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MXPA03000407A - Formulacion oftalmica de una droga selectiva para la inhibicion de cicloxigenasa-2. - Google Patents

Formulacion oftalmica de una droga selectiva para la inhibicion de cicloxigenasa-2.

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Publication number
MXPA03000407A
MXPA03000407A MXPA03000407A MXPA03000407A MXPA03000407A MX PA03000407 A MXPA03000407 A MX PA03000407A MX PA03000407 A MXPA03000407 A MX PA03000407A MX PA03000407 A MXPA03000407 A MX PA03000407A MX PA03000407 A MXPA03000407 A MX PA03000407A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
composition
eye
drug
cox
inhibition
Prior art date
Application number
MXPA03000407A
Other languages
English (en)
Inventor
Leslie C Hawley
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of MXPA03000407A publication Critical patent/MXPA03000407A/es

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Abstract

Una composicion farmaceutica adecuada para la administracion topica en el ojo que contiene una droga selectiva para la inhibicion de COX-2 o nanoparticulas de una droga de baja solubilidad en agua, en una concentracion efectiva para el tratamiento y/o la profilaxis de un desorden en el ojo, y uno o mas ingredientes excipientes oftalmicamente aceptables que reducen la cantidad de composicion que sale del ojo a traves de la lacrimacion de manera tal que la composicion tiene un tiempo efectivo de permanencia en el ojo de 2 a 24 horas. La droga puede ser una droga selectiva para la inhibicion de COX-2 o una sal o prodroga de la misma en una concentracion efectiva para el tratamiento y/o la profilaxis de un desorden del ojo vinculado con COX-2. La composicion es, por ejemplo, una solucion, suspension y/o solucion/suspension gelificable in situ. Metodo de tratamiento y/o prevencion de un desorden en el ojo de un mamifero, preferentemente humano, que comprende administrar en cada una o mas de las aplicaciones topicas en el ojo una cantidad terapeutica o profilacticamente efectiva de una composicion de la invencion.

Description

FORMULACION OFTALMICA DE UNA DROGA SELECTIVA PARA LA INHIBICION DE CICLOOXIGENASA-2 CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene una droga de baja solubilidad en agua y que se utiliza a través de la aplicación tópica en el ojo para el tratamiento o la prevención de un desorden o una enfermedad oftálmica. En particular, la presente invención se relaciona con una formulación oftálmica de una droga selectiva para la inhibición de ciclooxigenasa -2 , que puede ser aplicada en el ojo para el tratamiento o la prevención de un desorden o una enfermedad oftálmica vinculada con la ciclooxigenasa -2. El campo de la presente invención incluye, además del uso terapéutico o profiláctico de dicha composición, el uso de dicha composición en la preparación de un medicamento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se han dado a conocer numerosos compuestos que tienen efecto selectivo, inhibitorio de la ciclooxigenasa -2, que es útil no sólo en forma terapéutica sino también profilácti ca, y que han sido utilizados tanto en el tratamiento de desórdenes específicos vinculados a la ciclooxigenasa -2, como en desórdenes en general. Entre tales compuestos se encuentran un gran número de pirazolilbencensulfonarnidas sustituidos como los revelad os en la patente U.S. 5.466.823, otorgada a Talley y otros, que incluyen, por ejemplo, el compuesto 4 - [5- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-l-il) bencensulfonamida, también denominado en la presente invención como celecoxib, y el compuesto 4 - [5- (3 -fluoro-4 -metoxifenil ) -3 -difluorometil ) - lH-pirazol - 1 -il ] bencensulfonamida, que en la presente se denomina también como deracoxib. El celecoxib tiene la estructura que se muestra en la fórmula ( I ) : Y el deracoxib tiene la estructura que se muestra en la fórmula (II) Se conocen otros compuestos que tienen efecto selectivo, inhibitorio de la ciclooxigenasa -2, y que se utilizan de manera terapéutica y profiláctica. Estos compuestos son isoxazolilbencensulfonamidas sustituidos, como se revelan en la patente estadounidense No. 5.633.272, otorgada a Talley y otros, que incluyen por ejemplo, el compuesto 4 -[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il] -bencensulfonamida, que también se denomina en la presente como valdecoxib, que tiene la estructura ilustrada en la fórmula (III) : El parecoxib, revelado en la patente estadounidense No. 5.932.598, otorgada a Talley y otros, es uno en una clase de prodrogas solubles en agua de drogas selectivas para la inhibición de COX-2. El parecoxib, que tiene la estructura de la fórmula (IV) ilustrada más abajo, se convierte rápidamente en la droga selectiva para la inhibición de COX-2 valdecoxib, insoluble en agua de manera sustancial, una vez que fue administrado.
De igual manera, otros compuestos que tienen efecto selectivo, inhibitorio de la ciclooxigenasa -2, útil en forma terapéutica y profiláctica son las (metilsulfonil ) -feni furanonas sustituidas, como se revela en la patente estadounidense No. 5.474.995, a nombre de Ducharme y otros, que incluyen por ejemplo el compuesto 3 ¦ -fenil-4- [4 (metilsulfonil) fenil] -5H-furan-2-ona, que en la presente se denomina también como rofecoxib, que tiene la estructura ilustrada en la fórmula (V) : La patente estadounidense No. 5.981.576, otorgada a Belley y otros, revela un serie más amplia de (metilsulf onil) fenil furanonas, que son útiles como drogas selectivas para la inhibición de ciclooxigenasa que incluyen - (1-ciclopropilmetoxi) -5, 5 -dimetil -4 - [4- (metilsulfonil) fenil] -5H-furan-2 -ona ( 1-ciclopropiletoxi ) -5, 5 -dimetil -4- [4- (metilsulfonil) fenil] -5H-furan-2-ona. La patente estadounidense No. 5.861.419, a nombre de Dube y otros, revela piridinas sustituidas, que son útiles como drogas selectivas para la inhibición de ciclooxigenasa -2, que incluyen por ejemplo, el compuesto 5 -cloro-3- (4 -metilsulfonil ) fenil-2- (2-metil-5-piridinil) iridina, que también se denomina en la presente como etoricoxib, y que tiene la estructura ilustrada en la fórmula (VI) : La solicitud de patente europea No. 0 863 134 revela el compuesto 2 - ( 3 , 5 -dif.luorofenil ) -3 - [4 - (met ilsulfonil ) fenil ] -2 -ciclopenten-l-ona, que es- útil como droga selectiva para la inhibición de ciclooxiqenasa-2. La patente estadounidense No. 6.034.256, a nombre de Cárter y otros, revela una serie de benzopiranos, que son útiles como drogas selectivas para la i nhibición de COX -2, que incluyen el compuesto de ácido (S) -6 , 8-dicloro-2- (trifluorometil) -2H-1-benzopiran-3 -carboxílico (VII).
La publicación de patente internacional No. WO 00/24719 revela piridazinonas sustituidas, que son útiles como drogas selectivas para la inhibición de COX-2, que incluyen el compuesto 2- (3 , 4-difluorofenil) -4- ( 3 -hidroxi - 3 -metil - 1 -butoxi) -5- [4-(metilsulfoníl) fenil] -3- (2H) -piridazinona . Un gran número de patentes que se refieren a compuestos selectivos inhibidores de la ciclooxigenasa -2 , incluyendo las que se mencionaron con anterioridad, revelan la utilización de dichos compuestos para aliviar la inflamación y aquéllos desórdenes relacionados con la inflamación. Por ejemplo, las patentes estadounidenses No. 5.633.272 y 5.760.068 sugie ren que los compuestos sobre los cuales éstas tratan son útiles para el tratamiento de la inflamación en una larga lista de enfermedades, incluyendo conjuntivitis. Masferrer & Kulkarni (1997), en Survey of Ophthalmology 41, Suplemento 2, 35 -40, tratan la u tilización de drogas selectivas para la inhibición de COX -2 en el tratamiento de la inflamación ocular, y proponen la administración oral de dichas drogas para tal fin. La publicación de patente internacional No. WO 00/32189 revela composiciones de celecox ib de aplicación oral que se utilizan en el tratamiento no sólo de enfermedades oftálmicas como retinitis, conjuntivitis, retinopatías , uveítis y fotofobia ocular, sino también de heridas agudas en el tejido ocular. También se revela en dicha patente que 1 as mencionadas composiciones de uso oral son útiles para el tratamiento de rechazo a un injerto corneal, neovascularización ocular, neovascularización retiniana, incluyendo las producidas por heridas o infecciones, retinopatía diabética, degeneración macular, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular. Las formulaciones de drogas antiinflamatorias no esferoidales (DAINEs) diseñadas para la administración tópica en el ojo para el alivio de la inflamación son conocidas en el arte previo. Por ejemplo, una mezcla racémica de ketorolac trometamina R ( + ) y S ( -) está formulada comercialmente como solución acuosa isotónica estéril de 0,5% en el producto Acular® de Syntex, (USA) Inc. y Allergan, Inc, que se indica para el alivio temporario de la picazón ocular p rovocada por la conjuntivitis alérgica de estación, y para el tratamiento de la inflamación postoperatoria ocasionada por la intervención quirúrgica de cataratas. Véase Physicians, Desk Reference, 54ta Edición (2000), páginas 491-492.
La patente estadounidense No. 4.474.751, otorgada a Haslam y otros, incorporada en la presente por referencia, revela composiciones oftálmicas acuosas liquidas que comprenden una droga, preferentemente una droga soluble en agua, junto con el 10% a 50% en peso de un polímero de termoestabilidad que forma un gel a temperatura corporal. Al aplicarse dicha composición líquida en el ojo, se forma un gel que retrasa la pérdida de la droga a través del drenaje lagrimal del ojo. La patente estadounidense No. 4.861.760, a nombre de Maz uel & Friteyre, incorporada a la presente por referencia, revela una composición líquida gelificante in si tu , adecuada para el uso oftálmico. La composición contiene una polisacárido en solución acuosa que sufre una transición de fase líquido -gel en respuesta a la fuerza iónica de la secreción lagrimal. Un polisacárido adecuado es goma gellan, que puede utilizarse en una concentración de 0,1% a 2% en peso de la composición. La patente estadounidense No. 5.587.175, a nombre de Viegas y otros, incorporada a l a presente por referencia, revela otras Estas composiciones consisten en un polímero que contiene un carboxilo ligeramente entrecruzado, tal como policarbo filo y tienen un pH de 3,0 a 6,5. Al aplicarse tal composición en el ojo, el contacto con la secreción lagrimal que tiene un pH de 7,2 a 7,4 ocasiona la gelificación e incrementa en consecuencia el tiempo de permanencia en el ojo, permitiendo de esta maner a la liberación continua de una droga contenida en la composición. Entre las drogas para las cuales dicha composición es utilizada se encuentran los antiinflamatorios tales como ibuprofen, flurbiprofen y naproxen, y los ésteres de los mismos; también ketorolac y suprofen. La patente estadounidense No. 5.876.744, a nombre de Della Valle y otros, incorporada a la presente por referencia, revela composiciones bioadhesivas y mucoadhesivas , entre las cuales se encuentran algunas que serían útiles como composici ones oftálmicas, que comprenden mezclas de- polímeros sintéticos tales como alcohol de polivinilo y. policarbofilo y biopolímeros tales como ácido algínico, ácido hialurónico y sulfato de dermatano. Dichas composiciones son capaces de incrementar el tiempo d e contacto de drogas específicas con él ojo en tratamiento, por ejemplo, de antiinflamatorios. La patente estadounidense no, 5.314.655, otorgada a Patel y otros, incorporada a la presente por referencia, revela formulaciones oftálmicas tópicas de una DAINE tal como que contienen una droga selectiva para la inhibición de ciclooxigenaaa-2 , seleccionada de etodolac, - (2- (ciclohexiloxi) -nitrofenil) -metanosulfonamida y meloxicam. La publicación de patente internacional No. WO 00/18387, incorporada a la presente por referencia, revela composiciones oftálmicas que comprenden un agente antimicrobiano de oxazolidinona y un agente antiinflamatorio. Se indica que el agente an iinflamatorio puede ser cualquiera de una amplia lista de agentes, incluyendo drogas selectivas para la inhibición de ciclooxigenasa-2 , como celecoxib. Se menc iona que el agente antiinflamatorio está presente en tal composición en una concentración "suficiente para reducir la inflamación" siguiendo la aplicación tópica en los tejidos tratados. Se dice que de 1 a 4 veces por dia se aplican de 1 a 4 gotas de una s olución suspensión, o una cantidad comparable de ungüento, gel u otra composición sólida o semisólida. La composición por lo general contiene el agente antiinflamatorio en una cantidad que oscila entre 0,01% a 1% en peso. La publicación de patente intern acional WO 00/25771, incorporada a la presente por referencia, revela composiciones oftálmicas que comprenden un análogo de prostaglandina , como latanoprost y un agente antiinflamatorio. Se dice que el agente antiinflamatorio reduce la pigmentación del iri s durante la terapia tópica de ¦ prostaglandina por glaucoma. El agente antiinflamatorio puede ser cualquiera de una amplia lista de agentes, incluyendo celecoxib y rofecoxib. Las publicaciones de patentes internacionales WO 00/18387 y WO 00/25771 que se men donaron en la presente con anterioridad, no se centralizan en los problemas vinculados a la formulación de una composición oftálmicamente aceptable, que comprenda una droga selectiva para la inhibición de ciclooxigenasa -2. Dichos problemas son particularmente significativos al considerarse las drogas selectivas para la inhibición de ciclooxigenasa -2 de baja solubilidad en agua, incluyendo celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib y 2 - (3 , 5-difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] -2 -ciclopenten-l -ona . Asimismo, la composición debe, por lo general, estar formulada de tal forma que posibilite la continua distribución de la droga en el ojo para que pueda ser terapéuticamente efectiva ante un desorden del ojo vinculado a la ciclooxigenasa-2. Por consiguiente, todavía existe la necesidad de un método para tratar y/o prevenir en forma tópica los desórdenes del ojo que se relacionan con la ciclooxigenasa-2. Es necesario un método que tenga un efecto terapéutico y/o profiláctico mediante la inhibición selectiva de ciclooxigenasa-2 (COX-2) , sin los efectos colaterales indeseables que se asocian con la inhibición de la ciclooxigenasa-1 (COX -X) , que pueden ocasionarse con DAINEs convencionales. Existe la necesidad particular de una formulación de una droga selectiva para la inhibición de COX -2 que sea oftálmicamente aceptable, particularmente una que tenga baja solubilidad en agua, que sea efectiva tanto profiláctica como terapéuticamente cuando se la administra de manera tópica en el ojo. También es necesaria una formulación que distribuya la droga de manera continua al ojo, durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo al menos durante dos horas, preferentemente más. La invención que aquí se describe intenta cubrir éstas y otras necesidades.
