MXPA02011611A - Combinacion de sustancia activa que contiene un compuesto con efecto opioide y por lo menos un compuesto adicional de formula i. - Google Patents

Abstract

Se describe una combinacion de sustancias activas que contiene un compuesto con un efecto opioide o por lo menos un compuesto adicional de formula general (I) y/o uno de sus diasteroisomeros y/o uno de sus enantiomeros y/o por lo menos una sal aceptable fisiologicamente correspondiente del mismo. La invencion es concerniente ademas con medicamentos que contienen la combinacion de sustancias activas de la invencion, con formulaciones farmaceuticas que contienen la combinacion de sustancias activas y con el uso de la combinacion de sustancias activas para producir un medicamento.

Description

COMBINACIÓN DE SUSTANCIA ACTIVA QUE CONTIENE UN COMPUESTO CON EFECTO OPIOIDE Y POR LO MENOS UN COMPUESTO ADICIONAL DE FORMULA I DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención es concerniente con una combinación de sustancias activas que contiene un compuesto con un efecto opioide y por lo menos un compuesto adicional de la fórmula general I y/o uno de sus diasteroisómeros y/o uno de sus enantiómeros y/o por lo menos una sal aceptable fisiológicamente correspondiente, medicamentos que mantienen esta combinación de sustancias activas, formulaciones farmacéuticas que contienen la combinación de sustancias activas y el uso de la combinación de sustancias activas para la manufactura de un medicamento. El dolor es uno de los síntomas básicos en medicina clínica. Hay un requerimiento mundial para una terapia del dolor efectiva. El requerimiento urgente para el tratamiento del paciente y el tratamiento orientado al objetivo para el dolor crónico y no crónico, también se debe comprender que significa un tratamiento del dolor exitoso y satisfactorio para pacientes, está documentado en el alto número de trabajos científicos en el campo de analgésicos aplicados, o investigación básica en la nonicepción que ha aparecido recientemente. Los opioides convencionales, tales como morfina, Ref.: 143344 por ejemplo, son efectivos en el tratamiento del dolor severo a extremadamente severo, pero tienen efectos secundarios indeseables tales como depresión respiratoria, náusea, vómito, dependencia, sedación, constipación o desarrollo de tolerancia. El objeto en el cual la invención está basada consiste, por consiguiente en proporcionar medicamentos analgésicamente efectivos apropiados para el tratamiento del dolor severo a extremadamente severo. Además, estos medicamentos deben tener tan pocos efectos secundarios como sean posibles de los analgésicos opioides conocidos tales como, depresión respiratoria, náusea, vómito, dependencia, sedación, constipación o desarrollo de tolerancia. De acuerdo con la invención, este objeto es obtenido mediante la provisión de una nueva combinación de sustancias activas que contiene: (A) un compuesto con un efecto opioide y/o por lo menos una de sus sales aceptables fisiológicamente y (B) por lo menos un compuesto de fórmula general I en donde el grupo R significa uno de los siguientes grupos (a) a (e) a) b) c) d) en las cuales los grupos R1 , R2 , R3, los mismos o diferentes, significan H o un grupo CH3 y/o uno de sus enantiómeros y/o uno de sus diasteroisómeros y/o por lo menos una sal aceptable fisiológicamente correspondiente. Sorprendentemente, la combinación de sustancias activas de la invención tiene un efecto analgésico pronunciado mediante lo cual los efectos secundarios indeseables, que son provocados por la sola administración de los compuestos con un efecto opioide, ya no ocurren u ocurren solamente en una forma muy moderada. La producción de los compuestos de fórmula general I, sus enantiómeros, diasteroisómeros y la producción