MXPA02007677A - Metodo para potenciar la eficacia terapeutica del taxano y derivados del mismo. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere al uso de fosfato de estramustina y sus metabolitos estramustina y estromustina, que permiten potenciar la eficacia terapeutica de taxanos mejorando tanto su perfil farmacocinetico como farmacodinamico a traves de la inhibicion de las enzimas (CYP)2C8 y (CYP)3A4, ambas responsables del metabolismo de los taxanos; tambien se describen formulaciones de fosfato de estramustina y metabolitos, combinaciones de estos ultimos con taxanos y metodos terapeuticos de tratamiento que los comprenden como una terapia combinada.

Description

s- - MÉTODO PARA POTENCIAR LA EFICACIA TERAPÉUTICA DEL TAXANO Y DERIVADOS DEL MISMO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para potenciar la eficacia terapéutica de taxanos y, en forma más particular, a un método para potenciar la eficacia terapéutica de taxanos mejorando el perfil farmacocinético asi como también el farmacodinámico de los mismos taxanos. Entre la familia de taxanos, ampliamente conocidos como agentes antitumorales, está el taxol (paclitaxel) , un producto natural derivado del árbol del tejo que tiene una actividad clínica significante contra un amplio intervalo de tipos de tumores tales como, por ejemplo, carcinoma de mama, de pulmón, de cabeza y de cuello, de vejiga y de ovario refractario de platino (Ro insky, 1997) . Cuando se administra a pacientes, el fármaco es fácilmente metabolizado a varios productos hidroxilados. Se ha encontrado que todos los metabolitos hasta ahora caracterizados, son menos citotóxicos que el paclitaxel mismo (Harris, 1994; Kumar, 1995) . La trayectoria metabólica substancialmente análoga, por consiguiente, conduce a metabolitos los cuales retienen citotoxicidad pero a menor extensión, también se ha observado REF. 140982 para otros taxanos tal como, por ejemplo, taxotere (docetaxel) . Estudios previos in vitro identifican que los taxanos son extensivamente metabolizados a través de la via hepática, por la acción de enzimas del citocromo P450. Dentro de esta familia (CYP)2C8 y (CYP)3A4 están las enzimas principales las cuales parecen estar involucradas en el metabolismo de taxanos (Cresteil, 1994; Rah an, 1994) . Cuando se hace referencia a paclitaxel, en particular, la formación del metabolito de 6a-hidroxipaclitaxel está catalizada por (CYP)2C8 mientras que el otro p-hidroxifenil-C3' -paclitaxel del metabolito está formado por (CYP)3A4. Se ha observado que el ßa-Hidroxipaclitaxel o, alternativamente, p-hidroxifenil- C3' -paclitaxel son los metabolitos pre-dominantes (Desai, 1998) . El dihidroxipaclitaxel después se forma por hidroxilación subsecuente de p-hidroxifenil-C3' -paclitaxel por CYP2C8 y de ßa-hidroxipaclitaxel por CYP3A4. Las funciones de arabas enzimas se resumen como se describe en la Figura 1. Debido a la importancia de. la eliminación hepática de taxanos por la familia del citocromo P450, ya sea una inducción o inhibición de las isoenzimas del citocromo P4S0 involucradas en el metabolismo, podrían resultar en ya sea un incremento o disminución de la depuración de estos fármacos. Como tal, las características farmacocinéticas desfavorables ele los taxanos, debido al metabolismo hepático mucho más rápido, resulta en la necesidad de dosis más frecuentes y/o 5 superiores que las dosis deseables para estos fármacos. Por lo tanto, la inhibición del metabolismo de taxanos mediada por el citocromo P450 mejorará las propiedades farmacocinéticas (es decir, depuración disminuida) de estos fármacos . 10 Varios fármacos se han descrito en la técnica como inhibidores de (iso) enzimas del citocromo P450, y el tratamiento concomitante de estos fármacos prueba que alteran las propiedades farmacocinéticas de los fármacos cuya eliminación es dependiente del citocromo P450. Véase, como un 15 ejemplo, el uso de Ritonavir como inhibidor del citocromo P450 como se reporta en WO 97/01349 en el nombre de Abbott Laboratories. A este respecto, para propósitos terapéuticos, cualquier inhibidor del metabolismo de taxano mediado por el 20 citocromo P450, debe ser un inhibidor de tanto (CYP)2C8 co o (CYP)3A4. En la actualidad, sin embargo, todavía no se han reportado tales inhibidores clínicamente utilizables. ji ' Inesperadamente se encontró que la coadministración de fosfato de estramustina (Estracyt®) h derivado de estradiol-17- [beta] -fosfato ampliamente utilizado en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata avanzado, resulta ser particularmente efectivo en la potenciación de la eficacia terapéutica de taxanos. Los efectos terapéuticos benéficos, por lo tanto, permiten muchas dosis inferiores y/o frecuentes de taxanos para ser administradas a un paciente con necesidad del mismo. El fosfato de estramustina es un pro-fármaco que se convierte a dos metabolitos activos principales: inicialmente, el fosfato de estramustina es hidrolizado a estramustina la cual, a su vez, es metabolizada por la oxidación a estro ustma. Según, el pro-fármaco por si mismo, se encontró que también los metabolitos estramustina y estromustma principales, resultan altamente efectivos en la inhibición de tanto isoenzimas (CYP)2C8 como (CYP)3A4 responsables de la depuración y metabolismo de los taxanos. Por lo tanto, es un primer objeto de la presente invención el uso de fosfato de estramustma o metabolitos del mismo en la preparación de un medicamento el cual potencia la eficacia terapéutica de taxanos.

