MXPA00000604A - Analgesico opioides con liberacion controlada de la sustancia activa - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con una preparación de administración oral con una liberación controlada de un analgésico opioide en forma de cristales con un tamaño de partícula de 10µm a 3mm, de preferencia de 50µm a 1 mm, que tienen cuando menos un recubrimiento retardador.

Description

ANALGÉSICOS OPIOIDES CON LIBERACIÓN CONTROLADA DE LA SUSTANCIA ACTIVA Descripción de la Invención La presente invención se relaciona con la formulación de un medicamento para ser administrado en forma oral del cual la sustancia activa analgésica opioide se libera en forma controlada. Por el estado de la técnica se conocen una multitud de formulaciones de sedantes analgésicos que garantizan una liberación controlada de la sustancia activa. Asi por ejemplo, en el documento EP-A-0647448, entre otros, ya se describe una preparación analgésicamente activa con liberación retardada de la sustancia activa, la cual como dosis diaria esta constituida por una multitud de sustratos que contienen opioides existentes en forma retardada, con un diámetro de 0.1 a 3 mm. Los sustratos adecuados para esto pueden existir en forma de esferoides, microsferas, pellets o granulados. Para producir este tipo de sustratos se requieren por regla general técnicas de formulación relativamente complicadas, como por ejemplo el proceso de estructuración por capas para los pellets o el proceso de extrusión, esferización para los esferoides. Por otra parte muchas de las sustancias activas opioides se obtienen en forma cristalina al producirlos, de manera que se genera la necesidad de aplicarlos directamente a la elaboración de medicamentos, es decir, sin recurrir a las complicadas técnicas de formulación mencionadas . Por consiguiente, la tarea de la presente invención consiste en proporcionar una preparación de administración oral con una liberación controlada de cuando menos una sustancia activa opioide que permita emplear directamente los cristales obtenidos durante la elaboración de la sustancia activa, es decir, sin complicadas etapas de formulación. De conformidad con la invención esta tarea se soluciona proporcionando un preparado de administración oral con una liberación controlada de un analgésico opioide en forma de cristales, con un tamaño de partícula de 10 µm a 3 mm, que tiene cuando menos un recubrimiento retardador. Estos cristales de preferencia tienen un tamaño de partícula de 50 µm a 1 mm. Como sustancia activa analgésica las preparaciones de conformidad con la invención contienen cuando menos un opioide en forma cristalina. Como opioides se pueden emplear hidromorfona, oxicodona, morfina, levorfanol, , metadona, dihidrocodeina, codeina, dihidromorfina, petidina, fentanil, piritramida, buprenorfina, tilidina, tramadol, sus respectivas sales o sus mezclas. Se emplean como analgésico con muy especial preferencia tramadol, tramadol-clorhidrato, morfina, morfina-clorhidrato y/o morfina-sulfato. Los cristales de sustancia activa de las preparaciones de conformidad con la invención pueden ser monocristales o tener una estructura policristalina. Además de los analgésicos opioides, en la preparación de conformidad con la invención pueden existir analgésicos no opioides, los cuales eventualmente muestran una acción sinergética con los analgésicos opioides. Entre estos analgésicos no opioides se cuentan ibuprofen, cetoprofen, flurbiprofen, propifenazona, paracetamol, naproxen, acemetacina, ácido acetilsalicilico, metamizol y sus sales, de preferencia en forma de cristales. Las preparaciones que se emplean de conformidad con la invención se caracterizan por una liberación controlada, de preferencia retardada del analgésico. Esto se logra al proporionar cuando menos un recubrimiento retardador a los cristales de sustancia activa. Mediante este recubrimiento se logra conseguir una liberación retardada controlada de la sustancia activa a lo largo del intervalo de tiempo deseado. Mediante ello se consigue controlar específicamente la duración del efecto en comparación con las formas de administración