MXPA02010600A - Inhibidor del intercambiador de sodio-hidrogeno de tipo 1. - Google Patents

Abstract

Un inhibidor de NHE-1, metodos para utilizar el inhibidor de NHE-1 y composiciones farmaceuticas que contienen el inhibidor de NHE-1. El inhibidor de NHE-1 es util para la reduccion de las lesiones tisulares resultantes de la isquemia de los tejidos.

Description

INHIBIDOR DEL INTERCAMBIADO-* PE SODIO-HIDROGENO DE TIPO 1 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención trata de un inhibidor del intercambiador de sodio-hidrógeno de tipo 1 (NHE-1). Las lesiones isquémicas miocárdicas pueden producirse en consultas externas, así como en escenarios perioperativos, y pueden conducir al desarrollo de la muerte súbita, el infarto de miocardio o la insuficiencia coronaria congestiva. Existe una necesidad médica no cubierta de prevenir o minimizar las lesiones isquémicas miocárdicas, en particular el infarto de miocardio perioperativo. Se espera que esta terapia pueda salvar vidas y reducir las hospitalizaciones, mejorar la calidad de vida y reducir los costes de cuidados sanitarios globales de los pacientes de alto riesgo. La cardioprotección farmacológica reduciría la aparición y progresión del infarto de miocardio y las disfunciones que se producen en estos escenarios quirúrgicos (de modo perioperativo). Además de reducir las lesiones miocárdicas y mejorar la función miocárdica postisquémica en los pacientes con enfermedad cardíaca isquémica, la cardioprotección también disminuiría la incidencia de morbilidad y mortalidad cardíacas debidas al infarto de miocardio y la disfunción miocárdica en pacientes "de riesgo" (como los mayores de 65 años, las personas intolerantes al ejercicio, las que padecen enfermedad de la arteria coronaria, diabetes mellitus, hipertensión) que requieren cirugía no cardíaca. El(los) mecanismo(s) responsable(s) de las lesiones miocárdicas observadas después de la isquemia y la reperfusión no se comprenden en su totalidad. Una diversidad de publicaciones han descrito el uso de derivados de guanidina como útiles para el tratamiento, por ejemplo, de arritmias. La solicitud de patente recientemente publicada PCT/IB99/00206, publicada como documento WO 99/43663 el 2 de septiembre de 1999, cuya memoria descriptiva se incorpora en la presente como referencia, describe una diversidad de inhibidores de NHE-1 , incluyendo la [5-ciclopropil-1-(quinolin-5-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina. La publicación además indica que "las sales preferidas dei compuesto inmediatamente anterior son las sales de mono- o dimesilato". Un grupo de compuestos preferidos, que incluye los compuestos de hidroxiquinoleína, se describe en la reivindicación 102 de la solicitud publicada. Por supuesto, algunos de estos compuestos de hidroxiquinoleína pueden existir en diversas formas tautómeras, como la forma de quinolona descrita en esta solicitud de patente. Además, la solicitud provisional de EEUU cedida junto con la presente n° de serie 60/162.374, presentada el 29 de octubre de 1999, está dirigida a formas cristalinas del inhibidor de NHE-1 descrito anteriormente.

La solicitud PCT/JP97/04650, publicada el 25 de junio de 1998, describe compuestos de N-[(heteroarilo de cinco eslabones sustituido)]guanidina, que son útiles como inhibidores del intercambio Na H\ y por consiguiente son eficaces para el tratamiento de diversas enfermedades, como la hipertensión, la angina de pecho, el infarto de miocardio, la arterioscelerosis y las complicaciones de la diabetes. Por tanto, existe claramente una necesidad y en este campo de la técnica se está llevando a cabo una búsqueda en la actualidad de compuestos para el tratamiento de la isquemia miocárdica perioperativa.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige a un compuesto de fórmula fórmula I su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, con la condición de que la [5-ciclopropiI-1-(quinoiin-5-il)- 1 H-pirazol-4-carbonil]-guanidina no se incluye.

Tal como se utiliza en la presente, la expresión "su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco" incluye la condición de que la [5-ciclopropil-1-(quinolin-5-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-guanidina no se incluye. Esta invención también está dirigida a la [5-ciclopropil-1-(2-quinolon-5-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-guanidina sustanciaimente pura, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Como alternativa, el compuesto anterior se denomina [5-ciclopropil-1-(2-quinolon-5-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-guanidina. Una sal preferida es la sal hidrocloruro, y más preferiblemente la sal monohidrocloruro. Otro aspecto de la invención es un método para tratar un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que padece una enfermedad o trastorno mediado por NHE-1 , mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, al mamífero. Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para reducir las lesiones tisulares (por ejemplo, prevenir sustancialmente las lesiones tisulares, induciendo la protección tisular) resultantes de la isquemia, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, una mujer o un hombre) que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.

Los tejidos isquémicos preferidos, tomados de forma individual o como grupo, son los tejidos cardíacos, cerebrales, hepáticos, renales, pulmonares, del intestino, del músculo esquelético, del bazo, pancreáticos, nerviosos, de la médula espinal, retiñíanos, de la vasculatura o intestinales. Un tejido isquémico especialmente preferido es el tejido cardíaco. Se prefiere especialmente que el compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco se administre para evitar las lesiones isquémicas miocárdicas perioperativas. Preferiblemente, ei compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco se administra de modo profiláctico. Las lesiones isquémicas pueden producirse durante el transplante de órganos, en el órgano o en el paciente. Preferiblemente, el compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco se administra antes, durante y/o poco tiempo después de la cirugía cardíaca o de la cirugía no cardíaca. En un aspecto de esta invención, el compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco se administra de modo local.

Una dosificación preferida es desde aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg/día del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Una dosificación especialmente preferida es desde aproximadamente 0.01 a 50 mg/kg/día del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para reducir las lesiones tisulares miocárdicas (por ejemplo, prevenir sustancialmente las lesiones tisulares, induciendo la protección tisular) durante la cirugía (por ejemplo, la cirugía de injerto de bypass de la arteria coronaria (CABG), la cirugía vascular, la angioplastia percutánea coronaria transluminal (PTCA), el transplante de órganos, u otras cirugías no cardíacas), que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, una mujer o un hombre) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para reducir las lesiones tisulares miocárdicas (por ejemplo, prevenir sustancialmente las lesiones tisulares, induciendo la protección tisular) en pacientes con acontecimientos cardíacos en desarrollo (síndromes coronarios agudos, por ejemplo infarto de miocardio o angina inestable) o isquémicos cerebrales (por ejemplo, accidentes cerebrovasculares), que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, una mujer o un hombre) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método crónico para reducir las lesiones tisulares miocárdicas (por ejemplo, prevenir sustancialmente las lesiones tisulares, induciendo la protección tisular) en un paciente con una enfermedad cardíaca coronaria diagnosticada (por ejemplo, infarto de miocardio o angina inestable previas) o en pacientes que tienen un alto riesgo de infarto de miocardio (por ejemplo, los mayores de 65 años y dos o más factores de riesgo de padecer una enfermedad cardíaca coronaria), que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, una mujer o un hombre) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro fármaco. Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para prevenir las lesiones isquémicas, que comprende la administración oral crónica a un mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro fármaco. Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para tratar las enfermedades cardiovasculares, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, una mujer o un hombre) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.

Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para tratar la arteriosclerosis, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, una mujer o un hombre) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para tratar la hipertensión, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, una mujer o un hombre) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para tratar la arritmia, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, una mujer o un hombre) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para tratar la angina de pecho, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, una mujer o un hombre) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para tratar la hipertrofia cardíaca, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, una mujer o un hombre) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para tratar las enfermedades renales, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, una mujer o un hombre) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para tratar las complicaciones diabéticas, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, una mujer o un hombre) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para tratar la reestenosis, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, una mujer o un hombre) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para tratar las enfermedades de proliferación celular, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, una mujer o un hombre) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula l, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro fármaco.

Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para tratar las enfermedades cancerosas, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, una mujer o un hombre) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para tratar las enfermedades fibróticas, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, una mujer o un hombre) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para tratar la nefrosclerosis glomerular, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, una mujer o un hombre) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para tratar la fibrosis pulmonar, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, una mujer o un hombre) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para tratar los trastornos cerebroisquémicos, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, una mujer o un hombre) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para tratar el aturdimiento miocárdico, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, una mujer o un hombre) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para tratar la disfunción miocárdica, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, una mujer o un hombre) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para tratar las enfermedades cerebrovasculares, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, una mujer o un hombre) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para tratar las hiperplasias o hipertrofias de órganos, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, una mujer o un hombre) una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.

Esta invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo, portador o diluyente farmacéuticamente aceptables. Esta invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas para la reducción de las lesiones tisulares que resultan de la isquemia, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, su profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo, portador o diluyente farmacéuticamente aceptables. La expresión "reducción" pretende incluir la prevención o la prevención parcial, que aunque en conjunto es mayor que la que se produciría en caso de no tomar el compuesto o de tomar un placebo, es menor que 100%, además de ia prevención sustancialmente total. La expresión "lesiones que resultan de la isquemia", tal como se emplea en la presente, hace referencia a los trastornos asociados directamente con una disminución del flujo sanguíneo a los tejidos, por ejemplo debida a un coágulo o una obstrucción de los vasos sanguíneos que suministran la sangre al tejido concreto, y que da como resultado, entre otros, a un menor transporte de oxigeno a dicho tejido, una actuación del tejido disminuida, y una disfunción y/o necrosis del tejido. Como alternativa, cuando el flujo sanguíneo o la perfusión del órgano es cuantitativamente adecuada, la capacidad portadora de oxigeno de la sangre o el medio de perfusión del órgano puede reducirse, por ejemplo, en un medio hipóxico, de forma que se disminuye el suministro de oxigeno al tejido, y se produce la actuación del tejido disminuida, la disfunción del tejido y/o la necrosis del tejido. Las expresiones "tratar", "trata" o "tratamiento", tal como se utilizan en la presente, incluyen el tratamiento paliativo y preventivo (por ejemplo, profiláctico). La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" hace referencia a sales aniónicas no tóxicas que contienen aniones tales como (pero no se limitan a éstos) cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, metanosulfonato (mesilato) y 4-toluensulfonato. Puesto que existe más de un resto básico, ia expresión puede incluir sales múltiples (por ejemplo, disales). La expresión también hace referencia a sales catiónicas no tóxicas, tales como (pero no se limitan a éstas) sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio o benzatina protonada (N,N'-dibenciletilendiamina), colina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglamina (N-metilglucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), piperazina o trometamina (2-amino-2-hidroximetii-1 ,3-propanodiol). La expresión "profármaco" hace referencia a compuestos que son precursores del fármaco que, después de la administración, liberan el fármaco in vivo a través de un proceso químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco, después de cambiar a un pH fisiológico o mediante una .acción enzimática, se convierte en la forma del fármaco deseada). De nuevo, existe la condición de que no se incluya la [5-ciclopropil-1-(quinolin-5-il)-1 H-pirazol-4-carbonilj-guanidina. La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo, portador, excipientes y/o sales deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y que no sean perjudiciales para el receptor de la misma. Tal como se utiliza en la presente, las expresiones "disolvente inerte a la reacción" y "disolvente inerte" hacen referencia a un disolvente o mezcla de disolventes que no interaccionan con los materiales de partida, los reactivos, ios intermedios o los productos, de una manera que afecte de forma adversa el rendimiento del producto deseado. Se comprenderá que el compuesto de la invención puede existir de forma marcada de manera radiactiva, es decir, el compuesto puede contener uno o más átomos que contienen una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico que normalmente se encuentra en la naturaleza. Los radioisótopos del hidrógeno y del carbono incluyen 2H, 3H y 14C, respectivamente. Un compuesto de esta invención, que contiene estos radioisótopos y/u otros radioisótopos de otros átomos, se encuentra dentro del alcance de esta invención. Los radioisótopos tritiados, es decir, 3H, y del carbono 14, es decir, i4C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Un compuesto de fórmula I marcado de manera radiactiva puede prepararse en general mediante métodos muy conocidos por los expertos en la técnica. De modo conveniente, estos compuestos marcados de manera radiactiva pueden prepararse llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado de manera radiactiva por un reactivo marcado de manera radiactiva que puede adquirirse con facilidad. Otras características y ventajas resultarán evidentes a partir de la memoria descriptiva y las reivindicaciones que describen la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El compuesto de fórmula I es un metabolito humano de la [5-ciclopropil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-guanidina. Se identificó a partir de muestras de plasma humano obtenidas después de la administración intravenosa de [5-ciclopropil-1-(quinolin-5-iI)-1 H-pirazol-4-carbonil]-guanidina a sujetos humanos. La estructura de este compuesto se verificó de modo independiente mediante síntesis química. En otro aspecto de esta invención, la [5-ciclopropil-1-(2-quinolon-5-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina puede prepararse mediante la administración de [5-ciciopropil-1-(quinolin-5-il)-1 H- pirazol-4-carbonil]guanidina a un ser humano, y el aislamiento del metabolito deseado del plasma. Como alternativa, no es necesario aislar el metabolito dei ser humano, puesto que se produce in vivo. En general, el compuesto de esta invención puede prepararse mediante procesos que incluyen procesos análogos a los conocidos en la técnica química, en particular a la luz de la descripción contenida en la presente. Se suministran ciertos procesos para la preparación del compuesto de esta invención como otras características de la invención, y se ilustran mediante el siguiente esquema de reacción. Otros procesos se describen en la sección experimental. Una descripción detallada del aspecto sintético de la invención es la siguiente: Según el esquema anterior, el compuesto de fórmula IA (preparado como se describe en Capps, J.D.; Hamilton, C.S., J. Am. Chem. Soc.i 1938, 60, 2104) se disuelve en un disolvente prótico como etanol, y se trata con un agente reductor apropiado, como cloruro estanoso dihidratado. La mezcla resultante se agita a una temperatura desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 115°C, durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. La mezcla resultante se enfría hasta aproximadamente 23°C y se filtra. El material sólido resultante se purifica de una forma adecuada, tal como mediante trituración con ácido clorhídrico (por ejemplo, 1 M acuoso) a aproximadamente 100°C durante aproximadamente 1 hora, enfriando hasta aproximadamente 23°C y filtrando para proporcionar el compuesto de fórmula II como su sal hidrocloruro. Como alternativa, el compuesto de fórmula II puede aislarse a partir de la mezcla de reacción en forma de la base libre mediante una basificación con una base inorgánica, y una extracción con un disolvente orgánico apropiado. El compuesto de fórmula II también puede aislarse en forma de otras sales. Otros métodos de reducción que pueden llevar a cabo esta reducción son conocidos por los expertos en la técnica, como por ejemplo la hidrogenación catalítica. El compuesto de fórmula II se diazotiza en ácido clorhídrico y agua, utilizando nitrato de sodio a aproximadamente 0°C durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 2 horas. La disolución de sal de diazonio resultante se reduce con un agente reductor apropiado, como cloruro estanoso dihidratado en ácido clorhídrico y agua desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 23°C, durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas. El sólido resultante se recoge mediante filtración y se purifica de una manera adecuada, tal como mediante trituración con ácido clorhídrico (por ejemplo, 1 M acuoso) a aproximadamente 23°C durante aproximadamente 30 minutos. El compuesto de fórmula lll se recoge mediante filtración como su sal hidrocloruro. Como alternativa, el compuesto de fórmula lll puede aislarse a partir de la mezcla de reacción en forma de la base libre mediante una basificación con una base inorgánica, y una extracción con un disolvente orgánico apropiado. El compuesto de fórmula III también puede aislarse en forma de otras sales. Otros agentes reductores que pueden llevar a cabo esta transformación son conocidos por los expertos en la técnica. El compuesto de fórmula IV se prepara mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, tal como mediante la reacción de un N,N-dialquilformamida acetal, por ejemplo, N, N-dimetilformamida dimetilacetal, con un éster del ácido 3-ciclopropil-3-oxopropanoico a una temperatura desde aproximadamente 23°C a aproximadamente 115°C, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas con o sin un catalizador ácido. Los grupos R1 y 2 son de modo conveniente cualquier grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o arilalquilo. Además, los dos grupos R2 pueden unirse para formar una entidad cíclica. El compuesto de fórmula IV se hace reaccionar con el compuesto de fórmula lll en un disolvente alcohólico como el etanol a una temperatura desde aproximadamente 23°C a aproximadamente 115°C, durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 12 horas. Cuando se utiliza el compuesto de fórmula lll en forma de su sal hidrocloruro, resulta ventajoso llevar a cabo la reacción en presencia de un exceso de una base no nucleófila, como la trietilamina. El compuesto de fórmula V se recoge mediante filtración. Como alternativa, el compuesto de fórmula V puede aislarse mediante otros métodos, como la concentración seguida de la adición de agua y la extracción con un disolvente orgánico adecuado. Como alternativa, el compuesto de fórmula V puede prepararse utilizando el compuesto de fórmula lll y otros compuestos en lugar del compuesto de fórmula IV, como un compuesto en el cual el grupo (R2)2N se sustituye por un grupo R2O. El compuesto de fórmula V se hidroliza con una base, como hidróxido de sodio o litio en un disolvente como agua y/o metanol y/o THF, de forma conveniente a aproximadamente 23 °C o a una temperatura elevada como la temperatura de reflujo/ durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas. El ácido de fórmula VI entonces se aisla, por ejemplo, mediante la eliminación de los disolvente orgánicos, la acidificación y la filtración. Como alternativa, el compuesto de fórmula VI puede aislarse a partir de la mezcla de reacción mediante la eliminación de los disolvente orgánicos, la acidificación y la extracción con un disolvente