[go: up one dir, main page]

MXPA02012870A - Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal. - Google Patents

Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal.

Info

Publication number
MXPA02012870A
MXPA02012870A MXPA02012870A MXPA02012870A MXPA02012870A MX PA02012870 A MXPA02012870 A MX PA02012870A MX PA02012870 A MXPA02012870 A MX PA02012870A MX PA02012870 A MXPA02012870 A MX PA02012870A MX PA02012870 A MXPA02012870 A MX PA02012870A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
yloxy
phenylamino
pyridin
methoxy
Prior art date
Application number
MXPA02012870A
Other languages
English (en)
Inventor
Joel Morris
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of MXPA02012870A publication Critical patent/MXPA02012870A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de formula 1 (ver formula) y a sales, solvatos o profarmacos farmaceuticamente aceptable de los mismos, en los cuales R1, R3, R4, R5, R11, m y p son tales como se han definido en la presente memoria. La invencion se refiere tambien a metodos para tratar el crecimiento celular anormal en animales mamiferos administrando los compuestos de formula 1, y a composiciones farmaceuticas para tratar tales trastornos, que contienen los compuestos de formula 1. La invencion se refiere tambien a metodos para preparar los compuestos de formula 1.

Description

DERIVADOS BICICLICOS SUSTITUIDOS PARA EL TRATAMIENTO DEL CRECIMIENTO CELULAR ANORMAL ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos derivados bicíclicos que son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, tal como el cáncer, en animales mamíferos. Esta invención se refiere también a un método para emplear tales compuestos en el tratamiento del crecimiento celular anormal en animales mamíferos, especialmente en seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Se sabe que una célula puede transformarse en cancerosa a causa de la transformación de una porción de su ADN en un oncogén (es decir, un gen que, cuando se activa, conduce a la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina-kinasas aberrantes, capaces de provocar la transformación celular. De manera alternativa, la sobre-expresión de una tirosina-kinasa proto-oncogénica normal puede dar también como resultado trastornos proliferativos, que a veces dan lugar a un fenotipo maligno. Las tirosina-kinasas de receptor son enzimas que se extienden atravesando la membrana celular, y poseen un dominio de fijación extracelular para factores de crecimiento tales como factor de crecimiento epidérmico, un dominio transmembránico, y una porción intracelular que funciona como una kinasa para fosforilar restos de tirosina específicos en proteínas y, por tanto, influir en la proliferación celular. Otras tirosina-kinasas de receptor incluyen c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr, y VEGFR. Se sabe que estas kinasas están frecuentemente expresadas de modo aberrante en cánceres humanos comunes tales como el cáncer de mama, cánceres gastrointestinales tales como cáncer de colon, de recto o de estómago, leucemia, y cáncer de ovario, de bronquios o de páncreas. Se ha demostrado también que el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que posee actividad de tirosina-kinasa, está mutado y/o sobre-expresado en muchos cánceres humanos, tales como tumores cerebrales, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástricos, de mama, de cabeza y cuello, de esófago, ginecológicos y de tiroides. De acuerdo con esto, se ha reconocido que inhibidores de tirosina-kinasas de receptor son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células cancerosas de mamífero. Por ejemplo, la erbstatina, un inhibidor de tirosina-kinasas, atenúa selectivamente el crecimiento, en ratones desnudos (carentes de sistema inmune) atímicos, de un carcinoma mamario humano transplantado que expresa tirosina-kinasa de receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), pero no tiene efecto sobre el crecimiento, de otro carcinoma que no expresa el receptor de EGF. Así, los compuestos de la presente invención, que son inhibidores selectivos de ciertas tirosina-kinasas de receptor, son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, en particular el cáncer, en animales mamíferos. Además de tirosina-kinasas de receptor, los compuestos de la presente invención pueden presentar también actividad inhibidora contra otras diversas tirosina-kinasas del tipo de no receptor (por ejemplo: Ick, src, abl) o kinasas de serina/treonina (por ejemplo kinasas dependientes de ciclina). Otros diversos compuestos, tales como derivados de estireno, han resultado poseer también propiedades inhibidoras de tirosina-kinasas. Más recientemente, cinco publicaciones de patente europea, concretamente los documentos EP 0 566 226 A1 (publicado el 20 de octubre de 1993), EP 0 602 851 A1 (publicado el 22 de junio de 1994), EP 0 635 507 A1 (publicado el 25 de enero de 1995), EP 0 635 498 A1 (publicado el 25 de enero de 1995), y EP 0 520 722 A1 (publicado el 30 de diciembre de 1992), se refieren a ciertos derivados bicíclicos, en particular derivados de quinazolina, que poseen propiedades anticancerosas que resultan de sus propiedades inhibidoras de tirosina-kinasas. También la solicitud de patente mundial documento WO 92/20642 (publicado el 26 de noviembre de 1992), se refiere a ciertos compuestos de bis-arilo y heteroarilo (mono- y bicíclicos), como inhibidores de tirosina-kinasas que son útiles para inhibir la proliferación celular anormal. Las solicitudes de patente mundial documentos WO 96/16960 (publicado el 6 de junio de 1996), WO 96/09294 (publicado el 6 de marzo de 1996), WO 97/30034 (publicado el 21 de agosto de 1997), WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), y WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), se refieren también a derivados heteroaromáticos bicíclicos sustituidos como inhibidores de tirosina-kinasas que son útiles para el mismo propósito. Otras solicitudes de patente que se refieren a compuestos anticancerosos son las solicitudes de patente de EE.UU. números 09/488.350 (presentada el 20 de enero de 2000) y 09/488.378 (presentada el 20 de enero de 2000), ambas las cuales quedan incorporadas en su totalidad en la presente, por referencia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1 y a sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales: m es un número entero de 0 a 3; p es un número entero de 0 a 4; cada uno de R1 y R2 está seleccionado independientemente de H y alquilo CI-CT; R3 es -(CR1R2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5, dicho grupo heterocíclico está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno 0 a un grupo cicloalquilo Cs-Cs, el resto -(CR1R2)t del grupo R3 antes mencionado incluye opcionalmente un enlace doble o triple carbono-carbono, en donde t es un número entero entre 2 y 5, y los grupos R3 antes mencionados, que incluyen cualesquiera anillos fusionados opcionales antes mencionados, están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 grupos R8; R4 es -(CR16R17)m-C=C- (CR16R17)tR9, - (CR16R17)m,-C=C- -(CR16R17)tR9, -(CR16R17)m-C=C- (CR16R17)tR13, - (CR16R17)m-C=C- -(CR16R17)kR13, o bien -(CR16R17)tR9, en donde el punto de unión a R9 se sitúa a través de un átomo de carbono del grupo R9, cada k es un número entero de 1 a 3, cada t es un número entero de 0 a 5, y cada m es un número entero de 0 a 3; cada R5 está seleccionado, independientemente, de halo, hidroxi, -NR1R2, alquilo C1-C6, trifluorometilo, alcoxi C Cß, trifluorometoxi, -NR6C(O)R1, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6C(O)NR7R1, y -NR6C(O)OR7; cada uno de R6, R6a y R7 está seleccionado, independientemente, de H, alquilo CrC6, - (CR1R2) e (arilo C6-C?0), y -(CR1R2) t (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos R6 y R7 precedentes están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -NR1R2, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxi, y alcoxi C-i-Cß; o bien R6 y R7, o bien R6a y R7, cuando están unidos a un átomo de nitrógeno (incluyendo el mismo átomo de nitrógeno o dos átomos de nitrógeno separados, próximos uno a otro a través de la interconexión por medio de, por ejemplo, -C(O) ó -SO2-) , pueden ser tomados juntos para formar un heterocíclico de 4 a 10 miembros que puede incluir 1 a 3 restos hetero adicionales, además del nitrógeno al cual están unidos dichos R6, R6a, y R7, seleccionados de N, N(R1), O, y S, siempre que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y un átomo de S no estén directamente unidos entre si; cada R8 está seleccionado, independientemente, de oxo (=O), halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, hidroxi, alcoxi C1-C10, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6SO2NR7R1, -NR6C(O)NR1R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -SO2NR6R7, -S(O)j(alquilo C C6) en donde j es un número entero de 0 a 2, - (CR1R2) t (arilo C6-C10), -(CR1R2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), -(CR1R2)qC(O) (CR1R2)t (arilo C6-C10), - (CR1R2)qC (O) (CR1R2) heterocíclico de 4 a 10 miembros), -(CR1R2)tO (CR1R2) q (arilo C6-C?0), -(CR1R2)tO(CR1R2)q (heterocíclico de 4 a 10 miembros), -(CR1R2)qS (O)j(CR1R2)t(arilo C6-C10), y -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde j vale 0, 1 ó 2, q y t son, independientemente, un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo de los restos heterocíclicos de los grupos R8 antes mencionados están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclico de los grupos R8 antes mencionados están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(CR1R2)t (arilo C6-C10) , y -(CR1R2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5; R9 es un anillo monocíclico no aromático, un anillo bicíclico fusionado o puenteado, o un anillo espirocíclico, en donde dicho anillo contiene de 3 a 12 átomos de carbono en los cuales de 0 a 3 átomos de carbono están opcionalmente reemplazados por un resto hetero seleccionado independientemente de N, O, S(O)j, en donde j es un número entero de 0 a 2, y -NR1-, siempre que dos átomos de O, dos restos S(O)j, un átomo de O y un resto S(O)j, un átomo de N y un átomo de S, o bien un átomo de N y un átomo de O, no estén unidos directamente entre si dentro de dicho anillo, y en donde los átomos de carbono de dicho anillo están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos R8; cada R11 está seleccionado independientemente de entre los sustituyentes indicados en la definición de R8, con la salvedad de que R11 no sea oxo (=O); R12 es R6, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)NR6R7, -OCO2R6, S(O)jR6, S(O)jNR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6SO2R7, -NR6C(O) NR6R7, -NR6SO2NR6aR7, -NR6CO2R7, CN, -C(O)R6, o halo, en donde j es un número entero de 0 a 2; R13 es -NR1R14 u -OR14; R14 es H, R15, -C(O)R15, -SO2R15, -C(O)NR15R7, -SO2NR15R7, ó -CO2R15; R15 es R18, -(CR1R2)t(arilo C6-C10), -(CR1R2) t (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos ariló y heterocíclico de los grupos R15 precedentes están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes R8; cada uno de R16 y R17 está seleccionado, independientemente, de H, alquilo CrC6, y -CH2OH, o bien R16 y R17 son tomados juntos como -CH2CH2- ó -CH2CH2CH2-; R18 es alquilo CrC6 en donde cada uno de los carbonos no unidos a un átomo de N ó de O, o bien a S(O)j, donde j es un número entero de 0 a 2, está opcionalmente sustituido con R12; y en donde cualquiera de los sustituyentes antes mencionados que comprende un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno), ó CH (metino), que no está unido a un halógeno, grupo SO ó SO2, 0 a un átomo de N, O, ó S, está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de hidroxi, halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y -NR1R2.
