MXPA02008574A - Terapia hormonal para cancer de seno. - Google Patents
Terapia hormonal para cancer de seno.Info
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Abstract
Se describe el exemestano para uso en el tratamiento de primera linea, de cancer de seno dependiente de hormona avanzado, metastatico, particularmente en la mujer postmenopausica.
Description
TERAPIA HORMONAL PARA C NCER DE SENO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está en el campo de la terapia endocrina en cáncer de seno avanzado metastático. El cáncer de seno es el diagnóstico de cáncer más común y la segunda causa de muerte relacionada con el cáncer en las mujeres Americanas. En diagnóstico, aproximadamente 5 % de mujeres tienen enfermedad metastática. La terapia endocrina es generalmente bien tolerada y a causa del índice terapéutico favorable, es el tratamiento de primera selección para mujeres con cáncer metastático de seno.De Hecho, pruebas aleatorizadas no mostraron efecto adverso en la sobrevivencia de pacientes inicialmente tratados con terapia endocrina antes que con quimioterapia. Hasta ahora, el agente endocrino de primera línea, estándar es el tamoxifeno. Agentes de terapia de segunda línea que incluyen progestinas e inhibidores de aromatasa hasta ahora se sabe que tienen de hecho más efectos colaterales que el tamoxifeno. Efectos adversos bien documentados del tamoxifeno conciernen principalmente a los órganos reproductores, lo que preocupa más es su carcinógenacidad para el endometrio. Se han reportado casos de to icidad ocular. Estos casos involucraron depósitos internos en el cristalino, deterioro de la agudeza visual, edema macular, gueratopatía y neuritis óptica. REF. 141287 Otros efectos colaterales incluyen, por ejemplo, bochorno, anorexia, náusea, vómitos y exantema o erupción cutánea. Datos clínicos y de laboratorio sugieren que el tamoxifeno reduce el efecto citolítico del melfalan, de la ciclofosfamida y del 5-fluorouracilo. Además, en aproximadamente 5 % de pacientes con metástasis de hueso o piel, el tamoxifeno causa un tumor "erupción" manifestado por un aumento de tamaño, número, e incomodidad de las lesiones de la piel y por dolor de hueso creciente y/o hípercalcemia. Dichas reacciones generalmente tienen lugar en los días o semanas de inicio del tratamiento. Las reacciones eruptivas pueden tener lugar en asociación con otras terapias hormonales tales como de estrógenos, andrógenos, progestinas, y terapias ablativas. Por otro lado, por ejemplo la aminoglutetimida, inhibidora de aromatasa puede igualmente producir una velocidad de respuesta similar a tamoxifeno cuando se usa como una terapia de primera línea en cáncer metastático de seno. Desafortunadamente los efectos colaterales de la a inoglutetimida son considerables, tienen lugar en aproximadamente 35 % de pacientes y requiere interrupción del fármaco en aproximadamente 5 % . Las principales toxicidades son letargo (36 %), un exantema maculopapular transitorio (25 %), vértigo (15 %) , y náusea y vómitos (10 %), con severa mielosupresión reportada en menos de 1 % de los pacientes. La severidad y la frecuencia de estos efectos colaterales ha hecho así a la aminoglutetimida menos deseable que el tamoxifeno como agente de tratamiento endocrino de primera línea. Los inventores de la presente invención encontraron sorprendentemente que el exemestano, inhibidor de la aro atasa es ambos, más activo y mejor tolerado que el tamoxifeno como agente endocrino de primera línea en cáncer de seno avanzado, metastático . Por consiguiente, un primer objetivo de la presente invención es proporcionar un método para el tratamiento de primera línea de cáncer de seno dependiente de hormona avanzado, metastático, que comprende administrar a un paciente, en necesidad de tal tratamiento de primera línea, una cantidad efectiva terapéuticamente de exemestano o una composición farmacéutica que lo contenga. Un objeto adicional de la invención es proporcionar el uso de exemestano en la preparación de una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de primera línea de cáncer de seno dependiente de hormona avanzado, metastático, en particular en una mujer post-menopáusica . El exemestano, inhibidor de la aromatasa es un compuesto bien conocido, es por ejemplo descrito en las patentes US 4,808,616. la patente US 4,808,616 expone el uso de exemestano en el tratamiento de cáncer de seno dependiente de hormona, avanzado. Sin embargo ésta es la primera vez que el exemestano es descrito específicamente como un agente endocrino de primera línea para tratar cáncer de seno avanzado, metastático. Como es sabido, un agente endocrino de primera línea es el agente endocrino de primera selección para tratar a un paciente que nunca ha sido tratado antes con agentes endocrinos (excepto en el caso de posible terapia adyuvante después de cirugía) , mientras que por ejemplo, un agente endocrino de tercera línea es un agente endocrino que es administrado a un paciente tratado previamente con al menos dos agentes