MXPA02007557A - Tratamiento de condiciones alergicas e inflamatorias. - Google Patents
Tratamiento de condiciones alergicas e inflamatorias.Info
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Abstract
El uso de desioratadina para la preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o prevencion de condiciones alergicas a inflamatorias de la piel o de las vias respiratorias en un ser humano de 12 anos de edad y mayor que necesita de dicho tratamiento y/o prevencion mediante la administracion de una cantidad de desloratadina, por ejemplo, 5 mg/dia durante 10 dias, suficiente para producir una concentracion en plasma maxima en estado estable media geometrica de desloratadina en el rango de 2.90 ng/ml a 4.54 ng/ml, preferentemente 3.63 ng/ml, o una concentracion en plasma maxima en estado estable media aritmetica de desloratadina en el rango de 3.2 ng/ml a 5.0 ng/ml, preferentemente 4 ng/ml.
Description
TRATAMIENTO DE CONDICIONES ALÉRGICAS E INFLAMATORIAS
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere al uso de desloratadina para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de condiciones alérgicas e inflamatorias en un humano. En la patente de los EUA No. 4,282,233 se describe Loratadina como una antihistamina no sedante útil para el tratamiento de reacciones alérgicas en animales incluyendo los seres humanos. Ver también la marca Claritin de Loratadina. Hoja, de Información del Producto, con fecha 1/99. En La patente de los EUA No. 4,659,716 se describe desloratadina como una antihistamina no sedante. El metabolito activo de desloratadina, 3-.hidroxidesloratadina, se describe en La patente de los EUA No. 4,804,666. Para el desarrollo clínico de desloratadina, fue necesario caracterizar la farmacocinética de desloratadina y sus metabolitos para determinar la dosis requerida para proveer las concentraciones apropiadas en sus sitios de acción. La dosis de desloratadina administrada como así también la concentración apropiada lograda en sus sitios de acción dependen de la velocidad y grado de absorción, distribución; unión en tejidos, biotransformación (metabolismo) y excreción. La absorción, distribución, biotransformación y excreción de desloratadina todos implican su transporte a través de las membranas celulares.
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Idealmente, un fármaco debería exhibir una farmacocinética lineal mediante lo cual las concentraciones en plasma del plasma del fármaco y el o los metabolitos de fármaco activo, si los hay, aumentan en proporción a la dosis de fármaco. Es impredecible que fármaco exhibirá farmacocinética lineal. Esta incapacidad de predicción puede surgir debido a la saturación de la unión de proteínas, metabolismo hepático o transporte renal activo del fármaco y su metabolito activo. El tamaño molecular, la solubilidad en el sitio de absorción, el grado de iotización y la solubilidad de lípidos relativa de las formas ionizadas y no ionizadas de un fármaco son características importantes que afectan el transporte a través de las membranas celulares. Estas características importantes son diferentes para desloratadina (una amina secundaria) y su metabolito activo, 3-hidroxidesloratadina (una amina secundaria hidroxi sustituida) y loratadina (una amina terciaria) de modo que el transporte a través de las membranas celulares y los perfiles de la farmacocinética pueden ser diferentes para cada uno. Los fármacos con farmacocinética no lineal carecen de una relación proporcional entre la dosis del fármaco y la concentración en plasma del fármaco lo cual conduce a un monitoreo del médico y del paciente dificultoso para lograr las concentraciones en plasma terapéuticamente efectivas buscadas evitando al mismo tiempo los periodos significativos de los niveles en plasma subterapéuticos o incluso tóxicos.
Existe la necesidad de una terapia clínicamente efectiva para el uso de desloratadina para tratar o prevenir tales condiciones alérgicas a inflamatorias de la piel y de las vías respiratorias en un humano.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención provee el uso de desloratadina para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de condiciones alérgicas e inflamatorias de la piel o vías respiratorias en un humano de 12 años y mayor que necesita de ese tipo de tratamiento y/o prevención mediante la administración de una cantidad de desloratadina suficiente para producir una concentración en plasma máxima en estado estable media geométrica de desloratadina en el rango de 2.90 ng/mL a 4.54 ng/mL, o una concentración en plasma máxima en estado estable media aritmética de desloratadina en el rango de 3.2 ng/mL a 5.0 ng/ml. La presente invención provee el uso de desloratadina para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de condiciones alérgicas e inflamatorias de la piel o vías respiratorias en un humano de 12 años y mayor que necesita de ese tipo de tratamiento y/o prevención mediante la administración de una cantidad de desloratadina suficiente para producir una concentración en plasma máxima en estado estable media geométrica de 3-OH-desloratadina en el rango de 1.50 ng/mL a
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2,34 ng/mL, o una concentración en plasma máxima en estado estable media aritmética de 3-OH-desloratadina en el rango de 1 ,60 ng/mL a 2,50 ng/ml.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 es una exhibición gráfica lineal: lineal de las concentraciones en plasma medias de desloratadina ("DL") y 3-OH desloratadina ("3-OH DL") (ng/mL plasma) contra el tiempo (0-24 horas) en el día 10, luego de la administración oral en dosis múltiples de tabletas de desloratadina de 5 mg a sujetos adultos saludables. La Figura 2 es una exhibición gráfica log: lineal de las concentraciones en plasma medias de desloratadina ("DL") y 3-OH desloratadina ("3-OH DL") (ng/mL plasma) contra el tiempo (0-24 horas) en el
DÍA 10, luego de la administración oral en dosis múltiples de tabletas de desloratadina de 5 mg a sujetos adultos saludables. La Figura 3 es una exhibición gráfica lineal: lineal de las concentraciones en plasma medias de desloratadina ("DL") y 3-OH desloratadina ("3-OH DL") (ng/mL plasma) contra el tiempo (0-24 horas), luego de la administración oral en una sofá dosis de tabletas de desloratadina de 5, 7.5, 10 ó 20 mg a sujetos adultos saludables. La Figura 4 es una exhibición gráfica log: lineal de las concentraciones en plasma medias de desloratadina ("DL") y 3-OH desloratadina ("3-OH DL") (ng/mL plasma) contra el tiempo (0-168 horas),