En una realización especifica de la presente invención, R3 es -(CR1R2) t (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo heterocíclico está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno 0 a un grupo cicloalquilo C5-C8, y los grupos R3 antes mencionados, inclusive cualesquiera anillos fusionados opcionales antes mencionados, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R8. Otras realizaciones especificas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales R3 es -(CR1R2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5, y los grupos R3 antes mencionados están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R8. Otras realizaciones especificas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales R3 está seleccionado de en donde los grupos R3 antes mencionados están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R Otras realizaciones específicas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales R3 es piridin-3-ilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R8. Otras realizaciones especificas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales la siguiente porción estructural del compuesto de fórmula 1 está seleccionada del grupo compuesto por 3-Metil-4-(piridin-2-iloxi)-fenilamino 3-Cloro-4-(piridin-2-iloxi)-fenilamino 3-Metoxi-4-(piridin-2-iloxi)-fenilamino 4-(Piridin-2-iloxi)-fenilamino 2-Metil-4-(piridin-2-iloxi)-fenilamino 2-Metoxi-4-(piridin-2-iloxi)-fenilamino 3-Cloro-4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-fenilamino 3-Metoxi-4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-fenilamino 3-Metil-4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-fenilamino 2-Metoxi-4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-fenilamino 2-Metil-4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-fenilamino 4-(6-Metil-piridin-2-iloxi)-fenilamino 3-Metoxi-4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino 3-Metil-4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino 3-Cloro-4-(2-metil-pirid¡n-3-iloxi)-fenilamino 2-Metoxi-4-(2-metil-p¡ridin-3-iloxi)-fen¡lamino 2-Metil-4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino 4-(2-Metil-piridin-3-¡loxi)-fenilamino 3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino 3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino 3-Metoxi-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino 2-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fen¡lamino 2-Metoxi-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino 4-(6-Metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino 3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino 3-Cloro-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino 3-Metoxi-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino 2-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino 2-Metoxi-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamin? 4-(Piridin-3-iloxi)-fenilamino 3-Metil-4-(2-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino 3-Cloro-4-(2-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino 3-Metoxi-4-(2-met¡l-pirimidin-5-iloxi)-fen¡lamino 2-Metil-4-(2-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino 2-Metoxi-4-(2-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino 4-(2-Metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino 3-Metil-4-(4-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino 3-Cloro-4-(4-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino 3-Metoxi-4-(4-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino 2-Metil-4-(4-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino 2-Metoxi-4-(4-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino 4-(4-Metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino 3-Metil-4-(2-metil-piridin-4-iloxi)-fenilam¡no 3-Cloro-4-(2-metil-p¡ridin-4-iloxi)-fenilamino 3-Metoxi-4-(2-met¡l-piridin-4-iloxi)-fenilamino 2-Metil-4-(2-metil-piridin-4-iloxi)-fenilamino 2-Metox¡-4-(2-metil-piridin-4-¡loxi)-fenilamino 4-(2-Metil-piridin-4-iloxi)-fenilamino 3-Metil-4-(piridin-4-iloxi)-fenilamino 3-Cloro-4-(piridin-4-iloxi)-fenilamino 3-Metoxi-4-(piridin-4-iloxi)-fenilam¡no 2-Metil-4-(pirid¡n-4-iloxi)-fenilamino 2-Metoxi-4-(piridin-4-iloxi)-fenilamino 4-(Piridin-4-iloxi)-fenilamino 3-Metil-4-(2-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino 3-Metoxi-4-(2-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino 3-Cloro-4-(2-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino 2-Metil-4-(2-metil-p¡rimidin-4-iloxi)-fenilamino 2-Metox¡-4-(2-metil-pirimidin-4-iioxi)-fenilamino 4-(2-Metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino 3-Metil-4-(6-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino 3-Metox¡-4-(6-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilam¡no 3-Cloro-4-(6-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilam¡no 2-Metil-4-(6-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino 2-Metoxi-4-(6-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino 4-(6-Metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilam¡no 3-Metil-4-(pirazin-2-iloxi)-fenilamino 3-Metoxi-4-(pirazin-2-iloxi)-fenilam¡no 3-Cloro-4-(pirazin-2-iloxi)-fenilamino 2-Metil-4-(pirazin-2-iloxi)-fenilamino 2-Metoxi-4-(pirazin-2-iloxi)-fenilamino 4-(Pirazin-2-iloxi)-fenilamino 3-Cloro-4-(3-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino 3-Metoxi-4-(3-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino 3-Metil-4-(3-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino 2-Metoxi-4-(3-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino 2-Metil-4-(3-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino 4-(3-Metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino 3-Cloro-4-(5-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino 3-Metoxi-4-(5-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino 3-Metil-4-(5-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino 2-Metoxi-4-(5-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino 2-Metil-4-(5-metil-pirazin-2-iloxi)-fen¡lamino 4-(5-Metil-pirazin-2-iloxi)-fenilam¡no 3-Cloro-4-(6-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino 3-Metoxi-4-(6-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino 3-Metil-4-(6-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino 2-Metoxi-4-(6-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino 2-Metil-4-(6-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilam¡no 4-(6-Metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino 3-Metil-4-(p¡ridazin-3-iloxi)-fenilamino 3-Cloro-4-(piridazin-3-iloxi)-fenilamino 3-Metoxi-4-(piridazin-3-iloxi)-fenilamino 2-Metil-4-(piridazin-3-iloxi)-fenilamino 2-Metoxi-4-(piridazin-3-iloxi)-fenilamino 4-(Piridazin-3-iloxi)-fenilamino 3-MetiI-4-(6-metil-piridazin-3-iloxi)-fenilamino 3-Cloro-4-(6-metil-piridazin-3-iloxi)-fenilamino 3-Metoxi-4-(6-metil-piridazin-3-iloxi)-fenilamino 2-Metil-4-(6-metil-piridazin-3-iloxi)-fenilamino 2-Metoxi-4-(6-met¡l-piridazin-3-iloxi)-fenilamino 4-(6-Metil-piridazin-3-iloxi)-fenilamino 3-Metil-4-(6-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino 3-Cloro-4-(6-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino 3-Metoxi-4-(6-metil-piridazin-4-¡lox¡)-fenilam¡no 2-Metil-4-(6-metil-piridazin-4-ilox¡)-fenilamino 2-Metoxi-4-(6-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino 4-(6-Metil-piridaz¡n-4-iloxi)-fenilam¡no 3-Metil-4-(3-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino 3-Cloro-4-(3-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino 3-Metoxi-4-(3-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino 2-Metil-4-(3-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino 2-Metoxi-4-(3-metil-p¡ridazin-4-iloxi)-fenilamino 4-(3-Metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino 3-Metil-4-(piridazin-4-iloxi)-fenilamino 3-Cloro-4-(piridazin-4-iloxi)-fenilamino 3-Metoxi-4-(piridazin-4-iloxi)-fenilamino 2-Metil-4-(piridazin-4-iloxi)-fenilamino 2-Metoxi-4-(piridazin-4-iloxi)-fenilamino 4-(Piridazin-4-iloxi)-fenilamino 3-Cloro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-iloxi)-fenilamino 3-Metoxi-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-iloxi)-fenilamino 3-Metil-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-iloxi)-fenilamino 2-Metoxi-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-iloxi)-fenilamino 2-Metil-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-iloxi)-fenilamino, y 4-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-iloxi)-fenilamino Otras realizaciones específicas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales R4 es -(CR16R17)m-C=C-(CR16R17)tR9, en donde m es un número entero de 0 a 3, y t es un número entero de 0 a 5. Otras realizaciones especificas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales R4 es -(CR16R17)m-C=C- (CR16R17)tR9, en donde m es un número entero de 0 a 3, y t es un número entero de 0 a 5, en donde R9 está seleccionado de 3-piperidinilo y 4 -piperidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R8. Otras realizaciones especificas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales R4 es - (CR16R17)m-C=C- (CR 6R17)tR9, en donde m es un número entero de 0 a 3, y t es un número entero de 0 a 5. Otras realizaciones especificas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales R4 es - (CR16R17)m-C=C- (CR16R17)tR9, en donde m es un número entero de 0 a 3, y t es un número entero de 0 a 5, en donde R9 está seleccionado de 3-piperidinilo y 4-piperidinilo (opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos R8). Otras realizaciones especificas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos - en los cuales R4 es - (CR16R17)m-C=C-(CR16R17)kR13, en donde k es un número entero de 1 a 3, y m es un número entero de 0 a 3. Otras realizaciones especificas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales R4 es - (CR16R17)m-C=C- (CR16R17)kR13, en donde k es un número entero de 1 a 3 y m es un número entero de 0 a 3, y en donde R13 es -NR1R14, en donde R14 está seleccionado de -C(O)R15, -SO2R15, y -C(O)NR15R7. Otras realizaciones especificas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales R4 es - (CR16R17)m-C=C-(CR16R17)),R13, en donde k es un número entero de 1 a 3 y m es un número entero de 0 a 3. Otras realizaciones específicas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales R4 es - (CR16R17)m-C=C- (CR16R17)kR13, en donde k es un número entero de 1 a 3 y m es un número entero de 0 a 3, y en donde R13 es -NR1R14, en donde R14 está seleccionado de -C(O)R15, -SO2R15, y-C(O)NR15R7. Otras realizaciones especificas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los cuales R4 es -(CR16R17)m-C=C-(CR16R17)kR13 o bien -(CR16R17)m-C=C- (CR16R17)kR13, en donde k es un número entero de 1 a 3 y m es un número entero de 0 a 3, R13 es -NR1R14 ó -OR14, R14 es R15, R15 es R18, y R18 es alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido con -OR6, -S(O)jR6, -NR6R7, -NR6(O)R7, -NR6SO2R7, -NR6CO2R7, CN, -C(O)R6, o halo. Compuestos preferidos específicos de la presente invención incluyen los seleccionados del grupo compuesto por: (±)-[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-3-iletinil-quinazolin-4-il)-amina; 2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-¡l}-prop-2-inil)-acetamida (±)-[3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]- (6-piperidin-3-iletinil-quinazolin-4-il)-amina; 2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida [3-Metil-4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]- (6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il)-amina; [3-Metil-4-(6-metil-pir¡din-3-¡loxi)-fenil]-(6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il)-amina; 2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilam¡no]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida; 2-Fluoro-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-iniI)-acetamida; E-2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida; [3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il}-amina; 2-Metoxi-N-(1-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-iletinil}-ciclopropil)-acetamida; E-N-(3-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)- 2-metoxi-acetamida; N-(3-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida; N-(3-{4-[3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida; E-N-(3-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida; E-2-Etoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida; 1-Etil-3-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-p¡ridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-urea; (3-{4-[3-Metil-4-(6-met¡l-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida de ácido piperazin-1 -carboxílico; (±)-(3-{4-[3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida de ácido 2-hidroximetiI-pirrolidin-1 -carboxílico; 2-Dimetilamino-N-(3-{4-[3-metil-4-(pir¡din-3-iloxi)-fen¡lamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida; E-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-qu¡nazolin- 6-il}-alil)-metanosulfonamida; (3-{4-[3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida de ácido isoxazol-5-carboxílico; 1-(1 ,1-Dimetil-3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-3-etil-urea; y las sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos precedentes.
Esta invención se refiere también a un método para tratar el crecimiento celular anormal en un animal mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho animal mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , tal como ha sido definido antes, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para tratar el crecimiento celular anormal. En una realización de este método, el crecimiento celular anormal es cáncer, lo que incluye, pero sin estar limitado a ello, cáncer de pulmón, cáncer óseo, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, carcinoma de los tubos de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cérvix, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma del tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (s.n.c.), linfoma primario del s.n.c., tumores del eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres precedentes. En otra realización de dicho método, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna, que incluye pero sin estar limitada a ello, psoriasis, hipertrofia prostática benigna, o restinosis. Esta invención se refiere también a un método para tratar el crecimiento celular anormal en un animal mamífero, que comprende administrar a dicho animal mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1 o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para tratar el crecimiento celular anormal, en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo compuesto por inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercaladores, inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, anti-hormonas y anti-andrógenos. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar el crecimiento celular anormal en un animal mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , tal como ha sido definido antes, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para tratar el crecimiento celular anormal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización de dicha composición, dicho crecimiento celular anormal es cáncer, que incluye, pero sin estar limitado a ello, cáncer de pulmón, cáncer óseo, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, carcinoma de los tubos de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cérvix, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma del tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, linfomas linfociticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (s.n.c.), linfoma primario del s.n.c., tumores del eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres precedentes. En otra realización de dicha composición farmacéutica, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna, que incluye pero sin estar limitada a ello, psoriasis, hipertrofia prostática benigna, o restinosis. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar el crecimiento celular anormal en un animal mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , tal como ha sido definido antes, o una sal, solvato o profármaco farmacéutica- mente aceptable del mismo, que es eficaz para tratar el crecimiento celular anormal, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente antitumoral seleccionado del grupo compuesto por inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercaladores, inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas y anti-andrógenos. Esta invención se refiere también a un método para tratar un trastorno asociado con la angiogénesis en un animal mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho animal mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , tal como ha sido definido antes, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para tratar dicho trastorno. Estos trastornos incluyen tumores cancerosos tales como melanoma; trastornos oculares tales como degeneración macular relacionada con la edad, síndrome de histoplasmosis ocular presunta, y neovascularización retinal por causa de retinopatía diabética proliferativa; artritis reumatoide; trastornos de pérdida ósea tales como osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral maligna, hipercalcemia por causa de tumores mestatáticos al hueso, y osteoporosis inducida por tratamiento con glucocorticoides, restenosis coronaria, y ciertas infecciones microbianas que incluyen las asociadas con patógenos microbianos seleccionados de adenovirus, hantavirus, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis, y Streptococcus del grupo A. Esta invención se refiere también a un método (y a una composición farmacéutica) para tratar el crecimiento celular anormal en un animal mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes anti- angiogenéticos, inhibidores de la traducción de señal, y agentes antiproliferativos, cantidades que en conjunto son eficaces para tratar dicho crecimiento celular anormal. En los métodos y composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria se pueden emplear agentes anti-angiogenéticos, tales como inhibidores de MMP-2 (matriz-metaloproteinasa 2), inhibidores de MMP-9 (matriz-metalopro-teinasa 9), e inhibidores de COX-II (ciclo-oxigenasa II), en conjunción con un compuesto de fórmula 1. Los ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib, y rofecoxib. Se describen ejemplos de inhibidores de matriz-metaloproteinasa útiles, en los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996) , la solicitud de patente europea n° 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), la solicitud de patente europea n° 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), los documentos WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado el 16 de julio de 1998), la publicación de patente europea 606.046 (publicada el 13 de julio de 1994), la publicación de patente europea 931.788 (publicada el 28 de julio de 1999), los documentos WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999) , la solicitud internacional PCT n° PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), la solicitud de patente europea n° 99.302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), la solicitud de patente británica número 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), la solicitud provisional de EE.UU. n° 60/148.464 (presentada el 12 de agosto de 1999), la patente de EE.UU. 5.863.949 (concedida el 26 de enero de 1999), la patente de EE.UU. 5.861.510 (concedida el 19 de enero de 1999) , y la publicación de patente europea 780.386 (publicada el 25 de junio de 1997), todos los cuales son incorporados en su totalidad en la presente memoria por referencia. Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son los que tienen escasa o ninguna actividad inhibidora de MMP-1. Son más preferidos aquellos que inhiben MMP-2 y/o MMP-9 de manera selectiva respecto a otras matriz-metaloproteinasas (es decir, MMP-1 , MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11 , MMP-12, y MMP-13). Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en combinación con los compuestos de la presente invención son: AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, y los compuestos enumerados en la siguiente lista: ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoiI-ciclopentil)-amino]-propiónico; hidroxiamida de ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida de ácido (2R, 3R)-1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxilico; hidroxiamida de ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-pirano-4-carboxilico; ácido 3-[[4-(4-flusro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiónico; hidroxiamida de ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-pirano-4-carboxilico; hidroxiamida de ácido 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-pirano-3-carboxilico; hidroxiamida de ácido (2R,3R)-1-[4-(4-fluoro-2-metil-bencilox¡)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxil¡co; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propiónico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiónico; hidroxiamida de ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxilico; hidroxiamida de ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1 ]octano-3-carboxilico; e hidroxiamida de ácido 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-furano-3-carboxílico; y sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Los compuestos de fórmula 1 , y las sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser empleados también en combinación con inhibidores de transducción de señal, tales como agentes que pueden inhibir respuestas a EGFR (receptor de factor de crecimiento epidérmico), tales como anticuerpos contra EGFR, anticuerpos contra EFG, y moléculas que son inhibidores de EGFR; inhibidores de VEGF (factor de crecimiento endotélico vascular); e inhibidores de receptor de erbB2, tales como moléculas orgánicas o anticuerpos que se fijan al receptor de erbB2, por ejemplo HERCEPTIN™ (Genentech, Inc., de South San Francisco, California, EE.UU.). Están descritos inhibidores de EGFR en, por ejemplo, los documentos WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), WO 98/14451 (publicado el 9 de abril de 1998), WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), y la patente de EE.UU. 5.747.498 (concedida el 5 de mayo de 1998). Los agentes inhibidores de EGFR incluyen, pero sin estar limitados a los mismos, los anticuerpos monoclonales C225 y 22Mab anti-EGFR (ImClone Systems Incorporated, de New York, New York, EE.UU.), los compuestos ZD-1839 (Astra-Zeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc., de Annandale, New Jersey, EE.UU.), y OLX-103 (Merck & Co. , de Withehouse Station, New Jersey, EE.UU), VRCTC-310 (Ventech Research) y toxina de fusión de EGF (Seragen Inc., de Hopkinton, Massachusetts, EE.UU.).