El efecto terapéutico, en particular, es ejercido a través de la inhibición de enzimas (CYP)2C8 y (CYPJ3A4. Como se reportó anteriormente, la actividad de inhibición hacia las enzimas (CYP)2C8 y (CYP)3A4, en consecuencia, que conduce a un mejoramiento del perfil farmacocinético y farmacodinámico de taxanos coadministrados, se ha observado con fosfato de estramustina mismo, asi como también con sus metabolitos estramustina y estromustina. Por lo tanto, también el uso de éste último en la potenciación de la eficacia terapéutica de taxanos está dentro del alcance de la invención. La dosificación de fosfato de estramustina o metabolitos de acuerdo con la invención, ya sea como una administración única o repetida en una manera serial, dependerá de los varios factores tal como, por ejemplo, el programa de tratamiento seleccionado que comprende la terapia con taxanos. Sin embargo, son preferidas altas dosis de fosfato de estramustina o metabolitos. El fosfato de estramustina es un fármaco ya conocido para la administración tanto intravenosa como oral.

A este respecto, el uso de fosfato de estramustina o metabolitos del mismo en la potenciación de la eficacia terapéutica de taxanos, de acuerdo con la presente »? $?wr* invención., taiabién se puede realizar administrando el fármaco a través de la via intravenosa u oral. Por supuesto, como el fosfato de estramustina oral es metabolizado rápidamente en un primer paso en estramustina y estromustina, es claro para 5 el experto en la técnica, que el uso del fosfato de estramustina oral en la inhibición de enzimas (CYP)2C8 y (CYP) 3A4, por consiguiente, que conduce al efecto terapéutico deseado, únicamente se ejerce por los metabolitos estramustina y estromustina del fosfato de estramustma. Ppr 0 otra parte, cuando se refiere a una administración intravenosa de fosfato de estramustina, la actividad inhibidora anterior parece ser ejercida por el fosfato de estramustina del profármaco mismo, asi como también por los dos metabolitos estramustina y estromustina. 5 De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, por lo tanto, el uso de fosfato de estramustina y metabolitos del mismo es propuesto para la administración intravenosa . En la presente descripción y en cualquier modalidad 0 de la presente invención, a menos que se especifique de otra forma, cuando se refiere a fosfato de estramustina o metabolitos administrados a través de una via intravenosa, se propondrá cualquier infusión intravenosa dada como un bolo, ? -' % únicamente referida de otra forma como impulso i.v. o come- una infusión lenta dada por un tiempo que varia desde aproximadamente 30 minutos a en forma aproximada 3 horas. De acuerdo con otra modalidad preferida de la 5 invención, cualquier infusión intravenosa única de fosfato de estramustina o metabolitos es propuesta a dosis elevadas,, por ejemplo que exceden 1300 mg o 950 mg/m2. Los taxanos, cuya eficacia terapéutica es potenciada de acuerdo con la presente invención, son aquellos 10 metabolizados por enzimas del citocromo P450 tal como, por ejemplo, paclitaxel o docetaxel, independientemente de su via de administración, formulación o programa de tratamiento que los comprenden. Como un ejemplo, los taxanos anteriores se pueden formular de acuerdo con medios convencionales para la 15 administración intravenosa o, alternativamente, encapsulados dentro de liposomas. De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, el uso de fosfato de estramustina o metabolitos del mismo está propuesto para potenciar la eficacia terapéutica del paclitaxel. ? 20 De acuerdo con otra modalidad preferida de la invención, el uso de fosfato de estramustina o metabolitos del mismo se propone para potenciar la eficacia terapéutica de Taxotere®.

