[go: up one dir, main page]

CN1398185A - 增强紫杉烷及其衍生物疗效的方法 - Google Patents

增强紫杉烷及其衍生物疗效的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1398185A
CN1398185A CN01804826A CN01804826A CN1398185A CN 1398185 A CN1398185 A CN 1398185A CN 01804826 A CN01804826 A CN 01804826A CN 01804826 A CN01804826 A CN 01804826A CN 1398185 A CN1398185 A CN 1398185A
Authority
CN
China
Prior art keywords
estramustine
taxane
metabolite
estramustine phosphate
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN01804826A
Other languages
English (en)
Inventor
M·芒舍沃尔
M·J·R·因吉斯
M·罗彻逖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia and Upjohn SpA filed Critical Pharmacia and Upjohn SpA
Publication of CN1398185A publication Critical patent/CN1398185A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明公开了的内容为：磷酸雌莫司汀或其代谢物雌莫司汀和氧化雌莫司汀的应用，其能够增强紫杉烷的疗效，这种作用是通过抑制参与紫杉烷代谢的两种酶(CYP)2C8和(CYP)3A4酶从而改善紫杉烷的药代动力学和药效学特征而实现的；磷酸雌莫司汀及其代谢物制剂，磷酸雌莫司汀和紫杉烷的组合物，含有它们作为组合治疗的治疗方法。

