MXPA02008828A - Agentes de penetracion intradermica para administracion topica de un anestesico local. - Google Patents

Abstract

Se describe un metodo no invasivo y no sistemico para administrar un anestesico local. El metodo consiste en la aplicacion topica de un anestesico local en combinacion con un agente para la penetracion intradermica seleccionado del grupo que consiste en una composicion de aloe, un triglicerido, y una mezcla de estos.

Description

ASENTES DE PENETRACIÓN INTRADÉRMICA PARA ADMI ISTRACIÓN TÓPICA DE UN ANESTÉSICO LOCAL CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a métodos y composiciones para administración intradérmica de anestésicos locales con la ayuda de un agente de penetración intradérmica.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La administración del fármaco para aplicación tópica a la piel ofrece distintas ventajas sobre los métodos de administración convencionales. Por ejemplo, algunos fármacos no pueden absorberse en el tracto digestivo y la administración intravenosa y subcutánea por inyección es dolorosa e invasiva. Además, cuando se trata de estados localizados por administración intravenosa el fármaco circula sistémicamente en lugar de restringirse al área deseada.

Pero, desafortunadamente, debido a la resistencia de la piel a la penetración del fármaco solamente un número limitado de fármacos son biodisponibles para la aplicación por vía tópica (Ghosh, T. K. ; Pfister, W. R.; Yumr S. I. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc. p. 7) . La piel es un órgano complejo de muúltiples capas con un espesor total de 2-3 mm. El panículo adiposo, una capa grasa de espesor variable, está abajo de la dermis. La dermis es una capa protegida denso conectivo que soporta la epidermis. La epidermis comprende una capa de células epiteliales y es alrededor de 100 µ?? de espesor. La epidermis es además clasificada en un número de capas, de los cuales la capa más externa es el estrato córneo (espesor de 15-20 \i ) . El estrato córneo incluye un tejido altamente denso, queratinizado y es la fuente principal de la piel de la penetración y resistencia a la penetración (Montagna, W. y Parakkal, P. F. (1974) The Structure and Function of Skin, Academic Press, New York and Holbrook, K. A. y Wolf, K. (1993) The Structure and Development of Skin, en: Dermatology in General Medicine, vol 1, 4a edición Eds. T. B. Fitzpatrick, A. Z. Eisen, K. Wolf, I. M. Feedber, and K. F. Austen., McGraw Hill, Inc. New York, pp. 97-145) .

En general, la administración de fármacos por la vía de la piel esta dividida en dos categorías: 1) administración transdérmica y 2) administración intradérmic . La administración transdérmica involucra el transporte a través de la piel y en la corriente sanguínea para tratar enfermedades sistémicas. Por otra parte, la administración intradérmica se aplica para impartir un efecto cutáneo, mientras se mantienen los efectos farmacológicos del fármaco localizado en las regiones intracutáneas de la disposición y penetración del fármaco. Idealmente, la absorción intradérmica ocurre con poca o ninguna absorción o acumulación sistémica.

La siguiente secuencia del mecanismo se ha propuesto para la absorción intradérmica: 1) distribución del fármaco del vehículo aplicado en el estrato córneo; 2) difusión a través del estrato córneo; 3) distribución del estrato y la epidermis. Por otra parte, la absorción transdérmica además incluye: 4) difusión a través de la epidermis; y 5) asimilación capilar (Potts y col., (1992) Percutaneous absorption; Pharmacology of the Skin, Ed. Mukhtar, H. CRC Press, pp. 13-27) .

Debido a la resistencia intrínseca de la piel a la penetración del fármaco, los agentes de penetración son esenciales para ayudar en la administración intradérmica y transdérmica del fármaco. El término agente de penetración ha sido generalmente aplicado a la clase de químicos que aumentan la distribución y difusión del agente activo. (Por ejemplo, Ghosh, T. . y col, (1993), Pharm Tech. 17(3): 72-98; Ghosh, T. K . y col., (1993), Pharm. Tech. 17(4): 62-89; Ghosh, T. K. y col., (1993), Pharm. Tech. 17(5): 68-76; Pfister y col., Pharm Tech. 14(9): 132-140, todos ellos son incorporados aquí por referencia. Idealmente los agentes de penetración deberían ser farmacológicamente inertes, no tóxicos, no irritantes y no alérgicos, compatibles con los componentes de la formulación, que tenga inicio rápido de acción, y ser reversibles en su reducción de las propiedades de barrera de la piel. El agente de penetración también debe extenderse bien sobre la piel con una sensación adecuada en la piel. En la práctica, todos estos requerimientos ideales son raramente satisfechos, y existe la necesidad para mejorar los agentes de penetración (Aungst (1991) Skin Permeation Enhancers for Improved Transdermal Drug delívery. In: High performance Biomaterial : A Comprehensíve Guide to Medical and Pharmaceutical Applications, Ed. M. Szycher, pp. 527-538) ) .

La mayoría de las formulaciones para medicamentos dérmicos y agentes de penetración han sido desarrollados para administración transdérmica . Por ejemplo, la Patente US No. 5, 229, 130 se refiere al uso de aceites vegetales para mejorar la penetración transdérmica de los fármacos a través de la piel y la corriente sanguínea. La Patente US No. 5,229,130 muestra que los aceites vegetales (por ejemplo, aceite de almendra, aceite de babassu, aceite de ricino, aceite Clark A, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de jojoba, aceite de linaza, aceite de mostaza, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de cacahuate, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de frijol de soya, aceite de semilla de girasol y aceite de germen de trigo) como agentes de penetración transdérmica para amplias' clases de compuestos activos farmacéuticamente sujetos a la administración transdérmica (por ejemplo, como antiinfecciosos; analgésicos; anoréxicos; antihelmínticos; antiartríticos; antiasmáticos; anticonvulsivos; antidepresivos; antidiabéticos; antidiarreicos ; antihistamínicos ; anti-inflamatorios ; preparaciones antímigraña y tranquilizantes) .

Aunque los sistemas transdérmicos pueden liberar los fármacos para el tratamiento de enfermedades sistémicas, estos no son prácticos para controlar la administración de los fármacos cuando la piel es el sitio blanco (es decir, administración intradérmica) . La liberación controlada de fármacos en la epidermis o dermis, con la certeza de que el fármaco permanezca fundamentalmente localizado y no entre en la corriente sanguínea en cantidades significativas requiere de probetas innovadoras ( (Ghosh, T. K. ; Pfister, W. R.; Yum, S. I. (1997) Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, p. 51) ) . Una complicación adicional, del funcionamiento del agente de penetración es fuertemente dependiente del fármaco. Esto es un agente de penetración dado no necesariamente incrementa la penetración de todos los fármacos (Hori y col., (1989) Classification of Percutaneous Absorption : Mechanisms-methodology-Drug Delivery, 2a ed. , R. L. Bronaugh and H. I. Maibach pp. 197-211) .