Es un objeto adicional de la preseste invención, una formulación de fosfato de estramustina o metabolitos del mismo para uso en la potenciación de la eficacia terapéutica de taxanos por la inhibición de enzimas (CYP)2C8 y (CYP)3A4. Como se describió anteriormente, una formulación preferida de la invención comprende fosfato de estramustina o metabolitos para uso intravenoso. Las formulaciones son usadas en terapia en el tratamiento de cáncer tal como, por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de mama, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer colorrectal, cáncer de ovario y cánceres del cerebro. Un ob eto adicional de la presente invención es una combinación la cual potencia la eficacia terapéutica de taxanos por la inhibición de enzimas (CYP)2C8 y (CYP)3A4, esta combinación comprende fosfato de estramustina o metabolitos del mismo para la administración en el dia de, o dentro de 3 dias de, administración del derivado de taxano. Preferiblemente, la combinación comprende la administración intravenosa de fosfato de estramustina o metabolitos del mismo. Todavía otro objeto de la invención es un producto que comprende fosfato de estramustma o metabolitos del mismo y un taxano, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia anticáncer, en donde el producto está propuesto para potenciar la eficacia del taxano anterior mejorando su perfil farmacocinético y farmacodinámico . Los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables a ser utilizados en la preparación de un medicamento o composición farmacéutica de acuerdo con la invención, son bien conocidos para la persona experta en la técnica de la formulación de compuestos en una forma de composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, tales composiciones farmacéuticas pueden contener de manera rutinaria, por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables, agentes amortiguadores, preservativos y/o portadores compatibles, especialmente aquellos usados en formulaciones intravenosas. Como se usa aqui, 'portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a uno o más rellenadores sólidos o líquidos, compatibles, substancias de encapsulado o diluyentes los cuales son adecuados para la administración a mamiferos incluyendo humanos . Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral están tipicamente formuladas en una forma estéril. La composición estéril, de este modo, puede ser una solución o suspensión estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico. Opcionalmente, el producto, combinación, formulación o uso anteriormente mencionado, de acuerdo con la presente invención, puede comprender además otro agente quimioterapéutico tal como, por ejemplo, CPT-11, SNt38, derivados de camptotecina, glicósidos de antraciclina, por ejemplo, doxorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, •SS etoposida, navelbina, vinblastina, carboplatina, cisplatina, celecoxib, parecoxib, rofecoxib, valecoxib, JTE 5222, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, Herceptina, y semejantes, opcionalmente dentro de las formulaciones liposomales de las mismas .

Breve Descripción de las Figuras Figura 1: trayectoria metabólica de biotransformación del paclitaxel en un humano; Figura 2: inhibición de 6a-hidroxilación de paclitaxel mediada con CYP2C8 por estromustina y estramustina a 100 µM.

Los resultados se presentan como porcentaje de la actividad que permanece en la presencia del compuesto. Los valores son media + DE (N=3) .

Farmacología Para estudiar las interacciones fármaco-fármaco con taxanos, no es posible usar modelos de roedor, ya sea in vivo o in vitro, debido a que el metabolismo de taxanos en ratas y ratones es cualitativamente y cuantitativamente diferente de aquel en humanos (Monsarrat, 1993; Eiseman, 1994; Sparreboom, 1996) . Por consiguiente, para un fármaco de taxano tal como, por ejemplo, paclitaxel, la necesidad de realizar estudios in vitro usando material derivado de humanos es claramente evidente. La clave racional para realizar experimentos in vitro en interacciones de fármaco-fármaco es la aplicabilidad presumida a la situación clínica. En el presente existe un cuerpo de crecimiento de literatura que indica que en muchos casos, los estudios in vitro son previsibles de los resultados in vivo (Hoener, 1994; Houston, 1994) . Aunque los estudios in vitro sugieren que el paclitaxel es metabolizado principalmente por CYP2C8 y a una extensión menor por CYP3A4 (Cresteil, 1994; Rahman, 1994) se ha mostrado recientemente que la función de CYP3A4 in vivo es tan importante como la de CYP2C8 (Monsarrat, 1998) .