También se pueden combinar inhibidores de VEGF, por ejemplo SU-5416 y SU-6668 (Sugen Inc., de South San Francisco, California, EE.UU.), con un compuesto de fórmula 1. Están descritos inhibidores de VEGF, por ejemplo, en el documento WO 99/24440 (publicado el 20 de mayo de 1999), la solicitud internacional PCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), los documentos WO 95/21613 (publicado el 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicado el 2 de diciembre de 1999), la patente de EE.UU. 5.834.504 (concedida el 10 de noviembre de 1998), el documento WO 98/50356 (publicado el 12 de noviembre de 1998), la patente de EE.UU. 5.883.113 (concedida el 16 de marzo de 1999), la patente de EE.UU. 5.886.020 (concedida el 23 de marzo de 1999), la patente de EE.UU. 5.792.783 (concedida el 11 de agosto de 1998), los documentos WO 99/10349 (publicado el 4 de marzo de 1999), WO 97/32856 (publicado el 12 de septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999), y WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), todos los cuales quedan incorporados en su totalidad en la presente memoria por referencia. Otros ejemplos de algunos inhibidores específicos de VEGF están constituidos por IM862 (Cytran Inc., de Kirkiand, Washington, EE.UU.); anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc., de South San Francisco, California, EE.UU.); y angiozyme, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado, EE.UU.) y Chiron (Emeryville, California, EE.UU.).
Pueden administrarse inhibidores de receptor de ErbB2, tales como GW-282974 (Glaxo Wellcome pie), y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc, de The Woodlands, Texas, EE.UU.) Y 2B-1 (Chiron), en combinación con un compuesto de fórmula 1. Estos inhibidores de ErbB2 incluyen los descritos en los documentos WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), la patente de EE.UU. 5.587.458 (concedida el 24 de diciembre de 1996), y la patente de EE.UU. 5.877.305 (concedida el 2 de marzo de 1999) , cada uno de los cuales queda incorporado en su totalidad en la presente memoria por referencia. También están descritos inhibidores de receptor de ErbB2, útiles en la presente invención, en la solicitud provisional de EE.UU. número 60/117.341 , presentada el 27 de enero de 1999, y en la solicitud provisional de EE.UU. número 60/117.346, presentada el 27 de enero de 1999, ambas las .cuales quedan incorporadas en su totalidad en la presente, por referencia. Otros agentes antiproliferativos que pueden ser empleados con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de la enzima farnesil-protein-transferasa, e inhibidores de la tirosina-kinasa de receptor de PDGFr, que incluyen los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes de patente de EE.UU.: 09/221946 (presentada el 28 de diciembre de 1998); 09/454058 (presentada el 2 de diciembre de 1999); 09/501163 (presentada el 9 de febrero de 2000); 09/539930 (presentada el 31 de marzo de 2000); 09/202796 (presentada el 22 de mayo de 1997); 09/384339 (presentada el 26 de agosto de 1999), y 09/383755 (presentada el 26 de agosto de 1999); y los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes provisionales de patente de EE.UU.: 60/168207 (presentada el 30 de noviembre de 1999) ; 60/170119 (presentada el 10 de diciembre de 1999); 60/177718 (presentada el 21 de enero de 2000); 60/168217 (presentada el 30 de noviembre de 1999), y 60/200834 (presentada el 1 de mayo de 2000). Cada una de las solicitudes de patente y solicitudes de patente provisional precedentes son incorporadas en su totalidad en la presente memoria por referencia. Un compuesto de fórmula 1 puede ser empleado también con otros agentes útiles para tratar el crecimiento celular anormal o el cáncer, que incluyen, pero sin estar limitados a los mismos, agentes capaces de intensificar las respuestas inmunes antitumorales, tales como anticuerpos para CTLA4 (antígeno linfocítico citotóxico 4) y otros agentes capaces de bloquear CTLA4; y agentes antiproliferativos tales como otros inhibidores de farnesil-protein-transferasa, por ejemplo los inhibidores de farnesil-protein-transferasa descritos en las referencias citadas en la sección "Antecedentes" más arriba. Los anticuefos para CTLA4 específicos que pueden ser empleados en la presente invención incluyen los descritos en la solicitud provisional de EE.UU. 60/113.647 (presentada el 23 de diciembre de 1998), que queda incorporada en su totalidad en la presente memoria por referencia.
La expresión "crecimiento celular anormal", tal como se emplea en la presente memoria, y a menos que se indique otra cosa, se refiere a un crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo pérdida de la inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que proliferan expresando una tirosina-kinasa mutada o sobre-expresando una tirosina-kinasa de receptor; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales se produce activación de tirosina-kinasa aberrante; (4) cualesquiera tumores que proliferan por medio de tirosina-kinasas de receptor; (5). cualesquiera tumores que proliferan por medio de la activación de serina/treonina-kinasas aberrantes; y (6) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales se produce activación de serina/treonina-kinasas aberrantes. El término "tratar", tal como se emplea en la presente memoria, y a menos que se indique otra cosa, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir, el trastorno o estado al cual se aplica tai término, o uno o más síntomas de tal trastorno o estado. El término "tratamiento", tal como se emplea en la presente memoria, y a menos que se indique otra cosa, se refiere al acto de tratar, tal como se ha definido inmediatamente arriba el término "tratar". El término "halo", tal como se emplea en la presente memoria, y a menos que se indique otra cosa, incluye fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro y cloro.
El término "alquilo", tal como se emplea en la presente memoria, y a menos que se indique otra cosa, incluye radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales, cíclicos (que incluyen restos mono- o multicíclicos), o restos ramificados. Se entiende que para que dicho grupo alquilo incluya restos cíclicos, debe contener al menos tres átomos de carbono. El término "cicloalquilo", tal como se emplea en la presente memoria, y a menos que se indique otra cosa, incluye radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos cíclicos (que incluyen restos mono- o multicíclicos). El término "alquenilo", tal como se emplea en la presente memoria, y a menos que se indique otra cosa, incluye grupos alquilo, tales como han sido definidos arriba, que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono. El término "alquinilo", tal como se emplea en la presente memoria, y a menos que se indique otra cosa, incluye grupos alquilo, tales como han sido definidos arriba, que tienen al menos un enlace triple carbono-carbono. El término "arilo", tal como se emplea en la presente memoria, y a menos que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por la eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.
El término "alcoxi", tal como se emplea en la presente memoria, y a menos que se indique otra cosa, incluye grupos -O-alquilo, en donde alquilo es tal como ha sido definido arriba. El término "heterocíclico de 4 a 10 miembros", tal como se emplea en la presente memoria, y a menos que se indique otra cosa, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de O, S y N, en donde cada grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos en su sistema anular. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen sólo 4 átomos en su sistema anular, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema anular. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas anulares benzofusionados y sistemas anulares sustituidos con uno o más restos oxo. Un ejemplo de grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo, y un ejemplo de grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos: pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabicicio[4.1.0]heptanilo, 3H- ¡ndolilo y quinolizinilo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos: piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos precedentes, en tanto que derivados de los compuestos enumerados más arriba, pueden estar unidos a través de C o a través de N, cuando ello es posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a través de N) o pirrol-3-ilo (unido a través de C). La abreviatura "Me" significa metilo, "Et" significa etilo, y "Ac" significa acetilo. En la definición de X1 más arriba, los restos -(CR1R2)m- y (CR16R17)k, y otros restos similares, tal como se ha indicado antes, pueden variar en su definición de R1, R2, R16 y R17 para cada iteración del subíndice (es decir, m, k, etc.) por encima de 1. Así, -(CR1R2)m- puede incluir -CH2C (Me) (Et)-cuando m es 2. La frase "sal o sales farmacéuticamente aceptables", tal como se emplea en la presente memoria, y a menos que se indique otra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que tienen naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden ser empleados para preparar sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos son aquellos que forman sales por adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maléate, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-tolueno-sulfonato, y pamoato [es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de la presente invención que incluyen un resto básico, tal como un grupo amino, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos arriba mencionados. Los compuestos de la presente invención que tienen naturaleza acida pueden formar sales con bases, con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metal alcalino o alcalinotérreo y, en particular, las sales de calcio, de magnesio, de sodio y de potasio de los compuestos de la presente invención. Algunos grupos funcionales contenidos dentro de los compuestos de la presente invención pueden estar reemplazados por grupos bioisostéricos, es decir, grupos que tienen requisitos espaciales o electrónicos similares a los del grupo precursor, pero presentan propiedades fisicoquímicas o de otro tipo diferentes o mejoradas. Los ejemplos adecuados apropiados son bien conocidos por los especialistas en la técnica, pero no están limitados a los restos descritos en Patini y otros, Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176 y referencias allí citadas. Los compuestos de la presente invención poseen centros asimétricos y, por tanto, se presentan en diferentes formas enantiómeras y diastereómeras. Esta invención se refiere al empleo de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que puedan emplearlos o contenerlos. Los compuestos de fórmula 1 pueden presentarse también como tautómeros. Esta invención se refiere al empleo de todos estos tautómeros y mezclas de los mismos. La presente invención incluye también compuestos isotópicamente marcados, y las sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son idénticos a los enumerados en la fórmula 1 salvo por el hecho de que uno o más átomos han sido reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra usualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 17O, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos, se sitúan dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos isotópicamente marcados .de la presente invención, por ejemplo aquellos en los cuales están incorporados isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármaco o sustrato en tejidos. Los isótopos tritiados, es decir con 3H y con carbono-14, es decir 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una vida media in vivo incrementada, o requisitos de dosificación disminuidos, y, por tanto, puede ser preferida en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula 1 de esta invención y profármacos de los mismos pueden ser preparados en general llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones que figuran más adelante, reemplazando un reactivo sin marcar isotópicamente por un reactivo isotópicamente marcado, fácilmente disponible. Esta invención abarca también composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de fórmula 1 , y métodos para tratar infecciones bacterianas mediante la administración de dichos profármacos de compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres pueden ser convertidos en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los cuales un residuo de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo tres o cuatro) restos de aminoácido, está unida covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o carboxílico libre de compuestos de fórmula 1. Los restos de aminoácido incluyen los 20 aminoácidos que se presentan en la naturaleza, comúnmente designados por símbolos de tres letras, pero no están limitados a los mismos, e incluyen también 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteina, homoserina, ornitina y sulfona de metionina. También están comprendidos tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres pueden estar derivatizados como amidas o esteres alquílicos. Los grupos hidroxilo pueden ser derivatizados empleando grupos que incluyen, pero sin estar limitados a los mismos, hemisuccinatos, esteres de fosfato, dimetilaminoacetatos, y fosforiloximetiloxicarbonilos, tal como está bosquejado en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. También están incluidos los profármacos de carbamato de grupos hidroxi y amino, así como los profármacos de carbonato, esteres de sulfonato y esteres de sulfato de grupos hidroxi. También se encuentra comprendida la derivatización de grupos hidroxi en forma de éteres de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo, en los cuales el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, opcionalmente sustituido con grupos que incluyen, pero sin estar limitados a los mismos, funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico, o en los cuales el grupo acilo es un éster de aminoácido tal como se ha descrito antes. Profármacos de este tipo están descritos en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres pueden estar derivatizadas también como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos de profármaco pueden incorporar grupos que incluyen, pero sin estar limitados a las mismas, funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico.
ESQUEMA 1 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la patente de EE.UU. 5.747.498 (concedida el 5 de mayo de 1998), la solicitud de patente de EE.UU. de número de serie 08/953078 (presentada el 17 de octubre de 1997), los documentos WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 96/40142 (publicado el 19 de diciembre de 1996), WO 96/09294 (publicado el 6 de marzo de 1996), WO 97/03069 (publicado el 30 de enero de 1997), WO 95/19774 (publicado el 27 de julio de 1995), y WO 97/13771 (publicado el 17 de abril de 1997) se proporcionan métodos sintéticos generales a los que se puede recurrir para preparar los compuestos de la presente invención. Se indican procedimientos adicionales en las solicitudes de patente de EE.UU. números 09/488.350 (presentada el 20 de enero de 2000) y 09/488.378 (presentada el 20 de enero de 2000). Las patentes y solicitudes de patente antes citadas quedan incorporadas en su totalidad en la presente memoria por referencia. Algunos materiales de partida pueden ser preparados de acuerdo con métodos familiares para los especialistas en la técnica, y pueden efectuarse algunas modificaciones sintéticas de acuerdo con métodos familiares para los especialistas en la técnica. Un procedimiento estándar para preparar 6-yodoquinazolinona aparece en Stevenson, T.M., Kazmierczak, F., Leonard, N.J., J. Org. Chem. 1986, 51 , 5, página 616. En Miyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A., Syn. Comm. 1981 , 11 , 7, página 513, se describen copulaciones de ácidos borónicos catalizadas por paladio. En Heck y otros, Organic Reactions, 1982, 27, 345 o Cabri y otros, en Acc. Chem. Res. 1995, 28, 2, se describen copulaciones de Heck catalizadas por paladio. Para ejemplos de la copulación, catalizada por paladio, de alquinos terminales a haluros de arilo véase Castro y otros, J. Org. Chem. 1963, 28, 3136 o Sonogashira y otros, Synthesis, 1977, 777. La síntesis de alquinos terminales puede ser realizada empleando aldehidos adecuadamente sustituidos/protegidos, tal como se describe en Colvin, E.W.J. y otros, Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1977, 869; Gilbert, J.C. y otros, J. Org. Chem., 47, 10, 1982; Hauske , J.R. y otros, Tet. Lett., 33, 26, 1992, 3715; Ohira, S. y otros, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 9, .1992, 721; Trost, B.M., J. Amer. Chem. Soc, 119, 4, 1997, 698; o bien Marshall, J.A. y otros, J. Org. Chem., 62, 13, 1997, 4313. De manera alternativa, se pueden preparar alquinos terminales mediante un procedimiento en dos pasos. En primer lugar, la adición del anión de litio de TMS(trimetilsil¡l)-acetileno a un aldehido adecuadamente sustituido/protegido, tal como se describe en Nakatani, K-, y otros, Tetrahedron, 49, 9, 1993, 1901. Después se puede emplear la desprotección subsiguiente mediante una base para aislar el alquino terminal intermedio tal como se describe en Malacria, M.; Tetrahedron, 33, 1977, 2813; o White, J.D. y otros, Tet. Lett., 31 , 1, 1990, 59. Los materiales de partida cuya síntesis no está descrita específicamente en lo que antecede, o bien están disponibles comercialmente, o bien pueden ser preparados empleando métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica. En cada una de las reacciones descritas o ilustradas en los Esquemas anteriores, la presión no es crítica, a menos que se indique otra cosa. Generalmente son aceptables presiones de aproximadamente 0.5 atmósferas a aproximadamente 5 atmósferas, y por conveniencia se prefiere la presión ambiente, es decir, aproximadamente 1 atmósfera. Haciendo referencia al Esquema 1 anterior, el compuesto de fórmula 1 puede ser preparado por copulación del compuesto de fórmula D en la cual R4 y R5 son tales como han sido definidos más arriba, con una amina de fórmula E en la cual R1, R3 y R11 son tales como han sido definidos más arriba, en un disolvente anhidro, en particular un disolvente seleccionado de DMF (N,N-dimetilformamida), DME (etilenglicoldimetiléter), DCE (dicloroetano) y t-butanol, y fenol, o una mezcla de los disolventes precedentes, a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 50-150°C, durante un periodo de tiempo que abarca de 1 hora a 48 horas. Las heteroariloxianilinas de fórmula E pueden ser preparadas mediante métodos conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo mediante la reducción de los correspondientes intermedios nitro. La reducción de grupos nitro aromáticos puede llevarse a cabo mediante métodos bosquejados por Brown, R.K., Nelson, NA, J. Org. Chem. 1954, página 5149; Yuste, R., Saldana, M., Walls, F., Tet. Lett. 1982, 23, 2, página 147; o en el documento WO 96/09294, anteriormente citado. Pueden prepararse derivados de heteroariloxi- nitrobenceno apropiados a partir de precursores de halonitrobenceno por desplazamiento nucleófilo del haluro con un alcohol apropiado, tal como se describe en Dinsmore, C.J. y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 10, 1997, 1345; Loupy, A. y otros, Synth. Commun., 20, 18, 1990, 2855; o Brunelle, D.J., Tet. Lett., 25, 32, 1984, 3383. Se pueden preparar compuestos de fórmula E en la cual R1 es un grupo alquilo C?-C6, mediante aminación reductora de la anilina precursora con R CH(O). El compuesto de fórmula D se puede preparar tratando un compuesto de fórmula C, en donde Z1 es un grupo activante, tal como bromo, yodo, -N2, u -Otf (que es -OSO2CF3) , o bien el precursor de un grupo activante tal como NO2, NH2 u OH, con un coparticipante en la copulación, tal como un alquino terminal, alqueno terminal, haluro de vinilo, vinil-estannano, vinil-borano, alquil-borano, o un reactivo de alquil-zinc o de alquenil-zinc. El compuesto de fórmula C puede ser preparado tratando un compuesto de fórmula B con un reactivo clorante tal como POCI3, SOC ó CIC(O)C(O)CI/DMF en un disolvente halogenado, a una temperatura que abarca desde aproximadamente 60 °C hasta 150°C, durante un periodo de tiempo que abarca de aproximadamente 2 horas a 24 horas. Los compuestos de fórmula B pueden ser preparados a partir de un compuesto de fórmula A en la cual Z1 es tal como se ha descrito anteriormente y Z2 es NH2, alcoxi C-?-C6 u OH, de acuerdo con uno o más procedimientos descritos en el documento WO 95/19774 antes citado. Cualquier compuesto de fórmula 1 puede ser convertido en otro compuesto de fórmula 1 mediante manipulaciones corrientes en el grupo R4.