convencionales, es decir, aquellas que no tienen recubrimiento retardador. De preferencia se trata de ajustar la liberación de la sustancia activa de manera que sean suficientes dos tomas, preferiblemente una sola toma al dia. Como materiales de recubrimiento son adecuados todos los materiales de recubrimiento farmacéuticamente aceptables que son conocidos por el experto. Como materiales de recubrimiento se emplean preferentemente los polimeros naturales, eventualmente modificados o sintéticos. Estos polimeros son, por ejemplo, éteres de celulosa o resinas acrilicas. Se prefieren muy especialmente los derivados de celulosa insolubles o esponjables en agua, como alquilcelulosa, de preferencia etilcelulosa, o resinas acrilicas insolubles en agua, como ácido poli (met ) acrilico y/o sus derivados, como sus sales, amidas o esteres. También se pueden emplear ceras insolubles en agua como materiales de recubrimiento. Estos materiales son conocidos por el estado de la técnica, por ejemplo Bauer, Lehmann, Oster ald, Rothgang "Überzogene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1998, página 69 y siguientes, y se incorporan por consiguiente como referencia. Además de los polimeros y ceras insolubles en agua, eventualmente también se pueden coemplear para ajustar la tasa de liberación de la sustancia activa hasta un 30 % en peso de polimeros no retardadores, de preferencia solubles en agua, como por ejemplo polivinilpirrolidona, o celulosas solubles en agua, como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa y/o los ablandadores conocidos. Además de con el recubrimiento retardador, los cristales de sustancia activa pueden estar provistos con otros recubrimientos. En esto es posible, por ejemplo, aplicar sobre la superficie cristalina como capa separadora no retardadora un recubrimiento de un material diferente que el material del recubrimiento retardador. Como materiales de recubrimiento para esta capa separadora entran en consideración de preferencia éteres de celulosa, polividonas, poliacrilatos o también sustancias naturales poliméricas. También es posible hacer el otro recubrimiento, de preferencia encima del recubrimiento retardador, a partir de la sustancia activa de los cristales, o de un analgésico, preferiblemente opioide, diferente de aquella, del cual esta sustancia activa se libera sin retardo después de la administración oral. Mediante este recubrimiento de varias capas se puede poner a disposición muy rápido una dosis inicial de analgésico para calmar el dolor después de la administración de la preparación, siendo que se puede mantener el nivel del analgésico mediante la subsecuente emisión retardada de la sustancia activa. Como materiales de recubrimiento entran en consideración para ésto los materiales farmacéuticamente inocuos en combinación con la sustancia activa inicial, como por ejemplo, éteres de celulosa, polividonas o poliacrilatos. Sin embargo, también es posible proporcionar otra sustancia activa farmacéutica en el recubrimiento no retardador adicionalmente o en lugar de la sustancia activa cristalina, o en lugar del otro analgésico preferentemente opioide, diferente de aquella. Además del recubrimiento retardador, los cristales pueden tener adicionalmente recubrimientos que se disuelven en función del pH. De esta manera se puede conseguir, por ejemplo, que cuando menos una parte de los cristales de una preparación pasen a través tracto estomacal sin disolverse y solo se liberen en el tracto intestinal. Otra forma de realización preferida de las preparaciones de conformidad con la invención consiste en que además de los cristales de sustancia activa provistos con un recubrimiento retardador y eventualmente otros recubrimientos que garantizan una liberación controlada de la sustancia activa, también contengan cristales de sustancia activa no retardados que sin embargo presenten uno o varios de los recubrimientos no retardadores mencionados. La fabricación de los cristales de sustancia activa opioide es conocida. En ella los cristales se obtienen directamente durante la purificación necesaria de la sustancia activa. A los