MXPA02007319A

MXPA02007319A - Derivados de 2-amino-nicotamida y su uso como inhibidores de la tirosina-cinasa del receptor de vegf.

Info

Publication number: MXPA02007319A
Application number: MXPA02007319A
Authority: MX
Inventors: Guido Bold
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2000-01-27
Filing date: 2001-01-25
Publication date: 2002-11-29
Also published as: DE60140860D1; CZ20022582A3; JP3894793B2; EP2168948A1; CA2396590A1; HUP0204083A3; ES2490191T3; NO323826B1; ZA200205988B; HUP0204083A2; PT1259487E; NO20023218L; IL150481A; US20030032656A1; EP1259487B1; SK287426B6; AU2849901A; JP2003520853A; EP1259487A1; ATE452880T1

Abstract

La invencion se refiere al uso de deriva amino-nicotinamida de la formula I: (ver formula) en donde: n es de 1 hasta e incluyendo 6; W es O o S; R1 y R3 representa, independientemente uno del otro, hidrogeno, alquilo inferior, o acilo inferior; R2 representan un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o biciclico que comprende uno o mas a tomos de nitrogeno del anillo, y 0, 1, o 2 heteroatomos seleccionados independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste en oxigeno y azufre, cuyos grupos en cada caso estan insustituidos o mono- o polisustituidos; R y R1 son independientemente uno del otro hidrogeno o alquilo inferior; X representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o biciclico que comprende uno o mas atomos de nitrogeno del anillo, y 0, 1, o 2 heteroatomos seleccionados independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste en oxigeno y azufre, cuyos grupos en cada caso estan insustituidos o mono-o polisustituidos; o un N-oxido, un posible tautomero del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable de este compuesto, solo o en combinacion con uno o mas compuestos farmaceuticamente activos diferentes, para la preparacion de una composicion farmaceutica para utilizarse para la terapia de una enfermedad que responda a la inhibicion de la actividad de tirosina-cinasa del receptor de VEGF; a nuevos derivados de 2-amino- nicotinamida de la formula I, y a procesos para la preparacion de los mismos.

Description

DERIVADOS DE 2-AMINO-NICOTINAMIDA Y SU USO COMO INHIBIDORES DE LA TIROSINA-CINASA DEL RECEPTOR DE VEGF La invención se refiere al uso de derivados de 2- amino-nicotinamida solos o en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos diferentes, para la preparación de una composición farmacéutica para utilizarse para terapia de una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de tirosina-cinasa del receptor de VEGF, en especial una enfermedad neoplásica, retinopatía, o degeneración macular relacionada con la edad; a un método para el tratamiento de esta enfermedad en animales, en especial en seres humanos; a nuevos derivados de 2 -amino-nicotinamida, y a procesos para su preparación. Se sabe que ciertas enfermedades están asociadas con la angiogénesis desregulada, por ejemplo las enfermedades ocasionadas por neovascularización ocular, tales como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética) , degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, endometriosis, y en especial enfermedades neoplásicas, por ejemplo los denominados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias) . De acuerdo con los recientes descubrimientos, en el centro de la red que regula el crecimiento y la diferenciación del sistema vascular y sus componentes, tanto durante el desa- rrollo embrionario como durante el crecimiento normal, y en un amplio número de anomalías y enfermedades patológicas, está el factor angiogénico conocido como "Factor de Crecimiento Endotelial Vascular" (= VGEF; originalmente denominado "Factor de Permeabilidad Vascular", = VPF) , junto con sus receptores celulares (ver Breier, G. y colaboradores, Trends in Cell Biology 6, 454-6 [1996] y las referencias citadas en el mismo) . El VEGF es una glicoproteína dimérica de 46-kDa, enlazada con disulfuro, producida por las líneas celulares nórmales y las líneas celulares tumorales. Es un mitógeno específico de las células endoteliales, muestra actividad angiogénica en sistemas de prueba in vivo (por ejemplo córnea de conejo) , es quimiotáctica para las células endoteliales y los monocitos, e induce los activadores de plasminógeno en las células endote-líales, que luego se involucran en la degradación proteolítica de la matriz extracelular durante la formación de los capilares. Se conoce un número de isoformas de VEGF, que muestran una actividad biológica comparable, pero difieren en el tipo de células que las secretan, y en su capacidad de enlace de hepa-riña. En adición, existen otros miembros de la familia VEGF, tales como el "Factor de Crecimiento de Placenta" (PLGF) y el VEGF-C. Los receptores de VEGF son tirosina-cinasas del receptor transmembranoso. Se caracterizan por un dominio extra-celular con siete dominios de tipo inmunoglobulina y un dominio .****************** de tirosina-cinasa intracelular. Se conocen diferentes tipos de receptores de VEGF, por ejemplo VEGFR-1, VEGFR-2, y VEGFR-3. Un gran número de tumores humanos, en especial gliomas y carcinomas, expresan altos niveles de VEGF y sus recepto-res. Esto ha conducido a la hipótesis de que el VEGF liberado por las células tumorales podría estimular el crecimiento de los capilares sanguíneos y la proliferación del endotelio tumo-ral de una manera parácrina, y por lo tanto, a través del mejor suministro sanguíneo, acelerar el crecimiento tumoral. La ma-yor expresión de VEGF podría explicar la ocurrencia de edema cerebral en los pacientes con glioma. La evidencia directa del papel del VEGF como un factor de angiogénesis tumoral in vivo se ha obtenido a partir de estudios en donde se inhibió la expresión de VEGF o la actividad de VEGF. Esto se logró con los anticuerpos que inhiben la actividad de VEGF, con mutantes de VEGFR-2 dominantes-negativos que inhibían la transducción de señales, o con el uso de técnicas de ARN de VEGF-anti-sentido. Todos los planteamientos condujeron a una reducción en el crecimiento de las líneas celulares de glioma u otras líneas celu-lares tumorales in vivo, como un resultado de la angiogénesis tumoral inhibida . La angiogénesis se considera como un requisito previo absoluto para los tumores que crecen más allá de un diámetro máximo de aproximadamente 1 a 2 milímetros; hasta este límite, se pueden suministrar oxígeno y nutrientes a las células me- diante difusión. Cada tumor, independientemente de su origen y de su causa, depende así de la angiogénesis para su crecimiento después de que ha alcanzado cierto tamaño. Tres mecanismos principales juegan un papel importan-te en la actividad de los inhibidores de angiogénesis contra los tumores: 1) La inhibición del crecimiento de los vasos, en especial de los capilares, a tumores en reposo avasculares, con el resultado de que no hay un crecimiento tumoral neto debido al equilibrio que se logra entre la apoptosis y la proli-feración; 2) La prevención de la migración de las células tumo-rales debido a la ausencia de flujo sanguíneo hacia y desde los tumores; y 3) La inhibición de la proliferación de células endoteliales, eliminando de esta manera el efecto estimulante del crecimiento parácrino ejercido sobre el tejido circundante por las células endoteliales, que normalmente revisten los vasos. De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que los derivados de nicotinamida de la fórmula I, descritos más adelante, son una nueva clase de compuestos que tienen propiedades farmacológicas convenientes, y que inhiben, por ejem-pío, la actividad de la tirosina-cinasa del receptor de VEGF, el crecimiento de tumores y la proliferación celular dependiente de VEGF, y las otras enfermedades mencionadas anteriormente y más adelante. Los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, abren un nuevo planteamiento terapéutico inesperado, en especial para tttj a.j AAJiiit. t- *!*. ** *** ** **. **-,***.* *_.* **** *.*****.* * * . *...*.. * .a ?.. ** *u¡áLM.jll?..LJ.? las enfermedades en cuyo tratamiento, y también para cuya prevención, una inhibición de la angiogénesis y/o de la tirosina- cinasa del receptor de VEGF muestra efectos benéficos. La invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I : en donde : n es de 1 hasta e incluyendo 6 ; es O ó S; 15 Ri y R3 representan, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo inferior, o acilo inferior; R2 representan un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno del anillo, y 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o polisustituidos; R y R ' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; 25 X representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo ^^ ^ßi . .**** * * ,**** **-*. -i* ll**.* *. £,* ¿¿i$,#*# *-.-* ^******l -&** mono- o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno del anillo, y 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono-o polisustituidos; y de un N-óxido o un posible tautómero del mismo; o de una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibi-ción de la actividad de tirosina-cinasa del receptor de VEGF. Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, tienen de preferencia, dentro del contexto de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera: El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, en especial hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificación individual o múltiple. Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, las sales, y similares, se toma para significar también un compuesto, sal, o similar individual. Cualesquiera átomos de carbono asimétricos (por ejemplo en los compuestos de la fórmula I, en donde R ó R1 es al-quilo inferior) pueden estar presentes en la configuración (R) , ai-.J.a (S) , ó (R,S), de preferencia en la configuración (R) ó (S) . De esta manera, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, de preferencia como diaestereómeros puros de enantiómeros. La invención también se refiere a posibles tautómeros de los compuestos de la fórmula I . X es de preferencia piridilo o fenilo, más preferiblemente es 3- ó 4 -piridilo. En una modalidad preferida de la invención, X está sustituido por alcoxilo inferior. En una modalidad muy preferida adicional de la invención, X tiene la subestructura X' : en donde Rx es hidrógeno o alquilo inferior. R2 es de preferencia fenilo que está mono- o disustituido por alquilo inferior, alquinilo inferior, halógeno, de preferencia flúor, y trifluorometilo; o cicloalquilo, de preferencia ciclohexilo sustituido por alquilo inferior, de preferencia terbutilo. R3 es de preferencia hidrógeno. i*? á.¿,A*.é**Á¿?^...* *?*,*^.*.. .*.m *** á***?***. ,**,*** «*. ^t^.A^i if M<^.a^fWwr J*Mt (1. t flinaHt hÉÉrf Aál ^i es de preferencia O. El entero n es de preferencia 1 ó 2, muy preferiblemente 1. Alquilo inferior es de preferencia alquilo con desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 7, de preferencia desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 5 átomos de carbono, y es lineal o ramificado; de preferencia, alquilo inferior es pentilo, tal como pentilo normal, butilo, tal como butilo normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, propilo, tal como pro- pilo normal o isopropilo, etilo o metilo. De preferencia, alquilo inferior es metilo, propilo, o butilo terciario. Acilo inferior es de preferencia formilo o acetilo. "Arilo" es un radical aromático que está enlazado con la molécula por medio de un enlace localizado en un átomo de carbono de anillo aromático del radical. En una modalidad preferida, arilo es un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, en especial fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, o fenantrenilo, y está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta 3, en especial 1 ó 2 susti- tuyentes, especialmente seleccionados a partir de amino, amino mono- o disustituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoílo inferior, hidroxilo, hidroxilo eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxilo, carboxilo esterificado, alcanoílo, ben- zoilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- o N, N-disustituido, ami- diño, guanidino, ureido, mercapto, sulfo, tioalquilo inferior, fenilo, fenoxilo, tiofenilo, feniltioalquilo inferior, alquil-tiofenilo, alquilo inferior-sulfinilo, fenilsulfinilo, fenilalquilo inferior-sulfinilo, alquilfenilsulfinilo, alcano infe-rior-sulfonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilo inferior-sulfonilo, alquilfenilsulfonilo, haloalquilo inferior-mercapto, haloalquilo inferior-sulfonilo, tal como en especial trifluorometansulfonilo, dihidroxibora (-B(OH)2), heterociclilo, y al-quilendioxilo inferior enlazado en los átomos de carbono adya-centes del anillo, tal como metilendioxilo. Arilo es de una manera más preferible fenilo o naftilo, que en cada caso está insustituido o independientemente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que comprende halógeno, en especial flúor, cloro, o bromo; hidroxilo; hidroxilo eteri-ficado por alquilo inferior, por ejemplo metilo, o por haloalquilo inferior, por ejemplo trifluorometilo; alquilo inferior, por ejemplo, metilo o propilo; alquinilo inferior, tal como 1-propinilo, carboxilo esterificado, en especial alcoxicarbonilo inferior, por ejemplo metoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, o isopropoxicarbonilo; carbamoílo N-mono-sustituido, en particular carbamoílo monosustituido por alquilo inferior, por ejemplo metilo, propilo normal, o isopropilo; alquilo sustituido, en especial alquilo inferior, por ejemplo metilo o etilo, sustituido por alcoxicarbonilo inferior, por ejemplo, metoxicarboni-lo o etoxicarbonilo; y haloalquilo inferior, lo más preferible- k&? jj- Mtíátt ?k** ¡*****t? *-* .** -- . ..A*** * **¡¡¡ _-? *_ -.j*?-M*x?m * *í**.?,. i mente trifluorometilo. Arilo, en la forma de fenilo que está sustituido por alquilendioxilo inferior enlazado con 2 átomos de carbono adyacentes, tal como metilendioxilo, es de preferencia 3,4-metilendioxifenilo. Un grupo cicloalquilo es de preferencia ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo, y puede estar insustituido o sustituido por uno o más, en especial 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo definido anteriormente como los sustituyentes para arilo, lo más preferiblemente por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxilo inferior, tal como metoxilo o etoxilo, o hidroxilo. Alquilo sustituido es alquilo como se definió al final, en especial alquilo inferior, de preferencia metilo; en donde puede haber uno o más, en especial hasta 3 sustituyentes presentes, primordialmente a partir del grupo seleccionado a partir de halógeno, en especial flúor, amino, N-alquilo infe-rior-amino, N,N-dialquilo inferior-amino, N-alcanoilo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, y fenilalcoxicarbonilo inferior. Se prefiere en especial trifluorometilo . Amino mono- o disustituido es en especial amino sustituido por 1 ó 2 radicales seleccionados independientemente uno del otro a partir de alquilo inferior, tal como metilo; hi-droxialquilo inferior, tal como 2 -hidroxietilo; fenilalquilo inferior; alcanoílo inferior, tal como acetilo; benzoílo; benzoílo sustituido, en donde el radical de fenilo está en especial sustituido por uno o más, de preferencia uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de nitro, amino, halógeno, N-alquilo inferior-amino, N,N-dialquilo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior, y carbamoílo; y fenilalcoxicarbonilo inferior, en donde el radical fenilo está insustituido, o en especial sustituido por uno o más, de preferencia 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de nitro, amino, halógeno, N-alquilo inferior-amino, N,N-dialquilo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior y carbamoílo; y es de preferencia N-alquilo inferior-amino, tal como N-metilamino, hidroxialquilo inferior-amino, tal como 2-hidroxietilamino, fe-nilalquilo inferior-amino, tal como bencilamino, N,N-dialquilo inferior-amino, N-fenil-alquilo inferior-N-alquilo inferior-amino, N,N-dialquilo inferior-fenilamino, alcanoílo inferior-amino, tal como acetilamino, o un sustituyente seleccionado a partir del grupo que comprende benzoilamino y fenil-alcoxilo inferior-carbonilamino, en donde el radical de fenilo en cada caso está insustituido o en especial sustituido por nitro o amino, o también por halógeno, amino, N-alquilo inferior-amino, N,N-dialquilo inferior-amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior, carbamoílo, o ami-nocarboni1amino . ***** .****** *. * ,*.^***.u*, * *^^*****?**M ^?^MA^*i?^ ? Halógeno es en especial flúor, cloro, bromo, o yodo, especialmente flúor, cloro, o bromo. Hidroxilo eterificado es en especial alquiloxilo de 8 a 20 átomos de carbono, tal como n-deciloxilo, alcoxilo infe-rior (preferido) , tal como metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, o n-pentiloxilo, fenilalcoxilo inferior, tal como benciloxilo, o también feniloxilo, o como una alternativa o en adición al grupo anterior, alquiloxilo de 8 a 20 átomos de carbono, tal como n-deciloxilo, haloalcoxilo inferior, tal como trifluorometilo-xilo, o 1 , 1, 2, 2-tetrafluoroetoxilo. Hidroxilo esterificado es en especial alcanoiloxilo inferior, benzoiloxilo, alcoxilo inferior-carboniloxilo, tal como terbutoxicarboniloxilo, o fenilalcoxilo inferior-carboniloxilo, tal como benciloxicarboniloxilo . Carboxilo esterificado es en especial alcoxicarbonilo inferior, tal como terbutoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, metoxicarbonilo, o etoxicarbonilo, fenilalcoxicarbonilo inferior, o feniloxicarbonilo . Alcanoílo es primordialmente alquilcarbonilo, en es-pecial alcanoílo inferior, por ejemplo acetilo. Carbamoílo N-mono- ó N, N-disustituido está en especial sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de alquilo inferior, fenilalquilo inferior, e hidroxialquilo inferior, en el átomo de nitrógeno ter-minal .

