1A humano. 239. El método de conformidad con la reivindicación 226, caracterizado porque el antagonista del receptor no inhibe la actividad de la monoamina oxidasa A central en más de 30 por ciento. 240. El método de conformidad con la reivindicación 226, caracterizado porque el antagonista del receptor no inhibe la actividad de la monoamina oxidasa B central en más de 30 por ciento. 241. El método de conformidad con la reivindicación 226, caracterizado porque el antagonista del receptor no inhibe la actividad de la monoamina oxidasa A central en más de 15 por ciento. 242. El método de conformidad con la reivindicación 226, caracterizado porque el antagonista del receptor no inhibe la actividad de la monoamina oxidasa B central en más de 15 por ciento. 243. Un método de tratar la ansiedad en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto una composición que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y una cantidad efectiva terapéuticamente de un antagonista del receptor de GAL3 , caracterizado porque: (a) el antagonista del receptor de GAL3 enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior que la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GALl humano y (b) el antagonista del receptor de GAL3 enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza a cada uno de los transportadores siguientes: transportador de serotonina, transportador de norepinefriña, y transportador de dopamina. 244. El método de conformidad con la reivindicación 243, caracterizado porque el antagonista del receptor enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos 30 veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GALl humano. 245. El método de conformidad con la reivindicación 244, caracterizado porque el antagonista del receptor enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos 50 veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GALl humano. 246. El método de conformidad con la reivindicación 245, caracterizado porque el antagonista del receptor enlaza al receptor de GAL3 con una afinidad de enlace al menos cien veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GALl humano . 247. El método de conformidad con la reivindicación 246, caracterizado porque el antagonista del receptor enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos 200 veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GALl humano. 248. El método de conformidad con la reivindicación 243, caracterizado porque el antagonista del receptor adicionalmente enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de GAL2 humano . 249. El método de conformidad con la reivindicación 243, caracterizado porque el antagonista del receptor también enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la -que enlaza a cada uno de los receptores de 5HTIB humano, 5HT1D humano, 5HT1E humano, 5???? humano, 5??2? humano, 5HT2c de rata, 5HTS humano, 5HT7 humano. 250. El método de conformidad con la reivindicación 243, caracterizado porgue el antagonista del receptor enlaza también al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor ¾ de histamina humana . 251. El método de conformidad con la reivindicación 243, caracterizado porque el antagonista del receptor también enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza a los receptores Dl7 D2, D3, D4 y D5 de dopamina humana. 252. El método de conformidad con la reivindicación 243, caracterizado porque el antagonista del receptor también enlaza al receptor de GAL 3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al adrenoreceptor <¾¾ humano, al adrenoreceptor ctis humano, y al adrenoreceptor (XID humano. 253. El método de conformidad con la reivindicación 243, caracterizado porque el antagonista del receptor también enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace al menos diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al adrenoreceptor 2A humano, al adrenoreceptor a2? humano y al adrenoreceptor 2c humano. 254. El método de conformidad con la reivindicación 243, caracterizado porque el antagonista del receptor también enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace menos de diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de 5HT4 humano . 255. El método de conformidad con la reivindicación 243, caracterizado porque el antagonista del receptor también enlaza al receptor de GAL3 humano con una afinidad de enlace menos de diez veces superior a la afinidad de enlace con la cual enlaza al receptor de 5HT1A humano .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77534101A | 2001-01-31 | 2001-01-31 | |