Ciertos anestésicos son ventajosos para la administración local. Especialmente los anestésicos locales tipo amida y éster (ejemplo, lidocaína, tetracaína, bupivacaína, prilocaína, mepivacaína, procaína, cloroprocaina, ropivacaína, dibucaína, etidocaína y benzocaína) . Tradicionalmente el alivio del dolor con los anestésicos locales implica la inyección en el área de la fibra nerviosa a ser bloqueada (Jones M. Gregg AK, Anesthesia 1999 Feb; 54 (2) : 200) . Mientras la aplicación tópica de los anestésicos locales puede superar las desventajas asociadas con la inyección (especialmente daño sistémico) , este método no ha sido ampliamente usado, principalmente, como se discutió arriba, debido a la dificultad de producir concentraciones significativas del anestésico local a través de la barrera de la piel. Pero si un agente de penetración es usado, el peligro de la absorción sistémica incrementa y esto es significativo debido a que los anestésicos ésteres y amidas son tóxicos sistémicamente .

Por ello existe una necesidad por agentes de penetración para administración intradérmica del anestésico local. El agente tendría que tener propiedades de penetración balanceadas para que la penetración intradérmica sea maximizada y la penetración transdérmica sea minimizada. Adicionalmente, el agente tendría que ser farmacológicamente inerte, no tóxico, no irritante y no alérgico, compatible con los componentes de la formulación, tener un inicio de acción rápido, y distribuirse bien sobre la piel con una sensación adecuada en la piel.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN encontrado que los triglicéridos composiciones de aloe son agentes de penetración intradérmica para mejorar la penetración de los anestésicos locales aplicados tópicamente a través del estrato córneo y en la epidermis o dermis, en ausencia de absorción sistémica del anestésico.

En una modalidad la invención incluye un método para la administración del anestésico local en un individuo con necesidad de anestésico local. El método incluye la aplicación a la que el del individuo de una formulación tópica farmacéuticamente aceptable que incluya una cantidad eficaz terapéuticamente del anestésico local o una sal farmacéuticamente aceptable de éste y una cantidad para mejorar la penetración de un agente de penetración intradérmica seleccionado del grupo constituido de un triglicérido, una composición de aloe y una mezcla de éstos. En otra modalidad, la formulación tópica f rmacéuticamente aceptable es un parche. Preferentemente, no hay una absorción sistémica significativa del anestésico local. Un indicador de la no absorción sistémica es que la duración de la anestesia local impartida por un anestésico local ha aumentado con un triglicérido es casi la misma que sin el triglicérido. En esencia, la duración del efecto del anestésico local ha aumentado en las propiedades de penetración de un triglicérido es equivalente a la que tendría sin el triglicérido, pero, ventajosamente el efecto es más intenso, y con esto, permite mayor eficacia del tratamiento. Esto es sorprendente ya que la intensidad mayor del anestésico local se esperaría que ésta fuera acompañada por mayor absorción sistémica.

En todavía otra modalidad, la invención se refiere a un parche que incluye una cantidad para mejorar la penetración de un agente de penetración intradérmica seleccionado del grupo constituido de un triglicérido, una composición de aloe, y una mezcla de éstos y una cantidad terapéuticamente eficaz de un anestésico local parca administrar el anestésico local en un individuo que tenga necesidad del efecto de un anestésico local de acuerdo con las instrucciones del empaque, las instrucciones incluyen: aplicación del parche sobre la piel .

En todavía otra modalidad, la invención se refiere a un parche que incluye un soporte y un adhesivo acrílico sensible a la presión, cuyo adhesivo incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un anestésico local y una cantidad me oradota de la penetración de un agente para penetración intradérmica seleccionado del grupo constituido de triglicérido, una composición de aloe y una mezcla de éstos.

En otra modalidad, la invención se refiere a una composición que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un anestésico local o sus sales farmacéuticamente aceptables y una cantidad para mejorar la penetración de un agente de penetración intradérmica seleccionado del grupo constituido de un triglicérido, una composición de aloe y una mezcla de éstos.

Estas y otras características, aspectos y ventajas de la invención se comprenderán mejor con referencia a la siguiente descripción detallada, ejemplo y reivindicaciones anexas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la invención incluye un método para administrar un anestésico local en un individuo con necesidad del efecto de un anestésico local que incluye la aplicación a la piel del individuo de una formulación tópica farmacéuticamente aceptable que incluye una cantidad eficaz terapéuticamente de un anestésico local o una sal farmacéuticamente aceptable de éste y una cantidad para mejorar la penetración de un agente de penetración intradérmica seleccionado del grupo constituido de un triglicérido, una composición de aloe y una mezcla de éstos.

Como se usa en la presente el término "agente de penetración intradérmica" significa un agente capaz de transportar un compuesto anestésicamente activo a través del estrato córnea y en la epidermis o dermis, mientras mantiene los efectos farmacológicos de la administración del fármaco restringida a las regiones intracutánea, preferentemente, con poca o ninguna absorción sistémica. Una "cantidad para mejorar la penetración" de un agente de penetración intradérmica es una cantidad que aumenta la velocidad de penetración del anestésico local a través del estrato córneo, con relación a la velocidad de penetración en el agente de penetración intradérmica. De acuerdo con la invención, los agentes de penetración intradérmica preferidos incluyen triglicéridos y composiciones de aloe.

El término "formulación tópica f rmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente significa cualquier formulación que es farmacéuticamente aceptable para la administración intradérmica de un anestésico local para aplicación de la formulación a la dermis. De acuerdo con la invención, una "formulación tópica" incluirá al menos un anestésico local y un agente de penetración intradérmica . La elección de la formulación tópica dependerá de varios factores, incluyendo el estado o condición a ser tratada como las características fisicoquímicas del anestésico local y otras exigentes presentes, la estabilidad de la formulación, tópica de producción disponible y restricciones de costos.

Como usa en la presente, una "cantidad terapéuticamente eficaz de un anestésico local" significa la cantidad del anestésico requerido para inducir un efecto anestésico local suficiente para tratar o mejorar la condición agravada o inducida por la estimulación de los receptores nerviosos sensoriales subdérmicos. Preferentemente, el anestésico local no penetra a través de la piel y en la corriente sanguínea.

Como se usa en la presente, el término "individuo" significa cualquier animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un humano.

Como se usa en la presente, el término "triglicérido" significa cualquier triéster de glicerol.

