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MXPA02008652A - Metodo para la preparacion de 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuranos. - Google Patents

Metodo para la preparacion de 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuranos.

Info

Publication number
MXPA02008652A
MXPA02008652A MXPA02008652A MXPA02008652A MXPA02008652A MX PA02008652 A MXPA02008652 A MX PA02008652A MX PA02008652 A MXPA02008652 A MX PA02008652A MX PA02008652 A MXPA02008652 A MX PA02008652A MX PA02008652 A MXPA02008652 A MX PA02008652A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
formula
compound
converted
iii
Prior art date
Application number
MXPA02008652A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Petersen
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of MXPA02008652A publication Critical patent/MXPA02008652A/es

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Abstract

METODO PARA LA PREPARACION DE 5-CIANO-1-(4- FLUOROFENIL)-1,3-DIHIDROBENZOFURANOS. Un metodo para la preparacion de 5-ciano-1-(4- fluorofenil)-1,3-dihidrobenzofurano, que comprende la conversion de un derivado de 1- (4-fluorofenil) -1,3- dihidroisobenzofurano 5-substituido.

Description

MÉTODO PARA DE 5-CIANO-l- (4 - FLUOROFENI SOBENZOFURANOS .
La presente invención se refiere a un método para la preparación de 5-ciano-l- { 4- fluorofenil ) -1 , 3-dihidrobenzofurano el cual es un compuesto intermedio usado para la fabricación de la droga ant idepre s i a bien conocida de citalopram, l-[3- (dimetilamino) propil] -1- (4-fluorofeml) -1, 3-d?hidro-5-?sobenzofurancarbomtrilo .
Campo de la Invención.
El citalopram es una droga antidepresi a bien conocida que ha estado hasta ahora en el mercado por algunos años y tiene la siguiente estructura: Fórmula I Es un inhibidor de reabsorción de serotomna activa centralmente, selectiva (5- Mi-lAj., h¿«Írt-S >**« •jüm;i.t£t¿..' =¿*a* s&ifed l- I hidroxi triptamina ; 5HT ) , teniendo de conformidad actividades antidepresivas. La actividad antidepresiva del compuesto ha sido informada en varias publicaciones, por ejemplo J.Hyttel Prog . Ne uro -Psych oph a rma c ol . & Bi ol . Psych i a t , 1982, 6,277- 295 y A. Graven Ac t a Psych i a t r . Sca nd, 1987, 75, 478- 486. el compuesto ha sido además desarrollado para mostrar efectos en el tratamiento de la demencia y en desórdenes cerebro vasculares, EP-A-474580. El citalopra fue primero desarrollado en DE 2,657,013, que corresponde a US 4,136,193. Esta publicación de patente describe la preparación de citalopram por un método y señala un método adicional, el cual se puede usar para la preparación de citalopram. De conformidad al procedimiento descrito, el correspondiente l-(4-fluorofenil)-l,3-dih?dro-5- i sobenzo furancarboni t rilo se hace reaccionar con cloruro de 3- (N, N-dime t ilamino ) propi lo en la presencia de met i 1 sul fini lmet i luro como el agente de condensación. El material de partida se prepara del derivado de 5-bromo correspondiente por la reacción con cianuro cuproso. La solicitud de patente internacional NO. WO 98/019511 desarrolla un procedimiento para la obtención del citalopram en donde un compuesto (4- (ciano, al qui loxicarbon'i 1 o alqui laminocarboni 1 ) - 2 - hidroxi e tilfenil- ( 4- fluoro fenil ) metanol se somete al cierre del anillo. El 5- ( alquil oxicarbonil o al qui laminocarbonil ) -1- (4-f luorofenil) -1, 3- dihidroi sobenzo furano resultante se convierte al derivado de 5-ciano correspondiente y el derivado de 5-ciano es luego alquilado con un halogenuro de (3- dimet i lamino ) propilo con el fin de obtener el 10 citalopram . Ahora, se ha encontrado sorprendentemente que se puede obtener el citalopram mediante un procedimiento favorable novedosos en donde un 1 -( 4 - fluorofeni 1 ) - 1 , 3-dihidrobenzo furano 5-subst ituido se convierte al 15 correspondiente 5-ciano-l- (4- fluorofenil) -1,3- dihidroisobenzo furano antes de que se alquile por un grupo 3-dime ti laminopropi lo .
