MXPA02008665A - Mesilato de 4-amino-6, 7-dimetoxi-2- (5-metanolsulfonamido-1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil) quinazolina y poliformos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona mesilato de 4-amino- 6, 7- dimetoxi- 2-(5- metanosulfonamido-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinol -2-il)-5 -(2- piridil)quinazolina de la formula (ver formula) junto con procedimientos para su preparacion y composiciones que lo contienen; la invencion tambien se refiere a formas polimorficas cristalinas anhidras sustancialmente puras de la base libre; los compuestos son particularmente utiles en el tratamiento de la hiperplasia prostatica benigna.

Description

#* * A\ 'HÜ MgSI ffT DE 4>AMINO»6 -D«VlETO a^-(5-» El?M(^lM?NAl DO^ 1.2 4-TWRAHIDROISOQliíMOL-2^)-5- 2-PIR^! QUfl^O tMA Y POLIMORFOS 5 La presente invención se refiere a una nueva sal útil en terapia.

Más específicamente, la presente invención se refiere al mesilato de 4-amino- 6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonam¡do-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-¡l)-5-(2- íridif)-quinazolina, a procedimientos para su preparación, a sus usos y a composiciones que lo contienen. La presente invención también se refiere a 0 un nuevo polimorfo no hidratado de la base libre. La 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1 ,2,34- tetrahidroisoquinol-2-il) -5- (2-piridil)quinazolina tiene la fórmula 0 y se describe en el documento WO 98/30560 (véase el Ejemplo 19) como un compuesto útil en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. La íí** .-*?? ; ,?"'* . *> t«f* s«i solicitud se refiere, en térftünos generales, a las sales farmacéut L'tóÉarnente aceptables y menciona las sates otorhídrato, bromhf rato y fosfato. Desafortunadamente, la 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5- wetanosulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqu?nol-2-?l)-5-(2-pir?dil)quinazol?na 5 presenta algunas propiedades físicas desventajosas. Se sabe que existe en vanas formas diferentes. En algunos casos, su solubilidad acuosa es bastante baja y es difícil de preparar de forma reproducible en la misma forma, obteniéndose algunas veces en una forma hidratada. Además, se ha descubierto que algunas formas de la base libre son bastante higroscópicas. 10 í=srtas propiedades suponen un inconveniente para la preparación de un fármaco porque, en particular, tiene que fabricarse de forma reproducible una calidad constante de material para satisfacer los requisitos reguladores. Ahora se proporciona la sal mesilato de 4-amino-6,7- dimetoxi-2- (5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-p¡r¡dil)qu¡nazolina 15 que tiene la fórmula % * se ha descubierto que, sorprendentemente, tiene una combinación únlea de propiedades que hacen que sea ideal para la preparación de un fármaco. Los especialistas en la técnica apreciarán que "mesilato" es un 5 término alternativo para "metanosulfonato". La sal mesilato tiene un alto punto de fusión y es un sólido istalino que no presenta ninguna forma hidratada ni solvatada. Es isomórfica, es decir, existe en una sola forma polimórfica, y presenta una buena estabilidad en una amplia serie de condiciones, por ejemplo, alta intensidad luminosa. Tiene características de solubilidad y disolución aceptables y puede prepararse y procesarse de forma económica para proporcionar formas de dosificación sólidas adecuadas del fármaco. Su ttgroscopicidad es sustancialmente menor que la de la base libre (ensayada como su polimorfo de punto de fusión de 198°C) en un amplio intervalo de S humedades relativas. La sal mesílato es monomórfica y no forma hidratos; estas dos características representan propiedades ventajosas de la sal wesilato en particular. Los Cuadros 1 a 3 mostrados a continuación indican las Impiedades físicas del mesilato de 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5- 0 f»etanosulfonam¡do-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina y Qtgunas formas de base libre.

CUADR01 Propiedades físicas de ta sal mesilato CUADRO 2 Solubilidad de la forma de sal mesilato y de base libre (microgramos/ml) 10 CUADRO 3 Higroscopicidad de la forma de sal mesilato y de base libre 15 En la presente se describen cierto número de formas cristalinas 20 anhidras de la 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfortamido-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina (la base libre). Estos polimorfos anhidros se denominan Forma A, Forma B, Forma C y Forma E en el Cuadro ' "rhostrái© a continuación. La Forma D, que se presenta con fines Comparativos, es la forma hidratada y existe en forma de dihidrato. El término "sustancialmente puro" usado anteriormente significa que una muestra de la forma cristalina anhidra correspondiente contiene más del 90% de una sola forma polimórfica, preferiblemente más de un 99% de una sola forma polimórfica.