Los triglicéridos útiles en la invención están representados por la fórmula I siguiente: I 1 2 3 en donde los grupos preferidos R , R y R , son independientemente grupos hidrocarburos de cadena recta o ramificada de C4-C24 con cero o dos dobles enlaces, preferentemente grupos hidrocarburos de cadena recta o ramificada de C16- 20 con cero a tres dobles enlaces. Preferentemente, los triglicéridos son derivados de una fuente natural, tales como un animal (por ejemplo, sebo, manteca, manteca de res, mantequilla, aceites de pescado, tales como el arenque) o un vegetal. Los aceites vegetales son particularmente preferidos para el uso en la invención, por ejemplo, pero no están limitados a, aceites de nuez, tales como aceite de almendra y aceite de nuez de nogal; aceite de ricino; aceite de coco; aceite de maíz; aceite de semilla de algodón; aceite de jojoba; aceite de linaza; aceite de semilla de uva; aceite de colza; aceite de mostaza; aceite de oliva; aceite de palma y aceite de semilla de palma; aceite de cacahuate; aceite de girasol; aceite de sésamo, aceite de frijol de soya; aceite de semilla de girasol; aceite de crambe [sic] ; aceite de germen de trigo; y manteca de cacao y sus mezclas. El aceite de frijol de soya es un aceite vegetal preferido para el uso en la invención. Si se desea, los aceites vegetales pueden ser procesados, por ejemplo por hidrogenación.

Como se usa en la presente, el término "composición de aloe" significa cualquier extracto en forma procesada de una planta de género aloe, familia Lílaceae . Por ejemplo, los extractos de aloe y formas procesadas de aloe para usar en la invención pueden ser obtenidas de las especies de aloe arbrorescens, aloe barbandensis, o aloe ferox. Cualquier parte de la planta puede ser procesada o extraída, tales como la hoja, el tallo o flor. Ejemplos de composiciones de aloe adecuadas incluyen extracto de hoja de aloe arbrorescens (Maruzen Pharmaceuticals , Morristown, NJ) ; extractos de hoja de aloe barbandensis (Florida Food Products, Inc. , Eustis, FL) ; extracto de flor de aloe barbandensis (Tri-K, Industries, Emerson, NJ) ; gel de aloe barbandensis (Active Organics, Dallas, TX) ; y extracto de hoja de aloe ferox. (raaruzen Pharmaceuticals , Morristown, NJ) . La composición de aloe preferida para el uso en la invención es el gel de aloe barbandensís, el cual es el gel mucilaginoso fresco del tejido parenquimatoso del centro de la hoja —referido en la presente como "gel de aloe vera".

Como se usa en la presente, el término "anestésico local" significa cualquier fármaco que proporcione adormecimiento o analgesia o cualquier fármaco que proporcione un bloqueo regional de las vias norciceptivas (aferente y/o eferente) . El anestésico local puede ser cualquier anestésico local conocido por ser desarrollado. Ejemplos de anestésicos locales adecuados para usar en la invención incluyen: ambucaína, amolanona, amilcaina, benoxinato, benzocaina, betoxicaína, bipenamina, bupivacaína, butacaina, butambeno, butanilicaina, butetamina, butoxicaína, carticaína, cloroprocaina, cocaetileno, cocaína, ciclometilcaína, dibucaína, dimetisoquina, dimetocaína, diperodón, diclonina, ecogonidina, ecogonina, euprocina, fenalcomina, formocaina, hexilcaina, hidroxitetracaína, isobutil p-aminobenzoato , leucinocaína, levoxadrol, lidocaína, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaína, cloruro de metilo, mirtecaína, naepaína, octacaína, ortocaína, oxetazaína, parentoxicaína , fenacaina, fenol, piperocaína, piridocaína, polidocanol, pramoxina, prilocaína, procaína, propanocaína, propoxicaína, pseudococaína, pirrocaina, ropivacaina, alcohol salicilico, tetracaina, tolicaína, trimecaína, zolamina, o una sal de ellas farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de éstos.

Se prefieren los anestésicos locales tipo amida y tipo éster. Los anestésicos locales tipo amida se caracterizan por una funcionalidad amida, mientras que los anestésicos locales tipo éster contienen una funcionalidad éster. Los anestésicos locales tipo amida preferidos son: lidocaina, bupivacaina, prilocaina, mepivacaína, etidocaína, ropivacaina, dibucaína y mezclas de éstos. Los anestésicos locales tipo éster preferidos son: tetracaina, procaína, benzocaína, cloroprocaína, sus sales farmacéuticamente aceptables, o una mezcla de éstos. El anestésico local más preferido es la lidocaina.

El significado de "anestésico local" también abarca los fármacos que no son tradicionalmente asociados con propiedades de anestésico local pero los cuales tienen un efecto de anestésico local, por ejemplo, los analgésicos no narcóticos, tales como, ácido acetilsalicílico, quetoprofeno, piroxicam, diclofenaco, indometacina, ketorolaco, Vioxx® y Celebrex®; analgésicos narcóticos y opiáceos, tales como alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bencitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeina, dihidrocodeína enol acetato, dihidromorfina, dimenoxadol, dimenoxadol, dimefeftanol, dimetiliambutano, dioxafetil butirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etonitazeno, fentanil, hidrocodona, hidromorfeno, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocaína, metadona, metofon, morfina, mirofina, nalbufina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol , normetadona, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfina, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenoperidina, piminodina, pirtramida, proheptazina, promedol, propiram, propoxifeno, remifentanil, sufentanil, tilidína y sus sales farmacéuticamente aceptables o mezclas de éstos. Para ejemplo de la Patente US No. 5,589,480 (por ejemplo, morfina o sulfato de morfina), y otros.

Además, para mejorar la eficacia y tolerancia de la presente terapia tópicamente eficaz, los anestésicos locales con diferentes farmacodinamias y f rmacocinéticas pueden ser combinados en una formulación tópica farmacéuticamente aceptable. Una combinación preferida de anestésicos locales es la lidocaina y la prilocaína y otra combinación preferida es la lidocaina y la tetracaina .

La frase "sal (es) farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, a menos que se especifique otra cosa, significa aquellas sales que conservan la eficiencia biológica y propiedades de los anestésicos locales neutros y que no son de otra manera inaceptables para uso farmacéutico.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de grupos ácidos o básicos, cada grupo pueden estar presentes en los anestésicos locales. Los anestésicos locales usados en la presente invención que son básicos en forma natural son capaces de formar una amplia variedad de sales con varios ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables de anestésicos locales básicos usados en la presente invención son aquellos que forman sales de adición ácida no tóxicas, es decir, las sales que incluyen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sucarato, formato, benzoato, glutamato, mentansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, sales 1, 1' -metilen-bis- (2-hidroxi-3-naftoato) ) . Los anestésicos locales de la presente invención que incluyen una porción amina pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con varios aminoácidos, además de los ácidos arriba mencionados. Sales básicas adecuadas se forman de bases, las cuales forman sales no tóxicas y ejemplos de éstos son las sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y dietanolamina . Para una revisión sobre sales farmacéuticamente aceptables véase Berge y col., J. Pharm. Sci.r _66, 1-19 (1977), incorporadas en la presente como referencia.