hormonales. De lo anterior se apreciará que las condiciones de un paciente tratado de primera línea que padece de cáncer de seno avanzado, metastático y un paciente tratado de segunda (o tercera) línea que padece de cáncer de seno avanzado, metastático son muy diferentes, como por ejemplo el estatus de receptor de hormona y la extensión de la enfermedad. Las propiedades valorables del exemestano como un agente endocrino de primera línea en cáncer de seno avanzado, metastático se muestran por ejemplo por medio de la siguiente prueba en fase II aleatorizada dirigida a examinar la actividad y la seguridad del exemestano (E) a la dosis de 25 mg/día per os versus tamoxifeno (T) a la dosis de 20 mg/día per os en un tratamiento de primera línea de cáncer de seno avanzado, metastático (MBC), en mujeres postmenopáusicas. Por consiguiente en la estructura de los ensayos, de 97 pacientes aleatorizados, 63 (31 E y 32 T) y 76 (37 E, 39 T) fueron evaluables para respuesta y toxicidad, respectivamente. Las características de los pacientes se equilibraron por semana. Seis y 8 pacientes en los brazos E y T, respectivamente, recibieron T de adyuvante. Resultados; El grado más frecuente de 2/3 eventos adverso, fueron fatiga (54 % de E, 12.8 % de T) , dolor (10.8 % de E, 17.9 de T) , bochornos (2.7 % de E, 15.4 % de T) , sudoración (0 % de E, 10.3 % de T) , edema (2.7 % de E, 7.7 % de T) , infección (5.4 % de E, 5.1 % de T) , náusea (2.7 % de E, 7.7 % de T), disnea (10.8 % de E, 7.7 % de T) y aumento de peso (5.4 % de E, 5.1 % de T) . Se encontró que el exemestano es significativamente más activo que el tamoxifeno en MBC, como se muestra en la Tabla siguiente.
Exemestano Tamoxifeno N=31 n=32 Tiempo medio de progresión, meses 8 . 9 5 .2 CR, -6 9 . 7 3 . 1 CR+PR(OR), % 42 16 CR+PR+NC > 6 meses, % 58 31 En la tabla, CR significa Remisión Completa, PR significa Remisión Parcial, NC significa Sin Cambio y OR significa Respuesta Objetivo. Al ver los resultados clínicos comparativos anteriores, podemos establecer seguramente que el exemestano es ambos, más activo y mejor tolerado que el agente endocrino de primera línea estándar, tamoxifeno. El exemestano, actualmente, es así un instrumento seguro como un agente endocrino de primera línea en el tratamiento de cáncer de seno avanzado, metastático. Desde el punto de vista farmacológico, las propiedades biológicas valorables del exemestano pueden encontrarse en su peculiar mecanismo de inactivación de la aromatasa. La enzima aromatasa (450arom)/ en una forma específica de hemaproteína citocroma P450, compuesta de una porción P450
(heme) y una porción peptídica. La enzima cataliza una reacción multietapa que conduce a la aromatización del anillo
A del substrato andrógeno (principalmente androestendiona) a estrona, que requiere la presencia del cofactor NADPH. Después de esta reacción enzimática, la molécula de la enzima está una vez más, disponible para efectuar una nueva romatización. El mecanismo del exemestano de inhibición de la aromatasa se ha estudiado extensamente y se encontró que el compuesto causa inactivación de la enzima. De hecho el exemestano, estructuralmente relacionado con el substrato natural androestendiona, es inicialmente reconocido por medio de la enzima aromatasa como un falso substrato, por consiguiente se compara con la androestendiona en el sitio activo de la enzima. El compuesto es luego transformado (a través del mecanismo dependiente de NADPH) en un intermediario que enlaza irreversiblemente a la enzima que causa su inactivación (también conocida como inhibición suicida) . Por consiguiente la enzima es inactivada definitivamente y de novo se requiere la síntesis de la enzima para producción de estrógeno. Como se usa en la presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva (antineoplástica)", se refiere a una cantidad que es efectiva, por administración de una dosis única o múltiple al paciente, para controlar el crecimiento del neoplasma o para prolongar la sobrevivencia del paciente más allá de lo esperado en ausencia de dicho tratamiento. Como se usa en la presente, "controlar el crecimiento" del neoplasma, se refiere a hacer más lento, interrumpir, detener o parar su crecimiento y no indica necesariamente una eliminación total del neoplasma. La dosificación a ser usada de exemestano es, por supuesto dependiente de varios factores tales como el humano a ser tratado (por ejemplo, macho o hembra premenopáusica tardía o postmenopáusica, edad, peso y status general de salud) , la severidad de los síntomas, el trastorno para el que acompaña el tratamiento con otro fármaco, o la frecuencia del tratamiento. El exemestano puede por ejemplo ser administrado a una mujer postmenopáusica oralmente en un rango de dosificación que varía desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 mg/día, preferiblemente, desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 25 mg/día, y en particular hasta aproximadamente 25 mg/día, o parenteralmente desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500 