de las sales aceptables fisiológicamente correspondientes, se puede llevar a cabo de acuerdo con la revelación en DE-PS-2449167, EP-0 429 245 ó J. Med. Chem., 1990 33(8), páginas 2130 et seq al convertir los ácidos carboxilicos correspondientes conocidos para una persona experimentada en la' técnica. La producción de los compuestos con un efecto opioide y las sales correspondientes es también conocida de la literatura, por ejemplo de E. Friedrichs, T. Christoph, H. Busch ann, "Analgesics and Antipyretics", Ullman'' s Encyclopedia of Industrial Chemistry, ßa Edición en CD-ROM, Wiley-VCE, Weinhem, 2000. Las publicaciones correspondientes son incorporadas por la presente como referencias. Como una sal aceptable fisiológicamente de los compuestos de fórmula general I y/o sus enantiómeros y/o sus diasteroisómeros, se pueden usar ventajosamente las sales de clorhidrato, bromhidrato, sulfato, sulfonato, fosfato, tartrato, e bonato, formiato, acetato, propionato, benzoato, oxalato, succinato, citrato, glutamato, fumarato, aspartato, glutarato, estearato, butirato, malonato, lactato, mesilato, o una mezcla de por lo menos dos de estas sales. La combinación de sustancias activas de la invención puede contener los compuestos de la fórmula general I, sus enantiómeros, diasteroisómeros y sus sales aceptables fisiológicamente tanto individualmente como en forma de una mezcla de por lo menos dos de estos compuestos. De preferencia, la combinación de sustancias activas de ?a invención contiene un compuesto de fórmula general I, sus enantiómeros, sus diasteroisómeros o una sal aceptable fisiológicamente correspondiente como componente B. En una modalidad preferida de la invención, la combinación de sustancias activas contiene como componente (B) un compuesto de fórmula general I, el grupo R significa el grupo (a) y los grupos R1 , R2 , R3, significan H y/o uno de sus enantiómeros y/o uno de sus diasteroisómeros y/o una sal aceptable fisiológicamente correspondiente. En otra modalidad preferida de la invención, la combinación de sustancias activas de la invención contiene como componente (B) un compuesto de fórmula general I el grupo R significa el grupo (c) y R1 = CH3 y R2 = H y/o uno de sus «enantiómeros y/o uno de sus diasteroisómeros y/o una sal aceptable fisiológicamente correspondiente. Como compuesto con efecto opioide, se pueden usar compuestos con un efecto opioide débil, fuerte o extremadamente fuerte, esto es, con un efecto analgésico correspondiente . Como compuestos con un efecto opioide débil de preferencia se utilizan codeina, dextropropoxifeno, dihidrocodeina, difenoxilato, etilmorfina, meptazinol, nalbufina, petidina (meperidina) , tilidina, tramadol o viminol, como compuestos con un efecto opioide fuerte se usan de preferencia butorfanol, dextromoramida, dezocina, diacetil morfina (heroína) , hidrocodona, hidromorfona, cetobe idona, levometadona, acetato de levometadilo, levorfanol, morfina, nalorfina, oxicodona, pentazosina o piritramida y como compuestos con un efecto opioide extremadamente fuerte se utilizan de preferencia alfetanilo, bupremorfina, etorfina, fentanilo, remifentanilo o sufentanilo. Como sal aceptable fisiológicamente del compuesto con un efecto opioide se utilizan de preferencia sales de clorhidrato, bromidrato, sulfato, sulfonato, fosfato, tratato, embonato, formiato, acetato, propionato, benzoato, oxalato, succinato, citrato, glutamato, fumarato, aspartato, glutarato, estearato, butirato, malonato, lactato, mesilato o una mezcla de por lo menos dos de estas sales. En una modalidad particularmente preferida de la invención, la nueva combinación de sustancias activas contiene como compuesto con un efecto opioide, morfina o fentanilo y/o por lo menos una sal aceptable fisiológicamente correspondiente.