Description

增强紫杉烷及其衍生物疗效的方法
本发明涉及增强紫杉烷类疗效的方法，更具体地说，本发明涉及通过改善紫杉烷类本身药代动力学和药效学特征增强紫杉烷类疗效的方法。
紫杉醇(紫杉酚)是紫杉烷类物质之一，已经公知其为抗肿瘤剂。紫杉醇是一种从紫杉树中得到的天然产物，紫杉树对于许多类型肿瘤具有显著的临床治疗活性，其能够治疗的肿瘤例子为：乳腺癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌和铂难治疗性卵巢癌(Rowinsky，1997)。当给药于患者时，该药物容易代谢成若干羟基化产物。目前发现的所有代谢物的细胞毒性比紫杉醇本身要弱(Harris，1994；Kumar，1995)。目前已经对其它紫杉烷类物质[例如taxotere(多西他赛)]观察到基本上类似的代谢途径，得到的代谢物保留了细胞毒性，但程度要弱。
以前的体外研究表明：紫杉烷类广泛地经肝途径通过细胞色素P450酶作用代谢。在该家族中，(CYP)2C8和(CYP)3A4是主要的酶，其显示参与了紫杉烷代谢(Cresteil，1994；Rahman，1994)。关于紫杉醇，具体地说，代谢物6α-羟基紫杉醇的形成是通过(CYP)2C8催化的，而另一种代谢物对羟苯基-C3′-紫杉醇是通过(CYP)3A4形成的。已经观察到：6α-羟基紫杉醇或者对-羟苯基-C3’-紫杉醇是前主要代谢物(pre-dominant metabolites)(Desai，1998)。对羟苯基-C3′-紫杉醇然后通过CYP2C8羟基化或者6α-羟基紫杉醇经CYP3A4羟基化形成二羟基紫杉醇。这两种酶的作用总结于图1中。
由于紫杉烷类物质通过细胞色素P450的肝消除途径的重要性，因此在该代谢中存在诱导或抑制细胞色素P450同工酶将增加或降低这些药物的清除率。这样，由于迅速的肝代谢机理，紫杉烷类有害的药代动力学将导致药物的给药频率或者给药剂量需要增加。因此，抑制细胞色素P450介导的代谢机理将改善这些药物的药代动力学(即减少清除率)。
现有技术中已经记载了若干药物可以作为细胞色素P450(同工)酶的抑制剂，并且还证明了与这些药物共同处理能够改变那些消除依赖于细胞色素P450的药物的药代动力学。可以参加例如：以AbbottLaboratories为名义的WO97/01349中所记载的“Ritonavir作为细胞色素P450抑制剂的应用”。
在这方面，为了治疗目的，任何介导紫杉烷代谢的细胞色素P450抑制剂应该是(CYP)2C8和(CYP)3A4两者的抑制剂。然而，迄今为止尚没有报道这样的临床用抑制剂。
我们令人意外地发现：联合给药磷酸雌莫司汀(Estracyt)能够特别有效地增强紫杉烷类的疗效(注：磷酸雌莫司汀是一种雌二醇-17-[β]-磷酸酯衍生物，广泛地用于治疗晚期前列腺癌患者)。因此，所述有益的疗效能够使需要的患者降低服药频率或减少服药剂量。
磷酸雌莫司汀是一种前药，其转变成两种主要活性代谢物：磷酸雌莫司汀首先被水解成雌莫司汀，然后雌莫司汀经氧化代谢成氧化雌莫司汀(estromustine)。与其前药本身一样，我们发现：主要代谢物雌莫司汀和氧化雌莫司汀同样能够高效地抑制参与紫杉烷类代谢和消除的(CYP)2C8和(CYP)3A4同工酶。
因此，本发明的首要目的是磷酸雌莫司汀或其代谢物的应用，用于制备用于增强紫杉烷类疗效的药物。具体地说，所述治疗效果是通过对(CYP)2C8和(CYP)3A4酶的抑制实现的。
如上所述，对(CYP)2C8和(CYP)3A4酶的抑制活性使联合给药的紫杉烷类药物的药代动力学和药效学特征得到改进，而在磷酸雌莫司汀本身及其代谢物雌莫司汀和氧化雌莫司汀中均观察到上述抑制活性。因此，这些代谢物在增强紫杉烷类疗效中的用途也在本发明的范围之内。
本发明的磷酸雌莫司汀或其代谢物可以单次给药也可以按照一系列方式连续给药，给药方案将取决于若干因素，例如选择的治疗方案，包括应用紫杉烷的治疗。优选高剂量给药磷酸雌莫司汀或其代谢物。
磷酸雌莫司汀一种已知经静脉内和口服给药的药物。在这方面，根据本发明，磷酸雌莫司汀或其代谢物在增强紫杉烷类药物疗效中的用途也可以通过将所述药物经过静脉内或口服途径来完成。当然，口服磷酸雌莫司汀会快速经首过代谢变成雌莫司汀和氧化雌莫司汀，本领域技术人员知道：口服磷酸雌莫司汀在抑制(CYP)2C8和(CYP)3A4酶从而达到需要治疗效果中的用途仅仅是通过磷酸雌莫司汀代谢物雌莫司汀和氧化雌莫司汀来完成的。另一方面，关于静脉内给药磷酸雌莫司汀，则上述抑制活性显示通过前药磷酸雌莫司汀本身以及其两个代谢物雌莫司汀和氧化雌莫司汀来完成的。