luego de la administración oral en una sola dosis de tabletas de desloratadina de 5, 7.5, 10 ó 20 mg a sujetos adultos saludables. La Figura 5 es una exhibición gráfica lineal: lineal de la relación lineal entre las concentraciones en plasma máximas geométricas de
5 desloratadina (ng/mL plasma) y la dosis, luego de la administración oral en una Bola dosis de tabletas de desloratadina de 5, 7.5, 10 ó 20 mg a sujetos adultos saludables. La Figura 6 es una exhibición gráfica lineal: lineal de la relación lineal entre el área media geométrica bajo la concentración en plasma de
10 desloratadina contra la curva de tiempo (0-24 horas) (ng.h/mL plasma) y la dosis, luego de la administración oral en una sola dosis de tabletas de desloratadina de 5, 7.5, 10 ó 20 mg a sujetos adultos saludables.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 15 Desloratadina exhibe proporcionalidad de dosis y farmacocinética lineal, predecible, (Cma? y AUC) después de la administración oral de únicas dosis de 5 mg a 20 mg. después de una dosificación oral diaria múltiple de 5 mg de tabletas de desloratadina, no hay diferencias clínicamente 20 relevantes en la dosificación del sexo femenino en comparación con el sexo masculino, o en la dosificación de personas de raza negra en comparación con Caucasianos o en la dosificación de pacientes geriátricos (> 65 años de edad) en comparación con pacientes mas jóvenes (> 12 años de edad y < 65
años de edad.) Por consiguiente, la administración oral de desloratadina provee al paciente y al médico de la seguridad de que un simple régimen estándar (por ejemplo, 2.5 mg dos veces al día o 5 mg una vez al día) producirá las concentraciones en suero buscadas de desloratadina y su metabolito activo y el efecto terapéutico deseado sin toxicidad. Desloratadina es metabolizada in vivo en 3-OH-desloratadina, ("3-OHDL") el cual es posteriormente extensivamente convertido en 3-OH desloratadina glucurónido. Desloratadina y 3-OH desloratadina cada una es antihistamina de larga duración, no sedante con potencia antagonista del receptor H1 aumentada (en comparación con loratadina.) Los datos de unión al receptor indican que a una concentración de desloratadina de 2-3 ng/mL (aproximadamente 7 nanomolar), desloratadina muestra una significativa interacción con el receptor H, de histamina humana. Desloratadina fue absorbida rápidamente del tracto gastrointestinal luego de la administración oral de tabletas de desloratadina de 5, 7.5, 10 ó 20 mg. (Estudio No. 3). La Cmax para todas las dosis fue observada aproximadamente 4 horas después de la administración, sin revelar diferencia relacionada con la dosis alguna en el índice de absorción. La Cmax y AUCtf [el área bajo la curva desde tiempo cero hasta el punto de tiempo de la concentración final, (tf)] aumentaron en forma proporcional a la dosis en un rango de dosis de 5 a 20 mg. (Véase la Cuadro 4). Si bien la dosis clínica anticipada es 5 mg/día, las dosis únicas de desloratadina tan elevadas como 20 mg/día, es decir, 5 veces la dosis clínica recomendada de 5 mg/día, era segura y bien tolerada. La Cma? y AUCtf para
las dosis de 5 a 20 mg aumentaron en forma proporcional a la dosis, mostrando que desloratadina tiene una farmacocinética lineal predecible. Véase la Cuadro 4. Luego de la administración oral de desloratadina dosificada 5 mg 5 una vez al día en forma diaria durante 10 días a sujetos saludables normales, el tiempo medio aritmético hasta la concentración en plasma máxima en estado estable (Tmax) se produjo aproximadamente a las 3 horas luego de la dosis en el día 10 y una concentración en plasma pico en estado estable media aritmética (Cmax) era de aproximadamente 4.0 ng/ml y el área bajo la
10 curva de la concentración- tiempo (AUC) era 56.9 ng.h/mL; el tiempo medio geométrico hasta la concentración en plasma máxima en estado estable (Tmax) se produjo aproximadamente a las 2.00 horas pos dosis en el día 10 y las concentraciones en plasma pico en estado estable medias geométricas (Cmax) era de 3.63 ng/mL aproximadamente y el área bajo la curva de
15 concentraciones- tiempo (AUC) era de 49.4 ng.h/mL. Véase la Cuadro 2. La frase "condiciones alérgicas a inflamatorias de la piel o de las vías respiratorias" quiere decir aquellas condiciones alérgicas a inflamatorias y los síntomas encontrados sobre la piel y las vías respiratorias superior a inferior desde la nariz hasta los pulmones. Las condiciones alérgicas a
20 inflamatorias de la piel o de las vías respiratorias superior o inferior incluyen rinitis alérgica estacional y permanente, rinitis no alérgica, asma incluyendo asma alérgica y no alérgica, sinusitis, resfríos (en combinación con un NSAID, por ejemplo, ibuprofeno de aspirina o APAP) y/o un descongestivo por
ejemplo, pseudoefedrina), dermatitis, especialmente dermatitis especialmente alérgica y atópica, y urticaria y dermografismo sintomático, especialmente urticaria crónica idiomática, como así también retinopatía, y enfermedades de vasos pequeños, asociadas con diabetes melitus. 5 El termino "un ser humano de 12 años de edad y mayor" como se utiliza en la presente significa un sujeto pediátrico masculino o femenino igual a, o mayor de 12 años de edad hasta menos de 18 años de edad y adultos de 18 años de edad y mayores. La cantidad de desloratadina efectiva para el tratamiento o
10 prevención de condiciones alérgicas a inflamatorias de la piel o de las vías respiratorias varía con el peso del cuerpo y la severidad de la condición alérgica a inflamatoria del paciente. Típicamente, la cantidad de desloratadina efectiva para el tratamiento o la prevención de tales condiciones alérgicas a inflamatorias en un ser humano adulto de 12 años de edad y mayores esta en
15 el rango de aproximadamente 2.5 mg/día a aproximadamente 45 mg/día, preferentemente aproximadamente 2.5 mg/ día a aproximadamente 20 mg/día, o aproximadamente 5.0 mg/día hasta aproximadamente 15 mg/día, o aproximadamente 5.0 mg/día hasta aproximadamente 10 mg/día, mas preferentemente aproximadamente 5.0 mg/día hasta aproximadamente 7.5
20 mg/día, y mas preferentemente aproximadamente 5.0 mg/día en dosis únicas o divididas, por ejemplo, 2.5 mg dos veces al día, es decir, 2 x 2,5 mg/día, o una sola dosis de 5.0 mg/día.
