MXPA02009248A - 4-hidroxicinolin-3-carboxiamidas como agentes antivirales. - Google Patents
4-hidroxicinolin-3-carboxiamidas como agentes antivirales.Info
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Abstract
Los compuestos de la formula (II):(ver formula) o una sal farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde, A es (a) Cl, (b) Br, (c) CN, (d) NO2, 3 o (e) F; son utiles para el tratamiento o prevencion los virus del herpes.
Description
4-HIDROXICINOLIN-3-CARBOXIAMIDAS COMO AGENTES ANTIVIRALES
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo dß la invención La presente invención proporciona cinolinas novedosas, que son útiles como agentes antivirales (por ejemplo, como agentes contra los virus de la familia del herpes) .
2. Descripción tecnológica Los virus del herpes comprenden una gran familia de virus de AND con doble cadena. Los mismos también son una fuente de la mayoría de enfermedades virales comunes en el hombre. Ocho de los viras de herpes,, virus de herpes simple tipos 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2), virus de varicela zoster (VZV), citomegalovirus humano (HCMV), virus epstein-Barr (EBV) y los virus de herpes humano 6, 7 y 8 (HHV-6, HHV-7 y HHV-8), han mostrado que infectan a los seres humanos . El HSV-1 y el HSV-2 provocan lesiones herpéticas en los labios y genitales, respectivamente. Ocasionalmente también provocan infecciones oculares y encefalitis. El HCMV provoca
defectos de nacimiento en lactantes y una variedad de enfermedades en pacientes inmunocomprometidos tales como por ejemplo, retinitis, neumonía y enfermedades gastrointestinales. El VZV es el agente provocador de la varicela y el herpes zoster. El EBV provoca mononucleosis infecciosa. Éste también puede provocar linfomas en pacientes inmunocomprometidos y se ha asociado con el linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo y enfermedad de Hodgkins. El HHV-6 es el agente provocador de la roseóla y puede estar asociado con esclerosis múltiple y el síndrome de fatiga crónica. La asociación de la enfermedad por HHV-7 no es clara, aunque puede estar implicada en algunos casos de roseóla. El HHV-8 se ha asociado con _ el sarcoma de Kaposi, linfomas con base en "cavidades corporales y mieloma múltiple. La patente de los Estados Unidos No. 4,826,837 expone 4 -hidroxicinolin-3-carboxamidas y su uso para el tratamiento de enfermedades neoplásicas e infecciones graves y crónicas de origen tanto bacteriano como viral en mamíferos. La patente de los Estados Unidos No. 4,886,800 expone ácidos 4 -sus ti tuidos-cinolin-3- carboxílicos y derivados de 3-acil- 4 -sus t i tuida-
cinolina y su uso como depresivos del sistema nervioso central. Las patentes de los Estados Unidos Nos.
5,753,666 y 5,891,878 y WO 97/04775 exponen 1-alquil-sust ituidas-quinolon-3-carboxamidas que se afirma tienen utilidad terapéutica vía la inhibición de la
Fosfodiesterasa IV esterasa y/o la del factor de necrosis tumoral actividad. La WO 99/38867 expone derivados de 1-cicloalquil-l,8-naftiridin-4-ona; las sales farmacológicamente aceptables o solvatos de la misma; y un inhibidor de fosfodiesterasa IV que contiene cualesquiera de los anteriores como un ingrediente activo . La PCT/US98/25192 _ cedida _ de manera mancomunada expone 4 -hidroxiquinoline-3-carboxamidas e hidrazidas como agentes antivirales. A pesar de las enseñanzas anteriores, todavía existe una necesidad en la técnica por compuestos novedosos que demuestren una actividad antiviral conveniente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos novedosos que demuestran
actividad antiviral. Más específicamente, los compuestos son 4 -hidroxi-3-cinolincarboxamidas que son útiles como agentes antivirales, en particular contra los virus del herpes. Incluso más específicamente, los compuestos son de la fórmula (II)
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde, A es (a) Cl, (b) Br, (c) CN, (d) N02, o (e) F; R1 es (a) arilo, (b) S(0)mR6, (c) (C=0)6R, con la condición de que si R6 es NR7R8, entonces R7 y R8 no sean ambos igual a H (d) (C=0)0R9,
(e) ciano , (f) het, en donde el het está unido mediante un átomo de carbono, (g) Ohet, (h) NR7R8 con la condición de que R7 y R8 no sean ambos igual a H (i) SR10, (j) Shet, (k) NHCOR12, 10 (1) NHS02R12, (m) C?_7alquilo que está parcialmente insaturado sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes del grupo R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, halo, (C=0)C?_
15 7alquilo, o SOmR9, o (n) C?_7alquilo que está sustituido por uno o más sustituyentes del grupo R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, halo, (C = 0) C?_7alquilo, o SOmR9; 20 R' es (a) H, (b) halo, ( c) arilo , (d) S (0)mR6. 25 (e) (C = 0) R6,
(f (C=0) OR9, (g ciano , (h het, en donde el het está unido mediante un átomo de carbono, (i OR10, (j Ohet , (k NR7R8, (1 SR10, (m Shet , 10 (n NHCOR12, (o NHS02R12, o (P C?_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes del grupo
15 R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, halo, (C=0)C?_ 7alquilo, o SOmR9, o R1 junto con R2 forman un carbocíclico o het que puede estar sustituido opcionalmente por NR7R8, o C?-7alquilo que
20 puede estar sustituido opcionalmente por OR14; R< es 'a ) C?-7alquilo , (b) NR7R8 25 ( c) arilo , o
(d) het, en donde el het está unido mediante un átomo de carbono; R7 y R8 son independientemente (a) H, (b) arilo, (c) C?_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de NR10R10, R11, SOmR9, CONR10R10, o halo, o, (d) R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un h.et; R1 es (a) arilo, (b) het, (c) C3-8cicloalqu-ilo, (d) metilo, o (e) C2-7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de NR10R10, R11, SH, CONR10R10, o halo;
(a) H, ( ) metilo , o
(c) C2_7alquilo sustituido opcionalmente por OH; R 11 es (a) ORio, (b) Ohet, (c) Oarilo, (d) C02R °, (e) het, ( f ) arilo, (g) CN, o (h) C3_8cicloalquilo que puede estar parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de . R , NR-'R , SOmR , o C?_7alquilo sustituido opcionalmente por R11, NR7R8, o SOmR9; R 12 es (a) H, (b) het, ( c) arilo, (d) C3_8cicloalquilo, ( e ) meti lo , o (f) C2_7alquilo sustituido opcionalmente por NR7R8 o R11;
R 13 es (a) (P = Q) (OR14)2, (b) CO(CH2)nCON (CH3) - (CH2)nS03"M+, (c) un aminoácido, (d) C(=0) arilo, o (e) C (=0) C?_7alquilo sustituido opcionalmente por NR7R8, arilo, het, C02H, u 0(CH2)nC02R 1J4
(a) H, o (b) C?_7alquilo; cada n es independientemente 1, 2, 3, 4_ó 5; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; M es sodio, potasio, o litio; arilo es un radical fenilo o un radical bicíclico carbociclico ortofusionado en donde al menos un anillo es aromático; en donde cualquier arilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, OH, ciano, C02R14, CF , C?_6alcoxi, y Ci-galquilo que puede estar sustituido adicionalmente por uno a tres grupos
SR14, NR14R14, OR14, o C02R14; het es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cuatro (4), cinco (5), seis (6), o siete (7)
miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y nitrógeno, que se fusiona opcionalmente a un anillo de benceno, o cualquier grupo bicíclico heterociclico; en donde cualquier het está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, OH, ciano, fenilo, C02R14, CF3, Ci-ßalcoxi, oxo, oxima, y C?_6alquilo que puede estar sustituido adicionalmente por uno a tres grupos SR14, NR14R14, OR14, o C02R14. En modalidades particularmente preferidas, A es Cl y R1 es ya sea CH2-morfolina , CH2- ( tetrahidro-2H-piran-4-'ilo) , alquinil-CH2OH o (CH2)30H. .Otra modalidad • de .la pres-ente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (II) como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En modalidades preferidas, la composición de preferencia comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o sal. Todavía otra modalidad de la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad o condición en un mamífero provocados por
una infección viral, en particular una infección viral por herpes, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad adicional de la presente invención comprende el uso de un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar o prevenir enfermedades o trastornos provocados por una infección viral, y en particular una infección viral por herpes . Una modalidad final de la presente invención comprende un método para inhibir una polimerasa de ADN viral,, que -comprende poner en contacto, ( in vi tro o in vi vo ) ia polimerasa con una cantidad inhibidora eficaz de un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos que :engan actividad biológica. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas novedosas .
Todavía otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para tratar una enfermedad o condición en un mamífero provocada por una infección viral, particularmente una infección por virus de herpes. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para inhibir una polimerasa de DNA viral. Estos y otros objetivos, serán fácilmente evidentes para aquellos expertos en la técnica según se haga referencia a la descripción detallada de la modalidad preferida.
Descripción detallada de la modalidad preferida Para describir la modalidad preferida, por claridad se utilizará cierta terminología. Esta terminología pretende abarcar la modalidad mencionada, así como también todos los equivalentes técnicos que se apliquen de una forma similar para un fin similar para llegar a un resultado similar.
1. Definiciones terminológicas Se utilizan las siguientes definiciones, a menos que se describa de otra manera: halo es flúor, cloro, bromo, o yodo. Alquilo denota grupos tanto
rectos como ramificados; aunque se hace referencia a un radical individual tal como por ejemplo, "propilo" abarca únicamente el radical de cadena recta, un isómero de cadena ramificada tal como por ejemplo, "isopropilo" al que se hace referencia específicamente. Cuando alquilo puede estar parcialmente insaturado, la cadena de alquilo puede comprender uno o más enlaces dobles o triples (por ejemplo, 1, 2, 3, o 4) en la cadena. Arilo denota un radical fenilo o un radical bicíclico carbocíclico ortofusionado que tiene aproximadamente de nueve a diez átomos en el anillo en el cual al menos un anillo es aromático. Het es un anillo saturado o insaturado de cinco (5), seis (6), . o .siete (7) miembros que contiene .1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno sin peróxido, azufre, y nitrógeno; así como también un radical de un heterociclo bicíclico ortofusionado de aproximadamente ocho a doce átomos en el anillo derivado de los mismos, en particular un derivado benz o un derivado al fusionar un propileno, trimetileno, tetrametileno u otro dirradical het monocíclico además. Het incluye "heteroarilo," que abarca un radical unido mediante un anillo de carbono de un anillo monocíclico aromático que contiene cinco
o seis átomos en el anillo que consiste de carbono y 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados cada uno del grupo que consiste de oxígeno sin peróxido, azufre, y N(X) en donde X está ausente o es H, 0, C?_4alquilo, fenilo o bencilo, así como también un radical de un heterociclo bicíclico ortofusionado de aproximadamente ocho a diez átomos en el anillo derivado de los mismos, en particular un derivado benz o un derivado al fusionar un dirradical propileno, trimetileno, o tetrametileno además. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que los compuestos de la invención que tienen un centro quiral pueden existir y se pueden aislar en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden . exhibir, polimorfismo. ' Se debe entender que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautomérica, o estereoisomérica, o una mezcla de las mismas, de un compuesto de la invención, que posee las propiedades útiles descritas en la presente, sigue siendo bien sabido en la técnica la manera de preparar las formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de las formas racémicas mediante técnicas de recristalización, mediante la síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos,
mediante síntesis quiral, o mediante separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral) y la manera de determinar una actividad antiviral utilizando las pruebas estándar descritas en la presente, o utilizando otras pruebas similares que son bien conocidas en la técnica. El contenido de átomos de carbono de diversas entidades que contienen hidrocarburo se indica mediante un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la entidad, es decir, el prefijo Ci_j indica una entidad del número entero "i" al número entero "j" de átomos _ de carbono, inclusive. De esta forma, por ejemplo, alquilo de C?-7 se refiere a alquilo de uno a siete átomos de carbono, inclusive. . _. • Al grado en que cualquier compuesto farmacéuticamente activo se exponga o reivindique, se pretende expresamente incluir todos los metabolitos activos producidos in vi vo . En general, los compuestos de la presente invención se denominan de acuerdo con el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS. Se pueden utilizar las abreviaturas que son bien conocidas para alguien con experiencia normal en la técnica (por ejemplo, "Ph"
para fenilo, "Me" para metilo, "Et" para etilo", "h" para hora u horas y "rt" para temperatura ambiente) . Los valores específicos y preferidos listados más adelante para los radicales, sustituyentes, y variaciones, son para ilustración únicamente; los mismos no excluyen otros valores definidos dentro de las variaciones definidas para los radicales y sustituyentes. Los compuestos de la invención incluyen los compuestos de la fórmula (II) que tienen cualquier combinación de valores, valores específicos, más valores específicos y valores preferidos descritos en la presente.
