MXPA02009250A

MXPA02009250A - 4-hidroxi-1,8-naftiridin--3-carboxamidas como agentes antivirales.

Info

Publication number: MXPA02009250A
Application number: MXPA02009250A
Authority: MX
Inventors: Valerie A Vaillancourt
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 2000-03-21
Filing date: 2001-03-15
Publication date: 2003-03-12
Also published as: AU2001243241A1; KR20030013378A; HK1054037A1; EP1265896A1; BR0108845A; US20020007066A1; NZ521523A; JP2003528102A; ZA200207535B; US6413958B2; CN1418214A; AR030195A1; WO2001070742A1; CA2399991A1

Abstract

Un compuesto de la formula (IV): (ver formula) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se definio en la especificacion.

Description

4-HIDROXI-l , 8-NAFTIRIDIN-3-CARBOXAMIDAS COMO AGENTES ANTIVIRALES ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la invención La presente invención proporciona 1.8-naftiridinas novedosas, que son útiles como agentes antiviralés (por ejemplo, como agentes contra los virus- de la familia del herpes) . 2. Descripción tecnológica Los virus del herpes comprenden una gran familia de virus de AND con doble cadena. Los mismos también son una fuente de la mayoría de enfermedades virales comunes en el hombre. Ocho de los virus de herpes, virus de herpes simple tipos 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2), virus de varicela zoster (VZV), citomegalovirus humano (HCMV) , virus epstein-Barr (EBV) y los virus de herpes humano 6, 7 y 8 (HHV-6, HHV-7 y HHV-8), han mostrado que infectan a los seres humanos . El HSV-1 y el HSV-2 provocan' lesiones herpéticas en los labios y genitales, respectivamente. Ocasionalmente también provocan Infecciones oculares y encefalitis. El HCMV provoca defectos de nacimiento en lactantes y una variedad de enfermedades en pacientes inmunocomprometidos tales como por ejemplo, retinitis, neumonía y enfermedades gastrointestinales . El VZV es el agente provocador de la varicela y el herpes zoster. El EBV provoca ononucleosis infecciosa. Éste también puede provocar linfomas en pacientes inmunocomprometidos y se ha asociado con el linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo y enfermedad de Hodgkins. El HHV-6 es el agente provocador de la roseóla y puede estar asociado con esclerosis múltiple y el síndrome de fatiga crónica. La asociación de la enfermedad por HHV-7 no es .clara, aunque puede estar implicada en algunos casos de roseóla. El HHV-8 se ha asociado con el sarcoma de- Kaposi,' linfomas con- base en' cavidades corporales y mieloma múltiple. La patente de los Estados Unidos No. 4,826,837 expone 4 -hidroxicinolin-3-carboxamidas y su uso para el tratamiento de enfermedades neoplásicas e infecciones graves y crónicas de origen tanto bacteriano como viral en mamíferos. La patente de los Estados Unidos No. 4,886,800 expone ácidos 4 -sus ti tuidos -ci nol in-3-carboxilicos y derivados de 3-acil-4 -sus ti tuida- cinolina y su uso como depresivos del sistema nervioso central. Las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,753,666 y 5,891,878 y WO 97/04775 exponen 1-alquil-sustituidas-quinolon-3-carboxamidas que se afirma tienen utilidad terapéutica via la inhibición de la Fosfodiesterasa IV esterasa y/o la del factor de necrosis tumoral actividad. La WO 99/38867 expone derivados de 1-cicloalquil- 1 , 8 -naftiridin-4 -ona ; las sales farmacológicamente aceptables o solvatos de la misma; y un inhibidor de fosfodiesterasa IV que contiene cualesquiera de los anteriores como un ingrediente activo. . La WO 99/07704 expone- N-l-aril y heter-daril 1,8 naftiridinas como inhibidores de fosfodiesterasa IV. La PCT/US98/25192 cedida de manera mancomunada expone 4-hidroxiquinolin-3-carboxamidas e hidrazidas como agentes antivirales. A pesar de las enseñanzas anteriores, todavía existe una necesidad en la técnica por compuestos novedosos que demuestren una actividad antiviral conveniente .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos novedosos que demuestran actividad antiviral. Más específicamente, los compuestos son 4-hidroxi [ 1 , 8 ] naftiridin-3-carboxamidas que son útiles como agentes antivirales, en particular contra los virus del herpes. Incluso más específicamente, los compuestos son de la fórmula (IV) Un compuesto de la fórmula IV: IV o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde , R1 es (a) Cl, (b) Br, (c) CN, (d) N02, o ( e ) F ; R , R y R se seleccionan independientemente de: (a H, (b halo , (c arilo, (d S(0)mR6. (e (C=0) R6, (f (C=0)OR9, (g ciano , (h het, en donde el het está unido mediante un átomo de carbono, 10 (i OR10, (j Ohet, (k NR7R8, (1 SR10, (m Shet, 15 (n NHCOR12, (o NHS02R12, o (P C?_ alquilo que puede estar parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes del grupo 20 R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, halo, (C=0) C?_7alquilo, o SOmR9; R* es (a) C?_ alquilo, (b) NR7R8 25 ( c ) a ilo, o (d) het, en donde el het está unido mediante un átomo de carbono; R7 y R8 son independientemente (a) H, (b) arilo , (c) C?_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de NR10R1CI, R11, SOmR9, CONR10R10, o halo, o, (d) R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un het; Rs es (a ) arilo, (b) het, (c) C3_8cicloalquil? , ' . (d) metilo, o (e) C2_ alquilo que puede estar parcialmente insaturado y está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de NR10R10, R11, SH, CONR10R10, o halo; (a) H, (b ) metilo , o (c) C2_7alquilo sustituido opcionalmente por OH; R 11 es (a OR10, (b Ohet , (c Oarilo, (d C02R10, (e het, (f arilo, o (g CN, R ?2 es (a H, (b het , (c arilo, (d C3_8CÍcloalquilo, (e metilo, o (f C2_7alquilo sustituido opcionalmente por NR7R8 o R11; R 13 es (a (P = Q) (OR14)2, (b CO(CH2)nCON(CH3) -(CH2)nS03_M+, (c un aminoácido, (d C (=0) arilo, o 'e) C (=0) C?_7alquilo sustituido opcionalmente por NR7R8, arilo, het C02H, u R14 es (a) H, o (b) C?_7alquilo; cada n es independientemente 1, 2, 3, 4 ó 5; cada na es independientemente 0, 1 ó 2; M es sodio, potasio, o litio; arilo es un radical fenilo o un radical biciclico carbocíclico ortofusionado en donde al menos un anillo es aromático; en donde cualquier arilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes selejccionados del grupo que consiste de halo, OH, ciano, C02R14, CF3, C?_6alcoxi, y Ci-ealquilo que puede estar sustituido adicionalmente por uno a tres grupos S R1 4 , N R 1 4 R1 4 , O R 1 4 , o C02R1 4 ; het es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cuatro (4), cinco (5), seis (6), o siete (7) miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y nitrógeno, que se fusiona opcionalmente a un anillo de benceno, o cualquier grupo biciclico heterocíclico; en donde cualquier het está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, OH, ciano, fenilo, C02R14, CF3, C?_6alcoxi, oxo, oxima, y Ci-ßalquilo que puede estar sustituido adicionalmente por uno a tres grupos SR14, NR14R14, OR14, o C02R14. En modalidades particularmente preferidas, R3 es ya sea CH2-morfolina , CH2- ( tetrahidro-2H-piran-4 -ilo), alquinil-CH2OH o (CH2)3OH. Otra modalidad de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (IV) como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un portador farmacéuticamente aceptable. . ... En modalidades preferidas, la composición de preferencia comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o sal . Todavía otra modalidad de la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad" o condición en un mamífero provocada por una infección viral, en particular una infección viral por herpes, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Una modalidad adicional de la presente invención comprende el uso de un compuesto de la fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar o prevenir enfermedades o trastornos provocados por una infección viral, y en particular una infección viral por herpes . Una modalidad final de la presente invención comprende un método para inhibir una polimerasa de ADN viral, que comprende poner en contacto { i n vi tro o in vivo ) la polimerasa con una cantidad • inhibidora eficaz de un compuesto de la fórmula (III) o de la fórmula (IV) o una sal _ -farmacéu icamente aceptable del mismo. Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos que tengan actividad biológica. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas novedosas . Todavía otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para tratar una enfermedad o condición en un mamífero provocada por una infección viral, particularmente una infección por virus de herpes. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para inhibir una polimerasa de ADN viral. Estos y otros objetivos, serán fácilmente evidentes para aquellos expertos en la técnica según se haga referencia a la descripción detallada de la modalidad preferida.