| PCT/US2002/004608 WO2002060392A2 (en) | 2001-01-31 | 2002-01-31 | Use of gal3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA03006812A true MXPA03006812A (es) | 2004-10-15 |
Family
ID=25104097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA03006812A MXPA03006812A (es) | 2001-01-31 | 2002-01-31 | Uso de antagonistas de receptores de gal3 para el tratamiento de depresion y/o ansiedad y compuestos utiles en los metodos de tratamiento. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP2140864A3 (es) |
| JP (3) | JP4739650B2 (es) |
| KR (1) | KR20040041092A (es) |
| CN (2) | CN101406469B (es) |
| AU (2) | AU2002247149B2 (es) |
| BG (1) | BG108114A (es) |
| BR (1) | BR0206844A (es) |
| CA (3) | CA2672805A1 (es) |
| CZ (1) | CZ20032341A3 (es) |
| EA (1) | EA006486B1 (es) |
| HR (1) | HRP20030608A2 (es) |
| HU (1) | HUP0401858A3 (es) |
| IL (2) | IL157102A0 (es) |
| IS (1) | IS6880A (es) |
| MX (1) | MXPA03006812A (es) |
| NO (1) | NO20033388L (es) |
| NZ (1) | NZ527163A (es) |
| PL (1) | PL369270A1 (es) |
| SK (1) | SK9562003A3 (es) |
| UA (1) | UA74421C2 (es) |
| YU (1) | YU60803A (es) |
| ZA (1) | ZA200305686B (es) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL369270A1 (en) * | 2001-01-31 | 2005-04-18 | H.Lundbeck A/S | Use of gal3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods |
| BR0307429A (pt) * | 2002-02-05 | 2004-12-28 | Novo Nordisk As | Composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, e, método para o tratamento de distúrbios ou doenças relacionadas com receptor de histamina h3 |
| CN101973925B (zh) * | 2010-10-15 | 2012-03-28 | 中国药科大学 | 具有抗炎活性的2-吲哚酮类化合物、其制备方法及医药用途 |
| CN104903312B (zh) * | 2013-10-07 | 2019-01-29 | 卡德门企业有限公司 | Rho激酶抑制剂 |
| CA3048357A1 (en) | 2016-12-29 | 2018-07-05 | Minoryx Therapeutics S.L. | Heteroaryl compounds and their use |
| CN111032039B (zh) | 2017-08-03 | 2024-03-26 | 卡莱克汀科学有限责任公司 | 用于预防和治疗医学障碍的化合物及其用途 |
| JP2022523333A (ja) * | 2019-01-30 | 2022-04-22 | トゥルーバインディング，インコーポレイテッド | 抗ｇａｌ３抗体およびその使用 |
| CN113317221B (zh) * | 2021-06-18 | 2023-01-31 | 青岛百宜电器有限公司 | 自动梳毛机 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS50140441A (es) * | 1974-04-23 | 1975-11-11 | ||
| GB1477349A (en) * | 1975-09-24 | 1977-06-22 | Ciba Geigy Ag | Azo pigments |
| MA18829A1 (fr) * | 1979-05-18 | 1980-12-31 | Ciba Geigy Ag | Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique |
| US4946956A (en) * | 1988-09-21 | 1990-08-07 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Arylenediamine substituted pyrimidines |
| JPH02300264A (ja) * | 1989-05-16 | 1990-12-12 | Fuji Photo Film Co Ltd | アミノピリミジンアゾメチン色素とその製造方法 |
| JPH02308248A (ja) * | 1989-05-24 | 1990-12-21 | Fuji Photo Film Co Ltd | アミノピリミジン系色素形成カプラーおよび該カプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
| HUT64323A (en) * | 1992-06-09 | 1993-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production new piperazinyl-bis(alkyl-amino)-pyrimidine derivatives |
| DK69693D0 (da) * | 1993-06-14 | 1993-06-14 | Neurosearch As | Farven lilla |
| DK0765314T3 (da) * | 1994-06-15 | 2003-08-25 | Otsuka Pharma Co Ltd | Benzoheterocykliske derivater, der kan anvendes som vasopressin- eller oxytocinmodulatorer |
| DE4435477A1 (de) * | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Bayer Ag | Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate |
| JP3228516B2 (ja) * | 1995-04-12 | 2001-11-12 | 株式会社上野製薬応用研究所 | ナフトール誘導体およびその製法 |
| EP0835254B1 (fr) * | 1995-06-02 | 1999-09-01 | Synthelabo | Derives d'oxazolidinone, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP1000025B1 (en) * | 1995-10-13 | 2007-02-21 | Transitions Optical, Inc. | Substituted naphthopyrans |
| FR2741072B1 (fr) * | 1995-11-09 | 1997-12-12 | Synthelabo | Derives d'oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US6329197B2 (en) | 1996-10-09 | 2001-12-11 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding galanin GALR3 receptors and uses thereof |
| PT891978E (pt) * | 1997-07-18 | 2002-07-31 | Hoffmann La Roche | Derivados de 5h-tiazolo (3,2-a) pirimidina |
| JPH11158073A (ja) * | 1997-09-26 | 1999-06-15 | Takeda Chem Ind Ltd | アデノシンａ３拮抗剤 |
| CN1240210A (zh) * | 1998-04-17 | 2000-01-05 | 伊莱利利公司 | 取代的三环化合物 |
| AU770309B2 (en) * | 1998-06-05 | 2004-02-19 | Regent Court Technologies | Monoamine oxidase (MAO) inhibitors and uses thereof |