orgánico apropiado. El ácido de fórmula VI se acopla con guanidina en presencia de un agente de acoplamiento adecuado. Un agente de acoplamiento adecuado es el que transforma un ácido carboxílico en una especie reactiva que forma un enlace amida tras la reacción con una amina. El agente de acoplamiento puede ser un reactivo que lleva a cabo esta condensación en un proceso en una etapa, cuando se mezcla con el ácido carboxíiico y la guanidina. Los ejemplos de agentes de acoplamiento son hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida/hidroxibenzotriazol (EDC/HBT), diciciohexilcarbodiimida (DCCyhidroxibenzotriazol (HBT), 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinoleína (EEDQ) y dietilfosforilcianuro. El acoplamiento se lleva a cabo en un disolvente inerte, preferiblemente un disolvente aprótico a una temperatura desde aproximadamente -20°C a aproximadamente 50 °C, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas, en presencia de un exceso de guanidina como base. Los ejemplos de disolventes incluyen acetonitrilo, diclorometano, dimetilsufóxido, dimetilformamida, cloroformo y sus mezclas. El agente de acoplamiento también puede ser aquel que convierte el ácido carboxílico en un intermedio activado que se aisla y/o se forma en una primera etapa, y se permite reaccionar con la guanidina en una segunda etapa. Los ejemplos de estos agentes de acoplamiento e intermedios activados son cloruro de tíonilo o cloruro de oxalilo para formar el cloruro de ácido, el fluoruro cianúrico para formar un fluoruro de ácido o un cloroformiato de alquilo como cloroformiato de isobutilo o isopropenilo, o anhídrido propanofosfónico (anhídrido del ácido propanofosfónico, PPA) con una base de amina terciaria para formar un anhídrido mixto del ácido carboxílico, o un carbonildiimidazol para formar un acilimidazol. Si el agente de acoplamiento es cloruro de oxalilo, resulta ventajoso emplear una pequeña cantidad de dimetilformamida como codisolvente con otro disolvente (como diclorometano), para catalizar la formación del cloruro de ácido. Este derivado de ácido activado puede acoplarse mediante la mezcla con el intermedio en un disolvente apropiado, junto con una base apropiada. Las combinaciones de disolvente/base apropiadas son, por ejemplo, diclorometano, dimetilformamida, acetonitrilo o sus mezclas, en presencia de un exceso de guanidina como base. Otras combinaciones de disolvente/base apropiadas incluyen agua, alcohol (C1-C5) o sus mezclas, junto con un codisolvente como diclorometano, tetrahidrofurano o dioxano, y una base como un hidróxido de sodio, potasio o litio en cantidad suficiente para consumir el ácido liberado en la reacción. El uso de estos agentes de acoplamiento y la selección apropiada de disolventes y temperaturas son conocidos por los expertos en la técnica, o pueden determinarse con facilidad a partir de la bibliografía a la luz de esta descripción. Estas condiciones y otros ejemplos de condiciones útiles para acoplar ácidos carboxílicos se describen en Houben-Weyl, volumen XV, parte II, E. Wunsch ed., G. Theime Verlag, 1974, Stuttgart; M. Bodansky, Principies of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlín, 1984; y The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology (E. Gross y J. Meienhofer, ed.), volúmenes 1-5 (Academia Press, Nueva York, 1979-1983) . En una realización, el ácido de fórmula VI se activa con un exceso de cloruro de tionilo a una temperatura de aproximadamente la temperatura de reflujo, durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas, y el exceso de cloruro de tionilo se elimina mediante concentración. El cloruro de ácido resultante se combina con el hidrocloruro de guanidina en exceso y una base inorgánica, como hidróxido de sodio en tetrahidrofurano y agua. La reacción se agita de forma conveniente a 23°C o a una temperatura elevada, como la temperatura de reflujo, desde aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas. El compuesto de fórmula I se aisla a partir de esta mezcla de reacción de varias maneras. Por ejemplo, la mezcla de reacción se concentra para eliminar el THF; la capa acuosa se acidifica hasta pH 9, y el sólido se recoge mediante filtración. Como alternativa, el compuesto de fórmula I puede aislarse mediante extracción con un disolvente orgánico. El compuesto de fórmula I puede transformarse en la sal hidrocloruro correspondiente tratando una disolución del mismo en metanol con cloruro de hidrógeno en éter, y la recogida del sólido resultante mediante filtración o concentración. Otras sales pueden prepararse mediante métodos análogos. Los expertos en la técnica comprenderán que también es posible transformar el compuesto de fórmula V directamente en el compuesto de fórmula I tratando el compuesto de fórmula V con un exceso de guanidina en un disolvente inerte, como un disolvente alcohólico, por ejemplo etanol, o en ausencia de un disolvente desde aproximadamente 60 °C a aproximadamente 150°C. Los expertos en la técnica comprenderán que el compuesto de fórmula I puede existir en varias formar tautómeras. Todas estas formas tautómeras se consideran parte de esta invención. Por ejemplo, todas las formas tautómeras del resto carbonilguanidina del compuesto de fórmula I se incluyen en esta invención. Todas las formas tautómeras del resto 2-quinolona dei compuesto de fórmula I, como la forma de 2-hidroxiquinoleína, también se incluyen en esta invención. Los materiales de partida y los reactivos para los compuestos descritos con anterioridad también pueden adquirirse sin problemas, o pueden sintetizarse con facilidad por los expertos en la técnica utilizando métodos convencionales de síntesis orgánica. Además, cuando el compuesto de la invención forma metabolitos, hidratos o solvatos, éstos también se encuentran dentro del alcance de la invención. Algunos de los compuestos (por ejemplo, pro fármacos) de esta invención son ácidos, y forman una sal con un catión farmacéuticamente aceptable. La mayoría de los compuestos de esta invención son básicos, y forman una sal con un anión farmacéuticamente aceptable. Todas estas sales, incluyendo las disales, se encuentran dentro del alcance de esta invención y pueden prepararse mediante métodos convencionales. Por ejemplo, pueden prepararse simplemente poniendo en contacto las entidades acidas y básicas, en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso. Las sales se recuperan mediante filtración, mediante precipitación con un disolvente seguido de filtración, mediante evaporación del disolvente, o en el caso de las disoluciones acuosas, mediante liofilización, según sea apropiado. El compuesto de fórmula l, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, inhiben el sistema de transporte de intercambio de sodio/protón (Na+/H+), y por tanto resultan útiles como agentes terapéuticos o profilácticos para enfermedades provocadas por la aceleración del sistema de transporte de intercambio de sodio/protón (Na+/H+), por ejemplo enfermedades cardiovasculares [por ejemplo, arteriesclerosis, hipertensión, arritmia (por ejemplo, arritmia isquémica, arritmia debida a un infarto de miocardio, arritmia después de PTCA o después de trombólisis, etc.), angina de pecho, hipertrofia cardíaca, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca aguda, hipertrofia cardíaca, etc.), reestenosis después de PTCA, choque (por ejemplo, choque hemorrágico, choque por endotoxinas, etc.)], enfermedades renales (por ejemplo, diabetes mellitus, neuropatía diabética, insuficiencia renal aguda isquémica, etc.), trastornos de órganos asociados con isquemia o repercusión isquémica [(por ejemplo, trastornos asociados con la reperfusión isquémica del músculo cardíaco, insuficiencia renal aguda, o trastornos inducidos por tratamientos quirúrgicos como cirugías de bypass de la arteria coronaria (CABG), cirugías vasculares, transplante de órganos, cirugías no cardíacas o angioplastia percutánea transluminal coronaria (PTCA)], enfermedades cerebrovasculares (por ejemplo, accidentes cerebrovasculares isquémicos, choque hemorrágico, etc.), trastornos cerebro isquémicos (por ejemplo, trastornos asociados con infarto cerebral, trastornos provocados después de una apoplejía cerebral como secuelas, o edema cerebral). El compuesto de fórmula I, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, también pueden utilizarse como agentes para la protección miocárdica durante las cirugías de injerto de bypass de la arteria coronaria (CABG), las cirugías vasculares, la angioplastia percutánea transluminal coronaria (PTCA), el transplante de órganos o las cirugías no cardíacas. Preferiblemente, el compuesto de fórmula I, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, pueden utilizarse como agentes para la protección miocárdica antes, durante o después de las cirugías de injerto de bypass de la arteria coronaria (CABG), las cirugías vasculares, la angioplastia percutánea transluminal coronaria (PTCA), el transplante de órganos o las cirugías no cardíacas. Preferiblemente, el compuesto de fórmula I, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, pueden utilizarse como agentes para la protección miocárdica en pacientes que presentan acontecimientos cardíacos en desarrollo (síndromes coronarios agudos, por ejemplo infarto de miocardio o angina inestable) o isquémicos cerebrales (por ejemplo, accidentes cerebrovasculares). Preferiblemente, el compuesto de fórmula I, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, pueden utilizarse como agentes para la protección miocárdica en pacientes con una enfermedad cardíaca coronaria diagnosticada (por ejemplo, infarto de miocardio o angina inestable previas) o en pacientes que tienen un alto riesgo de infarto de miocardio (por ejemplo, los mayores de 65 años y dos o más factores de riesgo de padecer una enfermedad cardíaca coronaria). Además de esto, el compuesto de fórmula I, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco resultan notables por su fuerte efecto inhibitorio sobre la proliferación de células, por ejemplo la proliferación de células de fibroblastos y la proliferación de células del músculo liso de los vasos sanguíneos. Por esta razón, el compuesto de fórmula I, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco son agentes terapéuticos valiosos para su utilización en enfermedades en las cuales la proliferación celular representa una causa primaria o secundaria, y por tanto pueden utilizarse como agentes antiateroscleróticos, y como agentes contra las complicaciones tardías de ia diabetes, las enfermedades cancerosas, las enfermedades fibróticas como la fibrosis pulmonar, la fibrosis hepática o la fibrosis renal, la nefrosclerosis glomerular, las hipertrofias o hiperplasias de órganos, en particular la hipertrofia o hiperplasia de la próstata, la fibrosis pulmonar, las complicaciones diabéticas o la estenosis recurrente después de PTCA, o las enfermedades provocadas por lesiones de la células endoteliales. La utilidad del compuesto de fórmula I, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco como agentes médicos en el tratamiento de enfermedades, como las detalladas en la presente en mamíferos (por ejemplo, seres humanos), por ejemplo, la protección miocárdica durante cirugía o ia protección miocárdica en pacientes que presentan acontecimientos cardíacos en desarrollo o acontecimientos isquémicos cerebrales, o la cardioprotección crónica en pacientes con una enfermedad cardíaca coronaria diagnosticada, se demuestra por la actividad del compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en un ensayo convencional in vitro y otros ensayos de cardioprotección preclínicos [véase el ensayo in vivo en Klein, H. et al., Circulation, 92:912-917 (1995); el ensayo de corazón aislado en Scholz, W. et al., Cardiovascular Research, 29:260-268 (1995); el ensayo antiarritmico en Yasutake M. et al., Am. J. Physiol., 36:H2430-H2440 (1994); el ensayo de RMN en Kolke et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 112:765-775 (1996)]. Estos ensayos también proporcionan un medio mediante el cual las actividades del compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco pueden compararse con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones resultan útiles para determinar los niveles de dosificación en mamíferos, incluyendo los seres humanos, para el tratamiento de estas enfermedades.