Estos métodos son conocidos por los especialistas en la técnica e incluyen a) eliminación de un grupo protector mediante métodos bosquejados en T.W., Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", segunda edición, John Wiley and Sons, New York, 1991 ; b) desplazamiento de un grupo lábil (haluro, mesilato, tosilato, etc.) con una amina primaria o secundaria, tiol o alcohol, para formar una amina secundaria o terciaria, tioéter o éter, respectivamente; c) tratamiento de carbamatos de fenilo (o de fenilo sustituido) con aminas primarias o secundarias para formar las ureas correspondientes, tal como se describe en Thavonekham, B. y otros, Synthesis (1977), 10, página 1189; d) reducción de alcoholes propargilicos u homopropargilicos, o aminas primarias protegidas con N-BOC, para dar los correspondientes derivados E-alílicos o E-homoalílicos, mediante tratamiento con hidruro de sodio y bis (2-metoxietoxi)aluminio (Red-Al), tal como se describe en Denmark, S.E., Jones, T.K., J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597, o van Benthem, R.A.T.M., Micheis, J.J., Speckamp, W.N., Synlett (1994), 368-370; e) reducción de alquinos a los correspondientes derivados de Z-alqueno mediante tratamiento con hidrógeno gas y un catalizador de paladio, tal como está descrito en Tomassy, B. y otros, Synth. Commun. (1998), 28, página 1201 ; f) tratamiento de aminas primarias y secundarias con un isocianato, cloruro de ácido (u otro derivado activado de ácido carboxílico), cloroformiato de alquil/arilo, o cloruro de sulfonilo, para proporcionar la urea, la amida, el carbamato o la sulfonamida correspondientes; g) afinación reductora de una amina primaria o secundaria empleando R1CH(O); y h) tratamiento de alcoholes con un ¡socianato, cloruro de ácido (u otro derivado activado de ácido carboxílico) , cloroformiato de alquil/arilo, o cloruro de sulfonilo, para proporcionar el carbamato, el éster, el carbonato, o el éster de ácido sulfónico correspondientes. Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Las mezclas diastereoisoméricas pueden ser separadas en sus diastereoisómeros individuales sobre la base de sus diferencias físico-químicas, por medios conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden ser separados convirtiendo las mezclas enantioméricas en una mezcla de diastereómeros por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo un alcohol), separando los diastereómeros, y convirtiendo (por ejemplo hidrolizando) los diastereómeros individuales para dar los enantiómeros puros correspondientes. Todos estos isómeros, inclusive las mezclas de diasteriómeros y los enantiómeros puros, son considerados parte de la invención. Los compuestos de fórmula 1 que tienen naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de diferentes sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para ser administradas a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de fórmula 1 a partir de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable, y después simplemente convertir esta última en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y subsiguientemente convertir esta base libre en una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales por adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Evaporando cuidadosamente el disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal acida deseada puede ser precipitada también a partir de una solución de la base libre en un disolvente orgánico, añadiendo a la solución un ácido mineral u orgánico apropiado. Los compuestos de fórmula 1 que tienen naturaleza acida pueden formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, y en particular las sales de sodio y de potasio. Todas estas sales son preparadas mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que son utilizadas como reactivos para preparar las sales de base, farmacéuticamente aceptables, son aquellas que forman sales de base, no tóxicas, con los compuestos ácidos de fórmula 1. Estas sales de base no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden ser preparadas fácilmente tratando los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contenga los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y evaporando después a sequedad la solución resultante, preferentemente bajo presión reducida. De manera alternativa, también pueden ser preparadas mezclando juntas soluciones en alcandés inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y evaporando después a sequedad la solución resultante, de la misma manera que antes. En cualquier caso se emplean preferentemente cantidades estequiométricas de reactivos, para asegurar que se completa la reacción y se obtiene un rendimiento máximo del producto final deseado. Puesto que un compuesto único de la presente invención puede incluir más de un resto ácido o básico, los compuestos de la presente invención pueden incluir mono-, di- o tri-sales en un único compuesto. Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de la familia erbB de tirosina-kinasas de proteínas oncogénicas y proto-oncogénicas, en particular erbB2, y por tanto están todos adaptados al uso terapéutico como agentes antiproliferativos (por ejemplo anticancerosos) en animales mamíferos, en particular seres humanos. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención y tratamiento de diversos trastornos hiperproliferativos en el ser humano tales como tumores malignos y benignos de hígado, de riñon, de vejiga, de mama, gástricos, de ovario, colorrectales, de próstata, pancreáticos, de pulmón, de vulva, de tiroides, carcinomas hepáticos, sarcomas, glioblastomas, de cabeza y cuello, y otros estados hiperplásicos tales como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo psoriasis) e hiperplasia benigna de la próstata (por ejemplo BPH) . Además, se espera que un compuesto de la presente invención pueda poseer actividad contra un abanico de leucemias y afecciones linfoideas malignas. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles también en el tratamiento de trastornos adicionales en los cuales estén implicadas interacciones de ligando/receptor de expresión aberrante, o activación o sucesos de señalización relacionados con diversas tirosina-kinasas de proteína. Estos trastornos pueden incluir los de naturaleza neuronal, glial, astrocital, hipotalámica y glandular de otro tipo, macrofágica, epitelial, estromal, y blastocélica, en los cuales esté implicada la función, expresión, activación o señalización aberrantes de las tirosina-kinasas de erbB. Además, los compuestos de la presente invención pueden tener utilidad terapéutica en trastornos inflamatorios, angiogénicos e inmunológicos que impliquen tirosina-kinasas, tanto identificadas como aún no identificadas, que son inhibidas por los compuestos de la presente invención. La actividad in vitro de .los compuestos de fórmula 1 puede ser determinada mediante el siguiente procedimiento. El ensayo de kinasa de c-erbB2 es similar al descrito con anterioridad en Schrang y otros, Anal. Biochem. 211, 1993, página 233-239. Se recubren placas de 96 pocilios Nunc MaxiSorp mediante incubación durante una noche a.37 °C con 100 ml por pocilio de poli(Glu,Tyr) 4:1 (PGT) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, EE.UU.) 0.25 mg/ml en PBS (solución salina tamponada con fosfato). Se elimina mediante aspiración el PGT en exceso, y se lava tres veces la placa con tampón de lavado (Tween 20 al 0.1% en PBS). La reacción con kinasa se lleva a cabo en 50 ml de HEPES 50 mM (pH 7.5) que contiene cloruro de sodio 125 mM, cloruro de magnesio 10 mM, ortovanadato de sodio 0.1 mM, ATP 1 mM, dominio intracelular c-erbB2 0.48 mg/ml (24 ng/pocillo). El dominio intracelular de la tirosina-kinasa erbB2 (aminoácidos 674-1255) está expresado como una proteína de fusión GST en Baculovirus, y se ha purificado mediante fijación a y elución desde perlas revestidas con glutatión. Se añade el compuesto en DMSO (dimetiisulfóxido) para proporcionar una concentración final en DMSO de aproximadamente 2.5%. La fosforilación fue iniciada mediante la adición de ATP (trifosfato de adenosina), y tuvo lugar durante 6 minutos a temperatura ambiente, con agitación constante. Se hace terminar la reacción con kinasa mediante aspiración de la mezcla de reacción y lavado subsiguiente con tampón de lavado (véase más arriba). Se mide la PGT fosforilada tras 25 minutos de incubación con 50 ml por pocilio de anticuerpo antifosfotirosina PY54 conjugado con HRP (Oncogene Science Inc. uniondale, NY, EE.UU.), diluido hasta una concentración de 0.2 mg/ml en tampón de bloqueo (ESA (albúmina de suero de bovino) al 3% y Tween 20 al 0.05% en PBS). Se elimina el anticuerpo mediante aspiración, y se lava la placa 4 veces con tampón de lavado. La señal colorimétrica es desarrollada mediante la adición de sustrato de peroxidasa TMB Microwell Peroxidase substrato (Kirkegaard and Perry, Gaithersburg, MD, EE.UU.), 50 ml por pocilio, y detenida mediante la adición de ácido sulfúrico 0.09M, 50 ml por pocilio. La fosfotirosina es estimada mediante la medida de la absorbancia a 450 nm. En el caso de los testigos, la señal es típicamente 0.6-1.2 unidades de absorbancia, con ausencia esencial de fondo en pocilios sin el sustrato de PGT, y es proporcional al tiempo de incubación durante 10 minutos. Los inhibidores fueron identificados por la disminución de señal respecto a pocilios sin inhibidor, y se determinaron los valores de CI5o, correspondientes a la concentración de compuesto requerida para una inhibición de 50%. Los compuestos ejemplificados en la presente memoria que corresponden a la fórmula 1 tienen valores de CI50 <10 µM frente a kinasa de erbB2. La actividad in vivo de los compuestos de fórmula 1 puede ser determinada a través del grado de inhibición del crecimiento tumoral por causa de un compuesto de prueba, en comparación con un testigo. Los efectos inhibidores del crecimiento tumoral debidos a diversos compuestos son medidos de acuerdo con el método de Corbett, T.H. y otros, "Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure", Cáncer Res., 35, 2434-2439 (1975) y Corbett, T.H. y otros, "A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy", Cáncer Chemother. Rep. (Part 2)", 5, 169-186 (1985), con ligeras modificaciones. Se inducen tumores en el flanco izquierdo mediante la inyección subcutánea (se) de 1-5 millones de células tumorales cultivadas en fase logarítmica (células FRE-ErbB2 de ratón o células de carcinoma de ovario humano SK-OV3) suspendidas en 0.1 ml de medio RPMI 1640. Después de que ha transcurrido un tiempo suficiente para que los tumores se hagan palpables (tamaño 100- 150 mm3 /diámetro 5-6 mm), se trata a los animales de experimentación (ratones hembra atímicos) con compuesto de prueba (formulado en una concentración de 10 a 15 mg/ml en Gelucire 5) mediante administración por vía intraperitoneal (ip) o por vía oral (po), una o dos veces al día, durante 7 a 10 días consecutivos. Para determinar un efecto antitumoral, se mide el tumor en milímetros con un calibre vernier a lo largo de dos diámetros, y se calcula el tamaño del tumor (mm3) empleando la fórmula: tamaño del tumor (mm3) = largo x [ancho]2)/2, de acuerdo con los métodos de Geran, R.l. y otros, "Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Tumors and Other Biological Systems", tercera edición. Cáncer Chemother. Rep, 3, 1-104 (1972). Los resultados son expresados como tanto por ciento de inhibición, de acuerdo con la fórmula: inhibición (%) = (TuWteStigo - TuWprueba) /TuWtestigo x 100%. El lugar de implante del tumor en el flanco proporciona efectos de dosis/respuesta reproducibles para una variedad de agentes quimioterapéuticos, y el método de medida (diámetro del 'tumor) es un método fiable para evaluar las velocidades de crecimiento del tumor. La administración de los compuestos de la presente invención (denominados en lo sucesivo "compuesto o compuestos activos") puede llevarse a cabo por cualquier método que permita el suministro de los compuestos al lugar de acción. Estos métodos incluyen vías orales, vías intraduodenales, la inyección parenteral (que incluye la intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o la infusión), la vía tópica y la administración rectal.