EXTRACTO DE LA INVENCION La presente invención provee una composición farmacéutica adecuada para la administración tópica en el ojo. La composición comprende nanopartículas de una droga de baja solubilidad en agua en una concentración efectiva para el tratamiento y/o la profilaxis de un desorden en el ojo, y uno o más ingredientes excipientes oftálmicamente aceptables que reducen la cantidad de composición que sale del ojo a través de la lacrimación de manera tal que la composición tiene un tiempo efectivo de permanencia en el ojo de 2 a 24 horas. La presente invención ofrece también una composición farmacéutica adecuada para la administración tópica en el ojo, que comprende una droga selectiva para la inhibición de COX -2 en una concentración efectiva para el trata miento y/o profilaxis de un desorden en el ojo, vinculado a la COX -2, y uno o más ingredientes excipientes oftálmicamente aceptables que reducen la cantidad de composición que sale del ojo a través de la lacrimación, de manera tal que la composición tiene un tiempo efectivo de permanencia de 2 a 24 horas. La lacrimación es la producción de secreción lagrimal, y puede desechar sustancias de los ojos mediante lavados externos y drenaje lagrimal hacia la cavidad nasofaríngea a través de los conductos nasolagri males. En la presente se hace mención al "tiempo efectivo de permanencia" para indicar el período de tiempo posterior a la aplicación de la composición en el ojo durante el cual una parte sustancial de la composición aplicada permanece in si tu y durante el cual la droga es liberada desde allí en una cantidad terapéutica y profilácticamente efectiva a los tejidos del ojo y/o a los fluidos segregados por éste. Por consiguiente, la composición ofrece la liberación continua en concentración efectiva durante un período de al menos 2 horas. Opcionalmente , una parte de la droga selectiva para la inhibición de COX -2 puede presentarse en la composición en forma de liberación inmediata para que la composición tenga una combinación de liberación de la droga inmediata y continua (descripta en la presente como "liberación dual") . La invención también ofrece un método para preparar un medicamento que trata o previene los desórdenes del ojo vinculados con la COX -2, utilizando una composición como la anteriormente descripta. La presente invención ofrece un método para tratar o prevenir un desorden del ojo, que comprende la aplicación de una composición como la descripta anteriormente en una dosis terapéutica o profilácticamente efectiva. La presente invención también contemp la un método de tratamiento o prevención de un desorden del ojo, vinculado con la COX-2, que comprende la aplicación en el ojo de una composición como la descripta anteriormente en una dosis terapéutica o profilácticamente efectiva. Los desórdenes del ojo vinculados con la COX -2 para los cuales es útil este método incluyen sin limitación alguna los desórdenes inflamatorios tales como endoftalmitis , epiescleritis , retinitis, iriditis, ciclitis, coroiditis, queratitis, conjuntivitis y blefaritis, incluyendo 1 a inflamación de más de una parte del ojo, como por ejemplo: retinocoroiditis , iridociclitis , iridociclocoroiditis (también conocida como uveitis) , queratoconjuntivitis, blefaroconjuntivitis, etc.; otras retinopatias relacionadas con la COX -2 incluyen retí nopatia diabética; tumores oculares; fotofobia ocular; traumas agudos de cualquier tejido del ojo que incluyen trauma postquirúrgico, por ejemplo: el que le sigue a una cirugía por cataratas o transplante de córnea; inflamación ocular postquirúrgica; miosi s intraoperativa rechazo a un injerto corneal; neovascularización ocular, por ejemplo retiniana, incluyendo la ocasionada por una herida o infección; degeneración macular; edema macular cistoideo; fibroplaaia retrolental ; glaucoma neovascular ; dolor ocular; y efectos colaterales vinculados a la COX -2 por la terapia ocular de prostaglandina que incluye incremento de la pigmentación del iris, disrupción de la barrera acuosa sanguínea y edema macular cistoideo. Debe entenderse que ciertos desórdenes del ojo v inculados con la COX -2 son desórdenes de los tejidos superficiales tales como la conjuntiva, y que la aplicación tópica en el ojo de una droga selectiva para la inhibición de COX -2 distribuye por consiguiente la droga directamente en su lugar de acción en el caso de tales desórdenes. Otros desórdenes del ojo relacionados con la COX -2 son desórdenes de tejidos internos tales como la retina. En tal caso, la droga debe moverse desde el foco de administración hacia el tejido por tratar. La administración de una composición de la invención en el ojo generalmente produce el contacto directo de la droga con la córnea, a través de la cual pasa al menos una parte de la droga administrada. El término "tópico" como se lo atribuye en la presente a la administración ocular de una composición de la invención deberá interpretarse también como administración seguida de absorción corneal, además de administración directa sobre un tejido del ojo en particular, tal como los tejidos abiertos relacionados con la cirugía ocular o el tratamiento postquirúrgico . Lo que constituye una "concentración efectiva para el tratamiento y/o profilaxis de un desorden vinculado con la COX -2" depende, entre otros factores, de la droga que vaya a administrarse en particular; el tiempo de permanenc ia que ofrece la formulación particular de la droga; la especie, edad y peso corporal del que se aplique la droga; la condición oftálmica particular para la que se busca el tratamiento o profilaxis; y la severidad de la condición. En el caso del celecoxib, una concentración efectiva en una composición de la invención para la administración tópica en el ojo oscilará generalmente entre 0,1% a 50% peso/volumen. Para otras drogas selectivas para la inhibición de COX -2 que no sean celecoxib, la proporción de una concentración apropiada debe ser terapéuticamente equivalente a la indicada anteriormente con el celecoxib. Una composición de la invención está convenientemente, pero no necesariamente, formulada como un liquido acuoso gelificable in si tu , y puede admini strarse como gotas oculares. Por lo general, cada gota, generada a través de un medio de dispensión convencional, tiene un volumen de 15 a 40 µ? . En general, de 1 a 6 gotas representan una dosis adecuada de droga selectiva para la inhibición de COX -2. Cuando la composición no se administra en gotas, por ejemplo como un ungüento oftálmico o como un implante sólido, se propone una dosis equivalente. Tal dosis debe administrarse como sea necesario, pero por lo general la administración en el ojo de 1 a 4 veces por día, en la mayoría de los casos de 1 a 2 veces por día, produce alivio o prevención adecuados del desorden oftálmico indicado en forma constante. El término "oftálmicamente aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, signific a en la presente invención que no tiene un efecto perjudicial persistente en el ojo en tratamiento, o en su funcionamiento, o en la salud general de quien está siendo tratado. Debe reconocerse que efectos transitorios tales como irritación leve o la sensac ión de "pinchazo" son comunes ante la administración tópica de drogas oftálmicas y que la existencia de dichos efectos transitorios no es inconsistente con la formulación, composición o ingrediente en cuestión que en la presente se describen como "oftálmic menté aceptables". Sin embargo, formulaciones, composiciones e ingredientes preferidos son aquéllos que no causan ningún efecto perjudicial, aun de naturaleza transitoria. A diferencia de los métodos terapéuticos y profilácticos que comprenden DAINEs que carecen de selectividad para la inhibición de COX -2, es posible obtener alivio o prevención considerablemente efectivos de los desórdenes oftálmicos relacionados con la COX -2 con una significativa reducción de los efectos colaterales que se asocian generalmente con la inhibición de la COX -1. Por ello, el método de la presente invención es particularmente adecuado donde las DAINEs son contraindicadas, por ejemplo, en pacientes con úlcera péptica, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa o diverticul itis, pacientes con una historia recurrente de lesiones gastrointestinales, pacientes con sangrado gastrointestinal, desórdenes de coagulación que incluyen anemia, tales como hipotrombinemia, hemofilia, y otros problemas sanguíneos, o enfermedades renales, pacientes que están por someterse a una intervención quirúrgica, o pacientes que ingieren anticoagulantes . Un ventaja particular sobre las DAINEs para la aplicación tópica en los ojos es la falta de efecto en las funciones fisiológicas básicas vinculadas con la COX -1, incluyendo la cicatrización que sigue a la cirugía ocular, y el control de presión infraocular. Asimismo, no se ha especificado que las composiciones oftálmicas que contienen una droga selectiva para la inhibición de COX -2 reveladas anteriorm ente sean resistentes a la eliminación que se produce ante la lacrimación, y en particular, no se ha especificado que tengan un tiempo efectivo de permanencia de al menos 2 horas. No obstante, de acuerdo con la presente invención, se cree que dicho tiempo de permanencia es critico en el caso de al menos la gran mayoría de las drogas selectivas para la inhibición de COX -2. Sin poner demasiado énfasis en la teoria, se cree que lo crítico de un tiempo de permanencia suficientemente largo está dado al menos en parte por los siguientes factores. Un primer factor es la solubilidad en agua extremadamente baja de la mayoría de las drogas selectivas para la inhibición de COX- 2, incluyendo por ejemplo celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2 - (3 , 5-difluorofenil ) -3 - [4 -(metilsulfonil) fenil] -2-ciclopenten-l-ona y 2 -(3,4-difluorofenil) -4- (3 -hidroxi-3-metil-lbutoxi) -5- [4-(metilsulfonil) fenil] -3- (2H) -piridazinona . En composiciones acuosas, dichas drogas están generalmente presentes como partículas dispersas, de las cuales la liberación no es instantánea. Sin el tiempo de permanencia que propone la presente invención, se liberaría una cantidad insuficiente de la droga antes de la pérdida de la composición desde el ojo en tratamiento a través del drenaje lagrimal. Un segundo factor es la necesidad de una acción inhibitoria de COX-2 continua. Cuando una droga selectiva para la inhibición de COX-2 se administra en forma oral, la misma es absorbida al torrente sanguíneo y así se distribuye sistémicamente por todo e 1 cuerpo. Por lo general, dicha droga tiene una media vida relativamente larga en el torrente sanguíneo y generalmente no es necesario que la administración se repita hasta las 12 a 24 horas, o más. Por el contrario, en un método de administración tópica c omo el que propone la presente invención, la dosis es generalmente insuficiente para llegar a ser una concentración de suero en sangre terapéutica o profilácticamente efectiva y la efectividad duradera depende por consiguiente en el depósito de droga que permanece in si tu en el lugar de la aplicación. Otra de las ventajas de la presente es la muy baja dosis permitida por la composición y el método de la invención, en comparación con dosis normales de drogas selectivas para la inhibición de COX-2 que se administran en forma oral. Se contempla que las formulaciones de la invención son útiles para cualquier droga, de baja solubilidad en agua, destinada a la administración oftálmica. Otras características y ventajas de la invención serán, en parte, observadas c on facilidad y, en parte, destacadas en detalle a continuación.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un gráfico que ilustra los resultados fármacocinéticos de la administración ocular versus la administración oral en cuanto a la concentración de valdecoxib en la conjuntiva, según la medición temporal; La Figura 2 es un gráfico que ilustra la concentración de valdecoxib en conjuntiva, cornea, humor acuoso y plasma, 4 horas después de la administración oral de la droga; y La Figura 3 es un gráfico que ilustra la concentración de valdecoxib en conjuntiva, cornea, humor acuoso y plasma, 4 horas después' de la administración ocular de la droga.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se indicó anteriormente, la invención proveee una composición farmacéutica adecuada para la aplicación tópica en el ojo. La composición comprende una droga selectiva para la inhibición de COX -2 o una sal o prodroga de la misma en una concentración efectiva para el tratamiento y/o profilaxis de un desorden en los ojos vi nculado a la COX -2, y uno o más ingredientes excipientes oftálmicamente aceptables que reducen la cantidad de composición que se desecha del ojo a través de la lacrimación, haciendo de esta manera que la composición sea más resistente a los efectos de la lacrimación. Por esta razón, la composición tiene un tiempo efectivo de permanencia en el ojo de 2 a 24 horas. En una realización, la droga selectiva para la inhibición de COX-2 es de baja solubilidad en agua. Debe entenderse por baja solubilidad en agua la solubilidad en agua de no más de 10 mg/ml, preferentemente no más de 5 mg/ml, por ejemplo no más de 1 mg/ml. La droga selectiva para la inhibición de COX -2 puede ser cualquier droga conocida en el arte previo, incluyendo sin limitación alguna los compuestos que se revelan en las patentes y publicaciones que se encuentran en la lista a continuación, cada una de las cuales se incorpora a la presente por referencia. Patente estadounidense No. 5.344.991, a nombre de Reitz & Li. Patente estadounidense No. 5.38 0.738, a nombre de Norman y otros . Patente estadounidense No. 5.393.790, a nombre de Reitz y otros. Patente estadounidense No.5.401.765, a nombre de Lee. Patente estadounidense No. 5.418.254, a nombre de Huang y Reitz . Patente estadounidense No .5.420.343 , a nombre de Koszyk y Weier. Patente estadounidense No. 5.434.178, a nombre de Talley y Rogier . Patente estadounidense No. 5.436.265, a nombre de Black y otros . Patente estadounidense No. 5.466.823, citada con anterioridad. Patente estadounidense No. 5.474. 995, citada con anterioridad. Patente estadounidense No. 5.475.018, a nombre de Lee y Bertenshaw . Patente estadounidense No. 5.486.534, a nombre de Lee y otros . Patente estadounidense No. 5.510.368, a nombre de Lau y otros . Patente estadounidense No. 5.521 .213, a nombre de Prasit y otros . Patente estadounidense No. 5.536.752, a nombre de Ducharme y otros . Patente estadounidense No. 5.543.297, a nombre de Cromlish y otros . Patente estadounidense No. 5.547.975, a nombre de Talley y otros . Patente estadounidense No. 5.550.142, a ngmbre de Ducharme y otros . Patente estadounidense No. 5.552.422, a nombre de Gauthier y otros . Patente estadounidense No. 5.585.504, a nombre de Desmond y otros . Patente estadounidense No. 5.593.992, a nombre de Adams y otros . Patente estadounidense No. 5.596.008, a nombre de Lee. Patente estadounidense No. 5.604.253, a nombre de Lau y otros .