Medida de la actividad inhibitoria de NHE-1 humano Las metodologías para la medida de la actividad NHE-1 humana y la potencia inhibitoria se basan en las publicadas por Watson et al., Am. J. Physiol., 24:G229-G238, 1991), en las cuales la recuperación mediada por NHE del pH intracelular se mide después de la acidificación intracelular. Por tanto, se colocan fibroblastos que expresan de forma estable el NHE-1 humano (Counillon, L. et al., Mol. Pharmacol., 44:1041-1045 (1993)) en placas de 96 pocilios revestidas de colágeno (50.000/pocillo) y se cultivan hasta la confluencia en medio de crecimiento (DMEM con alto contenido en glucosa, suero bovino fetal al 10%, 50 µ/ml de penicilina y estreptomicina). Las placas confluentes se incuban durante 30 minutos a 37 °C con la sonda fluorescente sensible al pH BCECF (5 µM; Molecular Probos, Eugene, OR). Las células cargadas de BCECF se incuban durante 30 minutos a 37 °C en medio de carga de ácido (cloruro de colina 70 mM, NHCU 50 mM, KCl 5 mM, MgCI2 1 mM, CaCI2 1.8 mM, glucosa 5 mM, HEPES 10 mM, pH 7.5), y después se colocan en un lector de placas de formación de imágenes fluorescentes (Molecular Devices, CA). La fluorescencia de BCECF se controla utilizando unas longitudes de onda de excitación y de emisión de 485 mM y 525 nM, respectivamente. La acificación intracelular se inicia mediante la sustitución rápida del medio de carga de ácido con medio de recuperación (NaCI 120 mM, KCl 5 mM, MgCI2 1 mM, CaCI2 1.8 mM, glucosa 5 mM, HEPES 10 mM, pH 7.5) ± el compuesto de ensayo, y se controla la recuperación mediada por NHE del pH intracelular como el aumento de la fluorescencia de BCECF posterior dependiente del tiempo. La potencia de los inhibidores de NHE-1 humano se calcula como la concentración que reduce la recuperación del pH intracelular en 50% (CI50). Bajo estas condiciones, los inhibidores de NHE patrón amilorida y HOE-642 tienen unos valores de Cl50 para el NHE-1 humano de 50 µM y 0.5 µM, respectivamente. El compuesto de fórmula I muestra un valor de Cl50 de 200 nM en el anterior ensayo. Se ha indicado que unos breves periodos de isquemia miocárdica seguidos de una reperfusión de la arteria coronaria protegen al corazón de una posterior isquemia miocárdica grave (Murry et al., Circulation, 74:1124-1136, 1986). Este fenómeno se conoce como precondicionamiento isquémico. Los efectos terapéuticos de los compuestos de esta invención para prevenir las lesiones del tejido cardíaco que aparecen como resultado de un ataque isquémico pueden demostrarse in. vitro siguiendo las líneas presentadas en Liu et al. (Cardiovasc. Res., 28:1057-1061, 1994), como se describe de forma especifica en la presente. La cardioprotección, indicada como una reducción en el miocardio infartado, puede inducirse de forma farmacológica utilizando agonistas del receptor de la adenosina en corazones de conejo aislados perfusionados retrógradamente, como un modelo in vitro de precondicionamiento isquémico miocárdico (Liu et al., Cardiovasc. Res., 28:1057-1061, 1994). El ensayo In vitro descrito a continuación demuestra que un compuesto de ensayo activo también puede inducir la cardioprotección de forma farmacológica, es decir, reduce el tamaño del infarto de miocardio, cuando se administra a un corazón aislado de conejo. Los efectos del compuesto de ensayo se comparan con el precondicíonamiento isquémico y el agonista de adenosina A1/A3, APNEA (N6- [2- (4-aminofenil) etil] adenosina), que se ha demostrado que induce la cardioprotección de forma farmacológica en el corazón aislado de conejo (Liu et al., Cardiovasc. Res., 28:1057-1061, 1994). La metodología exacta se describe a continuación. El protocolo utilizado para estos experimentos sigue en gran medida el descrito por Liu et al., Cardiovasc. Res., 28:1057-1061 , 1994. Se anestesian conejos blancos de Nueva Zelanda macho (3-4 kg) con pentobarbital de sodio (30 mg/kg, por vía intravenosa). Después de lograr una anestesia profunda (determinada por la ausencia del reflejo del parpadeo ocular), el animal se entuba y se ventila con O2 al 100% utilizando un ventilador de presión positiva. Se lleva a cabo una toracotomia izquierda, se expone el corazón, y se coloca un lazo (seda 2-0) de forma laxa alrededor de una rama prominente de la arteria coronaria izquierda, a aproximadamente una distancia de 2/3 hacia el ápice del corazón. El corazón se retira del pecho y se monta con rapidez (<30 seg) sobre un aparato de Langendorff. El corazón se reperfusiona retrógradamente de una manera no circulante con una disolución de Krebs modificada (NaC1 118.5 mM, KCl 4.7 mM, MgS04 1.2 mM, KH2P04 1.2 mM, NaHCO3 24.8 mM, CaCI2 2.5 mM y glucosa 10 mM), a una presión constante de 80 mm. de Hg y una temperatura de 37°C. El pH del perfusionado se mantiene a 7.4-7.5 mediante burbujeo con O2 al 95%/C02 al 5%. La temperatura del corazón se controla muy bien utilizando depósitos calentados para la disolución fisiológica y una camisa de agua alrededor de los tubos de perfusión y del corazón aislado. Se determina la frecuencia cardíaca y las presiones ventriculares izquierdas mediante un globo de látex que se inserta en el ventrículo izquierdo y se conecta mediante un tubo de acero inoxidable a un transductor de presión. El globo intraventricular se infla para proporcionar una presión sistólica de 80-100 mm de Hg, y una presión diastoiica de <10 mm de Hg. El flujo coronario total también se controla continuamente utilizando una sonda de flujo en línea y normalizada para el peso del corazón. Se deja que el corazón se equilibre durante 30 minutos, tras lo cual el corazón debe mostrar unas presiones ventriculares izquierdas dentro de los parámetros indicados más arriba. Si la frecuencia cardíaca baja más de 180 Ipm en cualquier momento antes del periodo de 30 minutos de isquemia regional, el corazón se marca a un paso de 200 Ipm durante el resto del experimento. El precondicionamiento isquémico se induce por el cese total de perfusión cardíaca (isquemia global) durante 5 minutos, seguido por * reperfusión durante 10 minutos. Se logra la isquemia regional apretando el lazo alrededor de la rama de la arteria coronaria. Después de 30 minutos de isquemia regional, se afloja el lazo y el corazón se reperfusiona durante 120 minutos más. La cardioprotección farmacológica se induce mediante la infusión del compuesto de ensayo a unas concentraciones predeterminadas, comenzando 30 minutos antes de la isquemia regional de 30 minutos, y continuando hasta el final del periodo de reperfusión de 120 minutos. Los corazones que reciben el compuesto de ensayo no se someten al periodo de precondicionamiento isquémico. El compuesto patrón, APNEA (500 nM), se perfusiona a través de los corazones (que no reciben el compuesto de ensayo) durante un periodo de 5 minutos, que termina 10 minutos antes de la isquemia regional de 30 minutos. Al final del periodo de reperfusión de 120 minutos, el lazo de la arteria coronaria se aprieta, y una suspensión al 0.5% de partículas de sulfato de cadmio y cinc fluorescentes (1-10 (µM) Duke Scientific Corp. (Palo Alto, CA) se prefusiona a través del corazón; esto tiñe todo el miocardio, excepto el área de riesgo de desarrollo de un infarto (área de riesgo). El corazón se retira del aparato de Langendorff, se seca con papel secante, se envuelve en una lámina de aluminio y se almacena durante la noche a -20°C. Al día siguiente, el corazón se corta en secciones transversales de 2 mm desde el ápice hasta la parte superior de los ventrículos. Los cortes se tiñen con cloruro de trifeniltetrazolio al 1 % (TTC) en disolución salina tamponada con fosfato durante 20 minutos a 37 °C. Puesto que el TTC reacciona con el tejido vivo (que contienen deshidrogenasas dependientes de NAD), esta tinción diferencia entre el tejido vivo (teñido de rojo) y el tejido muerto (tejido infartado sin teñir). Se calcula el área infartada (sin tinte) y el área de riesgo (sin partículas fluorescentes) en cada corte de ventrículo izquierdo, utilizando una analizador de imágenes precalibrado. Para normalizar las lesiones isquémicas para detectar diferencias en el área de riesgo entre los corazones, los datos se expresan como la proporción de área infartada frente al área de riesgo (AI%/ADR). Todos los datos se expresan como la medía ± EE, y se comparan de forma estadística utilizando un ensayo no paramétrico de Mann-Whitney con una corrección Bonferroni para múltiples comparaciones. Se considera una significancia de p<0.05. Los resultados del anterior ensayo in vitro pueden utilizarse para demostrar que los compuestos de esta invención inducen una cardioprotección significativa con relación al grupo control. La administración del compuesto de fórmula I, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco puede realizarse mediante cualquier método que administre el compuesto de fórmula I, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco de manera preferente al tejido deseado (por ejemplo tejidos hepático y/o cardíaco). Estos métodos incluyen las vías oral, parenteral, intraduodenal, etc. En general, el compuesto de fórmula I, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho pro fármaco se administran en una dosis única (por ejemplo, una vez diaria) o en dosis múltiples, o mediante infusión constante, por ejemplo, en una disolución salina isotónica. El compuesto de fórmula I, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco resultan útiles, por ejemplo, para reducir o minimizar las lesiones producidas directamente a cualquier tejido que puede ser susceptible a las lesiones de reperfusión/isquemia (por ejemplo, corazón, cerebro, pulmón, riñon, hígado, intestino, músculo esquelético, retina), por ejemplo por mediación del NHE-1 , como resultado de un acontecimiento isquémico (por ejemplo, infarto de miocardio). El compuesto activo por tanto puede emplearse con utilidad profiláctica para prevenir (es decir, prospectiva o profilácticamente), para detener o parar las lesiones tisulares (por ejemplo, del tejido del miocardio) en pacientes que se encuentran en riesgo de isquemia (por ejemplo, isquemia miocárdica). En general, el compuesto de fórmula I, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco se administran por vía oral o parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o intramédular). La administración tópica también puede resultar indicada, por ejemplo, cuando un paciente sufre trastornos gastrointestinales o cuando la medicación se aplica mejor a la superficie de un tejido u órgano, según lo determine el médico encargado. La programación y cantidad administrada del compuesto de fórmula I, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco dependerá, por supuesto, del sujeto que se está tratando, de la gravedad de la enfermedad, de la vía de administración y del criterio del médico encargado. Así, debido a la variabilidad entre pacientes, las dosificaciones que se indican a continuación con una guía, y el médico puede valorar otras dosis del fármaco para lograr el tratamiento que considere apropiado para el paciente. Según el grado de tratamiento deseado, el médico debe considerar una diversidad de factores, como la edad del paciente, la presencia de una enfermedad preexistente, así como la presencia de otras enfermedades (por ejemplo, una enfermedad cardiovascular).