De acuerdo con la presente invención, cualquier combinación de una composición de aloe y un triglicérido puede ser utilizada, por ejemplo, una mezcla de aceite de frijol de soya y gel de aloe vera.

La combinación del agente de penetración intradérmica/anestésico local de la invención puede ser administrada por via de una formulación tópica o por vía de un parche que incluye la formulación tópica. Preferentemente, las formulaciones tópicas y les sistemas de parche proporcionan liberación controlada del anestésico local en la dermis.

En una modalidad de la invención, la formulación tópica incluye un sistema portador. Los portadores f rmacéuticamente efectivos incluyen, pero no están limitados a solventes (por ejemplo, alcoholes, polialcoholes , agua), cremas, lociones, ungüentos, aceites, emplastos, liposomas, polvos, emulsiones, microemulsiones y soluciones amortiguadoras (por ejemplo, soluciones hipotónica salina o amortiguadora) o cualquier otro portador conocido en la técnica para administración farmacéutica tópicamente. Una lista más completa de portadores conocidos en la técnica es proporcionada por referencia en los textos que son comunes en la técnica, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 16a edición, 1980, y 17a edición 1985, ambos publicados por Mack Publishing Company, Easton, PA, cuyas publicaciones son incorporadas en la presente como referencia en su totalidad . Las formulaciones tópicas de acuerdo con la invención pueden incluir excipientes . Cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable es adecuado. Ejemplos de excipientes que pueden ser incluidas en la formulación tópica de la invención incluyen pero no están limitados a, preservativos, antioxidantes, humectantes, emolientes, agentes amortiguadores, agentes solubilizantes , otros agentes de penetración, protectores de la piel, surfactantes y propulsores, terapias convencionales para alivio del dolor sistémico y analgésicos y fármacos.

Los preservativos adecuados incluyen, pero no están limitados a, alcoholes, aminas cuaternarias, ácidos orgánicos, parabenos y fenoles.

Los antioxidantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, ácido ascórbico y sus ésteres, bisulfito de sodio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, tocoferoles y agentes quelantes como el EDTA y el ácido cítrico .

Los humectantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, glicerina, sorbitol, polietilen glicoles, urea y propilen glicol. Los agentes amortiguadores adecuados de la invención incluyen, pero no están limitados a, amortiguadores de ácido cítrico, clorhídrico y láctico.

Los agentes solubilizantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, cloruros de amonio cuaternario, ciclodextrinas , benzoato de bencilo, lecitina y polisorbatos .

Los agentes de penetración para usar en la invención incluyen, pero no están limitados a, alcohol etílico, alcohol isopropílico, octolifenil polietilen glicol, ácido oleico, polietilen glicol 400, propilen glicol, N-decilmetilsulfóxido, ésteres de ácidos grasos (por ejemplo, miristato de isopropilo, laurato de metilo, monooleato de glicerol y monooleato de propilen glicol) ; y N-metilpirrolidona .

Los protectores de la piel afectados que pueden ser usados en las formulaciones tópicas de la invención incluyen, pero no están limitados a, aceite de vitamina E, alantoína, dimeticona, glicerina, petrolato y óxido de zinc.

Las formulaciones tópicas de la invención pueden incluir agentes medicinales o sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, que no estén limitados a, antifúngicos tales como ciclopirox, cloroxilenol , triacetin, sulconazol, nistatin, ácido undecilénico, tolnaftato, miconizol, clotrimazol, oxiconazol, griseofulvina, econazol, ketoconazol y anfotericina B; antibióticos, tales como mupirocina, eritromicina, clindamicina, gentamicina, polimixina, bacitracina, y sulfadiazina de plata; antisépticos, tales como yodo, yoduro de povidona, cloruro de benzalconio, ácido benzoico, clorhexidina, nitrofurazona, peróxido de benzoilo, peróxido de hidrógeno, hexaclorofeno, fenol, resorcinol y cloruro de acetilpiridinio ; y antiinflamatorios, tales como hidrocortisona, prednisona, triamcilonona , betametasona , dexametasona .

En todavía otra modalidad de la presente invención, agentes pueden estar incluidos en la formulación tópica para prolongar el efecto anestésico local, tales como un glucocorticosteroide (véase, Patente Estadounidense No. 5,922,340, incorporada en la presente como referencia) o un vasoconstrictor, tal como una catecolamin .

La formulación tópica de la invención puede ser aplicada a la piel de un individuo por vía de un contenedor adaptado para atomización. Después de la aplicación de la formulación tópica a la epidermis, el área puede ser cubierta con un vendaje. El término "vendaje", como es usada en la presente, significa una cubierta diseñada para proteger una formulación de fármacos aplicada tópicamente. "Vendaje" incluye cubiertas tales como un vendaje, el cual puede ser poroso o no poroso y varias cubiertas inertes, por ejemplo, una envoltura de película plástica u otra película no absorbente. El término "vendaje" también comprende las cubiertas tejidas o no tejidas, particularmente cubiertas elastoméricas , las cuales permiten el transporte del calor y vapor. Estos vendajes permiten el enfriamiento del área tratada, lo cual proporciona un mayor confort. En una modalidad preferida de la presente invención, la formulación tópica incluye una anestésico local y un agente de penetración intradérmica es contenido en un parche que es aplicado al área adyacente de la piel que va a ser tratada. Como se usa en la presente, "parche" incluye al menos una formulación tópica y una capa de cubierta, tales como el parche puede ser puesto sobre el área de la piel que va a ser tratada. Preferentemente, el parche esta diseñado para aumentar la liberación del fármaco a través del estrato córneo y de la epidermis o dermis, y para minimizar la absorción en el sistema circulatorio, reducir el retraso, promover la absorción uniforme y reducir el roce mecánico.

Preferentemente, los parches del componente se asemejan a las propiedades viscoelásticas de la piel y se ajustan a la piel durante el movimiento para prevenir los cortes indebidos y la descamación.

Un parche que incluye la formulación tópica de la invención tiene ventajas sobre los métodos de administración convencional. Una ventaja es que la dosis es controlada por la superficie del área del parche. Otras ventajas de los parches son la velocidad de administración constante, la mayor duración de la acción (la habilidad de ser adherido a la piel por 1, 3, 7 días o más); y la mejor complacencia del paciente, la dosis no invasiva, y la acción reversible (es decir, el parche puede simplemente ser retirado) .