Patente estadounidense No. 5.604.260, a nombre de Guay y Li .
Patente estadounidense No. 5.616.458, a nombre de Lipaky y otros . Patente estadounidense No. 5.616.601, a nombre de Khanna y otros . Patente estadounidense No. 5.620.999, a nombre de eier y otros . Patente estadounidense No. 5.633.272, anteriormente mencionada . Patente estadounidense No. 5.639.780, a nombre de Lau y otros . Patente estadounidense No. 5.643.933, a nombre de Talley y otros . Patente estadounidense No. 5.658.903, a nombre de Adams y otros . Patente estadounidense No. 5.668.161 a nombre de Talley y otros . Patente estadounidense No. 5.670.510, a nombre de Huang y Reitz . Patente estadounidense No. 5.677.318, a nombre de Lau. Patente estadounidense No. 5.681.842, a nombre de Dellaria y Gane . Patente estadounidense No. 5.686.460, a nombre de Nicolai y otros .
Patente estadounidense No. 5.686.470, a nombre de Weier y otros . Patente estadounidense No. 5.696.143, a nombre de Talley y otros . Patente estadounidense No. 5.710.140, a nombre de Ducharme y otros . Patente estadounidense No. 5.716.955, a nombre de Adams y otros . Patente estadounidense No. 5.723.485, a nombre de Güngor y Teulon. Patente estadounidense No. 5.739.166, a nombre de Reitz y otros . Patente estadounidense No. 5.741.798, a nombre de Lazer y otros . Patente estadounidense No. 5.756.499, a nombre de Adams y otros . Patente estadounidense No. 5.756.259, a nombre de isakson y Talley. Patente estadounidense No. 5.776.967, a nombre de Kreft y otros. Patente estadounidense No. 5.783.597 a nombre de Beers y achte . Patente estadounidense No. 5.789.413, a nombre de Black y otros . otros . Patente estadounidense No. 6.020.343, a nombre de Belley y otros . Patente estadounidense No. 6.020.347, a nombre de DeLaszlo y Hagmann. Patente estadounidense No. 6.034.256, anteriormente mencionada . Patente estadounidense No. 6.040.319, a nombre de Corley y otros . Patente estadounidense No. 6.040.450, a nombre de Davies y otros . Patente estadounidense No. 6.046.208, a nombre de Adams y otros . Patente estadounidense No. 6.046.217, a npmbre de Friesen y otros. Patente estadounidense No. 6.057.319, a nombre de Black y otros . Patente estadounidense No. 6.063.804, a nombre de Nanteuil y otros. Patente estadounidense No. 6.063.807, a nombre de Chabrier de Lassauniere y Broquet . Patente estadounidense No. 6.071.954, a nombre de LeBlanc y otros . Patente estadounidense No. 6.077.868, a nombre de Cook y otros . Patente estadounidense No. 6.077.869, a nombre de Sui y achter. Patente estadounidense No. 6.083.969, a nombre de Ferro y otros . Patente estadounidense No. 6.096 .753, a nombre de Spohr otros . Patente estadounidense No. 6.133.292, a nombre de Wang y otros . Publicación de patente internacional No. WO 94/15932. Publicación de patente internacional No. WO 96/19469. Publicación de patente internacional No. WO 96/26921. Publicación de patente internacional No. WO 96/31509. Publicación de patente internacional No. WO 96/36623. Publicación de patente internacional No. WO 96/38418. Publicación de patente internacional No. WO 97/03953. Publicación de patente internacional No. WO 97/10840. Publicación de patente internacional No. WO 97/13755. Publicación de patente internacional No. WO 97/1376.7. Publicación de patente internacional No. WO 97/25048. Publicación de patente internacional No. WO 97/30030. Publicación de patente internacional No. WO 97/34882. Publicación de patente internacional No. WO 97/46524. Publicación de patente internacional No. WO 98/04527.
Publicación de patente internacional No. WO 98/06708 Publicación de patente internacional No. WO 98/07425 Publicación de patente internacional No. WO 98/17292 Publicación de patente internacional No. WO 98/21195 Publicación de patente internacional No. WO 98/22457 Publicación de patente internacional No. WO 98/32732 Publicación de patente internacional No. WO 98/41516 Publicación de patente internacional No. WO 98/43966 Publicación de patente internacional No. WO 98/45294 Publicación de patente internacional No. WO 98/47871 Publicación de patente internacional No. WO 99/01130 Publicación de patente internacional No. WO 99/01131 Publicación de patente internacional No. WO 99/01452 Publicación de patente internacional No. WO 99/01455 Publicación de patente internacional No. WO 99/10331 Publicación de patente internacional No. WO 99/10332 Publicación de patente internacional No. WO 99/11605 Publicación de patente internacional No. WO 99/12930 Publicación de patente internacional No. WO 99/14195 Publicación de patente internacional No. WO 99/14205 Publicación de patente internacional No. WO 99/15505 Publicación de patente internacional No. WO 99/23087 Publicación de patente internacional No. WO 99/24404 Publicación de patente internacional No. WO 99/25695 Publicación de patente internacional No. WO 99/35130. Publicación de patente internacional No. WO 99/61016. Publicación de patente internacional No. WO 99/61436. Publicación de patente internacional No. WO 99/62884. Publicación de patente internacional No. WO 99/64415. Publicación de patente internacional No. WO 00/01380. Publicación de patente internacional No. WO 00/08024. Publicación de patente internacional No. WO 00/10993. Publicación de patente internacional No. WO 00/13684. Publicación de patente internacional No. WO 00/18741. Publicación de patente internacional No. WO 00/18753. Publicación de patente internacional No. WO 00/23426. Publicación de patente internacional No. WO 00/24719. Publicación de patente internacional No. WO 00/26216. Publicación de patente internacional No. WO 00/31072. Publicación de patente internacional No. WO 00/40087. Publicación de patente internacional No. WO 00/56348. Solicitud de patente europea No. 0 799 823. Solicitud de patente europea No. 0 846 689. Solicitud de patente europea No. 0 863 134, anteriormente mencionada . Solicitud de patente europea No. 0 985 666.
Las composiciones de la invención se utilizan especialmente en composiciones que tienen la fórmula (VII) : en la que R3 es un grupo amino o metilo, R 4 es un hidrógeno o un grupo alcoxi o alquilo C 1- , X es N o CR 5 donde R5 es hidrógeno o halógeno, y Y y Z son independientemente átomos de carbono o nitrógeno que definen átomos adyacentes de un anillo de cinco a seis miembros, sustituido o no sustituido, a una o más posiciones con grupos oxo, halo, metilo o halometilo. Los anillos de cinco a seis miembros preferí dos son ciclopentenona , furanona, metilpirazola, isoxazola y piridina sustituidos a no más de una posición. También son útiles las prodrogas que ofrecen tales compuestos selectivos para la inhibición de COX -2, como por ejemplo parecoxib, que es una prodroga de valdecoxib. A modo ilustrativo, en el método y la composición de la invención se utilizan celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2 - (3 , 5-difluorofenil) -3- [4- (metilsul onil ) fenil ] -2 -ciclopenten- 1 - ona , ácido (S) - 6 , 8 -dicloro-2- (trifluorometil) -2H-l-benzopiran-3-carboxilico y 2 -(3,4-difluorofenil) -4- (3-hidroxi-3-metil-l-butoxi) -5- [4- (metilsulfonil) fenil] -3- (2H) -piridazinona, más particularmente celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, aún más particularmente valdecoxib y etoricoxib, y mucho más particularmente valdecoxib. La invención se ilustra en la presente con particular referencia al celecoxib, y debe entenderae que cualquier otro compuesto selectivo para la inhibición de COX-2 puede sustituirse completa o parcialmente, si se des ea, por celecoxib, con la adecuación apropiada en cuanto a la proporción de concentraciones y dosis, en las composiciones y métodos que aqui se describen. Las drogas selectivas para la inhibición de COX -2 que se utilizan en el método y en la composición de , la presente invención se pueden preparar mediante un proceso conocido per se, en el caso del celecoxib, por ejemplo, mediante los procesos descriptos en la patente estadounidense No. 5.466.863, otorgada a Talley y otros, o en la patente estadounidense No. 5.892.053, a nombre de Zhi y Ne az, las cuales se incorporan a la presente por referencia. Existen otras drogas selectivas para la inhibición de COX-2 que se pueden preparar mediante procesos conocidos per se, incluyendo los procesos que se describen en 1 as publicaciones de patentes que revelan tales drogas; por ejemplo como es el caso del valdecoxib en la patente estadounidense No. 5.633.272, anteriormente mencionada, y del rofecoxib en la patente estadounidense No. 5.474.995, anteriormente mencionada. Preferentemente, la composición tiene un tiempo efectivo de permanencia en el ojo de 3 a 24 horas, más preferentemente de 4 a 24 horas y aún más preferentemente de 6 a 24 horas. A modo ilustrativo, una composición de la presente invención puede adoptar la fo rma de un liquido en el que la droga está presente en solución, en suspensión, o ambas. El término "solución/suspensión" en la presente se refiere a una composición liquida en la que una primera parte de la droga está presente en solución, y una segunda pa rte de la droga está presente en forma de partícula, en suspensión en una matriz líquida. En la presente, una composición líquida incluye un gel. Preferentemente, la composición líquida es acuosa. En forma alternativa, la composición puede tener la forma de ungüento. La composición de la presente invención puede ser administrada también por electroforesis , electroporacion o iontoforeáis . Como otra alternativa, la composición puede tomar la forma de articulo sólido que se inserta entre el ojo y el párpado, o en el saco conjuntival, donde libera la droga como se describe, por ejemplo, en la patente estadounidense No. 3.863.633 y la patente estadounidense No. 2.868.445, ambas otorgadas a Ryde y Ekstedt, incorporadas en la presente por referencia. La liberación tiene lugar en la secreción lagrimal que baña la superficie de la cornea, o directamente sobre la cornea misma, con la cual el articulo sólido está generalmente en contacto íntimo. Por lo general, los artículos sólidos adecuados para la implantación en el ojo como se describió anteriormente se componen principalmente de polímeros y pueden ser biodegradables o no biodegradables. Los polímeros biodegradables que pueden utilizarse en la preparación de implantes oculares que portan droga selectiva para la inhib ición de COX -2 de acuerdo con la presente invención incluyen sin restricción alguna poliésteres alifáticos tales como polímeros y copolímeros de poli (glicólido) , poli ( láctido) , poli (e-caprolactona) , poli (hidroxibutirato) y poli (hidroxivalerato) , ácidos de poliamino, poliortoésteres , polianhidridas , policarbonatos alifáticos y lactonas de poliéter. Como ejemplo de polímeros no biodegradables se encuentran los elastómeros de silicio. En una realización preferente de la presente invención, la composición es una solución, una suspensión o una solución/suspensión acuosa, que puede estar presente en forma de gotas oculares. Por medio de un dispensador adecuado, la dosis deseada de la droga s e puede medir de acuerdo con la aplicación de un número predeterminado de gotas dentro del ojo. Por ejemplo, con un volumen de gota de 25 µ?, la administración de 1 a 6 gotas representará 25 a 150 µ? de la composición. Las composiciones acuosas de la inven ción contienen preferentemente de 0,01% a 50%, más preferentemente de 0,1% a 20%, aún más preferentemente de 0,2% a 10%, y mucho más preferentemente de 0,5% a 5% peso/volumen de una droga selectiva para la inhibición de COX -2. En una realización, una compo sición de la invención contiene una concentración de una droga selectiva para la inhibición de COX -2 que es equivalente terapéutica y profilácticamente a una concentración peso/volumen de celecoxib de 0,1% a 50%, preferentemente de 0,5% a 20%, y más preferentemente de 1% a 10%. En otra realización, una composición de la invención tiene una carga relativamente alta de la droga y es adecuada para el tiempo de permanencia relativamente largo en el ojo en tratamiento. En esta realización, la concentración peso/volumen de la droga en la composición es de 1,3% a 50%, preferentemente de 1,5% a 30%, y más preferentemente de 2% a 20%, por ejemplo de 2% a 10%. Para ser administrada en el ojo, la dosis de droga deseada debe contener preferentemente no más de 3 gotas, m ás preferentemente no más de 2 gotas y aún más preferentemente no más de 1 gota, cada una de 15 a 40 µ?, preferentemente de 20 a 30 µ?, por ejemplo de 25 µ? . La administración de un volumen mayor en el ojo puede ocasionar la pérdida de una parte significat iva de la composición aplicada a través de la lacrimación. Las composiciones acuosas de la invención tienen osmolaridad y pH oftálmicamente compatible. En una composición en solución/suspensión o suspensión acuosa de una realización preferente de la presente invención, la droga selectiva para la inhibición de COX -2 está presente predominantemente en forma de nanoparticulas, es decir, partículas sólidas menores de 1 im en su dimensión más larga. Un beneficio de esta realización es la liberación más rápida de la droga y, por consiguiente, más completa durante el tiempo de permanencia de la composición en el ojo en tratamiento, que la que se produce con un tamaño de partícula mayor. Otro beneficio está representado por la reducción de la irritación ocular en comparación con un tamaño de partícula mayor. La reducción de la irritación ocular genera a su vez la reducción de la tendencia a la pérdida de la composición desde el ojo en tratamiento a través de la lacrimación, que es estimulada por tal irritación. En ot ra realización, la droga tiene preferentemente un tamaño de partícula D 90 de 0,01% a 200 pm, en donde el 25% al 100% en peso de las partículas son nanoparticulas. "D ' 90" se define como una medida lineal del diámetro que tiene un valor tal que el 90% en volu men de partículas de la composición, en la dimensión más larga de las partículas, es menor que ese diámetro. Para fines prácticos, se recomienda una determinación de D" 9C sobre la baae del 90¾ en peso, en vez de volumen. En una realización, casi todas las partículas de la droga en la composición son menores de 1 pm, es decir, el porcentaje en peso de las nanopartículas es de 100% o cerca de 100%. La droga selectiva para la inhibición de COX -2 puede presentarse en forma cristalina o amorfa en las nanopartícul as. Los procesos para la preparación de nanopartículas que implican molido presentan la droga en forma cristalina, mientras que los procesos que envuelven la precipitación de solución presentan por lo general a la droga en forma amorfa. Las nanopartículas que comprenden o consisten esencialmente de una droga selectiva para la inhibición de COX -2 de baja solubilidad en agua pueden prepararse de acuerdo con cualquier proceso que se aplicó previamente a la preparación de otras drogas ligeramente solubles en agua en forma de nanopartículas. A modo de ejemplo, se incorporan a la presente por referencia, sin restricción, los procesos adecuados para otras drogas, revelados en las patentes y publicaciones que se detallan a continuación. Patente estadounidense No. 4.826.689, a nombre de Violanto y Fischer. Patente estadounidense No. 5.145.684, anteriormente citada. Patente estadounidense No. 5.298.262, a nombre de Na y R j agopalan. Patente estadounidense No. 5.302.401, a nombre de Liversidge y otros . Patente estadouni dense No. 5.336.507, a nombre de Na y Raj agopalan . Patente estadounidense No. 5.340.564, a nombre de Illig y Sarpotdar. Patente estadounidense No. 5.346.702, a nombre de Na y Raj agopalan . Patente estadounidense No. 5.352.459, a nombre de Hollister y otros. Patente estadounidense No. 5.354.560, a nombre de Lovrecich.
