JP2001519774A - ホルモン性避妊及び／又は乳腺腫瘍の処置及び／又は予防用の薬剤、応用及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は３種のホルモン成分を含有するホルモン系避妊薬に開し、この避妊薬は、連続的にかつ組合せて投与するための、少なくとも１種の合成エストロゲンを包含している第一のホルモン成分、少なくとも１種の生物起源のエストロゲンを包含している第二のホルモン成分及び少なくとも１種のゲスタゲンを包含している第三のホルモン成分からなる。本発明による薬剤は高度の避妊確実性及び確実な月経周期抑制を保証する。

Description

【発明の詳細な説明】 ホルモン性避妊及び/又は乳腺腫瘍の処置及び/又は予防用の薬剤、応用及び方法 本発明は三成分からなるホルモン系避妊剤、その応用、特に乳腺腫瘍の処置及 び/又は予防のための応用、並びに、ホルモン法避妊及び/又は乳腺腫瘍の処置及 び/又は予防のための方法に関する。 60年代のホルモン性避妊の応用の開始以来、多数のホルモン成分が多種の投与 方式におけるそれらの適合性に関して開発された。原則的には、組合せ薬剤及び 連続薬剤に区別することが可能である。 公知の組合せ薬剤では、例えば、所望の周期期間が28日である場合、エストロ ゲン薬剤及びゲスタゲン薬剤の組合せを、一定の又は変動する、絶対的及び/又 は相対的投薬量で21日間投与する；その場合、エストロゲン薬剤は例えば天然エ ストロゲン又は合成エチニルエストラジオールであることができる；上記21日分 の単位の服用後に７日間の中断が続き、その間に自然月経に似た抽出出血（ホル モン抽出出血）(Entzugsblutung)が生じる。 公知の連続薬剤では、同様に28日間の所望周期期間内に、７日間、純エストロ ゲン薬剤を、次ぎに15日間、エストロゲン薬剤とゲスタゲン薬剤の組合せを投与 する；この場合、同様に、例えば６日間の服用休止期間が続き、その間に抽出出 血が生じる。実際に、組合せ薬剤及び連続薬剤に独特の服用休止を、服用の確実 性を向上させる目的で、当該日数内の偽薬（プラシーボ）投与により凌ぐことは 既に公知であるが、このことは、従来、常に、確実な抽出出血を保証するため、 ほぼ１週間の服用期間中はここで問題している種類のホルモンを投与すべきでな いと言うことに基づいている。年長の女性の閉経期間の代替薬剤の場合にのみ、 全周期中、例えば10日間はエストロゲン薬剤、11日間はエストロゲン及びゲスタ ゲン薬剤の組合せ、７日間は、特に用量を低減してエストロゲン薬剤の順序でホ ルモンを投与したが、この代替薬剤は排卵阻止には適していない。 代替治療の際に用いられる連続薬剤は、特に天然のエストラジオールが所 与の用薬量では排卵を阻止せず、ゲスタゲン投与期間が11日では短すぎるので、 避妊用には不適切である。しかし上記の投薬順序は代替薬剤の場合、比較的良好 な周期制御を保証する。 ドイツ連邦共和国特許第4308406号から、一段階又は数段階からなる避妊用組 合せ薬剤が公知である。その場合、少なくとも一段階は、三成分、即ち、生物起 源のエストロゲン、合成エストロゲン及びゲスタゲンの組合わせを含有し、その 他の段階は、それぞれ、医薬として問題のない偽薬又は生物起源又は合成ゲスタ ゲン、又は、生物起源又は合成エストロゲン、又は、三成分、即ち、生物起源の エストロゲン、合成エストロゲン及びゲスタゲンの組合わせ、又は、合成エスト ロゲンとゲスタゲンの組合せからなる。 上記刊行物の記載からは、同刊行物に記載されている段階の構想について、状 態変化が典型的には時間と共に行われることが認められる。この種の状態変化は 、その段階を構成する複数の相の組成が使用されている成分に関して変化するよ うに、及び、その段階を構成する複数の相に使用されている成分の濃度のみが変 化するように生じ得る。 ドイツ連邦共和国特許第4308406号の組合せ薬剤の特殊な実施形式において考 慮されているように、成分変化のない単一段階のみが考慮されている場合でさえ も、何れのケースにおいても抽出出血が行われるように実施される。上記ドイツ 特許の全体の開示によれば、この種の抽出出血は所望の避妊の確実性の達成に不 可欠とみなされるからである。 本発明は、高度の避妊確実性を保証し、中間出血を排除するホルモン性避妊の ための薬剤を提供することを目的とする。