Alquiltiofenilo es en especial alquilo inferior- tiofenilo . Alquilfenilsulfonilo es en especial alquilo inferior- fenilsulfonilo . Alquilfenilsulfinilo es en especial alquilo inferior- fenilsulfinilo. Un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno del anillo, y 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o polisustituidos, se refiere a una fracción heterocíclica que está insaturada en el anillo que enlaza el radical de heteroarilo con el resto de la molécula en la fórmula I, y de preferencia es un anillo, en cuando menos en el anillo de enlace, pero opcionalmente también en cualquier anillo templado, uno o más, de preferencia de 1 a 4, más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono están reemplazados cada uno por un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; en donde el anillo de enlace de preferencia tiene de 5 a 12, más preferiblemente de 5 a 7 átomos del anillo; y puede estar insustituido o sustituido por uno o más, en especial 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo definido anteriormente como los sustituyentes para arilo, más preferiblemente por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxilo inferior, tal como metoxilo o etoxi- lo, o hidroxilo; de preferencia el grupo heteroarilo mono- o bicíclico se selecciona a partir del 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, purinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridi-nilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinolinilo, pteridinilo, in-dolizinilo, 3H-indolilo, indolilo, isoindolilo, oxazolilo, iso-xazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, fu-razanilo, y benzo [d] pirazol . De una manera más preferible, el grupo heteroarilo mono- o bicíclico se selecciona a partir del grupo que consiste en pirrolilo, bencimidazolilo, tal como 1-bencimidazolilo, indazolilo, en especial 5-indazolilo, piridilo, en especial 2-, 3-, ó 4-piridilo, isoquinolinilo, en especial 3-isoquinolinilo, quinolinilo, en especial 4-quinolinilo, indolilo, en especial 3-indolilo, tiazolilo, o benzo [d] pirazol . En una modalidad preferida de la invención, el radical de piridilo está sustituido por hidroxilo en la posición orto para el átomo de nitrógeno, y por consiguiente, existe cuando menos parcialmente en la forma del tautómero correspondiente que es piridin- (1H) 2-ona. Heterociclilo es en especial un sistema heterocíclico de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno, y azufre, que puede estar insaturado o total o parcialmente saturado, y está insus-tituido o sustituido especialmente por alquilo inferior, tal como metilo; un radical seleccionado a partir del 2-metilpirimidin-4-ilo, oxazol-5-ilo, 2-metil-l, 3-dioxolan-2-ilo, lH-pirazol-3-ilo, y l-metil-pirazol-3-ilo es el preferido. Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I . Estas sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la fórmula I con un átomo de nitrógeno básico, en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico, o sulfá-mico, por ejemplo ácidos acético, ácido propiónico, ácido octa-noico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximalei-co, ácido metilmaleico, ácido ciclohexancarboxílico, ácido ada-mantancarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido man-délico, ácido cinámico, ácido metan- o etan-sulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido etan-1, 2-disulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 1,5- j^rij-afeil-flifréttoAftafimlMi * ***J *** **t --.-*-'* i- **2 t*jt naftalendisulfónico, ácido 2-, 3- ó 4-metilbencensulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfú-rico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil-, ó N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónico orgánicos, tales como ácido ascórbico. En la presencia de radicales negativamente cargados, tales como carboxilo o sulfo, también se pueden formar sales con bases, por ejemplo sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio, o calcio, o sales de amonio con amoníaco o aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri (2-hidroxietil) amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina ó N, N ' -dimetilpiperazina . Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de la fórmula I también puede formar sales internas. Para propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos . Para uso terapéutico, solamente se emplean sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (donde sea aplicable, en la forma de preparaciones farmacéuticas), y por consiguiente, éstos son los preferidos . En vista de la estrecha relación entre los compuestos ^..^ ^.^a ,*l*.irá.!*j. ,.:, .. *.*^__** ,****?******t****************.*^*****.^*****^^ novedosos en forma libre y aquéllos en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o en la identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos libres anteriormente en la presente y más adelante en la presente, se debe entender para referirse también a las sales correspondientes, según sea apropiado y conveniente. Los compuestos de la fórmula I y sus N-óxidos tienen valiosas propiedades farmacológicas, como se describe anterior-mente en la presente y más adelante en la presente. La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad de tirosina-cinasa del receptor de VEGF se puede demostrar como sigue: Prueba para determinar la actividad contra la tirosi-na-cinasa del receptor de VEGF. La prueba se conduce utilizando tirosina-cinasa del receptor de VEGF, Flt-1. El procedimiento detallado es como sigue: 30 microlitros de solución de cinasa (10 nanogramos del dominio de cinasa de Flt-1, Shibuya y colaboradores, Oncogene 5, 519-24 [1990]) en Tris »HC1 20 mM, pH de 7.5, dicloruro de manganeso 3 mM (MnCl2) , cloruro de magnesio 3 mM (MgCl2) , vanadato de sodio 10 µM, 0.25 miligramos/mililitro de polietilenglicol (PEG) 20,000, ditioeritritol 1 mM, y 3 microgramos/microlitro de poli (Glu, Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Suiza) , [33P] -ATP 8 µM (0.2 µCi), sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, y de 0 a 100 µM del compuesto que se vaya a *^**?*******^.^j?i*********t? *..******t ^'- ^**~^*^^*^^ probar, se incuban juntos durante 10 minutos a temperatura ambiente. Luego se termina la reacción mediante la adición de 10 microlitros de etilendiaminatetra-acetato (EDTA) 0.25 M, pH de 7. utilizando un dosificador de múltiples canales (LAB SYSTEMS, EUA) , se aplica una alícuota de 20 microlitros a una membrana Immobilon P de PVDF (= difluoruro de polivinilo) (Mi-llipore, EUA) , a través de un múltiple de filtro de microtitulación Gibco-BRL, y se conecta a un vacío. Enseguida de la eliminación completa del líquido, la membrana se lava 4 veces sucesivamente en un baño que contiene ácido fosfórico al 0.5 por ciento (H3P0 ) , y una vez con etanol, se incuba durante 10 minutos cada vez con agitación, luego se monta en un múltiple Hewlett Packard TopCount, y se mide la radioactividad después de la adición de 10 microlitros de Microscint® (líquido conta-dor de cintilación-ß) . Los valores IC50 se determinan mediante análisis de regresión lineal de los porcentajes para la inhibición de cada compuesto en tres concentraciones (como regla, 0.01, 0.1, y 1 micromol) . Los valores IC50 que se pueden encontrar con los compuestos de la fórmula I están en el rango de l a 1000 nM, de preferencia en el rango de 1 a 100 nM. La eficacia antitumoral de los compuestos de la invención se puede demostrar in vivo como sigue: Actividad in vivo en el modelo de xenotransplante de ratón sin pelo: los ratones sin pelo BALB/c hembras (de 8 a 12 semanas de edad) , (Novartis Animal Farm, Sisseln, Suiza) , se . ^^^ ??.A . . **, * - É** * * * mantienen bajo condiciones estériles con agua y alimento al gusto. Se inducen tumores ya sea mediante inyección subcutánea de células tumorales en los ratones (por ejemplo, línea celular de carcinoma de próstata Du 145 (ATCC No. HTB 81; ver Cáncer Research 3_7, 4049-58 (1978) ) o implantando fragmentos de tumor (de aproximadamente 25 miligramos) subcutáneamente en el flanco izquierdo de los ratones, utilizando una aguja trocar calibre 13 bajo anestesia con Forene® (Abbott, Suiza) . El tratamiento con el compuesto de prueba se inicia tan pronto como el tumor haya alcanzado un volumen promedio de 100 milímetros cúbicos. El crecimiento tumoral se mide de 2 a 3 veces por semana, y 24 horas después del último tratamiento, determinando la longitud de 2 ejes perpendiculares. Los volúmenes de los tumores se calculan de acuerdo con los métodos publicados (ver Evans y co-laboradores, Brit. J. Cáncer 45, 466-8 [1982]). La eficacia antitumoral se determina como el incremento promedio en el volumen del tumor de los animales tratados dividido entre el incremento promedio en el volumen del tumor de los animales no tratados (controles) , y, después de la multiplicación por 100, se expresa como T/C% . La regresión del tumor (dada en %) se reporta como el volumen de tumor promedio más pequeño en relación con el volumen de tumor promedio al inicio del tratamiento. El compuesto de prueba se administra diariamente por sonda. Como una alternativa, también se pueden utilizar µ..¿..*.a.J..j.afaifc¿.,.., ** * otras líneas celulares de la misma manera, por ejemplo: - la línea celular de adenocarcinoma de pecho MCF-7 (ATCC No. HTB 22; ver también J. Natl. Cáncer Inst. (Bethesda) 51, 1409- 16 [1973]); - la línea celular de adenocarcinoma de pecho MDA-MB 468 (ATCC No. HTB 132; ver también In Vitro 14, 911-15 [1978]); - la línea celular de adenocarcinoma de pecho MDA-MB 231 (ATCC No. HTB 26; ver también J. Natl. Cáncer Inst. (Bethesda) 53, 661-74 [1974]); - la línea celular de carcinoma de colon Coló 205 (ATCC No. CCL 222; ver también Cáncer Res. 38_, 1345-55 [1978]); - la línea celular de carcinoma de colon HCT 116 (ATCC No. CCL 247; ver también Cáncer Res. 41, 1751-6 [1981]); - la línea celular de carcinoma de próstata DU145 (ATCC No. HTB 81; ver también Cáncer Res. 37, 4049-58 [1978]); y - la línea celular de carcinoma de próstata PC-3 (ATCC No. CRL 1435; ver también Cáncer Res. _40, 524-34 [1980]). La inhibición de la autofosforilación del receptor KDR inducida por VEGF se puede confirmar con un experimento in vi tro adicional en células: las células CHO transfectadas, que expresan permanentemente al receptor de VEGF humano (KDR) , se siembran en un medio de cultivo completo (con suero fetal de becerro al 10 por ciento = FCS) en placas de cultivo de células de 6 pozos, y se incuban a 37°C bajo C02 al 5 por ciento, hasta que muestren una confluencia de aproximadamente el 80 por cien- to. Los compuestos que se van a probar se diluyen entonces en el medio de cultivo (sin FCS, con albúmina de suero bovino al 0.1 por ciento), y se agregan a las células. (Los controles comprenden el medio sin los compuestos de prueba) . Después de 2 horas de incubación a 37°C, se agrega VEGF recombinante; la concentración final de VEGF es de 20 nanogramos/mililitro. Después de una incubación adicional de 5 minutos a 37°C, las células se lavan dos veces con PBS helado (suero regulado con fosfato) , e inmediatamente se lisan en 100 microlitros de regulador de lisis por pozo. Luego los lisados se centrifugan para remover los núcleos celulares, y se determinan las concentraciones de proteína de los sobrenadantes utilizando un ensayo de proteína comercial (BIORAD) . Luego se pueden utilizar inmediatamente los lisados, o si es necesario, se almacenan a -20°C. Se realiza un ELISA de emparedado para medir la fosforilación del receptor KDR: un anticuerpo monoclonal para KDR (por ejemplo Mab 1495.12.14; preparado por H. Towbin) se inmoviliza sobre placas ELISA negras (OptiPlateMR HTRF-96 de Packard) . Luego se lavan las placas, y se saturan los sitios de enlace de proteína libres restantes con BSA al 1 por ciento en suero regulado con fosfato. Entonces se incuban los lisados celulares (20 microgramos de proteína por pozo) en estas placas durante la noche a 4°C, junto con un anticuerpo antifosfotiro-sina acoplado con fosfatasa alcalina (PY20:AP de Transduction Laboratories) . Las placas se lavan nuevamente, y luego se de- muestra el enlace del anticuerpo antifosfotirosina con el receptor fosforilado capturado utilizando un sustrato AP luminiscente (CDP-Star, listo) para usarse, con Emerald II; TROPIX) . La luminiscencia se mide en un Contador de Cintilación de mi- croplacas Packard Top Count (Top Count) . La diferencia entre la señal del control positivo (estimulada con VEGF) y aquélla del control negativo (no estimulada con VEGF) corresponde a la fosforilación del receptor KDR inducida por VEGF (= 100 por ciento) . La actividad de las sustancias probadas se calcula como el porcentaje de inhibición de la fosforilación del receptor KDR inducida por VEGF, en donde la concentración de la sustancia que induce la mitad de la máxima inhibición se define como la ED50 (dosis efectiva para una inhibición del 50 por ciento) . Aquí, los compuestos de la fórmula I de preferencia muestran valores ED50 en el rango de 0.25 nM a 1000 nM, de preferencia de 0.25 a 250 nM. Un compuesto de la fórmula I, o un N-óxido del mismo, inhibe hasta diferentes grados también otras tirosina-cinasas involucradas en la transducción de señales que son mediadas por factores tróficos, por ejemplo la cinasa Abl, las cinasas de la familia Src, en especial las cinasas c-Src, Lck, y Fyn; y también las cinasas de la familia EGF, por ejemplo la cinasa c- erbB2 (HER-2) , la cinasa c-erbB3, la cinasa c-erbB4; la cinasa del receptor de factor de crecimiento de tipo insulina (cinasa IGF-1) , en especial los miembros de la familia de tirosina- cinasa del receptor de PDGF, tales como la cinasa del receptor de PDGF, la cinasa del receptor de CSF-1, la cinasa del receptor de Kit, y la cinasa del receptor de VEGF; y también las cinasas de serina/treonina, todas las cuales tienen un papel en la regulación del crecimiento y en la transformación de las células de mamífero, incluyendo células humanas. La inhibición de la tirosina-cinasa c-erbB2 (HER-2) se puede medir, por ejemplo, de la misma manera que la inhibición de la cinasa de proteína EGF-R (ver House y colaboradores, Europ. J. Biochem 140, 363-7 [1984]). La cinasa erbB2 se puede aislar, y su actividad se puede determinar, utilizando métodos conocidos por sí mismos (ver T. Akiyama y colaboradores, Science 232, 1644 [1986] ) . Con base en estos estudios, un compuesto de la fórmu-la I de acuerdo con la invención, muestra una eficacia terapéutica, en especial contra los desórdenes dependientes de la cinasa de proteína, en especial enfermedades proliferativas . La actividad de los compuestos de la fórmula I contra el dolor se puede demostrar en el siguiente modelo de nocicep-ción (dolor) . En este modelo, se mide la hiperalgesia ocasionada por una inyección de levadura intraplanar mediante la aplicación de una mayor presión a la pata, hasta que el animal vocaliza o retira la pata del cojín de presión aplicado. El modelo es sensible a los inhibidores de COX, y se utiliza diclo-fenaco en 3 miligramos/kilogramo como un control positivo. fU * .í..t**..*í*..í**í**t i-üiMti.. - .....««ÉfaaiBtoafea...^^^ Método: La presión en la línea base requerida para inducir vocalización o retiro de la pata de ratas Sprague Da-wley machos (pesando aproximadamente 180 gramos, suministradas por Iffa Credo, Francia) se mide (2 horas antes del tratamien-to) , seguida por una inyección intraplanar de 100 microlitros de una suspensión de levadura al 20 por ciento en agua en la pata trasera. Las ratas se tratan oralmente con el compuesto de prueba (3, 10, ó 30 miligramos/kilogramo), diclofenaco (3 miligramos/kilogramo), o vehículo (suero) oralmente 2 horas después (punto del tiempo = 0 horas), y la prueba de presión se repite 1 y 2 horas después de la dosificación. Utilizando el aparato convencional suministrado por Ugo Basile, Italia, se compara la presión requerida para inducir la vocalización o retiro de la pata de las ratas tratadas con el compuesto en estos puntos del tiempo, con aquélla de los animales tratados con vehículo. Con base en estos estudios, un compuesto de la fórmula I sorprendentemente es apropiado para el tratamiento de dolor. Los compuestos de la fórmula I o un N-óxido de los mismos, de acuerdo con la invención, también muestran una eficacia terapéutica, en especial contra otros desórdenes dependientes de la cinasa de proteína, en especial enfermedades proliferati-vas . Con base en su eficacia como inhibidores de la actividad de tirosina-cinasa del receptor de VEGF, los compuestos de la fórmula I inhiben primordialmente el crecimiento de los f ti*. . ,. ** ***-**. ^ ^. vasos sanguíneos, y por lo tanto, por ejemplo, son efectivos contra un número de enfermedades asociadas con la angiogénesis desregulada, en especial enfermedades ocasionadas por neovascularización ocular, en especial retinopatías, tales como retino-patía diabética o degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, tal como hemangioma, desórdenes proliferativos de las células mesangiales, tales como enfermedades renales crónicas o agudas, por ejemplo nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de icroangiopatía trombótica o rechazo de trasplante, o en especial enfermedad renal inflamatoria, tal como glomerulonefritis, especialmente glomerulonefritis mesangioproliferativa, síndrome hemolítico-urémico, nefropatía diabética, nefroesclerosis hipertensiva, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, diabe-tes, endometriosis, asma crónico, y en especial enfermedades neoplásicas (tumores sólidos, pero también leucemias y otros "tumores líquidos", en especial los que expresan (c-kit, KDR, flt-1 ó Flt-3) , tales como especialmente cáncer de pecho, cáncer del colon, cáncer del pulmón (en especial cáncer pulmonar de células pequeñas) , cáncer de la próstata, o sarcoma de Kaposi. Un compuesto de la fórmula I (o un N-óxido del mismo) inhibe el crecimiento de tumores, y es especialmente adecuado para prevenir la extensión metastásica de tumores y el crecimiento de micrometástasis . Un compuesto de la fórmula I se puede administrar so- Í ? *.*?**.* H?*?.... *.i*** ? tJ^t?¡¡M^ i?^tj?lu?aií^^ lo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, tomando la posible terapia en combinación la forma de combinaciones fijas, o escalonándose o dándose independientemente uno del otro, la administración de un compuesto de la in-vención y uno o más agentes terapéuticos diferentes, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más agentes terapéuticos diferentes. Además, o en adición, se puede administrar un compuesto de la fórmula I en especial para terapia de tumor en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmu-noterapia, intervención quirúrgica, o una combinación de éstos. Igualmente es posible la terapia a largo plazo, así como la terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describe anteriormente. Otros posibles tratamientos son terapia para mantener el estado del paciente des-pues de la regresión del tumor, o inclusive terapia quimiopre-ventiva, por ejemplo en los pacientes con riesgo. Los agentes terapéuticos para la posible combinación son en especial uno o más compuestos citostáticos o citotóxicos, por ejemplo un agente quimioterapéutico o varios seleccio-nados a partir del grupo que comprende un inhibidor de la biosíntesis de poliamina, un inhibidor de la cinasa de proteína, en especial de la cinasa de proteína serina/treonina, tal como cinasa C de proteína, o de la cinasa de proteína tirosina, tal como tirosina/cinasa del receptor de factor de crecimiento epi-dérmico, un citocina, un regulador negativo del crecimiento, tal como TGF-ß ó IFN-ß, un inhibidor de aromatasa, un citostático clásico, y un inhibidor de la interacción de un dominio SH2 con una proteína fosforilada. Un compuesto de acuerdo con la invención no es sola-mente para el manejo (profiláctico, y de preferencia terapéutico) , de seres humanos, sino también para el tratamiento de otros animales de sangre caliente, por ejemplo de animales comercialmente útiles, por ejemplo roedores, tales como ratones, conejos o ratas, o conejillos de indias. Este compuesto tam-bien se puede utilizar como un estándar de referencia en los sistemas de prueba descritos anteriormente, para permitir una comparación con otros compuestos. En general, la invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I, o un N-óxido del mismo, para la inhibición de la actividad de la tirosina del receptor de VEGF, ya sea in vi ro o bien in vivo . Un compuesto de la fórmula I, o un N-óxido del mismo, también se puede utilizar para propósitos de diagnóstico, por ejemplo con tumores que se hayan obtenido de animales "huéspe-des" de sangre caliente, en especial de seres humanos, y se hayan implantado en ratones para probarlos con el fin de determinar las reducciones en el crecimiento después del tratamiento con este compuesto, con el objeto de investigar su sensibilidad a dicho compuesto, y por lo tanto, mejorar la detección y la determinación de los posibles métodos terapéuticos para enfermedades neoplásicas en el huésped medades neoplásicas en el huésped original. Con los grupos de los compuestos preferidos de la fórmula I y los N-óxidos de los mismos mencionados posteriormente en la presente, se pueden utilizar razonablemente las de- finiciones de los sustituyentes a partir de las definiciones generales mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo, para reemplazar definiciones más generales con definiciones más específicas, o en especial con definiciones caracterizadas como preferidas. En particular, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I, en donde: n es de 1 hasta e incluyendo 6; W es O ó S; R y R3 representan, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo inferior, o acilo inferior; R2 representan un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno del anillo, y 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno del otro a partir del gru-po que consiste en oxígeno y azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o sustituidos por hasta 3 sustituyentes seleccionados a partir de amino, amino mono- o disustituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoílo inferior, hidroxilo, hidroxilo eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxilo, car- ^¿¿ ********* boxilo esterificado, alcanoílo, benzoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- ó N, N-disustituido, amidino, guanidino, ureído, mercapto, sulfo, tioalquilo inferior, fenilo, fenoxilo, tiofenilo, feniltioalquilo inferior, alquiltiofenilo, alquilo inferior-sulfinilo, fenilsulfinilo, fenilalquilo inferior-sulfinilo, alquilfenilsulfinilo, alcano inferior-sulfonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilo inferior-sulfonilo, alquilfenilsulfonilo, haloalquilo inferior-mercapto, haloalquilo inferior-sulfonilo, dihi-droxibora (-B(OH)2), heterociclilo, y alquilendioxilo inferior enlazado en los átomos de carbono adyacentes del anillo; R y R' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; X representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno del anillo, y 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o sustituidos por hasta 3 sustituyentes seleccionados a partir de amino, amino mono- o disustituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoílo inferior, hidroxilo, hidroxilo eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxilo, carboxilo esterificado, alcanoílo, benzoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- ó N,N-disustituido, amidino, guanidino, ureído, mercapto, sulfo, tioalquilo inferior, fenilo, fenoxilo, tiofenilo, feniltioal- ***** .**.**»**. *... -*é*.*.?~.í*** .^^.mhaJi^Jl IÉMH quilo inferior, alquiltiofenilo, alquilo inferior-sulfinilo, fenilsulfinilo, fenilalquilo inferior-sulfinilo, alquilfe-nilsulfinilo, alcano inferior-sulfonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilo inferior-sulfonilo, alquilfenilsulfonilo, haloalquilo inferior-mercapto, haloalquilo inferior-sulfonilo, dihidroxibo-ra (-B(OH)2), heterociclilo, y alquilendioxilo inferior enlazado en los átomos de carbono adyacentes del anillo; o un N-óxido o un posible tautómero del mismo; o de una sal farmacéuticamente aceptable de este com-puesto, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de tirosina-cinasa del receptor de VEGF. De una manera más preferible, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I, en donde: n es desde 1 hasta e incluyendo 3; es O ó S; Ri y R3 representan, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo inferior, o acilo inferior; R2 representa ciclohexilo, fenilo, indazolilo, tiazo-lilo, benzo [d] tiazolilo, benzo [d] pirazolilo, o isoquinolinilo, que en cada caso está insustituido o mono- o disustituido por alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior; y en donde cada radical R2 puede estar insustituido o mono- o polisustituido con halógeno; R y R' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; X representa fenilo, piridilo, pirimidilo, o quinolilo, que en cada caso está insustituido o mono- o polisustituido por oxo, hidroxilo, alquilo inferior, o alcoxilo inferior; o un N-óxido o un posible tautómero del mismo; o de una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de tirosina-cinasa del receptor de VEGF. Una modalidad preferida de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en donde: n es 1 ó 2 ; es O; Ri y R3 representan hidrógeno; R2 representa ciclohexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo, o isoquinolinilo, que en cada caso hasta insustituido o mono- o disustituido por alquilo inferior o alquinilo inferior; y en donde cada radical R2 puede estar insustituido o mono- o polisustituido con halógeno; R y R' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; X representa fenilo, piridilo, pirimidilo, o quinolilo, que en cada caso está insustituido o mono- o polisustituido por oxo, hidroxilo, alquilo inferior, o alcoxilo inferior; o un N-óxido o un posible tautómero del mismo; o de una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibí-ción de la actividad de tirosina-cinasa del receptor de VEGF. En especial, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I o de un N-óxido o un posible tautómero del mismo; o de una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de la tirosina-cinasa del receptor de VEGF, en donde la enfermedad es una enfermedad neoplásica. En otra modalidad preferida de la invención, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I o de un N-óxido o un posible tautómero del mismo; o de una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de la tirosina-cinasa del receptor de VEGF, en donde la enfermedad es retinopatía o degeneración macular relacionada con la edad. Además, la invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de tirosina-cinasa del receptor de VEGF, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los radicales y símbolos tienen los significados definidos anteriormente, en una cantidad efectiva contra esa enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiera dicho tratamiento. Más aun, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde: n es de 1 hasta e incluyendo 6; W es 0 ó S; Ri y R3 representan, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo inferior, o acilo inferior; R2 representan un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno del anillo, y 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o polisustituidos; R y R' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; X representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno del anillo, y 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o polisustituidos; y los N-óxidos y posibles tautómeros de los mismos; y a sales farmacéuticamente aceptables de estos com- puestos, con la excepción de los compuestos de la fórmula I en donde n es 1, es 0; Ri, R3, R, R1 son hidrógeno, X es fenilo y R2 es 3-trifluorometilfenilo ó 2-metoxifenilo . De una manera más preferible, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde: n es de 1 hasta e incluyendo 6; es 0 ó S; Ri y R3 representan, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo inferior, o acilo inferior; R2 representan un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno del anillo, y 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o sustituidos por hasta 3 sustituyentes seleccionados a partir de amino, amino mono- o disustituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoílo inferior, hidroxilo, hidroxilo eterificado o esterifi-cado, nitro, ciano, carboxilo, carboxilo esterificado, alcanoílo, benzoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- ó N,N-disustituido, amidino, guanidino, ureído, mercapto, sulfo, tioalquilo inferior, fenilo, fenoxilo, tiofenilo, feniltioal-quilo inferior, alquiltiofenilo, alquilo inferior-sulfinilo, fenilsulfinilo, fenilalquilo inferior-sulfinilo, alquilfe- flfftf-lf*t-t*J*A • - *-**^~>— -~?**f*^ ...... ., .....^J. *..,..***.* *.** . ^ ***.^**^*^^*^^^. nilsulfinilo, alcano inferior-sulfonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilo inferior-sulfonilo, alquilfenilsulfonilo, haloalquilo inferior-mercapto, haloalquilo inferior-sulfonilo, dihidroxibo- ra (-B(OH)2), heterociclilo, y alquilendioxilo inferior enlaza- do en los átomos de carbono adyacentes del anillo; R y R' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; X representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno del anillo, y 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o sustituidos por hasta 3 sustituyentes seleccionados a partir de amino, amino mono- o disustituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoílo inferior, hidroxilo, hidroxilo eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxilo, carboxilo esterificado, alcanoílo, benzoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- ó N,N- disustituido, amidino, guanidino, ureído, mercapto, sulfo, tioalquilo inferior, fenilo, fenoxilo, tiofenilo, feniltioal- quilo inferior, alquiltiofenilo, alquilo inferior-sulfinilo, fenilsulfinilo, fenilalquilo inferior-sulfinilo, alquilfe- nilsulfinilo, alcano inferior-sulfonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilo inferior-sulfonilo, alquilfenilsulfonilo, haloalquilo inferior-mercapto, haloalquilo inferior-sulfonilo, dihidroxibo- ra (-B(OH)2), heterociclilo, y alquilendioxilo inferior enlazado en los átomos de carbono adyacentes del anillo; o los N-óxidos o posibles tautómeros de los mismos; o sales farmacéuticamente aceptables de estos com-puestos; con la excepción de los compuestos de la fórmula I en donde n es 1, W es 0; Ri, R3, R, R' son hidrógeno, X es fenilo y R2 es 3-trifluorometilfenilo ó 2-metoxifenilo . Se prefieren los compuestos de la fórmula I, en don-de: n es desde 1 hasta e incluyendo 3; W es 0 ó S; Ri y R3 representan, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo inferior, o acilo inferior; R representa ciclohexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo, benzo [d] tiazolilo, benzo [d] pirazolilo, o isoquinolinilo, que en cada caso está insustituido o mono- o disustituido por alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior; y en donde cada radical R2 puede estar insustituido o mono- o polisustituido con halógeno; R y R1 son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; X representa fenilo, piridilo, pirimidilo, o quinolilo, que en cada caso está insustituido o mono- o polisustituido por oxo, hidroxilo, alquilo inferior, o alcoxilo inferior; * *** * ** *.M * **** * * JU***** **... o los N-óxidos o posibles tautómeros de los mismos; o sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos; con la excepción de los compuestos de la fórmula I en donde n es 1, es 0; Ri, R3, R, R' son hidrógeno, X es fenilo y R2 es 3-trifluorometilfenilo ó 2-metoxifenilo . Se refiere en especial un compuesto de la fórmula I, en donde : n es 1 ó 2 ; es 0; Ri y R3 representan hidrógeno; R2 representa ciclohexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo, o isoquinolinilo, que en cada caso hasta insustituido o mono- o disustituido por alquilo inferior o alquinilo inferior; y en donde cada radical R2 puede estar insustituido o mono- o polisustituido con halógeno; R y R' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; X representa fenilo, piridilo, pirimidilo, o quinolilo, que en cada caso está insustituido o mono- o polisustituido por oxo, hidroxilo, alquilo inferior, o alcoxilo inferior; o un N-óxido o un posible tautómero del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este com-puesto; * ******. ........ *... k*.*.*** *.*.** **......-...., ..^,.^....a-¡¡aaaiaaia=^»^i»ffi^M MI'¡*-'-*--f,'-l con la excepción de los compuestos de la fórmula I en donde n es 1; R, R' son hidrógeno, X es fenilo, y R2 es 3-trifluorometilfenilo ó 2 -metoxifenilo. En la definición de R2 anterior, las palabras "en donde cada radical R2 puede estar insustituido o mono- o poli-sustituido con halógeno" ; denotan un radical R2 en donde también los sustituyentes de alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior sobre los grupos mencionados (ciclohexilo, fenilo, indazolilo, etcétera) están ellos mismos opcionalmente sustituidos por halógeno. Por consiguiente, la definición comprende, entre otros, los radicales R2 como trifluorometilfenilo o bis (trifluorometil) -fenilo. Se da una alta preferencia a un compuesto seleccionado a partir del grupo de compuestos que consisten en: 2- [2- (4-Piridil) etil] amino-N- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil)metil] amino-N- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (2-Metil-4-piridil)metil] amino-N- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (6-Metoxi-3-piridil) metil] amino-N- [3- (trifluorometil) fenil] -3 -piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil) metil] amino-N- [3,4-bis (trifluorometil) -fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil)metil] amino-N- [5-fluoro-3-trifluorometil-fenil] - -?****^*****!**.** ?**-**,*?m*t**?^?t*i-**.****^* - ^-^"t- 3-piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil) metil] amino-N- ( trans- 4-terbutil-ciclohexan) -3-piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil) metil] amino-N- (4-n-propil-fenil) -3-piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil)metil] amino-N- (4-n-butil-fenil) -3-piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil)metil] amino-N- (4-n-pentil-fenil) -3-piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil)metil] amino-N- [4- (1-propinil) -fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil) metil] amino-N- (5-indazolil) -3-piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil) metil] amino-N- (3-isoquinolinil) -3-piridincarboxamida, 2-[ (Piridin-6 (1H) -on-3-il) metil] amino-N- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, y la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además, se da un alta preferencia a un compuesto seleccionado a partir del grupo de compuestos que consisten en: 2- (Fenilmetilamino) -N- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridin-carboxamida, clorhidrato, 2- [ (4-Piridil) metilamino] -N- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] - 3-piridincarboxamida, 2- [ ( -Piridil) metilamino] -N- [4-bromo-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, ^?Ím ^igjg^^ ^**^ 2- [ (4-Piridil) metilamino] -N- [2-metil-3- (trifluorometil) fenil] 3-piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil)metilamino] -N- [2-metil-5- (trifluorometil) fenil] 3-piridincarboxamida, 2-[ ( 4-Piridil) metilamino] -N- (cis-4-terbutil-ciclohexil) -3-piridincarboxamida, 2- [ ( 6-Metoxipirid-3-il) metilamino] -N- [4-bromo-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ ( 6-Metoxipirid-3-il) metilamino] -N- [2-fluoro-3- ( trifluoro-metil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ ( 6-Metoxipirid-3-il) metilamino] -N- [2-metil-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ ( 1-Oxido- -piridil) metilamino] -N- [3- (trifluorometil) fenil] 3-piridincarboxamida, 2- [3- ( N-metil-carboxamida ) fenil]metilamino] -N- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (l-Metil-piridin-2 ( 1H) -on-5-il) metilamino] -N- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridin-carboxamida, 2- [ ( 6-Metoxipirid-3-il) metilamino] -N- [4-propinil-3- (trifluoro-metil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil) metilamino] -N- [4-propinil-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (Piridin-2 ( 1H) -on-5-il) metil] amino-N- [4-propinil-3-(trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (Piridin-2 ( 1H) -on-5-il) metil] amino-N- [3- (trifluoro- .,**. ^ O^U.»..^.^^ ^ ..*.******-******.. ^***^*****^*** ..**^ metil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (3-Hidroxifenil)metil] amino-N- [3- (trifluorometil) fenil] -3- piridincarboxamida, 2- [ (Piridin-2 (líf) -on--5-il)metil] amino-N- [4-bromo-3- (trifluoro- metil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (Piridin-2 (1H) -on-5-il) metil] amino-N- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2-[(Piridin-2(lií)-on-5-il)metil] amino-N- [2-metil-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (Piridin-2 ( 1H) -on—5-il)metil] amino-N- [4-propil-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ ( 6-Metoxipirid-3-il) metilamino] -N- [4-propil-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil) metil] amino-N- [4- (n-propil) -3- (trifluoro- metil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil) metil] amino-N- (5-tiazolil) -3-piridincarboxamida, 2- [ (4-Hidroxifenil) metil] amino-N- [3- (trifluorometil) fenil] -3- piridin-carboxamida, 2- [ (4-Piridil) metil] amino-AJ- (benzo [d] pirazol-5-il) -3- piridincarboxamida, 2- [ (6-Metoxi-3-piridil)metil] amino-N- (3-isoquinolinil) -3- piridincarboxamida, 2- [ (6-Metoxi-3-piridil) metil] amino-N- (benzo [d]pirazol-5-il)-3- piridincarboxamida, 2- [ ( Piridin-2 ( 1H) -on-5-il ) metil] amino-N- ( 3-isoquinolinil ) -3- piridincarboxamida, 2- [ (Piridin-2 (1H) -on-5-il) metil] amino-N- (benzo [d] pirazol-5-il) - 3 -piridincarboxamida, 2- [ (Piridin-2 (1H) -on-5-il) metil] amino-N- (cis-4-terbutil- ciclohexil) -3 -piridincarboxamida, 2- [ (Piridin-2 (1H) -on-5-il) metil] amino-N- ( rans-4-terbutil- ciclohexil) -3 -piridincarboxamida, 2- [ (1-Oxido-4 -piridil) metilamino] -N- [4-propil-3- (trifluorometil) fenil] -3 -piridincarboxamida, 2- [ (Piridin-2 (1H) -on-5-il) metil] a ino-N- [4-etil-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (Piridin-2 (1H) -on-5-il) metil] amino-N- [3,4-bis (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (l-Metil-piridin-2 (1H) -on-5-il) metilamino] -N- [3,4- bis (trifluorometil) -fenil] -3 -piridincarboxamida, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un compuesto de la invención se puede preparar mediante procesos que, aunque no se aplican hasta ahora para los nuevos compuestos de la presente invención son conocidos por sí mismos, en especial un proceso caracterizado porque, para la síntesis de un compuesto de la fórmula I, en donde los símbolos Ri, R2, R3, R, R', X, , y n son como se definen para un compuestos de la fórmula I, se hace reaccionar un derivado de piridina de la fórmula II: (ii) en donde , Ri, y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula I, e Y es un grupo saliente, tal como halógeno, de preferencia cloro, con una amina de la fórmula III: R3-NH- (CRR')n-X (III) en donde n, R, R1 , R3 y X son como se definen para un compuesto de la fórmula I, opcionalmente en la presencia de una base y un catalizador adecuado, tal como un compuesto de co-bre(I) opcionalmente en la presencia de un solvente inerte; en donde los compuestos de partida II y III anteriores también pueden estar presentes con grupos funcionales en una forma protegida si es necesario, y/o en la forma de sales, en el entendido de que esté presente un grupo formador de sal , y de que sea posible la reacción en forma de sal; se remueven cualesquiera grupos protectores en un derivado protegido de un compuesto de la fórmula I; y si se desea, un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I se convierte en otro compuesto de la fórmula I o en un N-óxido del mismo, un compuesto libre de la fórmula I se lú*?**,. ,..í*** *í . ?.. convierte en una sal , una sal que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula I se convierte en el compuesto libre o en otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos de la fórmula I se separa en los isómeros individuales. De una manera alternativa, un compuesto de la invención en donde R' unido al átomo de carbono enlazado con el átomo de nitrógeno en el grupo de puente es hidrógeno, se puede preparar mediante un proceso en donde se hace reaccionar una aminopiridina de la fórmula IV: en donde Ri y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula I, con un compuesto de carbonilo de la fórmula V: X-C(RR" )n-!-CR=0 (V) en donde X, n, R, y R' son como se definen para un compuesto de la fórmula I, en la presencia de un agente reductor. El compuesto de carbonilo de la fórmula V también puede estar presente en la forma del derivado reactivo; sin embargo, 1.-*.^ . f*^..*!**^ Í i* A* *!** ¿i,, , * **? &***&** ^0*.* ¡*^^*?**^*J****.??********S****dUj*É*^^ J fJ * se prefiere el aldehido o la cetona libre. Los derivados reactivos de los compuestos de la fórmula V son, por ejemplo, los aductos de bisulfito correspondientes, o en especial los semi-acetales, acétales, semicetales, o cetales de los compuestos de la fórmula V con alcoholes, por ejemplo alcanoles inferiores; o tioacetales o tiocetales de los compuestos de la fórmula v con mercaptano, por ejemplo sulfuros de alcano inferior. La alquilación reductiva de preferencia se realiza con hidrogenación en la presencia de un catalizador, en espe-cial un catalizador de metal noble, tal como platino o en especial paladio, que de preferencia se enlaza con un material portador, tal como carbono, o un catalizador de metal pesado, tal como níquel Raney, a presión normal o a presiones de 0.1 a 10 MegaPascales (MPa) , o con reducción por medio de hidruros com-piejos, tales como borohidruros, en especial cianoborohidruros de metales alcalinos, por ejemplo cianoborohidruro de sodio, en la presencia de un ácido adecuado, de preferencia ácidos relativamente débiles, tales como ácidos alcano inferior-carboxílicos, en especial ácido acético, o un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluensulfónico; en los solventes acostumbrados, por ejemplo alcoholes, tales como metanol o etanol, o éteres, por ejemplo éteres cíclicos, tales como tetrahidrofurano, en la presencia o en ausencia de agua. *i 0¡iJt * * ** *r*>-* - * l*¿-' -at-J¿...«^.»-'... ..**J^i*****.?t..***l*?*iA***?**^.¡ Descripción detallada del proceso: En la descripción más detallada del proceso, más adelante Ri, R2, R3, R, R', X, , y n son como se definen para los compuestos de la fórmula I, a menos que se indique de otra raa-ñera. La reacción de los compuestos de la fórmula II y III de preferencia se realiza en un solvente polar, por ejemplo en alcoholes, por ejemplo etanol, isopropanol, butanol, 3-etil-3-pentanol, en dimetilacetamida, dimetilformamida, o N-metilpirrolidona, y de preferencia bajo una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de nitrógeno o de argón. La base que se utiliza en la reacción se puede seleccionar a partir de las bases acostumbradas, tales como carbonato de potasio, carbonato de cesio, o una base orgánica, tal como una amina terciaria, tal como etil-di-isopropilamina, o una amina aromática tal como piridina, o en la presencia de un exceso del reactivo de la fórmula III. Se obtuvieron buenos resultados con carbonato de potasio. La reacción se cataliza mediante catalizadores de iones de cobre o sales de níquel. De preferen-cia, se utiliza óxido de cobre (I) o yoduro de cobre (I) como el catalizador. Los compuestos de preferencia se hacen reaccionar entre 0.5 y 24 horas, por ejemplo 120 minutos, entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. Si se selecciona dimetilformamida como el solvente para la reacción, la temperatura, por ejemplo, de preferencia está en - -**-- ^^.^^..¿^«Ma»toA^^J«a^^^.^-^.»-.Jjfi^a^a^to.^M^ll^? el rango de 80°C hasta la temperatura de reflujo del solvente.