因此，根据本发明的优选实施方案，磷酸雌莫司汀及其代谢物按照静脉内给药途径给药。
在本发明的描述和任意实施方案中，除非另有说明，当提到磷酸雌莫司汀或其代谢物经静脉内途径给药时，我们指任意的快速(bolus)静脉内输注方式，并非仅仅指静脉注射推进方式，或者指维持一定时间缓慢输注方式，其中所述的一定时间指约30分钟至约3小时。
根据本发明的另一个优选实施方案，任何单次的静脉输注磷酸雌莫司汀或其代谢物指高剂量给药，例如超过1300mg或950mg/m2。
根据本发明，疗效被增强的紫杉烷类药物是那些经细胞色素P450酶代谢的药物，例如紫杉醇或多西他赛，与包括它们的给药途径、制剂和治疗方案无关。作为一个例子，上述紫杉烷类可以配制成常规静脉内给药剂型，或者将其用脂质体包覆。根据本发明的优选实施方案，磷酸雌莫司汀或其代谢物被用于增强紫杉醇的疗效。
根据本发明的另一个优选实施方案，磷酸雌莫司汀或其代谢物被用于增强多西他赛的疗效。
本发明的另一个目的是磷酸雌莫司汀或其代谢物的应用，其通过抑制(CYP)2C8和(CYP)3A4酶增强紫杉烷类的疗效。
如上所述，本发明优选的制剂含有静脉用磷酸雌莫司汀或其代谢物。
所述制剂用于治疗癌症，例如前列腺癌、乳腺癌、黑素癌、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和脑癌。
本发明的另一个目的是一种通过抑制(CYP)2C8和(CYP)3A4酶增强紫杉烷类疗效的组合，所述组合包括在给药紫杉烷衍生物的当天或者3天内给药的磷酸雌莫司汀或其代谢物。
优选地，所述组合包括静脉内给药磷酸雌莫司汀或其代谢物。
本发明还有一个目的是含有磷酸雌莫司汀或其代谢物和紫杉烷的产品，其在抗癌治疗中作为组合制剂用于同时、独立或按顺序用药，其中所述产品通过改进上述紫杉烷的药代动力学或药效学特征增强其疗效。
在本发明药物或药物组合物制备过程中所应用的可药用载体或赋形剂是药物剂型中化合物制剂领域技术人员公知的。
例如，这样的药物组合物可以通常含有例如可药用盐、缓冲剂、防腐剂和/或可兼容载体，特别是那些用于静脉内给药制剂的物质。此处所述的“可药用载体”指适合给药于哺乳动物包括人的一种或多种可兼容固体或液体填充剂、稀释剂或封包性物质。
适合胃肠外给药的药物组合物通常配制成无菌形式。因此，所述无菌用组合物可以是存在于非毒性胃肠外给药可接受的溶液或悬浮液。
任选地，本发明的上述产品、组合、制剂或应用可以含有另一种化疗剂例如CPT-11、SN-38、喜树碱衍生物、蒽环霉素甙类例如阿霉素、去甲柔毛霉素、表阿霉素、依托泊甙、长春烯碱、长春花碱、卡铂、顺铂、celecoxib、parecoxib、rofecoxib、valecoxib、JTE 5222、Sugen SU-5416、Sugen SU-6668和Herceptin等，这些任选地存在于脂质体制剂中。
附图的简要说明
图1：人体中紫杉醇生物转化代谢途径；
图2：氧化雌莫司汀和雌莫司汀在100uM时抑制CYP2C8介导的紫杉醇6α-羟基化。结果以存在的化合物剩余活性百分比表示。其值为平均值±SD(N＝3)。
药理学
为了研究与紫杉烷的药物-药物相互作用，不可能在体内或体外应用啮齿动物模型，因为紫杉烷类在大鼠或小鼠中的代谢无论在定性或定量方面均不同于人(Monsarrat，1993；Eiseman，1994；Sparreboom，1996)。
因此，对于紫杉烷药物例如紫杉醇来说，应用人体来源的材料进行体外研究的需要是非常明显的。
关于药物-药物相互作用进行体外实验的关键理论是临床状况的假定适应性。目前，越来越多的文献资料表明：在许多情况下，体外研究能够预测体内研究结果(Hoener，1994；Houston，1994)。
尽管体外研究表明：紫杉醇主要由CYP2C8代谢，其次由CYP3A4代谢(Cresteil，1994；Rahman，1994)。最近有研究表明：CYP3A4在体内的作用与CYP2C8同样重要(Monsarrat，1998)。
体内与体外观察的明显不一致可能是由于诱导CYP3A4的结果。事实上，接受紫杉醇的癌症患者通常用被称为CYP3A4霉的诱导剂皮质类固醇进行预先治疗。