La cantidad de compuesto activo administrado dependerá del sujeto que está siendo tratado, de la gravedad del trastorno o estado, de la vía de administración, de la disposición del compuesto, y de la discreción del médico prescriptor. Sin embargo, una dosis eficaz se sitúa en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal y por día, con preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg por kg de peso corporal y por día, en una dosis única o en dosis divididas. Para una persona de 70 kg, esto ascendería a aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 7 g/día, con preferencia aproximadamente 0.2 a aproximadamente 2.5 g/día. En algunos casos pueden ser más adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo antes mencionado, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún más elevadas sin provocar ningún efecto secundario nocivo, siempre que estas dosis superiores sean primeramente divididas en varias dosis pequeñas para administración a lo largo del día. El compuesto activo puede ser aplicado como una terapia única, o bien puede implicar una o más sustancias antitumorales, por ejemplo las seleccionadas de, por ejemplo, inhibidores de la mitosis, por ejemplo vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo cis-platino, carboplatino y ciclofosfamida; anti-metabolitos, por ejemplo 5-fluorouracilo, arabinósido de citosina e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea número 239362 tales como ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)- 1 -glutámico; inhibidores de factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercaladores, por ejemplo adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo interferón; y anti-hormonas, por ejemplo antiestrógenos tales como Nolvadex™ (tamoxifeno) o, por ejemplo, antiandrógenos tales como Casodex™ (4'-ciano-3-(4-fluorofen¡lsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'- (trifluorometil)propionanilida). Este tratamiento conjunto puede conseguirse gracias a la administración dosificada simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. La composición farmacéutica puede encontrarse, por ejemplo, en una forma adecuada para la administración por vía oral, por ejemplo un comprimido, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para la inyección parenteral como una solución, suspensión o emulsión estéril, para la administración por vía tópica en forma de pomada o crema, o para la administración por vía rectal como un supositorio. La composición farmacéutica puede encontrarse en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración única de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención como un ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, coadyuvantes, etc. Las formas ilustrativas para la administración por vía parenteral incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo soluciones acuosas de-propilenglicol o de dextrosa. Estas formas de dosificación pueden estar adecuadamente tamponadas, si se desea. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes inertes o cargas, agua y diversos disolventes orgánicos. Si se desea, las composiciones farmacéuticas pueden contener ingredientes adicionales tales como saborizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Así, para la administración por vía oral pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como ácido cítrico, junto con diversos desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma laca. De manera adicional, para los fines de la compresión son a menudo útiles agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, y talco. En cápsulas de gelatina blanda o dura, rellenas, se pueden emplear también composiciones sólidas de un tipo similar. Los materiales preferidos para ello incluyen lactosa o azúcar de leche, y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para la administración por vía oral, el compuesto activo de las mismas puede estar combinado con diversos agentes edulcorantes o saborizantes, materias colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes suspensionantes, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina, o combinaciones de los mismos. Son conocidos, o serán evidentes para los especialistas en la técnica, métodos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad especifica de compuesto activo. En cuanto a ejemplos, véase Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa, EE.UU., 15a edición (1975). Los ejemplos y preparaciones que se proporcionan a continuación ilustran adicionalmente y ejemplifican los compuestos de la presente invención, y métodos para preparar tales compuestos. Debe entenderse que el alcance de la presente invención no está limitado en modo alguno por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los ejemplos que siguen, las moléculas con un único centro quiral existen como una mezcla racémica, a menos que se indique otra cosa. Las moléculas con dos o más centros quirales existen, a menos que se indique otra cosa, como una mezcla racémica de diastereómeros. Mediante métodos conocidos por los especialistas en la técnica se pueden obtener enantiómeros/diastereómeros individuales. Cuando se cita la cromatografía HPLC en las preparaciones y ejemplos que siguen, las condiciones generales empleadas, a menos que se indique otra cosa, son las siguientes. La columna empleada es una columna ZORBAX™ RXC18 (fabricada por Hewlett Packard) con una longitud de 150 mm y un diámetro interior de 4.6 mm. Las muestras se eluyen en un sistema Hewlett Packard 1100. Se emplea un método de disolvente en gradiente haciendo pasar de 100 por ciento de tampón de acetato de amonio / ácido acético (0.2 M) a 100 por cien de acetonitrilo en el espacio de 10 minutos. El sistema prosigue después a un ciclo de lavado con 100 por cien de acetonitrilo durante 1.5 minutos y después 100 por cien de solución tampón durante 3 minutos. El caudal durante este periodo es constante, de 3 ml/minuto. En los siguientes ejemplos y preparaciones, "Et" significa etilo, "AC" significa acetilo, "Me" significa metilo, "ETOAC" o "ETOAc" significa acetato de etilo, "THF" significa tetrahidrofurano, y "Bu" significa butilo.
MÉTODO A Síntesis de r3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilM6-piperidin-4-iletinil- qu¡nazolin-4-il)-amina (1): Ester t-butílico de ácido 4-(4-cloro-quinazolin-6-¡let¡n¡Q-piperidin-1 -carboxílico: Se agitó a temperatura ambiente y bajo nitrógeno, durante 2 horas, una mezcla de éster t-butílico de ácido 4-etinil-piperidin-1 -carboxílico (1.12 g, 5.35 mmol), 4-cloro-6-yodoquinazolina (1.35 g, 4.65 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(ll) (0.16 g, 0.23 mmol), yoduro de cobre(l) (0.044 g, 0.23 mmol) y diisopropil-amina (0.47 g, 4.65 mmol) en THF anhidro (20 ml). Tras concentrar, se disolvió el residuo en CH2CI2 (100 ml), se lavó con NH4CI acuoso y con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para proporcionar el producto crudo como un aceite pardo. La purificación mediante columna de gel de sílice, empleando EtOAc al 20% en hexano proporcionó 1.63 g (94%) de compuesto del titulo como un aceite pegajoso amarillo: 1H NMR (CDCI3) d 1.45 (s, 9H) , 1.67-1.75 (m, 2H) , 1.87-1.92 (m, 2H), 2.84 (m, 1 H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.78 (d ancho, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.97 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 9.00 (s, 1 H). rS-Metil^-Cpiridin-S-iloxiHenilHe-piperidin^-iletinil-auinazolin^-¡P-amina: Se mezclaron juntos éster t-butílico de ácido 4-(4-cloro-quinazolin-6-¡letinil)-piperidin-1 -carboxílico (80 mg, 0.21 mmol) y 3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamina (43 mg, 0.21 mmol) en t-butanol (1 ml) y dicloroetano (1 ml), y se calentaron en un vial herméticamente cerrado a 90°C durante 20 minutos. Se enfrió la reacción y se hizo burbujear HCl (gas) a través de la misma durante 5 minutos. Después se añadió EtOAc, con lo cual se produjo un precipitado amarillo. Se recogió el precipitado y se secó, para proporcionar el producto deseado [3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il)-amina como un sólido amarillo (96 mg, 95%). 1H NMR (CDCÍ3) d 2.01 (m, 2H) , 2.22 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 3.20 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 7.28 (d, 1 H, J=8.7Hz), 7.75 (dd, 3H, J1=8.7, J2=8.7Hz), 8.06 (dd, J-8.7HZ), 8.10 (dd, J1=J2=8.7Hz), 8.17 (m, 1 H), 8.60 (d, 1 H, J=5.4Hz), 8.80 (s, 1 H) , 8.89 (s, 1 H) . MS: M+1 , 436.6.
MÉTODO B Síntesis de 2-cloro-n-(3-{4-r3-metil-4-(piridin-3-iloxp-fenilamino1- auinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida (2): 2-Cloro-N-[3-(4-cloro-QU¡nazolin-6-ilVprop-2-in¡p-acetamida: Se disolvieron en THF seco y diisopropilamina (296 mg; 0.41 ml; 1 equiv.), 2-cloro-N-prop-2-inil-acetamida (385 mg, 2.93 mmol) y 4-cloro-6-yodoquinazolina (850 mg; 1 equiv.). Se añadieron a esta mezcla 0.04 equivalentes de yoduro de cobre (22 mg) y Pd (PPh3)2CI2 (82 mg). Se agitó la reacción a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante una noche (-20 horas). Después se eliminó en vacío el disolvente, y se disolvió en CH2CI2 el residuo. Se transfirió esta solución a un embudo de decantación y se lavó una vez con NH4CI saturado y una vez con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se eliminó en vacío el disolvente. El producto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/EtOAc 1 :1 , y recogiendo las fracciones con Rf = 0.25. Se obtuvo 2-cloro-N-[3-(4-cloro-quinazolin-6-il)-prop-2-inil]-acetamida como un sólido casi blanco (454 mg; 53%). 1H NMR (400 MHz; CDCI3) d 4.12 (2H, s) , 4.40 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.91-7.93 (1H, dd, J = 2, 6.8 Hz) , 8.00 (1H, d, J - 8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.03 (1 H, s). LRMS (M+) : 294.0, 296.0, 298.1. 2-Cloro-N-(3-f4-í3-met¡l-4-(pir¡d¡n-3-iloxi)-fenilamino1-auinazolin-6-il)-prop-2-in¡l)-acetamida: Se refluyó bajo nitrógeno, durante 40 minutos, una mezcla de 2-cloro-N-[3-(4-cloro-quinazolin-6-il)-prop-2-inil]-acetamida (0.90 g, 3.05 mmol) y 3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamina (0.61 g, 3.05 mmol) en feuCH/DCE (5.0 / 5.0 ml), y se concentró. Se disolvió en MeOH (2.0 ml) el residuo, y se añadió éste a EtOAc, con agitación vigorosa, para precipitar el producto de sal de HCl como un sólido de color bronce, que fue recogido mediante filtración con vacío, lavado con EtOAc, y secado adicionalmente para proporcionar 1.24 g (82%) de 2-cloro-N-(3-{4-[3-metil-4-(p¡ridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida. 1H NMR (CD3OD) d 2.27 (s, 3H) , 4.09 (s, 2H) , 4.29 (s, 2H) , 7.07 (d, 1H) , 7.51 (m, 2H), 7.60 (d, 1 H) , 7.70 (s, 1 H) , 7.78 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 8.32 (m, 2H) , 8.67 (s, 1H), 8.75 (s, 1 H) ; MS m/z (MH+) 458.0.
MÉTODO C Síntesis de 2-dimetilamino-n-(3-f4-r3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino1- quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida (3.: 2-Dimetilamino-N-(3-f4- .3-metil-4-(piridin-3-¡loxi)-fenilamino1-quinazol¡n-6-¡l)-prop-2-inil)-acetamida: A una solución de 2-cloro-N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-qu¡nazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida (99 mg, 0.20 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió una solución de dimetilamina en THF (2 ml, 4.0 mmol). Se hizo refluir bajo nitrógeno, durante 1 hora, la solución resultante. Tras concentrar, se secó adicionalmente el residuo, se disolvió en MeOH (1.0 ml), y se trató con HCl gas durante 3 minutos. Se añadió la solución resultante a EtOAc, con agitación vigorosa, para precipitar el producto de sal de HCl como un sólido amarillo, que fue recogido mediante filtración con vacío, se lavó con EtOAc, y se secó adicionalmente para proporcionar 110 mg (99%) de compuesto del titulo. 1H NMR (CD3OD) d 2.30 (s, 3H) , 2.96 (s, 6H) , 4.03 (s, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 7.27 (d, 1 H) , 7.72 (dt, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 8.03 (dd, 1 H), 8.06 (d, 1 H) , 8.13 (dd, 1 H) , 8.59 (d, 1 H) , 8.68 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.84 (s, 1 H) ; MS m/z (MH+) 467.3.
MÉTODO D Síntesis de 1 -f3-f4-r3-cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxp-fenilamino1- auinazolin-6-il}-prop-2-iniO-3-metil-urea (4V. 1-(3-(4-r3-cloro-4-(6-met¡l-pir¡din-3-iloxiVfenilamino1-auinazolin-6-iiy-prop-2-inil)-3-metil-urea: Se agitó a 80°C durante una noche una mezcla de éster fenílico de ácido (3-{4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-carbámico (0.1 g, 0.18 mmol), preparado por el Método B, metilamina (solución 2.0M en metanol, 1 ml, 2 mmol) y DMSO (0.5 ml) . Se elimininaron en vacío (GeneVAc HT-8) los disolventes, y se redisolvió en MeOH (-1 ml) el residuo. Se hizo burbujear HCl gas a través de la solución, y se añadió EtOAc, lo cual originó la precipitación del producto deseado. El compuesto del titulo (80 mg, rendimiento 90%) fue obtenido mediante filtración, como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz; CD3OD) d 2.72 (3H, s), 2.76 (3H, s), 4.19 (2H, s), 7.49 (1 H, d, J=9Hz), 7.84 (1 H, d, J=2Hz), 7.86 (1 H, d, J=2Hz), 7.92 (1H, d, J=9Hz) , 8.12 (2H, m, J=2Hz), 8.16 (1H, d, J=2,4Hz), 8.60 (1 H, d, J=3.2Hz), 8.74 (1H, d, J=1.2Hz), 8.87 (1H, s). LRMS (M+): 473.0, 475.0, 476.0.
MÉTODO E Síntesis de 3-r4-r3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino1-cruinazolin-6-il>- prop-2-en-1-ol (5): 3-{4-[3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-en-1-ol. A una solución de 0.56 g (1.47 mmol) de 3-(4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-in-1-ol (preparado por el Método B) en 6 ml de tetrahidrofurano seco, y a 0°C, se añadieron 0.73 ml de una solución al 65% en tolueno de hidruro de sodio y bis (2-metoxietoxi) aluminio (Red-A1 , 2.35 mol) en 1 ml de THF. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras enfriar de nuevo a 0°C se añadieron 0.73 ml adicionales de la solución de Red-A1 en 1 ml de THF. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se desactivó la mezcla mediante la adición gota a gota de carbonato de potasio acuoso al 10%, y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron sobre sulfato de sodio los extractos orgánicos, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 650 mg. La cromatografía sobre 90 g de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol/hidróxido amónico concentrado 96:4:0.1 , proporcionó 268 mg de compuesto del titulo, 1H NMR (d6-DMSO): d 9.79 (s, 1H), 8.57 (m, 2H) , 8.35 (m, 2H) , 8.01 (m, 1 H) , 7.80 (m, 3H) , 7.41 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.07 (d, J=8.7Hz, 1 H) , 6.77 (d, J=16.2Hz, 1H) , 6.67 (m, 1 H) , 5.04 (t, J=5.6Hz, 1 H), 4.23 (m, 2H), 2.23 (s, 3H).