Grupos protectores Si uno o más grupos funcionales, por ejemplo carboxi - lo, hidroxilo, amino, o mecapto, están o necesitan ser protegidos en un compuesto de las fórmulas II, III, y/o IV, debido a que no deban tomar parte en la reacción, éstos son los grupos que normalmente se utilizan en la síntesis de compuestos de péptido, y también de cefalosporinas y penicilinas, así como derivados de ácidos nucleicos y azúcares. Los grupos protectores pueden ya estar presentes en los precursores, y deben proteger a los grupos funcionales involucrados contra las reacciones secundarias indeseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidacio- nes, solvólisis, y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que ellos mismos se prestan fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias indeseadas, a la remoción, normalmente mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o también mediante actividad enzimática, por ejemplo bajo condi- ciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, cuáles grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente en la presente y más adelante en la presente. La protección de estos grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de remoción, se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. . McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. . Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nueva York 1981, en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer) , Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de química orgánica) , Houben Weyl, 4a edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, péptidos , proteínas) , Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate : Monosaccharide und Derívate" (Química de carbohidratos : onosa-cáridos y sus derivados) , Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. En una modalidad de la invención, un compuesto de la fórmula I que comprende un radical de 2-metoxipiridilo, se transfiere a un compuesto de la fórmula I que comprende un radical de 2-hidroxipiridilo, mediante su tratamiento con yoduro de trimetilsililo durante aproximadamente 20 a 35 horas, a una temperatura de entre 45°C y 70°C, en un solvente adecuado, por ejemplo un alcano halogenado, como cloroformo, opcionalmente seguido por su tratamiento con metanol . jf-fd.*.f- i¿rtl»ttJa«. ¡tfai? .,. ...^.^. .jaj,i..,^?.^.?t.^>tt........Lat...^tt.i.lt,- , ****** ** *.**.— ***** ¡ Pasos adicionales del proceso En los pasos adicionales del proceso, realizados según se desee, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deban tomar parte en la reacción pueden estar pre- sentes en una forma no protegida, o se pueden proteger, por ejemplo, mediante uno o más de los grupos protectores mencionados anteriormente en la presente bajo "grupos protectores". Luego los grupos protectores se remueven total o parcialmente, de acuerdo con uno de los métodos descritos ahí mismo. Las sales de un compuesto de la fórmula I con un grupo formador de sal se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Por consiguiente, se pueden obtener sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I mediante el tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Una sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo, un dihaluro de un compuesto de la fórmula I) también se puede convertir en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo, un monohaluro) ; esto se puede hacer mediante calentamiento hasta obtener una fusión, o, por ejemplo, mediante calentamiento como un sólido bajo un alto vacío a temperatura elevada, por ejemplo de 130°C a 170°C, expulsándose una molécula del ácido por molécula de un compuesto de la fórmula I. Las sales normalmente se pueden convertir a los com- puestos libres, por ejemplo mediante su tratamiento con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metales alcalinos, carbonatos ácidos de metales alcalinos, o hidróxidos de metales alcalinos, normalmente carbonato de potasio o hidróxido de sodio. Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo las mezclas de diaestereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida por sí misma, por medio de métodos de separación adecuados. Las mezclas diaestereomé-ricas, por ejemplo, se pueden separar en sus diaestereómeros individuales por medio de cristalización fraccionaria, cromatografía, distribución con solvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de un compuesto de partida, o en un compuesto de la fórmula I mismo. Los enantiómeros se pueden separar a través de la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo mediante formación de sal con un ácido quiral enantioméricamente puro, o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando substratos cromatográficos con ligandos quirales. Un compuesto de la fórmula I, en donde W es 0, se puede convertir en el compuesto respectivo en donde W es S, por ejemplo mediante la utilización de un compuesto de azufre apropiado, por ejemplo utilizando la reacción con reactivo de La-wesson (2, 4 -bis- (4 -metoxifenil) 2 , 4-ditioxo-l, 2,3, 4-ditiafosfe-tano) en un hidrato de carbono halogenado, tal como diclorome-taño, o en un solvente aprótico, tal como tolueno o xileno, a s . á,?*M**i?i.^.., -' *-*-*ti*>--*..*. ** . temperaturas de aproximadamente 30°C hasta el reflujo. Un compuesto de la fórmula I en donde Ri es hidrógeno, se puede convertir al compuesto respectivo en donde Ri es alquilo inferior mediante su reacción, por ejemplo, con un com-puesto de alquilo inferior diazoico en especial diazometano, en un solvente inerte, de preferencia en la presencia de un catalizador de metal noble, en especial en una forma dispersada, por ejemplo cobre, o una sal de metal noble, por ejemplo cloruro de cobre (I) o sulfato de cobre (II) . También es posible la reacción con haluros de alquilo inferior, o con otro grupo saliente que lleve alcanos inferiores, por ejemplo alcoholes de alquilo inferior esterificados por un ácido sulfónico orgánico fuerte, tal como un ácido alcano inferior-sulfónico (opcionalmente sustituido por halógeno, tal como flúor) , un ácido sulfó-nico aromático, por ejemplo ácido bencensulfónico insustituido o sustituido, seleccionándose de preferencia los sustituyentes a partir de alquilo inferior, tal como metilo, halógeno, tal como bromo, y/o nitro, por ejemplo esterificado por ácido metansulfónico, ácido trimetansulfónico, o ácido p-toluolsulfónico . La alquilación tiene lugar en especial en una solución acuosa, y/o en la presencia de solventes polares, normalmente alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, o etilenglicol, éteres, normalmente dioxano, amidas, normalmente dimetilformamida, o fenoles, normalmente fenol, y también bajo condiciones no acuosas, en solventes no polares, normalmente %**i .* * .* ..*****! * **. .ia?^^,aa...,...^,.^.-^^-afc....a-^.fca|^g¡ia.<|, iff,J.,^.,»,.^ benceno y tolueno, o en emulsiones de benceno/agua, en donde sea aplicable en la presencia de catalizadores ácidos o básicos, por ejemplo lixiviadores, normalmente una solución de hidróxido de sodio, o en la presencia de catalizadores en fase sólida, normalmente óxido de aluminio, que se hayan adicionado con hidrazina, en éteres, por ejemplo dietiléter, en general a temperaturas desde aproximadamente 0°C hasta la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción correspondiente, de preferencia entre 20°C y la temperatura de reflujo, si es necesario bajo presión incrementada, por ejemplo en un tubo sellado, siendo también posible una temperatura mayor que el punto de ebullición, y/o bajo un gas inerte, normalmente nitrógeno o argón . Se debe enfatizar que también pueden tener lugar reacciones análogas a las conversiones mencionadas en este capítulo, al nivel de los intermediarios apropiados.