对参与紫杉烷代谢的两种酶CYP3A4和CYP2C8的体外抑制是否与体内状况有关非常取决于磷酸雌莫司汀、雌莫司汀和氧化雌莫司汀的血浆浓度。目前，在晚期癌症治疗中考虑应用高剂量的磷酸雌莫司汀。例如，剂量高达2000mg/m2的磷酸雌莫司汀导致雌莫司汀和氧化雌莫司汀的血浆浓度完全高于10uM。由于磷酸雌莫司汀及其两个主要代谢物雌莫司汀和氧化雌莫司汀均显示抑制细胞色素P450，应该注意到这三种化合物的血浆总含量的重要性。
如前所述，由于CYP3A4和CYP2C8酶对紫杉烷的代谢均起重要作用，因此通过磷酸雌莫司汀和其代谢物(优选以高剂量用药)抑制CYP3A4和CYP2C8这两种酶将导致紫杉烷的肝代谢降低，结果降低了其排泄。
为了更好地举例说明本发明，但不对本发明进行任何限制，此处报道一些实施例显示磷酸雌莫司汀、雌莫司汀和氧化雌莫司汀对特异性细胞色素P450酶的抑制活性。
                    实施例1化学品
14C-氯唑沙宗、[苯乙酸环-U-14C]双氯芬酸钠、S-[4-14C]美芬妥因、[4-14C]  睾酮购自Amersham Pharmacia Biotech(Buckinghamshire，UK)，14C-地拉维定甲磺酸酯(14C-Delavirdine mesylate)(PNU-90152E)购自Pharmacia & Upjohn，Kalamazoo，MI，USA。人CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4购自Gentest(Woburn，MA，USA)。磷酸雌莫司汀、雌莫司汀和氧化雌莫司汀由市售得到或者按照公知方法制备。
其它试剂和溶剂为分析级，由市售得到。培养
在体外研究了磷酸雌莫司汀、雌莫司汀和氧化雌莫司汀抑制人P450酶系统表达的5种不同cDNA活性(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)。CYP酶的用量使标记底物的更新率为10-20％，而底物浓度相对于其Km值(参见表1)。
                      表1
            体外抑制测试的培养条件
    酶     Pmol/孔       底物     μM 培养时间(分钟)
  CYP1A2     2     氯唑沙宗     8.5     30
  CYP2C9     0.35     双氯芬酸     10     90
  CYP2C19     3   (S)-美芬妥因     20     90
  CYP2D6     0.7     地拉维定     10     90
  CYP3A4     0.65       睾酮     50     90
将磷酸雌莫司汀溶解于0.1M KH2PO4(pH7.4)种，而把氧化雌莫司汀和雌莫司汀溶解于DMSO∶CH3CN(1∶1)中。加入NADPH启动反应，使最终培养体积为100μl。在37℃温度下培养90分钟(对于CYP1A2为30分钟)后，加入50μl甲腈之后再加入50μl流动相终止反应。最后，在4℃温度下在1200g处离心样品15分钟，进行放射性-HPLC分析。所有培养按照一式三份进行。放射性-HPLC分析
应用装有Radiomatic Flo-One放射性流动检测器(Packard)的HPLC系统对底物及其代谢物进行定量分析。应用4.6×150mm的5μmZorbax SB-C8柱(Hewlett Packard，Waldbronn，德国)和4×30mm的3Nuclesio 130-3 C18预柱(Macherey-Nagel，Duren，德国)对底物和代谢物进行分析分离。对于睾酮来说，应用4.6×150mm的5μm Zorbax SB-C18柱(Hewlett Packard)和4×30mm的3Nucleosil120-3 C18预柱(Macherey-Nagel)进行分析分离。参见表2的HPLC流动相条件。表2放射性-HPLC分析的流动相和条件
            流动相A
          [H2O∶CH3OH∶CH3COOH＝90∶10∶0.2]     流速分析            流动相B                               (ml/min)