La discrepancia aparente entre la observación in vitro e in vivo podría ser debido a la inducción de CYP3A4. Los pacientes con cáncer que reciben paclitaxel, en ef etF son pretratados comúnmente con corticosteroides, conocidos como inductores de enzimas CYP3A4. Si la inhibición in vitro de las dos enzimas involucradas en el metabolismo de taxanos, CYP3A4 y CYP2C8, es relevante para la situación in vivo, depende altamente de los niveles de concentración del plasma de fosfato de estramustina, estramustina y estromustina. En la actualidad, las dosis altas de fosfato de estramustina son consideradas en terapia de cáncer avanzado. Por ejemplo, dosis de fosfato de estramustina de hasta 2000 mg/m2 resultan en niveles de plasma de tanto estramustina como estromustina bastante arriba de 10 µM. Tanto el fosfato de estramustina como los dos metabolitos principales, estramustina y estromustina, parecen inhibir el citocromo P450, se debería realizar la importancia de la suma de los niveles de plasma de estos tres compuestos. Por lo tanto, como se indicó previamente, puesto que las enzimas tanto CYP3A4 como CYP2C8 juegan una función principal en la disposición de taxanos, la inhibición de las actividades de la enzima mediada por CYP3A4 y CYP2C8 por **.*>%.*-'* ^ 13 fosfato de estramustina o metabolitos del mismo, preferiblemente a dosis elevadas, podría resultar en un metabolismo hepático disminuido de taxanos y, como una consecuencia, una excreción disminuida. Con el propósito de ilustrar mejor la presente invención, sin proponer cualquier limitación a la misma, se reportan aquí algunos ejemplos que muestran la actividad ' inhibidora hacia enzimas del citocromo P450 específicas de fosfato de estramustina, estramustina y estromustina. 10 Ejemplo 1 Químicas 14 C-Clorzoxazona, sodio de [anillo-U- C de ácido fenilacético] diclofenac, S- [4- C]mefenitoina, [4- 5 14 C] testosterona, se compraron de Amersham Pharmacia Biotech (Buckinghamshire, UK) . y mesilato de 14C-Delavirdina (PNU- 90152E) se obtuvo de Pharmacia & Upjohn, Kalamazoo, MI, USA* Human CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, y CYP3A4, se compraron de Gentest (Woburn, MA, USA) . Fosfato de 0 estramustina, estramustina y estromustina estuvieron ya sea comercialmente disponibles o, alternativamente, fueron preparados de acuerdo con métodos bien conocidos .

Otros reactivos y solventes fueron de grado analítico y estuvieron comercialmente disponibles.

Incubación La habilidad del fosfato de estramus.ti-na, estramustina y estromustina para inhibir enzimas P450 se investigó in vitro contra cinco sistemas de enzimas del citocromo P450 (CYP) , humano, expresadas en diferentes ADNc (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, y CYP3A4) . La enzima CYP se utilizó en una cantidad dando una producción del substrato marcador de 10-20%, mientras que la concentración de substrato corresponde a su valor Km (véase la tabla 1) .