Descripción detallada de la modalidad preferida Para describir la modalidad preferida, por claridad se utilizará cierta terminología. Esta terminología pretende abarcar la modalidad mencionada, así. como también todos los equivalentes técnicos que se apliquen de una forma similar para un fin similar para llegar a un resultado similar. 1. Definiciones terminológicas Se utilizan las siguientes definiciones, a menos que se describa de otra manera: halo es flúor, cloro, bromo, o yodo. Alquilo denota grupos tanto rectos como ramificados; aunque se hace referencia a un radical individual tal como por ejemplo, "propilo" abarca únicamente el radical de cadena recta, un isómero de cadena ramificada tal como por ejemplo, "isopropilo" al que se hace referencia específicamente. Cuando alquilo puede estar parcialmente insaturado, la cadena de alquilo puede comprender uno o más enlaces dobles o triples (por ejemplo, 1, 2, 3, o 4) en la cadena. Arilo denota un radical fenilo o un radical bicíclico carbocíclico ortofusionado, en donde al menos un anillo es aromático. Het es un anillo saturado o insaturado de cinco (5), seis (6), o siete (7) miembros que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno sin peróxido, azufre, y nitrógeno; que se fusionan a un anillo de benceno, o cualquier grupo bicíclico heterocíclico. . Het incluye "heteroarilo", que abarca un radical unido mediante un anillo de carbono de un anillo monocíclico aromático que contiene cinco o seis átomos en el anillo que consiste de carbono y 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados cada uno del grupo que consiste de oxigeno sin peróxido, azufre, y N(X) en donde X está ausente o es H, O, C?_4alquilo , fenilo o bencilo. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que los compuestos de la invención que tienen un centro quiral pueden existir y se pueden aislar en formas , ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Se debe entender que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautomérica, o es tereoisomérica, o una mezcla de las mismas, de un compuesto de la invención, que posee las propiedades útiles descritas en la presente, sigue siendo bien sabido en la técnica la manera de preparar las formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de las formas racémicas mediante técnicas de recristalización, mediante la síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral, o mediante separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral) y la manera de .determinar una actividad antiviral utilizando las pruebas estándar descritas en la presente, o utilizando otras pruebas similares que son bien conocidas en la técnica. Al grado en que cualquier compuesto farmacéuticamente activo se exponga o reivindique, se pretende expresamente incluir todos los metabolitos activos producidos in vi vo . El contenido de átomos de carbono de diversas entidades que contienen hidrocarburo se indica mediante un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la entidad, es decir, el prefijo Ci-.-, indica una entidad del número entero "i" al número entero "j" de átomos de carbono, inclusive. De esta forma, por ejemplo, alquilo de C?_ se refiere a alquilo de uno „ a siete átomos de carbono, inclusive. En general, los compuestos de la presente invención se denominan de acuerdo con el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS. Se pueden utilizar las abreviaturas que son bien conocidas para alguien con experiencia normal en la técnica (por ejemplo, "Ph" para fenilo, "Me 'J para metilo, "Et" para etilo", "h" para hora u horas y "rt" para temperatura ambiente) . Los valores específicos y preferidos listados más adelante para los . radicales,. sustituyentes, • y variaciones, son para ilustración únicamente; los mismos no excluyen otros valores definidos dentro de las variaciones definidas para los radicales y sustituyentes. Los compuestos de la invención incluyen los compuestos de la fórmula (I) o (II) que tienen cualquier combinación de valores, valores específicos, más valores específicos y valores preferidos descritos en la presente. 2. La invención La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (IV) : o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde , R1 es (a) Cl, (b) Br, .(c) CN, (d) N02, o .(e) F; R2, R3 y R4 se seleccionan' independientemente de: (a) H, (b) halo, ( c) arilo, (d) S(0)mR6. (e) (C=0)R6, (f) (C=0)0R9, ( g ) ciano , (h) het, en donde el het está unido mediante un átomo de carbono, (i) OR10, (j) Ohet, (k) NR7R8, (1) SR10, (m) Shet, (n) NHCOR12, (o) NHS02R12, o 10 (p) C?_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente por uno o más. sustituyentes del grupo R11, OR13, SR1,0, SR13, NR7R8, halo, (C=0) C?-7alquilo, o SOmR9; 15 . Re es (a) C?_ alquilo, (b) NR7R8 ( c) arilo, o (d) het, en donde el het está unido mediante 20 un átomo de carbono; R7 y R8 son independientemente (a) H, (b) arilo, (c) Ci-Talquilo que puede estar parcialmente 25 insaturado y está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de NR10R10, R11, SOmR9, CONR10R10, o halo, o, ( ; R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un het; R: es (a) arilo, ib) het, (c) C3_8CÍcloalquilo , ( d) metilo, o (e) C2-7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de NR10R10, RX1, .SH, CONR.lüR10, o. halo; . . R10Js (a) H, (b) metilo, o (c) C2-7alquilo sustituido opcionalmente por OH; (a) OR 10 (b) Ohet, (c ) Oarilo , (d) C02R 1i0U, (e) het, (f) arilo, o (g) CN, R12 es (a) H, (b) het, (c) arilo, (d) C3_8cicloalquilo , (e ) metilo , o (f) C2-7alquilo sustituido opcionalmente por NR7R8 o R11; (a) (P = Q) (OR14)2, (b) C0(CH2)nC0N(CH3) - (CH2)nS03~M+, (c) un aminoácido, . (d) C(=0)arilo, o (e) C (=0) C?_7alquilo sustituido opcionalmente por NR7R8, arilo, het C02H, u 0(CH2)nC02R 1i44; RJ es (a) H, o (b) C?-7alquilo; cada n es independientemente 1, 2, 3, 4 ó 5; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; M es sodio, potasio, o litio; arilo es un radical fenilo o un radical bicíclico carbocíclico ortofusionado en donde al menos un anillo es aromático; en donde cualquier arilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, OH, ciano, C02R14, CF3, Cx-ßalcoxi, y C?-6alquilo que puede estar sustituido adicionalmente por uno a tres grupos SR14, NR14R14, OR14, o C02R14; het es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cuatro (4), cinco (5), seis (6), o siete (7) miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y nitrógeno, que se fusiona opcionalmente a un anillo de benceno, . o cualquier grupo bicíclico heterocíclico; en donde cualquier het está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, OH, ciano, fenilo, C02R14, CF3, C?-6alcoxí, oxo, oxima, y C?-6alquilo que puede estar sustituido adicionalmente por uno a tres grupos SR14, NR14R14, OR14, o C02R14. Específicamente, C?-7alquilo puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo, hexilo o heptilo; C3_7cicloalquilo puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o cicloheptilo . Cuando C?_7alquilo está parcialmente insaturado, puede ser específicamente vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1 , 3-butadienilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4 - * pentinilo, 5-hexen-l-inilo , 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo o 5-hexinilo. Los compuestos particularmente preferidos son aquellos en donde R1 es Cl y R3 es ya sea CH2-morfolina, CH2- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilo) , alquinil- CH20H, o (CH2)3OH. Los compuestos específicamente preferidos incluyen de manera enunciativa los siguientes: N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-7-metil [1, 8] naftiridin-3-carboxamida; N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi -7 -metil-6- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil) [1, 8] naftiridin-3-carboxamida; 6-bromo-N- ( 4 -clorobencil ) -4 -hidroxi-7 -metil-[ 1, 8] na ft i ridin- 3 -carboxamida; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-6- (3-hidroxi-l-propinil) -7 -metil [1, 8] naftiridina-3-ca rboxamida; N- ( 4 -clorobencil ) -4 -hidroxi- 6-yodo-7-metil [1, 8]naftiridin-3-carboxamida; N-( 4 -clorobencil) - -hidroxi- 7 -me til- 6- ( 4-morfolinilmetil) [ 1 , 8 ] naft iridin- 3-carboxamida ; y 6-{ [ ( 4-clorobencil ) amino] carbonil } -5-hidroxi-2-metil [ 1 , 8 ] naftiridin-3-carboxilato de metilo. Los siguientes Diagramas 1-3 describen la preparación de los compuestos de la presente invención. Todos los materiales de partida y compuestos finales _ se preparan mediante los procedimientos descritos en estos diagramas o mediante procedimientos análogos de los mismos, que podrían ser bien conocidos para alguien con experiencia normal en la química orgánica. Todas las variables utilizadas en los diagramas son como se definirán más adelante o como en las reivindicaciones. El sistema de anillo básico se puede preparar de acuerdo con el Diagrama 1. Condensación de una 2-aminopiridina sustituida con e toximet ilenmalonato de dietilo y la posterior- ciclización proporciona el éster 1, 8-naftiridi -3-aarboxí liao . El tratamiento de este compuesto con 4-clorobencilamina proporciona la 1, 8-naftiridin-3-carboxamida .