En la presente invención, se provee un tratamiento seguro y efectivo y/o prevención de condiciones alérgicas a inflamatorias de la piel o de las vías respiratorias superior a inferior, por ejemplo, rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica permanente, especialmente los síntomas nasales y no nasales de rinitis estacional y permanente y/o el tratamiento de urticaria crónica idiomática en un ser humano de mas de 12 años de edad, administrando una cantidad de desloratadina, por ejemplo, 2x2.5 mg o 5 mg/día durante un tiempo suficiente para producir una concentración en plasma máxima en estado estable media geométrica de desloratadina en el rango de aproximadamente 2.90 ng/ml hasta aproximadamente 4.54 ng/ml, o una concentración en plasma máxima en estado estable media aritmética de desloratadina en el rango de aproximadamente 3.2 ng/ml hasta aproximadamente 5.0 ng/ml. Desloratadina es un antagonista de histamina de larga duración no sedante con actividad antagonista del receptor H1 periférico selectivo potente. Después de la administración oral, loratadina es rápidamente metabolizada a descarboetoxiloratadina o desloratadina, un metabolito farmacológicamente activo. Se condujeron estudios de farmacología animal in vitro e in vivo para evaluar diversos efectos farmacodinámicos de desloratadina y loratadina. En la evaluación de la actividad antihistamínica en ratones (comparación del valor ED50), desloratadina estaba relativamente libre de producir alteraciones en el comportamiento, función neurológica o autonómica. La probabilidad de que desloratadina o loratadina ocupe los
receptores H1 del cerebro fue evaluada en conejillos de Indias luego de la administración i.p. y los resultados sugieren un pobre acceso a los receptores de histamina centrales para desloratadina o loratadina. Los estudios in vivo también sugieren que también se puede esperar un efecto inhibitorio sobre bronco espasmo alérgico y la tos. La eficacia y seguridad clínicas de desloratadina han sido documentadas en más de 3,200 pacientes con rinitis alérgica estacional en 4 ensayos clínicos distribuidos aleatoriamente de doble testigo. Los resultados de estos estudios clínicos demostraron la eficacia de desloratadina en el tratamiento de pacientes adultos y adolescentes con rinitis estacional. Los puntos finales de eficacia en todos los estudios fueron Puntaje de síntomas Totales, Puntaje de síntomas Nasales Totales, Puntaje de síntomas No nasales Totales, y el análisis de la Calidad de Vida de Salud (HQOL) en ensayos de eficacia. Desloratadina (5 mg una vez al día) redujo significativamente los puntajes de los síntomas totales (la suma de puntajes individuales para rinorrea, estornudo, congestión/ obstrucción, picazón nasal, quemazón/ picazón de ojos, ojos llorosos, enrojecimiento ocular, y picazón de oído/ paladar). Desloratadina (5 mg) fue significativamente mas efectiva (p<0,01 ) que el placebo en la reducción de los síntomas nasales. Un punto final de eficacia importante analizado en los estudios de desloratadina es el puntaje de síntomas totales AM NOW. Este parámetro mide el alivio de los síntomas totales por el paciente después de 24 horas después de la toma de la dosis del día siguiente. Se mantuvieron reducciones estadísticamente
significativas (p<0,05) para el intervalo de dosificación de 24 horas completo en el rango de dosificación de 5 mg a 20 mg entero. No hubo diferencias significativas en la efectividad de desloratadina (en el rango de dosificación de 5 mg a 20 mg entero) a través 5 de subgrupos de pacientes definidos por género, edad o raza. Desloratadina es particularmente útil para el tratamiento y prevención de los síntomas nasales (obstrucción/ congestión, rinorrea, picazón nasal, estornudo) y de los síntomas no nasales (picazón/ quemazón de ojos, ojos llorosos/ que lagrimean, enrojecimiento de los ojos, picazón de los oídos/ paladar) de rinitis
10 alérgica estacional o permanente, incluyendo congestión nasal, en pacientes que necesitan de dicho tratamiento y/o prevención. Desloratadina también es útil para el tratamiento de urticaria crónica ¡diomática. La administración oral de desloratadina reduce significativamente la severidad del prurito, cantidad de urticarias y tamaño de
15 la urticaria mas grande, puntaje de síntomas totales, interferencia con el sueno y la interferencia con las actividades diarias. Los síntomas de la urticaria crónica idiopática fueron reducidos luego de la primera dosis de una tableta de desloratadina de 5 mg y se mantuvo por un intervalo de dosificación de 24 horas total. 20 Desloratadina esta contraindicada en pacientes que son hipersensibles a esta medicación o a cualquiera de sus ingredientes.
Diseño de estudios clínicos para el estudio no. 1 Objetivo del estudio El objetivo farmacocinético de este estudio consistía en caracterizar el perfil farmacocinético de desloratadina y 3-OH desloratadina luego de la administración oral en múltiples dosis de 5 mg de desloratadina a una población representativa de aquella estudiada en el programa de fase lll de la eficacia clínica y seguridad en rinitis alérgica estacional.
Plan de investigación Diseño v Plan del Estudio General: Descripción Se inscribieron un total de 113 de 114 sujetos adultos saludables (57 de sexo masculino y 56 de sexo femenino) y 112 completaron exitosamente este estudio de múltiples dosis, de etiqueta abierta. Los sujetos fueron clasificados dentro de las 3 semanas de dosificación, y aquellos que cumplan con los criterios de ingreso fueron confinados al centro de estudios dentro de 24 horas anteriores al tratamiento
(día 1). Cada sujeto recibió una tableta de desloratadina de 5 mg en forma oral (una vez al día a las 8 AM durante 10 días). Cada dosis fue administrada con 180 ml de agua a temperatura ambiente no carbonatada. La tableta fue tragada entera, no masticada o triturada. Después de la dosificación, la cavidad oral fue inspeccionada para estar seguros de que el sujeto había tragado la tableta.
Todos los sujetos fueron confinados al sitio del estudio hasta que se obtuvieron los procedimientos relacionados con el estudio de 120 horas. No se permitió ninguna actividad física ardua, y los sujetos no pudieron recibir visitas mientras que estaban confinados al sitio del estudio. Se llevaron a cabo los signos vitales y ECG, y se recogieron muestras de sangre en tiempos pre-especificados para evaluaciones de seguridad y farmacocinéticas. Los sujetos fueron observados en forma continua y cuestionados a lo largo de todo el estudio para determinar la posible aparición de eventos adversos. Los sujetos fueron ordenados que informen cualquier experiencia o incomodidad inusual.
Población del estudio/ criterios de inclusión/ criterios de exclusión: Criterios de inclusión: - Sujetos que eran Caucasianos o Afro-Americanos con ambos padres Caucasianos o Afro-americanos, respectivamente. - Sujetos que eran del sexo masculino o femenino adultos saludables entre los 18 y 70 años de edad inclusive, y tenían un índice de Masa Corporal (BMI) entre 19- 27. [BMI = peso (kg)/ altura (m2)] - Los ensayos clínicos de laboratorio (CBC, químicas de sangre, urinalisis) estaban dentro de los limites normales o clínicamente aceptables para el Investigador/ Auspiciante.
- Las clasificaciones de fármacos para fármacos con un alto potencial de abuso fueron negativas en la clasificación y en la admisión al sitio de estudio. - Los sujetos no sufrían de ninguna enfermedad clínicamente significativa que requiriese un cuidado médico y/o que pudiese interferir con las evaluaciones del estudio, procedimientos o participación. - Los sujetos dieron su consentimiento por escrito informado (antes de llevarse a cabo cualquier procedimiento relacionado con el estudio) y tenían deseos de adherirse a los programas de restricciones y examinación. - Los sujetos tengan un examen físico y ECG normales o clínicamente aceptables.
Criterios de exclusión: - Sujetos que tuvieron un historial de cualquier enfermedad infecciosa local o sistémica dentro de cuatro semanas anteriores a la administración del tratamiento inicial. - Sujetos que no cumplían con el requerimiento de que el o ella no debería haber utilizado ningún fármaco de prescripción incluyendo loratadina (o fármacos de libre expendio (salvo acetaminofeno, también denominado paracetamol) dentro de 72 horas) dentro de 14 días anteriores al estudio ni sustancias que contengan alcohol o xantina dentro de las 72 horas anteriores a la administración del fármaco del estudio.