Patente estadounidense No. 5.384.124, anteriormente citada.
Patente estadounidense No. 5.429.824, a nombre de June. Patente estadounidense No. 5.503.723, a nombre de Ruddy y otros. Patente estadounidense No. 5.510.118, a nombre de Bosch y otros . Patente estadounidense No. 5.518.187, a nombre de Bruno y otros . Patente estadounidense No. 5.518.738, a nombre de Eickhoff y otros. Patente estadounidense No. 5.534.270, a nombre de De Castro.
Patente es adounidense No. 5.536.508, a nombre de Canal y otros . Patente estadounidense No. 5.552.160, a nombre de Liversidge y otros . Patente estadounidense No. 5.560.931, a nombre de Eickhoff y otros . Patente estadounidense No. 5.560.932, a nombre de Bagchi y otros. Patente estadounidense No. 5.565.188, a nombre de ong y otros . Patente estadounidense No. 5.569.448, a nombre de Wong y otros . Patente estadounidense No. 5.571.536, a nombre de Eickhoff y otros . Patente estadounidense No. 5.573.783, a nombre de Desieno y Stetsko . Patente estadounidense No. 5.580.579, a nombre de Ruddy y otros. Patente estadounidense No. 5.585.108, a nombre de Ruddy y otros . Patente estadounidense No. 5.587.143, a nombre de Wong . Patente estadounidense No. 5.591.456, a nombre de Franson y otros. Patente estadounidense No. 5.622.938, a nombre de Wong . Patente estadounidense No. 5.662.883, a nombre de Bagchi y otros . Patente estadounidense No. 5.665.331, a nombre de Bagchi y otros . Patente estadounidense No. 5.718.919, a nombre de Ruddy y otros . Patente estadounidense No. 5.747.001, a nombre de iedmann otros . Publicación de patente internacional No. WO 93/25190, iormente citada. Publicación de patente internacional No. WO 96/24336. Publicación de patente internacional No. WO 97/14407. Publicación de patente internacional No. O 98/35666. Publicación de patente internacional No. O 99/65469. Publicación de patente internacional No. O 00/18374. Publicación de patente internacional No. O 00/27369. Publicación de patente internacional No. wo 00/30615. Cualquier persona de conocimiento regular en el arte previo puede adaptar los procesos allí descriptos a la preparación de una droga selectiva para la inhibición de COX -2 de muy baja solubilidad en agua, en forma de nanoparticula . En una re alización de la invención, las nanopartículas de una droga selectiva para la inhibición de COX -2 se preparan mediante un proceso de molido, preferentemente un proceso de molido en húmedo en presencia de un agente modificador de superficie que inhibe el agr egado y/o el crecimiento de cristal de las nanoparticulas una vez creado. En otra realización de la invención, las nanopartículas de una droga selectiva para la inhibición de COX -2 se preparan mediante un proceso de precipitación, preferentemente un proces o de precipitación en un medio acuoso de una solución de la droga en un solvente no acuoso. El solvente no acuoso se puede licuar, por ejemplo, gas bajo presión, supercrítico, etc. Los ejemplos que ilustran estos y otros procesos para preparar nanoparticul as de una droga selectiva para la inhibición de COX-2 se presentan a continuación de manera muy particular. En una realización particular de la invención, las nanopartículas se preparan mediante un proceso que comprende los pasos de (a) dispersión de la dr oga selectiva para la inhibición de COX -2 y un agente modificador de superficie en un medio de dispersión líquido; y (b) molido en húmedo de la dispersión de la droga resultante en presencia de un medio de molido para generar nanopartículas cristalinas de la droga en donde el agente modificador de superficie es absorbido por la superficie de la misma en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula de peso promedio de menos de 400 nm, como se revela en forma sustancial en la patente estadouni dense No. 5.145.684, anteriormente mencionada. El agente modificador de superficie inhibe el agregado de nanopartículas y puede ser cualquiera de varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales, agentes tensoactivos , etc. La presen te invención considera que las nanopartículas de esta y otras realizaciones vinculadas están compuestas de un complejo modificador de superficie / droga nanocristalina . En otra realización de la presente invención, si existen cantidades relativamente altas de una fase amorfa en la composición de la droga, los excipientes poliméricos solubles en agua, tales como povidona y celulosas modificadas, pueden estar presentes para ayudar a prevenir la aparición de nucleación / cristalización. En una realización relacionada con la presente invención, un complejo modificador de superficie / droga nanocristalizada, preparado de acuerdo con la descripción realizada anteriormente, comprende un agente modificador de superficie purificado, por ejemplo un agente tensoactivo polimérico , purificado, para prevenir el agregado de partículas durante el paso de esterilización subsiguiente, como se revela sustancialmente en la patente estadounidense No. 5.352.459, anteriormente citada. En otra realización relacionada con la presente invención, un complejo modificador de superficie / droga nanocristalizada, que se preparó de acuerdo con lo anteriormente descripto, comprende como agente modificador de superficie el agente tensoactivo isononilfenoxipoli (glicidol) , como se revela de manera sustancial en la patente No. 5.340.564, mencionada con anterioridad.
En otra realización relacionada con la presente invención, un complejo modificador de superficie / droga nanocristalizada, que se preparó de acuerdo con lo anteriormente descripto, se asocia con un modificador catiónico o aniónico de temperatura de enturbamiento para incrementar la temperatura de enturbamiento del agente modificador de superficie, como se lo describe de manera sustancial en las patentes estadounidenses que se mencionaron con anterioridad, a saber, la patente estadounidense No. 5.298.262 (agente tensoactivo catiónico o aniónico como modificador de temperatura de enturbamiento), No. 5.336.507 (fosfolipido cargado como modificador de temperatura de enturbamiento) o No. 5.3 46.702 (modificador no iónico de temperatura de enturbamiento) . En otra realización relacionada con la presente invención, un complejo modificador de superficie / droga nanocristalizada, que se preparó de acuerdo con lo anteriormente descripto, comprende a demás un crioprotector, por ejemplo, un alcohol de azúcar o carbohidrato, en una cantidad suficiente para permitir que las nanoparticulas sean liofilizadas, como se describe en forma sustancial en la patente estadounidense No. 5.30-2.401. La sucrosa es un c rioprotector preferido en esta realización. El método para hacer nanoparticulas que tienen un modificador de superficie adsorbido en la superficie de las mismas y un crioprotector asociado comprende el contacto de las nanopartículas con el crioprotector du rante un tiempo y bajo las condiciones suficientes para permitir la liofilización de las nanopartículas . En otra realización de acuerdo con la presente invención, las partículas de la droga en nanopartículas que tienen un agente modificador de superficie a dsorbido en la superficie de laa mismas en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula de peso promedio de menos de 400 nm se preparan mediante un proceso que comprende los pasos de (a) dispersión de la droga en un medio de dispersión líquido en el cual la droga es insoluble; (b) molido del medio (por ejemplo, en un molino de dispersión) en presencia de un medio de molido rígido, donde el pH del medio se mantiene en una escala que oscila de 2 a 6 , como se revela de manera sustancial en la p atente . estadounidense No. 5.552.160, anteriormente citada. En otra realización relacionada con la presente invención, las nanopartículas se preparan mediante un proceso que comprende los pasos de (a) provisión de una sustancia de droga selectiva para la in hibición de COX -2; (b) depirogenación del medio de molido rígido, por ejemplo en un horno de 200°C a 300°C durante 6 a 20 horas; mezclando juntos la sustancia de droga y el medio de molido y depositándolos en una autoclave de 100°C a 150°C durante 10 a 60 minutos; y (c) agregado de un agente modificador de superficie (por ejemplo, seleccionado de polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, agentes tensoactivoa y productos naturales) a la sustancia resultante de la autoclave, seguido de molido en húmedo pa ra lograr y mantener un tamaño de partícula de peso promedio de menos de 400 nm, como se revela de manera sustancial en la patente estadounidense No. 5.534.270. En otra realización vinculada con la presente invención, las nanopart iculas se preparan mediant e un proceso que comprende el contacto de una droga selectiva para la inhibición de COX -2 con un agente modificador de superficie (por ejemplo, agregando la droga a un medio liquido que comprende el agente modificador de superficie y moliendo en húmedo en un molino de dispersión) durante un tiempo y bajo las condiciones suficientes para lograr y mantener un tamaño de partícula de peso promedio de menos de 400 nm, como se describió de manera sustancial, en la patente estadounidense No. 5.429.824. En esta real ización, el agente modificador de superficie es un polímero líquido noniónico del tipo de alcohol de poliéter alquilarílico, por ejemplo tiloxapol.