Diagrama 1 Estos sistemas de anillo se pueden elaborar adicionalmente. Un ejemplo de esta elaboración se muestra en el Diagrama 2. El acoplamiento catalizado por paladio del yoduro de arilo con un acetileno tal como por ejemplo., alcohol p'ropargílico y la posterior reducción de la alquina mediante hidrogenación proporciona la 6-(3- hidroxipropil) -1, 8-naftiridin-3-carboxamida .

Diagrama 2 Un segundo ejemplo de una elaboración se representa en el Diagrama 3. La carbometilación catalizada por paladio del yoduro de arilo proporciona el 7 -metiléster .

Diagrama 3 Los compuestos inventivos se pueden utilizar en su forma natural o como sales. En los casos en donde los compuestos sean suficientemente básicos o ácidos para formar sales de ácido o base estable no tóxica, puede ser adecuada la administración de los compuestos como sales. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición "de ácido orgánico formadas con ácidos que formen un anión fisiológico aceptable, por ejemplo, tosilato, metansulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato, y a-glicerofosfato . También se pueden formar sales inorgánicas adecuadas, entre las que se incluyen clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato, y sales de carbonato.

Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener utilizando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo al hacer reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como por ejemplo, una amina con un ácido adecuado para proporcionar un anión fisiológicamente aceptable. También se pueden producir sales de ácidos carboxílicos de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio) . Los compuestos de la presente invención se pueden administrar convenientemente en una composición farmacéutica que contenga el compuesto en combinación con un excipiente adecuado, la composición, será, útil para combatir infecciones virales. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto adecuado para uso antiviral se preparan mediante los métodos y contienen excipientes que son bien conocidos en la técnica. Un compendio generalmente reconocido de estos métodos e ingredientes está en Remington's Pharmaceutical Sciences por E. W. Martin (Mark Publ. Co., 15a. Ed., 1975) . Al grado necesario para formal i zación, esta publicación se incorpora expresamente como referencia. Los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden administrar parenteralmente (por ejemplo, mediante inyección intravenosa, intraperitoneal o intramuscular), tópica, intravaginal, intranasal, oral, o rectalmente, dependiendo de que la preparación se utilice o no para tratar infecciones virales internas o externas . Para administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede combinar con uno o más excipientes y se puede utilizar en la forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas,- y lo semejante. Estas composiciones y preparaciones deben contener al menos 0.1% del compuesto activo. E.1 porcentaje de las composiciones y -preparaciones puede, por supuesto, variarse y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 y 60% del peso de una forma de dosificación unitaria determinada. La cantidad del compuesto activo en estas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá un nivel de dosificación eficaz. Las tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas, y lo semejante también pueden contener lo siguiente: aglutinantes tales como por ejemplo, goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como por ejemplo, fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como por ejemplo, almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y lo semejante; un lubricante tal como por ejemplo, estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como por ejemplo, sacarosa, fructuosa, lactosa o aspartame o se puede agregar un agente saborizante tal como por ejemplo, menta, aceite de Gaulteria, o saborizante de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, ésta puede contener, además de los materiales de los del tipo anterior, un portador líquido, tal como por ejemplo, un aceite vegetal o un polietilenglicol. Pueden estar presentes otros materiales diversos como _ recubrimientos o para de otra manera modificar la forma fisica de la forma de dosificación unitaria sólidas. Por ejemplo, las tabletas, pildoras, o cápsulas se pueden recubrir con gelatina, cero, goma laca o azúcar y lo semejante. Un jarabe o elíxir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructuosa como un agente edulcorante, metilo y propilparabenos como conservadores, un tinte y un saborizante tal como por ejemplo, sabor de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado para preparar cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y prácticamente no tóxica en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo se puede incorporar en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida entre los que se incluyen aquellos que dependen del suministro osmótico como los dispositivos del tipo OROS desarrollados por ALZA Corp. Los compuestos o composiciones también se pueden administrar intravenosamente o intraperitonealmente mediante infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales se pueden preparar en agua, mezcladas opcipnalmente con un surfactante no tóxico. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina, ciclodextrinas, y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones normales de almacenamiento y utilización, estas preparaciones contienen un conservador para evitar el desarrollo de microorganismos . Las formas de dosificación farmacéutica adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que se adaptan para la preparación extemporánea de las soluciones o dispersiones estériles inyectables o que se pueden preparar por infusión, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación final debe ser estéril, fluida y estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento. El portador líquido o vehículo puede ser un solvente o un medio para dispersión de líquidos que comprenda, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos, y lo semejante), aceites vegetales, gliceriloésteres no tóxicos, y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en el caso de las dispersiones o mediante el uso de surfactantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede provocar por diversos antibacterianos y agentes antimicóticos , por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y lo semejante. En muchos casos, se preferirá incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, amortiguadores o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede provocar por el uso en las composiciones de agentes que retarden la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar al incorporar el compuesto activo en la cantidad necesaria en el solvente adecuado con varios de los otros ingredientes mencionados anteriormente, según sea necesario, seguido por esterilización por filtro. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son las técnicas de secado al vacio y liofilización, que proporcionan un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional _ deseado presentes _ en las soluciones filtradas estériles previamente. Para administración tópica, ios compuestos de la presente se pueden aplicar en forma [ pura, es decir, cuando sean líquidos. Sin embargo, en general se deseará administrarlos a la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un portador dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un líquido. Los portadores sólidos útiles incluyen sólidos divididos finamente tales como por ejemplo, talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y lo semejante. Los portadores líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o combinaciones de agua-alcohol/glicol , en las cuales los compuestos de la presente se pueden disolver o dispersar a niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de surfactantes no tóxicos. Se pueden agregar adyuvantes tales como por ejemplo, fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso determinado. Las composiciones liquidas resultantes se pueden aplicar provenientes de almohadillas absorbentes, utilizadas para impregnar vendajes y otros apositos, o rociarse sobre el área afectada utilizando aspersores de tipo bomba o aerosol. También se pueden emplear con los portadores líquidos espesantes tales como por ejemplo, polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales de ácido graso y esteres, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados para formar pastas, geles, ungüentos, jabones untables y lo semejante, para su aplicación directamente a la piel del usuario. Los ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que se pueden utilizar para administrar los compuestos de la fórmula IV a la piel son conocidos para técnica; por ejemplo, véase Jacquet et al. (patente de los Estados Unidos No. 4,608,392), Geria (patente de los Estados Unidos No. 4,992,478), Smith et al. (patente de los Estados Unidos No. 4,559,157) y ortzman (patente de los Estados Unidos No. 4, 820, 508) . Las dosifica?iones^ útiles de los compuestos de la fórmula IV se pueden determinar al comparar su actividad in vi tro, y actividad in vi vo en modelos animales. Los métodos para la extrapolación de dosificaciones eficaces en ratones, y otros animales, para seres humanos son bien conocidos en la técnica; por ejemplo, véase la patente de los Estados Unidos No. 4, 938, 949. El compuesto se administra convenientemente en forma de dosificación unitaria; por ejemplo, que contiene de 5 a 1000 mg, convenientemente de 10 a 750 mg, de .manera más. conveniente, de 50 a 500 mg del ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. La dosis deseada se presenta convenientemente en una dosis individual o como dosis divididas administradas a intervalos adecuados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por dia. La subdosis misma se puede dividir adicionalmente, por ejemplo, en varias administraciones separadas aproximadamente distintas; tales como por ejemplo, inhalaciones múltiples provenientes de un insuflador o mediante la aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo. Para infecciones internas, las composiciones se pueden administrar oralmente o parenteralmente a niveles de dosis, calculados como la base libre, de aproximadamente 0.1 a 300 mg/kg, de preferencia 1.0 a 30 mg/kg de peso corporal del mamífero, y se pueden utilizar en el hombre en una forma de dosificación unitaria, administrada de una a cuatro veces al día en la cantidad de 1 a 1000 mg por dosis unitaria. Para administración parenteral o para administración como gotas, como para infecciones oculares, los compu-estos se presentan en solución acuosa en una concentración de entre aproximadamente 0.1 y 10%, de mayor -preferencia entre aproximadamente 0.1 y 7%. La solución puede contener otros ingredientes, tales como por ejemplo, emulsionantes, antioxidantes o amortiguadores. En general, la concentración de los compuestos de la fórmula I en una composición líquida, tal como por ejemplo, una loción, será de aproximadamente 0.1-25% en peso, de preferencia de aproximadamente 0.5-10% en peso. La concentración en una composición semisólida o sólida tal como por ejemplo, un gel o un polvo será de aproximadamente 0.1-5% en peso, de preferencia de aproximadamente 0.5-2.5% en peso . El régimen exacto para la administración de los compuestos y composiciones expuestas en la presente necesariamente dependerá de las necesidades del sujeto individual que será tratado, el tipo de tratamiento y, por supuesto, la opinión del médico que está atendiendo. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un animal que necesita del tratamiento. En la mayoría de los casos, éste será un ser humano, aunque también se contempla específicamente el tratamiento de ganado (por ejemplo, animales para alimento tales como por ejemplo, vacas, cerdos, cabras, ovejas, ciervos, e.tc.) . animales, de compañía (por ejemplo perros, gatos, peces, caballos y aves) según quede dentro del • alcance de la presente invención. La invención se describirá adicionalmente por los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLO 1 N-(4-clorobencil) -4 -hidroxi-7 -met il [l,8]naftiridin-3- carboxamida Una solución de ácido 4 -hidroxi-7 -metil [ 1 , 8 ] naftiridin-3-carboxí lico (0.204 g) y 4-clorobencilamina (0.12 mL) se calentó a reflujo. A esto se agregó gota a gota tricloruro de fósforo (0.04 mL) . El reflujo se continuó durante 3 h. La mezcla se enfrió y se agregó agua ,para destruir el exceso de PC13. Los solventes se eliminaron. El residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (IX), se secaron y se condensaron. El residuo se adsorbió sobre sílice y se sometió a cromatografía (eluyente MeOH/CH2Cl2 ' al 5%). Las fracciones homogéneas' mediante TLC se condensaron y se trituraron con Et 0/hexanos para proporcionar 0.017 g (5%) del producto deseado como un sólido amarillo. Las características físicas fueron como sigue: p.f. 280-285°C (desc); XH NMR (300 MHz, DMSO) d 13.0, 10.20, 8.63, 8.47, 7.38, 4.52, 2.61; IR (calentamiento) 3186, 3148, 3055, 3034, 1655, 1605, 1570, 1546, 1494, 1333, 1243, 1097, 814, 799, 623 cm"1; MS (El) m/z 327 (M+) , 188, 187, 161, 160, 142, 14 ?7 132, 131, 104; HRMS ( E l ) cal cul ado para C?7H14ClN302 327 . 0775 , encont rado 327 . 0783 .