Descripción de la invención 20 De conformidad, la presente invención se refiere a un método novedoso para la preparación de un compuesto intermedio en la obtención de citalopram que tiene la fórmula: 25 Por la conversión de un compuesto de la fórmula En donde R es halógeno, un grupo de la fórmula CF3- (CF2) n-S02-0-, en donde n es de 0 - 8, -OH, -CHO, -CH2OH, -CH2NH2, CH2N02, -CH2C1, -CH2Br, -CH3, -NHR1, -COOR2, -CONR2R3 en donde R2 y R3 son seleccionados de hidrógeno opcionalmente substituido por alquilo, aralquilo o arilo y R1 es hidrógeno o alquilcarbonilo, o un grupo de la fórmula: -- --S«-¿--fi -, k. M-lI. -fc en donde X es 0 ó $ ; R4 - R5 son cada u ó independienteme te seleccionado de hidrógeno y alquilo de C?-6 o R4 y R5 juntos forman una cadena de alquileno de C2_5 con lo cual forman un anillo espiro; R6 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C?-6. R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Cj.-6, un grupo carboxi o un grupo iniciador del mismo, o R6 y R7 juntos forman una cadena de alquileno de C2_5 con lo cual forman un anillo espiro. Este producto intermedio de la fórmula (II) se puede convertir al citalopram mediante la alquilación como se ha descrito antes. En otro aspecto, la presente invención se relaciona a una composición farmacéutica antidepresiva que comprende el citalopram obtenido por el procedimiento de la invención. De conformidad a una modalidad de la invención, en donde R es halógeno, y el compuesto de la fórmula (III) se convierte a un compuesto de la fórmula (II) por una reacción con una fuente de cianuro opcionalmente en la presencia de un catalizador. De conformidad a una modalidad adicional de la invención, en donde R es un grupo de triflato de la fórmula CF3- ( CF2 ) n_S02-0- , en donde n es 0,1,2,3,4,5,6,7 ú 8, el compuesto de la fórmula (III) se convierte a un compuesto de la fórmula (II) mediante la reacción con una fuente de cianuro opcionalmente en la presencia de un catalizador. Las fuentes del ciano pueden convenientemente ser seleccionadas del grupo que consiste de fuentes de cianuro tales como NaCN, KCN, Zn(CN)2, Cu(CN), o (R")4NCN en donde cada una R" representa un alquilo de C?-8 u opcionalmente dos R" juntas con el nitrógeno forman una estructura de anillo o combinaciones de los mi smo s . La fuente de cianuro se usa en una cantidad estequiométrica o en exceso, de preferencia a 1-2 equivalentes son usados por material de partida equivalente . Cuando R es halógeno o un grupo de la fórmula CF3- ( CF2 ) n-S02-0- , en donde n es 0-8, la reacción de la presente invención se realiza en la presencia o ausencia de un catalizador. Los catalizadores son por ejemplo Ni(O), Pd (O) , o catalizadores de Pd(II) como se describen por Saka ibara y col., en B ul l . Ch em . S o c . Japa n , 1988 , 61, 1985- 1990. Los catalizadores preferidos son Ni(PPh3)3 o Pd(PPh3)4, o Ni(PPh)2Cl o Pd (PPh) 2C12. En una modalidad preferida particularmente, un complejo de Niquel (O) se prepara i n si t u antes de la reacción de intercambio de cianuro, mediante la reducción de un iniciador de Niquel (II) tal como NiCl2 o NiBr2 por un metal, tal como zinc, magnesio o manganeso en la presencia del exceso de los ligandos complejos, de preferencia trifenilfosfina. El catalizador de Pd o Ni- es convenientemente usado en una cantidad de 0.5-10, de preferencia de 2-5 moles % . En una modalidad de la invención, la reacción se lleva a cabo en la presencia de una cantidad catalítica de Cu+ o Zn2+. Las cantidades catalíticas de Cu+ y Zn2+, respectivamente significan cantidades estequiométricas tales como 0.1 -5, de preferencia 1-3 % . Convenientemente, aproximadamente H eq. Se usa por equiv. de Pd. Cualquier fuente conveniente de Cu+ y Zn++ se puede usar. Cu+ es preferiblemente usado en la forma de Cul y Zn2 + , que es convenientemente usada como la sal de Zn(CN)2. Las reacciones se pueden realizar en cualquier disolvente conveniente como se describe en Sakakibara y col., en Bul l . Ch em . So c . Japa n . 1988,61, 1985- 1990. Los disolventes preferidos con acetonitrilo, acetato de etilo, THF, DMF o NMP.