CUADRO 4 Formas polimorficas de la base libre Tras la deshidratación, la forma hidratada (Forma D) se vuelve amorfa. Las formas polimórficas anhidras de la invención también son significativamente menos higroscópicas que la forma de base libre hidratada. De éstas, se prefieren las Formas B y E a causa de sus altos puntos de fusión y su baja higroscopicidad. La Forma E es la más preferida. Ahora se cree ue la forma sólida de la 4-amino-6,7-dimetox¡-2-(5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahidroísoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina producida originalmente siguiendo el procedimiento del documento WO * "?^^- i y pfr, Jf4 (! * réase el Ejemplo 19) era una mezcla de Formas B y E, loablemente en una relación 1 :1 (basándose en un experimento de calorimetría de exploración diferencial que muestra endotermias agudas a 220 y 227aC). Después de la creación de la Forma E más estable en forma pura, 5 @s probable que en el futuro se produzca predominantemente esta forma cuando se repita la preparación anterior de 4-amino-6,7-dimetox¡-2-(5- metanosuIfonamido-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina. Dentro del alcance de la presente invención también se incluyen derivados radiomarcados, otras formas isotópicas y tautómeros de la 4-amino- " 0 ße97-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2- p dil)quinazol¡na en forma de la Forma E como se definió antes o de la sal mesilato. La 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina en forma de la Forma E como fd se definió antes o como la sal mesllato posee actividad farmacológica en animales. Puede usarse en el tratamiento de varias afecciones que incluyen la hipertensión, el infarto de miocardio, la disfunción eréctil masculina, la hiperlipidemia, la arritmia cardíaca y la hiperplasia prostática benigna. La óítima afección es la que tiene mayor interés. Así pues, de acuerdo con otro 20 aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento de tratamiento de la r erplasia prostética benigna que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-p¡ridil)quinazolina en forma de la Forma E se definió antes o de la sal mesilato a un páctente que sufre tal trastorno. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona 4- anfiíno-6,7-dimetox?-2- (5-metanosulfonam?do-1 ,2,3,4-tetrahidrojsoqu¡nol-2-?l) - 5 -(2-pírídíl)quinazol?na en forma de la Forma E como se definió antes o de la sal mesilato para uso como agente farmacéutico; y para uso en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de 4-amino-617-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4- 10 tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-pWdil)quinazol?na en forma de la Forma E como se definió antes o de la sal mesilato, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. La 4-amino-6,7-d?metoxi-2-(5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4- tetrahidroisoqu?nol-2-il)-5-(2-pirídil)quinazolina en forma de la Forma E como 15 se definió antes o de la sal mesilato puede administrarse sola, pero generalmente se administrará en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado con respecto a la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica convencional. Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se 20 proporciona una formulación farmacéutica que incluye 4-amino-6,7-dimetox¡-2~ (5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridH) quinazolina en forma de te Forma E como se definió antes o de la sal mesilato, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La menos de un 0% en peso de 4-amíno- 6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoi-2-il)-5-(2- piridil) quinazolina en la Forma E como se definió antes o en forma de la sal mesálato. Por ejemplo, la 4-amino-6,7-dimetox¡-2-(5-metanosulfonamido- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-iI)-5-(2-p¡ridil)quinazol¡na en forma de la Forma E como se definió antes o de la sal mesilato puede administrarse por vía oral, bucat o sublingual en forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, Holueiones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada o controlada. La administración oral tiene un interés particular. La 4-amino-6,7-dimetoxi-2- (5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-p¡rid¡I)quinazolina forma de la Forma E como se definió antes o de la sal mesilato también puede administrarse mediante inyección intracavernosa. Tales comprimidos pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato eálcico dibásico y glicina, disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca) almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolídona, hidroxipropilhipromelosa (HPMC), hidro?ipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, pueden incluirse agentes turneantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de gíicerilo y talco. -t?s~ ' * "sr ^ü. También puedfn emplearse composiciones sé ás de ufe ¿« e* ] * * similar como cargas en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de la leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones acuosas y/o elixires, la 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonam¡do-1 ,2,3,4- tetrahidro¡soqu¡noI-2-il)-5-(2-piridil)quinazoI¡na en forma de la Forma E como se definió antes o de la sal mesilato puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, con materiales colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión, y con diluyentes tales como agua, etanol, 10 propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos. La 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina en forma de la Forma E como se definió antes o la sal mesilato también puede administrarse por vía parenteral, por ejemplo, intravenosa, ¡ntra-arterial, intraperitoneal, intratecaf, 15 itraventricular, intraestemal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o puede administrarse por técnicas de infusión. Se usa mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias; por ejemplo, suficientes sales o glucosa como para hacer que la solución sea isotónica con ta sangre. Si es necesario, las soluciones acuosas deben tamponarse de 20 manera conveniente (preferiblemente a un pH de 3 a 9). La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica. - yi & & Para la administación oral y parenteral a los pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de la 4-amino-6,7-dimetoxí-2-(5- metanosulfonamido-1 ,2)3,4-tetrahidroisoquinol-2-iI)-5-(2-pirid¡l)quinazolina en forma de la Forma E como se definió antes o de la sal mesilato normalmente 5 será de aproximadamente 0.01 a 10 mg/kg (en una sola dosis o en dosis divididas) y, preferiblemente, de aproximadamente 0.01 a 0.5 mg/kg, administrados de 1 a 4 veces al día. Así pues, los comprimidos o cápsulas de 4-amino-6,7-dimetox¡-2- (5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridí1)quinazolina 10 en forma de la Forma E como se definió antes o de la sal mesilato pueden contener de aproximadamente 0.1 mg a 500 mg de compuesto activo para la administración individual o de dos o más unidades de una vez, según sea apropiado. En cualquier caso, el médico determinará la dosis real más adecuada para cualquier páctente individual y ésta variará con la edad, el 15 peso y la respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son ejemplos del caso medio. Por supuesto, puede haber casos individuales en los que se requieran intervalos de dosificación mayores o menores, y tales intervalos están dentro del alcance de esta invención. La 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4- 20- f@trah¡droisoqu¡nol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina en forma de la Forma E como se definió antes o de la sal mesilato también puede administrarse por vía intranasal o por inhalación y convenientemente se suministra en forma de un ftihalador de polvo seco o de una presentación de pulverización de aerosol t? dfesde un recipiente a presión, bomba, pulverizador o nebulízador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca comercial]) o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-feptafluoropropano (PIFA 227EA [marca comercial]), dióxido de carbono u Otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente a presión, bomba, pulverizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propulsor como disolvente, que puede contener además un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitán. Las cápsulas y cartuchos (fabricados, por ejemplo, con gelatina) para uso en un Inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla de polvo de 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil) quinazolina en forma de la Forma E como se definió antes o áe la sal mesilato y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las formulaciones de aerosol o de polvo seco preferiblemente se disponen de manera que cada dosis medida o "pulverización" contenga de 20 µtg a 4 mg de 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolínol-2-il)-5-(2-pirid¡l)quinazolina en forma de la Forma E oomo se definió antes o de la sal mesilato, para el suministro al paciente. La dosis diaria total con un aerosol estará en el intervalo de 20 µg a 20 mg, que administrarse en una sote dosis o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo de todo el día. Como alternativa, la 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5- metanosulfonamido- ^.S^-tetrahidroisoquinolinol^-i -S^-piridi quinazolina «n forma de la Forma E como se definió antes o de la sal mesílato puede administrarse en forma de un supositorio o pesario, o puede aplicarse tópicamente en forma de una loción, solución, solución, crema, pomada o polvo fino. La 4-am¡no-6,7- d?metoxi-2-(5-metanosulfonamido-1 , 2,3,4- tetrah¡droisoquinol-2-il)-5-(2~pirid¡l)quinazolina en forma de la Forma E como se definió antes o de la sal mesilato también puede administrarse por vía transdérmica, por ejemplo, mediante el uso de un parche cutáneo. También puede administrarse por la vía ocular, particularmente para el tratamiento de los ojos. Para uso oftálmico, puede formularse en forma de suspensiones micronizadas en solución isotónica salina estéril, con el pH ajustado o, preferiblemente, en forma de soluciones en solución isotónica salina estéril, oon el pH ajustado, opcionalmente en combinación con un conservante tal - sonrio cloruro de bencilalconio. Como alternativa, puede formularse en una pomada tal como vaselina. Para la aplicación tópica en la piel, la 4-amino-6,7-dimetoxi-.2-(5- wetanosulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina en forma de la Forma E como se definió antes o de la sal mesilato puede formularse como una pomada adecuada que contiene el compuesto activo J si i, lálái S.? - :.J-Á?