Un parche adecuado para el uso de la invención debe contener al menos: (1) una capa de soporte y (2) un portador formulado con un anestésico local.

Los parches preferidos incluyen (1) el parche tipo matriz; (2) el parche tipo depósito; (3) el parche tipo fármaco en adhesivo multilaminado; (4) el parche tipo fármaco en adhesivo monolítico; y (Ghosh, T.K.; Pfister, W. R. Yum, ?. I. Transderal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc. P. 249-297, incorporado en la presente por referencia) . Estos parches son bien conocidos en la técnica y generalmente disponibles comercialmente .

Para la práctica de la invención, los parches tipo matriz y fármaco en adhesivo son especialmente preferidos. El más preferido es el parche tipo fármaco en adhesivo monolítico.

El parche de matriz incluye un anestésico conteniendo la matriz, una capa de película superpuesta de adhesivos, y preferentemente, un revestimiento desprendióle . En algunos casos puede ser necesario incluir una capa impermeable para minimizar el movimiento del fármaco en la capa de la película (por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 4,336,243 incorporada en la presente como referencia) . La matriz que contiene el anestésico es mantenida contra la piel por el adhesivo superpuesto. Ejemplos de materiales de matriz anestésicos adecuados incluyen, pero no están limitados a polímeros lipofílicos, tales como cloruro de polivinilo, polldimetilsiloxano y polímeros hidrofílicos como polívinilpirrolidona, alcohol polivinílico, hidrogeles a base de gelatina o polivinilpirrolidona/mezclas de óxido de polietileno.

El diseño del parche tipo depósito se caracteriza por una película de apoyo cubierta con un adhesivo, y un compartimiento en el depósito que incluye una formulación preferentemente, en forma de una solución o suspensión, que es separada de la piel por una membrana semipermeable (por ejemplo, Patente Estadounidense No. 4,615,699, incorporada en la presente como referencia) . La capa de cubierta parecida se extiende alrededor de los límites del depósito para proporcionar un sello concéntrico con la piel y mantener el depósito adyacente a la piel.

El diseño del parche tipo fármaco en adhesivo monolítico se caracteriza por la inclusión de la formulación del fármaco en la capa del adhesivo que tiene contacto con la piel, una película soporte y preferentemente, un revestimiento desprendible . Las funciones del adhesivo son idear el anestésico y adherir la matriz del anestésico a la piel. El sistema fármaco en adhesivo no requiere una capa sobrepuesta de adhesivo y por lo tanto el tamaño del parche se reduce. También, los parches tipo fármaco en adhesivo son delgados y confortables (por ejemplo, Patente Estadounidense No. 4,751,087, incorporada en la presente como referencia) .

El diseño del parche fármaco en adhesivo butilaminado además se incorpora una membrana semipermeable adicional entre las dos capas diferentes fármaco en adhesivo o las múltiples capas de fármaco en adhesivo bajo una sola película de soporte (Peterson, T. A. y Dreyer, S. J. Proceed. Intern. Symp. Control. Reí. Bloact. Mater, 21: 477-478, incorporado en la presente como referencia) .

Las membranas semipermeables, útiles con el parche tipo depósito o multilaminado, incluye películas delgadas no porosas de acetato de etilenvinilo o películas delgadas mícroporosas de polietileno empleadas en los parches de depósito en estado sólido microlaminado .

Los adhesivos para el uso con los parches tipo fármaco en adhesivo son bien conocidos en la técnica y la selección es fácilmente efectuada por un prácticamente ordinario. Los tres tipos básicos comúnmente usados son poliisobutilenos , siliconas y acrílicos. Los adhesivos útiles en la presente invención pueden funcionar bajo un amplio intervalo de condiciones, tales como baja y alta humedad, el baño, la transpiración, etc. Preferentemente el adhesivo es una composición a base de un hule natural o sintético; un poliacrilato tal como, polibutilacrilato, polimetilacrilato, poli-2-etilhexil acetato; polivinil acetato, polidimetilsiloxano; y/o hidrogeles (por ejemplo, polivinilpirrolidona de alto peso molecular y óxidos de polietileno oligomérico) . El adhesivo más preferido es un adhesivo acrilico sensible a la presión, por ejemplo, los adhesivos Durotak© (por ejemplo, Durotak® 2052, National Starch and Chemicals) . El adhesivo puede contener un espesante, como los espesantes de sílice (por ejemplo, Aerosil, Degussa, Ridgefield Park, NJ) o un reticulador tal como, acetilacetonato de aluminio .

Los revestimientos desprendibles adecuados incluyen pero no están limitados a películas de poliéster oclusivas, opacas o claras con una capa delgada de revestimiento desprendible sensible a la presión (por ejemplo, silicona-fluorosilicona, y polímeros a base de perfluorocarburos .

Las películas de soporte pueden ser oclusivas o permeables y son derivadas de polímeros sintéticos como poliésteres de aceites poliolefinicos , polietileno, cloruro de polivinilidina y poliuretano o de materiales de forma natural como algodón, lana, etc. Las películas de soporte oclusiva, tales como polímeros sintéticos, producen una hidratación en las capas externas del estrato córneo mientras que los soportes no oclusivos permiten la respiración del área (es decir, promueve la transpiración vapor agua de la superficie de la piel) . La película soporte más preferida es una hoja poliolefínica oclusiva. (Alevo, Dreíeich, Alemania). La hoja poliolefínica es preferentemente alrededor de 0.6 a alrededor de 1 mm de espesor.

Un diseño de parche particularmente preferido incluye una hoja poliolefínica y un adhesivo acrílico sensible a la presión que incluye los agentes activos y algunos excipientes.

Adicionalmente, para hacer la presente terapia segura, de uso específico, y sobre todo más manejable, el presente parche puede tener alguna forma geométrica que corresponda a las condiciones especiales del campo de aplicación. Entonces, la forma del parche puede ser plana o tridimensional, redonda, ovalada, cuadrada y tener la forma externa cóncava o convexa, o el parche o vendaje también puede estar segmentado para usar en las formas correspondientes con o sin medios adicionales auxiliares.

La selección de la dosis apropiada para el sitio de aplicación es una consideración importante. La velocidad de administración intradérmica del anestésico de la formulación tópica o parche es una función de la permeabilidad de la piel, y se ha demostrado que la permeabilidad de la piel varia entre los sitios anatómicos dependiendo del espesor del estrato córneo. Por ejemplo, la permeabilidad, en general, incrementa en el orden de arco de la planta del pie, tobillo lateral, palma, antebrazo ventral, antebrazo dorsal, espalda, pecho, muslo, abdomen, cuero cabelludo, axila, frente y escroto (Wester, R. C. and Maibach, H. I. (1989) Regional variation in Percutaneuos , Absortion: In percutaneuos Absorption, Mechanism, Methodology, Drug Delivery 2a edición, Eds . R. L. Bronaugh and H. I. Miabach, Marcel Dekker, Inc, New York, pp. 111-119 (incorporado en la presente como referencia) ) . Por supuesto, las dosis y frecuencia de las dosis se determinarán por un profesional médico preparado.