MÉTODO F Síntesis de r3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenin-r6-f3-morfolin-4-il-propenil> quinazolin-4-in-amina (6): [3-Met¡l-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-[6-(3-morfolin-4-il-propenil)-quinazolin-4-il]-amina. A una suspensión de 0.035 g (0.091 mmol) de 3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-en-1-ol en 0.5 ml de cloruro de metileno y 1 ml de dicloruro de etileno se añadió 1 ml de cloruro de tionilo. Se calentó a 100°C la reacción durante 1 hora, y se evaporaron los disolventes para proporcionar [6- (3-cloro-propenil)-quinazolin-4-il]-[3-metil-4-piridin-3-iloxi)-fenil]-amina [MS: M* 403.1], que fue disuelta en THF y empleada directamente en la siguiente reacción. A la solución de [6-(3-cloro-propenil)-quinazolin-4-ii]-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-amina se añadieron 0.10 ml de morfolina y 0.044 ml de trietilamina. Se calentó la mezcla a 85°C durante 16 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se distribuyó entre carbonato de potasio acuoso al 10% y acetato de etilo. Se extrajo adicionalmente con acetato de etilo la capa acuosa, se secaron las fases orgánicas combinadas, y se evaporaron para proporcionar 57 mg de material. El producto fue purificado sobre una placa preparativa de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol/hidróxido amónico concentrado 96:4:0.1, para proporcionar 26 mg de compuesto del titulo; 1H NMR (CDCI3) d 8.71 (s, 1 H), 8.33 (m, 2H) , 7.94 (s, 1 H) , 7.80 (m, 2H) , 7.69 (s, 1 H) , 7.58 (m, 1H) , 7.20 (m, 1 H) , 6.94 (d, J=8.7Hz, 1 H) , 6.68 (d, J=15.8Hz, 1H) , 6.46 (m, 1 H) , 3.79 (m, 4H) , 3.26 (m, 2H) , 2.63 ( , 4H), 2.25 (s, 3H).
MÉTODO G Síntesis de e-n-(3-f4-r3-cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino1- quinazolin-6-ip-aliP-acetamida (7): Ester t-butílico de ácido E-(3-(4-r3-cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi')-fenilaminol-quinazolin-6-iD-alil) -carbámico: A una solución de 7.53 ml de una solución al 65% en peso de hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio (Red-A1 , 24.2 mmol) en tolueno, en 90 ml de tetrahidrofurano a 0°C, se añadieron 5.0 g de éster t-butílico de ácido (3-{4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin--6-il }-prop-2-inil)-carbámico, en forma sólida. Se agitó a 0°C la mezcla de reacción durante 2 horas, se desactivó con carbonato de potasio acuoso al 10%, y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas, y se evaporaron. El material bruto fue purificado sobre 115 g de gel de sílice, eluyendo con 80% de acetato de -etilo en hexanos, para proporcionar 4.42 g de éster t-butílico de ácido E-(3-{4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-carbámico. 1H NMR (CDCI3): d 8.66 (s, 1H) , 8.24 (m, 1H) , 8.03 (m, 2H) , 7.77-7.65 (m, 3H) , 7.13 (m, 2H) , 6.97 (d, J=8.7Hz, 1H) , 6.54 (d, 1H) , 6.35 (m, 1H) , 4.9 (m, 1 H) , 3.90 (m, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) .
E-r6-(3-Amino-propenil)-qu¡nazolin-4-¡p-f3-cloro-4-(6-metil-piridin- 3-i oxiVfenin-amina. A una solución de 4.42 g de éster t-butílico de ácido E-(3-{4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il} -alil)-carbámico en 21 ml de tetrahidrofurano se añadieron 21 ml de ácido clorhídrico 2N. Se calentó a 60°C la mezcla de reacción durante. 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se basificó con carbonato de potasio acuoso al 10%. Se añadió cloruro de metileno a la mezcla acuosa y precipitó un sólido. Se filtró el sólido y se secó para proporcionar 2.98 g de E-[6-(3-amino-propenil)-quinazolin-4-il]-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-amina. 1H NMR (d6-DMSO): d 8.62 (s, 1 H) , 8.53 (m, 1 H) , 8.26 (m, 2H) , 7.99 (m, 1 H) , 7.89 (m, 1 H) , 7.77 (m, 1 H) , 7.30 (m, 3H) , 6.67 (m, 2H) , 3.44 (m, 2H), 2.47 (s, 3H).
E-N-(3-(4-[3-cloro-4-(6-met¡l-piridin-3-iloxP-fenilamino1-quinazolin-6-il)-alil)-acetamida. Se agitó durante 10 minutos una mezcla de 14.4 µl (0.25 mmol) de ácido acético y 40.3 mg (0.33 mmol) de diciciohexilcarbodiimida en 2 ml de cloruro de metileno, y se trató con 100.3 mg de E-[6-(3-amino-propenil)-qu¡nazolin-4-¡l]-[3-cloro-4-(6-metil-pirid¡n-3-iloxi)-fen¡l]-am¡na. Se dejó agitando la reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se filtró el precipitado que se formó, y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 6-10% de metanol en cloroformo, para proporcionar 106 mg de compuesto del titulo; punto de fusión 254-256°C; 1H NMR (d6-DMSO) : d 9.88 (s, 1 H) , 8.58 (s, 1 H) , 8.48 (m, 1 H) , 8.20 (m, 3H) , 7.95 (m, 1 H) , 7.83 (m, 1H) , 7.71 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.7Hz, 1 H), 6.61 (d, J=16.2Hz, 1H) , 6.48 (m, 1 H) , 3.90 (m, 2H) .
MÉTODO H E-(3-f4-R3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino1-guinazolin-6-il -alip- amida de acido 2s-metoximetil-pirrolidin-1 -carboxilico (8): A una solución agitada de 0.125 g (0.31 mmol) de -E-[6-(3-amino-propenil)-quinazolin-4-il]-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-amina (preparada de acuerdo con el método G) en 1 ml de diclorometano a 0°C, se añadieron 60.3 µl (0.34 mmol) de base de Hunig, seguida por la adición gota a gota de una solución de 48.2 µl (0.34 mmol) de cloroformiato de 4-clorofenilo en 1 ml de diclorometano. Se agitó la reacción durante 30 minutos, y se evaporó bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en 2 ml de dimetiisulfóxido, y se añadieron 123 µl (0.94 mmol) de (S)-(+)-2-(metoximetil)-pirrolidina tal cual. Se agitó la reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Se desactivó la reacción sobre carbonato de potasio al 10%, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó varias veces con agua la capa orgánica, y dos veces con salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio la capa orgánica, y se concentró para proporcionar el material bruto. Este material fue purificado sobre 90 g de gel de sílice, empleando cloroformo/metanol/hidróxido amónico 96:4:0.1 como eluyente, para proporcionar 75 mg (0.14 mmol) de compuesto del titulo. 1H NMR (d6-DMSO): d 9.83 (s, 1 H) , 8.56 (s, 2H), 8.21 (d, 1H) , 7.95 (d, 1 H) , 7.80 (d, 1 H) , 7.50 (d, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 7.01 (d, 1 H) , 6.63 (d, 1 H) , 6.53 (m, 1H) , 3.95 (m, 2H) , 3.40 (dd, 1 H) , 3.28 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H), 1.85 (m, 4H).
MÉTODO I E-2-hidroxi-n-f3 4-r3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino1- auinazolin-6-il}-alil)-isobutiramida (9): A una solución de 0.170 g (0.42 mmol) de E-[6-(3-amino-propenil)- quinazolin-4-il]-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-amina (preparada de acuerdo con el método G) en 1 ml de diclorometano a 0°C, se añadieron 65 µl (0.47 mmol) de trietilamina, seguidos de una solución de 65 µl (0.45 mmol) de cloruro de 2-acetoxiisobutirilo en 1 ml de diclorometano. Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 1 hora. La mezcla fue desactivada mediante la adición gota a gota de carbonato de potasio al 10%. Se extrajo con diclorometano la capa acuosa, y se lavaron con salmuera las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron. El material bruto fue purificado sobre 90 g de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol/hidróxido amónico 96:4:0.1, para proporcionar 2-acetox¡-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-isobutiramida. Una solución de este material en 2 ml de metanol fue tratada gota a gota con una solución de 41 mg (3.02 mmol) de carbonato de potasio en 0.5 ml de agua. Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó la reacción, y se distribuyó el residuo entre agua y cloroformo. Se extrajo la capa acuosa dos veces con cloroformo, y se lavaron con salmuera las fases orgánicas reunidas, se secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron para proporcionar 100 mg de compuesto del titulo (47%). 1H NMR (de-DMSO): d 9.78 (s, 1 H) , 8.50 (s, 1H) , 8.48 (s, 1 H) , 8.15 (d, 1 H) , 7.95 (m, 2H) , 7.65 (m, 3H) , 7.21 (m, 2H) , 6.96 (d, 1 H) , 6.56 (dt, 1 H) , 3.92 (t, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.1.
MÉTODO J Síntesis de z-(3-f4-f3-metil-4-(6-metil-pir¡din-3-iloxi)-fenilamino1- quinazolin-6-il>-alil)-amida de acido ciclopropanocarboxílico Z- [6-(3-Amino-propenil)-quinazolin-4-in-f3-metil-4-(6-metil-piridin- 3-iloxi)-fen¡n-amina: Se tomó en metanol (20 ml) una solución de éster t-butílico de ácido (3-{4-[3-metil-4- ( 6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop- 2-inil)-carbámico (1 g, 2.01 mmol), se añadió paladio sobre carbono (50 mg), y se sometió a hidrogenación la mezcla resultante a 2.8 bares durante 8 horas.
Después de ello se filtró la suspensión a través de una precapa de Celite, y se concentró en vacío el filtrado para proporcionar el compuesto de Z-alqueno.
Se tomó éste en metanol y se añadió HCl (g) . La evaporación del disolvente proporcionó luego Z-[6-(3-amino-propenil)-quinazolin-4-il]-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-amina como su sal de hidrocloruro. Se tomó la sal en CH2CI y se agitó con Na2C?3, se filtró y se evaporó el disolvente para proporcionar -700 mg de la amina libre. 1H NMR (CD3OD) : d 8.49 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.07 (m, 1H) , 7.78 (s, 2H) , 7.72 (m, 1 H) , 7.67 (s, 1 H) , 7.58 (d, J=10.5Hz, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 6.99 (m, 2H) , 5.88 (m, 1H) , 3.95 (d, J=8Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS: M+1 , 399.3 Z-(3-(4-r3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilaminol-quinazolin-6-il)-a!iD-amida de ácido ciclopropanocarboxilico Se tomó en DMF (3 ml) Z-[ 6-(3-amino-propenil)-quinazolin-4-il]- [3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-amina (100 mg, 0.25 mmol), se añadieron HATU (143 mg, 0.38 mmol) y ácido ciclopropanocarboxilico (36 mg, 0.42 mmol), y se dejó agitando durante 18 horas la solución resultante.
Después se añadió agua, se extrajo con cloruro de metileno la mezcla de reacción, se lavó con salmuera el extracto orgánico, y se secó sobre Na2SO4.
Tras concentrar en vacío, el material bruto fue sometido a purificación en HPLC preparativa (fase invertida, 5-40% CH3CN-H2O) para proporcionar 46 mg de compuesto del titulo. 1H NMR (CD3OD): d 8.77 (s, 1H) , 8.72 (s, 1 H) , 8.24 (s, 1 H) , 8.00 (m, 1 H) , 7.77 (m, 3H) , 7.55 (m, 2H), 7.07 (d, J=10Hz, 1 H), 6.76 (d, J=13Hz, 1H) , 5.95 (m, 1H), 4.2 (m sin resolver ancho, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.59 (m sin resolver ancho, 1 H), 1.16 (m sin resolver ancho, 1 H), 0.79 (m, 3H). MS: M+1 466.3. Los siguientes ejemplos fueron preparados empleando los métodos descritos más arriba.