PREPARACIÓN 1 6-bromo-4-hidroxi-7 -metil [1, 8] naftiridin-3-carboxilato de etilo Una solución de 6-amino-3-bromo-2-metilpiridina (1.89 g) y dietoximet ilenmalonato (2.16 g) se calentó a 110°C durante 30 min. La reacción se enfrió y el residuo se recristalizó a partir de EtOH. El só-lido resultante se disolvió en 45 mL de Ph20. La mezcla se calentó a 250°C durante 3 h. La solución entonces se 'enfrió a temperatura ambiente y el precipitado resultante se recolectó y se secó. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre sílice (Biotage flash 40M, eluyente de MeOH/CH2Cl2 al 2%) . Las fracciones homogéneas mediante TLC se recolectaron y se concentraron para proporcionar 1.075 g (35%) del producto deseado como un sólido amarillo. Las características físicas fueron como sigue: p.f. 270°C (desc.); XH NMR (DMSO-d6) d 12.73, 49, 8.47, 4.21, 2.67, 1.27.

EJEMPLO 2 6-bromo-N- ( 4 -clorobencil ) - -hidroxi-7-metil [1, 8] naftiridin-3-carb oxamida Una solución de 6-bromo-4 -hidroxi-7-metil [ 1 , 8 ] naftiridin-3-carboxilato de etilo (Prep. 1, 0.57 g) y 4 -clorobencilamina (2.59 g) se calentó a 180°C durante 1 h. La' mezcla se enfrió y se diluyó con EtOAc. El precipitado resultante se recolectó y se secó. Las características físicas 'fueron como sigue: p.f. 269-270°C; 1H NMR (DMSO-d6) d 13.21, 10.09, 8.67, 8.62, 7.38, 4.54, 2.71; IR (tendencia) 3028, 2974, 2907, 1653, 1598, 1555, 1526, 1493, 1410, 1354, 1326, 1242, 1096, 806, 639 cm"1; Análisis Calculado para C?7H?3BrClN302 : C, 50.21; H, 3.22; N, 10.33; Encontrado: C, 50.31; H, 3.23; N, 10.17.

EJEMPLO 3 N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-6- (3-hidroxi-l-propinil) 7 -metil [ 1 , 8 ] na ftiridin- 3-carboxamida Una solución de 6-bromo-N- ( 4 -clorobencil ) -4 -hidroxi-7-metil [ 1 , 8 ] naftiridin-3-carboxamida (Ej. 2, 0.244 g) , alcohol propargílico (0.047 g), trietilamina (0.38 mL) y PdCl2(PPh3)2 (0.023g) en 3 mL de DMF se calentó a 90°C durante 2.5 h. La solución resultante se enfrió y se dividió entre EtOAc y agua. El sólido que se formó se filtró y se desechó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se condensaron. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre sílice (Biotage flash 40S, eluyente de MeOH/CH2Cl2 al' 2%, 1 uego • Me0H/CH2Cl2 al 3%. Las fracciones homogéneas mediante TLC se combinaron y se condensaron para proporcionar 0.081 g (35%) del producto deseado como un sólido amarillo.

Las características físicas fueron como sigue: p.f. 279-281°C (desc.); aH NMR (DMSO-d6) d 13.19, 10.12, 8.64, 8.43, 7.38, 5.46, 4.54, 4.40, 2.71; IR (tendencia) 3194, 3065, 2944, 1645, 1597, 1566, 1522, 1488, 1418, 1357, 1257, 1208, 1015, 851, 809 cm"1; OAMS iones de soporte a: ESI+ 381.9 ESI-379.9; HRMS (FAB) calculado para C20H?6ClN3O3 +HX 382.0958, encontrado 382.0960.

PREPARACIÓN 2 2-amino-5-yodo- 6-picolina Una mezcla de 2-amino-6-picolina (5.40 g), ácido peryódico (2.28 g) , y yodo (5.00 g) se calentó en una solución de ácido acético (30 mL ) , agua (6 mL) , y ácido sulfúrico (0.9 mL ) a 80°C durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en 100 L de bisulfito de sodio acuoso al 10%. La solución acuosa se extrajo con dietiléter (3X 100 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con NaOH al 10%, luego se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (eluyente EtOAc) proporcionó un liquido amarillo. El liquido se secó adicionalmente sobre la bomba al vacío, en donde se cristalizó para proporcionar 2-amino-5-yodo- 6-picolina (4.48 g, 38%) . Las características físicas fueron como sigue: XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 7.60, 6.09, 6/05, 2.38.

PREPARACIÓN 3 2-{ [ ( 5-yodo- 6-metil-2-piridinil) amino] metilen } malonato de dietilo Una solución de 2-amino-5-yodo- 6-picolina (Prep 2 4.48 g) y etoximetilenmalonato de dietilo (4.25 mL) se calentó a 95°C durante 1.5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron hexanos (20 mL) y el sólido resultante se filtró, se. lavó con una cantidad mínima de hexanos, y se secó para proporcionar la enamina deseada (6.45 g, 83%) . Las características físicas fueron como sigue: p.f. 138-139°C; tH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.70, 8.96, 8.11, 7.03, 4.21, 4.14, 1.26, 1.24; IR (tendencia) 2989, 1686, 1641, 1603, 1568, 1548, 1421, 1373, 1363, 1333, 1272, 1251, 1232, 1211, 800 cm"1; MS (ESI) m/z 404.9 (M+H)+, 402.9 (M-H)~; Análisis Calculado para C?4H?7IN20 : C, 41.60; H, 4.24; N, 6.93; Encontrado: C, 41.68; H, 4.35; N, 6.83.