- Sujetos que hayan tomado astemizol (u otro fármaco de larga vida media) dentro de 3 meses con anterioridad a la administración del fármaco (día 1). - Sujetos que hubiesen recibido cualquier fármaco que se sabe que induce enzimas hepáticas de citocromo P450 dentro de los 30 días anteriores al inicio del estudio (por ejemplo, rifampin) - Sujetos que hubiesen recibido cualquier fármaco que se sabe que inhibe a las enzimas hepáticas de citocromo P450 dentro de los 30 días anteriores al inicio del estudio (por ejemplo, cetoconazol). - Sujetos que hubiesen tomado cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores al inicio del estudio. (Día 1 ) - Sujetos que fueran, o que se sabia que fueron anteriormente, adictos a narcóticos o alcohólicos. - Sujetos que eran positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpo de la hepatitis C. - Sujetos que eran positivos para los anticuerpos del HIV. - Sujetos que tenían una historia clínicamente significativa de alergia a algún alimento o fármaco. - Sujetos que tenían una alergia o intolerancia conocida a las antihistaminas incluyendo loratadina. - Personas del sexo femenino que tenían una prueba de embarazo en suero/ orina positivo en la clasificación o en la admisión al sitio de estudio.
- Personas del sexo femenino que estaban dando de mamar o que no querían utilizar/ practicar un adecuado método anticonceptivo. - Sujetos que hubiesen recibido previamente desloratadina o Claritin (marca de loratadina) dentro de los 30 días de la administración del fármaco (día 1).
Tratamientos del estudio Los sujetos fueron confinados al sitio de estudio al menos 12 horas antes del tratamiento (día 1) hasta la muestra sanguínea de 120 horas, se obtuvieron los signos vitales y los ensayos de laboratorio en el día 15. Por la mañana de los días 1 a 10, cada sujeto recibió una única tableta de 5 mg de desloratadina. Cada dosis fue administrada con 180 ml de agua a temperatura ambiente no carbonatada. La tableta fue tragada entera, no fue masticada o triturada. Después de la dosificación, la cavidad oral fue inspeccionada para estar seguros de que el sujeto había tragado la tableta. Solo fue necesario un ayuno durante la noche antes de la dosificación en el día 10. El ayuno continuo hasta que se habían recogido muestras de sangre a las 4 horas. No se permitió ningún alimento o liquido (salvo agua) durante el periodo de ayuno. Los sujetos debían permanecer en posición vertical/ ambulatoria durante 4 horas después de la dosificación. Las tabletas de desloratadina fueron fabricadas de acuerdo con el Ejemplo 11 de La patente de los EUA No. 6.100.274 y fueron envasadas
por Schering Corporation, Kenilworth, NJ, U.S.A. y suministradas al Investigador.
Método de asignación del tratamiento Luego del confinamiento en el centro de investigación y después de cumplir con todos los requerimientos de ingreso al estudio, los sujetos fueron subsiguientemente asignados números de sujeto. Los sujetos que se retiraron o que fueron sacados del estudio debían ser reemplazados a discreción del Auspiciante.
Terapia anterior y concomitante Los sujetos no tomaron ninguna otra medicación (de la investigación, prescripción a OTC) salvo acetaminofeno (dentro de las 72 horas) dentro de 14 días de iniciación del tratamiento o durante el transcurso del estudio sin previa aprobación del Investigador o Auspiciante Principal a menos que fuese una emergencia médica. El uso de cualquier medicamento, incluyendo analgésicos y medicamentos de libre expendio que pudiesen haberse utilizado para tratar eventos adversos, debía ser registrado en la página apropiada del formulario de registro del caso.
Farmacocinética Se recogieron las muestras de sangre para la determinación del perfil farmacocinético en plasma de desloratadina y 3-OH desloratadina. Se
recogieron cinco mililitros (5 ml) de sangre justo antes de la administración del fármaco (0 horas) y a las 0.5, 1 , 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 72, 96 y 120 horas después de dosificación en el día 10. Se obtuvieron muestras de sangre adicionales inmediatamente antes de la dosificación (0 horas) en los días 1 , 7, 8 y 9 para determinar si se había obtenido un estado estable. Todas las muestras de sangre fueron recogidas en tubos que contenían heparina en los tiempos especificados. Las muestras sanguíneas fueron centrifugadas dentro de los 30 minutos después de la recolección durante 15 minutos a aproximadamente 4°C y a aproximadamente 1500 g. El plasma fue separado y transferido a dos tubos apropiadamente rotulados separados, congelados hasta aproximadamente -20°C y se mantuvieron en el estado congelado hasta ser ensayados para determinar el contenido de desloratadina, y 3-OH desloratadina. Los datos de la concentración en plasma para desloratadina después de la administración de 5 mg de desloratadina se utilizaron para estimar los siguientes parámetros farmacocinéticos: Cmax - concentración en plasma observada máxima Tmax - tiempo de concentración en plasma máxima observada AUC(tf) área bajo la curva de concentración en plasma contra el tiempo desde tiempo cero hasta el tiempo de muestreo medible final (tf) AUC(0-24) - área bajo la curva de concentración en plasma contra el tiempo desde tiempo cero hasta 24 horas
Cmin - niveles pre-dosis de concentración en plasma observada mínima en los días 7, 8, 9 y 10 Las variables farmacocinéticas de mayor interés eran la AUC en plasma (0-24) y Cmax. Se determinaron las concentraciones de desloratadina y 3-OH desloratadina en plasma utilizando una cromatografía de líquidos validada con un método de detección espectrométrico de masas en tándem ("LC/MS/MS") con los limites inferiores de cuantificación ("LOQ") de 0.025 ng/ml y rangos lineales de 0.025 a 10 ng/ml en plasma humano para cada material analizado. Se utilizaron datos de concentración en plasma individual-tiempo para determinar los parámetros farmacocinéticos utilizando métodos independientes del modelo. La concentración en plasma máxima (Cmax) y el tiempo de concentración en plasma máxima (Tmax) fueron los valores observados. Se calculó la constante del índice de fase terminal (K) como el negativo de la inclinación de la porción terminal log lineal de la curva de concentración en plasma- tiempo utilizando regresión lineal. Se calculó la vida media de fase terminal (t1/2) como 0.693/K. El área bajo la curva de la concentración en plasma- tiempo (AUC) desde tiempo cero hasta el tiempo de la muestra cuantificable fina (AUC(tf)) y el AUC desde tiempo cero hasta 24 horas [AUC(0-24 horas)] se calcularon utilizando el método trapezoidal.
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Análisis estadísticos Las estadísticas de síntesis para los datos de concentración en cada tiempo de muestreo y los parámetros farmacocinéticos derivados se calcularon para cada producto analizado (desloratadina, y 3-OH desloratadina).