- rkYÍ, ?^ ímhuí - suspendido* o disuelto en, por ejemplo, una mezcia con uno o más tie los , í;^guientes: aceite mineral vaselina líquida, vaselina blanca,; propilenglicoj, eonlpuesto de pofíoxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como Siternativa, puede formularse en forma de una loción o crema adecuada, Suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los -siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, ceras de esteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-oct?ldodecanol, alcohol bencílico y agua. La invención además proporciona un procedimiento para la 10 preparación de mesilato de 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-pirid¡l)quinazolina, como se ha definido anteriormente, que comprende la adición de ácido metanosulfónico a una suspensión o solución de 4-amino-6,7-dimetox¡-2- (5-metanosuHonamido- 1 ,2, 3,4-tetrahidroisoqu¡nol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina de la fórmula 15 20 ^ en un tf?sbteihte adecuado, y la recolección del sórido precipitado. Las características preferidas del procedimiento incluyen: (a) la solución de 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosúlfonamido- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)qu¡nazoIina se mantiene a una temperatura superior a la temperatura ambiente antes de la adición del ácido metanosulfónico; y (b) el disolvente usado es una mezcla de butanona y agua, por ejemplo, una mezcla 10:1 en volumen de butanona y agua. El procedimiento puede definirse más particularmente como un procedimiento que comprende las etapas de: (a) calentar una suspensión de 4-amino-6,7-dimetox¡-2-(5- metanosulfonamido-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinol-2-¡l)-5-(2-pir¡dil)quinazolina en ©utanona/agua a reflujo; (b) añadir butanona/agua hasta que se consiga una solución; (c) enfriar la solución; (d) añadir ácido metanosulfónico; y (e) recoger el sólido resultante por filtración. En los procedimientos anteriores, se prefiere que la 4-amino-6,7- dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1 >2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-pir¡dil) quinazolina esté presente como la Forma E como se definió antes, aunque debe obtenerse algo del producto deseado independientemente de la forma de partida. .1 ?* #. * =%& * Las formulaci es de la invención también pueden contener un compuesto inhibidor de la 5-a reductasa humana [véase la Solicitud de Patente Internacional WO-A-95/28397], o la 4-amino-6,7-dimetox¡-2-(5- netanosulfonamido-1 ,2)3,4-tetrahidro¡soqu¡nol-2-il)-5-(2-pirid¡l)qi?inazolina en 5 fßrma de la Forma E como se definió antes o de la sal mesilato puede presentarse en un envase farmacéutico que también contiene un compuesto inhibidor de la 5-a reductasa como una preparación combinada para el uso Simultáneo, separado o secuencial. Las referencias de este documento al tratamiento incluyen el 10 Iratamiento curativo, paliativo y profiláctico. Los cuatro polimorfos anhidros de la base libre que se han aislado se han denominado Formas A, B, C y E. Estas formas polimórficas se caracterizaron por la difracción de rayos X en polvo (PXRD), junto con la sal rnesilato. 15 Los modelos de difracción de rayos X en polvo se determinaron usando un difractómetro de rayos X de polvo SIEMENS D5000 equipado con un cambiador de muestras automático, un goniómetro theta-theta, ranuras de divergencia de haces automáticos, un monocromador secundario y un contador de centelleo. Las muestras se prepararon para el análisis envasando 20 el polvo en cavidades de 12 mm de diámetro y 0.25 mm de profundidad que se habían cortado en soportes de silicio de muestras en forma de pastilfa. Cada muestra se hizo girar mientras se irradiaba con rayos x K-alfai (longitud de onda - 1.5406 Angstroms), funcionando el tubo de rayos X a 40 kV/40mA. tos análisis se realizaron con el goniómetro funcionando en un modo de exploración por pasos durante un recuento de 5 segundos por paso de 0.02°C, durante un intervalo dos theta de 2° a 55°. Las intensidades de los picos se resumen en el Cuadro 5. En el Cuadro 5, "Ángulo 2-Theta" se refiere a la distancia interplanar del cristal, y la intensidad se proporciona como un porcentaje del pico mayor (l/l,). Las formas polimórficas individuales y la sal mesilato pueden caracterizarse mediante referencia a las intensidades de los picos mayores del 50% y, más preferiblemente, por los picos que tienen intensidades mayores del 20%.