La cantidad del anestésico local en la formulación tópica generalmente será desde alrededor de 1% hasta alrededor de 25% del peso total de la formulación, preferentemente desde alrededor de 2% hasta alrededor del 20%, más preferentemente, desde alrededor de 3% hasta alrededor de 6% del peso total de la formulación.

Cuando se utiliza una combinación de anestésicos locales, una combinación preferida es una mezcla eutéctica de lidocaina y prilocaina. En tal mezcla, la cantidad de lidocaina puede estar en el intervalo desde alrededor de 0.5% hasta alrededor de 12%, preferentemente desde alrededor de 1% hasta alrededor de 7%, y más preferentemente desde alrededor de 2.5% hasta alrededor de 5% y la cantidad de prilocaina puede estar en el intervalo desde alrededor de 0.5% hasta alrededor de 12%, preferentemente desde alrededor de 1% hasta alrededor de 7%, y más preferentemente desde alrededor de 2.5% hasta alrededor de 5%. Preferentemente, la mezcla esta formulada como una emulsión aceite en agua.

Otra combinación de anestésico local preferida es una mezcla de lidocaina y tetracaina. En esta mezcla, la cantidad de lidocaina puede estar en el intervalo desde 0.5% hasta alrededor de 12%, pref rentemente desde alrededor de 1% hasta 7%, y más preferentemente alrededor de 2.5% hasta alrededor de 5% y la cantidad de tetracaina puede estar en el intervalo desde alrededor de 0.5% hasta alrededor de 12%, preferentemente desde alrededor de 1% hasta alrededor de 7%, y más preferentemente desde alrededor de 2.5% hasta alrededor de 5%. Preferentemente, la mezcla es formulada como una emulsión aceite en agua.

La cantidad del agente de penetración intradérmica en la formulación tópica generalmente será desde alrededor de 1% hasta el 90% del peso total de la formulación, preferentemente, desde alrededor de 2% hasta el 50%, más preferentemente, desde alrededor de 3% hasta alrededor de 10% del peso total de la formulación.

El agente de penetración intradérmica presente en la formulación tópica de la invención puede incluir una mezcla de un triglicérido, (por ejemplo, aceite de frijol de soya) y una composición de aloe (por ejemplo, gel de aloe vera) . Cuando esta mezcla es usada, el triglicérido puede estar presente en una cantidad desde alrededor de 0.5% hasta alrededor de 45% del peso total de la formulación, preferentemente, desde alrededor de 1% hasta alrededor del 25%, más preferentemente, desde alrededor de 1.5% hasta alrededor de 5% del peso total de la formulación y la composición de aloe puede estar presente en una cantidad desde alrededor de 0.5% hasta alrededor de 45% en peso total de la formulación, preferentemente, desde alrededor de 1% hasta alrededor de 25%, más preferentemente, desde alrededor de 1.5% hasta el 5% del peso total de la formulación.

Con geles, cremas, ungüentos, tópicamente de 1 a 4 aplicaciones son requeridas por día. Generalmente, alrededor de 0.5 g/cm , a alrededor de 5 g/cm , 2 2 preferentemente 1 g/cm a alrededor de 2 g/cm de la formulación tópica se aplica a la epidermis. Preferentemente, la formulación se aplica al área de la piel en una cantidad desde alrededor de 1 g/cm , a alrededor de 2 g/cm . Preferentemente, después de la aplicación, el área tratada es cubierta con un vendaje.

Cuando un parche se utiliza para alcanzar un efecto de anestésico local, el anestésico local requerido se determina por el área de superficie activa de la porción medicada del parche en contacto directo con la piel. Varias concentraciones de dosis son ventajosas dependiendo del estado que va a ser tratado. En general, un médico puede empezar a dosificar con una baja o intermedia concentración del parche y entonces, dependiendo de la eficiencia, ajusfar la dosis arriba o abajo por prescripción de un parche de mayor o menor concentración anestésica o un parche de mayor o menor área de superficie, o, en algunos casos, parches múltiples.

Preferentemente, el anestésico local en el parche incluirá desde alrededor de 0.5% hasta alrededor de 40% en peso del peso total del parche, preferentemente desde alrededor de 10% hasta alrededor de 30%, más preferentemente desde alrededor de 15% hasta alrededor del 25%, y más preferentemente desde alrededor de alrededor de 18% hasta alrededor de 22% por el peso total del parche.

Cuando se utiliza una combinación de anestésicos locales en un parche, una combinación preferida es una mezcla eutéctica de lidocaina y prilocaina. En tal mezcla, la cantidad de lidocaina puede estar en el intervalo de alrededor de 0.25% hasta alrededor de 20%, preferentemente desde alrededor de 1% hasta alrededor de 15%, y más preferentemente desde alrededor de 2% hasta alrededor del 10% y la cantidad de prilocaina puede estar en el intervalo desde alrededor de 0.25% hasta alrededor del 20%, preferentemente desde alrededor de 1% hasta alrededor del 15%, y más preferentemente desde alrededor de 2% hasta alrededor del 10%. Otra combinación de anestésicos locales preferida para uso en un parche es una mezcla de lidocaina y tetracaína. En tal mezcla, la cantidad de lidocaina puede estar en el intervalo desde alrededor de 0.25% hasta alrededor de 20%, preferentemente desde alrededor de 1% hasta alrededor de 15%, y más preferentemente desde alrededor del 2% hasta alrededor del 10% y la cantidad de tetracaína puede estar en el intervalo desde alrededor de 0.25% hasta alrededor del 20%, preferentemente desde alrededor de 1% hasta alrededor de 15%, y más preferentemente desde alrededor del 2% hasta alrededor del 10%.

En general, el agente de penetración intradérmica incluirá desde alrededor de 0.5% hasta alrededor del 40% por peso del peso total del parche, preferentemente desde alrededor del 2% hasta alrededor del 20%, más preferentemente desde alrededor del 3% hasta alrededor del 6% en peso del peso total del parche.

El agente de penetración intradérmica presente en el parche de la invención puede incluir una mezcla de un triglicérido, (por ejemplo, aceite de frijol de soya) y una composición de aloe (por ejemplo gel de aloe vera) .