2. La invención La presente invención proporciona compue.stos de la fórmula (II) :
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde, A es (a) Cl, (b) Br,
(c; CN, ( d : N02, o (e] F; R1 es (a arilo, (b S(0)mR6, (c (C=0)6R, con la condición de que si R6 es NR7R8, entonces R7 y R8 no sean ambos igual a H 10 (d (C=0) OR9, (e ciano, (f het, en donde el het está unido mediante un átomo de carbono, ( g : Ohet , 15 ( : NR7R8 con la condición de que R7 y R8 no sean ambos igual a H SR10, ( j Shet , (k; NHCOR12,
( ) C?_7alquilo que está parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes del grupo R 11 OR?3 SR 10 SR 13 NR7R8, halo,
25 (C=0) C?_7alquilo, o SOmR9, o
(n) C?-7alquilo que está sustituido por uno o más sustituyentes del grupo R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, halo, ( C = 0 ) C?_7alqui lo , o SOmRy; R' es (a H, (b halo, (c arilo, (d S (0)mR6. 10 (e (C = 0) R6, (f (C=0) OR9, (g ciano, ( het, en donde el het está unido mediante un átomo de carbono, 15 (i OR10., _ . . . .. (j Ohet, (k NR7R8, (1 SR10, (m Shet, 20 (n NHCOR 12
(o NHS02R12, (P C?_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente por uno o "más sustituyentes del grupo
R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, halo, (C=0) C?_7alquilo, o SOmR9, o (q) R1 junto con R2 forman un carbocíclico o het que puede estar sustituido opcionalmente por NR7R8, o C?-7alquilo que puede estar sustituido opcionalmente por OR14; Rc es (a) C?-7alquilo, (b) NR7R8 (c) arilo, o (d) het, en donde el het está unido mediante un átomo de carbono; R7 y R8 son independientemente .. ( a ) H_, . (b) árilo, (c) C?-7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de NR10R10, R11, SOmR9, CONR10R10, o halo, o, (d) R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un het; R- es ( a ) arilo ,
(b) het, (c) C3_8CÍcloalquilo, (d) metilo, o (e) C2-7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de NR10R10, R11, SH, CONR10R10, o halo; R 10 es (a) H, (b) metilo , o (c) C2-7alquilo sustituido opcionalmente por OH; R 11 es (a) _OR10, (b) Ohe't, (c) Oarilo, (d) C02R10, (e) het, ( f ) arilo, (g) CN, o (h) C3_8CÍcloalquilo que puede estar parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de. un grupo
que consiste de R11, NR7R8, S0mR9, o C?-7alquilo sustituido opcionalmente por R11, NR7R8, o SOmR9; R 12 es (a) H, (b) het, (c) arilo, (d) C3-8CÍcloalquilo , (e) metilo, o (f) C2_7alquilo sustituido opcionalmente por NR7R8 o R11; R 13 es (a) (P = Q) (OR14)2, (b) CO(CH2)nCON(CH3) - (CH2)nS03~M+, (c) un aminoácido,. (d) C (=0) arilo, o (e) C ( =0 ) C?_7alqui lo sustituido opcionalmente por NR7R£ arilo , het , C02H, u O (CH2)nC02R 14
R 1J4 es (a) H, o (b) C?_7alquilo; cada n es independientemente 1, 2, 3, 4 ó 5; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; M es sodio, potasio, o litio;
arilo es un radical fenilo o un radical bicíclico carbocíclico ortofusionado en donde al menos un anillo es aromático; en donde cualquier arilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, OH, ciano, C02R14, CF3, Cx-galcoxi, y Ci-ealquilo que puede estar sustituido adicionalmente por uno a tres grupos SR14, NR1 R14, OR14, o C02R14; het es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cuatro (4) , cinco (5) , seis (6) , o siete (7) miembros que tiene 1, 2 .ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y nitrógeno, que se fusiona opcionalmente a un anillo de benceno, o cualquier grupo bicíclico heterocíclico; en donde cualquier het está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, OH, ciano, fenilo, C02R14, CF3, C?_6alcoxi, oxo, oxima, y C?_6alquilo que puede estar sustituido adicionalmente por uno a tres grupos SR14, NR14R14, OR14, o C02R14. Específicamente, C?_7alquilo puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo, hexilo o heptilo;
C3-7cicloalquilo puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o cicioheptilo. Cuando C?- alquilo está parcialmente insaturado, puede ser específicamente vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1 , 3-butadienilo-, ' 1-pentenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 5-hexen-l-inilo , 2-hexinilo, 3-hexinilo,
4-hexinilo o 5-hexinilo. Los compuestos particularmente preferidos son aquellos en donde A es Cl y R1 es ya sea CH2-morfolin-a, alquinii-CH2OH, CH2- (-tetrahidro-2H-pir.an-4 -ilo) , o (CH2) 3OH. Los específicamente preferidos incluyen de manera enunciativa los siguientes: N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -3-cinolincarboxamida ; N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 6- ( -morfolini lmet il ) -3-cinolincarboxamida; 3- { [ (4-clorobencil) amino] carbonil }-4-hidroxi-6-cinol incarboxi lato de metilo;
N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 6- (hidroximetil) -3-cinoiincarboxaraida; N- (4 -clorobencil) -8- (ciclopropiletinil) - 4 -hidroxi -6- ( 4-morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida; N- (4-clorobencil) -8- [3- (dimetilamino) -1-propinil] -4 -hidroxi-6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida ;
N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 8- (4 -hidroxi- 1-butinil) - 6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida ; N- (4-clorobencil) -4-hidroxi-8-[ (1-hidroxiciclohexil) etinil] -6- (4 -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -8- (3, 3-diciclopropil -3 -hidroxi- 1-propinil) - -hidroxi- 6- ( -morfolinilmetil ) -3-cino1incarboxamida ; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8 -[(3S)-3-hidroxi-1-butínil] -6- (4-morfblinilmetil) -3-cinolincarboxamida;
8-3- [ (aminocarbonil) amino] -3-met il- 1-but inil } -N- ( 4-clorobencil) -4 -hidroxi-6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3-cinol incarboxamida ; N-(4-clorobencil)-4-hidroxi-8- [3 -meti 1-3- (4-tioxo- 1, 3, 5-triazinan-l-il) -1-butinil] -6- C-4. -morfolinilmetil)-3-cinolinca?boxamida; N-(4-clorobencil)-4-hidroxi-8-[(3R)-3-hidroxi-l-butinil] -6- ( 4 -morfolinilmetil) -3-cinolincarboxamida;
N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 6- ( 4 -morfolinilmetil ) -8- {4- [ ( 4 R ) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-4-il] -l-butinil}-3-cinolincarboxamida; N- (4-clorobencil) -8- [3- (1, l-dióxido-4-tiomorfolinil) -l-propinil]-4-hidroxi-6-(4 -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida; N- (4-clorobencil) -4-hidroxi-8- (5-hidroxi-l-pentinil) - 6- ( -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida; N-(4-clorobencil) -4 -hidroxi- 8 - { [ (IR, 2S) -2-hidroxiciclopentil] etinil}-6- ( -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- ( 3 -hidroxi -3 -metil- 1-butinil) - 6 - (4-morfolinilmetil) -3-cinolincarboxamida;
N- ( -clorobencil) -8- [3- (4, 5-dicloro-lH-imidazol-l-il) -1-propinil] -4 -hidroxi- 6- (4 -morfoiinilmetil ) -3-cinol incarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 8- (3 -hidroxi -1-propinil) - 6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida ; N- (4 -clorobencil) -8- (ciclopropiletil) -4-hidroxi-6- ( 4-morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida; N- ( -clorobencil) -8- [3- (dimetilamino) -1-propil] -4-hidroxi-6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida ;
N- (4 -clorobencil) -4-hidrox?-8- (4-hidroxi-l-butil) -6- (4-morfolin?lmetil)-3-c?nol?ncarboxamida;
N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 8 - ( [ (1-hidroxiciclo-hexil) etil] -6- ( 4 -morfolinilmetil) -3-cinolincarboxamida ; N- (4 -clorobencil) -8- (3, 3-diciclopropil-3-hidroxi-l-propil) -4 -hidroxi-6- ( 4-morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida; N- ( -clorobencil) -4-hidroxi-8-[ (3S) -3-hidroxi-l-butil] -6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida ;
8- { 3- [ (aminocarbonil ) amino] -3-metil-l-butil}-N- ( -clorobencil) -4 -hidroxi-6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida ; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- [3 -metil-3- (4-tioxo- 1, 3,-5-triazinan-l-il) -1-butil] -6- ( 4 -morfolinilmetil ) - 3-cinolincarboxamida ; N- (4.-clorobencil) -4 -hidroxi-8 - [ (3R) -3-hidroxi- 1- • butil] -6- ( 4-mor olinilmetil ) -3-cinolincarboxamida ;
N- (4-clorobencil) -4-hidroxi-6- (4-morfolinilmetil) -8- {4- [ (4R) -2 -oxo-l, 3-oxazolidin-4-il]-l-butil}-3-cinolincarboxamida; N- (4-clorobencil) -8-[3-(l, 1-dió ido-4 -tiomorfolinil ) •
1-propil] -4-hidroxi-6- (4-morfolinilmetil) -3-cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- (5-hidroxi-l-pentil) -6- (4-morfolinilmetil)-3-cinolincarboxamida;
N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8-{ [ (1R,2S) -2- hidroxiciclopentil] etil} -6- (4 -morfolinilmetil ) -3- cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 8- ( 3 -hidroxi -3-metil- 1- butil) -6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida ;
N- (4 -clorobencil) -8- [3- (4, 5-dicloro-lH-ímidazol-l- il) -1-propil] -4-hidroxi-6- (4 -morfolinilmetil ) -3- cinol incarboxamida ; N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 8- (3-hidroxi-l-propil) - 6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3 -cinolincarboxamida ; N- ( -clorobencil) -4-hidroxi-8- (3-hidroxi-l-propinil) - 3-cinolincarboxamida ; , N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- (4-hidroxi-l-butinil) - 3-cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- (3rhidroxi-l -propinil) - 6- (tetrahidro-2H-piran- -ilmetil ) -3- cinol incarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- (feniletinil) -6- ( tetrahidro-2H-piran- 4 -ilmetil) -3-cinolincarboxamida ; N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 8- (3-hidroxi-3 -fenil- 1- propinil) -6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -3- cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- (4-hidroxi-l-butinil) - 6- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil) -3- cinolincarboxamida;
N- (4 -clorobencil) -8- [3- (dimetilamino) -1-propinil] -4-hidroxi-6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -3-cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi-8- { [ (lR,2R)-l-hidroxi-2-metilciclohexil]etinil}-6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -3-cinolincarboxamida ; N- (4 -clorobencil) - -hidroxi -8 - { 4 - [ (4R) -2 -oxo-l, 3-oxazolidin-4-il] -l-butinil}-6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -3-cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- (3-hidroxi-l -propil) -6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -3 -cinolincarboxamida ;
N- (4-cloroben?il) -4-hidroxi-8- (feniletil) -6- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil ) -3 -cinolincarboxamida;
N- (4-clorobencíl) -4-hidroxi-8- (3-hidroxi-3-fenil-l-propil ) -6- ( tet rahidro-2H-piran-4 -ilmetil ) -3 — cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- (4-hidroxi-l-butil) -6- ( tetrahidro-2H-pirán-4-ilmetil ) -3-cinolincarboxamida;
N- (4 -clorobencil) -8- [3- (dimetilamino) -1-propil] -4-hidroxi-6- (tetrahidro-2H-piran- -ilmetil) -3-cinolincarboxamida; N-(4-clorobencil)-4-hidroxi-8-{ [ (lR,2R)-l-hidroxi-2-metilciclohexil ] etil} -6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -3-cinolincarboxamida ; y