mg, en particular desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 250 mg. Al efectuar el tratamiento de un paciente afligido con un cáncer de seno avanzado, metastático, el exemestano puede administrarse en cualquier forma o modalidad que haga al compuesto biodisponible en cantidades efectivas, que incluyen vías oral y parenteral. Por ejemplo, puede administrarse oralmente, subcutáneamente, intraperitonealmente, intramuscularmenmte, intravenosamente, transdérmicamente, y los similares. Generalmente se prefiere la administración oral o intramuscular. Un experto en la materia de preparar formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y modalidad apropiada de administración dependiendo de las circunstancias particulares, que incluyen la etapa de la enfermedad. Por ejemplo, la patente USA 4,808,616 describe la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden exemestano y un vehículo o excipiente adecuado.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.
Claims (17)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Uso de exemestano en la preparación de una composición farmacéutica para aplicación en el tratamiento de primera línea de cáncer de seno dependiente de hormona avanzado, metastático.
- 2. Uso, de conformidad con la reivindicación 1, para aplicar en el tratamiento de primera línea de cáncer de seno dependiente de hormona avanzado, metastático en una mujer postmenopéusica.
- 3. Uso, de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la composición farmacéutica es adecuada para administración oral y la cantidad de exemestano es desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 mg/día.
- 4. Uso, de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la cantidad de exemestano es desde 10 hasta aproximadamente 25 mg/día.
- 5. Uso, de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la cantidad de exemestano es aproximadamente 25 mg/día.
- 6. Uso, de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la composición farmacéutica es para administración parenteral y la cantidad de exemestano es desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500 mg.
- 7. Uso, de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la cantidad de exemestano es desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 250 mg.
- 8.- Un método para el tratamiento de primera línea de cáncer de seno dependiente de hormona avanzado, metastático caracterizado porque comprende administrar a un paciente, en necesidad de dicho tratamiento de primera línea, una cantidad efectiva terapéuticamente de exemestano o una composición farmacéutica que lo contenga.
- 9. Un método para el tratamiento de primera línea de cáncer de seno dependiente de hormona avanzado, metastático, caracterizado porque comprende administrar oralmente a un paciente, en necesidad de dicho tratamiento de primera línea, una cantidad efectiva terapéuticamente de exemestano que varía desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 mg/día o una composición farmacéutica que lo contenga.
- 10. Un método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la cantidad de exemestano es desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 25 mg/día.
- 11. Un método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la cantidad de exemestano es aproximadamente 25 mg/día.
- 12. Un método para el tratamiento de primera línea de cáncer de seno dependiente de hormona avanzado, metastático caracterizado porque comprende administrar a una mujer postmenopáusica, en necesidad de dicho tratamiento de primera línea, una cantidad efectiva terapéuticamente de exemestano o una composición farmacéutica que lo contenga.
- 13. Un método para el tratamiento de primera línea de cáncer de seno dependiente de hormona avanzado, metastático, caracterizado porque comprende administrar oralmente a una mujer postmenopáusica, en necesidad de dicho tratamiento de primera línea, una cantidad efectiva terapéuticamente de exemestano que varía desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 mg/día o una composición farmacéutica que lo contenga.
- 14. Un método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la cantidad de exemestano es desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 25 mg/día.
- 15. Un método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la cantidad de exemestano es de aproximadamente 25 mg/día.
- 16. Un método para tratamiento de primera línea de cáncer de seno dependiente de hormona avanzado, metastático caracterizado porque comprende administrar parenteralmente a una mujer postmenopáusica, en necesidad de dicho tratamiento de primera línea, una cantidad efectiva terapéuticamente de exemestano que varía desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500 mg o una composición farmacéutica que lo contenga .
- 17. Un método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la cantidad de exemestano es desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 250 mg.
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