Cuando tal mezcla se utiliza, el triglicérido puede estar presente en una cantidad desde alrededor de 0.25% hasta alrededor de 25% del peso total del parche, preferentemente, desde alrededor de 0.5% hasta alrededor de 12%, más preferentemente desde alrededor de 1% hasta 5% del peso total del parche y la composición de aloe puede estar presente en una cantidad desde hasta alrededor de 0.25% hasta alrededor de 25% del peso total del parche, preferentemente desde alrededor de 0.5% hasta alrededor de 12%, más preferentemente desde alrededor de 1% hasta 5% del peso total del parche.

La combinación de agente de penetración intradérmica/anestésico local de la invención puede ser utilizada para tratar estados convencionalmente tratados por aplicación tópica de anestésicos locales. Por ejemplo la invención es útil para tratar rozaduras menores de la piel y cortaduras, picaduras de insecto, dolores de cabeza, dolor de espalda, o cualquier dolor o condición causada por estimulación de los receptores nerviosos sensoriales subdérmicos (es decir, nociceptores ) o que pueden ser tratados por bloqueo regional de las vías nociceptivas (aferentes y/o eferentes) . La invención también puede ser utilizada para anestesia local de la piel anterior a un procedimiento quirúrgico menor tal como una inyección. Los parches frescos pueden ser aplicados múltiples veces por día, dependiendo del estado que va a ser tratado y de las recomendaciones del médico. En general, un parche fresco es aplicado alrededor de cada 18 hasta alrededor de cada 48 horas. Más preferentemente, el parche se aplica diariamente.

Aunque la presente invención se ha descrito con considerable detalle con referencia a ciertas modalidades preferidas, otras modalidades son posibles. Por lo tanto, la intención y alcance de las reivindicaciones anexas no deben ser limitadas a la descripción de las modalidades preferidas contenidas en la presente.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar los propósitos solamente y de ninguna manera deben ser interpretados como limitantes de los alcances de la invención.

EJEMPLO 1 Comparación del gel de aloe vera con propilen glicol como un agente de penetración intradérmica Un estudio fue conducido por un parche de matriz de 2 10 cm compuesto de una espuma de poliolefina de 1 mm de espesor (como un soporte oclusivo) cubierto con una matriz de acrilato, la matriz construida de una mezcla de lidocaina y un agente de penetración intradérmica en un polímero de acrilato.

La matriz fue preparada por mezclado de lidocaina (20% en peso); polímero de acrilato (Durotak® 387-2052, 75% en peso) ; agente de penetración intradérmica; acetilacetonato de aluminio (A1(ACAC)3, 0.4% en peso, cuando un reticulador) ; y etanol hasta homogeneizar . Nótese que se considera un mayor peso de propilen glicol que es del gel de aloe vera por la velocidad de evaporación mayor del propilen glicol. La mezcla homogénea fue entonces cubierta en hoja poliolefínica con una máquina de recubrimiento manual para un espesor promedio de alrededor de 170 µ?. La hoja cubierta se secó por alrededor de una hora a aproximadamente 50 °C para evaporar el etanol que queda en el parche. El peso promedio del parche fue de 50 g/m seco. Las cantidades de lidocaina y del agente de penetración intradérmica en cada parche son dados en la Tabla 1 siguiente como el porcentaje del peso total del parche.

Un parche de matriz fue aplicado al antebrazo de 8 voluntarios. Los voluntarios asumieron las actividades normales incluyendo el baño durante los cuales todos los parches se mantuvieron adheridos durante el estudio. Después de 24 horas, los parches fueron retirados. Los 8 voluntarios reportaron un efecto anestésico local hasta 5 horas desde el momento en que el parche se retiró. Evidentemente después de que el parche se retiró cada parche de los 8 voluntarios fue extraído con un solvente para extraer la lidocaina residual y el peso de lidocaina remanente en cada parche fue determinado por análisis HPLC. La velocidad promedio de la penetración intradérmica de lidocaina en los antebrazos de los voluntarios fue calculada en mg/dia como el peso inicial de lidocaina menos el peso de la lidocaina remanente en el parche después del estudio, determinado por HPLC, promedio sobre los 8 voluntarios.

TABLA 1. Cantidades de lidocaína y agente de penetración intradérmica en cada parche y datos de penetración.

Los datos de velocidad en penetración en la Tabla I arriba indican que el gel de aloe vera es superior al propilen glicol como un agente de penetración intradérmica .

EJEMPLO 2 Comparación del aceite de soya con el propilen glicol como un aceite de penetración intradérmica 2 Un parche de matriz de 10 cm compuesto de una cubierta de espuma poliolefinica de 1 mm de espesor con una matriz acrilato, la matriz incluye una mezcla de lidocaína y el agente de penetración intradérmica en un polímero de acrilato que fue preparada como en el Ejemplo 1. Un espesante (3% en peso de Aerosil) se incluyó en la formulación 1. Las cantidades de lidocaína y del agente de penetración intradérmica en cada parche son dados en la Tabla II siguiente como el porcentaje del peso total del parche.

El parche se colocó en una pieza de piel desnuda de ratón, con un área mayor que el área del parche, y la superficie menor de la piel del ratón fue puesta en contacto con una solución amortiguadora de fosfato fisiológica por 24 horas. El peso de lidocaína en la solución amortiguadora fue determinado por análisis cuantitativo por HPLC como arriba. La velocidad de absorción intradérmica por unidad del área fue calculada como el peso de lidocaína en la solución amortiguadora dividida por el área de superficie del parche. Las mediciones fueron determinadas para cada formulación y los valores se promediaron.

TABLA I I : Cantidades de lidocaína y del agente de penetración intradérmica en cada parche y datos de penetración .

Los datos de penetración en la Tabla I I arriba indican que el aceite de soya es superior al propi len glicol como un agente de penetración intradérmica .

Lo anterior ha perfilado ampliamente los aspectos más pertinentes e importantes de la presente invención . Aunque es evidente que la invención en la presente descrita está bien calculada para cumplir los obj etivos planteados arriba , se apreciará que numerosas modif icaciones y modalidades pueden ser ideadas por aquellos expertos en la técnica . Por lo tanto , se propone que las reivindicaciones anexas cubran aquellas modificaciones .

Claims (39)

REIVINDICACIONES

1. Un método para administrar un anestésico local a un individuo con necesidad de un efecto anestésico local que incluye la aplicación a la piel del individuo de una formulación tópica farmacéuticamente aceptable y una cantidad para mejorar la penetración de un agente de penetración intradérmica seleccionado del grupo constituido de un triglicérido, una composición de aloe, y una mezcla de éstos.

2. El método de la reivindicación 1, en donde no hay una absorción sistémica significativa del anestésico local.

3. El método de la reivindicación 1, en donde una cantidad del anestésico local es desde alrededor de 1% hasta alrededor del 25% del peso total de la formulación.