更に、他の避妊用ホルモン薬剤におい て観察される副作用を更に低減することを目的とする。 その際、特に、乳腺腫瘍の効果的な処置及び/又は予防も可能にすべきである 。 本発明によれば、この目的は、連続的にかつ組合せて投与するための、少なく とも１種の合成エストロゲンを包含している第一のホルモン成分、少なくとも１ 種の生物起源のエストロゲンを包含している第二のホルモン成分及び少なくとも １種のゲスタゲンを包含している第三のホルモン成分を含有す ることを特徴とする、３種のホルモン成分からなるホルモン性避妊用薬剤によっ て達成される。 最後に、上記の目的は、少なくとも１種の合成のエストロゲンを包含している 第一のホルモン成分、少なくとも１程の生物起源のエストロゲンを包含している 第二のホルモン成分及び少なくとも１種のゲスタゲンを包含している第三のホル モン成分を少なくとも含有する薬剤を連続的に投与することからなるホルモン性 避妊法によって達成される。 別の要旨によれば、本発明は、本発明による薬剤の排卵阻止への応用に関する 。 更に別の要旨によれば、本発明は、本発明による薬剤の、乳腺瘍腫の処置及び /又は予防への応用に関する。 本発明においては、合成エストロゲンはエチニルエストラジオール、メストラ ノールその他、並びに、服用後に、少なくとも１種の合成エストロゲンを迅速に 分離するホルモン化合物からなる群から選択される。 望ましい実施態様においては、合成エストロゲンはエチニルエストラジオール である。 非常に望ましい実施態様においては、エチニルエストラジオールの一日投与量 は１〜20μgである。 エチニルエストラジオールの一日投与量を５〜10μgとすることが更に望まし い。 更に、本発明によれば、第二のホルモン成分はエストラジオール、エストリオ ール、エストロン、エストランその他、並びに、服用後に上記エストロゲンのう ち少なくとも１種を迅速に分離するホルモン化合物からなる群から選択される。 望ましい実施態様においては、第二のホルモン成分は17-α-エストラジオール 及び/又は17-β-エストラジオールからなる。 本発明による薬剤の別の実施態様においては、第二のホルモン成分の一日投与 量は、エストラジオール、特にα-及びβ-エストラジオールの場合、0.1〜2mgで あり、共役エストロンゲンの場合、0.05〜0.5mgである。 本発明による薬剤の別の実施態様においては、第三のホルモン成分はプロゲス テロン、酢酸クロルマジノン、酢酸ノルエチステロン、酢酸シプロテロン、デソ ゲストレル、レボノルゲストレル及び他の天然及び/又は合成ゲスタゲン、並び に、服用後に上記ゲスタゲンの少なくとも１種を迅速に分離するホルモン化合物 からなる群から選択される。 一つの実施態様においては、本発明による薬剤は経口投与用薬剤として提供さ れる。 別の実施態様においては、本発明による薬剤は経皮投与用薬剤として提供され る。 第二の別の実施態様においては、本発明による薬剤は膣内投与用薬剤として提 供される。 第三の別の実施態様においては、本発明による薬剤は沈着注射(depository in jection)用薬剤として提供される。 第四の別の実施態様においては、本発明による薬剤はホルモン移植(hormone i mplant)として提供される。 最後に、各々、３種のホルモン成分全体を包含している一日投与単位は、空間 的に分離されかつ個別に取出し可能に包装単位内に配置されている。 最後に、本発明による方法の一実施態様においては、本発明による薬剤が投与 される。 本発明は、３種のホルモン成分、即ち、少なくとも１種の合成エストロゲンを 包含している第一のホルモン成分、少なくとも１種の生物起源のエストロゲンを 包含している第二のホルモン成分及び少なくとも１種のゲスタゲンを包含してい る第三のホルモン成分からなる薬剤の連続的なかつ組合せの投与によって高度の 避妊確実性が実現できると言う意外な認識が根拠となっている。連続投与とはこ こでは全適用期間中の不断の投与を意味する。この場合、ホルモン成分を服用し ない中間期間は考慮されていない。このことは、正常の薬剤の代わりの偽薬の投 与による薬剤投与の中断も考慮されていないことも意味する。今後、同様の場合 には、典型的には数ヶ月〜数年に及ぶ全投与期間に亘ってホルモン成分の基本的 組成の変化はない。