Medidas de seguridad evaluadas Para la evaluación de la seguridad, se llevaron a cabo exámenes físicos, signos vitales, electrocardiogramas y ensayos de laboratorio clínicos en la clasificación y en la conclusión del estudio. Adicionalmente, se controlaron los signos vitales antes de la administración del tratamiento y diariamente durante ambos periodos de tratamiento. Se evaluaron la evaluación, gravedad y relación con el tratamiento de los eventos adversos.
Conclusiones de síntesis: Resultados: El estudio fue conducido según lo planeado. Las concentraciones de desloratadina en plasma mínimas medias (Cm¡n) o de la línea de máxima depresión en los días 7, 8, 9 y 10 son presentadas en la Cuadro 1. Las concentraciones de la línea de máxima depresión de desloratadina y 3-OH desloratadina en plasma medias de los días 7, 8, 9 y 10, estaban dentro del 10% una de la otra sugiriendo que se
logro el estado estable alrededor del día 7 luego de la administración de 5 mg de desloratadina.
CUADRO 1
Concentración en plasma mínima media (Cmin) de DL y 3-OH DL luego de dosificación oral múltiple de DL 5 mg a sujetos saludables en los días 7, 8, 9 y 10.
1. %CV no fueron calculados para las medias no aritméticas
Desloratadina fue rápidamente absorbida luego de la administración oral de las tabletas de desloratadina de 5 mg. Las concentraciones de desloratadina en plasma en estado estable medias geométricas máximas (Cmax) se lograron a aproximadamente 2 horas pos-dosis (media geométrica o valor Tmax medio) en el día 10, luego de la administración oral de múltiples dosis de tabletas de desloratadina de 5 mg a sujetos adultos saludables. El valor Tmax medio para 3-OH desloratadina es de
5 horas. Los valores t1 12 medios aritméticos y armónicos de DL fueron 26.8 y 24.2 horas, respectivamente, luego de la administración de desloratadina (Véase Cuadro 2. Véase además las Figuras 1 y 2).
CUADRO 2
Parámetros farmacocinéticos medios de desloratadina y 3-OH desloratadina luego de dosificación oral múltiple de DL 5 mg1 a sujetos saludables en el día 10
1.- Tableta 5 mg DL preparada de acuerdo con el Ejemplo 11 de La patente de los EUA No. 6.100.274 a: Tmax media (media geométrica) b: Valor no calculado. c. Media armónica. %CV no fueron calculados para las medias no aritméticas.
Conclusiones: Signos vitales, hallazgos físicos v otras observaciones relacionadas con la seguridad Las evaluaciones de la presión sanguínea, velocidad de las pulsaciones, electrocardiogramas y la temperatura corporal oral no mostraron cambios consistentes de relevancia clínica y permanecieron dentro del rango observado para los sujetos adultos saludables.
Discusión v conclusiones generales Este estudio fue conducido para caracterizar el perfil farmacocinético de desloratadina y 3-OH desloratadina luego de la administración en múltiples dosis de una tableta de 5 mg de desloratadina en una población representativa de aquella estudiada en el programa clínico de rinitis alérgica estacional. A esta dosis, las concentraciones en estado estable máximas medias geométricas se logran a 2 horas (Tma? media) después de dosificación y desloratadina fue lentamente eliminada con una vida media (media aritmética) de 26.8 horas; la media geométrica o vida media fue de 24.2 horas. La evaluación de la relación de edad y la disposición de desloratadina mostró que parecía haber un aumento del 30% en la t1 12 en sujetos mayores > 65 años de edad en comparación con sujetos mas jóvenes. Estas diferencias relacionadas con la edad no son clínicamente relevantes y no se requiere ninguna modificación de la dosificación en este grupo de edad avanzada.
Conclusiones - Cinco mg de desloratadina administrados una vez al día durante 10 días eran seguros y bien tolerados. - Luego de la administración oral en múltiples dosis de 5 mg de desloratadina, los valores de Cma? medias aritméticas en estado estable y AUC para todos los sujetos eran 3.98 ng/mL y 56.9 ng-h/mL, respectivamente, para desloratadina. - Desloratadina fue absorbida con una media geométrica o Tma? media de 2 h, y una media aritmética o Tmax media de aproximadamente 3 h. - Desloratadina fue eliminada con un t1/2 media aritmética de
26.8 horas. No se garantiza ninguna modificación de la dosis en sujetos mayores.
Estudio No. 2 Objetivo farmacocinético El objetivo farmacocinético de este estudio consistía en caracterizar el perfil farmacocinético de desloratadina en sujetos adultos que se diferenciaban en cuanto a la raza y sexo luego de la administración oral en múltiples dosis de tabletas de 7.5 mg de desloratadina a tales sujetos. Este estudio de múltiples dosis, en grupos paralelos, de etiqueta abierta fue conducido en 12 hombres de piel negra (19- 38 años de edad), 12 hombres de piel blanca (19- 39 años de edad), 12 mujeres de piel negra (24-
41 años de edad) y 12 mujeres de piel blanca (28- 45 años de edad). Cada sujeto adulto recibió una sola dosis oral de desloratadina 7.5 mg, seguido 3 días más tarde por una dosificación de una vez al día durante 14 días. Las concentraciones en plasma de desloratadina y 3 hidroxidesloratadina ("3-OH-DL") se determinaron mediante cromatografía de líquidos/ espectrometría de masas (LOQ= 0.025 ng/mL). El estado estable fue caracterizado mediante el siguiente % de coeficiente medio de variación (%CV)) los parámetros farmacocinéticos para desloratadina y 3-OH-DL después de 14 días de dosificación son indicados en la Cuadro 3.
CUADRO 3
Parámetros farmacocinéticos de desloratadina (%CV) medios en el día 14 luego de la administración oral una vez al día de 7.5 mg de desloratadina durante 14 días a sujetos adultos saludables gue se diferencian en la raza y sexo.
Discusión Las evaluaciones estadísticas de los valores de AUC y Cmax Log transformados muestran que las mujeres tenían valores de desloratadina 3% y 10% superiores, respectivamente, en comparación con los hombres. Los valores de AUC y Cmax ( Para desloratadina eran 32% y 18% superiores en sujetos de piel negra en comparación con los sujetos Caucasianos. Estas diferencias no fueron clínicamente relevantes y, por lo tanto, no se requiere ningún ajuste de la dosificación para la raza o sexo. La acumulación [relación de AUC[o-24] de múltiples dosis: AUCfo-24] de una sola dosis de desloratadina fue consistente con su t1/2 y la frecuencia de la dosificación. El dolor de cabeza fue el evento adverso mas frecuentemente informado y se produjo exclusivamente en mujeres de ambas razas.