*.* CUADRO 5 Listas de pjcbs para las formas A, g, C y E, y la sal mesilato Forma A 0 5 P_ '<l?sjt, Forma B 10 15 Forp^C ?£#--*; 10 y - í** * Sal Mes i lato 10 La calorimetría de exploración diferencial (DSC) se realizó usando una máquina DSC-7 de Perkin Elmer equipada con un cambiador de muestras automático. Se pesaron de forma exacta aproximadamente 2 mg de oada muestra en un recipiente de aluminio de 50 microlitros de capacidad, y 20 este recipiente se selló con una tapa perforada. Las muestras se calentaron a 20°C/minuto en el intervalo de 40°C a 300°C con una purga de gas nitrógeno. Los sucesos térmicos se resumen en el Cuadro 6 y pueden usarse para caracterizar las formas de base libre y de sal mesilato. » k CUADRO 6 Sucesos térmicos paya las formas A, B, C, y E la sal mesilato 10 El contenido de agua de la forma hidratada de la base libre (forma D) en condiciones ambientales comúnmente es del orden del 9 al 10% (p/p). Esto es equivalente a 2.5-2.8 moles de agua por mol de la base libre. Se descubrió que el contenido de agua a una HR del 90% era del 12.8% (p/p), 15 esto es equivalente a 3.6 moles de agua, de los que se descubrió que sólo 2 moles representaban el agua unida. El primer mol se perdió a una HR menor del 5% y el segundo quedó retenido a una HR menor del 1 %; véase la figura 11. Es probable que un almacenamiento prolongado de la forma hidratada a una HP menor del 18% produzca la deshidratación. Además, la eliminación 20 del agua cristalina ocasiona la pérdida de la red de cristal, siendo el product® predominantemente amorfo. Esto subraya un problema potencial en el uso de ta forma hidratada convencional en la fabricación de una formulación -f, Urrrigcéutica. En el análisis térmico, la deshídratación se observó como una endotermia doble ancha a 97/113°C (Véase la Figura 8). *1 La presente invención también se ilustra con los siguientes íftfoujos, en los que: 5 La Figura 1 muestra el PXRD para la sal mesilato; La Figura 2 muestra el termograma de DSC para la sal mesilato; La Figura 3 muestra el PXRD para todas las formas de base libre A, E, C, D y E; H La Figura 4 muestra el termograma de DSC para la Forma A; 10 La Figura 5 muestra el termograma de DSC para la Forma B; La Figura 6 muestra el termograma de DSC para la Forma C; La Figura 7 muestra el termograma de DSC para la Forma E; La Figura 8 muestra el termograma de DSC para la Forma D; La Figura 9 muestra la absorción de humedad de la sal mesilato; 15 La Figura 10 muestra la absorción de humedad de las Formas A, B y E; y La Figura 11 muestra la absorción de humedad de la Forma D. La invención se ilustra por los siguientes Ejemplos, en los que pueden usarse las siguientes abreviaturas: 20 mm minuto RMN resonancia magnética nuclear h hora n. EJEMPtO 1 Polimorfos de bagge libre de 4-amino-6,7-dimeto? 2-(5- metanosulfonamido-I^S^-tetrahidro^soqumolilHHZ- piridil)quinazolina (i) Forma A En una atmósfera de nitrógeno, a una suspensión agitada de 4-amino-2-cloro-6,7-d¡metoxi-5-(2-pirid¡l)quinazolina [véase el documento WO 98/30560, Ejemplo 12(a), 97 g, 0.31 moles] y clorhidrato de N-(1 , 2,3,4-tetrahidro-5*isoquinolil)metanosulfonamida [véase el documento WO 98/30560, Ejemplo 19(b), 89 g, 0.34 moles] en n-butanol (1.91 ) se añadió trietilamina (161 ml, 1.16 moles). La reacción se calentó a reflujo y se agitó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, el residuo se suspendió en agua (1.5 I) y se añadió carbonato ácido sódico (15 g). La suspensión resultante se agitó durante 3 noches, se filtró y el sólido se lavó con agua (500 ml) y se secó durante una noche al vacío a 50°C dando 158 g de material. La mayor parte del material (156 g) se combinó con una porción adicional de material (139 g) preparado usando un procedimiento similar y los ólidos reunidos se disolvieron en metanol (3 I). La solución se filtró, se concentró al vacío y el sólido resultante se secó durante una noche al vacío a 50°C dando 287 g de material. ' ?¡s * La m^yor parte del material (285 g) se suspendió durante una noche en acetona/agua (4/1 en volumen, 1.4 I) se filtró, el sólido se lavó con una mezcla 4/1 de acetona/agua (300 ml) y se secó durante 3 noches al vacío a 50°C dando 251 g de material. La mayor parte del material se tamizó a través de un tamiz de $00 µm produciendo el compuesto del título (242 g). fii) Forma B En una atmósfera de nitrógeno, a una suspensión agitada de 4- 10 amino-2-cloro-6,7-dimetoxi-5-(2-pirídil)quinazolina (166 g, 0.53 moles) y clorhidrato de N-(1 ,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolil)metanosulfonam¡da (152 g, 0.58 moles) en n-butanol (2.0 I) se añadió trietilamina (161 ml, 1.16 moles) y n-butanol adicional (1.3 I). La reacción se calentó a reflujo y se agitó a esta temperatura durante 11 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura Í ambiente, se concentró al vacío, el residuo se suspendió en agua (2.65 I) y se añadió carbonato ácido sódico (28.5 g) . La suspensión resultante se agitó durante una noche, se filtró y el sólido se lavó con agua (500 ml). El sólido húmedo resultante se añadió a metanol (4 I) y la suspensión resultante se concentró al vacío hasta que se obtuvo una suspensión espesa. Se añadió 20 más metanol (150 ml) y la suspensión resultante se filtró y se lavó con metanol (3 x 50 ml). El sólido