cristales de sustancia activa obtenidos directamente durante la fabricación, de preferencia después de la recristalización se les proporcionan los recubrimientos de acuerdo a procesos usuales conocidos, como por ejemplo mediante deposición por atomización de soluciones, dispersiones y/o emulsiones, o mediante procesos de deposición de polvos. También la coacervación representa un proceso adecuado. Para éste propósito, después de la última etapa de purificación, de la cristalización y el secado se aplica primero una capa separadora sobre los cristales individuales recubriendo los cristales de sustancia activa mediante aspersión de una solución de laca o de preferencia de una dispersión acuosa de recubrimiento. Encima de esta se aplica el recubrimiento retardador nuevamente mediante la aspersión de una dispersión de recubrimiento y subsecuente secado. El grosor de este recubrimiento se puede variar de acuerdo al perfil de liberación que se quiere obtener. En cuanto se apliquen otros recubrimientos, estos de preferencia se producen de acuerdo al mismo método. Otro objeto de la invención es el de proporcionar las preparaciones de administración oral de conformidad con la invención en forma de cápsulas, dentro de las cuales se encuentran los cristales de sustancia activa de liberación controlada del analgésico opioide en una cantidad de analgésico que corresponde a la duración de la liberación y a la cantidad de analgésico a ser liberada que se quiere obtener individualmente. De preferencia la cantidad de cristales de sustancia activa en una cápsula se selecciona de modo que la dosis sea suficiente para una aplicación única o una doble aplicación diaria. Esta formulación retardada en cápsulas se lleva igualmente a cabo sin una complicada tecnología de formulación, puesto que únicamente es necesario llenar en cápuslas los cristales de sustancia activa recubiertos. También es posible conjuntar los cristales de sustancia activa en unidades de dosificación en un frasco o una bolsa, o dosificarlos volumétricamente mediante un dispensador. Es posible la adición de sustancias auxiliares convencionales, como agentes de relleno, lubrificantes o promotores de la disolución. Adicionalmente a esto, las preparaciones de administración oral de conformidad con la invención también pueden existir en forma de una tableta a la que los cristales de sustancia activa recubiertos se comprimen con o sin las sustancias auxiliares y de adición usuales para tabletas, de acuerdo a la duración de la liberación y a la cantidad de analgésico opioide a ser liberada que se quiere obtener individualmente. También en este caso es conveniente seleccionar la cantidad de cristales de sustancia activa de las que se compone la tableta de manera que la duración de la liberación y la cantidad a liberar del analgésico sea suficiente para una aplicación doble, de preferencia única por dia. De preferencia las tabletas se elaboran con una gran proporción de sustancias auxiliares para que se conserven individualmente los cristales de sustancia activa recubiertos. Durante la rápida desintegración de las tabletas se liberan entonces los cristales de los cuales se produce la liberación retardada. También es posible elaborar tabletas con una proporción reducida de sustancias auxiliares. En esto es posible que los cristales de sustancia activa recubiertos se constituyan en agrupamientos y formen asi una matriz retardadora adicional. Estas tabletas ya no se desintegran en forma espontánea, de manera que el retardo es más marcado en comparación con los cristales recubiertos individualmente. De preferencia las preparaciones de conformidad con la invención tienen una concentración total de tramadol de 10 a 1000 mg, preferiblemente de 50 a 800 mg, calculada como sal del clorhidrato. Ejemplos Ejemplo 1 Se emplearon cristales de tramadol clorhidrato de estructura policristalina con una tamaño de partícula de 250 a 500 µm después de su elaboración y purificación sin otra etapa de formulación. Los datos con respecto a la cantidad de etilcelulosa se refieren a la masa seca después de haber aplicado la dispersión acuosa.