          [CH3OH∶H2O∶CH3COOH＝90∶10∶0.2]
               A(％)      B(％)氯唑沙宗            40         60                        1(S)-美芬妥因        40         60                        1地拉维定            30         70                        1双氯芬酸     时间                                        1.5
        (min)
          0     80         20
          7     10         90
          10    10         90
          11    80         20
          13    80         20
            流动相A
          [CH3CN∶H2O∶CH3COOH＝20∶80∶0.25]    流速分析            流动相B                               (ml/min)
          [CH3CN∶H2O∶CH3COOH＝65∶35∶0.25]
               A(％)      B(％)睾酮                20         80                        1
表3中列出了磷酸雌莫司汀、雌莫司汀和氧化雌莫司汀抗若干人CYP介导的酶活性抑制效果。表3
磷酸雌莫司汀、氧化雌莫司汀和雌莫司汀在10或100μM浓度时抑制主要的人细胞色素P450酶。结果以化合物存在时的剩余活性百分比表示。其值为平均值±SD(n＝3)。对照(不存在化合物)值为100％。
 CYP  磷酸雌莫司汀 氧化雌莫司汀 雌莫司汀
 10μM  100μM  10μM  100μM  10μM  100μM
 CYP1A2  99.8±22.8  61.3±11.9  85.0±4.9  68.4±8.0  72.7±11.4  57.2±17.3
 CYP2C9  88.6±17.3  71.6±10.2  92.5±3.1  86.9±7.2  56.4±1.4  58.8±3.8
 CYP2C19  93.9±2.6  87.5±4.5  90.6±2.1  81.0±9.1  37.9±10.0  40.1±5.0
 CYP2D6  87.1±0.9  70.7±7.0  64.1±19.9  76.9±2.81  38.0±5.6  32.7±25.5
 CYP3A4  80.7±2.5  47.9±4.8  43.2±4.8  33.1±1.6  27.0±2.3  20.2±4.3
从上表可以明显看出，在浓度为100μM时，所有这些化合物能够抑制CYP活性。具体地说，在应用雌莫司汀的实验中，睾酮(CYP3A4)的6β-羟基化受到影响，抑制率约为80％。在所有这三个化合物中，雌莫司汀显示为最有效的抑制剂。
                    实施例2化学品
紫杉醇购自Sigma。人CYP2C8购自Gentest(Woburn，MA，美国)。雌莫司汀和氧化雌莫司汀Pharmacia & Upjohn(Nerviano，意大利)。其它试剂和溶剂为分析级，由市售得到。培养
在100μM雌莫司汀或氧化雌莫司汀的存在下或者在不存在这些物质(即仅仅含有溶剂)的情况下，在37℃温度下培养在50mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中含有4pmolCYP2C8、20μM紫杉醇(5mM在乙醇中的紫杉醇)和NADPH(2mM)的100μl反应混合物40分钟。将雌莫司汀和氧化雌莫司汀溶解于DMSO∶CH3CN(1∶1)混合溶剂中。加入50μl甲腈之后再加入50μl流动相终止反应。最后，在4℃温度下在1200g处离心样品15分钟，进行放射性-HPLC分析。所有培养按照一式三份进行。HPLC分析