En un aspecto de la invención, un compuesto de la fórmula IV en donde R es Cl, se hace reaccionar con NaCN en la presencia de Ni(PPh3)3 el cual es preparado preferiblemente i n si t u como se ha descrito antes. En otro aspecto de la invención, un compuesto de la fórmula IV, en donde R es Br o I, se hace reaccionar con KCN, NaCN, CuCN, 0 Zn(CN)2 en la presencia de Pd(PPh3)4. En un aspecto particular de la invención, las cantidades estequiométricas de Cu(CN) y Zn(CN)2 son adicionadas como fuentes de cianuro reciclables . En otro aspecto de la invención, un compuesto de la fórmula IV, en donde R es Br o I, se convierte al compuesto de ciano correspondiente por la reacción con Cu(CN) sin el catalizador. En una modalidad preferida, la reacción se realiza a temperatura elevada . En un aspecto particular de la invención, la reacción de intercambio de cianuro se realiza como una reacción pura, por ejemplo sin adicionar di solvente . En otro aspecto de la invención, la reacción de intercambio de cianuro se realiza en un liquido iónico de la fórmula general (R')4N+, X", en donde R' son grupos de alquilo o dos de los grupos R' juntos forman un anillo y X es el counterion. En una modalidad de la invención, (R')4N+X~ representa: En otro aspecto particular de la invención, la reacción de intercambio de cianuro se conduce con 10 disolventes no polares tales como benceno, xileno o mesitileno, y bajo la influencia de micro-ondas, mediante el uso, por ejemplo de Synthewave 1000™ por Prolabo. En un aspecto particular de la invención, la reacción se realiza sin la adición de disolvente. 15 Los rangos de temperatura son dependientes del tipo de reacción. Si el catalizador no esta presente, las temperaturas preferidas están en el rango de 100- 200°C. sin embargo, cuando la reacción se conduce bajo la influencia de micro-ondas, la temperatura en 20 la mezcla de reacción puede elevarse por arriba de 300°C. Los rangos de temperatura más preferidos están entre 120-170°C. El rango más preferido es de 130- 150°C. Si el catalizador está presente, el rango de 25 temperatura preferido esta entre 0 y 100°C. Más imifrnfniltim» - > -i... .*»A¿¿ H? .?Utkit?é^.r preferidas son rangos de temperatura de 40-90°C. Los rangos de las temperaturas más preferidas están entre 60-90°C. Otras condiciones de la reacción, disolventes, etc., son condiciones convencionales para tales reacciones y pueden fácilmente ser determinadas por una persona experta en la técnica. En otra modalidad de la invención, en donde R es un grupo de oxazolina o tiazolina de la fórmula: en donde X, R4 , R5, Rd y R7 son como se han definido antes, la conversión a un grupo ciano se puede llevar a cabo con un agente de deshidratación o alternati amente, en donde X es S, por la división térmica del anillo de tiazolina o tratamiento con un iniciador radical, tal como peróxido o con luz. El agente de deshidratación, puede ser cualquier agente de deshidratación adecuado convencionalmente usado en la técnica, tal como oxi tri cloruro de fósforo, cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, PPA, (ácido polifosfórico) y P4O?0. La reacción se JajBtea=taa.^ puede llevar a cabo en la presencia de una base orgánica, tal como piridina o una cantidad catalítica de una amida terciaria. De preferencia, el derivado de oxazolina o tiazolina de la formula (IV) se trata con S0C12 como un agente de deshidratación y la reacción se lleva a cabo en tolueno que comprende una cantidad catalítica de N, N-dimetil formamida . Alternativamente, el agente de deshidratación puede ser un reactivo de Vilsmeier, por ejemplo un compuesto el cual se forma mediante la reacción de un agente de cloración, de preferencia un cloruro de