Muy particularmente preferido, la nueva combinación de sustancias activas contiene como componente (A) morfina o fentanilo y como componente (B) un compuesto de fórmula general I, el grupo R significa el grupo (a) y cada uno de los grupos R1 , R2 , R3, significan H y/o uno de sus enantiómeros y/o uno de sus diasteroisómeros y/o una sal aceptable fisiológicamente correspondiente. En una modalidad muy particularmente preferida adicional, la combinación de sustancias activas de la invención contiene como componente (A) morfina o fentanilo y como componente (B) un compuesto de fórmula general I, el grupo R significa el grupo (c) , el grupo R1 significa CH y el grupo R2 significa H y/o uno de sus enantiómeros y/o uno de sus diasteroisómeros y/o una sal aceptable fisiológicamente correspondiente. Si la combinación de sustancias activas de la invención contiene como componente (A) un compuesto con un efecto opioide débil, la proporción en peso del componente (B) al componente (A) debe estar de preferencia en el intervalo de 1:0.02 a 1:10, particularmente de preferencia en el intervalo de 1:0.1 a 1:5 y muy particularmente de preferencia en el intervalo de 1:0.5 a 1:2.5. Si el componente (A) es un compuesto con un compuesto opioide fuerte, la proporción en peso del componente (B) al componente (A) debe estar de preferencia en el intervalo de 1:0.002 a 1:1, particularmente de preferencia en el intervalo de 1:0.005 a 1:0.5 y muy particularmente de preferencia en el intervalo de 1:0.01 a 1:0.25. Para compuestos con un efecto opibide extremadamente fuerte, como compuesto (A) la proporción en peso del componente (B) al componente (A) debe estar de preferencia en el intervalo de 1:0.0002 a 1:0.1, particularmente de preferencia en el intervalo de 1:0.0005 a 1:0.05 y muy particularmente de preferencia en el intervalo de 1:0.001 a 1:0.025. Otro objeto de la invención consiste también de medicamentos que contienen la sustancia activa de la invención y posiblemente otros ingredientes activos y/o ingredientes inactivos. De preferencia, estos medicamentos de la invención serán usados para aliviar el dolor, particularmente de preferencia para aliviar el dolor crónico y/o agudo. Otro objeto de la invención es también formulaciones farmacéuticas que contienen la combinación de la sustancia activa de la combinación y posiblemente otras sustancias activas y/o sustancias inactivas. Formulaciones farmacéuticas preferidas son tabletas, tabletas masticables, gomas de mascar, grageas, cápsulas, gotas, jugos, jarabes, supositorios, sistemas terapéuticos transmucales, sistemas terapéuticos transdérmicos, soluciones, emulsiones, suspensiones, preparaciones en polvo fácilmente reconstituibles, polvos o rociados. Las formulaciones farmacéuticas particularmente preferidas son: tabletas, cápsulas, gotas o soluciones. En una modalidad preferida adicional, las formulaciones de la invención están en forma de múltiples partículas, de preferencia, microtabletas, microcápsulas, microesferoides, resinatos de intercambio iónico, granulos, cristales o pelotillas de sustancia activa, particularmente de preferencia como microtabletas, granulos o pelotillas. Las pelotillas en el significado de esta invención también incluyen pelotillas o pelotillas o pelotillas acumuladas producidas mediante extorsión y/o esferización. De preferencia, las formulaciones farmacéuticas de la invención son apropiadas para aplicación oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, epidural, bucal, sublingual, pulmonar, rectal, transdérmica, nasal o intracerebroventricular, las formulaciones farmacéuticas para aplicación oral o intravenosa son particularmente preferidas. Apropiadas para aplicación oral son de preferencia preparaciones en forma de tableta, tabletas masticables, goma de mascar, grageas, cápsulas, granulos, gotas, jugos y jarabes. Apropiado para aplicación bucal es de preferencia un sistema terapéutico transmucal. Apropiados para aplicación parenteral, tópica e inhalativa, son de preferencia soluciones, suspensiones, emulsiones, .preparaciones secas fácilmente reconstituibles, microesferoides, rociados, supositorios o emplastos (por ejemplo, sistemas terapéuticos transdérmicos) . Particularmente preferidos para aplicación parenteral son los supositorios o soluciones, sistemas terapéuticos transdérmicos para aplicación tópica y polvos o suluciones para aplicación inhalativa. Para la preparación dé las formulaciones farmacéuticas de la invención, además de una combinación de sustancias activas de la invención, de preferencia se pueden usar materiales portadores, rellenos o cargas, solventes, diluyentes, colorantes, aromáticos, agentes aglutinantes o mezclas de por lo menos dos de estos materiales. La elección de estas sustancias inactivas y su cantidad depende de la manera en la cual el medicamento va a ser aplicado. La persona experimentada en la técnica está conciente de las sustancias inactivas apropiadas para la forma de aplicación relevante y sus cantidades apropiadas. Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden ser producidas de acuerdo con los métodos convencionales conocidos por una persona experimentada en la técnica. Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden también contener por lo menos uno de los componentes de sustancia activa (A) o (B) en una forma retardada. El retardo del componente de ingrediente activo relevante se lleva a cabo de preferencia mediante un recubrimiento retardante, mediante fijación a un resinato de intercambio iónico, mediante imbibición o incrustación en una matriz retardante o mediante una combinación de estos retardos. Recubrimientos retardantes apropiados incluyen ceras o polimeros insolubles en agua, por ejemplo resinas acrilicas, de preferencia poli (met) acrilato o celulosas insolubles en agua, de preferencia etilcelulosa. Estos materiales son conocidos de la técnica previa, por ejemplo Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Überzogene Arzneiformen" (Medicamentos recubiertos) , issenschaftuche Verlagsgesellschaft mgbH Stuttgart, 1988, p. 69 et seq. Estos son enlistados en la presente como referencia y de aqui cuentan como parte de la revelación. Además de polimeros insolubles en agua, si es necesario fijar o ajustar la velocidad de liberación de la sustancia activa en cuestión, los recubrimientos retardantes pueden también contener polimeros de preferencia solubles en agua no retardantes, en cantidades de hasta 30% en peso, tales como polivinilpirrolidona o celulosas solubles en agua, de preferencia hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa y/o formadores de poros hidrofílicos, tales como sacarosa, cloruro de sodio o manitol y/o los plastificantes conocidos . Además, la combinación de sustancias activas de la invención puede también tener recubrimientos adicionales. Los recubrimientos puede incluir también aquellos que se disuelven dependiendo del pH. De esta manera, se puede obtener que la formulación farmacéutica pase a través del sistema gástrico sin disolver y la combinación de sustancias activas de la invención es solamente liberada en el sistema intestinal. También es posible utilizar recubrimientos que sirven para mejorar el gusto. Otro procedimiento común para el retardo es fijar la sustancia inactiva a resinas de intercambio iónico. Resinas de intercambio catiónico, de preferencia poliestirensulfonatos, son utilizadas para el retardo tanto del componente de sustancia activa (A) como el componente de sustancia (B) . Para el retardo, la combinación de sustancias activas de la invención puede también estar presente en una matriz retardante, de preferencia distribuida uniformemente. Como materiales de matriz es posible utilizar materiales hidrofilicos aceptables fisiológicamente - conocidos por una persona experimentada en la técnica. De preferencia, polímeros particularmente de preferencia éteres de celulosa, esteres de celulosa y/o resinas acrílicas son utilizados como los materiales de matriz hidrofílica. Muy particularmente preferidos como materiales de matriz son etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, ácido poli (met) acrílico y/o sus derivados, tales como sus sales, amidas o esteres. También referidos como materiales de matriz elaborados de materiales hidrofóbicos tales como polímeros hidrofóbicos, ceras, grasas, ácidos grasos de cadena larga, alcoholes grasos o esteres o éteres correspondientes o mezclas de los mismos. Particularmente preferidos como materiales hidrofóbicos son mono- o diglicéridos de ácidos grasos de 12 a 30 átomos de carbono y/o alcoholes grasos de 12 a 30 átomos de carbono y/o ceras o mezclas de los mismos. También es posible usar mezclas de tales materiales hidrofílicos e hidrofóbicos como un material de matriz retardante. En otra modalidad preferida, la formulación farmacéutica contiene por lo menos uno de los componentes de sustancia activa (A) y (B) tanto en su forma retardada tanto como en su forma sin retardar. Por medio de combinación con la sustancia activa liberada inmediatamente, es posible obtener una alta dosis inicial para el rápido alivio del dolor. La liberación lenta de la forma retardada impedirá cualquier disminución del efecto analgésico. La cantidad de sustancia activa de la invención a ser administrada al paciente varía, por ejemplo dependiendo del peso del paciente, el método de aplicación, la indicación y la severidad de la enfermedad. De preferencia, la cantidad a ser administrada y la liberación de la combinación de la sustancia activa