De manera opcional, las nanopartículas se preparan mediante un proceso que comprende los pasos de (a) formac ión de una premezcla de una droga selectiva para la inhibición dé COX -2 y un agente modificador de superficie (por ejemplo, seleccionado de polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, agentes tensoactivos , etc.) en un medio de dispersión líquido (por ejemplo, agua, solución salina, etanol, etc.), (b; transferencia de la premezcla a un microfluidizador que tiene una cámara de interacción capaz de producir fuerzas de choque, impacto, cavitación y frotación; (c) sometimiento de la premezcla a estas fuerzas a una temperatura que no exceda los 40°C y a una presión de fluido de 20.000 a 200.000 kPa al pasar la premezcla a través de la cámara de interacción para reducir el tamaño de partícula de la droga y para obtener una mezcla homogénea de la misma; (d) traspaso de la mezcla de la cámara de interacción a un tanque receptor; (e) reintroducción de la mezcla dentro de la cámara de iteracción para reducir aún más el tamaño de partícula; (f) repetición de los pasos de traspaso y reintroducción hasta que el tamaño de partícula de peso promedio de la droga sea menos de 400 nm, como se revela de manera sustancial en la patente estadounidense No. 5.510.118, citada con anterioridad. En otra realización vinculada con la presente invención, las nanoparticulas se preparan me diante un proceso que comprende los pasos de (a) molido (por ejemplo, en un molino de dispersión), opcionalmente en presencia de un aceite, de una droga selectiva para la inhibición de COX-2 en presencia de agentes modificadores de superficie (por ejemplo, gelatina, caseína, lecitina, polivinilpirrolidona , tilxapol, poloxámeros, otros polímeros de bloqueo, etc.) como se revela de manera sustancial en la patente estadounidense No. 5.560.931, mencionada con anterioridad. En esta realización, las partículas de la droga tienen un modificador no entrecruzado, adsorbido en la superficie de las mismas, y están suspendidas en una fase acuosa que se emulsifica en una fase de aceite continua. El tamaño de partícula de peso promedio es menor de 1000 nm. La fase de acei te puede ser ácido oleico, como se revela de manera sustancial en la patente estadounidense No. 5.571.536, mencionada con anterioridad. En otra realización vinculada con la presente invención, las nanoparticulas se preparan mediante un proceso que comprende los pasos de (a) introducción de una droga selectiva para la inhibición de COX -2, un medio líquido, un medio de molido y un agente modificador de superficie dentro de un recipiente de molido; y (b) molido en húmedo para reducir el tamaño de partícula de peso promedio de la droga a menos de 1000 nm, como se revela de manera sustancial en la patente estadounidense No. 5.565.188, mencionada con anterioridad (copolímero de bloques como agente modificador de superficie que contiene uno o más bloques d e polioxietileno y uno o más bloques de polioxi (alquileno) donde al menos algunos de los bloques se unen mediante un grupo de unión de oximetileno) y la No. 5.587.143 (copolímero de bloques de óxido de etileno y de óxido de butileno como agente modificador de superficie) . En otra realización de la presente invención, se muestra una composición que contiene partículas de una droga selectiva para la inhibición de COX-2 en nanoparticulas que tienen un copolímero estadounidense No. 5.573.783, mencionada con anterioridad. En otra realización vinculada con la presente invención, la s nanoparticulas se preparan mediante un proceso que comprende los pasos de (a) dispersión de una droga selectiva para la inhibición de COX -2 y un agente activo de superficie (por ejemplo, poloxámeros que tienen un peso molecular de 1000 a 15000 daltones, alcohol de polivinilo, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y monooleato polioxietileno de sorbitán) en un medio de dispersión líquido en el cual la droga es ligeramente soluble, y luego se aplican medios mecánicos (por ejemplo, un molino de di spersión) para reducir el tamaño de partícula de la droga a menos de 400 nm, como se revela de manera sustancial en la patente estadounidense No. 5.585.108, mencionada con anterioridad. En otra realización vinculada con la presente invención, las nanoparticulas se preparan mediante un proceso que comprende los pasos de (a) agregado de una droga selectiva para la inhibición de COX -2 e hidroxipropilcelulosa como agente modificador de superficie a un medio líquido en el cual la droga es esencialmente insoluble para formar una premezcla, empleándose medios mecánicos (por ejemplo, en un molino de dispersión) para reducir el tamaño de partícula de la droga a menos de 1000 nm, preferentemente de menos de 400 nm, como se revela de manera sustancial en la patente estadounidense No. 5.591.456, mencionada con anterioridad En otra realización vinculada con la presente invención, las nanoparticulas se preparan mediante un proceso como el aquí descripto, que emplea un agente modificador de superficie, el cual se selección a de tal forma que la composición resultante tiene un equilibrio hidrófilo -lipófilo (EHL) de 4 a 9, como se revela de manera sustancial en la publicación de patente internacional No. WO 00/30615, mencionada con anterioridad. En otra realización vinculada con la presente invención, las nanoparticulas se preparan mediante un proceso que comprende los pasos de (a) mezcla de una droga selectiva para la inhibición de COX-2 con un material de apoyo, preferentemente un polímero entrecruzado, capaz de hincharse en agua; (b) molido de la mezcla resultante en una cámara de molido que está saturada con un vapor solvente (por ejemplo, agua, etanol, isopropanol, cloroformo, metanol, etc.); (c) secado de la mezcla molida por aspiración; y (d) tamizado de la mezcla molida seca para eliminar cualquier agregado que se haya formado, como se revela de manera sustancial en la patente estadounidense No. 5.354.560, mencionada con anterioridad. En otra realización vinculada con la presente invención, las nanoparticulas se preparan mediante un proceso que comprende los pasos de (a) formación de una pasta que comprende (i) nanoparticulas de una droga selectiva para la inhibición de COX - En otra realización particular de la presente invención, las nanoparticulas se preparan mediante un proceso que comprende los pasos de (a) preparación de una droga selectiva para la inhibición de COX-2 en un solvente orgánico miscible en agua; (b) infusión de un liquido de precipitación acuoso (por ejemplo, agua, solución de sal mineral, o solución de agente tensoactivo) en la solución para producir una suspensión de droga amorfa, sólida y precipitada, en forma de partículas no agregadas; y (c) separación de las partículas del líquido de precipitación y lavado en un líquido acuoso de lavado, como se revela de manera sustancial en la patente estadounidense No. 4.826.689, mencionada con anterioridad. En otra realización particular de la presente invención, las nanoparticulas se preparan medi ante un proceso que comprende los pasos de (a) disolución de una droga selectiva para la inhibición de COX-2 en una base acuosa (por ejemplo, NaOH, KOH , CsOH, etc.) mezclando para formar una solución (b) agregado de un modificador de superficie (por ejempl o, polímeros varios, agentes tensoactivos , oligómeros de bajo peso molecular, etc.) para formar una solución clara; y (c) neutralización de la solución clara con mezclado y con una solución ácida apropiada (por ejemplo, HC1, HN03, HC104, H2S04, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido acético, ácido butírico, etc.) como se revela de manera sustancial en las patentes estadounidenses No. 5.560.932 y 5.580.579, mencionadas con anterioridad. En otra realización vinculada con la presente invención, las nanoparticulas se preparan mediante un proceso que comprende los pasos de (a) disolución de una droga selectiva para la inhibición de COX-2 en un medio base líquido (por ejemplo, NaOH, KOH, CsOH, trialquilaminas , piridina, etc.) que comprende un solvente no tóxico en el que la droga es muy poco soluble para formar una solución; (b) agregado de una solución acuosa de uno o más agentes modificadores de superficie (por ejemplo, agentes tensoactivos aniónicos o noniónicos, sustancias oligoméricas o poliméricas ) ; y (c) neutralización de la solución alcalina resultante con un ácido (por ejemplo, HC1, HNO 3, HC104, H2S04, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido acético, ácido butírico, etc.) para formar una dispersión, que tiene preferentemente un diámetro de partícula prome dio Z de menos de 100 nm, según la medida de espect oscopia de correlación de fotón, como se revela de manera sustancial en la patente estadounidense No. 5.662.883, mencionada con anterioridad. En otra realización vinculada con la presente invención, las nanoparticulas se preparan mediante un proceso que comprende los pasos de (a) disolución de una droga selectiva para la inhibición de COX-2 y un modificador de crecimiento de cristal (es decir, un' compuesto que es sustancialmente isoestructural a la droga) en una base acuosa (por ejemplo, NaOH, KOH, CsOH, trialquilaminas, piridina, etc.) para formar una solución; (b) agregado de una solución acuosa de uno o más agentes modificadores de superficie (por ejemplo, una mezcla de agente tensoactivo aniónico, agent e tensoactivo noniónico, sustancia polimérica y sustancia oligomérica) ; y (c) neutralización de la solución alcalina resultante con un ácido (por ejemplo, HC1, HNO 3, HCl04, H2S04, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido acético, ácido butírico, etc.) para f ormar una dispersión, donde las partículas de la droga tienen preferentemente un diámetro de partícula promedio Z de menos de 400 nm, según la medida de espectroscopia de correlación de fotón, como se revela de manera sustancial en la patente estadounidens e No. 5.665.331, mencionada con anterioridad . En otra realización vinculada con la presente invención, las nanopartículas que tienen un tamaño de partícula promedio de menos de 400 nm se preparan de una dispersión que comprende una primera distribución de partícula de una droga selectiva para la inhibición de COX-2 junto con un agente modificador de superficie tal como tiloxapol polisulfatado mediante un proceso que comprende los pasos de (a) colocación de la dispersión entre un primer electrodo y un segund o electrodo; y (b) separación de una parte de la dispersión en una posición entre el primer electrodo y el segundo electrodo; esta parte de la dispersión tiene una segunda distribución de tamaño de partícula que es menor que la Otras patentes que se relacionan con las composiciones de droga en forma de nanopartículas muestran que, en general, cuanto más pequeño es le tamaño de partícula de la droga, más grande es la ventaja en cuanto a la velocidad de apa rición del efecto terapéutico, u otro beneficio fármacodinámico, obtenido una vez efectuada la aplicación oral. Por ejemplo, las siguientes patentes proponen la reducción del tamaño de partícula a 400 nm o más pequeñas: Patente estadounidense No. 5.145.684 , mencionada con anterioridad. Patente estadounidense No. 5.298.262, mencionada con anterioridad . Patente estadounidense No. 5.302.401, mencionada con anterioridad. Patente estadounidense No. 5.336.507, mencionada con anterioridad . Patente estadounidense N o. 5.340.564, mencionada con anterioridad . Patente estadounidense No. 5.346.702, mencionada con anterioridad. Patente estadounidense No. 5.352.459, mencionada con anterioridad . Patente estadounidense No. 5.429.824, mencionada con anterioridad .
Patente esta dounidense No. 5.503.723, mencionada con anterioridad . Patente estadounidense No. 5.510.118, mencionada con anterioridad . Patente estadounidense No. 5.534.270, mencionada con anterioridad . Patente estadounidense No. 5.552.160, mencionada con anterioridad . Patente estadounidense No. 5.573.783, mencionada con anterioridad . Patente estadounidense No. 5.585.108, mencionada con anterioridad . Patente estadounidense No. 5.591.456, mencionada con anterioridad. Patente estadounidense No. 5.662.883, mencionada con anterioridad . Patente estadounidense No. 5.665.331, mencionada con anterioridad . Sin embargo, por lo general, cuanto más pequeño es el tamaño de partícula, más prolongado es el tiempo de molido, y más energía y trabajo se requieren para producir las partículas y, en consecuencia, más costoso y menos efectivo es el proceso. Por lo tanto, las nanoparticulas de la droga de menor tamaño son por lo general mucho más costosas y requieren mucho más trabajo para producir en cantidad que las nanopartículas de la droga de mayor tamaño . Sorpresivamente, hemos descubierto que la composición de la droga selectiva para la inhibición de COX -2 que tiene un tamaño de partícula de peso promedio de 450 nm a 1000 nm (que aquí se denomina tamaño de partícula y formulación "sub -micrón") manifiesta tiempo de iniciación y biodisposición sustancialmente iguales al de una composición comparativa que tiene un tamaño de partícula de peso promedio de 200 a 400 nm, de acuerdo con la medición in vitro e in vivo. La formulación de tamaño sub -micrón requiere menos energía y tiempo de molido que la formulación que comprende nanopartículas más pequeñas con un tamaño de partícula de peso promedio que oscila entre 200 y 400nm. Se contempla además que pueden obtenerse ciertas ventajas además del aho rro de costos en el tamaño sub -micrón, en comparación con los tamaños de partículas menores. Por ejemplo, en situaciones donde las partículas ultra -finas tienden a aglomerarse o no pueden dispersarse en el fluido corporal, las partículas de tamaño sub -micrón más grandes muestran una dispersión más afianzada. Asimismo, en una realización particularmente preferente de la presente invención, se provee una composición farmacéutica que comprende una droga selectiva para la inhibición de COX -2 de baja solubilidad en agua en una cantidad terapéuticamente efectiva, donde la droga está presente en forma de partículas sólidas que tienen un tamaño de partícula D 25 de 450 a 1000 nm, y más preferentemente de 500 nm a 900 nm; la composición provee al menos un C sustanc ialmente similar y/o como mucho un T max sustancialmente similar en comparación con una composición similar que tiene un tamaño de partícula D 2s de menos de 400 nm, y/o provee un C max sustancialmente mayor y/o un T max sustancialmente menor en comparación co n una composición similar que tiene un tamaño de partícula D25 mayor de 1000 nm. Se provee también una composición farmacéutica que comprende una droga selectiva para la inhibición de COX -2 de baja solubilidad en agua en cantidad terapéuticamente efectiva, donde la droga está presente en forma de partículas sólidas, 25% a 100% de las cuales tienen un tamaño de partícula de. 450 nm a 1000 nm, más preferentemente de 500 nm a 900 nm. Se provee también una composición farmacéutica que comprende una droga selectiva para la inhibición de CO -2 de baja solubilidad en agua en una cantidad terapéuticamente efectiva, donde la droga está presente en forma de partículas sólidas, que tienen un tamaño de partícula de peso promedio de 450 nm a 1000 nm, y más preferentement e de 500 nm a 900 nm; la composición provee al menos un C max sustancialmente similar y/o como mucho un Tmax sustancialmente similar en comparación con una composición similar que tiene un tamaño de partícula de peso promedio mayor de 400 nm. y/o provee un Cmax sustancialmente mayor y/o un T max sustancialmente menor en comparación con una composición similar que tiene un tamaño de partícula D 25 ma or de 1000 nm. Para la presente descripción, "tamaño de partícula de peso promedio" puede entenderse como sinónimo de tamaño de partícula de D50. Una persona de conocimiento regular en el arte previo puede adaptar fácilmente los procesos que aquí se describen a la preparación de una droga selectiva para la inhibición de COX -2 muy poco soluble en agua, por ejemplo ce lecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2 - (3 , 5 -difluorofenil) -3 - [4 -(metilsulfonil) fenil] -2 -ciclopenten-l-ona y 2 -(3,4-difluorofenil ) -4- (3-hidroxi-3-metil-l-butoxi) -5- [4-(metilsulfonil) fenil] -3 - (2H) -piridazinona en forma de partícula. En un e jemplo de realización particular de la presente invención, la composición oftálmica comprende una suspensión acuosa de. una droga selectiva para la inhibición de COX -2 de baja solubilidad en agua, donde preferentemente la droga está predominantemente o BU stancialmente en toda su forma de nanopartícula . Sin hacer demasiado hincapié en la teoría, se cree que la liberación de la droga de las nanopartículas es significativamente más rápida que la de una composición "microni zada" típica que tiene un tamaño de p articula de D90, por ejemplo, de 10 µp? o más.