ácido, por ejemplo fosgeno, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloroformiato de t r iclorome t i lo también referido ampliamente como "difosgeno", o carbonato de bis ( t r icloromet i lo ) , también ampliamente referido como "trifosgeno" con una amida terciaria tal como N, N-dimet i 1 formamida o una N, N-dialqui lal canamida , por ejemplo N,N-dimetilacetamida. Un reactivo clásico de Vilsmeyer es el cloruro de cloróme tilenodime ti 1 i inio . El reactivo de Vilsmeier es prefe iblemente preparado i n si t u mediante la adición del reactivo de cloración a una mezcla que contiene el derivado de oxazolina o tiazolina de partida de la fórmula (IV) y la amida terciaria . Cuando X es S, la conversión del grupo de tiazolina de la fórmula (IV) en el grupo ciano se 5 hace mediante la transformación térmica, la descomposición térmica del grupo de tiazolina se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico anhidro, más preferiblemente en un disolvente polar aprótico, tal como N,N- 10 dimetilformamida, N, N-dime til acet amida , sulfóxido de dimetilo, o acetonitrilo. La temperatura a la cual la descomposición térmica transforma el grupo de 2- tiazolilo a un grupo ciano está entre 60°C y 140°C. La descomposición térmica se puede llevar a cabo 15 convenientemente por reflujo en un disolvente adecuado, de preferencia acetonitrilo. La eliminación térmica puede convenientemente ser realiza en la presencia de oxigeno o un agente de oxidación. Un grupo de tiazolina de la fórmula (IV) en donde X es S 20 y R7 es un grupo carboxi o un iniciador, para un grupo carboxi también se puede convertir a un grupo ciano mediante el tratamiento con un iniciador de radical tal como luz o peróxidos. De conformidad a una modalidad adicional de la 25 invención, en donde R es un grupo formaldehido, el compuesto de la fórmula (III) se convierte a un compuesto de la fórmula (II) por la conversión del grupo aldehido a una oxima seguido por la deshidratación del grupo oxima. La conversión del grupo formilo a un grupo ciano puede por lo tanto llevarse a cabo por la reacción con un reactivo R8- V-NH2 en donde R8 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo o heteroarilo, y V es 0, N o S, seguido por la deshidrat ción con un agente de deshidratación común, por ejemplo cloruro de tionilo, anhídrido acético/ piridina, piridina/HCl o pentacloruro de fósforo. Los reactivos preferidos R8 -V- NH2 son hidroxilamina y compuestos en donde R8 es alquilo o arilo y V es N u O. De conformidad a una modalidad adicional de la invención, en donde R es un grupo -COOH, el compuesto de la fórmula (III) se convierte a un compuesto de la fórmula (II) por conversión a la amida mediante el cloruro de ácido correspondiente o un éster del mismo seguido por la deshidratación de la amida. El cloruro de ácido se obtiene convenientemente mediante el tratamiento del ácido con P0C13, PC15 o S0C12 puro en un disolvente adecuado, tal como tolueno o tolueno que comprende una cantidad catalítica de N, N-dimet il formamida . El éster se obtiene mediante el tratamiento del ácido carboxilico con un alcohol, en la presencia de un ácido, de preferencia un ácido mineral o un ácido de Lewis, tal como HCl, H2S04, P0C13, PC15 o S0C12. Alternativamente, el éster se puede obtener a partir del cloruro de ácido por la reacción con un alcohol. El éster o el cloruro de ácido luego se convierte a una amida mediante la amidación con amoniaco o una alquilamina de C?