Condiciones generales del proceso Todos los pasos del proceso descritos en la presente se pueden realizar bajo condiciones de reacción conocidas, de preferencia bajo las específicamente mencionadas, en ausencia de, o usualmente en la presencia de solventes o diluyentes, de preferencia tales como sean inertes para los reactivos utilizados y capaces de disolverlos, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación, o agentes neutralizan- *""'-""» t-»a—...».......***<. **. i. **** **!****.,.*.*.*. ... ^*» J..* *******, *. k tes, por ejemplo intercambiadores de iones, normalmente intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma H+, dependiendo del tipo de reacción y/o de reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en el rango desde -100°C hasta aproximadamente 190°C, de preferencia desde aproximadamente -80°C hasta aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, ó en el punto de ebullición del solvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo argón o nitrógeno . Puede haber sales presentes en todos los compuestos de partida y en los transitorios, si éstos contienen grupos formadores de sal. También puede haber sales presentes durante la reacción de estos compuestos, en el entendido de que no se altere por lo mismo la reacción. En todas las etapas de reacción, las mezclas isoméricas que se presenten pueden separarse en sus isómeros individuales, por ejemplo diaestereómeros o enantiómeros, o en cua-lesquiera mezclas de isómeros, por ejemplo racematos o mezclas diaestereoméricas, normalmente como se describe bajo "pasos adicionales del proceso" . En ciertos casos, normalmente en los procesos de hidrogenación, es posible lograr reacciones estereoselectivas, que permiten, por ejemplo, recuperar más fácilmente los isóme- *^^^*^*^£^^* *^^*4*^^*á*¡^^*i^í^? ros individuales. Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar aquéllos que sean adecuados para la reacción en cuestión incluyen, por ejemplo, agua, esteres, normalmente alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de dietilo, éteres, normalmente éteres alifáticos, por ejemplo dietiléter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos líquidos, normalmente benceno o tolueno, alcoholes, normalmente metanol, etanol, ó 1- ó 2 -propanol, nitrilos, nor-malmente acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, normalmente diclorometano, amidas de ácido, normalmente dimetilformamida, bases, normalmente bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina, ácidos carboxílicos, normalmente ácidos alcano inferior-carboxílieos, por ejemplo ácidos acético, anhídridos de ácidos carboxílico, normalmente anhídridos de ácido alcano inferior-carboxílico, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, normalmente ciciohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se informe de otra ma-ñera en la descripción del proceso. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo a través de cromatografía o distribución. La invención también se refiere a las formas del proceso en donde se empieza a partir de un compuesto que se puede obtener en cualquier etapa como un transitorio, y se realizan * *t ?*í * *, .* ****,.. i. tn* *S*?*t*.. ... **.**** .. ^**^. *A*****~******* *^*** É****m*^*^i*i **.^Íáá^? .i los pasos faltantes, o se corta el proceso en cualquier etapa, 0 se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o se utiliza este material de partida en la forma de un derivado reactivo o de una sal, o se produce un compuesto que se pueda obtener por medio del proceso de acuerdo con la invención y se procesa dicho compuesto in si tu . En la modalidad preferida, se empieza a partir de los materiales de partida que conduzcan a los compuestos descritos anteriormente en la presente como preferidos, en particular como especialmente prefe- ridos, primordialmente preferidos, y/o preferidos sobre todos. En la modalidad preferida, un compuesto de la fórmula 1 se prepara de acuerdo con, o en analogía a, los procesos y pasos de proceso definidos en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula I, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, al solvente utilizado para la cristalización (presentes como solvatos) .