resultante se secó durante 3 noches al vacío a 41 °C. El sólido seco después se suspendió durante una noche en acetona/agua (1/4 en volumen, 1250 ml) , se filtró, el sólido se lavó con una mezota k © acetona/agua (3 k 50 ml) y se secó durante 2 noches al vacío a d4°C produciendo el compuesto del título (245 g). (iii) Forma C A una mezcla de 4-amino-2-(5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4-^trahidro-2-isoqu¡nolil)-6,7-d¡metox¡-5-(2-piridil)qu?nazol?na (0.1 g de un lote con una pureza de aproximadamente el 90%, una mezcla de Forma D/amorfo, 1.7 mmoles) y ácido adípico (0.027 g, 1.8 mmoles), se añadió acetona (1.25 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 noches. La suspensión resultante se filtró y se secó durante una noche al vacío a 48°C produciendo una cantidad del compuesto del título. (iv) Forma E En una atmósfera de nitrógeno, a una suspensión agitada de 4-amino-2-cloro-6,7-dimetoxi-5-(2-piridil)quinazolina (105 g, 0.33 moles) en n-butanol (2.1 I) se añadieron clorhidrato de ?/-(1 ,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolil)metanosulfonamida (152 g, 0.37 moles) y trietilamina (106 ml, 0.73 moles). La reacción se calentó a reflujo y se agitó a esta temperatura durante 6 h, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla después se volvió a calentar a reflujo, se agitó a reflujo durante 6 h, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción después se » , néeptró al vacío, el residuo se suspendió en agua ( .68 l) y se añadió carbonato ácido sódico (17.9 g). La suspensión resultante se agitó durante u ia noche, se filtró y el sólido húmedo se añadió a acetónítrilo (1.16 I). L|a Suspensión resultante se calentó a reflujo, después se dejó enfriar a émperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La suspensión resultante se filtró y se lavó con acetonitrilo (2 x 100 ml). El sólido húmedo se suspendió en acetona/agua (1/4 en volumen, 800 ml) durante una noche a temperatura ambiente, se filtró, el sólido se lavó con una mezcla 1/4 de acetona/agua (2 x 50 ml) y se secó durante una noche al vacío a 45°C dando 158 g de material. La mayor parte del material obtenido con la preparación anterior (155 g) se combinó con más porciones de material (596 g) preparado de una forma similar y se suspendió en acetonitrilo (5.28 l). La suspensión se calentó a reflujo, se agitó a reflujo durante 90 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El sólido se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo (100 ml) y se secó durante una noche al vacío a 50°C dando el compuesto del título (734 g). g^JEM L^ 2 Mesilato de 4-amino-6J-dimetoxl-2- (5- etan@sulfonamido-1, 2,3.4- tetrahidroisoq.uinoi-2-ip-5-(2-piridiJ)quinazoUna 5 (i) El procedimiento de formación de sal descrito más adelante se usó para transformar la base libre de la Forma B en la sal metanosulfonato. En una atmósfera de nitrógeno, se calentó a reflujo durante 20 minutos una suspensión de la Forma B de 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5- metanosulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-pir¡d¡l)quinazolÍna (2.0 10 §) en butanona/agua (10/1 en volumen, 24 ml). Se añadió una mezcla 10/1 de butanona/agua hasta que se consiguió una solución (se añadieron 3 ml extra, levando el volumen total del disolvente a 27 ml). La solución se dejó enfriar a 50°C y se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (0.38 g, 410 mmoles) durante 30 segundos. El recipiente de adición se lavó con una mezcla 10/1 de 'ÍM- utanona/agua (2 x 0.25 ml) y los lavados se añadieron af recipiente de reacción. La suspensión resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se agitó a esta temperatura durante 2 horas. El sólido se recogió por filtración, se lavó con acetona (2 x 2 ml), se dejó secar durante 30 minutos y después se secó al vacío durante una noche a 54°C produciendo el 20 .compuesto del título (2.2 g) en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO) d: 2.30 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.04 j(gH, m) , 3.44 (3H, s), 3.93 (2H, m) , 4.01 (3H, s), 4.91 (2H, s), 7.15 (1 H, d), v jy -rf&ttt ñz^^ h 7.44 (1H, s), 7.57 (2H, m), 8.02 (1H, m), 8.77 (1rt, ), 9.19 (1R ß). (ii) La siguiente preparación se usó para transformar la base libre rf la Porma B en la sal metanosulfonato 5 Una suspensión de la Forma E de 4-am?no-6,7-dimetox¡-2-(5- metanosulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinol¡l)-5-(2-pipd¡l)quinazolina (1.0 §, 1.97 mmoles) en acetona/agua (12/7 en volumen, 9.5 ml) se calentó a féflUjo. Se añadió ácido metanosulfónico (0.19 g, 1.99 mmoles) en una porción. El recipiente de adición se lavó con agua (1 ml) y la solución 0 pesultante se dejó enfriar a temperatura ambiente durante una noche. El sólido de la suspensión resultante se recogió por filtración y se secó durante una noche al vacío a 45°C produciendo el compuesto del título (1.14 g) en forma de un sólido blanco. 5 EJEMPLO 3 Actividad in vivo La administración oral diaria de mesilato de 4-amino-6,7- metoxi-2-(5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinol-2-il)-5-(2-t píríd¡r)quinazolina a ratas Sprague-Dawley macho y hembra a 30 mg/kg estiran e 1 mes, indujo cambios asociados a la actividad farmacológica del compuesto: sin embargo, no hubo evidencia de efectos adversos.