De forma típica, se utiliza una cantidad del compuesto de fórmula I, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco que es eficaz para la protección isquémica. Una dosificación preferida es desde aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg/día del compuesto de fórmula I, su pro fármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco de esta invención. Una dosificación especialmente preferida es desde aproximadamente 0.01 a 50 mg/kg/día del compuesto de fórmula I, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco de esta invención. - En un modo de administración, el compuesto de fórmula I, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco puede administrarse justo antes de una cirugía cardíaca (por ejemplo, en las veinticuatro horas anteriores a la cirugía), durante o después de la cirugía cardíaca (por ejemplo, en las veinticuatro horas siguientes a la cirugía), cuando existe un riesgo de isquemia miocárdica. En un modo de administración especialmente preferido, se administra una infusión con una dosis de carga de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg durante aproximadamente un minuto a aproximadamente una hora antes de la cirugía, seguida de una infusión constante desde aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día durante el resto de los periodos - prequirúrgicos, quirúrgicos y postquirúrgicos, incluyendo por ejemplo un tratamiento postquirúrgico desde aproximadamente 2 a aproximadamente 7 días. El compuesto de la invención también puede administrarse de un modo crónico diario. El compuesto de fórmula I, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco en general se administran en forma de una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, junto con un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por tanto, el compuesto de fórmula I, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco pueden administrarse en cualquier forma de dosificación oral, parenteral, rectal o transdérmica convencional. Para la administración oral, una composición farmacéutica puede tomar la forma de disoluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos y similares. Se emplean comprimidos que contienen diversos excipientes como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio, junto con diversos disgregantes como almidón y preferiblemente almidón de patata o tapioca, y ciertos silicatos complejos, junto con agentes ligantes como poiivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, los agentes lubricantes como estearato de magnesio, laurilsuifato de sodio y talco a menudo resultan muy útiles para la preparación de comprimidos. Las composiciones sólidas de tipo similar también se emplean como cargas en cápsulas de gelatina de relleno blando y duro; los materiales preferidos a este respecto también incluyen la lactosa o azúcar de la leche, así como los polietilenglicoles de elevado peso molecular. Cuando se desean unas suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, los compuestos de la invención pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes suspensores, así como con diluyentes como el agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos. Para la administración parenteral, pueden emplearse disoluciones, por ejemplo en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como disoluciones acuosas estériles de las correspondientes sales solubles en agua. Estas disoluciones acuosas pueden tamponarse de forma adecuada, si resulta necesario, y el diluyente líquido hacerse en primer lugar isotónico con suficiente disolución salina o glucosa. Estas disoluciones acuosas son especialmente adecuadas para la inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles empleados pueden obtenerse con facilidad mediante técnicas convencionales muy conocidas por los expertos en la técnica. Para la administración transdérmica (por ejemplo, tópica), se preparan disoluciones acuosas o parcialmente acuosas (normalmente a una concentración de aproximadamente 0.1% a 5%) diluidas estériles, que por lo demás son similares a las disoluciones parentales anteriores.