むしろ、全投与 期間に亘って、不断にかつ不変に、本発明による正常な薬剤を構成するホルモン 成分が濃度を変化させずに投与される。生物起源のエストロゲン及びゲスタゲン の濃度を年長の女性の場合、若年の女性に比べて変化させることは考えられる。 このことは、また、連続の投与に沿って、先ず、特定の組成をもって開始し、次 ぎに数週間、数ヶ月及び数年の経過中に、女性の生理的需要の変化に順応した薬 剤の投与によって適合させるように実施することもできる。 前記ホルモン成分の連続投与の結果、女性組織内において自然に進行するホル モン現象は避妊の確実性を打破しないことが保証される。 更に、エストロゲンの連続投与によって、通常、陽性と評価される脈管拡張効 果が生じ、これによって、血流障害に対処できる。同様に、本発明による薬剤を 用いると、今日の技術水準のホルモン系避妊薬を服用して観察されるホルモンレ ベル、特に、エストロゲン成分のホルモンレベルの変動と結び付いている、いわ ゆる月経前期症候群の形の副作用が抑えられる。 かくして達成される均衡のとれた(balanced)エストロゲンレベルにより、また 、対応の技術水準の薬剤において観察されるホルモン不使用中〜服用再開後、最 初の周期中の特に不安定な平衡状態にある凝固系が、さもなければ乱される凝固 パラメーターの低下及び再上昇も同様に回避される。従って、本発明によるホル モン系薬剤は、特に公知の通り、年令とともに血流障害の危険が増大する40才過 ぎの女性にも適している。同様に、最近避妊治療において著しく重大となった血 栓の危険も低減される。 驚くべきことに、本発明による薬剤投与の場合、著しい低用量で月経周期及び 毎月出血量の連続抑制が確実に可能であることが確かめられた。以下のことに拘 束されるものではないが、前記ホルモン成分の組合せ及び特にその中の低用量の エストロゲンが、本発明による薬剤投与を行わない場合の通常のエチニルエスト ラジオールの副作用を排除し、かつ、現在の技術水準による避妊において典型的 に必要とされる15μgを超えるエチニルエストラジオールの投与を排除するのに 適していると考えられる。 最後に、本発明によるホルモン系避妊薬は内因性ホルモン不足の、置換に よる予防を保証する。この種の内因性ホルモン不足は現在の技術水準によるホル モン法避妊において、エチニルエストラジオールの抑制作用の結果として観察さ れ、これに対して、一連のホルモン法避妊の場合に比較的低い投与量で投与され るエチニルエストラジオール自体は、ホルモン不足を相殺することができず、そ の結果として、通常のホルモン不足現象〜多房性卵巣をもたらす。 個々のホルモン成分、特に、エストロゲン成分（単一又は複数）を低投与量で 投与することは、本発明による薬剤の避妊及び排卵阻止の諸特性に開する作用に 影響を及ぼすことなしに、ホルモン成分の付加作用によって可能となる。 本発明による薬剤によって確実に保証される排卵阻止及び月経周期の抑制は、 特定の患者、例えば、一流スポーツ選手、舞踊家、職業婦人など、月経周期が自 分の肉体的、精禅的、感情的能力に及ぼす影響を排除したい人々にとって重要で ある。 本発明に従って、薬剤の３種のホルモン成分を組合わせてかつ連続的に投与す る結果、これを経口、経皮、膣内、沈着注射投与により又はホルモン移植により 投与することかできる。その場合、現に問題となっているケースにおいてもそれ ぞれの投与形式について観察される利点が実現され得る。 経口投与形式としては、現在の技術水準において公知の全ての形式、例えば、 錠剤糖衣錠、ピル又はカプセルなど、通常の助剤及び担体を用いて製造されるも のが可能である。 本発明の薬剤を経皮投与する場合は、薬剤を構成する３種のホルモン成分を例 えば、硬膏に混入させるか又は経皮治療系を用いても投与し、かくして、組織内 へ導入することができ、これに対して、例えば、予め準備した３種のホルモン成 分の組合わせ又はこれらの個々の成分をイオン透析又は拡散又は場合によりこれ らの効果の組合わせに基づく系へ導入する。 経口投与の場合については、各々、３種のホルモン成分の組合わせを包含して いる日用量が空間的に分離されかつ個々に取出し可能に包装単位内に配置してあ って、典型的な毎日服用すべき経口処方が実際にすでに服用された かどうか容易に検査できるようになっていることは有意義であることが判明した 。