Claims (12)

.7^í~ "r # * a « NQViÉirADDE L JhtV rCfFIJ REIVINDICACIONES

1. Mesilato de 4-amino-6,7-dimetoxi-2- (5-metanosulfonamido- 5 4,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il) -5- (2-p?ricfil)quinazotina de fórmula

2. La sal mesilato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque presenta un suceso térmico endotérmico a 1$ aproximadamente 279°C durante la calorimetría de exploración diferencial

3. La sal mesilato de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada además por un modelo de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con rayos X de cobre K-alfai con una longitud de onda de 1.5406 A, que tiene los siguientes picos principales: el 20 ángulo 2-theta de 7.392 tiene 22.9% de intensidad, et ángulo 2-theta de Í4.733 tiene 22.6% de intensidad, el ángulo 2-theta de 14.813 tiene 40.1 % de intensidad, el ángulo 2-theta de 17.694 tiene 31% de intensidad, el ángulo 2- theta de 18.964 tiene 40 5% de intensidad, el ángulo 2-theta de 19.297 tiene «p> €7 9% de intensícfed, el ángüló*'2-fr?eta de 20.265 tiene 51 % de intensidad, el áángulo 2-theta de 21 414 tiene 40% de intensidad, el -ángulo 2-theta de 22.136 «ene 24% de intensidad, el ángulo 2-theta de 22.934 tiene 32.8% de intensidad, el ángulo 2-theta de 23.842 tiene 49.4% de intensidad, el ángulo 2- 5 theta de 24.795 tiene 100% de intensidad, el ángulo 2-theta de 27.012 tiene 30.3% de intensidad, el ángulo 2-theta de 28.673 tiene 22.3% de intensidad, el ángulo 2-theta de 29.305 tiene 246% de intensidad.