N- (4rclorobencil) -4-hidroxi-8-{4-[(4R)-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il] -l-butil}-6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -3-cinolincarboxamida . Los siguientes Diagramas A-I describen la preparación de los compuestos de la presente invención. Todos los materiales de partida y compuestos finales se preparan mediante los procedimientos descritos en estos diagramas o mediante procedimientos análogos de los mismos, que podrían ser bien conocidos para alguien con experiencia normal en la química orgánica. Todas las variables utilizadas en los diagramas son como se definirán más adelante o como en las reivindicaciones . . E.1 . sistema general de anillos se .puede preparar de varias formas. Un ejemplo de la primera ruta se muestra en el Diagrama A. La carboxilación de una anilina tal como por ejemplo, 4-fluoro-l yodobenceno mediante tratamiento con una base tal como por ejemplo, diisopropilamida de litio seguido por extinción con C02 proporciona el ácido alfa-fluorocarboxí lico A-2. Esto se puede elaborar para el beta-cetoés ter mediante la activación del ácido y desplazamiento con el TMS éster de malonato de etilo. La diazotización, reducción y ciclización proporciona
el éster 4 -hidroxicinolin-3-carboxí lico ( Chem Pha rm B ul l , 1988, 38 , 1321). El tratamiento con una amina tal como por ejemplo, 4-clorobencilamina a temperatura elevada proporciona la 4 -hidroxicinolin-3 -carboxamida.
Diagrama A
Los beta-cetoésteres requeridos se -pueden preparar mediante varios métodos diferentes, uno de los cuales se muestra en el Diagrama B. La aminación reductiva de 3-bromo-4 -fluorobenzaldehído con una amina tal como por ejemplo morfolina, proporciona el benceno B-2 sustituido. La metalización con n-BuLi y la captura con N-metoxi-N-met ilacetamida proporcionarán la cetona B-3 que se puede desarrollar al beta-cetoés ter mediante tratamiento con hidruro de sodio y carbonato de dietilo.
Diagrama B .
Alternativamente , el .fluorobenceno C-2 se puede tratar con litio directamente con diisopropilamida de litio. La captura del anión resultante con un electrófilo tal como por ejemplo, yodo seguido por una desprotonación y captura posteriores con C02 proporcionará el ácido C-4 disustituido. Esto nuevamente se puede desarrollar al beta-cetoés ter mediante la activación del ácido con un agente de condensación tal como por ejemplo, 1 , 1 ' -carbonildiimidazol y desplazamiento con el TMS éster de malonato de etilo.
Diagrama C .
El sistema de anillo de la cinolina también se puede preparar como se muestra en el Diagrama D. La diazotización de una anilina seguida por tratamiento con dimalonato de etilo proporciona el precursor de ciclización. La ciclización entonces se lleva a cabo por hidrólisis para el diácido, tratamiento con cloruro -de tionilo para formar el
cloruro diácido y la ciclización estimulada por TiCl4 (J. Ch em . Soc . 1961, 2828-2843). El ácido cinolina 3-carboxí lico resultante entonces se pude condensar con una amina tal como por ejemplo, 4-clorobenci?amina mediante la activación del ácido con un agente de condensación tal como por ejemplo, 1,1'-carbonildiimidazol y el acoplamiento posterior del ácido activado con la amina deseada.
Diagrama D
D-4 D-5 D-6
Las anilinas necesarias para la síntesis anterior se pueden obtener de fuentes comerciales, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de la literatura o también pueden tener grupos funcionales, un ejemplo de lo cual se muestra en el Diagrama E. La yodación de la anilina se puede
llevar a cabo mediante el tratamiento con un agente yodante adecuado, tal como por ejemplo, IC1.
Diagrama E
D-1 E-1
También se pueden elaborar cinolinas. Una de estas elaboraciones es un acoplamiento catalizado por paladio de los compuestos tales como por ejemplo A-l en donde Y = I con acetilenos tales como por ejemplo, el alcohol propargílico mostrado en el Diagrama F.
Diagrama F
A-1 F-1
Un segundo ejemplo de la elaboración de la substitución con cinolina es la preparación de la cinolina sustituida hidroximetilo mostrada en el
Diagrama G. La carbomet ilación catalizada por paladio del sistema de anillo de cinolina (A-l en
donde Y = I) proporciona el metiléster G-l. La reducción del éster proporciona la cinolina sustituida con 6-hidroximetilo .
Diagrama G.
G-2
Los alcoholes tales como por ejemplo, el único representado en"el Diagrama G también se pueden desarrollar como se muestra en el Diagrama H mediante la activación con reactivos -tales como por ejemplo, cloruro de metansulfonilo y desplazamiento con nucleófilos tales como por ejemplo, tioles o aminas (por ejemplo, morfolina) .
Diagrama H
G-2 H-1
También se pueden elaborar las cinolinas preparadas como en los Diagramas A o D. Un ejemplo de esta elaboración se muestra en el Diagrama 1. El compuesto A-l (en donde Y = morfolinilmetilo y X = I) puede experimentar un acoplamiento catalizado por paladio con acetilenos para producir compuestos tales como por ejemplo, 1-1. La hidrogenación con un catalizador adecuado tal como por ejemplo, paladio sobre carbono podría proporcionar compuestos tales como por ejemplo, 1-2.
Diagrama I
Otra vía alternativa para sistema de anillo de cinolina se señala en el Diagrama J. El paso clave en esta secuencia implica la diazo ización y ciclización de una o o-alquini lo anilina J-3 para generar la cinolina 4 -hidroxi-3-sus t ituida J-4
( Leibi gs Ann . 1995, 775-779). La orto-alquinilo anilina J-3 se puede obtener a partir de una anilina
4-sustituida vía la bis-yodación y acoplamiento cruzado con una alquina. La desprotección de J-4 seguida por oxidación utilizando un agente oxidante tal como por ejemplo, dicromato de piridinio o un procedimiento de dos pasos que emplee reactivos tales
--escomo por ejemplo, IBX seguido por NaC102 podría proporcionar el ácido J-5. El resultante ácido cinolin 3-carboxí lieos entonces se puede condensar con una amina tal como por ejemplo, 4-clórobencilamína mediante la activación del ácido con un agente de condensación tal como por ejemplo, 1,1'-carbonildiimidazol y el acoplamiento posterior del ácido activado con la amina deseada.
Diagrama J.
- - Los compuestos inventivos se pueden utilizar en su forma natural o como sales. En los casos en donde los compuestos sean suficientemente básicos o ácidos para formar sales de ácido o base estable no tóxica, puede ser adecuada la administración de los compuestos como sales. Ejemplos de sales farmacéu icamente aceptables son sales de adición de ácido orgánico formadas con ácidos que formen un anión fisiológico aceptable, por ejemplo, tosilato, metansulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, o-cetoglutarato, y a-glicerofosfato . También se pueden formar sales inorgánicas adecuadas, entre las que se incluyen clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato, y sales de carbonato. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener utilizando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo al hacer reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como por ejemplo, una amina con un ácido adecuado para proporcionar un anión fisioiógicamente aceptable. También se pueden producir sales de ácidos carboxílicos de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio) .
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar convenientemente en una composición farmacéutica que contenga el compuesto en combinación con un excipiente adecuado, la composición será útil para combatir infecciones virales. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto adecuado para uso antiviral se preparan mediante los métodos y contienen excipientes que son bien conocidos en la técnica. Un compendio generalmente reconocido de estos métodos e ingredientes está en Remington's Pharmaceutical Sciences por E. W. Martin - (Mark Publ. Co., 15a. Ed., 1975). Al grado necesario para formali zación, esta publicación se incorpora expresamente como referencia-.' Los -compuestos y composiciones de la presente invención se pueden administrar parenteralmente (por ejemplo, mediante inyección intravenosa, intraperitoneal o intramuscular), tópica, intravaginal, intranasal, oral, o rectalmente, dependiendo de que la preparación se utilice o no para tratar infecciones virales internas o externas . Para administración terapéutica _oral, el compuesto activo se puede combinar con uno o más excipientes y se puede utilizar en la forma de
tabletas ingeribles, tabletas bucales, trocisco, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas, y lo semejante. Estas composiciones y preparaciones deben contener al menos 0.1% del compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variarse y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 y 60% del peso de una forma de dosificación unitaria determinada. La cantidad del compuesto activo en estas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá un nivel de dosificación eficaz. Las tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas, y lo semejante también pueden contener lo siguiente: aglutinantes tales como por ejemplo, goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz .o.- gelatina; excipientes tales como por ejemplo, fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como por ejemplo, almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y lo semejante; un lubricante tal como por ejemplo, estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como por ejemplo, sacarosa, fructuosa, lactosa o aspartame o se puede agregar un agente saborizante tal como por ejemplo, menta, aceite de Gaulteria, o saborizante de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula,
ésta puede contener, además de los materiales de los del tipo anterior, un portador líquido, tal como por ejemplo, un aceite vegetal o un polietilenglicol. Pueden estar presentes otros materiales diversos como recubrimientos o para de otra manera modificar la forma física de la forma de dosificación unitaria sólidas. Por ejemplo, las tabletas, pildoras, o cápsulas se pueden recubrir con gelatina, cero, goma laca o azúcar y lo semejante. Un jarabe o elíxir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructuosa como un agente edulcorante, metilo y
_propilparabenos como conservadores, un tinte y un saborizante tal como por ejemplo, sabor de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado para .preparar .cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y prácticamente no tóxica en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo se puede incorporar en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida que incluyen de manera enunciativa: dispositivos para suministro osmótico vendidos para ALZA Corporation con la marca comercial OROS. Lbs compuestos o composiciones también se pueden administrar intravenosamente o intraperitonealmente mediante infusión o inyección.