Conclusiones Desloratadina (7.5 mg) administrada oralmente una vez al día durante 14 días era segura y bien tolerada. - Las diferencias en los valores de AUC y Cmax no fueron clínicamente significativas en sujetos que se diferencian en la raza y sexo. - No se necesita ningún ajuste de la dosis en desloratadina debido a las diferencias en la raza o sexo. - Los 5.0 mg una vez al día o 2.5 mg dos veces al día de desloratadina es la dosis preferida
Estudio No. 3 Objetivo del estudio La relación entre la dosis y el comportamiento farmacocinético es importante en el desarrollo del fármaco debido a las potenciales implicaciones clínicas. Por consiguiente, este estudio de cruzamiento de cuatro vías, de etiqueta abierta, en 20 sujetos saludables fue diseñado para evaluar la proporcionalidad de la dosis (lineamento) de únicas dosis de desloratadina. Una única dosis de desloratadina (5 mg, 7.5 mg, 10 mg y 20 mg) fue administrada bajo condiciones de ayuno en cada uno de cuatro periodos de tratamiento.
Objetivos del estudio El objetivo de este estudio era evaluar la proporcionalidad de la dosis, lineamento y perfil farmacocinético de desloratadina después de dosis orales únicas de desloratadina en cuatro niveles de dosis (5 mg, 7.5 mg, 10 mg y 20 mg).
Plan de investigación Diseño V Plan General del Estudio: Descripción Un total de 20 personas saludables fueron inscriptas y completaron exitosamente este estudio de cruzamiento de cuatro Was, de una sola dosis y de etiqueta abierta, distribuido al azar.
Los sujetos fueron clasificados dentro de las 3 semanas de dosificación, y aquellos que cumplían con los criterios de ingreso fueron confinados al centro de estudio dentro de 12 horas antes de cada tratamiento (día 1 ). Luego del confinamiento, se repitieron los ensayos de laboratorio de seguridad y los electrocardiogramas de los sujetos. La mañana siguiente, después de ayuno durante un mínimo de 10 horas, los sujetos recibieron uno de los siguientes cuatro tratamientos basados en su número de sujeto y el periodo de estudio: Tratamiento A: Una tableta de 5 mg de desloratadina Tratamiento B: Una tableta de 7.5 mg de desloratadina Tratamiento C: Una tableta de 10 mg de desloratadina Tratamiento D: Dos tabletas de 10 mg de desloratadina (total de 20 mg) Todos los sujetos fueron confinados al sitio de estudio hasta obtenerse los procedimientos relacionados con el estudio de 168 horas. No fue permitida ninguna actividad física ardua, y los sujetos no pudieron recibir visitas mientras estaban confinados al sitio de estudio. Un médico estaba presente para todas las administraciones del fármaco y permaneció en el sitio del estudio durante por lo menos cuatro horas pos-dosis. Un periodo de lavado de por lo menos 14 días separo cada una de las administraciones de la dosis en cada periodo de tratamiento en el estudio. Se llevaron a cabo los signos vitales y los ECG, y se recogieron las muestras de sangre en tiempos pre-especificados para las evaluaciones
de seguridad y farmacocinéticas. Los sujetos fueron continuamente observados y cuestionados a lo largo del estudio por la posible aparición de eventos adversos. Se ordenó a los sujetos que informen al personal del lugar cualquier experiencia inusual o molestia.
Diseño general del estudio: Discusión Este estudio fue conducido para determinar la proporcionalidad de la dosis, lineamento y perfil farmacocinético (AUC y Cmax) de desloratadina, administrada como una sola dosis a cuatro intensidades de la dosis diferentes en un diseño de cruce de cuatro vías, distribuido al azar, de etiqueta abierta. Se utilizaron los criterios de Inclusión y los Criterios de Exclusión del Estudio No. 1.
Tratamientos del estudio Los sujetos fueron confinados al sitio de estudio por lo menos 12 horas antes de cada administración del tratamiento. Por la mañana del día 1 , luego de un ayuno durante la noche de 10 horas, cada sujeto recibió uno de los siguientes tratamientos en base a su número de sujeto y el periodo de estudio. El orden de administración del tratamiento se determine de acuerdo con un código aleatorio generado por computadora suministrado al Investigador por el Auspiciante. Tratamiento A: Una tableta de desloratadina de 5.0 mg administrada después de un ayuno de 10 horas.
Tratamiento B: Una tableta de desloratadina de 7.5 mg administrada después de un ayuno de 10 horas. Tratamiento C: Una tableta de desloratadina de 10 mg administrada después de un ayuno de 10 horas. Tratamiento D: Dos tabletas de desloratadina de 10 mg (total de
20 mg) administradas después de un ayuno de 10 horas. Cada dosis fue administrada con 180 ml de agua natural sin gas. La tableta fue tragada entera, no fue masticada o triturada. Después de la dosificación, la cavidad oral fue inspeccionada para estar seguros de que el sujeto había tragado la(s) tableta(s). Los sujetos continuaron con el ayuno hasta completarse los procedimientos del estudio de 4 horas, momento en el cual se sirvió el almuerzo. El agua estaba permitida durante todo el periodo de ayuno. Los sujetos permanecieron despiertos y sentados en posición vertical/ ambulando durante 4 horas después de la dosificación. Los sujetos estaban bajo supervisión médica a lo largo de todo su confinamiento en el lugar del estudio. Cada administración del tratamiento estaba separada por al menos un periodo de lavado de 14 días. Las tabletas de desloratadina fueron preparadas de acuerdo con el Ejemplo 11 de La patente de los EUA No.
6.100.274, fueron envasadas y suministradas al Investigador por Schering-Plough Research Institute, Kenilworth, NJ, U.S.A. del Ejemplo 11 de
USP 6.100.274. Los parámetros farmacocinéticos medios geométricos y armónicos y aritméticos (%CV) de desloratadina se sintetizan en la Cuadro 4:
CUADRO 4
Parámetros farmacocinéticos medios aritméticos (%CV) y geométricos de desloratadina
a. Dosis b. n=20 c. Unidad= Cmax-ng/ml; AUC(tf)- ng.h/ml. d. Dosis- normalizada a 5 mg. Las concentraciones de desloratadina en plasma pico (Cmax) se observaron a aproximadamente 4 horas después de la dosificación, en el rango de dosis de 5 mg a 20 mg sugiriendo que no hubo ningún cambio relacionado con la dosis en el índice de absorción de desloratadina. La variabilidad entre los sujetos de Cmax expresada como un porcentaje del coeficiente de variación (%CV) era inferior al 35% para todos los grupos de dosis. Los valores de AUC(tf) individuales en lugar de AUC(I) se utilizaron en la evaluación primaria de lineamento de desloratadina puesto que en 2 sujetos el área extrapolada fue >25% AUC(tf).
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Las Figuras 3 y 4 muestran la relación lineal/lineal y log: lineal entre desloratadina en plasma media y el tiempo después de una sola administración oral de las dosis de 5, 7.5, 10 y 20 mg de desloratadina a sujetos del sexo masculino adultos saludables. Las Figuras 5 y ó muestran la relación entre [as medias geométricas de los parámetros farmacocinéticos (Cmax y AUC) y la dosis. El análisis de regresión lineal de log dosis y AUC(tf) log transformada y Cmax mostró que ninguna de las pendientes era estadísticamente y significativamente diferente a 1 y el poder de detectar una diferencia del 20% en la pendiente era del >92%. El resultado de un análisis de variación de la información de AUC y Cma? de dosis log transformada ajustada (a 1 mg) de todos los sujetos no mostró ninguna diferencia estadísticamente significativa para los parámetros PK con respecto al rango de dosis de 5 mg a 20 mg, sustenta la proporcionalidad de la dosis y la farmacocinética lineal.