应用装有紫外检测器的HPLC系统对底物及其代谢物进行定量分析。把样品注射至4.6×150mm的5μm Zorbax SB-C18柱(HewlettPackard，Waldbronn，德国)中，在45℃温度下用流动相分离，流动相在20分钟内从开始的58％甲醇增加到82％的甲醇，流速为1.0ml/分钟。参见表2的HPLC流动相条件。在230nm处通过吸收度检测紫杉醇和代谢物6α-羟基紫杉醇。
目前关于人体内CYP2C8的抑制剂、诱导物和底物仅仅存在有限的信息。只有几种临床用药物，例如已知紫杉醇和cerivastatin是CYP2C8的底物(Sonnichsen，1995；Wolfgang，1998)。
为了检测雌莫司汀和氧化雌莫司汀是否能够抑制CYP2C8介导的酶活性，在雌莫司汀或氧化雌莫司汀存在的条件下，培养人CYP2C8 cDNA表达的微粒体。具体地说，氧化雌莫司汀或雌莫司汀在100μM浓度下分别对紫杉醇的6α-羟基化分别能够抑制20％和40％。
这些结果以存在测试化合物条件下的剩余活性百分比表示[其数值为平均值±SD(n＝3)]，如图2所报道。
参考文献Cresteil T，Monsarrat B，Alvinerie P，Treluyer JM，Vieira I，Wright M.“人肝微粒体代谢紫杉醇：其生物转化反应中鉴定的细胞色素P450同工酶”Cancer Res 1994；54：386-92。Desai PB.Duan JZ.Zhu YW.Kouzi S.“紫杉醇的肝微粒体代谢和药物相互作用”Eur J Drug Metabol Pharmacokin 1998；23：417-24。Eiseman JL，Eddington ND，Leslie J，等.“紫杉醇在CD2F1小鼠中的血浆药代动力学和组织分布”。Cancer Chemother Pharmacol1994；34：465-71。Harris JW，Katki A，Anderson LW，Chmurny GN，Paukstelis JV，Collins JM.“6α-羟基-紫杉醇(紫杉醇在人体中的主要人代谢物)的分离、结构鉴定和生物学活性”J.Med.Chem 1994；37：706-9。Hoener BA.“从体外数据预测人体中异生素的肝清除率”BiopharmDrug Dispos 1994；15：295-304。Houston JB.“应用体外药物代谢数据预测体内代谢清除率”BiochemPharmacol 1994；47：1469-79。Kumar GN，Ray S，Walle T，Huang Y，Willingham M，Self S和BhallaKN.“紫杉醇及其主要人代谢物6α-羟基紫杉醇的体外细胞毒作用比较”Cancer Chemother Pharmcol 1995；36：129-135。Monsarrat B，Alvinerie P，Wright M等.“大鼠和人体中紫杉醇的肝代谢和胆汁排泄”J Natl Cancer Inst Monogr 1993；15：39-46。Monsarrat B.Chatelut E.Royer l.  Alvinerie P.Dubois J.Dezeuse A.Roche H.Cros S.Wright M.Canal P.“癌症患者中由细胞色素P4503A4诱导的紫杉醇代谢的调节”Drug Metabol Disp1998；26：229-233.Rahman A，Korzekwa KR，Grogan J，等.“紫杉醇通过人细胞色素P4502C8选择性转化成6α-羟基紫杉醇”Cancer Res  1994；54：5543-6。Rowinsky EK.“紫杉烷类抗微管化疗剂的开发和临床应用”Ann RevMed 1997；48：353-374。Sonnichsen DS，Liu Q，Schuetz EG，Schuetz JD，Pappo A，RellingMV.“人细胞色素紫杉醇代谢机理的变化”J Pharmacol Exp Ther 1995；275：566-575.Sparreboom A，van Tellingen O，Nooijen WJ等“小鼠中紫杉醇的组织分布、代谢和排泄”Anticancer Drugs 1996；7：78-86。
Wolfgang M.“cerivastatin相互作用模式的合理评价支持其药物相互作用的低可能性”Drugs 1998；56：15-23。