Las soluciones del compuesto activo o sus sales se pueden preparar en agua, mezcladas opcionalmente con un surfactante no tóxico. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina, ciclodextrinas, y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones normales de almacenamiento y utilización, estas preparaciones contienen un conservador para evitar el desarrollo de microorganismos . Las formas de dosificación farmacéutica adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que se adaptan para la preparación extemporánea de las soluciones o dispersiones estériles inyectables o que se pueden preparar por infusión, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación final debe ser estéril, fluida y estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento. El portador líquido o vehículo puede ser un solvente o un medio para dispersión de líquidos que comprenda, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos, y lo semejante), aceites vegetales, gl iceriloés teres no tóxicos, y mezclas
adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en el caso de las dispersiones o mediante el uso de surfactantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede provocar por diversos antibacterianos y agentes antimicóticos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y lo semejante. En muchos casos, se preferirá incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, amortiguadores o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede provocar por el uso en las composiciones de agentes que retarden la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio -y gelatina. Las soluciones inyectable estériles se pueden preparar al incorporar el compuesto activo en la cantidad necesaria en el solvente adecuado con varios de los otros ingredientes mencionados anteriormente, según sea necesario, seguido por esterilización por filtro. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son las técnicas de secado al vacío y liofilización, que proporcionan un polvo del ingrediente activo más cualquier
ingrediente adicional deseado presentes en las soluciones filtradas estériles previamente. Para administración tópica, los compuestos de la presente se pueden aplicar en forma pura, es decir, cuando sean líquidos. Sin embargo, en general se deseará administrarlos a la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un portador dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un líquido. Los portadores sólidos útiles incluyen sólidos divididos finamente tales como por ejemplo, talco, arcilla, celulosa _ microcristalina, sílice, alúmina y lo semejante. Los portadores líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o combinaciones de agua-alcohpl/glicol , en las cuales los compuestos de la presente se pueden disolver o dispersar a niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de surfactantes no tóxicos. Se pueden agregar adyuvantes tales como por ejemplo, fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso determinado. Las composiciones líquidas resultantes se pueden aplicar provenientes de almohadillas absorbentes, utilizadas para impregnar vendajes y otros apositos, o rociarse sobre el área afectada utilizando aspersores de tipo
bomba o aerosol. También se pueden emplear con los portador líquidos espesantes tales como por ejemplo, polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales de ácido graso y esteres, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados para formar pastas, geles, ungüentos, jabones untables y lo semejante, para su aplicación directamente a la piel del usuario. Los ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que se pueden utilizar para administrar los compuestos de la fórmula II a la piel son conocidos para técnica; por ejemplo, véase Jacquet et al. (patente de los Estados Unidos No. 4,608,392), Geria (patente de los Estados Unidos No. 4,992,478), Smith et al. (patente de los Estados Unidos No. .4,559,157) y Wortzman (patente de los Estados Unidos No. 4, 820, 508) . Las dosificaciones de los compuestos de la fórmula II se pueden determinar al comparar su actividad in vi tro, y actividad in vi vo en modelos animales. Los métodos para la extrapolación de dosificaciones eficaces en ratones, y otros animales, para seres humanos son bien conocidos en la técnica; por ejemplo, véase la patente de los Estados Unidos No. 4, 938, 949.
El compuesto se administra convenientemente en forma de dosificación unitaria; por ejemplo, que contiene de 5 a 1000 mg, convenientemente de 10 a 750 mg, de manera más conveniente, de 50 a 500 mg del ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. La dosis deseada se presenta convenientemente en una dosis individual o como dosis divididas administradas a intervalos adecuados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día. La dosis misma se puede dividir adicionalmente, por ejemplo, en varias administraciones separadas aproximadamente distintas; tales como _ por ejemplo, inhalaciones múltiples provenientes de un insuflador o mediante la aplicación de una pluralidad de gotas en el oj o . Para infecciones internas, las composiciones se pueden administrar oralmente o parenteralmente a niveles de dosis, calculados como la base libre, de aproximadamente 0. 1 a 300 mg/kg, de preferencia 1.0 a 30 mg/kg de peso corporal del mamífero, y se pueden utilizar en el hombre en una forma de dosificación unitaria, administrada de una a cuatro veces al día en la cantidad de 1 a 1000 mg por dosis unitaria. Para administración parenteral o para administración como gotas, como para infecciones
oculares, los compuestos se presentan en solución acuosa en una concentración de .entre aproximadamente 0.1 y 10%, de mayor preferencia entre aproximadamente 0.1 y 7%. La solución puede contener otros ingredientes, tales como por ejemplo, emulsionantes, antioxidantes o amortiguadores. En general, la concentración de los compuestos de la fórmula II en una composición líquida, tal como por ejemplo, una loción, será de aproximadamente 0.1-25% en peso, de preferencia de aproximadamente 0.5-10% en peso. La concentración en una composición semisólida o sólida tal como por ejemplo, un gel o un polvo será de aproximadamente 0.1-5% en peso, de preferencia de aproximadamente 0.5-2.5% en peso. . . El régimen exacto para la administración de los compuestos y composiciones expuestas en la presente necesariamente dependerá de las necesidades del sujeto individual que será tratado, el tipo de tratamiento y, por supuesto, la opinión del médico que está atendiendo. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un animal que necesita del tratamiento. En la mayoría de los casos, éste será un ser humano, aunque también se contempla específicamente el tratamiento de ganado
(por ejemplo animales para alimento tales como por ejemplo, vacas, cerdos, cabras, ovejas, ciervos, etc.) y animales de compañía (por ejemplo perros, gatos, peces, caballos y aves) según quede dentro del alcance de la presente invención. La invención se describirá adicionalmente por los siguientes ejemplos no limitantes.
EJEMPLO COMPARATIVO 1 N- ( 4-clorobencil) -4-oxo-l, 4-dihidro-3-cinolincarboxamida
Se disolvió ácido 4 -Oxo-l , 4 -dihidro-3-cinolincarboxí lieos (0.10 g) en 5 mL de DMF. A esto se agregó 4 -clorobencilamina (0.07 mL ) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se agregaron EDC(0.11 g) y HOBt (0.08 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se vació en 30 mL de H20. Se formó un precipitado que se filtró. El producto crudo se trituró con caliente EtOAc, se filtró y se secó para proporcionar 0.012 g (7%) del producto deseado. Las características físicas fueron como sigue: p.f. 269-
271°C; ?H NMR (300 MHz, DMSO) d 14.2, 10.0, 8.17, 7.87, 7.74, 7.56, 7.38, 4.53; MS (fab) m/z 314 (M+H)+, 316, 315, 299, 298, 297, 127, 125, 123, 58.
PREPARACIÓN 1 Ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico
A una solución a -78°C de iPr2NH (16.80 mL) en 200 mL de THF destilado, preparado recientemente, se agregó n-butillitio (68 mL) gota a gota, manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 65°C. La reacción se agitó durante 10 minutos, luego se agregó 1-fluoro-4 -yodobenceno (11.50 mL ) como una solución en 10 mL de THF durante 20 minutos. La reacción se agitó a -78°C durante 90 minutos, luego se canuló rápidamente en dietiléter (180 mL) y hielo seco (aproximadamente 75 g) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la solución de éter se agregó NaOH ÍN (100 mL) y agua (200 mL) y la solución se colocó en un embudo separador. La capa acuosa se .retiró. La capa orgánica se lavó con H20 (2X 100 „-mL) . Todas las porciones acuosas se combinaron, se pusieron a
enfriar en hielo/H20, y se acidificaron a pH 2 con HCl 6N. Esta solución luego se extrajo con dietiléter (2X 200 mL) . Las porciones de éter se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido amarillo pálido. El sólido se disolvió en una cantidad mínima de EtOAc en el baño con vapor, y se agregaron hexanos para afectar la recristalización. Después de reposar en el congelador durante la noche, el producto se obtuvo como un sólido blanco cristalino (15.44 g, 58%) . Las características físicas fueron como sigue: p.f. 157-159°C; tñ NMR (300 MHz, CDC13) d 8-.34, 7.88, 6.97; IR (tendencia) 3098, 3079, 3051, 3017, 3007, 2998, 2981, 2971, 2881, 2817, 1708, 1681, 1300, 1236, 824 cm"1; Análisis- Calculado para C.7H4FI02: C, 31.61; H, 1.52; Encontrado: C, 31.70; H, 1.59.
PREPARACIÓN 2 3 - ( 2 - Fluoro- 5 -yodo f eni l ) - 3 -oxopropanoato de et i lo
A una solución de ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico (4.03 g) en 11 mL de THF destilado,
preparado recientemente, se agregó en pequeñas porciones 1 , 1 ' -carbonildiimidazol ) CDl (2.96 g) . Se observó una evolución enérgica de gas. La reacción se agitó durante la noche. En un matraz por separado, se suspendió en 10 mL de CH3CN, sal potásica de malonato de etilo (2.84 g) . A esta solución se agregó clorot rimet ilsilano (2.15 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La última reacción se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota DBU (5.00 mL) . Esta reacción se agitó a 0°C durante 3 h. La solución del aducto CDl luego se canuló y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 h. En el momento de la conversión completa al producto como fue evidente por TLC, la solución se inactivo con agua y- HCl 6N. - (8 mL-)-. La reacción se dividió con dietiléter. La capa orgánica se lavó con HCl ÍN y luego con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite color naranja claro. El aceite se disolvió en EtOAc y se adsorbió sobre sílice. La purificación mediante cromatografía (eluyente EtOAc/hexanos al 3%) proporcionó el producto deseado como un aceite incoloro que se cristalizó en el momento de reposar
(2.51 g) . Las características físicas fueron como sigue: p.f. 54-56°C; XH NMR (300 MHz, CDC13) d 12.67,
8.18, 7.70, 6.89, 5.54, 4.28, 1.35; IR (tendencia) 2984, 1627, 1558, 1476, 1422, 1390, 1358, 1292, 1262, 1221, 1201, 1071, 1028, 823, 807 cm"1; MS (El) m/z 336 (M+) , 336, 249, 122, 107, 94, 86, 84, 69, 68, 51; Análisis Calculado para CnH?0FIO3: C, 39.31; H, 3.00; Encontrado: C, 39.35; H, 2.92.