Análisis y conclusiones generales La relación entre la dosis y el comportamiento farmacocinético del fármaco es de mayor interés en el desarrollo del fármaco. Cuando los procesos que controlan la disposición del fármaco son independientes de la concentración del fármaco, entonces todas las curvas de concentración-tiempo, cuando se normalizan para la dosis, son súper imponibles. Utilizando el análisis de regresión y el análisis de variación, lo cual no crea una presunción acerca de la relación entre los parámetros farmacocinéticos y las
dosis, se' demuestra que desloratadina exhibe farmacocinética lineal con respecto al rango de dosis de 5 mg a 20 mg. Esto muestra capacidad de predicción y lineamento en la farmacocinética de desloratadina, es decir, una duplicación de la dosis da como resultado una duplicación de las concentraciones (proporcionalidad de la dosis).
Conclusiones - Las dosis orales únicas de desloratadina de 5 mg, 7.5 mg, 10 mg y 20 mg administradas a voluntarios del sexo masculino saludables eran seguras y bien toleradas. - Los valores Cmax y AUC(tf) aumentaron en forma proporcional a la dosis con respecto al rango de dosis de 5 mg a 20 mg de desloratadina. - Desloratadina tiene un perfil farmacocinético lineal predecible. La patente de los EUA No. 4.659.716 describe métodos para preparar desloratadina, composiciones farmacéuticas que la contienen y métodos para la utilización de desloratadina y composiciones farmacéuticas que la contienen para tratar la reacción alérgica en mamíferos. La patente de los EUA No. 5,595,997 describe composiciones farmacéuticas que contienen desloratadina y métodos para la utilización de desloratadina para el tratamiento y prevención de diversos estados de enfermedad, por ejemplo, rinitis alérgica.
La patente de los EUA No. 4,804,666 describe composiciones farmacéuticas de 3-OH desloratadina que contienen desloratadina y métodos para su utilización para la alergia en un mamífero. Desloratadina, 3-OH desloratadina y 3-OH desloratadina glucurónido están disponibles de Schering Corporation Kenilworth, N.J. Las composiciones farmacéuticas de desloratadina se pueden adaptar para cualquier modo de administración, por ejemplo, para la administración oral, parenteral, por ejemplo, subcutánea ("SC"), intramuscular ("IM") a intraperitoneal ("IP"), administración tópica o vaginal o mediante inhalación (en forma oral o intranasal). Preferentemente, desloratadina es administrada en forma oral. Tales composiciones farmacéuticas se pueden formular combinando desloratadina o una cantidad equivalente de su sal farmacéuticamente aceptable con un portador o diluyente adecuado, inerte, farmacéuticamente aceptable, que puede ser sólido o liquido. Desloratadina puede ser convertida en las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables mezclándola con una cantidad equivalente de un ácido farmacéuticamente aceptable. Típicamente, los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen los ácidos minerales, por ejemplo, HN03, H2SO4, H3P04, HCl, HBr, ácidos orgánicos, incluyendo, aunque sin limitarse a, ácido acético, trifluoroacético, propiónico, láctico, maleico, succínico, tartárico, glucurónico y cítrico como así también ácidos alquílicos o arilsulfónicos, como ser ácido p-toluensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico o ácido metansulfónico. Las sales
farmacéuticamente aceptables preferidas son el trifluoroacetato, tosilato, mesilato, y el clorhidrato. Desloratadina es más estable como la base libre que como una sal de adición de ácidos y el uso de la base libre de desloratadina en las composiciones farmacéuticas de la presente invención es más 5 preferido. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas y supositorios. Los polvos y las tabletas pueden estar compuestos por entre alrededor de 5 y alrededor de 95 por ciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos
10 en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Las tabletas, polvos y cápsulas se pueden utilizar como formas de dosificación sólidas para la administración oral. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para diversas composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.),
15 Remington's Pharmaceutical Sciences, Edición No. 18, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Las formulaciones de tabletas preferidas se preparan de acuerdo con los procedimientos de La patente de los EUA No. 6,100,274. Las preparaciones en forma liquida incluyen soluciones,
20 suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se puede mencionar soluciones acuosas o de agua- propilenglicol para inyección parenteral. Las preparaciones en forma sólida se pueden convertir en preparaciones liquidas inmediatamente antes del uso para administración oral. Las formas
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parenterales a ser inyectadas intravenosa, intramuscular o subcutáneamente están generalmente en la forma de soluciones estériles y pueden contener agentes de tonicidad (sales o glucosa), y reguladores de pH. Se pueden incluir opacantes en las soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma liquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, como ser un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. También se incluyen las preparaciones en forma sólida que tienen el propósito de ser convertidas, inmediatamente antes de su uso, en preparaciones en forma liquida para administración oral o parenteral. Tales formas liquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden ser administrados en forma transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico del tipo de matriz o deposito como es convencional en la técnica para este propósito. Preferentemente, la preparación farmacéutica esta en una forma de dosificación unitaria. En ese tipo de forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del
componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. Adicionalmente, desloratadina puede ser administrada como un jarabe, tableta, tableta que se desintegra rápidamente o reditab por ejemplo, como ser una que se desintegra en la boca dentro de segundos de colocación sobre la lengua, o como una formulación de liberación prolongada de desloratadina en asociación con cantidades terapéuticamente efectivas (12 6 24 horas) de un descongestivo de pasaje de vías respiratorias superiores incluyendo, aunque sin limitarse a fenilefedrina y pseudoefedrina, fenilpropanolamina o sus sales farmacéuticamente aceptables, de conformidad con los niveles de dosificación conocidos por los expertos en la técnica y como se describe en Physicians' Desk Reference. El uso de pseudoefedrina HCl o sulfato de pseudoefedrina es preferido. La presente invención provee métodos y composiciones farmacéuticas que son útiles para el tratamiento de condiciones alérgicas y/o inflamatorias de la piel (por ejemplo, urticaria) y de los pasajes de las vías respiratorias superior e inferior incluyendo los síntomas nasales y no nasales de rinitis alérgica estacional incluyendo la congestión nasal en un paciente que necesita de dicho tratamiento. La dosificación precisa y el régimen de dosificación pueden ser variados por el clínico que interviene en vista de las enseñanzas de la presente dependiendo de los requerimientos del paciente, por ejemplo, el peso del paciente y la severidad de la condición alérgica y/o inflamatoria que se esta tratando. La determinación de la dosificación