Los métodos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de principio activo son conocidos, o serán evidentes a la luz de esta descripción para los expertos en la técnica. Para obtener ejemplos de métodos de preparación de composiciones farmacéuticas, véase Reminaton's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, PA, 15a edición (1975). Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden contener, por ejemplo. 0.0001 %-95% del compuesto de fórmula I, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco. En cualquier caso, la composición o formulación que se va a administrar contendrá una cantidad eficaz para tratar la enfermedad/trastorno del sujeto que se está tratando. El compuesto de fórmula I, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco en general se administran en una formulación conveniente. Los siguientes ejemplos de formulación son sólo ilustrativos, y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. En las formulaciones que siguen, "principio activo" significa el compuesto de fórmula I, su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.

Formulación 1 : cápsulas de gelatina Se preparan cápsulas de gelatina dura utilizando lo siguiente: Se prepara una formulación de cápsulas utilizando los siguientes ingredientes: Formulación 2: comprimidos Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos. Como alternativa, se preparan comprimidos que contienen cada uno 0.25-100 mg del principio activo como sigue: Formulación 3: comprimidos El principio activo, el almidón y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz de EEUU de malla n° 54 y se mezclan a fondo. La disolución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, que entonces se hacen pasar a través de un tamiz de EEUU de malla n° 14. Los granulos producidos se secan a 50°C-60°C y se hacen pasar a través de un tamiz de EEUU de malla n° 18. La carboxihipromelosa de sodio, el estearato de magnesio y el talco, que previamente se han hecho pasar a través de un tamiz de EEUU de malla n° 60, se añaden entonces a los granulos, que después de mezclar se comprimen en una máquina de fabricación de comprimidos para producir los comprimidos. Se preparan suspensiones que contienen cada una 0.25-100 mg del principio activo por 5 ml de dosis como sigue: Formulación 4: suspensiones El principio activo se hace pasar a través de un tamiz de EEUU de malla n° 45, y se mezcla con la carboxihipromelosa de sodio y el jarabe para formar una pasta fina. La disolución de ácido benzoico, el aroma y el colorante se diluyen con un poco de agua y se añaden con agitación.

Entonces se añade agua suficiente para producir el volumen requerido. Se prepara una disolución en aerosol que contiene los siguientes ingredientes: Formulación 5: aerosol El principio activo se mezcla con el etanol y la mezcla se añade a una porción del propelente 22, se enfría hasta 30°C y se traslada a un dispositivo de llenado. Después se introduce la cantidad deseada en un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propelente. Entonces se ajustan las unidades de válvula al recipiente.

Se preparan supositorios como sigue: Formulación 6: supositorios El principio activo se hace pasar a través de un tamiz de EEUU de malla n° 60, y se suspende en los glicéridos de ácido graso saturado que previamente se funden utilizando el mínimo calor necesario. La mezcla entonces se vierte en un molde para supositorios con una capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar. Se prepara una formulación intravenosa como sigue: Formulación 7: disolución intravenosa La disolución de los ingredientes anteriores se administra por vía intravenosa al paciente.

PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES GENERALES Los espectros de RMN de 1H de 300 y 400 MHz se registraron utilizando un espectrómetro Varían Unity+ 300 ó 400 (Varían Co., Palo Alto, CA), equipado con dos canales RF, detección indirecta, y gradientes de campo pulsados (sólo el eje Z). Los espectros en general se lograron cerca de la temperatura ambiente (21 °C), y se emplearon las rutinas convencionales de autobloqueo y autoenfoque para las muestras desenfocadas. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón campo abajo del trimetilsilano. Las formas de los picos se indican como sigue: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete; sa, singulete ancho. Las resonancias denominadas intercambiables no aparecen en un experimento de RMN separado, en el que la muestra se agitó con varias gotas de D2O en el mismo disolvente. Los espectros de masas de ionización química a presión atmosférica (APCIMS) se obtuvieron en un espectrómetro Fisons Platform II o Micromass ZMD (Microsmass, Manchester, Reino Unido). Cuando se describe la intensidad de los iones que contienen cloro o bromo, se observó la proporción de intensidad esperada (aproximadamente 3:1 para los ¡ones que contienen 13CI/37CI, y 1 ;1 para los iones que contienen 79Br/81Br), y M se basa en 35CI y 79Br. En algunos casos, sólo aparecen los picos de RMN de 1H y de APCIMS representativos. La cromatografía en columna se llevó a cabo en gel de sílice Baker (40 µm) (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) o en gel de sílice 60 (EM Sciences, Gibbstown, NJ), en columnas de vidrio o en columnas Flash 12, 40 ó 75 (Biotage) (Charlottesville, VA) a baja presión de nitrógeno. La cromatografía radial se llevó a cabo utilizando un Chromatotron (Harrison Research, Palo Alto, CA). A menos que se especifique lo contrario, los reactivos se utilizaron tal y como se obtuvieron de fuentes comerciales. La dimetilformamida, el 2-propanol, el metanol, el dimetiisulfóxido, el 1 ,2-dicloroetano, el tetrahidrofurano, el tolueno, el diclorometano y otros disolventes de reacción eran de calidad anhidra, suministrados por Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). Los microanálisis los llevaron a cabo en Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, Nueva York. Las expresiones "concentrado al vacío" y "eliminado al vacío" hacen referencia a la eliminación del disolvente a presión reducida en un evaporador rotatorio con un baño a una temperatura menor que 90°C. Las reacciones que se llevaron a cabo a "0-20°C" o "0-25°C" se realizaron con un enfriamiento inicial del recipiente en un baño de hielo aislado, que se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante varias horas. Las abreviaturas "min" y "h" significan "minutos" y "horas", respectivamente.

EJEMPLO 1 Hidrocloruro de 5-amino-2-quinolona Una disolución de 5-nitro-2-quinolona (12.37 g, 65 mmol) (preparada como se describe en Capps, J.D.; Hamilton, C.S., J. Am. Chem. Soc, 1938, 60, 2104) en EtOH (176 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se trató con SnCl2-2H2O (73.4 g, 325 mmol). La mezcla de reacción heterogénea se dejó en agitación a 23°C durante 2 horas, y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla heterogénea resultante se enfrió hasta 23°C y se filtró. El material sólido se trituró en HCl (1 M acuoso, 78 ml, 78 mmol) a reflujo durante 1 hora, se enfrió hasta 23°C y se filtró para producir 10.08 g del producto deseado (rendimiento 78%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) • 6.42 (d, J=10, 1 H), 6.71 (d, J=7.6, 1 H), 6.81 (d, J=8, 1 H), 7.27 (d, J=8, 1 H), 8.04 (d, J=10, 1 H), 11.71 (sa, 1 H). APCIMS 161 [M+1]+ EJEMPLO 2 Hidrocloruro de 5-hidrazino-2-quinolona Una disolución de hidrocloruro de 5-amino-2-quinolona (10.08 g, 51.2 mmol) en HCl (concentrado, 42.7 mi) y H2O (18.2 ml) a 0°C se trató gota a gota con una disolución de NaNO2 (3.53 g, 51.2 mmol) en H2O (26.4 ml), mientras que se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. La suspensión roja resultante se dejó en agitación a 0°C durante 1 hora. En otro matraz de fondo redondo de tres bocas, equipado con un agitador mecánico, se enfrió hasta 0°C una suspensión de SnCI2.2H2O (25.41 g, 112.6 mmol) en HCl (concentrado, 34.2 ml) y H2O (93.9 ml). La suspensión se trató gota a gota con la suspensión de sal de diazonio roja preparada anteriormente, mientras que se mantiene la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla de reacción se calentó hasta 23°C y se dejó en agitación durante 3 horas. La suspensión resultante se filtró. El sólido recogido se trituró con HCl (1 M acuoso, 61.4 ml, 61.4 mmol) a 23°C durante 30 minutos. El sólido se recogió mediante filtración, para producir 7.88 g del producto deseado (rendimiento 73%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) • 6.43 (d, J=10, 1 H), 6.63 (d, J=8, 1 H), 6.88 (d, J=8, 1 H), 7.38 (t, J=8, 1 H), 7.98 (d, J=10, 1 H), 8.97 (sa, 1 H), 10.40 (sa, 1 H), 11.77 (sa, 1 H). APCIMS 176 [M+1]+ EJEMPLO 3 5-ciclopropil-1- (2-quinolon-5-H)-1H-plrazol-4-carboxilato de metilo Una disolución de 3-ciclopropil-2-(dimetilaminometilen)-3-oxopropanoato de metilo (7.85 g, 39.8 mmol) en EtOH (257 ml) se trató bajo una atmósfera de nitrógeno con trietilamina (7.77 ml, 55.8 mmol), seguido de hidrocloruro de 5-hidrazino-2-quinolona (7.88 g, 37.2 mmol). La mezcla de reacción heterogénea resultante se calentó a reflujo durante 4 horas y se enfrió hasta 23°C. Un sólido de color amarillo pálido precipitó y se recogió mediante filtración para producir 5.06 g del producto deseado (rendimiento 44%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) • 0.59-0.73 (m, 4H), 1.87 (m, 1 H), 3.79 (s, 1H), 6.54 (d, J=10, 1H), 7.17 (d, J=10, 1H), 7.34 (d, J=7.5, 1 H), 7.49 (d, J=8, 1 H), 7.66 (t, J=8, 1H), 8.08 (s, 1H), 12.10 (sa, 1H). APCIMS 310 [M+1]+ EJEMPLO 4 Acido 5-ciclopropil-1- (2-quinolon-5-ll)-1 H-pirazol-4-carboxílico Una suspensión de 5-ciclopropil-1-(2-quinolon-5-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (5.06 g, 16.4 mmol) en THF (81.8 ml) y MeOH (40.9 ml) se trató con LiOH (1 M acuoso, 81.8 mi, 81.8 mmol) y se calentó a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla heterogénea resultante se enfrió hasta 23°C. El MeOH y el THF se eliminaron al vacío. La suspensión resultante se enfrió hasta 0°C y se acidificó hasta pH 3-4 utilizando HCl (concentrado). La mezcla se filtró. El sólido se secó para producir 4.94 g del producto deseado (rendimiento 100%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) • 0.58 (d, J=4.4, 2H), 0.64 (d, J=8, 2H), 1.82 (m, 1H), 6.50 (d, J=10, 1H), 7.12 (d, J=10, 1H), 7.27 (d, J=7.6, 1H), 7.44 (d, J=8.4, 1 H), 7.60 (t, J=8, 1H), 7.97 (s, 1H), 12.03 (sa, 1 H), 12.38 (sa, 1H) . APCIMS 296 [M+1]+ EJEMPLO 5 Hidrocloruro de r5-cicloprop?l-1-(2-quinolon-5-il)-1 H-pírazol-4- carbonilauanidina Una disolución del ácido 5-ciclopropil-1-(2-quinoIon-5-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico (13.27 g, 45.0 mmol) en SOCI2 (60 mi) se calentó a reflujo durante una hora. El exceso de SOCfe se eliminó al vacío. El residuo se trató con tolueno seco y se concentró al vacío. Una disolución del residuo sólido en THF (50 ml) se trató con una disolución de hidrocloruro de guanidina (15.47 g, 162 mmol) en NaOH (2 M acuoso, 162 ml, 324 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 23°C durante 2 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío para eliminar el THF. La capa acuosa se enfrió hasta 0°C y se acidificó hasta pH 9. Un sólido de color amarillo pálido precipitó y se recogió para producir 11.41 g de la base libre del compuesto deseado. Una disolución del sólido en MeOH (700 ml) se trató con HCl (1 M en éter, 84.9 ml, 84.9 mmol). El volumen del disolvente se redujo al vacío. El precipitado de color marrón pálido resultante se recogió para producir 8.49 g (rendimiento 51%) (puede obtenerse más producto en forma de la base libre mediante extracción de la capa acuosa utilizando EtOAc-THF (1 :1). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) • 0.51 (m, 2H), 0.70 (dd, J=2, 8.4, 2H), 1.92 (m, 1 H), 6.53 (dd, J-1.6, 10, 1H), 7.17 (d, J=10, 1 H), 7.32 (d, J=7, 1 H), 7.48 (d, J=8.4, 1 H), 7.64 (t, J=8.2, 1 H), 8.34 (sa, 2H), 8.60 (sa, 3H), 11.64 (s, 1H), 12.10 (s, 1H). APCIMS 337 [M+1]+ EJEMPLO 6 Identificación de la [5-ciclopropil-1-(2-quinolon-5-il)-1H-pirazol-4- carbonipquanidina en muestras de plasma humano mediante cromatografía líquida (LCVespectroscopía de masas (MS) /MS v LC/RMN Se dosificaron sujetos humanos por vía intravenosa con el monohidrocloruro de [5-ciclopropil-1-(quinolin-5-il)-1 H-pirazoI-4-carboniljguanidina monohidratado. Las muestras de plasma humano se reunieron y se precipitaron las proteínas mediante un volumen doble de acetonitrilo. Después de una centrifugación, el sobrenadante se recogió en un baño de agua con N2 a 40°C. Se inyectó una parte alícuota (100 µl o 50 µl) de la muestra concentrada sobre un instrumento LC/MS/MS equipado con una columna Zorbax Rx-C8 4.6 x 150 mm, se analizó en un espectrómetro de masas PE Sciex API 2000 o Finnigan LCQ, y se controló mediante un detector de UV a 254 nm. El eluyente de la columna se dividió, de forma que 5% del eluyente se desvió al espectrómetro de masas y el resto se pasó al detector de UV. Los análisis se llevaron a cabo utilizando un caudal de la fase móvil de 1 ml/minuto, y la fase móvil consistía en formiato de amonio 5 mM (pH 3.0) como disolvente A y acetonitrilo como disolvente B. Ún gradiente incluía 5/95 a 40/60 de B/A durante un periodo de 20 minutos después de una parada inicial de 3 minutos. Bajo estas condiciones de LC se detectó un metabolito con un tiempo de retención de 11.8 minutos (la [5-ciclopropil-1-(quinolin-5-iI)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina se detectó a los 13.7 minutos). Las 16 unidades de masa de diferencia entre la [5-ciclopropil-1-(quinolin-5-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina (m/z 321) y el metabolito (m/z 337) en el plasma humano sugieren que se forma mediante oxidación. El espectro de ion de LC/MS/MS del metabolito protonado a m/z 337 ([M+H]+) muestra fragmentos de iones a m/z 278, 260, 250, 236, 223 y 208. Las sales se eliminaron de la muestra concentrada anterior mediante extracción de fase sólida. La muestra se concentró para contener aproximadamente 5-10 µg del metabolito. Se inyectaron 50 µl de esta muestra sobre un instrumento LC/RMN equipado con una columna Zorbax Rx-C8 4.6 x 150 mm, se analizaron en un espectrómetro de RMN Bruker 500 MHz, y se controlaron mediante un detector de UV a 235 nm. Los análisis se llevaron a cabo utilizando un caudal de la fase móvil de 1 ml/minuto, y la fase móvil consistía en ácido fórmico acuoso deuterado 15 mM ajustado a pH 3.3 con hidróxido de amonio deuterado en D2O como disolvente C, y acetonitrilo-d3 como disolvente D. Un gradiente incluía 5/95 a 20/80 de D/C durante un periodo de 17 minutos después de una parada inicial de 3 minutos. El metabolito deseado se capturó en la sonda de RMN utilizando la técnica de detención de flujo en el pico a 13.6 minutos. Los espectros de RMN de protón y los espectros COSY del metabolito humano contenían dos dobletes (6.64 y 7.41 ppm) se estaban acoplados entre si, pero no a otros picos. La ausencia del pico campo abajo a 8.92 ppm, que está presente en la [5-ciclopropil-1-(quinolin-5-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina, sugiere que la posición 2 del anillo de la quinoleína es el sitio de oxidación. Basándose en estos datos, se determinó la estructura del metabolito como [5-ciclopropil-1-(2-quinolon-5-i!)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina. La comparación del espectro de LC/RMN de 1H del metabolito con el de un patrón sintético de hidrocloruro de [5-ciclopropil-1-(2-quinolon-5-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina, preparado como se describe en el ejemplo 5, confirmó la determinación estructural.