PREPARACIÓN 3 4-Hidroxi-6-yodo-3-cinolincarboxilato de etilo
Una-, solución de tosilo azida {..0.69 g, preparada de acuerdo con Org . Prep . Pro c . In t l . , 1981,. 13 , 112.) en." CH3CN (2 mL) se agregó en una-porción a una solución de 3- (2-fluoro-5-yodofenil ) -3-oxopropanoato de etilo (1.01 g) y NEt3 (0.47 mL ) en CH3CN (10 mL) enfriada por debajo de 10°C en un baño con agua helada. La reacción se agitó durante 15 minutos a esta temperatura, luego a temperatura ambiente durante .2 h. La reacción se concentró i n va cuo manteniendo la temperatura del baño evaporador giratorio por debajo de 50°C. El residuo se enfrió en un baño con hielo y se agregó NaOH 2N. La
solución acuosa se extrajo con CHC13 (2X 200 mL) . Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, luego se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron i n va c uo para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía (eluyente CH2C12 (1L)) para proporcionar el compuesto diazo intermediario como un aceite amarillo pálido (1.20 g, cuant.) . Las características físicas fueron como sigue: 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.75, 6.87, 4.24, 1.24. A una solución del compuesto diazo (1.11 g) en 12 mL de isopropiléter se agregó tributilfosfina
(0.86 mL) como una solución en 4 mL de isopropiléter.
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante -30' minutos, luego se llevó "a 'reflujo durante 5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido amarillo resultante se filtró y se secó. El sólido se disolvió en CH2Cl2/MeOH y se adsorbió sobre sílice. La purificación mediante cromatografía (eluyente MeOH/CH2Cl2 al 1% (ÍL), MeOH/CH2Cl2 al 2% (ÍL), MeOH/CH2Cl2 al 4% (ÍL), MeOH/CH2C12 al 5% (ÍL)) proporcionó el producto deseado como un sólido amarillo (0.22 g, 21%) . Las características físicas fueron como sigue: p . f .242 -244 ° C ; "_1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.00, 8.38, 8.13, 7.49, 4.30, 1.30; IR
(tendencia) 3164, 3128, 3093, 1700, 1621, 1518, 1455, 1373, 1348, 1297, 1224, 1198, 1121,824, 802 cm"1; MS (El) m/z 344 (M+), 272, 120, 92, 91,89, 86, 84, 73, 63, 58; HRMS (FAB) calculado para CnH9IN203+H? 344.9738, encontrado 344.9739.
EJEMPLO COMPARATIVO 2 N- ( 4 -clorobencil ) - 4 -hidroxi - 6-yodo - 3 -cinol inca rboxamida
Una -solución de 4-hidroxi- 6-yodo-3-cinolincarboxilato de etilo (0.27 g) y 4-clorobencilamina (3.50 mL) se calentó a 90°C durante 30 minutos. " Lá reacción se enfrió ligeramente y se vació en 25 mL de EtOAc. Se agregaron hexanos para precipitar el producto y el sólido resultante se filtró y se secó. El producto se purificó adicionalmente mediante trituración con CH2Cl2/hexanos (0.29 g, 85%) . Las características físicas fueron como sigue: p.f. 307-308°C; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.99, 8.47, 8.15, 7.57, 7.40, 4.55; IR (tendencia) 2972, 2958, 2901, 2846, 1645, 1601, 1557, 1488, 1458, 1356, 933, 922, 822, 806, 722 era"1; MS (ESI) m/z 439.8 (M+H)+, 437.8 (M-H)"; Análisis Calculado para
Ci6HnClIN302: C, 43.71; H, 2.52; N, 9.56; Encontrado C, 43.94; H, 2.50; N, 9.43.
EJEMPLO 3 3- { [ (4 -Clorobencil) amino] carbonil} -4 -hidroxi-6-cinolincarboxilato de metilo
Un matraz secado con flama se cargó con N-(4-clorobencil) -4 -hidroxi- 6-yodo-3-cinolincarboxamida
(0.23 g) , NEt3 (0.15 mL) , Pd (PPh3)2Cl2 (0.071 g), metanol (0.85 mL) , y DMF .anhidra (5 mL) . La reacción se colocó bajo una atmósfera en balón de CO y se calentó a 70°C durante 5 h en cuyo punto- la TLC mostró la desaparición del material de partida. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en 40 mL de HCl ÍN. El sólido resultante se filtró y se secó. El sólido crudo se disolvió en CH2Cl2/MeOH y se adsorbió sobre sílice. La purificación mediante cromatografía (eluyente MeOH/CH2Cl2 al 1% (ÍL), MeOH/CH2Cl2 al 1.5% (ÍL), MeOH/CH2Cl2 al 2% (3L), MeOH/CH2Cl2 al 3% (1L)) proporcionó el producto deseado como un sólido blanquecino (0.12 g, 64%) .
Las características físicas fueron como sigue: p.f. 308-310°C; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 14.37, 9.80, 8.72, 8.34, 7.83, 7.41, 4.55, 3.92; IR (tendencia) 1725, 1661, 1625, 1600, 1581, 1535, 1486, 1296, 1276, 1245, 1237, 1129, 823, 806, 761 cm"1; MS (El) /z 371 (M+) , 142, 141, 140, 139, 125, 89, 88, 74, 73, 51; HRMS (FAB) calculado para C?8H?4ClN304+H? 372.0751, encontrado 372.0757.
EJEMPLO 4 N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 6- (hidroximetil ) -3-cinolincarboxamida
A una suspensión de 3-{ [ (4-clorobencil) amino] carbonil} -4 -hidroxi- 6-cinolincarboxilato de metilo (0.48 g) en 40 mL de THF se agregó gota a gota hidruro de litio-aluminio (2.60 mL) . La reacción se tornó a un color verde oscuro. Después de 1 h, la reacción se inactivo cuidadosamente con agua, NaOH al 15%, y agua nuevamente. La reacción se filtró para eliminar las sales de aluminio. El filtrado se concentró y el residuo resultante se disolvió en CH2Cl2/MeOH y se
adsorbió sobre sílice. La purificación mediante cromatografía (eluyente CH2C12 (1L), MeOH/CH2Cl2 al 0.5% (ÍL), MeOH/CH2Cl2 al 1% (ÍL), MeOH/CH2Cl2 al 2% (1L), MeOH/CH2Cl2 al 3% (1L), MeOH/CH2Cl2 al 4% (1L), MeOH/CH2Cl2 al 5% (2L), MeOH/CH2Cl2 al 5.5% (2L)) proporcionó el producto deseado (0.23 g, 52%) . Las características físicas fueron como sigue: p.f. 296-298°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.12, 8.14, 7.84, 7.74, 7.41, 5.50, 4.66, 4.56; IR (tendencia) 2922, 2873, 1647, 1602, 1555, 1490, 1358, 1183, 1022, 930, 919, 836, 808, 722, 684 cm"1; MS (FAB) m/z 344 (MH+ ) , 346, 344, 287, 229, 153, 133, 125, 121, 107, 103; HRMS (FAB) calculado para C17H?4ClN303+H? 344.0802, encontrado 344.0805.
PREPARACIÓN 4 4- (3-Bromo-4-fluorobencilo) morfolina
Una solución de 3-bromo-4 -fluorobenzaldehído (50.0 g) en 1 , 2-dicloroetano (500 mL) se enfrió a 0°C. Se agregaron lentamente ácido acético (14.1 mL) y morfolina (23.6 mL), manteniendo la temperartura por debajo de 4°C. Se agregó todo a la vez
triacetoxiborohidruro de sodio (78.3 g), manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla se dejó calentar a rt y se agitó durante 18 hrs. La reacción se inactivo con NaOH ÍN (200 mL) y se extrajo con CH2C12 (500 mL) . La capa orgánica se lavó con NaOH ÍN (2 x 200 mL) . La capa acuosa se combinó y se extrajo nuevamente con CH2C12 (100 mL) . Las capas orgánicas se combinaron y se extrajeron con HCl 0.5N (5 x 250 mL) . Las capas acuosas acidas se combinaron, y se agregó NaOH 2N hasta que la solución se hizo básica (pH = 12) . La capa acuosa luego se extrajo con CH2C12 (6 x 100 mL) .- Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentraron in va cuo a un aceite incoloro, claro. El producto crudo se destiló (126°C, 0.3 Torr) para proporcionar 48.9 g (72%) del compuesto del titulo como un aceite incoloro, claro. Las características físicas: P.e. 126°C (0.3 Torr); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.62, 7.35-7.29, 3.56, 3.45, 2.34; 13C NMR (75 MHz, DMS0-d6) d 157.3, 136.1, 133.3, 129.8, 116.2, 107.7, 66.1, 60.9, 53.0; IR (liq.) 2855, 2807, 1495, 1455, 1348, 1257, 1244, 1118, 1009, 862 cm"1; MS (ESI+) m/z 274 (M+H)+. Análisis Calculado para CnH13Br FNO . : C, 48.20; H, 4.78; N, 5.11; Br, 29.15. Encontrado: C, 48.04; H, 4.79; N, 5.11; Br, 28.18.
PREPARACIÓN 5 l-(2-Fluoro-5- ( 4 -morfolinilmetil ) fenil) etanona
Se disolvió 4- ( 3-Bromo- -fluorobencil ) morfolina (Preparación 4, 35.5 g) en THF
(400 mL) y se enfrió a -75°C. Una solución de n-butillitio en hexano (2.5 M, 57.0 mL) se agregó vía un embudo adición, manteniendo la temperatura por debajo de -68°C. Una solución de N-me t ox i -N-raetilacetamida (16.0 g) en THF (50 mL) se agregó v-ía un embudo adición, manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. La reacción se agitó a 75°C durante 1. h y se -dej-ó calentar a rt -durante ia noche. La reacción se inactivo con HCl 1 N (150 mL ) y se vació en acetato de etilo (400 mL) . La capa acuosa se separó, se basificó con NaHC03 acuoso saturado, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado (2 x 100 mL) y salmuera (50 mL ) . Los lavados acuosos combinados se extrajeron nuevamente , con acetato de etilo (100 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04), y se concentraron in va cu o a un aceite amarillo. El producto crudo se destiló
(135°C, 0.3 Torr) para proporcionar 19.7 g (64%) del compuesto del título como un aceite incoloro, claro. Las características físicas: P.e. 135°C(0.3 Torr); XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.72, 7.61-7.56, 7.31, 3.56, 3.48, 2.58, 2.34; IR (liq.) 1996, 1979, 1919, 1688, 1612, 1492, 1417, 1361, 1291, 1281, 1212, 1118, 865 cm"1; MS (ESI+) m/z 238 (M+H)+. Análisis Calculado para C?3H?6FN02: C, 65.81; H, 6.80; N, 5.90. Encontrado: C, 65.43; H, 6.75; N, 5.84.
PREPARACIÓN 6 3- (2-Fluoro-5- ( 4 -morfolinilmetil ) fenil) -3-oxopropanoato de etilo
Se agregó lentamente hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 6.6 g) a una solución de 1- ( 2-fluoro-5- ( 4 -mor folinilme il ) fenil) etanona (Preparación 5, 19.6 g) en carbonato de dietilo a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h y se dejó calentar a rt durante la noche. La reacción se inactivo con ácido acético (10 mL ) , se diluyó con agua (200 mL) y se hizo básica con Na2C03 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con dietiléter
(3 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 sat. (100 mL) y salmuera (50 mL) . La capas acuosas combinadas se extrajeron nuevamente con dietiléter (50 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S0 ) y se concentraron in va cu o a un aceite naranja. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (heptano/IPA, 8/1; 4/1; CH2Cl2/MeOH, 98/2) 'para proporcionar 20.2 g (79%) del compuesto como un aceite amarillo. Las características físicas: -""H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.78, 7.65-7.60, 7.32, 4.10, 4.05, 3.57, 3.50, 2.34, -1.16; IR (liq.) .1996, 1979, 1744, 1689, 1626, 1611, 1493, 1331, 1260, 1215, 1147, 1117, 865 cm"1; MS (ESI + ) m/z 310 (M+H)+. Análisis Calculado para C16H20FNO : C, 62.12; H, .6.52; N, 4.53. Encontrado: C, 61.96; H, 6.67; N, 4.44.