PREPARACIÓN 4 4 -hidroxi- 6-yodo-7 -metil [1, 8]naftiridin-3-carboxilato de etilo Una solución de 2- { [ ( 5-yodo-6-metil-2-piridinil ) amino] etilenjmalonato de dietilo Prep 3 (1.09 g) en 20 mL difeniléter se calentó a 250°C durante 2 h con eliminación de etanol vía una trampa Dean-Stark. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron hexanos (15 mL ) y él sólido se filtró, se lavó abundantemente con hexanos, y se secó. El sólido crudo se disolvió en CH2Cl2/MeOH y se adsorbió -sobre "sílice. ' La purificación mediante cromatografía (eluyente CH2C12 (1L), MeOH/CH2Cl2 al 1% (1L), MeOH/CH2Cl2 al 2% (2L)) proporcionó el producto como un sólido amarillo verdoso (0.50 g, 52%) . Las características físicas fueron como sigue: p.f. 275-277°C (desc.); H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.80, 8.72, 8.47, 4.21, 2.74, 1.27; IR (tendencia) 2981, 1718, 1606, 1524, 1407, 1376, 1356, 1319, 1291, 1244, 1192, 1185, 1109, 809, 623 cm"1; MS~ (ESI) m/z 358.9 (M+H)+, 356.9 (M-H)"; Análisis Calculado para C?2HnIN203: C, 40.24; H, 3.10; N, 7.82; Encontrado: C, 40.15; H, 3.05; N, 7.81. EJEMPLO 4 N-( 4 -clorobencil) -4 -hidro i- 6-yodo-7 -met il [ 1 , naftiridin-3-carboxamida Una solución de 4-hidroxi-6-yodo-7-metil [ 1 , 8 ] naftiridin-3-carboxilato de etilo Prep 4 (0.41 g) y 4-clorobencilamina (2.50 mL) se calentó a 180°C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron acetato de etilo (10 mL) y luego hexanos (20 mL) y. el sólido se filtró, se lavó abundantemente con hexanos y se secó. El sólido crudo se disolvió en CH2Cl2/Me0H y se adsorbió sobre sílice. La purificación mediante cromatografía (eluyente CH2C12 (1L), Me0H/CH2Cl2 al 1% (3L), MeOH/CH2Cl2 al 1.5% (1L), MeOH/CH2Cl2 al 2% (2L)) proporcionó el producto deseado como un sólido blanco (0.30 g, 0.66 mmol, 58%) . Las características físicas fueron como sigue: p.f. 276-277°C; *H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 13.17, 10.10, 8.83, 8.66, 7.40, 7.35, 4.54, 2.77; IR (tendencia) 3063, 3022, 2957, 2895, 1650, 1596, 1552, 1521, 1493, 1405, 1352, 1323, 1241, 1095, 807 cm"1; MS (ESI) m/z 453.6 (M+H)+, 451.7 (M-H)-; Análisis Calculado para C?7H13ClN302 : C, 45.01; H, 2.89; N, 9.26; Encontrado: C, 44.92; H, 2.78; N, 9.17.

EJEMPLO 5 6-{ [ ( 4-clorobencil) amino] carbonil }-5-hidroxi-2-metil [ 1 , 8 ] naft iridin-3-carboxilato de metilo c"*>' ?yc ?? Un matraz secado con flama que contenía 5 mL de DMF anhidra se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. A esto se agregó N- ( 4 -clorobencil ) -4 -hidroxi- 6-yodo-7- metil [1, 8] naftiridin-3-carboxamida Ej-4 (0.26 NEt3 (0.16 mL), metanol (0.92 mL), y Pd(PPh3)2Cl2 (0.043 g, 0.061 mmol). La reacción se colocó bajo una atmósfera en balón con CO y se calentó a 70°C durante 24 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en 40 mL de HCl ÍN. El sólido resultante se filtró y se secó, luego se disolvió en CH2Cl2/MeOH y se adsorbió sobre sílice. La purificación mediante cromatografía (eluyente CH2C12 (1L), MeOH/CH2Cl2 ' al 1% (1L), MeOH/CH2Cl2 al 1.5% (1L), MeOH/CH2Cl2 al 2% (1L), MeOH/CH2Cl2 al 2.5% (1L) ) proporcionó el producto deseado como un sólido beige (0.13 g, 59%) . Las características físicas fueron como sigue: p.f. 265-267°C; 1ti NMR (300 MHz, DMSO-de) d 13.28, 10.06, 8.96, 8.69, 7.41, 7.36, 4.55, 3.91, 2.85; IR (tendencia) 1729, 1657, 1602, 1556, 1525, 1494, 1438, 1421, 1358, 1267, 1236, 1195, 1134, 810, 784 cm"1; MS (ESI) m/z 386.0 (M+H)+, 384.1 (M-H)"; HRMS (FAB) calculado para C?9H?6ClN304 +Na 408.0727, encontrado 408.0717.

Prueba de los compuestos inventivos La actividad antiviral de un compuesto de la invención se puede determinar .utilizando modelos farmacológicos que son bien conocidos en la técnica, o utilizando la Prueba A descrita posteriormente. Los compuestos de la fórmula (IV) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles como agentes antivirales. De esta forma, son útiles para combatir infecciones virales en animales, entre los que se incluye el ser humano. Los compuestos en general son activos contra los virus del herpes, y en particular son útiles contra el virus de varicela zoster (ZVZ), el virus Epstein-Barr, el virus de herpes simplex, el virus tipo 8 de herpes humano (HHV-8) y el citomegalovirus (CMV) . Mientras que muchos de los compuestos de la presente invención han mostrado actividad contra la polimerasa de CMV, estos compuestos pueden ser activos contra el citomegalovirus mediante éstos u otros mecanismos de acción. De esta forma, la descripción posterior de estas actividades de los compuestos contra la polimerasa de CMV no significa que limite la presente invención a un mecanismo especifico de acción.