Tabla 1 Condiciones de incubación para el ensayo de inhibición in vitro Enzima Pmol/pocilio Substrato µM Tiempo de incubación CYP1A2 2 Clorzoxazona 8.5 30 CYP2C9 0.35 Diclofenac 10 90 CYP2C19 3 (S) -mefenitoina 20 90 CYP2D6 0.7 Delavirdina 10 90 CYP3A4 0.65 Testosterona 50 90 Se disolvió fosfato de estramustina en 0.1 M KH2PO4 (pH 7.4), mientras que estromustina y estramustina se '¡S**^ 15 disolvieran en DMSO:CH3CN (1:1). La reacción, en un volumen final de incubación de 100 µl, se inició adicionando NADPH. Después de 90 min de incubación (30 min para CYP1A2) a 37°C, la reacción se detuvo adicionando 50 µl de CH3CN seguido por 5 50 µl adicionales de la fase móvil. Al final, las muestras se centrifugaron a 1200 g por 15 min a 4°C y se analizaron por radio-CLAR. Todas las incubaciones se condujeron por triplicado. 10 Análisis de Radio-CLAR La cuantificación de substratos y sus metabolítos se logró usando un sistema de CLAR equipado con un detector de flujo de radioactividad de Flo-One Radiomático (Packard) . Las separaciones analíticas de substratos y metabolitos se 15 realizaron en una columna Zorbax SB-C8, 4.6 x 150mm, 5 µm (Hewlett Packard, Waldbronn, Alemania) , más una precolumna de 4 x 30 mm, 3Nucleosil 120-3 C18 (Macherey-Nagel, Duren, Alemania) . Para testosterona, las separaciones analíticas de substrato y metabolito se realizaron en una columna Zorbax 20 SB-C18, 4.6 x 150 mm, 5 µm (Hewlett Packard), más una precolumna de 4 x 30 mm, 3Nucleosil 120-3 C18 (Macherey- Nagel) . Véase la tabla 2 para condiciones de fase móvil CLAR Tabla 2 Fase móvil y condiciones de flujo para el análisis de radio- CLAR El efecto inhibidor resultante ejercido por fosfato de estramustina, estramustina y estromustina contra varias actividades de enzimas mediadas por CYP humano, está presente en la tabla 3.

Tabla 3 Inhibición de enzimas del citocromo P450 humanas, principales, por fosfato de estramustina, estromustina/ y estramustina en ya sea 10 ó 100 µM. Los resultados se presentan como porcentaje de actividad restante en la presencia del compuesto. Los valores son media + DE (n=3) . Los valores de control (ausencia del compuesto) son 100%.

Fosfato de Estromustina Estramustina CYP estramustina lOµM lOOµM lOµM lOOµM lOµM lOOµM CYP1A2 99.8 + 22.8 61.3 + 11.9 85.0 + 4.9 68.4 + 8.0 72.7 + 11.4 57.2 + 17.3 CYP2C9 88.6 + 17.3 71.6 + 10.2 92.5 + 3.1 86.9 + 7.2 56.4 + 1.4 58.8 + 3.8 CYP2C19 93.9 + 2.6 87.5 + 4.5 90.6 + 2.1 81.0 + 9.1 37.9 + 10.0 40.1 + 5.0 CYP2D6 87.1 + 0.9 70.7 + 7.0 64.1 + 19.9 76.9 + 2.81 38.0 + 5.6 32.7 + 25.5 CYP3A4 80.7 + 2.5 47.9 + 4.8 43.2 + 4.8 33.1 + 1.6 27.0 + 2.3 20.2 + 4.3 A partir de la tabla anterior claramente parece que a una concentración de 100 µM, todos los compuestos fueron Capaces de inhibir las actividades de CYP. En particular, la 6ß-hidroxilación de testosterona (CYP3A4) se afectó y se observó una inhibición de aproximadamente 80% con estramustma. De todos los tres compuestos, la estramustina resultó ser el inhibidor más potente .

Ejemplo 2 Químicas Se obtuvo el paclitaxel a partir de Sigma. Human CYP2C8, se compró de Gentest (Woburn, MA, USA) . Estramustine and estromustine de Pharmacia & Upjohn (Nerviano, Italia) .

Otros reactivos y solventes fueron de grado analítico y estuvieron comercialmente disponibles.

Incubaciones Una mezcla de reacción de 100 µl que contiene CYP2C8 4 pmol, 20µM de paclitaxel 20 (solución madre de paclitaxel 5 mM en etanol) y NADPH (2 mM) en amortiguador de fosfato de potasio 50 mM (pH 7.4) se incubó a 37 °C por 40 mín en la ausencia (solvente único) y presencia de ya sea estramustina o estromustina 100 µM. Se disolvieron la estramustma y estromustina -$ DMSO:CH3CN (1:1). La reacción se detuvo por la adición de 50 µl de CH3CN seguido por unos 50 µl adicionales de fase móvil. Finalmente, las muestras se centrifugaron a 1200 g por 15 min a 4°C y se analizaron por radio-CLAR. Todas las incubaciones se condujeron por triplicado.