Composición: Estos cristales de tramadol clorhidrato se movieron en un aparato de lecho turbulento mediante aire caliente, la solución acuosa de de etilcelulosa en la que se había previamente incorporado el dibutilsebasato se roció lentamente sobre los cristales mediante un tobera de dos sustancias. Después de aplicar la suspensión, los cristales se secaron.

Ejemplo 2 Los cristales recubiertos conforme al ejemplo 1 se procesaron para obtener cápsulas. Para éste propósito los cristales recubiertos se mezclaron en un mezcladon Kubus con las sustancias auxiliares precedentemente enumeradas, y se llenaron en cápsulas de gelatina dura de tamaño 2 mediante una máquina encapsuladora. Composición: Ejemplo 3 250 g de los cristales recubiertos conforme al ejemplo 1 se mezclaron con 344 g de celulosa microcristalina y 6 g de estearato de magnesio, y se comprimieron para obtener tabletas de rápida desintegración con un diámetro de 10 mm y 300 g de peso.

Ejemplo 4 Se emplearon cristales de tramadol clorhidrato de estructura policristalina con una tamaño de partícula de 250 a 500 µm después de su elaboración y purificación. Los datos referentes a la capa intermedia así como respecto a la capa retardadora se refieren a la masa seca después de haber aplicado la dispersión acuosa. Los cristales de tramadol clorhidrato se movieron en un aparato de lecho turbulento mediante aire caliente y primero se rociaron con la dispersión acuosa y se secaron para elaborar la capa intermedia. Después se aplicó la suspensión de etilcelulosa en la que previamente se había incorporado el dibutilsebasato rociando lentamente sobre los cristales mediante un tobera de dos sustancias. Después de aplicar la suspensión, los cristales se secaron.

Composición:

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES 1. Preparación de administración oral con liberación controlada de un analgésico opioide en forma de cristales con un tamaño de partícula de 10 µm a 3 mm, de preferencia de 50 µm a 1 mm, que tienen cuando menos un recubrimiento retardador.
2. 2. Preparación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque los cristales son monocristales o tienen una estructura policristalina.
3. 3. Preparación de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque la cubierta retardadora es a base de un polímero.
4. 4. Preparación de conformidad con la reivindicación 3. caracterizada porque la cubierta retardadora contiene hasta un 30 % en peso de un polímero no retardador.
5. 5. Preparación de conformidad con la reivindicación 3 o 4, caracterizada porque como polímeros se emplean resinas acrílicas y/o derivados de celulosa, de preferencia acrilcelulosa.
6. 6. Preparación de conformidad con una de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizada porque como polimeros se emplean etilcelulosa y/o ácido poli (met) acrílico y/o sus derivados, y eventualmente hasta un 30 % en peso de hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o Polividona.
7. 7. Preparación de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque como analgésico opioide se emplea hídromorfona, oxicodona, morfina, levorfanol, metadona, dihidrocodeina, codeina, dihidromorfina, petidina, piritramida, fentanil, tilidina, buprenorfina, tramadol, sus respectivas sales o sus mezclas.
8. 8. Preparación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el opioide analgésico es tramadol, tramadol-clorhidrato y/o morfina, morfina-clorhidrato y/o morfina-sulfato.
9. 9. Preparación de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque además del recubrimiento retardador los cristales tienen cuando menos otro recubrimiento.
10. 10. Preparación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque como recubrimiento adicional se aplica directamente sobre la superficie cristalina un recubrimiento de un material diferente al del recubrimiento retardador como capa separadora no retardadora.
11. 11. Preparación de conformidad con la reivindicación 9 o 10, caracterizada porque como recubrimiento adicional existe un recubrimiento resistente a los jugos gástricos.
12. 12. Preparación de conformidad con una de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizada porque como recubrimiento adicional existe un recubrimiento que contiene el mismo analgésico opioide o uno diferente del analgésico de los cristales, u otra sustancia activa farmacéutica.
13. 13. Preparación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque los cristales existen en una cápsula, una bolsa, un frasco, un dispensador, de preferencia un dispensador dosificador.
14. 14. Preparación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque los cristales se comprimen a tabletas con las sustancias auxiliares y de adición usuales.
15. 15. Preparación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque los cristales eventualmente se comprimen a tabletas con sustancias activas farmacéuticas no retardadas sin sustancias auxiliares y de adición.
16. 16. Preparación de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque la concentración total del tramadol, calculada como sal del clorhidrato, es de 10 a 1000 mg.