Prueba A El análisis de polimerasa de HCMV se realiza utilizando un análisis de proximidad por centelleo (SPA) como se describe en diversas referencias, tal como por ejemplo, N. D. Cook, et al., Farmaceutical Manufacturing International, páginas 49-53 (1992); K. Takeuchi, Laboratory Practice, otorgación en septiembre (1992); patente de los Estados Unidos No. 4,568,649 (1986); que se incorporan como referencia en la presente. Las reacciones se realizan en placas de 96 cavidades. El análisis se conduce en un volumen de lOOµl con HEPES 5.4 mM (pH 7.5), KCl 11.7 mM, MgCl2 4.5 mM, 0.36 mg/ml de BSA, y 90 nM 3H-dTTP. Los análisis se llevan a cabo con y sin CHAPS, (3- [ (3 -colamidopropil) -dimetilamonio] -1-propan-sulfonato) a una concentración final de 2 mM . La polimerasa de HCMV se diluyó en amortiguador de dilución enzimática que contiene glicerol al 50%, NaCl 250 mM, HEPES 10 mM (pH 7.5), 100 µg/ml de BSA, y azida de sodio al 0.01%. La polimerasa de HCMV, que se expresa en células SF-9 infectadas con baculovirus recombinante y purificadas de acuerdo con los procedimientos de la literatura, se agrega al 10% (o 10 µl) del volumen de reacción final, es descir, 100 µl. Los compuestos se diluyen en DMSO al 50% y se agregan 10 µl a cada cavidad. Las cavidades control contienen una concentración equivalente de DMSO. A menos que se observe de otra manera, las reacciones se inician ...mediante la adición de patrón/cebador poli (dA) -oligo (dT) biotinilado 6 nM para las mezclas de reacción que contienen la enzima, el substrato, y los compuestos de interés. Las placas se incubaron en un baño con H20 a 25°C o 37°C y se terminaron mediante la adición de 40 µl/reacción de EDTA 0.5 M (pH 8) por cavidad. Las reacciones se terminan dentro del marco de tiempo durante el cual la incorporación de substrato es lineal y varia dependiendo de la enzima y las condiciones utilizadas, es decir, 30 min. para la polimerasa de HCMV. Se agregan 10 µl de perlas de estreptavidina-SPA (20 mg/ml ' en. PBS/glicerol al 10%) después de finalizar la reacción. Las placas se incuban 10 min. a 37°C, luego se equilibra a temperatura ambiente, y se cuenta sobre un Packard Topcount. Las regresiones lineales se realizan y se calculan los IC50 utilizando un software de computadora. Se realiza una versión modificada de los análisis de polimerasa de HCMV anteriores como se describió anteriormente, pero con los siguientes cambios: los compuestos se diluyen en DMSO al 100% hasta una dilución final en amortiguador de análisis. En el análisis anterior, los compuestos se diluyen en DMSO al 50%." Se agrega ditioterotol (DTT) 4.5 mM al amortiguador de polimerasa. También .se utiliza un lote diferente de polimerasa de CMV, que parece ser más activo dando por resultado en una reacción de polimerasa más rápida. Los resultados de la prueba de los compuestos representativos de la fórmula IV en este análisis se muestran en la Tabla 1. Todos los resultados se listan como valores de polimerasa IC50 (µM) . En la Tabla 1, el término "nd" se refiere a datos de actividad no determinados.

Habiendo descrito la invención en detalle y haciendo referencia a las modalidades preferidas de la misma, será evidente que son posibles modificaciones y variaciones- sin apartarse. del alcance de las reivindicaciones anexas .