_6, de preferencia t-butil amina. La conversión a la amida también se puede obtener por la reacción del éster con amoniaco o una alquilamina bajo presión y calentamiento. El grupo de amida luego se convierte a un grupo ciano mediante la deshidratación. El reactivo de deshidratación puede ser cualquier agente de deshidratación adecuado, y el reactivo óptimo puede fácilmente ser determinado por una persona experta en la técnica. Los ejemplos de los agentes de deshidratación adecuados son S0C12, P0C13 y PC15, de preferencia S0C12. En una modalidad particularmente preferida, el ácido carboxilico se hace reaccionar con un alcohol, de preferencia etanol, en la presencia de POCl3 con el fin de obtener el éster correspondiente, el cual luego se hace reaccionar con amoniaco con lo cual se obtiene la amida correspondiente, la cual en turno se hace reaccionar con S0C12 en tolueno, que comprende una cantidad catalítica de N, N-dimet i 1 formamida . Alternativamente, un compuesto en donde R es COOH, se puede hace reaccionar con isocianato de clorosulfonilo con el fin de formar el nitrilo, o se trata con un agente de deshidratación y una sulfonamida como se describe en WO 00/44738. Por lo tanto, un compuesto de la fórmula (III) en donde R es un grupo -COOR2 se puede convertir a un compuesto de la fórmula (II) por la conversión a la amida seguido por la deshidratación. Además, un compuesto de la fórmula (III) en donde R es un grupo -CONR2R3 se puede convertir a un compuesto de la fórmula (II) por la deshidratación para formar el grupo ciano. En otra modalidad de la invención, en donde R es un grupo -NHR1, el compuesto de la fórmula (III) se convierte a un compuesto de la fórmula (II) por la hidroli zación para formar un grupo de amino libre seguido por la diazoación del grupo amino libre y la reacción con una fuente de cianuro. La fuente de cianuro usada es mas preferiblemente NaN02, CuCN y/o NaCN. Cuando R1 es alquilcarbonilo Ci-6, se somete inicialmente a la hidrólisis con lo cual se obtiene el compuesto correspondiente en donde R1 es H el cual luego se convierte como se describe antes. La hidrólisis puede ser realizada ya sea en un ambiente ácido o básico. Los compuestos de la fórmula (III) en donde R es un grupo -CH2N02 pueden convertirse a un compuesto de la fórmula (II) mediante el tratamiento con TMSI para formar el grupo ciano. Los compuestos de la fórmula (III) en donde R es un grupo -CH2NH2 se puede convertir a un compuesto de la fórmula (II) por la oxidación en la presencia de cloruro de Cobre (I) para formar el grupo ciano. Los compuesto de la fórmula (III) en donde R es un grupo -CH2Cl se pueden convertir a un compuesto de la fórmula (II) por la reacción con AgN02 para formar el grupo -CH2N02 correspondiente y seguido por un tratamiento con TMSI para formar el grupo ciano. Los compuestos de la fórmula (III) en donde R es un grupo -CH2Br, se pueden convertir a un compuesto de la fórmula (II) por la reacción con AgN02 para formar el grupo -CH2N02 correspondiente y seguido por un tratamiento con TMSI para formar el grupo ciano; o un tratamiento con NH3 para formar el grupo -CH¿NH2 correspondiente y seguido por una oxidación en la presencia de cloruro de Cobre (I) para formar el grupo íÁ^Í Í^ü.. ciano . Los compuestos de la fórmula (III) en donde R es un grupo -CH3 se puede convertir a un compuesto de la fórmula (II) por el tratamiento con una base y secundariamente con R9ON02, en donde R9 es un alquilo de C?