Preparaciones farmacéuticas, métodos, y usos La presente invención se refiere además a un método para el tratamiento de una enfermedad neoplásica que responda a la inhibición de la actividad de la tirosina-cinasa del receptor de VEGF, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I, o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los radicales y símbolos tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula I, en una cantidad efectiva contra esta enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiera dicho tratamiento. En otra modalidad, la invención se refiere a un méto-do para el tratamiento de retinopatía o degeneración macular relacionada con la edad, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I, o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los radicales y símbolos tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula I, en una cantidad efectiva contra estas enfermedades, a un animal de sangre caliente que requiera dicho tratamiento. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I, o un N-óxido del mismo, como ingrediente activo, y que se pueden utilizar en especial en el tratamiento de las enfermedades mencionadas al principio. Se prefieren en especial las composiciones para administración enteral, tal como administración nasal, bucal, rectal, o en especial oral, y para administración parenteral, tal como administración intravenosa, intra-muscular o subcutánea, a animales de sangre caliente, en especial seres humanos. Las composiciones comprenden al ingrediente activo solo, o de preferencia junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosificación del ingrediente activo depende de la enfermedad que se vaya a tratar y de la especie, su edad, peso, y condición individual, de los datos farmacoci- ''"^tf- ?***** néticos individuales, y del modo de administración. La presente invención se refiere en especial a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I, un tautómero, un N-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato del mismo, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para utilizarse en un método para el manejo profiláctico, o en especial terapéutico, del cuerpo humano o animal, a un proceso para su preparación (en especial en la forma de composiciones para el tratamiento de tumores) , y a un método para el tratamiento de enfermedades tumorales, en especial las mencionadas anteriormente en la presente. La invención también se refiere a procesos y al uso de los compuestos de la fórmula I o N-óxidos de los mismos, para la preparación de preparaciones farmacéuticas que comprendan a los compuestos de la fórmula I o N-óxidos de los mismos como el componente activo (ingrediente activo) . En la modalidad preferida, una preparación farmacéu-tica es adecuada para administrarse a un animal de sangre caliente, en especial seres humanos o mamíferos comercialmente útiles que sufran de una enfermedad que responda a la inhibición de la angiogénesis, o de la tirosina-cinasa del receptor de VEGF, por ejemplo psoriasis, o en especial una enfermedad neoplásica, y comprende una cantidad efectiva de un compuesto ¡ ^u ^É i^ ^' de la fórmula I, o N-óxidos del mismo, para la inhibición de la angiogénesis o de la tirosina-cinasa del receptor de VEGF, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si están presentes grupos formadores de sal, junto con cuando menos un vehícu- lo farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica para el manejo profiláctico, o en especial terapéutico, de enfermedades neoplásicas y otras enfermedades proliferativas de un animal de sangre caliente, en especial de un ser humano o de un mamífero comercialmente útil que requiera dicho tratamiento, en especial que sufra de esta enfermedad, que comprenda como ingrediente activo, en una cantidad que sea profilácticamente o en especial terapéuticamente activa contra estas enfermedades, un compuesto novedoso de la fórmula I o N-óxidos del mismo, de la misma a- ñera es la preferida. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento de ingrediente activo, comprendiendo las formas de administración de una sola dosis, en la modalidad preferida, de aproximadamen- te el 20 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento de ingrediente activo, y comprendiendo las formas que no son de tipo de una sola dosis, en la modalidad preferida, de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento de ingrediente activo. Las formas de dosificación unitaria son, por ejemplo, tabletas recubiertas y no recubiertas, ampolletas, frascos, supositorios, o cápsulas. Las formas de dosificación adicionales son, por ejemplo, ungüentos, cremas pastas, espumas, tinturas, lápices labiales, gotas, aerosoles, dispersiones, etcétera. Los ejemplos son cápsulas que contienen de aproximadamente 0.05 gramos a aproximadamente 1.0 gramos de ingrediente activo. ( Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granúlación, recubrimiento, disolución, o liofilización . Se da preferencia al uso de soluciones del ingrediente activo, y también suspensiones o dispersiones, en especial soluciones, dispersiones o suspensiones acuosas isotónicas que, por ejemplo en el caso de las composiciones liofilizadas que comprendan al ingrediente activo solo o junto con un vehículo, por ejemplo manitol, se puedan reconstituir antes de usarse. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizan- tes, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH, y se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución y liofilización. Estas soluciones o suspensiones pueden comprender agentes incrementadores de la viscosidad, normalmente car- boximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa, dextrano, po- livinilpirrolidona, o gelatinas, o también estabilizantes, por ejemplo Tween 80® [mono-oleato de sorbitán de polioxietileno (20); marca comercial registrada de ICI Americas, Inc, EUA]. Las suspensiones en aceite comprenden, como el compo- nente de aceite, los aceites vegetales, sintéticos, o semisin- téticos acostumbrados para propósitos de inyección. Con respecto a éstos, se puede hacer una mención especial de los esteres de ácidos grasos líquidos que contienen, como el componente de ácido, un ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22, en especial de 12 a 22 átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecíli- co, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, o los ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúci- co, ácido brasídico, o ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E, ß-caroteno, ó 3, 5-diterbutil-4-hidroxitolueno. El componente de alcohol de estos esteres de ácidos grasos tienen un máximo de 6 átomos de carbono, y es un alcohol monovalente o polivalente, por ejemplo un alcohol mono-, di-, o trivalente, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, o pentanol, o los isómeros de los mismos, pero en especial glicol y glicerol. Por consiguiente, como los esteres de ácidos grasos se mencionan los siguientes: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopro- pilo, "Labrafil M 2375" (trioleato de polioxietilenglicerol de Gattefossé, París) , "Labrafil M 1944 CS" (glicéridos poliglico-lizados insaturados preparados mediante la alcohólisis de aceite de semilla de chabacano, y que consisten en glicéridos y po-lietilenglicoléster; Gattefossé, Francia) , "Labrasol" (glicéri-dos poliglicolizados saturados preparados mediante la alcohólisis de TCM, y que consisten en glicéridos y polietilenglicolés-ter; Gattefossé, Francia) , y/o "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos grasos saturados de una longitud de cadena de 8 a 12 átomos de carbono de Hüls AG, Alemania) , pero en especial acei-tes vegetales tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de olivo, aceite de ricino, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de soya, y más especialmente aceite de cacahuate . La fabricación de preparaciones inyectables normal -mente se realiza bajo condiciones estériles, como es el llenado, por ejemplo, en ampolletas o frascos, y el sellado de los recipientes . Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener, por ejemplo, mediante la combinación del ingrediente activo con uno o más vehículos sólidos, si se desea se granula una mezcla resultante, y se procesa la mezcla o los granulos, si se desea o es necesario, mediante la inclusión de excipientes adicionales, para formar tabletas o núcleos de tabletas . Los vehículos adecuados son en especial cargas, ta- ÍÍ AJ ?"* <****i**.**?t*ttt,-?**>- *.* *. **. j~»^? .*. **.*ti?***?*j* ************ í,3ta1?Bataj^?tirfc>?tJ^^^teAaii?,^t8afcaáa?nai??¿-tt ?Ía? les como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol, preparaciones de celulosa, y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o fosfato ácido de calcio, y también aglutinantes, tales como almidones, por ejemplo almidón de maíz, de trigo, de arroz o de papa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona, y/o si se desea, desintegrantes, tales como los almidones anteriormente mencionados, también almidón de carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los excipientes adicionales son en especial acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol, o derivados de los mismos. A los núcleos de tabletas se les pueden proporcionar recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, a través del uso de, entre otras cosas, soluciones de azúcar concentradas, las cuales pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, o solucio-nes de recubrimiento en solventes orgánicos adecuados o en mezclas de solventes, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden agregar tintes o pigmentos a las ta-bletas o a los recubrimientos de tabletas, por ejemplo para ***..**** * -t. jafefea propósitos de identificación, o para indicar diferentes dosis del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas para administración oral también incluyen cápsulas duras consistentes en gelatina, y también cápsulas blandas selladas consistentes en gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener al ingrediente activo en la forma de granulos, por ejemplo mezclados con cargas, tales como almidón de maíz, aglutinantes, y/o deslizantes, tales como talco o estea-rato de magnesio, y opcionalmente estabilizantes. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo de preferencia se disuelve o se suspende en excipientes líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina, o polietilenglicoles líquidos, o esteres de ácidos grasos de etilen- o propilenglicol, a los cuales también se pueden agregar estabilizantes y detergentes, por ejemplo del tipo de éster de ácido graso de sorbitán de polioxietileno. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal son, por ejemplo, supositorios que consisten en una combinación del ingrediente activo y una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina, polietilenglicoles, o alcanoles superiores. Para administración parenteral, son especialmente adecuadas las soluciones acuosas de un ingrediente activo en ..**.***.~~*mm m *Í* r-~- — - aA ¿Í iia AA iMiitf a|| jfcÉil All una forma soluble en agua, por ejemplo de una sal soluble en agua, o suspensiones acuosas para inyecciones que contengan sustancias incrementadoras de la viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano, y si se des-ea, estabilizantes. El ingrediente activo, opcionalmente junto con los excipientes, también puede estar en la forma de un liofilizado, y se puede formar en una solución antes de su administración parenteral mediante la adición de solventes adecuados. Las soluciones tales como se utilizan, por ejemplo, para administración parenteral, también se pueden emplear como soluciones para infusión. Los conservadores preferidos son, por ejemplo, anti-oxidantes, tales como ácido ascórbico, o microbicidas, tales como ácido sórbico o ácido benzoico. La invención se refiere de la misma manera a un proceso o a un método para el tratamiento de una de las condiciones patológicas mencionadas anteriormente en la presente, en especial una enfermedad que responda a la inhibición de la ti-rosina-cinasa del receptor de VEGF, o a la inhibición de angiogénesis, en especial una enfermedad neoplásica correspondiente, o también psoriasis. Los compuestos de la fórmula I, o los N-óxidos de los mismos, se puede administrar como tales, o en especial en la forma de composiciones farmacéuticas, profilácti-camente o terapéuticamente, de preferencia en una cantidad j.**i* t * .**A* h ,*,. . I**. * * .*.* . *...*****?***i**-***l*t*** ~-^?****i ****É******^ efectiva contra estas enfermedades, a un animal de sangre caliente, por ejemplo un ser humano, que requiera dicho tratamiento. En el caso de un individuo que tenga un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, la dosis diaria administrada es de aproximadamente 0.05 gramos a aproximadamente 5 gramos, de preferencia de aproximadamente 0.25 gramos a aproximadamente 1.5 gramos, de un compuesto de la presente invención. La presente invención se refiere especial también al uso de un compuesto de la fórmula I ó N-óxidos del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto de la fórmula I que se diga que es el preferido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como tal o en la forma de una formulación farmacéutica con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para el manejo terapéutico y también profiláctico de una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente, de preferencia una enfermedad que responda a la inhibición de la tirosina-cinasa del receptor de VEGF, o a la inhibición de angiogénesis, en especial una enfermedad neoplásica o también psoriasis, más especialmente si esta enfermedad responde a la inhibición de la tirosina-cinasa del receptor de VEGF o de angiogénesis. La cantidad de dosis, composición, y preparación preferidas de las formulaciones farmacéuticas (medicamentos) que se van a utilizar en cada caso, se describen anteriormente.