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula IV: o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde, R1 es (a) Cl, (b) Br, (c) CN, (d) N02, o (e) F; R , R y R se seleccionan independientemente de (a) H, (b) halo, (c) arilo, (d) S(0)mR6. (e) (C=0)R6, (f) (C=0)OR9, ( g ) ciano , 45 (h) het, en donde el het está unido mediante un átomo de carbono, (i) OR10, (j) Ohet, (k) NR7R8, (1) SR10, (m) Shet, (n) NHCOR 1J2 (p) C?-7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes del_ grupo R11, OR 13 SR10, SR13, NR7Re halo , (C=0) C?_7alquilo, o SOmR9; R° es (a)" C?-7alquilo, (b) NR7R8 (c) arilo, o (d) het, en donde el het está unido mediante un átomo de carbono; R7 y R8 son independientemente (a) H, (b) arilo, (c) C?_ alquilo que puede estar parcialmente insaturado y está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de NR10R10, R11, SOmR9, CONR10R10, o halo, o, (d) R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un het; R' es (a ) arilo, (b) het, (c) C3_8CÍcloalquilo, (d) metilo, o (e) C2_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de NR10R10, R11, SH,. CONR^R1?, o halo; (a) H, (b) metilo, o (c) C2_7alquilo sustituido opcionalmente por OH; R11 es (a) OR10, (b) Ohet, ( c) Oarilo, (d) C02R10, (e) het, ( f ) arilo, o (g) CN, (a) H, (b) het, (c) arilo, (d) C -8CÍcloalquilo , (e ) metilo , o (f) C2-7alquilo sustituido opcionalmente por NR7R8 o R11; (b) C0(CH2)nC0N(CH3) -(CH2)nS03"M+, (c) un aminoácido, ( i C(=0)arilo, o C (=0) C?_7alquilo sustituido opcionalmente por NR7R8, arilo, het , C02H, u 0(CH2)nC02R 14- RJ es (a) H, o (b) C?- alquilo; cada n es independientemente 1, 2, 3, 4 ó 5; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; M es sodio, potasio, o litio; arilo es un radical fenilo o un radical bicíclico carbociclico ortofusionado en donde al menos un anillo es aromático; en donde cualquier arilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, OH, ciano, C02R14, CF3, Ci-ßalcoxi, y C?_6alquilo que puede estar sustituido adicionalmente por uno a tres grupos SR14, NR14R14, OR14, o C02R14; het es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cuatro (4), cinco (5), seis (6), o siete (7) miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxigeno, azufre, y nitrógeno, que se fusiona opcionalmente a un anillo e benceno, o .cualquier grupo bicíclico heterociclico; en donde cualquier het está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, OH, ciano, fenilo, C02R14, CF3, C?-6alcoxi, oxo, oxima, y C?_6alquilo que puede estar sustituido adicionalmente por uno a tres grupos SR14, NR14R14, OR14, o C02R14.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es Cl.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde: R3 se selecciona del grupo que consiste de CH2-morfolina, alquinil-CH2OH, CH2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) y (CH2)30H.
4. La composición según la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste de N- (4-clorobencil) -4 -hidroxi -7 -metil [1, 8] naftiridin-3-carboxamida; N-( 4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 7 -metil- 6- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil) [1, 8]naftiridin-3-carboxamida; N- ( 4-clorobencil) -4-hidroxi-7-metil-6- (4-morfo11ni lmetil ) [1, 8 ]naftiridin-3-carboxamida; 6-bromo-N- ( -clorobencil ) -4 -hidroxi-7-metil [ 1 , 8 ] na.ft iridin-3-carboxamida ; N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 6- (3-hidrox?-l-propinil) - 7 -metil [1, 8] naftiridin-3-carboxamida; N- ( 4 -clorobencil ) -4 -hidroxi- 6-yodo-7-metil [1, 8]naftiridin-3-carboxamida; y 6-{ [ ( 4 -clorobencil ) amino ] carbonil } -5-hidroxi-2 -metil [ 1 , 8 ] naftiridin-3-carboxilato de metilo.
5. Una composición de la materia que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (IV) : ÍV o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde, R1 es (a) Cl, (b) Br, (c) CN, (d.) N02, o (e) F; R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de: ( á ) • H, (b) halo, (c) arilo, (d) S(0)mR6. (e) (C=0)R6, (f) (C=0)0R9, (g) ciano, (h) het, en donde el het está unido mediante un átomo de carbono, (i) OR10, (j) Ohet, (k) NR7R8, (1) SR10, :-tO Shet, (n) NHCOR12, (o) NHS02R12, o (p) C?-.7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes del grupo R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, halo, (C=0) C?_7alquilo, o SOmR" R< es ( a ) C?_ a l qui l o , ( b f NR7R8 ( c ) . arilo , o (d) het, eñ donde el het está unido mediante un átomo de carbono; R7 y R8 son independientemente (a) H, (b) arilo, (c) C?_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de NR10R10, R11, SOmR9, CONR10R10, o halo, o, (d) R y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un het; R- es (a) arilo, (b) het, (c) C3-8CÍcloalquilo, (d) metilo, o (e) C2_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de NR10R10, R11, SH, CONR10R10, o halo; (a) H, (b) . metilo, o .... • . . . (c) C2_7alquilo sustituido opcionalmente por OH; (a) OR10, (b) Ohet, (c) Oarilo, (d) C02R10, (e ) het , ( f ) arilo , o (g) CN, R 12 es (a) H, (b) het, ( c) arilo, (d) C3-8CÍcloalquilo, (e) metilo, o (f) C2- alquilo ^sustituido opcionalmente por NR7R8 o R11; R 13 es (a) (P=Q) (OR14)2, (b) CO(CH2)nCON(CH3) -(CH2)nS03~M+, (c) un aminoácido, (d) C (=0) arilo, o (e) C (=0) C?