PREPARACIÓN 7 2-diazo-3- [2-fluoro-5- (4 -morfolinilmetil ) fenil ] -3-oxopropanoato de etilo
A una solución de 3- ( 2 -fluoro- 5- ( 4 -morfolinilmetil ) fenil ) -3-o?opropanoato de etilo
(Preparación 6, 5.00 g) y trietilamina (2.48 mL) en 50 mL CH3CN enfriada a 0°C se agregó toluensulfonilo azida (3.51 g, preparada de acuerdo con Org. Prep. Proc. Intl., 1981, 13 , 112) en 10 _ mL de CH3CN . La reacción se agitó a 0°C durante 15 min, luego a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró (por debajo de 50°C) . Se agregó NaOH 2N (25 mL) . La capa acuosa se extrajo con CHC13 (3X) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron, se secaron y se concentraron para proporcionar 4.68 g (86%) del producto deseado como un aceite amarillo. Las características físicas fueron como sigue: -"-H NMR (CDC13) d 7.52, 7.44, 7.06, 4.24, 3.75, 3.55, 2.50, 1.24; MS (ESI+) para C16H18FN304 m/z 336.1 (M+H)+.
PREPARACIÓN 8 4-hidroxi-6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxilato de etilo
Una solución de Bu3P (3.90 mL) en dioxano (20 mL) se agregó a una solución agitada de 2-diazo-3- [ 2-fluoro-5- ( 4"-morfolinilmetil ) fenil] -3-oxopropanoato de etilo (Preparación 7, 3.16 g) en dioxano seco (56
mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se llevó a reflujo suavemente durante 1.5 h. La r »eacción - se enfrió y se concentró.
El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (CH2Cl2/MeOH, 99/1; CH2Cl2/MeOH, 98/2; CH2Cl2/MeOH, 95/5) para proporcionar 0.200 g (4.5%)' del producto deseado como un sólido blanquecino. El material adicional se puede obtener al calentar el intermediario acíclico que se aisló en la cromatografía a 130°C en diglyme (32 mL) durante 3.5 h. La mezcla resultante se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (CH2Cl2/MeOH, 99/1; CH2Cl2/MeOH, 98/2; CH2Cl2/MeOH, 95/5) para proporcionar 0.531 c/ (30%) del producto deseado como, un sólido blanco pa'ra proporcionar un rendimiento total de 0.731 g (35%) . Las características físicas fueron como sigue: p.f. 195-197°C (desc); XH NMR (DMSO-d6) d 14.0, 8.01, 7.83, 7.67, 4.30, 3.60, 2.38, 1.30; MS (ESI-) para C?6H?9N304 m/z 316.1 (M-H)".
EJEMPLO 5 N- (4-clorobencil) -4-hidroxi-6- (4-morfolinilmetil) -3-cinolincarboxamida
Una solución de 4 -hidroxi- 6- ( 4 - morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxilato de etilo (Preparación 8, 0.382 g) y 4 -clorobencilamina (1.46 mL) se calentó a 80°C durante 30 min durante cuyo -i. tiempo se formó un sólido. La reacción se diluyó con Et20 y el sólido resultante se recolectó y se secó para proporcionar 0.443 g (89%) del compuesto deseado como un sólido blanquecino. Las características físicas fueron como sigue: p.f. 277-280°C (desc); XH
NMR (DMS0-d6) d 10.12, 8.09, 7.86, 7.74, 7.40, 4.56,
3.63, 3.5S," 2.38; MS (ESI + ) para C21H2?ClN403 m/z 413.0
(M + H)-+MS (-ESI-) , 410.9 (.M-H)". .
Prueba de los compuestos inventivos La actividad antiviral de un compuesto de la invención se puede determinar utilizando modelos farmacológicos que son bien conocidos en la técnica, o utilizando la Prueba A descrita posteriormente. Los compuestos de la fórmula (II) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles
• como agentes antivirales. De esta forma, son útiles para combatir infecciones virales en animales, entre
los que se incluye el ser humano. Los compuestos en general son activos contra los virus del herpes, y en particular son útiles contra el virus de varicela zoster (ZVZ), el virus Epstein-Barr, el virus de herpes simplex, el virus tipo 8 de herpes humano (HHV-8) y el citomegalovirus (CMV) . Mientras que muchos de los compuestos de la presente invención han mostrado actividad contra la polimerasa de CMV, estos compuestos pueden ser activos contra el citomegalovirus mediante éstos u otros mecanismos de acción. De esta forma, la descripción posterior de estas- actividades de los compuestos contra la polimerasa de CMV no significa que limite la presente invención a un mecanismo especifico de acción.
Prueba A El análisis de polimerasa de HCMV se realiza utilizando un análisis de proximidad por centelleo (SPA) como se describe en diversas referencias, tal como por ejemplo, N. D. Cook, et al., Farmaceutical Manufacturing International, páginas 49-53 (1992); K. Takeuchi, Laboratory Practice, otorgación en septiembre (1992); patente de los Estados Unidos No. 4,568,649 (1986); que se incorporan como referencia
en la presente. Las reacciones se realizan en placas de 96 cavidades. El análisis se conduce en un volumen de lOOµl con HEPES 5.4 mM (pH 7.5), KCl 11.7 mM, MgCl2 4.5 mM, 0.36 mg/ml de BSA, y 90 nM 3H-dTTP. Los análisis se llevan a cabo con y sin CHAPS, (3- [ ( 3-colamidopropil ) -dimetilamonio] -1-propan-sulfonato) a una concentración final de 2 mM . La polimerasa de HCMV se diluyó en amortiguador de dilución enzimática que contiene glicerol al 50%, NaCl 250 mM, HEPES 10 mM (pH 7.5), 100 µg/ml de BSA, y azida de sodio al 0.01%. La polimerasa de HCMV, que se expresa en células SF-9 infectadas con baculovirus recombinante y purificadas de acuerdo con los procedimientos de la literatura, se agrega al 10% (o .10 µl) del volumen de reacción final, es .descir, 100 µl. Los compuestos se diluyen en DMSO al 50% y se agregan 10 µl a cada cavidad. Las cavidades control contienen una concentración equivalente de DMSO. A menos que se observe de otra manera, las reacciones se inician mediante la adición de patrón/cebador poli (dA) -oligo (dT ) biotinilado 6 nM para las mezclas de reacción que contienen la enzima, el substrato, y los compuestos de interés. Las placas se incubaron en un baño con H20 a 25°C o 37°C y se terminaron mediante la adición de 40 µl/reacción
de EDTA 0.5 M (pH 8) por cavidad. Las reacciones se terminan dentro del marco de tiempo durante el cual la incorporación de substrato es lineal y varía dependiendo de la enzima y las condiciones utilizadas, es decir, 30 min. para la polimerasa de HCMV. Se agregan 10 µl de perlas de es treptavidina-SPA (20 mg/ml en PBS/glicerol al 10%) después de finalizar la reacción. Las placas se incuban 10 min. a 37°C, luego se equilibra a temperatura ambiente, y se cuenta sobre un Packard Topcount. Las regresiones lineales se realizan y se calculan los IC50 utilizando un software de computadora. - Se- realiza una versión modificada de los análisis de polimerasa de HCMV anteriores como se describió .anteriormente, pero con los siguientes cambios: los compuestos se diluyen en DMSO al 100% hasta una dilución final en amortiguador de análisis. En el análisis anterior, los compuestos se diluyen en DMSO al 50%. Se agrega ditioterotol (DTT) 4.5 mM se al amortiguador de polimerasa. También se utiliza un lote diferente de polimerasa de CMV, que parece ser más activo dando por resultado en una reacción de polimerasa más rápida. Los resultados de la prueba de los compuestos representativos de la fórmula II en este análisis se muestran en la Tabla 1. Todos los
resultados se listan como el porcentaje de inhibición de la polimerasa viral a una concentración de 20µm. En la Tabla 1, el término "nd" se refiere a datos de actividad no determinados.
TABLA 1
Habiendo descrito la invención en detalle y haciendo referencia a las modalidades preferidas de la misma, ' será ' evidente que son-' posibles modificaciones y variaciones sin apartarse del alcance de las reivindicaciones anexas .
Claims (23)
- REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde, A es (a) Cl, (b) Br, (c) CN, . (d) N02, o (e) F; RX es ( a ) arilo , (b) S(0)mR6, (c) (C=0)6R, con la condición de que si R6 es NR7R8, entonces R7 y R8 no sean ambos igual a H (d) (C=0)OR9, ( e) ciano , (f) het, en donde el het está unido mediante un átomo de carbono, (g) Ohet, (h; NR7R8 con la condición de que R7 y R8 no sean ambos igual a H (i) SR 10 (j) Shet, (k) NHCOR12, (1) NHS02R12, (m) C?_7alquilo que está parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes del grupo 10 R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, halo, (C = 0)Cx_ 7alquilo, o SOmR9, o (n; C?_7alquilo que está sustituido por uno.o más sustituyentes del grupo R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, halo, (C=0) d_7alquilo, 15 o S-OmR9; - . . . . R es (a) H, (b) halo, ( c) arilo, 20 (d) S (0)mR6. (e) (C = 0) R6, (f) (C=0)OR9, ( g) ciano, (h) het, en donde el het está unido mediante 25 un átomo de carbono, (j) Ohet, (k) NR7R8, (1) SR10, (m) Shet (n) NHCOR12, (o) NHS02R12, o (p) C?_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes del grupo R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, halo, (C=0) C?_7alquilo, o SOmR9, o (q) R1 junto cón R2 forman un carbocíclico o het que puede estar sustituido opcionalmente por NR7R8, o C'?-7alquilo que puede estar sustituido opcionalmente por Rl es (a) C?_7alquilo, (b) NR7R8 (c) arilo, o (d) het, en donde el het está unido mediante un átomo de carbono; R y R8 son independientemente (a) H, (b) arilo, (c) C?_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de NR10R10, R ,1111, S0mR3, CONRl???rR.1i0U, o halo, o, (d) R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un het; R^ es (a) arilo, (b) het, (c) C3-8CÍcloalquilo, (d) metilo, o (e) C2-7alquilo que puede estar parcialmente • insáturado . y está • sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de NR10R10, R11, SH, CONR10R10, o halo; (a) H, (b) metilo, o (c) C2_7alquilo sustituido opcionalmente por OH; (a) ORio (b) Ohet, (c) Oarilo, (d) C02R10, (e) het, (f) arilo, (g) CN, o (h) C _8CÍcloalquilo que puede estar parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de R 11 , NR ,7n R8B, SOmR , o C?_7alquilo sustituido opcionalmente por R11, NR7R8, o SOmR9; R 12 es (a) H, . (b) het, ( c) arilo, (d) C3_8cicloalquilo, ( e ) metilo , o (f) C2_7alquilo sustituido opcionalmente por NR7R8 o R11; R 13 es (a) (P = Q) (OR14) 2, (b) CO (CH2) nCON (CH3) - (CH2) nS03"M+, (c) un aminoácido, (d) C(=0) arilo, o (e) C (=0) C?_7alquilo sustituido opcionalmente por NR7R8, arilo, het, C02H, u 0(CH2)nC02R14; R14 es (a) H, o (b) C?_7alquilo; cada n es independientemente 1, 2, 3, 4 ó 5; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; M es sodio, potasio, o litio; arilo es un radical fenilo o un radical bicíclico carbocíclico ortofusionado - en donde al menos - un anillo es aromático; en donde cualquier arilo está sustituido opcionalmente " con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, OH, ciano, C02R14, CF3, C?_6alcoxi, y C?_6alquilo que puede estar sustituido adicionalmente por uno a tres grupos SR14, NR1 R14, OR14, o C02R14; het es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cuatro (4), cinco (5), seis (6), o siete (7) miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y nitrógeno, que se fusiona opcionalmente a un anillo de benceno, o cualquier grupo bicíclico heterociclico; en donde cualquier het está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, OH, ciano, fenilo, C02R14, CF3, Ci-ealcoxi, oxo, oxima, y C?_6alquilo que puede estar sustituido adicionalmente por uno a tres grupos SR14, NR1 R14, OR14, o C02R14.