Una composición en Suspensión acuosa de la invención puede comprender una primera parte de la droga en forma de nanopartícula, para promover la liberación relativamente rápida, y una segunda parte de la droga q ue tiene un tamaño de partícula de D90 de ??µp? o más, que puede proveer un depósito o reserva de la droga en el ojo en tratamiento para la liberación en un periodo de tiempo, por ejemplo de 2 a 24 horas, más típicamente de 2 a 12 horas, para promover el ef ecto terapéutico continuo y permitir la reducción en la frecuencia de administración. Una suspensión acuosa puede contener uno o más polímeros como agentes de suspensión. Los polímeros útiles incluyen los polímeros solubles en agua, como los polímeros celu lósicos, por ejemplo: hidroxipropilmetilcelulosa , y polímeros no solubles en agua como los polímeros entrecruzados que contienen carboxilo. En una realización particular, la composición es una solución, suspensión o solución/suspensión acuosa gelificable in sí tu, que tiene excipientes como se revela sustancialmente en la patente estadounidense No. 5.192.535 citada con anterioridad, que comprende de 0,1% a 6,5%, preferentemente de 0,5% a 4,5%, en peso, sobre la base del peso total de la composición, de uno o más polímeros entrecruzados que contienen carboxilo. Tal suspensión acuosa es preferentemente estéril y tiene una osmolaridad de 10 a 400 mOsM, preferentemente de 100 a 250 OsM, un pH de 3 a 6,5, preferentemente de 4 a 6 , y una viscosidad inicial, cuando se administra en el ojo, de 1000 a 30.000 cPs, según la medida a 25°C del viscómetro Brookfield Digital LVT con una aguja #25 y un adaptador de muestra pequeño 13R a 12 rpm. Más típicamente, la viscosidad inicial es de 5000 a 20.000 cPs. El componente pol ímero tiene un tamaño de partícula promedio no mayor de 50 µp?, preferentemente no mayor de 30 m, más preferentemente no mayor de 20 µ??, y mucho más preferentemente de 1 µ?? a 5 µp?, en diámetro esférico equivalente, y está ligeramente entrecruzado a un grado tal que, en contacto con la secreción lagrimal del ojo, que tienen un pH típico de 7,2 a 7,4, la viscosidad de la suspensión se incrementa rápidamente para formar un gel. Esta formación de gel permite que la composición permanezca en el ojo durante un per iodo prolongado, sin perderse a través del drenaje lagrimal. Los polímeros que contienen carboxilo preferentes para usarse en esta realización se preparan de uno o más monómeros insaturados monoetilénicamente que contienen carboxilo, tal como ácidos acríli eos, metacrílieos, etacrílicos, crotónicos, angélicos, tíglicos, a-butilcrotónicos, a-fenilacrílicos, a-beneilaerílieos , a-ciclohexilacrílieos , cinámicos, coumáricos y umbélicos, más preferentemente ácido acrílico. Los polímeros se entrecruzan utilizando menos del 5%, preferentemente del 0,1 al 5%, más preferentemente d el 0,2 al 1%, en peso de uno o más agentes de entrecruzamiento polifuncionales tales como monómeros de entrecruzamiento difuncional de poliéter no -polialquenilo, por ejemplo, divinilglicol . Otros agentes de entrecruzamiento adecuados incluyen a modo de ejemplo 2 , 3 -dihidroxihexa- 1 , 5 -diena, 2 , 5-dimetilexa-l , 5-diena, divinilbenceno , N,N -dialilacrilamida y N, -dialilmetacrilamida . Se prefiere divinilglicol. El ácido poliacrilico entrecruzado con divinilglicol se denomina policarbofilo . Un sistema de polímero qu e contiene policarbofilo se comercializa bajo la marca DuraSite® de InSite Vision Inc., Alameda, CA, como sistema de aplicación tópica oftálmica de liberación continua. Una composición de esta realización se puede preparar mediante un procedimiento como se revela sustancialmente en la patente estadounidense No. 5.192.535, anteriormente mencionada. Una persona con conocimiento en el arte previo puede modificar rápidamente tal procedimiento para la incorporación de una droga selectiva para la inhibición de CO X-2 de acuerdo con la presente invención . En otra realización particular, la composición es una solución, suspensión o solución/suspensión acuosa gelificable ín sí tu que tiene excipientes como se revela sustancialmente en la patente estadounidense No. 4.86 1.760, mencionada con anterioridad, que comprende de 0,1% a 2% en peso de un polisacárido que se gelifica cuando entra en contacto con un medio acuoso que tiene la fuerza iónica de la secreción laqrimal . Un polisacárido preferido es la goma gellan. Una com posición de esta realización se puede preparar mediante un proceso como se revela de manera sustancial en la patente estadounidense No. 4.861.760, mencionada con anterioridad. Una persona con conocimiento en el arte previo puede modificar rápidamente tal procedimiento para que sea apropiado para la incorporación de una droga selectiva para la inhibición de COX -2 de acuerdo con la presente invención. En otra realización particular, la composición es una solución, suspensión o solución/suspensión acuosa gelif icable in si tu que tiene excipientes tal como se revela de manera sustancial en la patente estadounidense No. 5.587.175, mencionada con anterioridad, que comprende de 0,2% a 3%, preferentemente de 0,5% a 1% en peso de un polisacárido gelificante, preferentemente seleccionado de goma gellan, alginato y quitosana, y del 1% al 50% de un polímero formador de película soluble en agua, preferentemente seleccionado de alquilcelulosas (por ejemplo, metilcelulosa, etilcelulosa) , hidroxialquilcelulosas (por ejemplo, hidroxietilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa ) ácido hialurónico y sus sales, sulfato de condroitina y sus sales, polímeros de acrilamida, ácido acrílico y policianoacrilatos, polímeros de metilmetacrilato y 2 -hidroxietilmetacrilato , polidextrosa , ciclod extrina, polidextrina, maltodextrina , dextrano, polidextrosa, gelatina, colágeno, gomas naturales (por ejemplo, goma de algarrobilla, xantano, acacia, carrageenina, tragacanto y agar) , derivados de ácido poligalacturónico (por ejemplo, pectina) , alcohol po livinilico, polivinilpirrolidona y polietilenglicol . La composición puede contener de manera opcional un agente promovedor de gel tal como el calcio en forma latente, por ejemplo, encapsulado en gelatina. Una composición de esta realización se puede prepar ar mediante un proceso como se revela de manera sustancial en la patente estadounidense No. 5.587.175, mencionada con anterioridad. Cualquier persona con conocimiento en el arte previo puede modificar rápidamente dicho procedimiento de forma tal que sea apropiado para la incorporación de una droga selectiva para la inhibición de COX-2 de acuerdo con la presente , invención . En otra realización particular, la composición es una solución, suspensión o solución/suspensión acuosa gelificable in si tu que tiene excipientes tal como se revela de manera sustancial en la patente europea No. 0 424 043, que comprende de 0,1% a 5% de goma carrageenina. Las carrageeninas son polisacáridos sulfatados. En esta realización, se prefiere una carrageenina que tiene no más de 2 grupos de sulfatos por unidad disacárida de repetición, incluyendo kappa -carrageenina, que tiene 18 -25% de sulfato de 'éster en peso, iota -carrageenina, que tiene 25 -34% de sulfato de éster en peso, y sus mezclas. Una composición de esta realización se pu ede preparar mediante un procedimiento como se revela de manera sustancial en la patente europea No. 0 424 043, mencionada con anterioridad. Cualquier persona con conocimiento en el arte previo puede modificar rápidamente dicho procedimiento de forma tal q ue sea apropiado para la incorporación de una droga selectiva para la inhibición de COX -2 de acuerdo con la presente invención . Como ejemplo de formulación de la presente invención se puede tomar una suspensión oftálmica de nanoparticulas de valdecoxib que contiene de 0,01% a 50% de valdecoxib, más preferentemente de 0,1% a 20% de valdecoxib, por ejemplo de 1% a 5% de valdecoxib; de 0,05% a 10% de carrageenina, preferentemente de 0,1% a 10% de carrageenina, por ejemplo de 2% a 8% de carrageenina y de 0,5% a 20% de hidroxipropil ß -ciclodextrina , preferentemente de 1% a 10%g de hidroxipropil ß -ciclodextrina, por ejemplo de 2% a 6% de hidroxipropil ß -ciclodextrina (cantidades expresadas como % en peso) . En otra realización particular de la presente invención, 1 a composición comprende goma de xantano como se revela dé manera sustancial en la patente estadounidense No. 6.174.524. En otra realización particular de la presente invención, la composición comprende un polímero mucoadhesivo oftálmicamente aceptable, se leccionado por ejemplo de carboximetilcelulosa , carbómero (polímero de ácido acrílico) , poli (metilmetacrilato) , poliacrilamida, policarbofilo, copolimero de butilacrilato / ácido acrílico, dextrano y alginato sódico. En otra realización de la presente inve nción, la droga selectiva para la inhibición de COX-2 es solubilizada al menos en parte mediante un agente solubilizante oftálmicamente aceptable. El término "agente solubilizante", según lo descripto en la presente, incluye los agentes que generan la form ación de una solución micelar o una solución verdadera de la droga. Ciertos agentes tensoactivos noniónicos oftálmicamente aceptables, por ejemplo polisorbato 80, se pueden utilizar como agentes solubilizantes , corno pueden ser los glicoles, poliglicoles, p or ejemplo polietilenglicol 400, y éteres de glicol oftálmicamente aceptables. Una clase de agente solubilizante que tiene una utilidad particular en composiciones en solución y solución/suspensión de la invención es la ciclodextrina . Las ciclodextrinas adecuadas se pueden seleccionar de a-ciclodextrina, ß- ciclodextrina, ?-ciclodextrina, alquilciclodextrinas (por ejemplo, metil -ß-ciclodextrina, dimetil -ß-ciclodextrina, dietil -ß-ciclodextrina) , hidroxialquilciclodextrinas (por ejemplo, hidroxietil -ß-ciclodextrina , hidroxipropil -ß- ciclodextrina) , carboxialquilciclodextrinas (por ejemplo, carboximetil -ß-ciclodextrina) , sulfoalquileterciclodextrinas (por ejemplo, sulfobutileter-p-ciclodextrina) y similares. Las aplicaciones oftálmicas de ciclodextrinas han sid o estudiadas por Rajewski y Stella (1996), Journal of Pharmaceutical Sciences , 85, 1154, en páginas 1155 -1159. Si se desea, una droga selectiva para la inhibición de COX -2 se puede hacer más compleja si se le agrega un polímero soluble en agua, tal como ca rboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona, como lo describe Loftsson (1998), Pharm zie, 53, 733-740. En la composición de esta invención se pueden incluir agentes de ajuste del pH o agentes tampones oftálmicamente aceptables, incluyendo ácidos tales como ácido acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico e hidroclórico; bases tales como hidróxido sódico, fosfato sódico, borato sódico, citrato sódico, acetato sódico, lactato sódico y tris -hidroximetilaminoetano y tampones tales c orno citrato/dextrosa , bicarbonato de sodio y cloruro de amonio. Tales ácidos, bases y tampones se incluyen en una cantidad requerida para mantener el pH de la composición en una escala oftálmicamente aceptable. En la composición se pueden incluir uno o más alcoholes de azúcar, azúcares y/o sales oftálmicamente aceptables en una cantidad requerida para que la osmolaridad de la composición llegue a una escala oftálmicamente aceptable. Dichas sales incluyen las que tienen cationes de amonio, potasio o sodio y aniones de bisulfito, tiosulfato, sulfato, bicarbonato, fosfato, borato, ascorbato, citrato o cloro; incluyendo las sales preferidas cloruro sódico, cloruro potásico, tiosulfato sódico, bisulfito sódico y sulfato amónico, siendo el cloruro sódico especialmente preferido. Dichos azúcares y alcoholes de azúcar