-7alquilo sustituido opcionalmente por NR7R8, ari.lo, het, C02H, u 0 ÍCH2)nC02R'\- R 14 es (a) H, o (b) C?-7alquilo; cada n es independientemente 1, 2, 3, 4 ó 5; cada m es independientemente 0, 1 ó 2; M es sodio, potasio, o litio; arilo es un radical fenilo o un radical bicíclico carbocíclico ortofusionado en donde al menos un anillo es aromático; en donde cualquier arilo está sustituido opciona?ment e con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, OH, ciano, C02R14, CF3, C?_6alcoxi, y C?-6alquilo que puede estar sustituido adicionalmente por uno a tres grupos SR14, NR14R14, OR14, o C02R14; het es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cuatro (4), cinco (5), seis (6), o siete (7) miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y nitrógeno, que se fusiona opcionalmente a un anillo de benceno, o cualquier grupo bicíclico heterocíclico; en donde cualquier het está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del . grupo que consiste de halo, OH, ciano, fenilo, CÓ2R14, CF3, Ci-galcoxi, oxo, oxima, y C?_6alquilo que puede estar sustituido adicionalmente por uno a tres grupos SR14, NR1 R1 4 , OR1 4 , o C02 R1 4 ; y un portador farmacéuticamente eficaz
6. La composición según la reivindicación 5, en donde R1 es Cl.
7. La composición según la reivindicación 5, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de CH2-morfolina, alquinil-CH20H, CH2- ( tet rahidro-2H-piran-4-il) y (CH2)3OH.
8. La composición según la reivindicación 5, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-7-metil [1, 8]naftiridin-3-carboxamida; N- (4-clorobencil) -4 -hidroxi- 7 -metil- 6- (tetrahidro-2H-piran- 4 -ilmetil ) [1,8] naft iridin- 3 -carboxamida; N- (4-clorobencil) -4-hidroxi-7-metil-6- (4-morfolinilmetil) [1,8] naft i ridin- 3 -carboxamida ; 67-bromo-N- ( 4 -clorobencil ) -4 -hidroxi-7-metil [1, 8]naftiridin-3-carboxamida; N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 6- ( 3 -hidroxi- 1-propinil) - 7 -metil [1, 8] naftiridin-3-carboxamida; N- (4-clorobencil) -4 -hidroxi- 6-yodo-7-metil [ 1 , 8 ] naftiridin-3-carboxamida ; y 6-{ [ ( 4 -clorobencil ) amino] carbonil } -5-hidroxi-2-metil [ 1 , 8 ] na ft iridin-3-carboxilato de metilo.
9. Un método, para tratar o prevenir una infección viral, que comprende administrar a un mamífero que necesita de este tratamiento, un compuesto según la reivindicación 1.
10. El método según la reivindicación 9, en donde la infección viral es una infección por virus de herpes.
11. El método según la reivindicación 9, en donde el mamífero es un ser humano.
12. El método según la reivindicación 9, en donde el mamífero es un animal de ganado o de compañía .
13. El método según la reivindicación 10, en donde la infección es del virus tipo 1, 2, "6, 7, u 8 de herpes simplex, virus de varicela zoster, citomegalovirus humano, o virus epstein-Barr.
14. El método según la reivindicación 9, en donde la cantidad administrada es de entre aproximadamente 0.1 y 300 mg/kg de peso corporal.
15. El método según la reivindicación 14, en donde la cantidad administrada es de entre aproximadamente 1 y 30 mg/kg de peso corporal.
16. El método según la reivindicación 9, en donde el compuesto se administra parenteral, intravaginal, intranasal, tópica, oral, o rectalmente .
17. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para utilizarse en tratamiento médico.
18. La composición según la reivindicación 17, en donde el tratamiento es el tratamiento o prevención de una infección viral por herpes.
19. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para preparar un medicamento para tratar o prevenir una infección viral por herpes en un mamífero.
20. Un método para inhibir una polimerasa de ADN viral, que comprende poner en contacto la polimerasa con una cantidad inhibidora eficaz de un compuesto según la rei indicación 1.
21. El método según la reivindicación 20, en donde la polimerasa y el compuesto se ponen en contacto in vi t ro .
22. El método según la reivindicación 20, en donde la polimerasa y el compuesto se ponen en contacto in vi vo .
23. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de : N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-7-metil [1, 8] naftiridin-3-carboxamida; N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-7-metil-6- (tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil ) [1,8] nafti ridin- 3 -carboxamida ; N- ( 4 -cl.orobencil )-4-hi_droxir-7-metil-6-(4--morfolinilmetil) [1,8] naftiridin-3-carboxamida ; 6-bromo-N- (4 -clorobencil) -4-hidroxi-7-met il [1, 8]naftiridin-3-carboxamida; N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi- 6- (3-hidroxi-l-propinil) -7 -metil [1, 8] na ftiridin-3 -carboxamida; N- (4 -clorobencil) -4 -hidroxi -6-yodo-7 -metil [1, 8] naftiridin-3-carbo amida; y 6-{ [ ( 4 -clorobencil ) amino ] carbonil } -5-hidroxi-2 -meti 1 [ 1 , 8 ] naft iridin- 3-carboxila to de metilo.