Claims (48)

1、磷酸雌莫司汀或其代谢物在制备增强紫杉烷疗效的药物中的应用。
2、权利要求1的应用，其中紫杉烷的疗效通过抑制(CYP)2C8和(CYP)3A4酶得到增强。
3、权利要求1的应用，其中药物配制成磷酸雌莫司汀或其代谢物以高剂量给药。
4、权利要求1的应用，其中所述药物经静脉内给药。
5、权利要求3的应用，其中磷酸雌莫司汀或其代谢物的高剂量对于单次静脉内输注来说超过1300mg或950mg/m2。
6、权利要求1的应用，其中磷酸雌莫司汀代谢物为雌莫司汀或氧化雌莫司汀。
7、权利要求1的应用，其中紫杉烷选自紫杉醇和多西他赛，它们任选地被脂质体包封。
8、权利要求1的应用，其中紫杉烷为紫杉醇。
9、用于增强紫杉烷疗效的试剂，含有磷酸雌莫司汀或其代谢物。
10、权利要求9的试剂，其中紫杉烷的疗效通过抑制(CYP)2C8和(CYP)3A4酶增强。
11、权利要求9的试剂，其中含有高剂量的磷酸雌莫司汀或其代谢物。
12、权利要求9的试剂，其经静脉内途径用药。
13、权利要求12的试剂，配制成超过1300mg或950mg/m2单次静脉内输注剂量的磷酸雌莫司汀或其代谢物。
14、权利要求9的试剂，其中磷酸雌莫司汀代谢物为雌莫司汀或氧化雌莫司汀。
15、权利要求9的试剂，其中紫杉烷选自紫杉醇和多西他赛，它们任选地可以被脂质体包封。
16、权利要求9的试剂，其中紫杉烷为紫杉醇。
17、用于治疗癌症的权利要求9的试剂。
18、权利要求17的试剂，其中癌症选自前列腺癌、乳腺癌、黑素癌、肺癌、胰腺癌、直肠结肠癌、卵巢癌和脑癌。
19、权利要求9的试剂，其为药物组合物形式，所述组合物还另外含有可药用载体或稀释剂。
20、增强紫杉烷疗效的组合物，含有磷酸雌莫司汀或其代谢物，用于在所述紫杉烷给药的当天或3天内给药。
21、权利要求20的组合物，其中紫杉烷的疗效通过抑制(CYP)2C8和(CYP)3A4酶增强。
22、权利要求20的组合物，其中磷酸雌莫司汀或其代谢物配制成高剂量给药。
23、权利要求20的组合物，其中磷酸雌莫司汀或其代谢物配制成静脉内给药。
24、权利要求23的组合物，其中磷酸雌莫司汀或其代谢物的剂量单次输注超过1300mg或950mg/m2。
25、权利要求20的组合物，其中磷酸雌莫司汀代谢物为雌莫司汀或氧化雌莫司汀。
26、权利要求20的组合物，其中紫杉烷选自紫杉醇和多西他赛，它们任选地被脂质体包封。
27、权利要求20的组合物，其中紫杉烷为紫杉醇。
28、权利要求20的组合物，其用于治疗癌症。
29、权利要求28的组合物，其中癌症选自前列腺癌、乳腺癌、黑素癌、肺癌、胰腺癌、直肠结肠癌、卵巢癌和脑癌。
30、含有磷酸雌莫司汀或其代谢物和紫杉烷作为组合制剂在抗癌治疗中用于同时、独立或按顺序用药的产品。
31、权利要求30的产品，其中所述磷酸雌莫司汀或其代谢物用于增强所述紫杉烷的疗效。
32、权利要求31的产品，其中紫杉烷的疗效通过抑制(CYP)2C8和(CYP)3A4酶增强。
33、权利要求30的产品，其含有另外的化疗试剂。
34、权利要求33的产品，其中另外的化疗试剂选自CPT-11、阿霉素、依托泊甙、长春烯碱、长春花碱、卡铂和顺铂。
35、权利要求30的产品，其中磷酸雌莫司汀或其代谢物配制成静脉内用药形式。
36、权利要求35的产品，其中磷酸雌莫司汀或其代谢物的单次输注剂量超过1300mg或950mg/m2。
37、权利要求30的产品，其中磷酸雌莫司汀代谢物为雌莫司汀或氧化雌莫司汀。
38、权利要求30的产品，其中紫杉烷选自紫杉醇和多西他赛，它们可以任选地被脂质体包封。
39、权利要求30的产品，其中紫杉烷为紫杉醇。
40、治疗需要紫杉烷治疗的患者的方法，包括对所述患者给药磷酸雌莫司汀或其代谢物和紫杉烷。
41、增强紫杉烷疗效的方法，包括对需要的患者给药紫杉烷和磷酸雌莫司汀或其代谢物。
42、权利要求40或41的方法，其中紫杉烷和磷酸雌莫司汀或其代谢物按照同时、独立或者按顺序方式给药至所述患者。
43、权利要求40或41的方法，其中磷酸雌莫司汀或其代谢物和紫杉烷作为一种用于同时、独立或按顺序方式给药的组合制剂给药。
44、权利要求40或41的方法，其中磷酸雌莫司汀或其代谢物在紫杉烷给药的当天或3天内给药。
45、权利要求40或41的方法，其中磷酸雌莫司汀代谢物为雌莫司汀或氧化雌莫司汀。
46、权利要求40或41的方法，其中紫杉烷选自紫杉醇和多西他赛，它们任选地被脂质体包封。
47、权利要求40或41的方法，其中紫杉烷为紫杉醇。
48、磷酸雌莫司汀或其代谢物在制备药物中的应用，所述药物用于调节紫杉烷的全身分布和药代动力学特征。
CN01804826A 2000-02-11 2001-02-01 增强紫杉烷及其衍生物疗效的方法 Pending CN1398185A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0003201.1A GB0003201D0 (en) 2000-02-11 2000-02-11 Method to potentiate the therapeutic efficacy of taxane and derivatives thereof
GB0003201.1 2000-02-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1398185A true CN1398185A (zh) 2003-02-19