I l Análisis de CLAR Se logró la cuantificación de substratos y sus metabolitos usando un sistema de CLAR equipado con un detector de UV. Se inyectaron 125 µl del sobrenadante en una 5 columna Zorbax SB-C18, 4.6 x 150 mm, 5 µm (Hewlett Packard, Waldbronn, Alemania) , y se separaron a 45°C con una fase móvil inicialmente a 58% de metanol que se incrementa a 82% de metanol durante 20 min y a una velocidad de flujo de 1.0 ml/min. Véase la tabla 2 para las condiciones de fase móvil 10 de CLAR. Tanto el paclitaxel como el metabolito 6a- hidroxipaclitaxel se detectaron por su absorbancia a 230 nm. Existe información habitualmente limitada con respecto a inhibidores, inductores y substratos de CYP2C8 en el hombre, in vivo. Sólo algunos fármacos clínicamente 15 utilizados, por ejemplo paclitaxel y cerivastatina, son conocidos por ser substratos para CYP2C8 (Sonnichsen, 1995; Wolfgang, 1998) . Para investigar si la estramustina o estromustina son capaces de inhibir las actividades de la enzima mediada 20 por CYP2C8, se incubaron microsomas expresados en ADNc de CYP2C8, humano, con paclitaxel en la presencia de ya sea estramustina o estromustina.

En particular, a una concentración de 100 µM la estromustina o estramustina fueron capaces de inhibir la 6 L-hidroxilación de paclitaxel por 20% y 40%, respectivamente. Los resultados, expresados como porcentaje de actividad que permanecen en la presencia del compuesto probado [los valores son media + DE (n = 3)], están reportados en la Figura 2.

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Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (8)

RESINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. El uso de fosfato de estramustina o un metabolito del mismo en la preparación de un medicamento el cual potencia la eficacia terapéutica de un taxano. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la eficacia terapéutica del taxano es potenciada inhibiendo las enzimas (CYP)2C8 y (CYP)3A4. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento está formulado para la administración de fosfato de estramustina o un metabolito del mismo a una dosis elevada. 4. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento es para administración intravenosa. 5. El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde la dosis elevada de fosfato de estramustina o un metabolito del mismo está en exceso de 1300 mg o 950 mg/m2 por una infusión intravenosa única. 6. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el metabolito de fosfato de estramustina es estramustina o estromustina.
1. 7. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el taxano es seleccionado del paclitaxel y docetaxel, ambos se encapsulan opcionalmente dentro de liposomas . 8. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el taxano es paclitaxel. 9. Un agente para el uso en la potenciación de la eficacia terapéutica de un taxano, caracterizado porque comprende fosfato de estramustina o un metabolito del mismo. 10. Un agente de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la eficacia terapéutica del taxano es potenciada inhibiendo las enzimas (CYP)2C8 y (CYP)3A4. 11. Un agente de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende una dosis elevada de fosfato de estramustina o un metabolito del mismo. 12. Un agente de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado para el uso intravenoso. 13. Un agente de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque está formulado para suministrar una dosis de infusión intravenosa única de fosfato de estramustina o un metabolito del mismo en exceso de 1300 mg o 950 mg/m2.
2. 14. Un agente de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el metabolito de fosfato de estramustina es estramustina o estromustina. 15. Un agente de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el taxano se selecciona del paclitaxel y docetaxel, ambos se encapsulan opcionalmente dentro de liposomas. 16. Un agente de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el taxano es paclitaxel. 17. Un agente de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque se usa en el tratamiento de cáncer. 18. Un agente de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el cáncer se selecciona de cáncer de próstata, cáncer de mama, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer colorrectal, cáncer de ovario y cánceres del cerebro. 19. Un agente de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque está en la forma de una composición farmacéutica la cual además incluye un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 20. Una combinación la cual potencia la eficacia terapéutica de un taxano, caracterizada porque comprende fosfato de estramustina o un metabolito del mismo para la administración en el día de, o dentro de 3 días de, administración del taxano. 21. Una combinación de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la eficacia terapéutica del taxano es potenciada inhibiendo las enzimas (CYP)2C8 y (CYP)3A4. 22. Una combinación de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el fosfato de estramustina o el metabolito del mismo está formulado para la administración a una dosis elevada. 23. Una combinación de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el fosfato de estramustina o el metabolito del mismo está formulado para la administración intravenosa. 24 Una combinación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la dosis de fosfato de estramustina o un metabolito del mismo está en exceso de 1300 mg o 950 mg/m2 para una infusión única. 25. Una combinación de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el metabolito de fosfato de estramustina es estramustina o estromustina. 26. Una combinación de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el taxano se - t selecciona* de paclitaxel y docetaxel, ambos „se encapsulan opcionalmente dentro de liposomas. 27. Una combinación de conformidad con la *\ reivindicación 20, caracterizada porque el taxano es ,# paclitaxel. 'Y
3. 28. Una combinación de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque se usa en el tratamiento de cáncer. 29. Una combinación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el cáncer se selecciona de cáncer de próstata, cáncer de mama, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer colorrectal, cáncer de ovario y cánceres del cerebro. 30. Un producto caracterizado porque comprende fosfato de estramustina o un metabolito del mismo y un taxano como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia anticáncer. 31. Un producto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el fosfato de estramustina o metabolito del mismo sirve para potenciar la eficacia terapéutica del taxano. 32. Un producto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la eficacia ,_"w>- -»5 29 terapéutida del taxano es potenciada inhibiendo enzimas (CYP)2C8 y (CYP)3A4. 33. Un producto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque comprende un agente « 5 quimioterapéutico adicional. 34. Un producto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el agente quimioterapéutico adicional se selecciona de CPT-11, doxorrubicina, etoposida, navelbina, vinblastina, 10 sarboplatina y cisplatina. 35. Un producto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el fosfato de estramustina o metabolito del mismo está formulado para el uso intravenoso. 15 36. Un producto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la dosificación de fosfato de estramustina o el metabolito del mismo está en exceso de 1300 mg o 950 mg/m2 por infusión única. 37. Un producto de conformidad con la 20 reivindicación 30, caracterizado porque el metabolito de fosfato de estramustina es estramustina o estromustina. 38. Un producto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el taxano se ' ? ' i . selecciona del paclitaxel y docetaxel, ambos se encapsulan opcionalraente dentro de liposomas. 39. Un producto de conformidad con la-reivindicación 30, caracterizado porque el taxano es paclitaxel. 40. Un método para tratar a un paciente con necesidad de terapia con taxano, el método se caracteriza porque comprende administrar fosfato de estramustina o un metabolito del mismo y un taxano al paciente. 41. Un método para potenciar la eficacia terapéutica de un taxano, el método se caracteriza porque comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo un taxano y fosfato de estramustina o un metabolito del mismo . 42. Un método de conformidad con la reivindicación 40 ó 41, caracterizado porque el taxano y el fosfato de estramustina o metabolito del mismo se administran en forma simultánea, separadamente o en forma secuencial al paciente. 43. Un método de conformidad con la reivindicación 40 ó 41, caracterizado porque el fosfato de estramustina o metabolito del mismo y el taxano se administran como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado 0 secuencial. ??^
4. 4 . Un método de conformidad con la reivindicacid 40 ó 41, caracterizado porque el fosfato de estramustina o el metabolito del mismo se administran por vía intravenosa en el día de, o dentro de 3 días de, administración del taxano. 5 4
5. 5. Un método de conformidad con la reivindicación 40 ó 41, caracterizado porque el metabolito de fosfato de estramustina es estramustina o estromustina. 4
6. 6. Un método de conformidad con la reivindicación 40 ó 41, caracterizado porque el taxano se selecciona de 10 paclitaxel y docetaxel, ambos se encapsulan opcionalmente dentro de liposomas. 4
7. 7. Un método de conformidad con la reivindicación 40 ó 41, caracterizado porque el taxano es paclitaxel. 4
8. 8. El uso de fosfato de estramustina o un 15 metabolito del mismo en la preparación de un medicamento el cual modifica la exposición sistémica o el perfil farmacocinético de un taxano. 0 :.*. REUSMEN DE LA INVENCIÓN -*' La presente invención se refiere al uso de fosfato de estra ustma y sus metabolitos estramustina y estromustina, que permiten potenciar la eficacia terapéutica de taxanos mejorando tanto su perfil farmacocinético como farmacodinámico a través de la inhibición de las enzimas (CYP)2C8 y (CYP)3A4, ambas responsables del metabolismo de los taxanos; también se describen formulaciones de fosfato de estramustina y metabolitos, combinaciones de estos últimos con taxanos y métodos terapéuticos de tratamiento que los comprenden como una terapia combinada. oT-Rí