- 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde A es Cl .
- 3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de CH2-morfolina, alquinil-CH2OH, CH2 - ( tet rahidro-2H-piran-4-ilo) , y (CH2)3OH.
- 4. El compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste de N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -3-cinolincarboxamida ; N- (4-clorobencil) -4-hidroxi-6- (4 -morfol ini lmet il ) -3-cinolincarboxamida; 3-{ [ (4-clorobencil) amino] carbonil } - 4 -hidroxi- 6-cinolincarboxi lato de metilo; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-6- (hidroximetil) -3-cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -8- (ciclopropiletinil) -4 -hidroxi- 6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3 -cinolincarboxamida ; N- (4 -clorobencil) -8- [3- (dimetilamino) -1-propinil] -4-hidroxi-6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida ; N- ( -clorobencil) -4-hidroxi-8- (4-hidroxi-l-butinil) - 6- ( 4-morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida; N- (4-clorobencil) -4-hidroxi-8-[ (1-hidroxiciclohexil)etinil]-6-( 4 -morfolinilmetil )-3-cinol incarboxamida; N- (4 -clorobencil) -8- 3, 3-diciclopropil-3-hidroxi-l-propinil) -4-hidroxi-6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida; N^ (4-clorobencil)_-4-hidroxi-8- [ (-3S ).-3-.hidroxi- 1-butinil] -6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3 -cinolincarboxamida ; 8-3- [ (aminocarbonil) amino] -3-metil-l-butinil}-N- (4-clorobencil) -4 -hidroxi-6- ( 4-morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida; N- (4-clorobencil) -4-hidroxi-8- [ 3 -metil -3- (4-tioxo- 1, 3, 5-triazinan-l-il) -1-butinil] -6- (4-morfolinilmetil ) -3 -cinolincarboxamida; N- (4-clorobencil) -4-hidroxi-8- [ (3R) -3-hidroxi-l-butinil] -6- (4-morfolinilmetil) -3 -cinolincarboxamida; N- (4-clorobencil) -4-hidroxi-6- ( 4 -morfolinilmetil ) -8- {4-[(4R)-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il]-l-butinil}-3-cinol incarboxamida ; N- (4-clorobencil) -8- [3- (1, l-dióxido-4 -tiomorfolinil ) -1-propinil] -4 -hidroxi- 6- ( 4 -morfolinilmetil )-3-cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 8- (5-hidroxi-l-pentinil) - 6- ( 4-morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida ; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8-{ [ (IR, 2S) -2-hidroxiciclopentil]etinil}-6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida; N- ( -clorobencil) -4-hidroxi-8- ( 3 -hidroxi -3 -meti 1-1-butinil) -6- ( -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida ; N- (4-clorobencil) -8- [3- (4, 5-dicloro-lH-imidazol-l-il) -1-propinil] -4 -hidroxi- 6- (4 -morfol inilmetil ) -3-cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 8- (3 -hidroxi -1-propinil) - 6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida ; N- (4-clorobencil) -8- (ciclopropiletil) -4-hidroxi-6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida ; N- (4-clorobencil) -8- [3- (dimetilamino) -1-propil] -4 -hidroxi-6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida ; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- ( 4 -hidroxi -1 -butil) - 6- (4-morfolinilmetil) -3-cinolincarboxamida; N- (4-clorobencil)"-4-hidroxi-8- ( [ ( 1-hidroxiciclo-hexil) etil] -6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida ; N- ( 4 -clorobencil) -8- (3, 3-diciclopropil-3-hidroxi-l-propil) -4 -hidroxi-6-( 4 -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida; N- (4-clorobencil) -4-hidroxi-8- [ (3S) -3-hidroxi-l-butil] -6- ( 4-morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida ; 8- { 3- [ (aminocarbonil) amino] -3-met il-1 -but il } -N- ( 4 -clorobencil) -4-hidroxi-6- (4-morfolinilmetil) -3-cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 8- [3 -metil-3- (4-tioxo- 1, 3, 5-triazinan-l-il) -1-butil] -6- (4 -morfolinilmetil ) - 3 -cinolincarboxamida ; N- (4-clorobe?cil) -4-hidroxi-8- [ (3R) -3-hidrcxi-l-butil] -6- ( 4-morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida ; N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 6- ( 4 -morfolinilmetil ) -8- {4-[(4R)-2-oxo-l, 3-oxazolidin-4-il] -1-butil} -3-cinolincarboxamida; N-(4-clorobencil)-8-[3-(l, 1-di óxido -4 -tiomorfolinil ) - 1-propil] -4-hidroxi-6- (4 -morfolinilmetil) -3-cinolincarboxamida; N- (4-clorobencil) -4-hidroxi-8- (5-hidroxi-l-pentil) -6- ( 4 -morfolinilmetil) -3 -cinolincarboxamida; 7§ N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8-{ [ (IR, 2S) -2-hidroxiciclopentil] etil}-6- (4-morfolinilmetil) -3-cinol incarboxamida; N- (4-clcrobencil) -4-hidroxi-8- ( 3 -hidroxi -3 -met il-1 -butil) -6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida ; N- (4-clorobencil) -8- [3- (4, 5-dicloro-lH-imidazol-l-il)-l-propil]-4-hidroxi-6-(4-morfolinilmetil)-3-cinolincarboxamida; N- (4-clorobencil) -4-hidroxi-8- (3-hidroxi-l-propil) -6- ( 4 -morfolmilmet il ) -3-cinolincarboxamida ; N- (4-clorobencil) -4-hidroxi-8- (3-hidroxi-l-propinil) - 3-cinol incarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4 -hi droxi- 8- (4 -hidroxi- 1-butinil) - 3-cinolincarboxamida ; N-( 4 -clorobencil) -4-h.idroxi.-8- (3-hidroxi-l-propinil) - 6- ( tet rahidro-2H-piran- 4 -ilmetil) -3-cinolincarboxamida; N- (4-clorobencil) -4-hidroxi-8- (feniletinil) - 6- ( tetrahidro-2H-piran-4-il etil) -3-cinolincarboxamida; N- (4-clorobencil) -4-hidroxi-8- (3-hidroxi-3-fenil-l-propinil) -6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -3-cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 8- (4 -hidroxi -1-bu inil) - 6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -3-cinolincarboxamida; N-(4-clorobencil)-8-[3- (dimetilamino) -1-propinil] -4-hidroxi-6- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil) -3-cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 8- { [ (lR,2R)-l-hidroxi-2-metilciclohexil] etinil}4-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -3-cinolincarboxamida ; N-(4-clorobencil) -4 -hidroxi- 8- { 4 - [ (4R) -2-oxo-l, 3-oxazoIidin-4-il] -l-butinil}-6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -3-cinolincarboxamida ; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- (3-hidroxi-l-propil) -6- (tetrahidro-2H-piran- -ilmetil ) - 3 -cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- (feni Letil) - 6- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil) -3-cinol incarboxamida ; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- (3-hidroxi-3-fenil-l-propil) - 6-r (tetrahidro-2H-piran--4-i lmeti 1 ) -3-cinol incarboxamida ; N- (4-clorobencil) -4-hidroxi-8- (4-hidroxi-l-butil) -6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil )-3-cinolincarboxamida; N- (4-clorobencil) -8- [3- (dimetilamino) -1-propil] -4 -hidroxi-6- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmet il ) -3-cinolincarboxamida ; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8-{ [ (lR,2R)-l-hidroxi-2-metilciclohexil]etil}-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -3-cinolincarboxamida ; N-(4-clorobencil) -4 -hidroxi- 8- { 4- [ (4R)-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il] -1-butil} -6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -3-cinolincarboxamida .
- 5. Una composición de la materia que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (II) : o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, -en donde , A es (a)!- Cl,- ' (b) Br, (c) CN, (d) N02, o (e) F; R1 es (a) arilo, (b) S(0)mR6, (c) (C=0) R, con la condición de que si Re e s NR7R8 , ent once s R7 y R8 no s e an ambo s igua l a H (d) (C=0)0R9, ( e) ciano, (f) het, en donde el het está unido mediante un átomo de carbono, (g) Ohet, (h) NR7R8 con la condición de que R7 y R8 no sean ambos igual a H (i) SR10, (j) Shet, 10 (k) NHCOR12, (1) NHS02R12, (m) C?_7alquilo que- está parcialmente insaturado sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes del grupo 15 R11, -OR13, -.'SR10, SR13, NR7R8, halo, (C=0) C?_7alquilo, o SOmR9, o (n: C?_7alquilo que está sustituido por uno o más sustituyentes del grupo R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, halo, (C=0)C?-7alquilo, 20 o SOmRy; R' es (a) H, (b) halo, ( c ) arilo, 25 (d) S(0)mRe (e) (C=0)R\ (f) (C=0)OR9, (g) ciano, (h) het, en donde el het está unido mediante un átomo de carbono, (i) OR10, (j) Ohet, (k) NR7R8, (1) SR10, 10 (m) Shet , (n) NHCOR12, (o) NHS02R12, ÍP) C C??--77aallqquuiilo que puede estar parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente .15 por uno . o más .sus t tuyentes del grupo R 11 OR 13 SR 10 SR 13 NR >7'R, C halo (C = 0) C?_7alquilo, o SOmR , o (q) R1 junto con R2 forman un carbocíclico o het que puede estar sustituido opcionalmente por 20 NR 7'nR8°, C?_7alquilo que puede estar sustituido opcionalmente por OR 14 ; R° es ( a ) C?_7alquilo , (b) NR7R8 25 ( c ) arilo , o (d) het, en donde el het está unido mediante un átomo de carbono; R7 y R8 son independientemente (a) H, 4. (b) arilo, (c) C?_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de NR10R10, R11, SOmR9, CONR10R10, o halo, o, (d) R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos 'forman un het; Ry es ( a ) a ri 1 o , (b) het, (c) C _8CÍcloalquilo, (d) metilo , o (e) C2_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de NR10R10, R11, SH, CONR10R10, o halo; (a) H, (b) metilo , o (c) C2_7alquilo sustituido opcionalmente por OH; R 11 es (a) ORio, (b) Ohet, ( c) Oarilo, (d) C02R10, (e) het , ( f ) arilo, (g) CN, (h) C3_aCÍcloalquilo que puede estar parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de R11, NR7R8, SOmR9, o C1_7alquilo sustituido opcionalmente por R11, NR7R8, o SOmR9; R 12 es (a) H, (b) het, (c) arilo, (d) C3_8cicloalquilo , (e ) metilo, o (f) C2_7alquilo sustituido opcionalment e por NR7R8 o R11; R 13 es (a) (P = Q) (OR1 )2, (b) CO(CH2)nCON(CH3) - ( CH2 ) nS03"M+ , (c) un aminoácido, (d) C(=0) arilo, o (e) C (=0) C?_7alquilo sustituido opcionalmente por NR7R8, arilo, het, C02H, u 0(CH2)nC02R14; R14 es (a) H, o (b) C?-7alquilo; cada n es independientemente 1, 2, 3, 4 ó 5; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; M es sodio, potasio, o litio; arilo es un radical fenilo o un radical bicíclico carbocíclico ortofusionado en donde al menos un anillo es aromático; en donde cualquier arilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, OH, ciano, C02R14, CF3, Ci-ealcoxi, y C?_6alquilo que puede estar sustituido adicionalmente por uno a tres grupos SR14, NR1 R14, OR14, o C02R14; het es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cuatro (4), cinco (5), seis (6), o siete (7) miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y nitrógeno, que se fusiona opcionalmente a un anillo de benceno, o cualquier grupo bicíclico heterociclico; en donde cualquier het está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, OH, ciano, fenilo, C02R14, CF3, C?_6alcoxi, oxo, oxima, y Ci-ealquilo que puede estar sustituido adicionalmente por uno a tres grupos SR14, NR14R14, OR14, o C02R14. y un portador farmacéuticamente eficaz.