incluyen manitol, dextrosa y lactosa, glicerol, sorbitol y manitol; los azúcares y alcoholes de azúcar preferidos incluyen manitol y dextrosa. De manera opcional, uno o más ácidos oftálmicamente aceptables que tienen al menos dos grupos hidrógenos disociables pueden ser incluidos en una composición que contiene polímeros como agentes interactivos para retardar la liberación de la droga mediante la inhibición de la erosión del polímero, como se revela en la publicación de patente internacional No. WO 95/03784, mencionada con anterioridad. Los ácidos útiles como agentes interactivos incluyen ácido bórico, láctico, ortofosfórico, cítrico, oxálico, succínico, tartárico y glicerofosfórico fórmico. De manera op cional, un derivado de xantina oftálmicamente aceptable, tal como la cafeína, teobromina o teofilina, puede ser incluido en la composición, como se revela de manera sustancial en la patente estadounidense No. 4.559.343, mencionada con anterioridad, para re ducir el malestar ocular asociado con la administración de la composición. De manera opcional, uno o más preservativos oftálmicamente aceptables pueden incluirse en la composición para inhibir la actividad rnicrobial . Los preservativos adecuados incluyen sustancias que contienen mercurio, tales como merfeno y tiomersal; dióxido de clorina estabilizado; y compuestos amónicos cuaternarios tales como cloruro benzalcónico, bromuro cetiltrimetilamónico y cloruro cetilpiridínico . De manera opcional, uno o más agen tes tensoactivos oftálmicamente aceptables, preferentemente noniónicos, se pueden incluir en la composición a fin de afianzar la estabilidad física, o para otros propósitos. Los agentes tensoactivos noniónicos adecuados incluyen glicéridos de ácido graso d e polioxietileno y aceites vegetales, por ejemplo, aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado (60) ; y alquiléteres de polioxietileno y alquilfeniléteres , por ejemplo, octoxinol 10, octoxinol 40. De manera opcional, uno o más antioxidantes pueden incluí rse en la composición para afianzar la estabilidad química, donde se lo requiera. Los antioxidantes adecuados incluyen acidó ascórbico y metabisulfito sódico. Uno o más agentes lubricantes oftálmicos pueden ser incluidos en la composición de manera opciona 1 para generar lacrimación o como medicación para el "ojo seco". Tales agentes incluyen alcohol polivinilico, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona , etc. Las composiciones de la invención pueden utilizarse en co terapia con una o más drogas, aparte de las drogas selectivas para la inhibición de COX - 2 . Dichas drogas pueden co administrarse tópicamente en el ojo junto con una composición de la invención. Una composición de la invención puede comprender en si misma, en co -formulación con una primera droga que es una droga selectiva para la inhibición de COX -2 como se describe en la presente, una cantidad terapéutica y/o profilácticamente efectiva de una segunda droga que no sea una droga selectiva para la inhibición de CO -2. Esta segunda droga puede cooperar con la primera droga en el tratamiento y/o prevención de una condición oftálmica relacionada con COX -2, o puede ser utilizada para tratar una condición relacionada o no relacionada que está simultáneamente afectando el ojo. Cualquier droga que sea útil para la aplicación oftálmica tópica se puede utilizar en co -terapia, co -administración y co -formulación con una composición de la invención como la que se describió anteriormente. Dichas drogas incluyen, sin limitación, demulcentes; antibióticos, antivirales y otros anti -infectivos; esteroides, DAINEs y otros agentes antiinflamatorios; agentes de bloqueo de acetilcolin ; agentes antiglaucoma incluyendo agentes de bloqueo receptor beta -adrenérgicos , inhibidores de anhidrasa carbónica y prostaglandinas ; antihipertensivos ; antihistaminas ; agentes anticataratas; y anestésicos tópicos y regionales. A modo de ejemplo, las drogas específicas incluyen acebutolol, aceclidina, ácido acetilsalicílico (aspirina) , N " acetilsulfisoxazola, alclofenac, alprenolol, amfenac, amilorida, ácido aminocaproico, p-aminoclonidina , aminozolamida, anisindiona, apafanto, atenolol, bacitracina, benoxaprof no , benoxinato, benzofenac, bepafanto, betametasona, betaxolol, betanecol , bimatoprost brimonidina, bromfenac, b romexina, ácido buclóxico, bupivacaína, butibufeno, carbacol, carprofeno, cefalexina, cloranfenicol, clordiazapoxida, clorprocaína, clorpropamida, clortetraciclina , cicloprofeno, cinmetacina, ciprofloxacina, clidanac, clindamicina, clonidina, clonixina, clopirac, cocaína, cromolina, ciclopentolato, piproheptadina, dexametasona demecárica, dibucaína, diclofenac, diflusinal, dipivefrina, dorzolamida, enoxacina, eperezolida, epinefrina, eritromicina, eserina, estradiol, ácido etacrínico, etidocaína, etodolac, fenbufeno, fenclofenac, fenclorac, fenoprofeno, fentiazac, ácido flufenámico, flufenisal, flunoxaprofeno , fluorocinolona, flurometolona, flurbiprofeno y sus ésteres, propionato de fluticasona, furaprofeno, ¦ furobufeno, furofenac, furosemida, ganciclovir, ge ntamicina, gramicidina , hexilcaína, homatropina, hidrocortisona, ibufenac, ibuprofen y sus ésteres, idoxuridina, indometacina, indoprofeno, interferones , isobutilmetilxantina, iaofluorof to, isoproterenol , isoxepac, cetopiofeno, ketorolac, labelotol, lactorolac, latanoproat, levo-bunolol, lidocaina, linezolid, lonazolac, loteprednol, rneclofenamato, medrisona, ácido mefenámico, mepivacaina, metaproterenol , metanamina, metilprednisolona, metiazinic , metoprolol, metronidazola , rainopafanto, miroprofeno, modipafanto, nabumetoma, nadolol , namoxirato, nafazolina, naproxeno y sus ésteres, neomicina, nepafenac, nitroglicerina, norepinefrina , norfloxacina, nupafanto, olfloxacina, olopatadina, oxaprozina, oxepinac, oxifenbutazona , oxiprenolol, oxitetraciclina, penicilinas, perfloxacina, fenacetina, fenazopiridina, feniramina, fenilbutazona, fenileprina, fenilpropanolamina, fosfolina, pilocarpina, pindolol, pirazolac, piroxicam, pirprofeno, polimixina, polimixina B, prednisolona, prilocaina, probenecida, procaina, propar acaina, ácido protizinico, rimexolona, salbutamol , escopolamina , sotalol , sulfacetamida , ácido sulfanllico, sulindac, suprofen, tenoxicam, terbutalina, tetracaina, tetraciclina, teofilamina, timolol, tobramicina, tolmetin, travoprost, triamcinolona, trimet oprima, trospectomicina, isopropilunoprostona, vancomicina, vidarabina, vitamina A, warfarina, zomepirac y sus sales f ramacéuticamente aceptables . En una realización especialmente aceptable, una composición de la invención se administra en co -terapia o co -formulación con una prostaglandina capaz de reducir la presión intraocular y/o tratar el glaucoma. Preferentemente, la prostaglandina es un derivado de la prostaglandina nativa F 2o modificada en su cadena omega para reducir los efectos colaterales tales como la hiperemia e irritación ocular, y modificada en su cadena alfa para mejorar la distribución tópica en la córnea. Tales prostaglandinas se describen en el listado de patentes que se encuentra a continuación, cada una de las cuales se ha incorporado individualmente a la presente por referencia. Patente estadounidense No. 5.422.368. Patente estadounidense No. 5.001.153. Patente estadounidense No. 5.515.444. Patente estadounidense No. 5.510.383. Patente estadounidense No. 5.665.773. Patente estadounidense No. 5.889.052. Patente estadounidense No. 5.352.708. Patente estadounidense No. 5.607.978. Patente estadounidense No. 5.658.897. Patente estadounidense No. 5.688.819. Patente estadounidense No. 5.834.498. Patente estadounidense No. 5.972.991. Patente estadounidense No. 6.037.364. Patente estadounidense No. 6.124.344.
Patente estadounidense No. 6.160.129. Patente estadounidense No. 6.204.287. Por ejemplo, los derivados de prostaglandina que reducen la presión ocular, tales como latanoprost, travoprost, isopropilunoprostona y bimatoprost son especialmente útiles. La co-terapia o co - formulación tiene utilidad para cualquiera de los desórdenes vinculados con la COX -2 que se mencionaron con anterioridad, en conjunto con el tratamiento de glaucoma y/o hipertensión ocular asociado con prostaglandinas . Asimismo, la co-terapia o co -administración de una droga selectiva para la inhibición de COX-2 con una prostaglandina es útil para reducir o eliminar los efectos colaterales que pueden aparecer a causa de una terapia de prostaglandina ocular, incluyendo sin restricción alguna, pigmentación del iris incrementada, disrupción de la barrera acuosa sanguínea y edema macular cistoideo. Además, la co-terapia o co -administración de una droga selectiva para la inhibición de CO X-2 y una prostaglandina tiene especial ventaja al permitir que el tratamiento de prostaglandina de glaucoma o hipertensión intraocular se haga extensivo a pacientes que padecen de una complicación vinculada con la COX -2 en1 donde, de lo contrario, la terap ia de prostaglandina seria llevada a cabo en conjunto con esteroides . La co -terapia o co -administración de una droga selectiva para la inhibición de COX -2 y una prostaglandina es también útil en la terapia quirúrgica en relación con la cirugia ocular, por ejemplo, cirugía de transplante de cornea o cataratas. Esto permite o mejora el tratamiento de glaucoma también en ojos que padecen de trauma o proceso inflamatorio, como el de la cirugía de cataratas, véase K Miyake y otros Aren. Ophthlamol . 1999, Vol . 11 7, páginas 34 -40. La mencionada co -terapia o co -administración se utiliza también para potenciar la distribución de drogas selectivas para la inhibición de COX -2 para ejercer su actividad en las partes posteriores del ojo, incluyendo la región central del nervio óptico. Tales efectos afirmantes de la distribución de las prostaglandinas se han vinculado con verapamíl en la patente estadounidense No. 5.952.378. Las composiciones de la presente invención se pueden preparar mediante métodos conocidos en el arte . previo y descriptos en patentes y publicaciones que se citan e incorporan por referencia en la presente. Las composiciones en suspensión acuosa de la invención se pueden envasar en contenedores de dosis individuales, que no pueden volverse a cerrar. Dicho s contenedores pueden mantener la composición en condición estéril, eliminando de esta manera la necesidad de preservativos tales como preservativos que contienen mercurio, los que generalmente pueden causar irritación y sensibilización del ojo. Como alternativa, se pueden utilizar contenedores de dosis múltiple que pueden volver a cerrarse, en cuyo caso es preferible incluir un preservativo en la composición. Se contempla que las formulaciones de la invención son útiles para cualquier droga, de baja solubi lidad en agua, en donde se desea la administración oftálmica. Por consiguiente, las composiciones de nanoparticulas, de cualquier droga de baja solubilidad en agua, se pueden formular de manera sustancial como se describió en la presente con anterioridad p ara las drogas selectivas para la inhibición de COX -2. De esta manera, la presente invención provee una composición farmacéutica adecuada para la administración tópica en el ojo, qüe comprende nanoparticulas de una droga de baja solubilidad en agua en una concentración efectiva para el tratamiento y/o profilaxis de un desorden en el ojo, y uno o más excipientes oftálmicamente aceptables que reducen la proporción de cantidad de composición que sale del ojo por lacrimación de manera tal que la composición tiene un tiempo efectivo de permanencia en el ojo de 2 a 24 horas . Los siguientes ejemplos ilustrarán la presente invención, sin que esto implique limitación alguna.