4. El método de la reivindicación 1, en donde una cantidad de anestésico local es desde alrededor de 2% hasta alrededor del 6% del peso total de la formulación.

5. El método de la reivindicación 1, en donde una cantidad del agente de penetración es desde alrededor de 1% hasta alrededor de 90% del peso total de la formulación.

6. El método de la reivindicación 1, en donde una cantidad del agente de penetración intradérmica es desde alrededor del 2% hasta alrededor del 50% de un peso total de la formulación.

7. El método de la reivindicación 1, en donde el anestésico local es seleccionado del grupo constituido de lidocaina, tetracaina, bupicavacaína, prilocaina, mepivacaína, procaina, cloroprocaina, ropivacaína, dibucaina, etidocaína, benzocaina, una sal f rmacéuticamente aceptable, y una mezcla de éstos.

8. El método de la reivindicación 1, en donde el anestésico local es lidocaina.

9. El método de la reivindicación 1, en donde el triglicérido es seleccionado del grupo constituido de aceite de almendra, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de jojoba, aceite de linaza, aceite de semilla de uva, aceite de colza, aceite de mostaza, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de semilla de palma, aceite de cacahuate, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de frijol de soya, aceite de semilla de girasol, aceite de crambe [sic] , aceite de germen de trigo, y una mezcla de éstos .

10. El método de la reivindicación 1, en donde el triglicérido es el aceite de frijol de soya.

11. El método de la reivindicación 1, en donde la composición de aloe seleccionado del grupo constituido de extracto de la hoja de aloe arbrorescens, extracto de la hoja de aloe barbandensís, extracto de la flor de aloe barbandensís, gel de aloe vera, extracto de la hoja de aloe ferox, y una mezcla de éstos.

12. El método de la reivindicación 1, en donde la composición de aloe es un gel de aloe vera.

13. El método de la reivindicación 1, en donde la formulación tópica farmacéuticamente aceptable incluye dos o más anestésicos locales.

14. El método de la reivindicación 1, en donde la formulación tópica f rmacéuticamente aceptable es cubierta con un vendaje después de la aplicación.

15. El método de la reivindicación 1, en donde la formulación tópica farmacéuticamente aceptable es un parche .

16. El método de la reivindicación 15, en donde el anestésico local esta presente en una cantidad desde 0.5% hasta alrededor de 40% de un peso total del parche.

17. El método de la reivindicación 15, en donde el anestésico local esta presente en una cantidad desde alrededor de 15% hasta alrededor de 25% de un peso total del parche.

18. El método de la reivindicación 15, en donde el agente de penetración intradérmica esta presente en una cantidad desde alrededor de 0.5% hasta alrededor de 40% de un peso total del parche.

19. El método de la reivindicación 15, en donde el agente de penetración intradérmica esta presente en una cantidad desde alrededor del 2% hasta alrededor del 20% del peso total del parche.

20. El método de la reivindicación 15, en donde el parche es un tipo seleccionado del grupo constituido de fármaco en adhesivo monolítico, fármaco en adhesivo multilaminado , matriz y depósito.

21. El método de la reivindicación 15, en donde el parche es un tipo de parche fármaco en adhesivo.

22. El método de la reivindicación 15, en donde el parche es un parche tipo fármaco en adhesivo monolítico.

23. El método de la reivindicación 15, en donde el parche incluye un soporte y un adhesivo acrílico sensible a la presión, cuyo adhesivo incluye la formulación tópica .

24. El método de la reivindicación 15, en donde la necesidad por el efecto del anestésico local incluye dolor de espalda o una picadura de insecto.

25. Un parche que incluye una cantidad para mejorar la penetración de un agente de penetración intradérmica seleccionada del grupo constituido de un triglicérido, una composición de aloe y una mezcla de éstos y una cantidad terapéuticamente eficaz de un anestésico local para administrar el anestésico local a un individuo con necesidad de un efecto de anestésico local además de las instrucciones del empaque, las instrucciones incluyen: aplicación del parche sobre la piel.

26. Un parche que incluye un soporte y un adhesivo acrilico sensible a la presión, cuyo adhesivo incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un anestésico local y una cantidad para mejorar la penetración de un agente de de penetración intradérmica seleccionada del grupo constituido de un triglicérido, una composición de aloe, y una mezcla de éstos.

27. Un parche de la reivindicación 26, en donde el agente de penetración intradérmica es un aceite de frijol de soya, gel de aloe vera o una mezcla de éstos y el anestésico local es lidocaina.

28. Una composición que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un anestésico local o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos y una cantidad para mejorar la penetración de un agente de penetración intradérmica seleccionado del grupo constituido de un triglicérido, una composición de aloe, y una mezcla de éstos .

29. La composición de la reivindicación 28, en donde una cantidad del anestésico local es desde alrededor de 1% hasta alrededor del 25% del peso total de la formulación.

30. La composición de la reivindicación 28, en donde una cantidad de anestésico local es desde alrededor de 3% hasta alrededor del 6% del peso total de la formulación .

31. La composición de la reivindicación 28, en donde una cantidad del agente de penetración intradérmica es desde alrededor de 1% hasta alrededor del 90% del peso total de la formulación.

32. La composición de la reivindicación 28, en donde una cantidad del agente de penetración intradérmica es desde alrededor del 2% hasta alrededor de 50% del peso total de la formulación.

33. La composición de la reivindicación 28, en donde el anestésico local es seleccionado del grupo constituido de lidocaina, tetracaina, bupivacaína, prilocaina, mepivacaina, procaina, cloroprocaina, ropivacaina, dibucaina, etidocaina, benzocaina, una sal de ellas f rmacéuticamente aceptable y una mezcla de éstos .

34. La composición de la reivindicación 28, en donde el anestésico local es lidocaína.

35. La composición de la reivindicación 28, en donde el triglicérido es seleccionado del grupo constituido de aceite de almendra, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de jojoba, aceite de linaza, aceite de semilla de uva, aceite de semilla de colza, aceite de mostaza, aceite oliva, aceite de palma, aceite de semilla de palma, aceite de cacahuate, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de frijol de soya, aceite de semilla de girasol, aceite de crambe [sic] , aceite de germen de trigo y una mezcla de éstos.

36. La composición de la reivindicación 28, en donde el triglicérido es un aceite de frijol de soya.

37. La composición de la reivindicación 28, en donde la composición de aloe seleccionado del grupo constituido de extracto de hoja de aloe arbrorescens, extracto de la hoja de aloe barbandensls, extracto de la flor de aloe barbandensls, gel de aloe vera, extracto de hoja de aloe ferox y una mezcla de éstos.

38. La composición de la reivindicación 28, en donde la composición de aloe es un gel de aloe vera.

39. Un contenedor adaptado para atomización que contenga la composición de la reivindicación 28.