-6, para formar el grupo -CH2N02 correspondiente y seguido por un tratamiento con TMSI para formar el grupo ciano . Los compuestos de la fórmula (III) en donde R es el grupo -CH2OH se pueden convertir a un compuesto de la fórmula (II) por el tratamiento con S0C12 o SOBr2 para formar el grupo -CH2C1 o el grupo -CH2Br correspondientes seguido por la conversión al ciano como se ha descrito antes. El material de partida de la Fórmula (III) en donde R es halógeno se puede preparar como se describe en GB1526331, los compuestos de la Fórmula (IV) en donde R es -0-S02 ( CF2 ) CF3 y -OH se pueden preparar análogos a los compuestos descritos en WO 00/13648, los compuestos de la Fórmula (IV) en donde R es un grupo oxazolina o un grupo de tiazolina se pueden preparar análogos a los compuestos descritos en WO 00/23431, los compuestos de la Fórmula (IV) en donde R es un grupo -CH2OH se pueden preparar análogos a los compuestos descritos en PCT/DK/ 0100123 , los compuestos de la Fórmula (IV) en donde R es formaldehido se pueden prepara análogamente a los compuestos descritos en WO 99/30548, los compuestos de la Fórmula (IV) en donde R es -COOH, y los esteres 5 y las amidas de los mismo se pueden prepara análogamente a los compuestos descritos en WO 98/ 19513 y los compuestos de la Fórmula (IV) en donde R es -NHR1 se pueden preparar análogamente a los compuestos descritos en WO 98/19512. 10 El citalopram está en el mercado como una droga antidepresiva en la forma del racemato. Sin embargo, en el futuro cercano el S-enant iómero activo del citalopram está también para ser introducido en el mercado . 15 El S-citalopram se puede preparar mediante la separación de los isómeros ópticamente activos por cromatografia . A través de la descripción y de las reivindicaciones, el término alquilo se refiere a un 20 grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de 1 a 6 átomos de carbono inclusive, tal como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2- me t i 1-2 -propi lo , 2 , 2-dimet il- 1-et ilo y 2-metil-l- propi lo . 25 Similarmente, el alquenilo y alquinilo j-iiri nutitWMii t,tfif -tffaB... , ,. ., . _- . . -. _ ~» .. . . jjOuaü nfl ?l8Ml¿j¡jg^to¡ |ÍiS ÉM áB S.-^»- —- ~~~.-t. JijlMá».,,,. ... ^.,-r..^ j í i * - ?s?t&xA... respectivamente, designan tales grupos que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, incluyendo un doble o un triple enlace respectivamente, tal como etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo, y butinilo. El término arilo se refiere a un grupo aromático carbociclico mono- o biciclico, tal como fenilo y naftilo en particular fenilo. El término aralquilo se refiere a aril-alquilo en donde el arilo y alquilo es como se han definido antes . El halógeno significa cloro, bromo o yodo. El citalopram se puede usar como la base libre, en particular como la base libre en forma cristalina, o como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Como las sales de adición de ácido, tal como las sales formadas con los ácidos orgánicos o inorgánicos se pueden usar. Los ejemplos de las sales orgánicas son aquellas con el ácido maléico, fumárico, benzoico, ascórbico, succinico, oxálico, bismet ilenosalicil ico , metanosulfónico, etanodisul fónico , acético, propiónico, tartárico, salicilico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmitico, itacónico, glicólico, p-aminobenzóico , glutámico bencenosul fónico y teofilina ¿.tU t.. .*:,. . acético, asi como también las 8-halot eo f i 1 inas , por ejemplo 8 -bromo t eo f i 1 ina . Los ejemplos de tales sales inorgánicas son aquellas con los ácidos clorhídrico bromhidrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico. Las sales de adición de los compuestos se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica. La base se hace reaccionar con ya sea la cantidad calculada del ácido en un disolvente miscible en agua, tal como acetona o etanol, con el aislamiento subsecuente de la sal por concentración o enfriamiento, o con un exceso del ácido en un disolvente inmiscible en agua, tal como el éter de etilo, acetato de etilo o diclorometano, con la separación de la sal espontáneamente. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar en cualquier via adecuada y en cualquier forma adecuada, por ejemplo oralmente en la forma de tabletas, cápsulas, polvos o jarabes, o parenteralmente en la forma de soluciones estériles útiles para la inyección. Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar mediante métodos convencionales en la técnica. Por ejemplo, las tabletas se pueden preparar por el mezclado del ingrediente activo con los adyuvantes y/o los diluyentes comunes y subsecuentemente comprimir la mezcla en una máquina de tableteo convencional. Los ejemplos de los adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maiz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas, y lo similar, cualquier otro adyuvante o aditivo, colorantes, aromas, conservadores, etc., pueden ser usados con la condición de que sean compatibles con los ingredientes activos. Las soluciones para las inyecciones se pueden preparar mediante la disolución del ingrediente activo y de los aditivos posibles en una parte del disolvente para la inyección, de preferencia agua estéril, ajustar la solución al volumen deseado, la esterilización de la solución y el llenado en ampolletas o viales adecuados. Cualquier aditivo adecuado convencional usado en la técnica se puede adicionar, tal como agentes de tonicidad, conservadores, ant i-oxidantes , etc.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1.- Un método para la preparación de 5-c?ano-l 4-fluorofenil) -1, 3-dihidrobenzofurano : que comprende la conversión de un derivado de l-(4-f luoro feni 1 )- 1 , 3-dihidrobenzo furano 5- subs t ituido de la fórmul a : en donde R representa halógeno, un grupo de la fórmula CF3- (CF2)n- S02-0-, en donde n es 0 - 8, -OH, -CHO, - CH2OH, -CH2?H2/ -CH2?02, -CH2C1, -CH2Br, -CH3, -?HR1, -COOR2, -CO?R2R3, en donde R2 y R3 son seleccionados de, alquilo opcionalmente substituido de halógeno, aralquilo o arilo y R1 es hidrógeno o alquilcarbonilo, o un grupo de la fórmula: en donde X es 0 ó S; R4 - R5 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de C?_6, o R4 y R5 juntos forman una cadena de alquileno de C2-5, con lo cual se forma un anillo de espiro; R6 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C1-6, R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-6, un grupo carboxi o un grupo iniciador del mismo, o R6 y R7 juntos forman una cadena de alquileno de C2-5 con lo cual se forma un anillo de espiro.
2.- El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el producto intermedio de la fórmula (II) se convierte al citalopram mediante alquilación, seguido por el aislamiento del citalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mi smo .
3.- El método de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R es halógeno, y el compuesto de la fórmula (III) se convierte a un compuesto de la fórmula (II) mediante una reacción con una fuente de cianuro opcionalmente en presencia de un catalizador.
4.- El método de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R es un grupo de triflato de la fórmula CF - ( CF2 ) n-S02-0- , en donde n es 0,1,2,3,4,5,6,7 u 8 y el compuesto de la fórmula (III) se convierte a un compuesto de la fórmula (II) mediante la reacción con una fuente de cianuro opcionalmente en la presencia de un catalizador.
5.- El método de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R es un grupo de oxazolina o una tiazolma de la fórmula (IV), y el compuesto de la fórmula (III) se convierte a un compuesto de la fórmula (II) mediante el tratamiento con un agente de deshidratación, o alternativamente en donde X es S, la división térmica del anillo de tiazolina o tratamiento con un iniciador de radical, tal como peróxido o con luz .