Materiales de partida Los nuevos materiales de partida y/o intermediarios, así como los procesos para su preparación, de la misma manera son el objeto de esta invención. En la modalidad preferida, se utilizan materiales de partida y se seleccionan las condiciones de reacción de tal manera que se haga posible que se obtengan los compuestos preferidos. Los materiales de partida de las fórmulas II y III son conocidos, están comercialmente disponibles, o se pueden sintetizar en analogía a, o de acuerdo con, los métodos que son conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede obtener un derivado de piridina de la fórmula II mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VI : en donde W tiene el significado dado bajo la fórmula I, Y es halógeno, de preferencia cloro, e Y' es un grupo saliente, por ejemplo tioalquilo, azida, o de preferencia halógeno, por ejemplo cloro, con un compuesto de la fórmula (VII) : m ** a* *****--- - - -'~? R?-NH-R2 (VII) en donde los radicales Ri y R2 tienen el significado dado anteriormente para la fórmula I . La temperatura de preferencia se controla cuidadosamente en el transcurso de la reacción mediante enfriamiento o dilución de la mezcla de reacción, y se mantiene entre 0°C y la temperatura ambiente. De una manera opcional, se agrega álcali acuoso para combinarse con el grupo saliente protonado, por ejemplo HCl. Por ejemplo, la reacción se lleva a cabo mediante la adición de la amina de la fórmula VII en un solvente inerte, como acetato de etilo, etanol, dimetilformamida, o tetrahidrofurano, a una solución acuosa de álcali, por ejemplo una solución de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato ácido de sodio, o carbonato de potasio, y opcionalmente cantidades catalíticas de 4- (dimetilamino) piridina, y además se agrega el compuesto de la fórmula VI en el mismo o en otro solvente inerte por goteo a la solución alcalina de la amina VII. Todos los materiales de partida restantes son conocí-dos, se pueden preparar de acuerdo con procesos conocidos, o se pueden obtener comercialmente; en particular, se pueden preparar utilizando los procesos descritos en los Ejemplos. En la preparación de los materiales de partida, si es necesario, se deben proteger los grupos funcionales existentes que no participen en la reacción. Los grupos protectores pre- &** !&** feridos, su introducción y su remoción, se describen bajo "grupos protectores" o en los Ejemplos. Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar la invención en su alcance. Las temperaturas se miden en grados celsius (°C) . A menos que se indique de otra manera, las reacciones tiene lugar a temperatura ambiente.

