MXPA03002346A - Sal nueva de perindopril y composiciones farmaceuticas que la contienen. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con una sal nueva de perindopril y con composiciones farmaceuticas que la contienen.

Description

SAL NUEVA DE PERINDOPRIL Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LA CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una sal nueva de perindopril y con composiciones farmacéuticas que la contienen. El perindopril, o ácido (2S) -2 - [ ( 1S) -carbetoxibutilamino] -1-oxo-propil- (2S , 3aS , 7aS) perhidroindol-carboxílico, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina I (CEI) es un compuesto conocido específicamente para el tratamiento de hipertensión arterial y fallo cardíaco. El perindopril se ha descrito previamente en la especificación de patente EP 0 049 658. En esa patente europea se menciona, como es habitual, que los compuestos de la invención se pueden presentar en forma de sales de adición con una base o ácido, mineral u orgánico, farmacéuticamente aceptable. Los compuestos que se describen en esa patente no están en forma de sal y principalmente, cuando se mencionan a modo de ejemplo las sales de adición con una base o ácido f rmacéuticamente aceptable, se proporciona la sal de sodio o el maleato. Sin embargo, en el desarrollo de ese producto, se ha demostrado que es muy difícil encontrar una sal farmacéuticamente aceptable que tenga no sólo buena biodisponíbilidad sino que también sea de estabilidad adecuada para que pueda utilizarse para la preparación y almacenamiento de composiciones farmacéuticas. En los estudios de producto llevados a cabo originalmente, la sal de terbutilamina de perindopril ha demostrado presentar la calidad adecuada para el desarrollo de producto y es eata sal de terbutilamina de perindopril la que actualmente se comercializa. Se ha estudiado la forma diferente a la sal, así como las sales de maleato y de sodio. En el desarrollo de los estudios de estabilidad ante la temperatura y humedad se ha encontrado que la aal de sodio no es adecuada para manejo debido a que se convierte inmediatamente en un aceite al contacto con la atmósfera; respecto a la forma diferente de una sal y el maleato, se degradan rápidamente bajo tales condiciones (aproximadamente 25 a 30% del producto se degrada en 8 días, a 50°C) . La sal de terbutilamina por lo tanto es única en mostrar la mejor estabilidad en comparación con otras formas estudiadas. Sin embargo, en vista de la fragilidad intrínseca del perindopril, la sal de terbutilamina no ha sido capaz de proporcionar una solución completa a los problemas de estabilidad del producto ante el calor y la humedad. En realidad, para la comercialización, las tabletas de la sal de terbutilamina de perindopril en ciertos países, deben protegerse con medidas de empacado adicionales. Además, incluso para paísea de clima templado, la inestabilidad hace imposible obtener una vida de anaquel mayor de 2 años para las tabletas. Finalmente, para la comercialización de las tabletas, se han tenido que comercializar "para que se almacenen a una temperatura menor o igual a 30o". Por supuesto, estas restricciones resultan onerosas, especialmente en términos de organización y costos, y parece especialmente útil tratar de desarrollar una sal nueva de perindopril con el fin de reducir estas limitaciones debido a la sal de terbutilamina . Se han estudiado muchas sales y, como se indica en lo anterior, las sales utilizadas habitualmente en el sector farmacéutico han demostrado no ser utilizables. Por otra parte, de una manera sorprendente se ha encontrado que la sal de arginina de perindopril, además de ser nueva, tiene ventajas completamente inesperadas con respecto a todas las demás sales estudiadas y, más específicamente, sobre la sal de terbutilamina de perindopril. En consecuencia, la presente invención se relaciona con la sal de arginina de perindopril, sus hidratos y también con composiciones farmacéuticas que la comprenden. La sal de arginina de perindopril preferiblemente es la sal de la arginina natural (L-arginina) .

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, en consecuencia comprenden la sal de arginina de perindopril junto con uno o más excipientes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables y apropiados. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se puede mencionar más fácilmente aquellas que son adecuadas para administración oral, parenteral o nasal, tabletas o pildoras, tabletas sublinguales, cápsulas de gelatina, grageas, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos, etcétera. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención preferiblemente serán tabletas de liberación inmediat . La dosificación útil varía de acuerdo con la edad y peso del paciente, la naturaleza y gravedad del desorden así como con la vía de administración la cual puede ser oral, nasal, rectal o parenteral. La cantidad de sal de arginina contenida en las composiciones de acuerdo con la invención es de 0.2 a 10 mg, de manera preferencial de 1 a 10 mg . Estas composiciones farmacéuticas son de uso en el tratamiento de hipertensión y fallo cardíaco. Las características básicas de esta sal son su muy alta estabilidad ante el calor y la humedad, en comparación con la sal de terbutilamina .

Los estudios de estabilidad a largo plazo llevados a cabo bajo condiciones muy precisas de temperatura y humedad han proporcionado los resultados que se indican en la tabla que se presenta posteriormente. En ese estudio, se realizaron ensayos en perindopril por cromatografía líquida de alta presión en fase inversa utilizando, como eluyente, una fase acuosa (que comprende heptansulfonato de sodio y el pH el cual es de 2) y acetonitrilo (67/33) . La detección del producto se llevó a cabo en la región UV (215 nm) . El estudio se llevó a cabo utilizando tabletas de liberación inmediata que contienen 2.4 mg de la sal de arginina de perindopril o 2.0 mg de la sal de terbutilamina de perindopril (cada una de las dos tabletas contiene 1.7 mg de perindopril) . Las tabletas se sometieron a ensayos 6 meses después del inicio del almacenamiento de las tabletas a diferentes temperaturas y humedades relativas (% de R.H.). La sal de arginina utilizada en este estudio es la sal de L-arginina. Se ha preparado de acuerdo con el método clásico de salificación de química orgánica.

Condicionas a Sal de terbutilamina de Sal de arginina de loe 6 meeea perindopil perindopril Porcentaje remanente (%) Porcentaje remanente (5) 25°C 101.0 99.5 60% .H. 30°C 94.4 98.1 60% R.H. 40°C 67.2 98.6 75% R.H.

Los resultados que se presentan en la tabla anterior muestran muy claramente la gran estabilidad de la sal de arginina en comparación con la sal de terbutilamina . En realidad, después de 6 meses, prácticamente no se ha llevado a cabo degradación de la sal de arginina, mientras que la sal de terbutilamina muestra una tasa de degradación de aproximadamente 33%. Estos resultados son completamente inesperados y no se han deducido ni se han sugerido por las enseñanzas de la literatura respecto a este producto. Los resultados nos permiten considerar las restricciones mucho menos onerosas con respecto al envasado de las composiciones farmacéuticas y también obtener una vida de anaquel de por lo menos tres años para nuestras composiciones farmacéuticas.

Claims (5)

REIVINDICACIONES

1. La sal de arginina de perindopril y sus hidratos .

2. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, la sal de arginina de perindopril y aus hidratos, combinados con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

3. La composición farmacéutica, como se describe en la reivindicación 2, caracterizada porque se presenta en forma de una tableta de liberación inmediata.

4. La composición farmacéutica, como se describe en la reivindicación 2 o reivindicación 3, caracterizada porque contiene de 0.2 a 10 mg de la sal de arginina de perindopril.

5. La composición farmacéutica, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, para uso en la preparación de un medicamento diseñado para tratar hipertensión y fallo cardíaco.