de la invención debe ser ajustada de tal manera que la aplicación sea necesaria un máximo de 2, de preferencia sólo 1 vez al día. Con una sola aplicación al día, las combinaciones de sustancia activa de la invención contienen de preferencia de 0.1 mg a 2000 mg, particularmente de preferencia 0.5 mg a 1000 mg del componente de sustancia activa (A) y de preferencia 0.1 mg a 100 mg, particularmente de preferencia 0.5 mg a 50 mg del componente de sustancia activa (B) . Con dos aplicaciones al día las aplicaciones de sustancia activa de la invención contienen de preferencia 0.05 mg a 1000 mg, particularmente de preferencia 0.25 mg a 500 mg, del componente de sustancia activa (A) y de preferencia 0.05 mg a 50 mg, particularmente de preferencia 0.25 mg a 25 mg del componente de sustancia activa (B) . Otro objeto de la invención es también el uso de una combinación de sustancias activas de la invención para la manufactura de un medicamento, de preferencia para la manufactura de un medicamento para el alivio del dolor, particularmente de preferencia para el alivio del dolor crónico y/o agudo, puesto que la combinación de sustancias activas de la invención es muy efectiva para el alivio del dolor severo a muy severo, en particular para el alivio del dolor crónico y/o agudo. La combinación de sustancias activas de la invención también tiene sorprendentemente una mejor eficacia analgésica en comparación con la administración de sustancias activas exclusivamente opioides y tiene menos efectos secundarios indeseables. Ventajosamente, por consiguiente la dosis del compuesto con eficacia opioide requerida para el alivio del dolor efectivo puede ser reducida. El resultado de esto es que los efectos secundarios indeseables que acompañan usualmente la aplicación de un compuesto de este tipo, tales como depresión respiratoria, náusea, vómito, dependencia, sedación, constipación o desarrollo de tolerancia ya no ocurren u ocurren solamente en una forma muy moderada.

Investigaciones Farmacológicas Prueba de tail-flick El efecto analgésico de las combinaciones de la sustancia activa de la invención y las soluciones comparativas fue investigado en la prueba de rayo focal (tail-flick) en ratas de acuerdo con D'Amour amd Smith, J. Pharm. Exp. Ther. Vol. 72, páginas 74-79, 1941. Para esto, se utilizaron ratas hembra Sprague Dawley (Janvier, Francia) que pesan entre 120 y 150 gramos. Cada una de las ratas fueron colocadas en una jaula de prueba y la base de la cola fue expuesta al calor radiante enfocado de una lámpara eléctrica (tipo tail-flick 50/08/1.be, Labtec, Dr . Hess). La intensidad de la lámpara fue ajustada de tal manera que el tiempo desde cuando la lámpara fue encendida hasta cuando la cola fue sacudida repentinamente (latencia de dolor) fue de 3 a 5 segundos en las ratas sin tratar. Antes de la aplicación de las combinaciones de sustancia activa de la invención y las soluciones comparativas, las ratas fueron pre-probadas dos veces en el intervalo de cinco minutos y el valor promedio de estas mediciones fue calculado como el valor promedio de pre-prueba. Las soluciones de las combinaciones de sustancia activa de la invención y las sustancias comparativas fueron luego aplicadas intravenosamente. Las mediciones del dolor fueron llevadas a cabo a 10,. 20, 40 y 60 minutos respectivamente después de la aplicación intravenosa. El efecto analgésico fue determinado como un incremento en la latencia del dolor (% del efecto anti noniceptivo máximo) de acuerdo con la siguiente fórmula: [(Ti- - T0)/(T2 - To)] x 100 Aquí, el tiempo T0 es el tiempo latente antes de la aplicación, el tiempo Ti es el tiempo latente después de la aplicación de la combinación de sustancias activas y el tiempo T2 es el tiempo de exposición máximo (12 segundos) .

Los siguientes ejemplos se proponen explicar la invención, pero no restringir el concepto general de la invención. Ejemplos Ejemplo 1 Para investigar el efecto analgésico de la combinación de sustancias activas que contiene como componente (A) morfina y como componente (B) el compuesto de fórmula general I, en donde el grupo R significa el grupo (a) y cada uno de los grupos R1 , R2 , R3, significan H cada rata en un primer grupo de 10 ratas fue administrada intravenosamente con una solución al 0.9% de cloruro de sodio que contiene 1.46 mg de morfina por kilogramo del peso corporal de la rata y 21.5 mg del componente B por kilogramo del peso corporal de la rata.

Ejemplo comparativo 1: Para la comparación, se le proporciona a cada rata en un segundo grupo de 10 ratas intravenosamente una solución al 0.9% de sal común que contiene solamente 1.46 mg de morfina por kilogramo del peso corporal de la rata. Los resultados de estos experimentos son mostrados en la figura 1.