Ej emplo Se prepararon suspensiones oftálmicas y orales de nanoparticulas de valdecoxib. La f ormulación de la suspensión Como animales de prueba se utilizaron dieciocho conejos machos blancos de Nueva Zelanda que pesaban de 1,8 a 2,5 kgs , divididos en tres lotes de seis conejos cada uno. Cada uno de los animales recibió una dosis oral de valdecoxib no etiquetado, en una cantidad de 0,5 mg/kg de peso corporal, en formulación oral no etiquetada por intubación gástrica. Cada uno de los conejos recibió también 0,1 mg de valdecoxib aplicando una dos is ocular individual de 25 L de la formulación oftálmica etiquetada en cada ojo del animal utilizando una jeringa de 0,5 ce con un tubo de alimentación adjunto. Un primer lote de conejos fue sacrificado media hora después de la administración de las formul aciones orales y oftálmicas de valdecoxib, un segundo lote de conejos fue sacrificado dos horas después de la administración de la droga y un tercer lote de conejos fue sacrificado cuatro horas después de la administración de la droga. Una vez realizado el sacrificio, se extirparon tejidos oculares seleccionados, humor acuoso, conjuntiva bulbar, cornea, párpados, humor vitroso y esclera, se pesaron directamente en frascos, se solubilizaron y/o diluyeron cuanto fue necesario, y se analizaron por HPLC -MS . Momentos antes del sacrificio, se tomó una muestra de sangre de 0,5 mL de la arteria central de la oreja por medio de una jeringa, se la colocó en un dispositivo K2-EDTA, se la mezcló suavemente y se la almacenó en hielo hasta una hora previamente a la centrifugación para separar el plasma. El plasma se almacenó a -10°C o una temperatura inferior hasta el análisis. Las muestras de tejido ocular y plasma fueron analizadas por LC-MS y los resultados obtenidos se muestran en las figuras 1 -3. La figura 1 es un grá fico que ilustra los resultados fármacocinéticos de la administración oral y ocular de las formulaciones de valdecoxib comparadas por tiempo en cuanto a la concentración de la droga en la conjuntiva. Como lo ilustra la figura 1, la administración ocular de la droga alcanzó una concentración inicial mucho más alta de valdecoxib y mantuvo esta concentración más alta a medida que el tiempo transcurría. La figura 2 es un gráfico que ilustra la concentración de valdecoxib en conjuntiva, cornea, humor acuoso y pl asma cuatro horas después de la administración oral y la figura 3 es un gráfico' que ilustra la concentración de valdecoxib en conjuntiva, cornea, humor acuoso y plasma cuatro horas después de la administración ocular. Como lo muestran las figuras 2 y 3, la administración ocular de valdecoxib es mucho más efectiva para distribuir la droga en el ojo que la administración oral y además evita la concentración sistémica alta (plasma) de la droga que acompaña la administración oral.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica adecuada para la administración tópica en el ojo, caracterizada porque comprende una droga selectiva para la inhibición de COX -2 o una sal o prodroga de la misma en una concentración efectiva para el tratamiento y/o la profilaxis de un desorden en el ojo, y uno o más ingredientes excipientes oftálmicamente aceptables que reducen la cantidad de composición que sale del ojo a través de la lacrimación de manera tal que la composición tiene un tiempo efectivo de permanencia en el ojo de 2 a 24 horas. 2. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque la droga selectiva para la inhibición de COX -2 es de baja solubilidad en agua. 3. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque la droga sel ectiva para la inhibición de COX -2 es un compuesto que tiene la fórmula: en la que R 3 es un grupo imida, amino o metilo, R 4 es un hidrógeno o un grupo alcoxi o alquilo C X es N o CR 5 donde R5 es hidrógeno o halógeno, y Y y Z son independientemente átomos de carbono o nitrógeno que definen átomos adyacentes de un anillo de cinco a seis miembros, sustituido o no sustituido a una o más posiciones con grupos oxo, halo, metilo o halometilo; o una prodroga de dicho compuesto. 4. La composición de la reivind icación 3, caracterizada porque el anillo de cinco a seis miembros se selecciona de anillos de ciclopentenona, furanona, metilpirazola , isoxazola y piridina sustituidos a no más de una posición. 5. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque la droga selectiva para la inhibición de COX -2 se selecciona de celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2 - (3, 5 -difluorofenil ) -3- [4- (metilsulfonil ) fenil] -2-ciclopenten-l-ona, ácido (S) -6, 8-dicloro-2- ( trifluorometil ) -2H-1-benzopiran-3 -carboxilico y 2 - (3 , 4 -difluorofenil ) -4 - (3 -hidroxi - 3 --metil-l-butoxi) -5- [4- (metilsulfonil) fenil] -3- (2H) -piridazinona . 6. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque presenta la forma seleccionada de soluciones, suspensiones o solución/suspensiones que son gelificables in si tu al momento de la aplicación en el ojo; ungüentos; y artículos sólidos adecuados para el implante ocular. 7. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque es una solución, suspensión, o solución/suspensión 3 gelificable in si tu que tiene osmolaridad y pH oftálmicamente compatible . composición de la reivindicación 7, caracterizada porque comprende de 0,01% a 50% peso/volumen droga selectiva para la inhibición de COX-2. 9. La composición de la reivindicació n 7, caracterizada porque comprende de 0,01% a 20% peso/volumen de la droga selectiva para la inhibición de COX-2. 10. La composición de la reivindicación 7 que es suspensión o solución/suspensión, caracterizada porque selectiva para la inhibí ción de COX -2 está presente predominantemente en nanopart ículas . 11. La composición de la reivindicación 10, caracterizada porque el tamaño de partícula promedio de la droga es de 500 a 900 nm. 12. La composición de la reivindicación 7, caracterizada porque (a) comprende de 0,1% a 6,5% en peso de uno o más polímeros que contienen carboxilo ligeramente cruzados, (b) tiene un pH de 3 a 6,5 y una viscosidad inicial, cuando se la administra en el ojo, de 1000 a 30.000 cPs, y (c) se gelifica ¦ cuando entra en cont acto con la secreción lagrimal que tiene un pH de 7,2 a 7,4. 13. La composición de la reivindicación 12, caracterizada porque el polímero que contiene carboxilo es policarbofilo . 14. La composición de la reivindicación 7, caracterizada porque comprende de 0,1% a 2% en peso de un polisacárido que se gelifica cuando entra en contacto con un medio acuoao que tiene la fuerza iónica de la secreción lagrimal. 15. La composición de la reivindicación 14, caracterizada porque el polisacárido es goma gellan. 16. La c omposición de la reivindicación 7, caracterizada porque comprende de 0,2% a 3% en peso de un polisacárido que se gelifica cuando entra en contacto con iones de calcio, y de 1% a 50% de un polímero formador de película soluble en agua. 17. La composición de la reivindicación 16, caracterizada porque el polisacárido se selecciona de goma gellan, alginato, xantano y quitosana. 18. La composición de la reivindicación 7, caracterizada porque comprende un polímero mucoadhesivo oftálmicamente aceptable . 19. La co mposición de la reivindicación 7 que es una suspensión o solución/suspensión, caracterizada porque la droga selectiva para la inhibición de COX -2 se solubiliza al menos en parte mediante un agente solubilizante oftálmicamente aceptable. 20. La composición de la reivindicación 19, caracterizada porque el agente solubilizante es una ciclodextrina. 21. La composición de la reivindicación 19, caracterizada porque el agente solubilizante es un polietilenglicol .¦ 22. La composición de la reivindicación 19, carac térizada porque el agente solubilizante es un propilenglicol . 21. El método de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque comprende de 0,01% de 50% en peso de valdecoxib, de 0,05% a 10% en peso de carageenina, y de 0,5% a 20% en peso de hidroxipropil ß-ciclodextrina. 24. Un método de tratamiento y/o prevención de un desorden en el ojo de un mamífero, caracterizado porque comprende la administración en cada uno o más de las aplicaciones tópicas en el ojo de una cantidad terapéutica o profiláctic amenté efectiva de una droga selectiva para la inhibición de COX -2 o una sal o prodroga de la misma y uno o más ingredientes excipientes oftálmicamente aceptables que reducen la cantidad de composición que sale del ojo a través de la lacrimación de manera tal que la composición tiene un tiempo efectivo de permanencia en el ojo de 2 a 24 horas. 25. El método de La reivindicación 24, caracterizado porque el mamífero es un ser humano. 26. El método de la reivindicación 25, caracterizado porque la droga selecti va para la inhibición de COX -2 es un compuesto que tiene la fórmula: 6 en la que R3 es un grupo amino o metilo, R4 es un hidrógeno o un grupo alcoxi o alquilo C^, X es N o CR5 donde R5 es hidrógeno o halógeno, y Y y Z son independientemente átomos de carbono o nitrógeno que definen átomos adyacentes de un anillo de cinco a seis miembros, sustituido o no sustituido a una o más posiciones con grupos oxo, halo, metilo o halometilo; o una prodroga de dicho compuesto. 27. El método de la reivindicación 26, caracterizado porque el anillo de cinco a seis miembros se selecciona de anillos de ciclopentenona, furanona, metilpirazola, isoxazola y piridina sustituidos a no más de una posición. 28. El método de la reivindicación 25, caracterizado porque la droga selectiva para la inhibición de COX -2 se selecciona de celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2 -(3,5-difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] -2-ciclopenten-l-ona, ácido (S) -6, 8-dicloro-2- (trifluorometil ) -2Hr 1 -benzopiran-3 -carboxilico y 2 - (3 , 4-difl orofenil) -4- (3 -hidroxi - 3 -metil - 1 -butoxi) -5- [4- (metilsulfonil) fenil] -3- (2H) -piridazinona . 29. El método de la reivindicación 25, caracterizado porque comprende además la administración tópica en el ojo, en co ¦ -terapia, co -administración y/o co -formulación con la droga selectiva para la inhibición de COX-2 de una segunda droga. 30. El método de la reivindicación 29, caracterizado porque la segunda droga se selecciona de acebutolol, aceclidina, ácido acetilsalicilico (aspirina) , N 4 acetilsulfisoxazola, alclofenac, alprenolol, amfenac, amilorida, ácido arainocaproico, p-aminoclonidina , aminozolamida, anisindiona, apafanto, atenolol, bacitracina, benoxaprofeno , benoxinato, benzofenac, bepafanto, betametasona, betaxolol, betanecol, bimatoprost brimonidina, bromfenac, bromexina, ácido buclóxico, bupivacaina, butibufeno, carbacol, carprofeno, cefalexina, cloranfenicol , clordiazapoxida, clorprocaina, clorpropamida, clortetraciclina , cicloprofeno, cinmetacina, ciprofloxacina, clidanac, clindamicina , clonidina, clonixina, clopirac, cocaína, cromolina, ciclopentolato, ciproheptadina, dexametasona demecárica, dibucaína, diclofenac, diflusinal, dipivefrina, dorzolamida, enoxacina, eperezolida, epinefrina, eritromicina, eserina, estradiol, ácido etacrínico, etidocaína, etodolac, fenbufeno, fenclofenac, fenclorac, fenoprofeno, fentiazac, ácido flufenámico, fl-ufenisal, flunoxaprofeno , fluorocinolona, flurometolona , flurbiprof no y sus ésteres, propionato de fluticasona, furaprofeno, furobufeno, 8 furofenac, furosemida, gan ciclovir, gentamicina, gramicidina, hexilcaína, homatropina, hidrocortisona, ibufenac, ibuprofen y sus ásteres, idoxuridina, indometacina, indoprofeno, interferones , isobutilmetilxantina, isofluorofato, isoproterenol , isoxepac, cetoprofeno, ketorolac, labe lotol, lactorolac, latanoprost, levo -bunolol, lidocaina, linezolid, lonazolac, loteprednol, meclofenamato, medrisona, ácido mefenámico, mepivacaina, metaproterenol , metanamina, metilprednisolona, metiazinic, metoprolol, metronidazola, minopafanto , miroprof eno, modipafanto, nabumetoma, nadolol, namoxirato, nafazolina, naproxeno y sus ésteres, neomicina, nepafenac, nitroglicerina, norepinefriña, norfloxacina, nupafanto, olfloxacina, olopatadina, oxaprozina, oxepinac, oxifenbutazona, oxiprenolol, oxitetraciclina, penicilinas, perfloxacina, fenacetina, fenazopiridina, feniramina, fenilbutazona, fenileprina, fenilpropanolamina, fosfolina, pilocarpina, pindolol, pirazolac, piroxicam, pirprofeno, polimixina, polimixina B, prednisolon , prilocaína, probenecida, proc aína, proparacaína , ácido protizínico, rimexolona, salbutamol, escopolamina, sotalol, sulfacetamida, ácido sulfanilico, . sulindac, suprofen, tenoxicam, terbutalina, tetracaina, tetraciclina, teofilamina, timolol, tobramicina, tolmetin, travoprost, triamcino lona, trimetoprima , trospectomicina, isopropilunoprostona, vancomicina, vidarabina, vitamina A, warfarina, zomepirac y sus sales farmacéuticamente aceptables . 31. El método de la reivindicación 29, caracterizado porque la segunda droga es una prostaglandina. 32. El método de la reivindicación 31, caracterizado porque la pigmentación del iris después de la administración en el ojo se reduce en comparación con el tratamiento que utiliza solamente prostaglandina . 33. El método de la reivindicación 31, caracte rizado porque las drogas se administran como adjunto de terapia quirúrgica en conexión con la cirugía ocular. 34. El método de la reivindicación 31, caracterizado porque la prostaglandina se selecciona de latanoprost, bimatoprost, travoprost e isopropilunoprostona . 35. El método de la reivindicación 25, caracterizado porque la composición es una solución, suspensión, o solución/suspensión gelificable in situ que tiene osmolaridad y pH oftálmicamente compatible. 36. El método de la reivindicación 25, caract erizado porque la droga selectiva para la inhibición de COX ~2 está presente predominantemente en nanopartículas . 37. El método de la reivindicación 36, caracterizado porque el tamaño de partícula promedio de la droga es de 500 a 900 nm. 38. Un método para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención tópica de un desorden en el ojo, 10 caracterizado porque comprende la utilización de una composición que comprende una droga selectiva para la inhibición de COX -2 o una sal o prodroga de la mía ma y uno o más ingredientes excipientes oftálmicamente aceptables que reducen la cantidad de composición que sale del ojo a través de la lacrimación de manera tal que la composición tiene un tiempo efectivo de permanencia en el ojo de 2 a 24 horas en el medicamento. 39. El método de la reivindicación 24, caracterizado porque la droga se administra por electroosmosis, electroporación o iontoforesis . 40. Una composición farmacéutica adecuada para la administración tópica en el ojo, caracterizada porque compre nde nanoparticulas de una droga de baja solubilidad en agua en una concentración efectiva para el tratamiento y/o la profilaxis de un desorden en el ojo, y uno o más ingredientes excipientes of álmicamente aceptables que reducen la cantidad de composición que sale del ojo a través de la lacrimación de manera tal que la composición tiene un tiempo efectivo de permanencia en el ojo de 2 a 24 horas. 41. Un método de tratamiento y/o prevención de un desorden del ojo e un mamífero, caracterizado porque comprende la administración en cada una o más aplicaciones tópicas en el ojo de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una composición que comprende nanopar.ticulas de una droga de baja 11 solubilidad en agua y uno o más ingredientes excipientes oftálmicamente aceptables que reducen la cantidad de composición que sale del ojo a través de la lacrimación de manera tal que la composición tiene un tiempo efectivo de permanencia en el ojo de 2 a 24 horas.
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