A) Preparación de Intermediarios : Intermediario la: 2 -Cloro-N- (3-trifluorometilfenil) -3-piridincarboxamida Una solución de 3-aminobenzotrifloruro (Fluka, Buchs, Suiza; 2.5 mililitros, 2.90 gramos, 18 milimoles) in acetato de etilo (40 mililitros) se agrega a una solución acuosa agitada de hidróxido de sodio (40 mililitros de 1 M) , a temperatura ambiente. Esta solución agitada se trata entonces por goteo durante 30 minutos con una solución de cloruro de 2-cloronicotinoílo (Lancaster Synthesis, Lancashire, Inglaterra; 3.52 gramos, 20 milimoles) en acetato de etilo seco (25 mililitros) . Luego la mezcla resultante se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla luego se extrae con acetato de etilo (100 mililitros 3 veces) y los extractos combinados se lavan en secuencia con agua (100 mililitros 2 veces) , ácido clorhídrico (100 mililitros 2 veces de 2M) , agua (100 mililitros 2 veces) , una solución acuosa saturada de carbonato ácido de «* *** * * ****** *- **, £*M?* j*.. *** ** *.. --^...-^ .¿^.a^a^^^^a^^^a,^^J&-¿a¿^-¡¿ Í.JI sodio (100 mililitros dos veces) , y cloruro de sodio acuoso saturado (100 mililitros una vez) , se seca (Na2S04) , se filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante recristalización a partir de acetato de etilo-hexano, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 117 - 118°C.

Los siguientes compuestos se preparan de una manera análoga, utilizando la amina apropiada (cuyo proveedor es, por ejemplo, Fluka o Aldrich, ambos de Buchs, Suiza, o mencionados entre paréntesis) : Intermediario Ib: 2 -Cloro-N- (4-bromo-3-trifluorometilfenil) -3-piridincarboxamida, p.f. 173-174°C, utilizando 4-bromo-3-trifluorometilanilina Intermediario lc : 2 -Cloro-N- [3 , 4-bis (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, p.f. 167-169°C, utilizando 3,4-bis (trifluorometil) anilina (Fluorochem, Derbyshire, Inglaterra).

Intermediario Id: 2 -Cloro-N- (3-fluoro-5-trifluorometilfenil) -3-piridincarboxamida, utilizando 3-fluoro-5-trifluorometilanilina (Fluorochem, Derbyshire, Inglaterra) .

Intermediario le: 2 -Cloro-N- ( ra.ns-4-terbutil-ciclohexil) -3-piridincarboxamida, p.f. 135-136°C, utilizando trans-4 - terbutil-ciclohexilamina (Lancaster Synthesis, Lancashire, Inglaterra) .

Intermediario lf: 2 -Cloro-N- (cis-4-terbutil-ciclohexil) -3-piridincarboxamida, p.f. 171-173°C, utilizando cis-4-terbutil-ciclohexilamina (Lancaster Synthesis, Lancashire, Inglaterra) .

Intermediario lg: 2 -Cloro-N- (4-propilfenil) -3 -piridincarboxamida, p.f. 107-110°C, utilizando 4-n-propilanilina.

Intermediario lh: 2 -Cloro-N- (4-butilfenil) -3-piridincar-boxamida, p.f. 96-98°C, utilizando 4-n-butilanilina Intermediario li: 2 -Cloro-N- (4-pentilfenil) -3-piridincar-boxamida, p.f. 94-96°C, utilizando 4-n-pentilanilina .

Intermediario lj : 2 -Cloro-N- (5-indazolil) -3 -piridincarboxamida, p.f. 233-255°C, utilizando 5-aminoindazol .

Intermediario lk: 2 -Cloro-N- (3-isoquinolinil) -3-piridincar-boxamida, p.f. 180°C, utilizando 3-aminoisoquinolina (Maybridge Chemical Co. Ltd., Inglaterra).

Intermediario 11: 2 -Cloro-N- (4-fluoro-3-trifluorometilfenil) -3-piridincarboxamida, p.f. 140-141°C, utilizando 4-fluoro-3- • wn-? i,...*:.** *.**t**í\í* trifluorometilanilina Intermediario lm: 2 -Cloro-N- [4- (1, 1-dimetiletil) fenil] -3-piri- dincarboxamida, p.f. 74-76°C, utilizando 4- -butilanilina.

Intermediario ln: 2 -Cloro-N- [3- (1, 1-dimetiletil) fenil] -3-piri- dincarboxamida, utilizando 3- -butilanilina (Maibridge Chemical Co. Ltd., Inglaterra).

Intermediario lo: 2 -Cloro-N- (2-fluoro-3-trifluorometilfenil) -3- piridincarboxamida, p.f. 104-105°C, utilizando 2-fluoro-3- trifluorometilanilina .

Intermediario lp: 2 -Cloro-N- (2-metil-3-trifluorometilfenil) -3- piridincarboxamida, p.f. 142-143°C, utilizando 2-metil-3- trifluorometilanilina (Fluorochem, Derbyshire, Inglaterra) .

Intermediario lq: 2 -Cloro-N- (2-metil-5-trifluorometilfenil) -3- piridincarboxamida, p.f. 182-183°C, utilizando 2-metil-5- trifluorometilanilina (Fluorochem, Derbishire, Inglaterra) .

Intermediario 2 : 2 -Cloro-N- [4- (1-propinil) fenil] -3- piridincarboxamida . Una solución agitada de 4-bromoanilina (0.86 gramos, 5.0 milimoles) en tolueno seco (50 mililitros) se purga con ar- gón durante 10 minutos. Luego se agregan tributil-1-propinilestanano (2.5 gramos, 6.0 milimoles) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.15 gramos), y la mezcla resultante se calienta a 100°C durante 10 horas bajo una atmósfe-ra de argón. La mezcla se enfría, se filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar la 4-(l-propinil) bencenamina cruda como un aceite. El aceite se disuelve en acetato de etilo (15 mililitros) , y se agrega a una solución acuosa agitada de hidróxido de sodio (12 mililitros de 1M) , a temperatura ambiente. Esta solución agitada se trata entonces por goteo durante 30 minutos con una solución de cloruro de 2-cloronicotinoílo (Lancaster Synthesis, Lancashire, Inglaterra; 1.06 gramos, 6 milimoles) en acetato de etilo seco (20 mililitros) . Entonces la mezcla resultante se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego la mezcla se extrae con acetato de etilo (50 mililitros 3 veces), y los extractos combinados se lavan en secuencia con agua (40 mililitros 2 veces), una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (40 mililitros dos veces), y cloruro de sodio acuoso saturado (40 mililitros 1 vez), se seca (Na2S0 ) , se filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyente de acetato de etilo al 50 por ciento en hexano, y se recristaliza a partir de éter-hexano, para dar el com-puesto del título como un sólido cristalino beige, p.f. 136- ^^má ?éái 138°C.

B) Ejemplos Ejemplo 1: 2- [ [2- (4-Piridil) etil] amino-N- [3- (trifluorometil) -fenil] -3 -piridincarboxamida. Se agrega 4-Piridinetanamina (Maybridge Chemical Co, Cornwall, Inglaterra; 0.31 gramos, 2.5 milimoles) a una mezcla agitada de 2 -cloro-N- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida (Intermediario la; 0.90 gramos, 3 milimoles), carbonato de potasio en polvo (0.35 gramos, 2.5 milimoles) y yoduro de cobre(I); 0.48 gramos, 2.5 milimoles) en dimetilformamida (10 mililitros) . Luego la mezcla resultante se purga con argón y subsecuentemente se calienta a 100°C bajo una atmósfera de argón durante 2 horas. La mezcla se enfría, se trata con agua (100 mililitros) , y se extrae con acetato de etilo (80 mililitros 3 veces) . Los extractos combinados se lavan con una solución acuosa de amoníaco (50 mililitros 2 veces al 10 por ciento) , se secan (?a2S04) , se filtran, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyente de acetato de etilo, y se recristaliza a partir de acetato de etilo-hexano, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 128-138°C.

Ejemplo 2: 2- [ (4-Piridil) metilamino] -N- [3- (trifluorometil) -fenil] -3-piridincarboxamida . Una mezcla del Intermediario la (6.00 gramos, 20 milimoles) y 4-piridinmetanamina (30 mililitros) se agita a 150°C durante 16 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla enfriada se diluye con acetato de etilo (100 mililitros) y se extrae con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 mililitros), seguido por agua (50 mililitros 4 veces), y cloruro de sodio acuoso saturado (50 mililitros) . La solución de acetato de etilo se seca (?a2S0 ) , se filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyente de acetato de etilo, y se recristaliza a partir de 2-propanol-di-isopropiléter, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 152-153°C. Los compuestos de los Ejemplos 3 a 16 se preparan mediante un método análogo al descrito en los Ejemplos 1 y 2, mediante la utilización de la amina apropiada, y opcionalmente métodos de preparación convencionales adicionales (por ejemplo, desmetilación con yoduro de trimetilsililo) : Ejemplo 3: 2- [ ( 2-Metil-4-piridil ) metilamino-N- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida; p.f. 144-142°C.

Ejemplo 4: (a) 2- [( 6-Metoxipirid-3-il) metilamino] -N- [3- f *** ?* . * **** ^^^l^L*^*******--!-*****^^-^^^^^]^ (trifluorometil) fenil] -3-piridin-carboxamida; p.f. 89-90°C. (b) Diclorhidrato de 2- [ ( 6-Metoxipirid-3-il)metil-amino] -N- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridin-carboxamida; p.f. 185°C.

Ejemplo 5: 2- [ (3-metoxifenil) metilamino] -N- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridin-carboxamida .

Ejemplo 6: 2- [ (4-piridil)metilamino] -N- [3, 4-bis (trifluoro-metil) fenil] -3-piridincarboxamida . p.f. 194-196°C.

Ejemplo 7: 2- [ (4-Piridil) metilamino] -N- [3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, p.f. 195-196°C.

Ejemplo 8: 2- [ (4-Piridil) metilamino] -N- ( trans-4-terbutil-ciclo-hexil) -3-piridincarboxamida, p.f. 165-167°C.

Ejemplo 9: 2- [ (4-Piridil) metilamino] -N- [4- (n-propil) fenil] -3-piridincarboxamida, p.f. 147-149°C.

Ejemplo 10: 2- [ (4-Piridil) metilamino] -N- [4- (n-butil) fenil) -3-piridincarboxamida, p.f. 107-108°C.

Ejemplo 11: 2- [ (4-Piridil) metilamino] -N- [4- (n-pentil) fenil] -3-piridincarboxamida, p.f. 106-107°C.

I IÉ MÉÜít i i**^.'* ^*.***^*..^.-.*.: **?.*** **.. ***.!**.. * *..^,?.,»^^_».w¿M^,J^>^Mp^j^Mp.atp^ hÍll¿J Ejemplo 12: 2- [ (4-Piridil) metilamino] -N- [4- (1-propinil) fenil] 3 -piridincarboxamida, p.f. 216-221°C.

Ejemplo 13: 2- [ (4-Piridil) metilamino] -N- (5-indazolil) -3- piridincarboxamida, p.f. 225-230°C.

Ejemplo 14: 2- [ (4-Piridil) metilamino] -N- (3-isoquinolinil) -3- piridincarboxamida, p.f. 191-195°C.

Ejemplo 15: 2- (Fenilmetilamino) -N- [3- (trifluorometil) fenil] -3- piridincarboxamida, clorhidrato, p.f. 203-207°C.

Ejemplo 16; 2- [ (4-Piridil) metilamino] -N- [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -3 -piridincarboxamida, p.f. 172-173°C.