CUADRO I CUADRO ll CUADRO Utilizando los métodos A hasta J y los materiales de partida apropiados (preparados de acuerdo con metodología conocida en la técnica), se pueden preparar los siguientes compuestos, que son parte de la presente invención: Z-2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida E-2-(2-Fluoro-etoxi)-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-met¡l-pirid¡n-3-¡loxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-al¡l)-acetamida Z-N-(3-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-2-fluoro-acetamida 2-Hidroxi-N-(1-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-iletinil}-ciclopropil)-acetamida E-2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida 1-Etil-3-(1-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-iletinil}-ciclopropil)-urea 1-Etil-3-[1-(2-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-etil)-ciclopropil]-urea (3-{4- [3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil}-amida de ácido 3-metoxi-azetidin-1 -carboxílico N-(3-{7-(2-Metoxi-etoxi)-4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-¡loxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida E-(3-{4- [3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil}-amida de ácido 1-metoxi-ciclopropanocarboxilico N-(3-{4-[3-Metil-4-(2-meti1-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida (±)-E-1-(2-Fluoro-etil)-3-(1-metil-3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-urea E-N-[1-(2-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-vinil)-ciclopropil]- metanosulfonamida (±)-E-(3-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-amida de ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico E-(3-{4-[3-Metil-4-(6-met¡l-pirid¡n-3-¡loxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-amida de ácido morfolin-4-carboxílico N-[1-(2-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-etil)-ciclopropil]-metanosulfonamida (±)-E-(3-{4-[3-Cloro-4-(6-met¡l-p¡ridin-3-¡loxi)-fenilam¡no]-quinazolin-6-il}-alil)-am¡da de ácido tetrahidro-furan-2-carboxílico (±)-(1-Metil-3-{4-[3-metil-4-(6-met¡l-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida de ácido etanosulfónico (±)-(1-Metil-3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida de ácido piridin-2-carboxílico y las sales, solvatos y profármacos, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos precedentes.O

Claims (21)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula 1 o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual: m es un número entero de 0 a 3; p es un número entero de 0 a 4; cada uno de R1 y R2 está seleccionado independientemente de H y alquilo CrC6; R3 es -(CR1R2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5, dicho grupo heterocíclico está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno 0 a un grupo cicloalquilo C5-C8, el resto -(CR1R2)t del grupo R3 antes mencionado incluye opcionalmente un enlace doble o triple carbono-carbono, en donde t es un número entero entre 2 y 5, y los grupos R3 antes mencionados, que incluyen cualesquiera anillos fusionados opcionales antes mencionados, están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 grupos R8; R4 es -(CR16R17)m-C=C- (CR16R17)tR9, - (CR16R17)m,-C=C- -(CR16R17)tR9, -(CR16R17)m-C=C- (CR16R17)tR13, - (CR16R17)m-C=C- -(CR16R17)kR13, o bien -(CR16R17)tR9, en donde el punto de unión a R9 se sitúa a través de un átomo de carbono del grupo R9, cada k es un número entero de 1 a 3, cada t es un número entero de 0 a 5, y cada m es un número entero de 0 a 3; cada R5 está seleccionado, independientemente, de halo, hidroxi, -NR1R2, alquilo C?-C6, trifluorometilo, aicoxi C C6, trifluorometoxi, -NR6C(O)R1, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6C(O)NR7R1, y -NR6C(O)OR7; cada uno de R6, R6a y R7 está seleccionado, independientemente, de H, alquilo C-i-Cß, - (CR1R2) e (arilo C6-C?0), y -(CR1R2) t (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos R6 y R7 precedentes están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -NR1R2, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxi, y alcoxi C C6; o bien R6 y R7, o bien R6a y R7, cuando están unidos a un átomo de nitrógeno pueden ser tomados juntos para formar un heterocíclico de 4 a 10 miembros que puede incluir 1 a 3 restos hetero adicionales, además del nitrógeno al cual están unidos dichos R6, R6a, y R7, seleccionados de N, N(R1), O, y S, siempre que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y un átomo de S no estén directamente unidos entre si; cada R8 está seleccionado, independientemente, de oxo (=O), halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, hidroxi, alcoxi CrC10, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6SO2NR7R\ -NR6C(O)NR1R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, - NR6R7, -NR6OR7, -SO2NR6R7, -S(O)(alquilo C Cß) en donde j es un número entero de 0 a 2, - (CR1R2) t (arilo C6-C10), -(CR1R2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), -(CR1R2)qC(O) (CR1R2)t (arilo C6-C10), - (CR1R2)qC (O) (CR1R2) theterocíclico de 4 a 10 miembros), -(CR1R2)tO (CR1R2) q (arilo C6-C?0), -(CR1R2)tO(CR1R2)q (heterocíclico de 4 a 10 miembros), -(CR1R2)qS (O)j(CR1R2)t(arilo C6-C?o), y -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde j vale 0, 1 ó 2, q y t son, independientemente, un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo de los restos heterocíclicos de los grupos R8 antes mencionados están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclico de los grupos R8 antes mencionados están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(CR1R2)t (arilo C6-C?o) , y -(CR1R2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5; R9 es un anillo monocíclico no aromático, un anillo bicíclico fusionado o puenteado, o un anillo espirocíclico, en donde dicho anillo contiene de 3 a 12 átomos de carbono en los cuales de 0 a 3 átomos de carbono están opcionalmente reemplazados por un resto hetero seleccionado independientemente de N, O, S(O)j, en donde j es un número entero de 0 a 2, y -NR1-, siempre que dos átomos de O, dos restos S(O)j, un átomo de O y un resto S(O)¡, un átomo de N y un átomo de S, o bien un átomo de N y un átomo de O, no estén unidos directamente entre si dentro de dicho anillo, y en donde los átomos de carbono de dicho anillo están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos R8; cada R11 está seleccionado independientemente de entre los sustituyentes indicados en la definición de R8, con la salvedad de que R11 no sea oxo (=O); R12 es R6, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)NR6R7, -OCO2R6, S(O)jR6, S(O)jNR6R7, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6SO2R7, -NR6C(O) NR6R7, -NR6SO2NR6aR7, -NR6CO2R7, CN, -C(O)R6, o halo, en donde j es un número entero de 0 a 2; R13 es -NR1R14 u -OR14; R14 es H, R15, -C(O)R15, -SO2R15, -C(O)NR15R7, -SO2NR15R7, ó -CO2R15; R15 es R18, -(CR1R2)t(arilo C6-C?0), -(CR1R2) t (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos arilo y heterocíclico de los grupos R15 precedentes están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes R8; cada uno de R16 y R17 está seleccionado, independientemente, de H, alquilo C?-C6, y -CH2OH, o bien R16 y R17 son tomados juntos como -CH2CH2- ó -CH2CH2CH2-; R18 es alquilo C?-C6 en donde cada uno de los carbonos no unidos a un átomo de N ó de O, o bien a S(O)j, donde j es un número entero de 0 a 2, está opcionalmente sustituido con R12; y en donde cualquiera de los sustituyentes antes mencionados que comprende un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno), ó CH (metino), que no está unido a un halógeno, grupo SO ó SO2, 0 a un átomo de N, O, ó S, está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de hidroxi, halo, alquilo C1-C4, alcoxi d-C4 y -NR1R2.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es - (CR1R2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5; dicho grupo heterocíclico está opcionalmente fusionado a un anillo de benceno o a un grupo cicloalquilo C5,-C8, y los grupos R3 antes mencionados, inclusive cualesquiera anillos fusionados opcionales antes mencionados, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R8.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es - (CR1R2)t(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en donde t es un número entero de 0 a 5, y los grupos R3 antes mencionados están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R8.
4.- El compuesto de . conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 está seleccionado de en donde los grupos R3 antes mencionados están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R8.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R3 es piridin-3-ilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R8.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la siguiente porción estructural del compuesto de fórmula 1 está seleccionada del grupo compuesto por 3-Metil-4-(piridin-2-iloxi)-fenilamino, 3-Cloro-4-(piridin-2-iloxi)-fenilamino, 3-Metoxi-4-(piridin-2-iloxi)-fenilamino, 4-(Piridin-2-iloxi)-fenilamino, 2-Metil-4-(piridin-2-iloxi)-fenilamino, 2-Metoxi-4-(piridin-2-iloxi)-fenilamino; 3-Cloro-4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-fenilamino; 3-Metoxi-4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-fenilamino; 3-MetiI-4-(6-metiI-piridin-2-iloxi)-fenilamino; 2-Metoxi-4-(6-metil-piridin-2-¡loxi)-fenilamino; 2-MetiI-4-(6-metil-piridin-2-iloxi)-fenilamino; 4-(6-Metil-piridin-2-¡loxi)-fenilamino; 3-Metoxi-4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino; 3-Metil-4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino; 3-Cloro-4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-fen¡lamino; 2-Metoxi-4-(2-met??-piridin-3-iloxi)-fenilamino; 2-Metil-4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino; 4-(2-Metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino; 3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino; 3- Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino; 3-Metoxi-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino; 2-Metil-4-(6-metii-piridin-3-iloxi)-fenilamino; 2-Metoxi-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino; 4-(6-Metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino; 3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino; 3-Cloro-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino; 3-Metoxi-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino; 2-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino; 2-Metoxi-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino; 4-(Piridin-3-iloxi)-fenilamino; 3-Metil-4-(2-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino; 3-Cloro-4-(2-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino; 3-Metoxi-4-(2-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino; 2-Metil-4-(2-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino; 2-Metoxi-4-(2-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino; 4-(2-Metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino; 3-Metil-4-(4-met¡J-pirimidin-5-ilox¡)-fen¡lam¡no; 3-Cloro-4-(4-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino; 3-Metox¡-4-(4-metil-p¡rimidin-5-iloxi)-fenilamino; 2-Met¡l-4-(4-metil-pirimidin-5-iloxi)-fenilamino; 2-Metoxi-4-(4-metil-pirim¡din-5-iloxi)-fenilam¡no; 4-(4-Met¡l-p¡r¡midin-5-iloxi)-fenilam¡no; 3-Metil-4-(2-metil-piridin-4-iloxi)-fen¡lamino; 3-Cloro-4-(2-metil-piridin-4-iloxi)-fenilamino; 3-Metoxi-4-(2-metil-piridin-4-iloxi)-fenilamino; 2-Metil-4-(2-met¡l-piridin-4-iloxi)-fenilamino; 2-Metoxi-4-(2-metil-piridin-4-iloxi)-fenilamino; 4-(2-Metil-piridin-4-iloxi)-fenilamino; 3-Metil-4-(piridin-4-iloxi)-fenilamino; 3-Cloro-4-(piridin-4-iloxi)-fenilamino; 3-Metoxi-4-(piridin-4-iloxi)-fenilamino; 2-Metil-4-(piridin-4-iloxi)-fenilamino; 2-Metoxi-4-(piridin-4-iloxi)-fenilamino; 4-(Piridin-4-iloxi)-fenilamino; 3-Metil-4-(2-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino; 3-Metoxi-4-(2-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino; 3-Cloro-4-(2-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino; 2-Metil-4-(2-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino; 2-Metoxi-4-(2-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino; 4-(2-Metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino; 3-MetÍI-4-(6-metil-pirimidin- 4-iloxi)-fenilamino; 3-Metoxi-4-(6-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino; 3-Cloro-4-(6-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino; 2-Metil-4-(6-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino; 2-Metoxi-4-(6-metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino; 4-(6-Metil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamino; 3-Metil-4-(pirazin-2-iloxi)-fenilamino; 3-Metoxi-4-(pirazin-2-iloxi)-fenilamino; 3-Cloro-4-(pirazin-2-iloxi)-fenilamino; 2-Metil-4-(pirazin-2-iloxi)-fenilamino; 2-Metoxi-4-(pirazin-2-iloxi)-fenilamino; 4-(Pirazin-2-iloxi)-fenilamino; 3-Cloro-4-(3-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino; 3-Metoxi-4-(3-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino; 3-Metil-4-(3-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino; 2-Metoxi-4-(3-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino; 2-Metil-4-(3-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino; 4-(3-Metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino; 3-Cloro-4-(5-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino; 3-Metoxi-4-(5-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino; 3-Metil-4-(5-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino; 2-Metoxi-4-(5-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino; 2-Metil-4-(5-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino; 4-(5-Metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino; 3-Cloro-4-(6-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino; 3-Metoxi-4-(6-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino; 3-Metil-4-(6-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino; 2-Metoxi-4-(6-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino; 2-Metil-4-(6-metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino; 4-(6-Metil-pirazin-2-iloxi)-fenilamino; 3-Metil-4-(piridazin-3-iloxi)-fenilamino; 3-Cloro-4-(piridazin-3-iloxi)-fenilamino; 3-Metoxi-4-(piridazin-3-iloxi)-fenilamino; 2-Metil-4-(piridazin-3-iloxi)-fenilamino; 2-Metoxi-4-(piridazin-3-iloxi)-fenilamino; 4-(Piridazin-3-iloxi)-fenilamino; 3-Metil-4-(6-metil-piridazin-3-iloxi)-fenilamino; 3-Cloro-4-(6-metil-piridazin-3-iloxi)-fenilamino; 3-Metoxi-4-(6-metil-pir¡dazin-3-iloxi)-feniiamino; 2-Metil-4-(6-metil-piridazin-3-iloxi)-fenilamino; 2-Metoxi-4-(6-metil-piridazin-3-iloxi)-fen¡lamino; 4-(6-Metil-piridazin- 3-iloxi)-fenilamino; 3-Metil-4-(6-metii-piridazin-4-iloxi)-fenilamino; 3-Cloro-4-(6-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino; 3-Metoxi-4-(6-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino; 2-Metil-4-(6-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino; 2-Metoxi-4-(6-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino; 4-(6-Metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino; 3-Metil-4-(3-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino; 3-Cloro-4-(3-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino; 3-Metoxi-4-(3-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino; 2-Metil-4-(3-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino; 2-Metoxi-4-(3-metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino; 4-(3-Metil-piridazin-4-iloxi)-fenilamino; 3-Metil-4-(p¡ridazin-4-iloxi)-feniiamino; 3-Cloro-4-(piridazin-4-iloxi)-fenilamino; 3-Metoxi-4-(piridazin-4-iloxi)-fenilamino; 2-Metil-4-(piridazin-4-¡loxi)-fenilam¡no; 2-Metoxi-4-(piridazin-4-iloxi)-fenilamino; 4-(Piridazin-4-iloxi)-fenilamino; 3-Cloro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-iloxi)-feniiamino; 3-Metoxi-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-iloxi)-fenilamino; 3-Metil-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-iloxi)-fenilamino; 2-Metoxi-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-iloxi)-fenilamino; 2-Metil-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-iloxi)-fenilamino, y; 4-(1-Metil-1 H-pirazol-4-iloxi)-fenilamino.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es - (CR16Rl7)m-C=C-(CR16R17)tR9, en donde m es un número entero de 0 a 3, y t es un número entero de 0 a 5.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es - (CR16Rl7)m-C=C-(CR16R17)tR9, en donde m es un número entero de 0 a 3, y t es un número entero de 0 a 5, en donde R9 está seleccionado de 3-piperidinilo y 4-piperidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos RB.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es - (CR16R17)m-C=C-(CR16R17)tR9, en donde m es un número entero de 0 a 3, y t es un número entero de 0 a 5.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es - (CR16R17)m-C=C- (CR16R17)tR9, en donde m es un número entero de 0 a 3, y t es un número entero de 0 a 5, en donde R9 está seleccionado de 3-piperidinilo y -4-piperidinilo (opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos R8) .
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es - (CR16Rl7)m-C=C- (CR16R17)kR13, en donde k es un número entero de 1 a 3, y m es un número entero de 0 a 3.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es - (CR16R17)m-C=C- (CR16R17)kR13, en donde k es un número entero de 1 a 3 y m es un número entero de 0 a 3, y en donde R13 es -NR1-R14, en donde R14 está seleccionado de -C(O)R15, - SO2R15, y -C(O)NR15R7.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R4 es - (CR16R17)m-C=C- (CR16R17)kR13. en donde k es un número entero de 1 a 3 y m es un número entero de 0 a 3.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es - (CR16R17)m-C=C- (CR16R17)kR13, en donde k es un número entero de 1 a 3 y m es un número entero de 0 a 3, y en 44 donde R13 es -NR1R14, en donde R14 está seleccionado de -C(O)R15, -SO2R15, y -C (O) NR15R7.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es - (CR16R17)m-C=C- (CR16R17)tR13 o bien -(CR16R17)m,-C=C- (CR16R17) kR13, en donde k es un número entero de 1 a 3 y m es un número entero de 0 a 3, R13 es -NR1R14 ó -ORí4, R14 es R15, R15 es R18, y R18 es alquilo CrC6 opcionalmente sustituido con -OR6, -S(O)jR6, -NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6SO2R7, -NR6CO2R7, CN, -C(O)R6, o halo.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado del grupo compuesto por: (±)-[3-Met¡l-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-(G-piperidin-3-iletinil-quinazolin-4-il)-amina; 2-Metox¡-N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida; (±)-[3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-3-iletinil-quinazolin-4-il)-amina; 2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida; [3-Metil-4-(2-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il)-amina; [3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il)-amina; 2-Metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-in¡l)-acetamida; 2-Fluoro-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida; E-2-Metoxi-N- (3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida; [3-Metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il}-amina; 2-Metoxi-N-(1-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-iletinil}-ciclopropil)- acetamida; E-N-(3-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)- 2-metoxi-acetamida; N- (3-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-ilox¡)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida; N- (3-{4- [3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-in¡l)-acetamida; E-N- (3-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-al¡l)-acetam¡da; E-2-Etoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-p¡ridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazol¡n-6-il}-alil)-acetamida; 1-Et¡l-3-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-ilox¡)-fen¡lam¡no]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-urea; (3-{4-[3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida de ácido piperazin-1 -carboxílico; (±)-(3-{4-[3-Metil-4-(6-met¡l-p¡ridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida de ácido 2-hidroximetil-pirrolidin-1 -carboxílico; 2-Dimetilamino-N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida; E-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-aIil)-metanosulfonamida; (3-{4-[3-MetiI-4-(6-metil-piridin-3-iloxi) -fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida de ácido isoxazol-5-carboxílico; 1-(1 ,1-Dimetil-3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi) -feniiamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-¡nil)-3-etil-urea; y las sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos precedentes.