6.- El método de conformidad de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R es un grupo de formaldehido, y el compuesto de la fórmula (III) se convierte a un compuesto de la fórmula (II) por la conversión del grupo del aldehido a una oxima seguido --UÁ.Í ?- .* ¿ por la deshidratación del grupo de oxima.
7.- El método de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-2 en donde R es un grupo -COOH, y el compuesto de la fórmula (III) se convierte a un compuesto de la fórmula (II) por la conversión a la amida mediante el correspondiente cloruro de ácido o un éster del mismo seguido por la deshidrat ación de la amida .
8.- El método de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R es un grupo -COOR2, y el compuesto de la fórmula (III) se convierte a un compuesto de la fórmula (II) por la conversión del grupo -COOR2 a una amida seguido por la deshidratación.
9.- El método de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R es un grupo -CONR2R3, y el compuesto de la fórmula (III) se convierte a un compuesto de la fórmula (II) mediante la deshidratación del grupo -CONR2R3 para formar el grupo ciano .
10.- El método de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R es un grupo -NHR1, y el compuesto de la fórmula (III) se convierte a un compuesto de la fórmula (II) mediante la hidroli zación para formar un grupo amino libre seguido por la diazoación del grupo de amino libre y la reacción con una fuente de cianuro.
11.- El método de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R es un grupo -CH2N02 y el compuesto de la fórmula (III) se convierte a un compuesto de la fórmula (II) mediante el tratamiento con TMSI para formar el grupo ciano.
12.- El método de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R es un grupo -CH2NH2 , y el compuesto de la fórmula (III) se convierte a un compuesto de la fórmula (II) mediante la oxidación en la presencia del cloruro de Cobre (I) para formar el grupo ciano .
13.- El método de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R es un grupo -CH2C1 , y el compuesto de la fórmula (III) se convierte a un compuesto de la fórmula (II) por la reacción con AgN02 para formar el correspondiente grupo -CH2NO2 y seguido por un tratamiento con TMSI para formar el grupo ciano .
14.- El método de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R es un grupo -CH2Br , y el compuesto de la fórmula (III) se convierte a un compuesto de la fórmula (II) mediante la reacción con AgN?2 para formar el correspondiente grupo -CH2NO2 y seguido por un tratamiento con TMSI para formar el grupo ciano; o un tratamiento con NH3 para formar el grupo -CH2NH2 correspondiente y seguido por una oxidación en la presencia del cloruro de cobre (I) para formar el grupo ciano .
15.- El método de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R es un grupo -CH3 y el compuesto de la fórmula (III) se convierte a un compuesto de la fórmula (II) mediante el tratamiento con una base y después con R9ON02, en donde R9 es un alquilo de C?_6, para formar el grupo -CH2N02 correspondiente y seguido por un tratamiento con TMSI, para formar el grupo ciano.
16. -El método de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R es un grupo -CH2OH y el compuesto de la fórmula (III) se convierte a un compuesto de la fórmula (II) mediante tratamiento con S0C12 o SOBr2 para formar el grupo -CH2C1 correspondiente o el grupo -CH2Br seguido por i) por reacción con AgN02 para formar el grupo -CH2N02 correspondiente y seguido por un tratamiento con TMSI para formar el grupo ciano; o ii) el tratamiento con NH3 para formar el grupo CH2NH2 correspondiente y seguido por una oxidación en la presencia de cloruro de cobre (I) para formar el grupo ciano .
17.- El método de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 3-4 y 10, en donde la fuente de cianuro se selecciona de KCN, NaCN, Zn(CN)2. CuCN(R")4NCN en donde cada una de R" representa un alquilo de Ci-ß opcionalmente con dos R" juntas con el nitrógeno para formar una estructura de anillo, o las combinaciones del mismo.
18.- El método de conformidad a cualquiera de las rei indicaciones 3-4 y 10 en donde Zn2+ o Cu+ se adiciona en cantidades estequiométricas en combinación con otra fuente de cianuro.
19.- Una composición farmacéutica antidepresiva que comprende el citalopram obtenido por el método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.
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