4. Una forma de base libre cristalina anhidra de 4-am?no-6,7- dimetox?-2-(5-metansulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquioi-2-il)-5-(2- 10 ?¡ridil)quinazolina (designada Forma E), una muestra de la cual contiene más del 90% de una sola forma polimórfica, caracterizada porque presenta un suceso térmico entodérmico a aproximadamente 229°C y un modelo de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con rayos X de cobre M-alfai de longitud de onda de 1.540@A que tiene los siguientes picos 15 principíales: el ángulo 2-Theta° de 9.675 tiene 23.0% de intensidad, el ángulo 2-Theta de 16.914 tiene 30.8% de intensidad, el ángulo 2-Theta° de 19.315 tiene 38.5% de intensidad, el ángulo 2-Theta° de 19.358 tiene 42.2% de Intensidad, el ángulo 2-Theta" de 19.444 tiene 31.1% de intensidad, el ángulo 2-ThetaP de 19.778 tiene 26.6% de intensidad, el ángulo 2-Theta° de 23.852 20 tiene 100.0% de intensidad, el ángulo 2-Theta° de 25.280 tiene 28.2% de Wensidad, el ángulo 2-Theta" de 32.760 tiene 25.6% de intensidad.

5. La forma de base libre de conforrfdM oon la reivindicación 4, cterizada además porque una muestra de la misma contiene más del 99% de una sola forma polimórfíca.

6. Una formulación farmacéutica que contiene 4-am?no-6,7~ ' dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquino1-2-il)-5-(2- piridil)quinazolina en la forma de la base libre anhidra o la sal de mesilato, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. 4-Amino-6,7-d?metoxi-2-(5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4- tefrah?droisoquinol-2-?l)-5-(2-p?ridil)quinazol¡na en forma de base libre anhidra o de la sal de mesilato, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso como un agente farmacéutico.

8. El uso de 4-amino-6,7-dimetoxi-2- (5-metanosulfonamido- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-pir¡dil)quinazolína en forma de la base libre anhidra o de la sal mesilato, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.

9. Un procedimiento para la preparación de mesilato de 4-amino- 6,7-dímetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahÍdroisoquinol-2-il)-5-(2- piridil)quinazolina, de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende la adición de ácido metanosulfónico a una suspensión o solución de 4-amino- 6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4 etrahidroisoquinol-2- il) -5- (2- pirid?l)quinazolina de fórmula ,- ? en un disolvente adecuado, y la recolección del sólido precipitado.

10. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque la solución de 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4-tetrah?dro?soquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina se mantiene a una temperatura superior a la temperatura ambiente antes de la adición del ácido metanosulfónico

11. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, caracterizado además porque el disolvente usado es una mezcla de butanona y agua.

12. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9, 10 y 11 , caracterizado además porque el disolvente es una mezcla 10: 1 en volumen de butanona y agua. 13 El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11 o la reivindicación 12, caracterizado además porque comprende las etapas de. (a) calentar una suspensión de 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido- ' *» >/ 1,2,3,44éfrát idB?$soquinol-2 l)-5-(2-piridil)quinazolína en agua/acetona a reflujo; (b) añadir butanona/agua hasta que se consiga una solución; (c) enfriar la solución; (d) añadir ácido metanosulfónico; y (e) recoger el sólido resultante por filtración. 14. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, caracterizado además porque la 4-am?no-6,7- dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2- piridil)quinazolina está presente como la Forma E, de conformidad con la reivindicación 4 o la reivindicación 5 m » RESJfe) WEN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona mesffato de 4-amino-6,7-<dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-Íl)-5-(2-piridil)quinazolina de la fórmula junto con procedimientos para su preparación y composiciones que lo contienen; la invención también se refiere a formas polímórficas cristalinas anhidras sustancialmente puras de la base libre; los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. PA/a/ 2002 \ fc% &5" 2B P02/1028F