17.- El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar el crecimiento celular anormal en un animal mamífero.
18.- El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde el crecimiento celular anormal es cáncer.
19.- El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde dicho cáncer está seleccionado de cáncer de pulmón, cáncer óseo, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, carcinoma de los tubos de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cérvix, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma del tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia aguda o crónica, linfomas iinfociticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (s.n.c.), linfoma primario del s.n.c., tumores del eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres precedentes.
20.- El uso de un compuesto según la reivindicación 1 en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo compuesto por inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercaladores, inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, anti-hormonas y anti-andrógenos para 1 preparar un medicamento para tratar el crecimiento celular anormal en un animal mamífero.
21.- Una composición farmacéutica para tratar el crecimiento celular anormal en un animal mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 que es eficaz para tratar el crecimiento celular anormal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
MXPA02012870A 2000-06-22 2001-06-14 Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal. MXPA02012870A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21313600P 2000-06-22 2000-06-22
PCT/IB2001/001046 WO2001098277A2 (en) 2000-06-22 2001-06-14 Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA02012870A true MXPA02012870A (es) 2003-05-14

Family

ID=22793862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA02012870A MXPA02012870A (es) 2000-06-22 2001-06-14 Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal.

Country Status (42)

Country Link
US (2) US6890924B2 (es)
EP (1) EP1292591B1 (es)
JP (1) JP4044839B2 (es)
KR (1) KR100545537B1 (es)
CN (3) CN101348467A (es)
AP (1) AP2001002192A0 (es)
AR (1) AR032353A1 (es)
AT (1) ATE288431T1 (es)
AU (1) AU2001264159A1 (es)
BG (1) BG107269A (es)
BR (1) BR0111548A (es)
CA (1) CA2413424C (es)
CZ (1) CZ20023951A3 (es)
DE (1) DE60108754T2 (es)
DK (1) DK1292591T3 (es)
DZ (1) DZ3407A1 (es)
EA (1) EA005525B1 (es)
EC (1) ECSP024393A (es)
EE (1) EE200200710A (es)
ES (1) ES2236240T3 (es)
GE (1) GEP20063831B (es)
HR (1) HRP20021005A2 (es)
HU (1) HUP0301120A2 (es)
IL (1) IL152985A0 (es)
IS (1) IS6616A (es)
MA (1) MA26914A1 (es)
MX (1) MXPA02012870A (es)
MY (1) MY127181A (es)
NO (1) NO20026166D0 (es)
NZ (1) NZ522568A (es)
OA (1) OA12291A (es)
PA (1) PA8520301A1 (es)
PE (1) PE20020257A1 (es)
PL (1) PL359557A1 (es)
PT (1) PT1292591E (es)
SK (1) SK17102002A3 (es)
SV (1) SV2002000504A (es)
TN (1) TNSN01091A1 (es)
UA (1) UA73990C2 (es)
WO (1) WO2001098277A2 (es)
YU (1) YU95102A (es)
ZA (1) ZA200210231B (es)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) * 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
GB9800569D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
DE69905264T2 (de) * 1998-10-01 2003-12-11 Astrazeneca Ab, Soedertaelje Chinolin- und chinazolin derivate und ihre verwendung als inhibitoren von krankheiten, bei denen cytokine beteiligt wird
WO2001098277A2 (en) * 2000-06-22 2001-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
KR100861486B1 (ko) * 2001-02-21 2008-10-02 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 퀴나졸린 유도체
US20030144308A1 (en) * 2001-09-24 2003-07-31 Bauer Paul H. Fructose 1,6-bisphosphatase inhibitors
IL160971A0 (en) * 2001-11-30 2004-08-31 Pfizer Prod Inc Processes for the preparation of substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1456199A1 (en) 2001-12-12 2004-09-15 Pfizer Products Inc. Salt forms of e-2-methoxy-n-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-quinazolin-6-yl)-allyl)-acetamide, its preparation and its use against cancer
JP4181502B2 (ja) * 2001-12-12 2008-11-19 ファイザー・プロダクツ・インク 異常な細胞増殖を治療するためのキナゾリン誘導体
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EP2280003B1 (en) 2002-07-15 2014-04-02 Symphony Evolution, Inc. Process for preparing receptor-type kinase modulators
US7488823B2 (en) * 2003-11-10 2009-02-10 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors
EP1567506A4 (en) 2002-11-20 2007-06-20 Array Biopharma Inc CYANOGUANIDINES AND CYANOAMIDINES AS INHIBITORS OF ERBB2 AND EGFR
KR20050085749A (ko) * 2002-12-18 2005-08-29 화이자 프로덕츠 인크. 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 4-아닐리노 퀴나졸린유도체
JP2006512355A (ja) * 2002-12-19 2006-04-13 ファイザー・プロダクツ・インク Ｅ−２−メトキシ−ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの複合体、それらの製造方法および使用
CA2521348A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-21 Pfizer Products Inc. Processes for the preparation of n-((((pyridinyloxy)-phenylamino) quinazolinyl)-allyl) acetamide derivatives and related compounds as well as intermediates of such processes and processes for the preparation of such intermediates
EP1636195A1 (en) * 2003-05-27 2006-03-22 Pfizer Products Inc. Quinazolines and pyrido[3,4-d]pyrimidines as receptor tyrosine kinase inhibitors
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
KR101218213B1 (ko) * 2003-07-03 2013-01-04 시토비아 인크. 카스파제의 활성인자 및 세포자멸사의 유도인자로서의4-아릴아미노-퀴나졸린
EP1644017A2 (en) * 2003-07-15 2006-04-12 National Research Council Of Canada Cyclic analogs of human parathyroid hormone for the treatment of conditions characterized by hyperproliferative skin cells
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
NZ545459A (en) * 2003-08-14 2009-12-24 Array Biopharma Inc Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
MXPA06001989A (es) * 2003-08-18 2006-05-17 Pfizer Prod Inc Programa de dosificacion para un nuevo agente anticanceroso.
ATE395346T1 (de) 2003-09-16 2008-05-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
PT2213661E (pt) 2003-09-26 2011-12-15 Exelixis Inc Moduladores de c-met e métodos de uso
MXPA06005024A (es) * 2003-11-06 2006-07-06 Pfizer Prod Inc Combinaciones de inhibidor de erbb2 selectivo/anticuerpos anti-erbb en el tratamiento del cancer.
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ES2315834T3 (es) 2004-02-03 2009-04-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
US20050192298A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-01 Pfizer Inc Crystal forms of E-2-Methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide
CN101014365B (zh) 2004-07-16 2011-04-13 辉瑞产品公司 使用抗-igf-1r抗体联合治疗非血液的恶性肿瘤
KR20070058529A (ko) * 2004-09-01 2007-06-08 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 분자 샤프론 기능 조절제
WO2006071079A1 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Quinazoline derivatives for inhibiting cancer cell growth and method for the preparation thereof
KR100735639B1 (ko) 2004-12-29 2007-07-04 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법
EP1833482A4 (en) 2005-01-03 2011-02-16 Myriad Genetics Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
KR100990027B1 (ko) 2005-04-26 2010-10-26 화이자 인코포레이티드 Ｐ-카드헤린 항체
CA2610491A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Pfizer Products Inc. Bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US20080194596A1 (en) * 2005-06-03 2008-08-14 Frizer Inc. Therapeutic Combination Including a Selective Erbb2 Inhibitor
DOP2006000195A (es) 2005-09-07 2017-08-15 Amgen Fremont Inc Anticuerpos monoclonales humanos para la quinasa-1 tipo receptor de activina
CN102887891B (zh) 2005-11-15 2016-03-09 阿雷生物药品公司 N4-苯基-喹唑啉-4-胺衍生物和相关化合物
GB0526552D0 (en) * 2005-12-29 2006-02-08 Morvus Technology Ltd New use
BRPI0711358A2 (pt) 2006-05-09 2011-09-27 Pfizer Prod Inc derivados do ácido cicloalquilamino e suas composições farmacêuticas
WO2008002039A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Quinazoline derivatives for inhibiting the growth of cancer cell
SG174772A1 (en) * 2006-09-11 2011-10-28 Curis Inc Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents
US7547781B2 (en) 2006-09-11 2009-06-16 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
US8604044B2 (en) * 2006-09-11 2013-12-10 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
US20100004238A1 (en) 2006-12-12 2010-01-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
BRPI0807234A2 (pt) 2007-02-06 2014-06-03 Boehringer Ingelheim Int Heterociclos bicíclicos, composições farmacêuticas que contêm estes compostos, o uso dos mesmos e processos para a preparação dos mesmos
AU2008239594B2 (en) 2007-04-13 2013-10-24 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods for treating cancer resistant to ErbB therapeutics
KR20100111291A (ko) 2008-02-07 2010-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 스피로사이클릭 헤테로사이클, 상기 화합물을 함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조 방법
UY31704A (es) 2008-03-12 2009-11-10 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterociclico fusionado
US8426430B2 (en) * 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
EP2387563B2 (en) 2009-01-16 2022-04-27 Exelixis, Inc. Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
WO2011153050A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex
WO2011153049A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
JP5914667B2 (ja) 2011-09-22 2016-05-11 ファイザー・インク ピロロピリミジンおよびプリン誘導体
CN102872018B (zh) * 2012-10-23 2015-07-15 广州市恒诺康医药科技有限公司 酪氨酸激酶不可逆抑制剂及其制备方法和用途
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
GEP20186879B (en) 2014-04-30 2018-07-10 Pfizer Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
KR101589632B1 (ko) 2014-06-03 2016-02-01 한국과학기술연구원 항암활성을 가지는 6-벤질옥시퀴나졸린-7-일유레아 유도체
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
EP3317323B1 (en) 2015-07-01 2021-05-26 California Institute of Technology Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
CN107141293B (zh) * 2016-03-01 2022-09-23 上海医药集团股份有限公司 一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
JP7483193B2 (ja) 2018-06-13 2024-05-15 カリフォルニア・インスティテュート・オブ・テクノロジー 血脳バリアを越えるためのナノ粒子とそれを用いた治療法
JP7546550B2 (ja) 2018-09-18 2024-09-06 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗腫瘍剤としてのキナゾリン誘導体
CA3253847A1 (en) * 2022-03-28 2025-07-04 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUND CONTAINING NITROGEN, ITS PREPARATION PROCESS AND PHARMACEUTICAL USE
WO2025067396A1 (zh) * 2023-09-27 2025-04-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种喹唑啉衍生物的可药用盐、其结晶形式及用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW321649B (es) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ES2241324T3 (es) 1998-10-08 2005-10-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) * 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
WO2001098277A2 (en) * 2000-06-22 2001-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth

Also Published As

Publication number Publication date
UA73990C2 (en) 2005-10-17
NZ522568A (en) 2004-12-24
BR0111548A (pt) 2003-05-06
CA2413424A1 (en) 2001-12-27
CN1576275A (zh) 2005-02-09
DZ3407A1 (es) 2001-12-27
DK1292591T3 (da) 2005-05-30
OA12291A (en) 2004-03-18
PA8520301A1 (es) 2003-06-30
US20020169165A1 (en) 2002-11-14
WO2001098277A2 (en) 2001-12-27
TNSN01091A1 (fr) 2005-11-10
BG107269A (bg) 2003-06-30
CN101348467A (zh) 2009-01-21
EP1292591A2 (en) 2003-03-19
GEP20063831B (en) 2006-05-25
CN1330640C (zh) 2007-08-08
AP2001002192A0 (en) 2002-12-21
US6890924B2 (en) 2005-05-10
WO2001098277A3 (en) 2002-06-13
NO20026166L (no) 2002-12-20
KR100545537B1 (ko) 2006-01-25
US7332493B2 (en) 2008-02-19
DE60108754T2 (de) 2005-06-23
HRP20021005A2 (en) 2004-02-29
ECSP024393A (es) 2003-02-06
NO20026166D0 (no) 2002-12-20
ZA200210231B (en) 2004-02-12
HUP0301120A2 (hu) 2003-08-28
KR20030016303A (ko) 2003-02-26
EA005525B1 (ru) 2005-04-28
EE200200710A (et) 2004-06-15
JP2004501139A (ja) 2004-01-15
PL359557A1 (en) 2004-08-23
CZ20023951A3 (cs) 2004-01-14
SV2002000504A (es) 2002-10-24
ES2236240T3 (es) 2005-07-16
CA2413424C (en) 2007-10-02
ATE288431T1 (de) 2005-02-15
EA200201277A1 (ru) 2003-06-26
US20050159435A1 (en) 2005-07-21
MA26914A1 (fr) 2004-12-20
IS6616A (is) 2002-11-14
PT1292591E (pt) 2005-06-30
YU95102A (sh) 2005-11-28
SK17102002A3 (sk) 2004-04-06
HK1069576A1 (en) 2005-05-27
DE60108754D1 (de) 2005-03-10
IL152985A0 (en) 2003-06-24
CN1437594A (zh) 2003-08-20
MY127181A (en) 2006-11-30
PE20020257A1 (es) 2002-04-08
AU2001264159A1 (en) 2002-01-02
JP4044839B2 (ja) 2008-02-06
AR032353A1 (es) 2003-11-05
EP1292591B1 (en) 2005-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2236240T3 (es) Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
US7585869B2 (en) Substituted heterocylces for the treatment of abnormal cell growth
JP4181502B2 (ja) 異常な細胞増殖を治療するためのキナゾリン誘導体
US20050101618A1 (en) Selective erbB2 inhibitor/anti-erbB antibody combinations in the treatment of cancer
US20080194596A1 (en) Therapeutic Combination Including a Selective Erbb2 Inhibitor
JP2006513179A (ja) 異常細胞増殖の治療のための４−アニリノキナゾリン誘導体
US6927220B2 (en) Bicyclic-substituted 4-amino-pyridopyrimidine derivatives
HK1069576B (en) Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration
GB Transfer or rights