その場合、不服用日の生じ得ないことが保証されるのが重要である。沈着注射 は１〜６ケ月、又は、更に長い間隔をおいて適用できる;ホルモン移植は３種の ホルモン成分の全てを包含し、望ましくは３〜６ヶ月の持続期間に亘ってこれら を放出する。 本発明による薬剤の使用の際には、更に、意外なことに、乳腺腫瘍の処置及び /又は予防が可能であることが示された。先天性又は後天性であり得る突然変異 が特定の危険源に現れることによって乳癌が発生することは最近の乳癌危険性研 究によって知見されている。現代の乳癌理論から、乳癌を引き起こす突然変異は 遺伝子の双方の対立形質(allele)の一方に存在していて、初めのうちは他方の健 全な対立形質によってなお制御されるということが理解される。生涯中に第二の 対立形質においても特定の器官細胞に突然変異が生じると、この細胞は制御され ない悪性の成長へ移行することがある。第二の対立形質の突然変異は細胞サイク ルの特定の位相、即ち、いわゆるG1位相において特にしばしば生じる。月経周期 は４週間ごとに乳腺細胞を細胞サイクルへ追いやり、突然変異のためのゲノムを "開き"、それらの突然変異は修復されるか又は細胞自滅的に排除される。古典的 な組合せ又は連続的避妊処置の諸条件下では女性はその生涯において500〜700周 期を体験し、一方、自然条件下では女性は最大20〜30周期を体験する。よってそ の都度，８日を超える極めて多数の細胞サイクルにおいて著しい突然変異の危険 性が刺激を受けた乳腺組織内へもたらされる。本発明による薬剤を用いて可能で あるとおり，月経周期を抑制すると乳腺細胞が"休止位相"へもたらされ，休止位 相においては刺激されている組織内におけるものよりは少ない発癌性突然変異が 組織内へもたらされることが科学的に保証されている。従って、変異発生、即ち 、乳癌の危険性は何分の一かに低減される。 本発明の場合においては、生物起源のエストロゲンは人体によって生成される ものも包含され、従って人体自身のエストロゲンも包含する。本発明による薬剤 に用いられる生物起源のエストロゲンは典型的に化学的に合成されたものである 。しかしながら、原則的には、生体から分離されたこの種の化 合物の使用も可能である。 生物起源のエストロゲンは、本発明の場合には、共役の(conjugate)生物起源 のエストロゲン、例えば、吉草酸エストラジオール又は硫酸エストロンも含むも のとする。 ゲスタゲンの投与量は現在の技術水準と同等の薬剤の量に相当する。 以下実施例によって本発明を詳細に説明する。実施例１： 避妊処置のため、日用量単位当り、エチニルエストラジオール５μg、17-β- エストラジオール0.5mg及び酢酸ノルエチステロン１mgを含有する錠剤の形の薬 剤を用いた。この薬剤を９ケ月に亘って投与した；完全に月経周期が抑制され、 しかも、実際上、副作用のない極めて高い避妊確実性が示された。ここに提示さ れた研究の枠内において、被験者に薬剤を上記期間の全期間に亘って、毎日、即 ち、服用休止なしに服用させた。実施例２： 乳腺腫瘍の予防と、同時に、高度の避妊確実性を達成することを目的として、 日用量単位当り、エチニルエストラジオール10μg、17-β-エストラジオール1.0 mg及び酢酸クロルマジノン２mgを含有する錠剤の形の薬剤を用いた。この薬剤を 12ヶ月間に亘って、服用休止なしに投与した。効果は実施例１のものと同じであ った。実施例３： 避妊処置のため、日用量単位当り、エチニルエストラジオール10μg、エスト リオール0.5mg及び酢酸ノルエチステロン1mgを含有する錠剤の形の薬剤を用いた 。この薬剤を12ヶ月間に亘って、服用休止なしに投与した。効果は実施例１のも のと同じであった。実施例４： 避妊処置のため、日用量単位当り、エチニルエストラジオール10μg、エスト リオール0.5mg及び酢酸クロルマジノン２mgを含有する錠剤の形の薬剤を用いた 。この薬剤を12ヶ月間に亘って、服用休止なしに投与した。効果は実施例１のも のと同じであった。実施例５： 避妊処置のため、日用量単位当り、エチニルエストラジオール10μg、吉草酸 エストラジオール0.1mg及び酢酸ノルエチステロン1mgを含有する錠剤の形の薬剤 を用いた。この薬剤を12ヶ月間に亘って、服用休止なしに投与した。効果は実施 例１のものと同じであった。