Claims (30)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que tiene la fórmula su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, con la condición de que la [5-ciclopropiI-1-(quinolin-5-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina no se incluye.

2.- La [5-ciclopropil-1-(2-quinolon-5-il)-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina, o su sal farmacéuticamente aceptable.

3.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco para la elaboración de un medicamento para reducir las lesiones titulares resultantes de la isquemia o la hipoxia en un mamífero.

4.- El uso como se reclama en ia reivindicación 3, en donde el tejido es tejido cardíaco, cerebral, hepático, renal, pulmonar, del intestino, del músculo esquelético, del bazo, pancreático, nervioso, de la médula espinal, retiniano, de la vasculatura o intestinal. 5.- El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde el compuesto de la reivindicación 1 , su profármaco, o una sal farmacéuticamente

5 aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco es administrable en una cantidad desde aproximadamente 0.01 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día.

6.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el mamífero es una mujer o un hombre. e 10

7.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde * dicho tejido es tejido cardíaco.

8.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde dicho tejido es tejido cerebral.

9.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde 15 dicho tejido es tejido hepático.

10.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde dicho tejido es tejido renal.

11.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde dicho tejido es tejido pulmonar. 20

12.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde dicho tejido es tejido intestinal.

13.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde dicho tejido es tejido del músculo esquelético.

14.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde dicho tejido es tejido del bazo.

15.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde dicho tejido es tejido pancreático.

16.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde dicho tejido es tejido retiniano.

17.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el compuesto es administrable de modo profiláctico.

18.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el compuesto es administrable antes de la cirugía.

19.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el compuesto es administrable antes de la cirugía cardiaca.

20.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el compuesto es administrable durante la cirugía.

21.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el compuesto es administrable durante la cirugía cardiaca.

22.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el compuesto es administrable en las veinticuatro horas siguientes a la cirugía.

23.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el compuesto es administrable en las veinticuatro horas siguientes a la cirugía cardiaca.

24.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde las lesiones tisulares resultantes de la isquemia son lesiones isquémicas y se producen durante el transplante de órganos.

25.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el compuesto es administrable para prevenir las lesiones isquémicas miocárdicas perioperativas.

26.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad del compuesto de fa reivindicación 1 , su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.

27.- Una composición farmacéutica para la reducción de las lesiones tisulares resultantes de la ¡squemia o la hipoxia, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1 , su profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.

28.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el compuesto es administrable antes, durante y después de la cirugía.

29.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el compuesto es administrable antes, durante y después de la cirugía cardiaca.

30.- La [5-ciclopropil-1-(2-quinolon-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina sustancialmente pura, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.