Ejemplo 2: Para investigar el efecto analgésico de la combinación de sustancias activas que contiene como componente (A) morfina y como componente (B) el compuesto de fórmula general I, en donde el grupo R significa el grupo (c) el grupo R1 es CH3 y el grupo R2 significa ' H, se le proporciona a cada rata en un tercer grupo de 10 ratas intravenosamente una solución al 0.9% que contiene 1.46 mg de morfina por kilogramo del peso corporal de la rata y 46.4 mg del componente B por kilogramo del peso corporal de' rata. Los resultados de este experimento son mostrados junto con el resultado de la solución comparativa de acuerdo con el ejemplo comparativo 1 en la figura 2. Como es evidente de las figuras 1 y 2, la solución comparativa de acuerdo con el ejemplo comparativo 1, que conti-ene solamente morfina, ya tiene un buen efecto analgésico. Como es también evidente de las figuras 1 y 2, la aplicación de las soluciones de acuerdo con los ejemplos 1 y 2 que contienen las combinaciones de sustancia activa de la invención de morfina y el componente de sustancia activa (B) en cada caso tiene un efecto analgésico extensamente mejorado en comparación con la sola aplicación de morfina. Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere.

Claims (33)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una combinación de sustancias activas, caracterizada porque contiene: (A) un compuesto con un efecto opioide y/o por lo menos una de sus sales aceptables fisiológicamente y (B) por lo menos un compuesto de fórmula general I el grupo R significa uno de los siguientes grupos (a) a a) t>) c) d) e) - y cada uno de los grupos R1 , R2 , R3, los mismos o diferentes, significan un H o grupo CH3 y/o uno de sus enantiomeros y/o uno de sus diasteroisómeros y/o por lo menos una sal aceptable fisiológicamente correspondiente.
2. 2. La combinación de sustancias activas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el grupo R significa el grupo (a) y cada uno de los grupos R1 , R2, R3, significan H.
3. 3. La combinación de sustancias activas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el grupo R significa el grupo (c) y el grupo R1 significa CH3 y el grupo R2 significa H.
4. 4. La combinación de sustancias activas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque como componente (A) un compuesto con un efecto opioide débil, fuerte o muy fuerte está presente.
5. 5. La combinación de sustancias activas de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque como un compuesto con un efecto opioide débil está presente codeína, dextropropoxifeno, dihidricodeína, difenoxilato, etilmorfina, meptazinol, nalbufina, petidina (meperdina) , tilidina, tramadol o viminol.
6. 6. • La combinación de sustancias activas de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la proporción en peso del componente (B) al componente (A) está en el intervalo de 1:0.02 a 1:10 de preferencia en el intervalo de 1:0.1 a 1:5, particularmente de preferencia en el intervalo de 1:0.5 1:2.5.
7. 7. La combinación de sustancias activas de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque como compuesto de un efecto opioide fuerte, está presente butorfanol, dextromoramida, dezoci.na, diacetilmorfina (heroína) , hidrocodona, hidromorfona, cetobemidona, levometadona, acetato de levometadilo, levorfarnol, morfina, nadorfina, oxicodona, pentazocina o piritramida, de preferencia morfina.
8. 8. La combinación de sustancias activas de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la proporción en paso del componente (B) al componente (A) está en el intervalo de 1:0.002 a 1:1, de preferencia en el intervalo de 1:0.005 a 1:0.5, particularmente de preferencia en el intervalo de 1:0.01 a 1:0.25.
9. 9. La combinación de sustancias activas de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque como compuesto de opioide muy fuerte está presente alfentanilo, buprenorfina, etorfina, fenantilo, remifenantilo o sufentanilo, de preferencia fentanilo.
10. 10. La combinación de sustancias activas de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la proporción en paso del componente (B) al componente (A) está en el intervalo de 1:0.0002 a 1:0.1, de preferencia en el intervalo de 1:0.0005 a 1:0.05, particularmente de preferencia en el intervalo de 1:0.001 a 1:0.025.
11. 11. La combinación de sustancias activas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque como una sal aceptable fisiológicamente del compuesto con un efecto opioide está presente la sal de clorhidrato, bromhidrato, sulfato, sulfonato, fosfato, tartrato, embonato, formiato, acetato, propionato, benzoato, oxalato, succinato, citrato, glutamato, fumarato, aspartato, glutarato, estearato, butirato, malonato, lactato, mesilato, o una mezcla de por lo menos dos de estas sales.