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年１２月２９日（１９９８．１２．２９） 【補正内容】 請求の範囲 １．連続的にかつ組合せて投与するための、少なくとも１種の合成のエストロ ゲンを包含している第一のホルモン成分、少なくとも１種の生物起源のエストロ ゲンを包含している第二のホルモン成分及び少なくとも１種のゲスタゲンを包含 している第三のホルモン成分を含有すること、及び、連続的にかつ組合せて投与 する結果として、月経周期の連続的な抑制を生じさせることを特徴とする、３種 のホルモン成分からなるホルモン法避妊用薬剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/566 Ａ６１Ｋ 31/566 Ａ６１Ｐ 15/18 Ａ６１Ｐ 15/18 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．連続的にかつ組合せて投与するための、少なくとも１種の合成エストロゲ ンを包含している第一のホルモン成分、少なくとも１種の生物起源のエストロゲ ンを包含している第二のホルモン成分及び少なくとも１種のゲスタゲンを包含し ている第三のホルモン成分を含有することを特徴とする、３種のホルモン成分か らなるホルモン法避妊用薬剤。 ２．合成エストロゲンはエチニルエストラジオール、メストラノールその他、 及び、服用後、少なくとも１種の合成エストロゲンを迅速に分離するホルモン化 合物からなる群から選ばれる、請求項１に記載の薬剤。 ３．合成エストロゲンは、エチニルエストラジオールである、請求項２に記載 の薬剤。 ４．エチニルエストラジオールの一日投与量は１〜20μgである、請求項３に 記載の薬剤。 ５．エチニルエストラジオールの一日投与量は５〜10μgである、請求項４に 記載の薬剤。 ６．生物起源のエストロゲンは、エストラジオール、エストリオール、エスト ロン、エストランその他、並びに、服用後、前記エストロゲンの少なくとも１種 を迅速に分離するホルモン化合物からなる群から選ばれる、請求項１〜５のいず れか一つに記載の薬剤。 ７．第二のホルモン成分は、17-α-エストラジオール及び/又は17-β-エスト ラジオールからなる、請求項６に記載の薬剤。 ８．第二のホルモン成分の一日投与量は、エストラジオール、特に、α-及び β-エストラジオールの場合、0.1〜２mgであり、共役エストロゲンの場合、0.05 〜0.5mgである、請求項１〜７のいずれか一つに記載の薬剤。 ９．第三のホルモン成分は、プロゲステロン、酢酸クロルマジノン、酢酸ノル エチステロン、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、レボノルゲストレル及びそ の他の天然及び/又は合成ゲスタゲン、並びに、服用後、前記ゲスタゲンの少な くとも１種を迅速に分離するホルモン化合物からなる群から選ばれる、請求項１ 〜８のいずれか一つに記載の薬剤。 10．経口投与用の、請求項１〜９のいずれか一つに記載の薬剤。 11．経皮投与用の、請求項１〜９のいずれか一つに記載の薬剤。 12．膣内投与用の、請求項１〜９のいずれか一つに記載の薬剤。 13．沈着注射として投与するための、請求項１〜９のいずれか一つに記載の薬 剤。 14．ホルモン移植として投与するための、請求項１〜９のいずれか一つに記載 の薬剤。 15．各々、３種のホルモン成分の全てを包含する日用単位が、空間的に分離さ れかつ個別に取出し可能に包装単位内に配置されている、請求項１〜14のいずれ か一つに記載の薬剤。 16．請求項１〜15のいずれか一つに記載の薬剤の、排卵阻止のための使用。 17．請求項１〜15のいずれか一つに記載の薬剤の、乳腺腫瘍の処置及び/又は 予防のための使用。 18．少なくとも１種の合成エストロゲンを包含している第一のホルモン成分、 少なくとも１種の生物起源のエストロゲンを包含している第二のホルモン成分及 び少なくとも１種のゲスタゲンを包含している第三のホルモン成分を少なくとも 含有する薬剤を連続投与することを特徴とする、ホルモン法避妊及び/又は乳腺 腫瘍の処置及び/又は予防方法。 19．請求項１〜15のいずれか一つに記載の薬剤を投与することを特徽とする請 求項18の方法。