| PE20001236A1 (es) * | 1998-11-13 | 2000-11-10 | Lilly Co Eli | Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores |
| EP1196397B1 (en) * | 1999-06-02 | 2005-08-17 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases |
| AU5108000A (en) * | 1999-06-10 | 2001-01-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof |
| DE60043397D1 (de) * | 1999-12-28 | 2010-01-07 | Pharmacopeia Inc | Cytokine, insbesondere tnf-alpha, hemmer |
| PL369270A1 (en) * | 2001-01-31 | 2005-04-18 | H.Lundbeck A/S | Use of gal3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods |
-
2002
- 2002-01-31 PL PL02369270A patent/PL369270A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-01-31 CZ CZ20032341A patent/CZ20032341A3/cs unknown
- 2002-01-31 CA CA002672805A patent/CA2672805A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-31 UA UA2003088106A patent/UA74421C2/uk unknown
- 2002-01-31 JP JP2002560588A patent/JP4739650B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-31 CN CN200810170443XA patent/CN101406469B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-31 HU HU0401858A patent/HUP0401858A3/hu unknown
- 2002-01-31 AU AU2002247149A patent/AU2002247149B2/en not_active Ceased
- 2002-01-31 BR BR0206844-3A patent/BR0206844A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-31 IL IL15710202A patent/IL157102A0/xx unknown
- 2002-01-31 CN CNB028077547A patent/CN100446767C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-31 YU YU60803A patent/YU60803A/sh unknown
- 2002-01-31 HR HR20030608A patent/HRP20030608A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-01-31 CA CA2671776A patent/CA2671776C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-31 EP EP09010003A patent/EP2140864A3/en not_active Withdrawn
- 2002-01-31 NZ NZ527163A patent/NZ527163A/en unknown
- 2002-01-31 EP EP02714918A patent/EP1363638A4/en not_active Withdrawn
- 2002-01-31 MX MXPA03006812A patent/MXPA03006812A/es active IP Right Grant
- 2002-01-31 KR KR10-2003-7010147A patent/KR20040041092A/ko not_active Ceased
- 2002-01-31 SK SK956-2003A patent/SK9562003A3/sk unknown
- 2002-01-31 EA EA200300850A patent/EA006486B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-31 EP EP09010004A patent/EP2140862A3/en not_active Withdrawn
- 2002-01-31 CA CA2438582A patent/CA2438582C/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-07-21 IS IS6880A patent/IS6880A/is unknown
- 2003-07-23 ZA ZA200305686A patent/ZA200305686B/en unknown
- 2003-07-29 NO NO20033388A patent/NO20033388L/no unknown
- 2003-08-20 BG BG108114A patent/BG108114A/bg unknown
-
2008
- 2008-01-25 AU AU2008200385A patent/AU2008200385B2/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-02-19 JP JP2009037247A patent/JP2009173657A/ja active Pending
- 2009-05-14 IL IL198759A patent/IL198759A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-07-24 JP JP2009172594A patent/JP2010006813A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20030078271A1 (en) | Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods | |
| RS60803B1 (sr) | Procesni uložak i aparat za izradu slika | |
| US20090318504A1 (en) | Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods | |
| JP5754040B2 (ja) | ＴＮＦαシグナル伝達のモジュレータ | |
| AU2008200385B2 (en) | Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods | |
| WO1996039403A1 (en) | 1-(n'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles as dopamine receptor ligands | |
| US7220775B2 (en) | Compound useful for the treatment of neuropathic pain | |
| AU2002247149A1 (en) | Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods | |
| US20040110821A1 (en) | GAL3 receptor antagonists for the treatment of affective disorders | |
| WO2004093789A2 (en) | Use of galr3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods | |
| WO2004014307A2 (en) | Gal3 antagonists for the treatment of neuropathic pain | |
| WO2004014376A1 (en) | Gal3 receptor antagonists for the treatment of affective disorders | |
| US6211366B1 (en) | Bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles | |
| US5773616A (en) | Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US5948912A (en) | Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands | |
| HK1133201A (en) | Use of gal3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods | |
| HK1133202A (en) | Use of gal 3 receptor antagonists for the treatment of depression and /or anxiety and compounds useful in such methods | |
| AU2008200380A1 (en) | Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or rights | ||
| FG | Grant or registration |