12. 12. La combinación de sustancias activas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque como una sal aceptable fisiológicamente del compuesto de fórmula general I y/o sus enantiomeros y/o sus diasteroisómeros, está presente una sal de clorhidrato, bromhidrato, sulfato, sulfonato, fosfato, tartráto, embonato, formiato, acetato, propionato, benzoato, oxalato, succinato, citrato, glutamato, fumarato, aspartato, glutarato, estearato, butirato, malonato, lactato, mesilato, o una mezcla de por lo menos dos de estas sales.
13. 13. Un medicamento caracterizado porque contiene una combinación de sustancias activas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y opcionalmente otras sustancias activas y/o sustancias inactivas.
14. 14. El medicamento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque es para el alivio del dolor.
15. 15. El medicamento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque es para el alivio del dolor crónico.
16. 16. El medicamento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque es para el alivio del dolor agudo.
17. 17. Una formulación farmacéutica caracterizada porque contiene una combinación de sustancias activas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y opcionalmente otras sustancias activas y/o sustancias inactivas.
18. 18. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque está en forma de tabletas, tabletas masticables, gomas de mascar, grageas, cápsulas, supositorios, sistemas terapéuticos transdérmicos, sistemas terapéuticos transmucales, gotas o como jugo, jarabe, solución, emulsión, suspensión, preparaciones en polvo fácilmente reconstítuibles, polvo o rociado, de preferencia en forma de tabletas, cápsulas, gotas o solución.
19. 19. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque está presente en forma de múltiples partículas, de preferencia, microtabletas, microcápsulas, microesferoides, resinatos de intercambio iónico, granulos, cristales o pelotillas de sustancia activa, particularmente de preferencia como microtabletas, granulos o pelotillas.
20. 20. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, caracterizada porque es para aplicación oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, epidural, bucal, sublingual, pulmonar, rectal, transdérmica, nasal o intracerebroventricular, de preferencia oral o intravenosa.
21. 21. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, caracterizada porque por lo menos uno de los componentes de sustancia activa (A) o (B) está presente en forma retardada.
22. 22. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el retardo se lleva a cabo mediante un recubrimiento retardante, mediante fijación a una resina de intercambio iónico, mediante invidición en una matriz retardante o mediante una combinación de los mismos.
23. 23. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el recubrimiento es a base de un polímero o cera insoluble en agua.
24. 24. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque una resina poli (acrílica) o derivado de celulosa de preferencia alquilcelulosa es utilizada como un polímero insoluble en agua.
25. 25. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada .porque se utiliza etilcelulosa y/o un poli (met) acrilato como un polímero.
26. 26. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque la matriz contiene material de matriz hidrofílico, de preferencia polímeros, particularmente de preferencia éteres de celulosa, esteres de celulosa y/o resinas acrílicas, muy particularmente de preferencia etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, ácido poli (met) acrílico y/o sus sales, amidas y/o esteres.
27. 27. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación" 22 o 26, caracterizada porque la matriz contiene material de matriz hidrofóbico, de preferencia polímeros, ceras, grasas, ácidos grasos de cadena larga, alcoholes grasos o correspondientes esteres o éteres o mezclas de los mismos, particularmente de preferencia mono- o diglicéridos de ácidos grasos de 12 a 30 átomos de carbono y/o alcoholes grasos de 12 a 30 átomos de carbono y/o ceras o mezclas de los mismos.
28. 28. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque se utilizan políestirelsulfonatos como resina de intercambio catiónico.
29. 29. La formulación farmacéutica de conformidad con una o más de las reivindicación 21 a 28, caracterizado porque además de la forma retardada, por lo menos uno de los componentes de sustancia activa (A) o (B) está presente en forma sin retardar.
30. 30. La combinación de sustancias activas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque se usa para la manufactura de un medicamento .
31. 31. La combinación de sustancias activas de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque se usa para la manufactura de un medicamento para el alivio del dolor.
32. 32. La combinación de sustancias activas de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque se usa para la manufactura de un medicamento para el alivio del dolor crónico.
33. 33. La combinación de sustancias activas de