Family

ID=9885436

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN01804826A Pending CN1398185A (zh) 2000-02-11 2001-02-01 增强紫杉烷及其衍生物疗效的方法

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20030153539A1 (zh)
EP (1) EP1267889A1 (zh)
JP (1) JP2003524645A (zh)
KR (1) KR20020089345A (zh)
CN (1) CN1398185A (zh)
AU (1) AU3022901A (zh)
BR (1) BR0108283A (zh)
CA (1) CA2398840A1 (zh)
EA (1) EA200200848A1 (zh)
EE (1) EE200200440A (zh)
GB (1) GB0003201D0 (zh)
HK (1) HK1049967A1 (zh)
MX (1) MXPA02007677A (zh)
NZ (1) NZ521061A (zh)
WO (1) WO2001058455A1 (zh)
ZA (1) ZA200206806B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100340296C (zh) * 2005-02-03 2007-10-03 山东蓝金生物工程有限公司 一种抗癌体内植入剂

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003047579A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers
CA2484761C (en) 2002-05-24 2010-11-09 Angiotech International Ag Compositions and methods for coating medical implants
SE0203137D0 (sv) * 2002-10-24 2002-10-24 Karolinska Innovations Ab Drug target in cancer therapy
US7776832B2 (en) * 2006-04-21 2010-08-17 Gem Pharmaceuticals, Llc Anticancer treatment with a combination of taxanes and 13-deoxyanthracyclines
WO2007140299A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Use of ixabepilone in combination with cyp3a4 inhibitors for pharmaceuticals
WO2024223797A1 (en) 2023-04-28 2024-10-31 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of cyp3a4 inhibitors for the treatment of hepatitis d virus (hdv) infections

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4172726B2 (ja) * 1996-05-22 2008-10-29 ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド シス―ドコサヘキサエン酸とドセタキセルとの共有複合体を含有する製剤
BR9906425A (pt) * 1998-03-27 2000-07-11 Upjohn Co Métodos para potencializar fosfato de estramustina intravenoso
US6436913B1 (en) * 2000-07-25 2002-08-20 Pharmacia & Upjohn Company Use of estramustine phosphate in the treatment of bone metastasis
US6541509B2 (en) * 2000-09-15 2003-04-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method for treating neoplasia using combination chemotherapy

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100340296C (zh) * 2005-02-03 2007-10-03 山东蓝金生物工程有限公司 一种抗癌体内植入剂

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001058455A1 (en) 2001-08-16
ZA200206806B (en) 2004-02-26
MXPA02007677A (es) 2002-12-13
US20030153539A1 (en) 2003-08-14
NZ521061A (en) 2005-01-28
AU3022901A (en) 2001-08-20
HK1049967A1 (zh) 2003-06-06
EA200200848A1 (ru) 2002-12-26
EP1267889A1 (en) 2003-01-02
BR0108283A (pt) 2002-10-29
EE200200440A (et) 2003-12-15
GB0003201D0 (en) 2000-04-05
CA2398840A1 (en) 2001-08-16
JP2003524645A (ja) 2003-08-19
KR20020089345A (ko) 2002-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Arnst et al. Current advances of tubulin inhibitors as dual acting small molecules for cancer therapy
Vaishampayan et al. Taxanes: an overview of the pharmacokinetics and pharmacodynamics
Basmadjian et al. Cancer wars: natural products strike back
Beckers et al. Natural, semisynthetic and synthetic microtubule inhibitors for cancer therapy
Dall'Acqua Natural products as antimitotic agents
Cheng et al. Novel microtubule-targeting agents–the epothilones
WO2004076640A2 (en) Small-molecule inhibitors of angiogenin and rnases and in vivo and in vitro methods of using same
Sun et al. From laboratory studies to clinical trials: temozolomide use in IDH-mutant gliomas
Nepali et al. Early investigational tubulin inhibitors as novel cancer therapeutics
Yeum et al. Effect of naringin pretreatment on bioavailability of verapamil in rabbits
JP5514123B2 (ja) 卵巣癌を治療するための、パクリタキセルを含む配合剤
Chou et al. Therapeutic cure against human tumor xenografts in nude mice by a microtubule stabilization agent, fludelone, via parenteral or oral route
CN1398185A (zh) 增强紫杉烷及其衍生物疗效的方法
Kang et al. The P-glycoprotein antagonist PSC 833 increases the plasma concentrations of 6α-hydroxypaclitaxel, a major metabolite of paclitaxel
US20010041706A1 (en) Blockade of taxane metabolism
US20210259995A1 (en) Methods for inhibiting growth of acsl4-overexpressing tumors
EP2023923A2 (en) Use of ixabepilone in combination with cyp3a4 inhibitors for pharmaceuticals
JP5133064B2 (ja) ウリジン２リン酸（ｕｄｐ）−グルクロン酸転移酵素２ｂ（ｕｇｔ２ｂ）の抑制剤及び促進剤
Bibby Combretastatin anticancer drugs
Rohr Cryptophycin anticancer drugs revisited
Dubois Recent progress in the development of docetaxel and paclitaxel analogues
Lee et al. Epothilones: tubulin polymerization as a novel target for prostate cancer therapy
Haar Taxanes and other microtubule stabilising agents
Weber et al. Targeting signal transduction
To et al. Influence of dosing schedule on toxicity and antitumor effects of a combination of adriamycin and docetaxel in mice

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1049967

Country of ref document: HK