- 6. La composición según la reivindicación 5, en donde A es Cl.
- 7. La composición según la reivindicación 5, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de CH2-morfolina, alquinil-CH20H, CH2- ( tet rahidro-2H-piran-4-ilo) y (CH2)30H.
- 8. La composición según la reivindicación 5, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -3-cinolincarboxamida;. N-- .4-clorobencil) -4-hidroxi- 6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3-cino lincarboxamida; 3- { [ (4-clorobencil) amino] carbonil] -4-hidroxi-6-cinolincarboxilato de metilo; N- (4-clorobencil) -4-hidroxi-6- (hidroximetil) --3-cinolincarboxamida; N- (4-clorobencil) -8- ( ciclopropi let inil ) - 4 -hidroxi- 6- ( 4 -morfolin ilmetil) -3 -cinolincarboxamida; N- (4-clorobencil) -8- [3- (dimetilamino) -1-propinil] -4 -hidroxi-6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida ; N- ( 4 -clorobencil ) -4 -hidroxi-d- ( 4 -hidroxi-1-butinil ) - 6- ( -morfolinilmetil ) -3-cinol incarboxamid ; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- [ (1-hi'droxiciciohexil ) etinil] -6- ( 4 -morfbl ini lmetil ) -3-cinolin.carboxamida ; . . . N- ( 4 -cl oro'bencil ) -8- (3, 3-diciclopropil-3 -hidroxi-1-propinil) -4 -hidroxi- 6- (4-morfolinilmetil) -3-cinolincarboxamida; N- ( -clorobencil) -4-hidroxi- 8- [ (3S) -3- hidroxi-1-butinil] -6- ( 4-morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida ; 8-3- T (aminocarbonil) amino] -3-metil- l-butinil}-N~ (4-clorobencil) -4- idro i- 6- ( 4 -morfol inilmet il ) -3-cinolincarbexamida; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- [3 -metil -3- (4-tioxo- 1, 3, 5-triazinan-l-il) -1-butinil] -6- (4-morfolinilmetil) -3-cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- [ (3R) -3-hidroxi-l-butinil] -6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 6- (4 -morfolinilmetil ) -8 - {4-[(4R)-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il] -1-but inil } -3-cinolincarboxamida; N- (4-clorobencil) -8- [3- (1, 1 -dióxido-4-tiomorfolinil ) l-propinil]-4-hidroxi-6-(4 -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida ; JM- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 8- (5-hidroxi-l-pentinil) 6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida ; N- ( -clorobencil) -4-hidroxi-8-{[(lR,2S)-2-hidro iciclopentil ]etinil}-6-(4 -morfolinilm.etil ) -3-cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 8- (3-hidroxi-3-metil-l-butinil) -6- ( 4 -morfolinilmetil) -3 -cinolincarboxamida ; N- (4 -clorobencil) -8- [3- (4, 5-dicloro-lH-imidazol-l-il )- 1-propinil] -4 -hidroxi- 6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- (3-hidroxi-l-propinil) 6- (4-morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida; N- (4-clorobencil) -8- (ciclopropiletil) -4-hidroxi-6- (4-morfolinilmetil) -3-cinolincarboxamida ; N-(4-clorobencil)-8-[3- (dimetilamino) -l-propil]-4-hidroxi-6- ( 4-morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida ; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- (4-hidroxi-l-butil) -6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3 -cinolincarboxamida ; N- (4-clorobencil) -4-hidroxi-8- ( [ (1-hidroxiciclo-hexil) etil] -6- ( 4 -morfolinilmet il )-3-cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -8- (3, 3-diciclopropi 1-3 -hidroxi- 1-propil) -4 -hidroxi- 6- (4-morfolinilmetil) - 3-cinolincarboxamida; i N- (4-clorobencil) -4-hidroxi-8-[ (3S) -3-hidroxi-l-butil] -6- ( 4 -morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxami da ; 8- { 3- [ (aminocarbonil) amino] -3 -metil -1-butil } -N- ( 4 -clorobencil) - -hidroxi-6- ( 4-morfolinilmet il ) -3-cinolincarboxamida; . . . . - • N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- [ 3 -metil-3 - (4-tioxo- 1, 3, 5-triazinan-l-il) -1-butil] -6- (4 -morfolinilmet il ) - 3-cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8-[ (3R) -3-hidroxi-l-butil] -6- ( 4-morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida ; N- (4-clorobencil) -4-hidroxi-6- (4 -morfolinilmetil ) -8- {4-[(4R)-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il] -1-butil } -3-cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -8- [3- (1, 1-dióxido-4 -tiomorfolinil ) - l-propil]-4-hidroxi-6- ( 4-morfólinilmetil ) -3- cinolincarboxamida; N- (4-clorobencil) -4-hidroxi-8- (5-hidroxi-l-pentil) -6- ( 4-morfolinilmetil ) -3-cinolincarboxamida ; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- { [ (IR, 2S) -2- hidroxiciclopentil] etil} -6- ( 4 -morfolinilmet il ) -3- cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 8- (3 -hidroxi -3 -metil- 1- butil) -6- ( 4 -morfolinilmet il ) -3-cinolincarboxamida ; N- (4-clorobencil) -8- [3- (4, 5-dicloro-lH-imidazol-l- il) -1-propil] -4 -hidroxi- 6- ( 4 -morfolinilmet il )-3- cinolincarboxamida; N- ( 4 -clor'obenpil ) -4 -hidroxi- 8- (3-hidroxi-l-propil) -6- ( 4 -rnorfollnilmet il ) -3-cinolincarboxamida ; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- (3-hidroxi-l -propinil) - 3-cinol incarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- (4-hidroxi-l-butinil) - 3-cinolincarboxamida ; N- (4 -clorobencil) - -hidroxi.-8- (3-hidroxi-l-propinil) - 6- ( tet rahidro-2H-piran-4 -ilmet il ) -3- cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 8- (feniletinil) -6-• ( tet rahidro-2H-piran- -i lme til ) - 3-cinolincarboxamida ; N-(4-clorobencil)-4-hidroxi-8- ( 3 -hidroxi -3 -feni 1-1-propinil) -6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -3-cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- (4-hidroxi-l-butinil) -6- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil ) -3-cinol incarboxamida ; N- (4 -clorobencil) -8- [3- (dimetilamino) -1-propinil] -4 -hidroxi-6- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil ) -3-cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi -8 - { [ (lR,2R)-l-hidroxi-2-met 11ciciohexil ] etinil}-6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -3-cinolincarboxamida ; N-(4-clorobencil) -4 -hidroxi- 8- { 4-[(4R)-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il] -l-butinil}-6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil ) -3-cinolincarboxamida ; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- ( 3 -hidroxi -1 -propil) -6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil ) -3-cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- (feniletil) -6- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil ) -3-cinolincarboxamida ; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8-(3-hidroxi-3-fenil-l-propil) -6- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil) -3-cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8- (4-hidroxi-l-butil) -6- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil ) -3-cinolincarboxamida; N- (4 -clorobencil) -8- [3- (dimetilamino) -1-propil] -4 -hidroxi-6- (tet rahidro-2H-piran-4 -ilmet il ) -3-cinolincarboxamida; N-(4-clorobencil)-4-hidroxi-8-{ [ (lR,2R)-l-hidroxi-2-metilciclohexil] etil} -6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -3-cinolincarboxamida ; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-8-{4-[(4R)-2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il] -1-butil} -6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -3-cinolincarboxamida .
- 9. Un método para tratar o prevenir una infección viral, que comprende administrar a un mamífero que necesita de este tratamiento, un compuesto según la reivindicación 1.
- 10. El método según la reivindicación 9, en donde la infección viral es una infección por virus de herpes.
- 11. El método según la reivindicación 9, en donde el mamífero es un ser humano.
- 12. El método según la reivindicación 9, en donde el mamífero es un animal de ganado o de compañía .
- 13. El método según la reivindicación 10, en donde la infección es virus tipo 1, 2, 6, 7, u 8 de herpes simplex, virus de varicela zoster, citomegalovirus humano, o virus epstein-Barr.
- 14. El método según la reivindicación 9, en donde la cantidad administrada es de entre aproximadamente 0.1 y 300 mg/kg de peso corporal.
- 15. El método según la reivindicación 14, en donde la cantidad administrada es de entre aproximadamente 1 y 30 mg/kg de peso corporal.
- 16. El método según la reivindicación 9, en donde el compuesto se administra parenteral, intravaginal, intranasal, tópica, oral, o rectalmente.
- 17. Un método para inhibir una polimerasa de ADN viral, que comprende poner en contacto la polimerasa con una cantidad inhibidora eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.
- 18. El método según la reivindicación 17, en donde la polimerasa y el compuesto se ponen en contacto in vitro.
- 19. El método según la reivindicación 17, en donde la polimerasa y el compuesto se ponen en contacto in vi vo .
- 20. El compuesto seleccionados del grupo que consiste de: N- (4-clorobencil) -4-hidroxi-6- ( 4 -morfolinilmetil) -3 -cinolincarboxamida; 3- { [ (4-clorobencil) amino] carbonill-4-hidroxi-6-cinolincarboxilato de metilo; y N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi -6- (hidroximetil) -3-cinoli-ncarboxamida ; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 21. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para utilizarse en tratamiento médico.
- 22. El compuesto según la reivindicación 21, en donde el tratamiento es el tratamiento o prevención de una infección viral por herpes.
- 23. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para preparar un medicamento para tratar o prevenir una infección viral por herpes en un mamífero.
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