apropiada y del régimen de dosificación para un paciente en particular estará dentro del conocimiento del clínico que interviene. La cantidad preferida de desloratadina que puede ser administrada mediante cualquier composición farmacéutica apropiada es de alrededor de 5 mg/día o 2.5 mg/dos veces al día. De acuerdo con la presente invención, aproximadamente 5.0 mg de desloratadina se administran una vez al día durante aproximadamente 10 días a un humano de 12 años de edad y mayor que tiene, por ejemplo, los síntomas nasales y no nasales de rinitis alérgica estacional o permanente y/o los síntomas de urticaria idiomática crónica, una concentración en plasma máxima en estado estable media aritmética (Cma?) de desloratadina es producida en el rango de alrededor de 3.2 ng/ml a alrededor de 5.0 ng/ml, preferentemente alrededor de 4 ng/ml, en un tiempo medio aritmético (o tiempo medio) a la concentración en plasma máxima (Tmax) en el rango de alrededor de 2.54 hasta alrededor de 3.96, preferentemente alrededor de 3.2 horas pos dosis y un área bajo la curva de concentración- tiempo en el rango de alrededor de 45.5 ng.h/ml hasta alrededor de 71.1 ng.h/ml, preferentemente alrededor de 56.9 ng.h/ml de desloratadina; la concentración en plasma máxima en estado estable media geométrica (Cmax) de desloratadina producida esta en el rango de alrededor de 2.90 ng/ml a alrededor de 4.54 ng/ml, preferentemente alrededor de 3.63 ng/ml, a un tiempo medio geométrico (o tiempo medio) hasta la concentración en plasma máxima (Tmax) en el rango de alrededor de 1.60 hasta alrededor de 2.50, preferentemente alrededor de 2.00 horas pos dosis y el área bajo la curva de
concentración- tiempo esta en el rango de alrededor de 39.5 ng.h/ml hasta alrededor de 61.8 ng.h/ml, preferentemente alrededor de 49.4 ng.h/ml de desloratadina. De acuerdo con la presente invención, cuando se administra aproximadamente 5.0 mg de desloratadina una vez al día durante aproximadamente 10 días a dicho humano de 12 años de edad y más grande, la concentración en plasma máxima en estado estable media aritmética (Cma?) de 3-OH-desloratadina producida esta en el rango de alrededor de 1.60 ng/ml a alrededor de 2.50 ng/ml, preferentemente alrededor de 2.00 ng/ml, a un tiempo medio aritmético (o tiempo medio) hasta la concentración en plasma máxima (Tmax) en el rango de alrededor de 3.80 hasta alrededor de 5.95 horas pos dosis, preferentemente alrededor de 4.76 horas pos dosis, y el área bajo la curva de concentración- tiempo de desloratadina esta en el rango de alrededor de 25.8 ng.h/ml hasta alrededor de 40.4, preferentemente alrededor de 32.3 ng.h/ml; la concentración en plasma máxima en estado estable media geométrica (Cmax) de 3-OH-desloratadina producida esta en el rango de alrededor de 1.50 ng/ml a alrededor de 2.34 ng/ml, preferentemente alrededor de 1.87 ng/ml, a un tiempo medio geométrico (o tiempo medio) hasta la concentración en plasma máxima (Tmax) en el rango de alrededor de 4.00 hasta alrededor de 6.25 horas pos dosis, preferentemente alrededor de 5.00 horas pos dosis, y el área bajo la curva de concentración- tiempo de desloratadina esta en el rango de aproximadamente 24.3 ng.h/ml hasta aproximadamente 38.0, preferentemente aproximadamente 30.4 ng.h/ml.
Si bien hemos presentado en lo que antecede una cantidad de realizaciones preferidas de esta invención a modo de ejemplo, es evidente que el alcance de la invención ha de ser definido por el alcance de las reivindicaciones anexas.
Claims (16)
1.- El uso de desloratadina para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de condiciones alérgicas a inflamatorias de la piel o de las vías respiratorias en un ser humano de 12 años de edad y mayor que necesita de dicho tratamiento y/o prevención mediante la administración de una cantidad de desloratadina suficiente para producir una concentración en plasma máxima en estado estable media geométrica de desloratadina en el rango de 2.90 ng/ml a 4.54 ng/ml, o una concentración en plasma máxima en estado estable media aritmética de desloratadina en el rango de 3.2 ng/ml a 5.0 ng/ml. 2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el Tmax medio geométrico está en el rango de 1.60 a 2.50 horas. 3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el Tmax medio geométrico es de
2.00 horas y la concentración en plasma máxima en estado estable media geométrica de desloratadina es de
3.63 ng/ml.
4.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el Tmax medio aritmético esta en el rango de 2.54 a 3.96 horas.
5.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el Tmax medio aritmético es de 3.2 horas y la concentración en plasma máxima en estado estable media aritmética de desloratadina es de 4.0 ng/ml.
6.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el AUC(0-24 h) media geométrica para desloratadina esta en el rango de 39.5 ng.h/ml a 61.8 ng.h/ml, y preferentemente es de 49.4 ng.h/ml.
7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el AUC(0-24 h) media aritmética para desloratadina esta en el rango de 45.5 ng.h/ml a 71.1 ng.h/ml, y preferentemente es de 56.9 ng.h/ml.
8.- El uso de desloratadina para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de condiciones alérgicas a inflamatorias de la piel o de las vías respiratorias en un ser humano de 12 años de edad y mayor que necesita de dicho tratamiento y/o prevención mediante la administración de una cantidad de desloratadina suficiente para producir una concentración en plasma máxima en estado estable media geométrica de 3-OH-desloratadina en el rango de 1.50 ng/ml a 2.34 ng/ml, o una concentración en plasma máxima en estado estable media aritmética de 3-OH-desloratadina en el rango de 1.60 ng/ml a 2.50 ng/ml.
9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el Tmax medio geométrico esta en el rango de 4.00 a 6.25 horas.
10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el Tmax medio geométrico es de 5.00 horas, y la concentración en plasma máxima en estado estable media geométrica de 3-OH-desloratadina es de 1.87 ng/ml.
11.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el Tmax medio aritmético esta en el rango de 3.80 a 5.95 horas.
12.- El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el Tmax medio aritmético es de 4.76 horas, y la concentración en plasma máxima en estado estable media aritmética de 3-OH-desloratadina es de 1.99 ng/ml.
13.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde la cantidad de desloratadina es de alrededor de 5.0 mg/día, y en donde la desloratadina es administrada durante un periodo de tiempo de por lo menos diez días.
14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el AUC(0-24 h) media geométrica para 3-OH-desioratadina esta en el rango de 24.3 ng.h/ml a 38.0 ng.h/ml, preferentemente es de 32.3 ng.h/ml.
15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el AUC(0-24 h) media aritmética para 3-OH-desloratadina esta en el rango de 25.8 ng.h/ml a 40.4 ng.h/ml, preferentemente es de 30.4 ng.h/ml.
16.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde las condiciones alérgicas a inflamatorias son rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica permanente, dermatitis atópica, urticaria, preferentemente urticaria idiomática crónica, o asma alérgico.
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