Ejemplo 17: 2- [ (4-Piridil) metilamino] -N- [4- (terbutil) fenil] -3- piridincarboxamida, p.f. 186-187°C.

Ejemplo 18: 2- [ (4-Piridil) metilamino] -N- [3- ( (terbutiletil) fenil] -3 -piridincarboxamida, p.f. 162-163°C.

Ejemplo 19: 2- [ (4-Piridil) metilamino] -N- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -3 -piridincarboxamida, p.f. 137-140°C.

Ejemplo 20: 2- [ ( -Piridil) metilamino] -N- [4-bromo-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, p.f. 164-165°C.

Ejemplo 21: 2- [ (4-Piridil) metilamino] -N- [2-metil-3- (trifluoro- metil) fenil] -3-piridincarboxamida, p.f. 146-147°C.

Ejemplo 22: 2- [ (4-Piridil) metilamino] -N- [2-metil-5- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, p.f. 155-156°C.

Ejemplo 23: 2- [ (4-Piridil) metilamino] -N- ( cis-4-terbutil-ciclo- hexil) -3-piridincarboxamida, p.f. 103-106°C.

Ejemplo 24: 2- [ ( 6-Metoxipirid-3-il) metilamino] -N- [ 4-bromo-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida; p.f. 123-125°C.

Ejemplo 25: 2- [ ( 6-Metoxipirid-3-il)metilamino] -N- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida; p.f. 107-108°C.

Ejemplo 26: 2- [ ( 6-Metoxipirid-3-il) metilamino] -N- [2-metil-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida; p.f. 144-146°C.

Ejemplo 27: 2- [ ( l-Oxo-4-piridil) metilamino] -N- [3- ( trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida; p.f. 169-171°C.

Ejemplo 28: 2- [3- (N-metil-carboxamida ) fenil] metilamino] -N- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida .

Una mezcla de 2-amino-N- (3-trifluorometilfenil) -3- piridincarboxamida (0.56 gramos, 2.0 milimoles), 3-formil-N- metilbenzamida (0.50 gramos, 2.4 milimoles), y ácido acético (0.5 mililitros) en metanol (50 mililitros), se agita a 25°C bajo una atmósfera de argón durante 12 horas. Se agrega cianoborohidruro de sodio (0.40 gramos al 90 por ciento, 5.75 milimoles) en porciones durante 30 minutos, y la mezcla se agita durante 8 horas, luego se diluye con diclorometano (100 mililitros) , y se trata con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (50 mililitros) . La mezcla se agita durante 5 minutos adicionales, y se filtra para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cristalización a partir de isopropanol, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 208-210°C.

Ejemplo 29: 2-[ (l-Metil-piridin-2 ( 1H) -on-5-il) metilamino] -N- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida . La 2- [ ( 6-Metoxipirid-3-il) metilamino] -N- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida se calienta a 140°C durante 18 horas, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyente de etanol al 10 por ciento en diclorometano, y se recristaliza a partir de acetato de etilo, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino beige p.f. 224-225°C.

Ejemplo 30: 2- [ (6-Metoxipirid-3-il)metilamino] -N- [4-propinil-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida .

Una solución agitada de 2- [ ( 6-metoxipirid-3-il) metilamino] -N- [4-bromo-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida (Ejemplo 24; 0.96 gramos, 2.0 milimoles) en tolueno seco (50 mililitros) se purga con argón durante 20 minutos a 40°C. Entonces se agregan tributil-1-propinilestanano (1.0 gramos, 2.4 milimoles) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (60 miligramos), y la mezcla resultante se calienta a 100°C durante 30 horas bajo una atmósfera de argón. Luego la mezcla se enfría, se trata con una solución acuosa de hidróxido de sodio (20 mililitros de 0.1 M) , y se purga con aire durante 2 horas. La mezcla resultante se diluye entonces con acetato de etilo (200 mililitros) . La fase orgánica se lava entonces en secuencia con agua (40 mililitros 2 veces) y cloruro de sodio acuoso saturado (40 mililitros 1 vez), se seca (?a2S04) , se filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyente de acetato de etilo al 50 por ciento en hexano, y se recristaliza a partir de éter-hexano, para dar el compuesto del título como un sólido ..... . .--f ****.*^. ?t *..****^ * .**** * ****** . * ** * Jf* , *..*r.*.... * .^*r^* .**í* ^ffiff ¡l cristalino amarillo pálido, p.f. 109 - 111°C.

Los compuestos de los Ejemplos 31 y 32 se preparan mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 30, utilizando el bromuro de arilo apropiado: Ejemplo 31: 2- [ (4-Piridil) metilamino] -N- [4-propinil-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida; p.f. 213-217°C, utilizando 2- [ (4-piridil) metilamino] -N- [4-bromo-3- (trifluorometil) - fenil] -3-piridincarboxamida (Ejemplo 20).

Ejemplo 32: 2- [ (Piridin-2 ( 1H) -on-5-il)metil] amino-N- [4-propinil- 3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida; p.f. 211-218°C utilizando 2- [ (piridin-2 ( 1H) -on-5-il) metil] amino-N- [ 4-bromo-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida (Ejemplo 35).

Ejemplo 33: 2-[ (Piridin-2 (lfí) -on-5-il) metil] amino-N- [3- ( trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida . Una mezcla de 2- [ (6-metoxipirid-3-il)metilamino] -N- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridin-carboxamida (Ejemplo 4; 1.4 gramos, 3.5 milimoles) y yoduro de trimetilsililo (Fluka, Buchs, Suiza; 1.4 mililitros, 10.3 milimoles) en cloroformo (30 mililitros) se agita a 60°C durante 28 horas. Entonces la mezcla enfriada se trata con metanol (2 mililitros), y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se trata con una solución acuosa de amoníaco (100 mililitros al 10 por ciento), y se extrae con acetato de etilo (100 mililitros 3 veces) . Los extractos combinados se lavan con cloruro de sodio acuoso saturado (50 mililitros) , se secan (Na2S04) , se filtran y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante recristalización a partir de acetato de etilo caliente, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 200-202°C.

Los compuestos de los Ejemplos 34 a 38 se preparan mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 33, utilizando la metoxipiridina apropiada: Ejemplo 34: 2- [ (3-Hidroxifenil)metil] amino-N- [3- (trifluorometil-) fenil] -3-piridincarboxamida; p.f. 143-146°C. utilizando 2-[(3-metoxifenil) metilamino] -N- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida (Ejemplo 5).

Ejemplo 35: 2- [ (Piridin-2 ( 1H) -on-5-il) metil] amino-N- [4-bromo-3-(trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida; p.f. 202-205°C utilizando 2- [ ( 6-metoxipirid-3-il)metilamino] -N- [ 4-bromo-3-(trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida (Ejemplo 24).

Ejemplo 36: 2- [ (Piridin-2 (1H) -on-5-il) metil] amino-N- [2-fluoro-3-(trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida; p.f. 219-222°C li ***, **?. k,i*****,i. ******** ., *****:-* amiA ******-***a* í* *f * . - ***** *? ^* * utilizando 2- [ ( 6-metoxipirid-3-il) metilamino] -N- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida (Ejemplo 25).

Ejemplo 37: 2-[ (Piridin-2 ( 1H) -on-5-il) metil] amino-N- [2-metil-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida; p.f. 196-201°C utilizando 2- [ (6-metoxipirid-3-il)metilamino] -N- [2-metil-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida (Ejemplo 26).

Ejemplo 38: 2- [ (Piridin-2 ( 1H) -on-5-il) metil] amino-N- [4-propil-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida; p.f. 220-224°C utilizando 2- [ ( 6-metoxipirid-3-il) metilamino] -N- [4-pro?il-3-( trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida (Ejemplo 39).

Ejemplo 39: 2- [ ( 6-Metoxipirid-3-il) metilamino] -N- [4-propil-3-(trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida . Una solución de 2- [( 6-metoxipirid-3-il) metilamino] -N-[4-propinil-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida (Ejemplo 30; 1.87 gramos, 4.25 milimoles) en metanol (100 mililitros) se hidrogena a presión atmosférica sobre platino al 5 por ciento sobre carbono (0.4 gramos) a 22°C. La cantidad calculada de hidrógeno se recupera en 13 horas. Luego la mezcla se filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante recristalización a partir de diclorometano-hexano, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. yjj^aj¿^^HM^a?aá¡^^aí!y^^í^^^HJ^^_^?^^?£¡¿^^^fi^£^?=^ate¡i^aj^^M^yjj^ 51-61°C.

Ejemplo 40: 2- [ (4-Piridil) metil] amino-N- [4- (n-propil) -3- ( trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida; p.f. 147-149°C se obtiene de una manera análoga al Ejemplo 39, utilizando 2-[(4-piridil) metilamino] -N- [4-propinil-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida (Ejemplo 31).

Ejemplo 41: Los siguientes compuestos se pueden obtener de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente: Ejemplo 41a: 2- [ (4-Piridil) metil] amino-N- (5-tiazolil) -3-piridincarboxamida .

Ejemplo 41b: 2- [ (4-Hidroxifenil) metil] amino-N- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridin-carboxamida .

Ejemplo 41c: 2- [ (4-Piridil) metil] amino-N- (benzo [d]pirazol-5-il) -3-piridincarboxamida .

Ejemplo 4 Id: 2- [ ( 6-Metoxi-3-piridil) metil] amino-N- (3-isoquinolinil) -3-piridincarboxamida.

Ejemplo 4 le: 2- [ ( 6-Metoxi-3-piridil) metil] amino-N- (benzo [d] -pirazol-5-il) -3-piridincarboxamida . Á * iá*i****m MMt*-.***^* ¿ta¿^^ Ejemplo 41f: 2- [ (Pipdin-2 (1H) -on-5-il) metil] amino-N- (3-isoqui-nolinil) -3-piridincarboxamida .

Ejemplo 41g: 2- [ (Piridin-2 ( 1H) -on-5-il)metil] amino-N- (benzo [d] -pirazol-5-il) -3-pir?dincarboxamida .

Ejemplo 41h: 2- [ (Piridin-2 ( 1H) -on-5-il) metil] amino-N- (cis-4-ter-butil-ciclohexil) -3-pir?dincarboxamida .

Ejemplo 41i: 2- [ (Piridin-2 ( 1H) -on-5-il) metil] amino-N- ( trans-4 -terbutil-ciclohexil) -3-piridincarboxamida .

Ejemplo 41j : 2- [ ( 1-Oxido-4-piridil) metilamino] -N- [4-propil-3- ( trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida .

Ejemplo 41k: 2- [ (Piridin-2 (1H) -on-5-il) metil] amino-N- [4-etil-3- ( trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxam?da .

Ejemplo 411: 2- [ (Piridin-2 (1H) -on-5-il) metil] ammo-N- [3, 4-bis-(trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida .

Ejemplo 41m: 2- [ (l-Metil-piridin-2 ( 1H) -on-5-il)metilamino] -N-[3, 4-bis (trifluorometil) -fenil] -3-piridincarboxamida .

Ejemplo 42: Cápsulas Blandas l BfcHMit»"- "^""^ *.**f****** ^. ************ -.i* * * **!**- ** .

Se preparan 5,000 cápsulas de gelatina blanda, cada una comprendiendo como ingrediente activo 0.05 gramos de uno de los compuestos de la fórmula I mencionados en los Ejemplos anteriores, como sigue: Composición Ingrediente activo 250 gramos Lauroglicol 2 litros Proceso de preparación: El ingrediente activo pulverizado se suspende en Lauroglykol® (laurato de propilenglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia), y se muele en una pulverizadora húmeda para producir un tamaño de partículas de aproximadamente 1 a 3 mieras. Luego se introducen porciones de 0.419 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda, utilizando una máquina llenadora de cápsulas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. El uso de un compuesto de la fórmula I en donde : n es de 1 hasta e incluyendo 6 ; W es O ó S; Ri y R3 representan, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo inferior, o acilo inferior; R2 representan un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno del anillo, y 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o polisustituidos; R y R' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; X representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno del anillo, y 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados independien- temente uno del otro a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, en donde el término "grupo heteroarilo mono- o bicíclico" incluye, pero no se restringe a, un radical de (1H) 2-ona-piridinilo, y cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o polisustituidos; o de un N-óxido o un posible tautómero del mismo; o de una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de tirosina-cinasa del receptor de VEGF.
2. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: n es de 1 hasta e incluyendo 6; W es 0 ó S; R y R3 representan, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo inferior, o acilo inferior; R2 representan un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno del anillo, y 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o sustituidos por hasta 3 sustituyentes seleccionados a partir de amino, amino mono- o disustituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido, alquenilo infe-rior, alquinilo inferior, alcanoílo inferior, hidroxilo, hidro- *h*Á. ,É*á***áá*l*í** ******* * *....l.^***.***. ?Ut* ?l * *,*t*^**S*^M?***********l**l hidroxilo eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxilo, carboxilo esterificado, alcanoílo, benzoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- ó N, N-disustituido, amidino, guanidino, ureído, mercapto, sulfo, tioalquilo inferior, fenilo, fenoxilo, tiofe- nilo, feniltioalquilo inferior, alquiltiofenilo, alquilo inferior-sulfinilo, fenilsulfinilo, fenilalquilo inferior- sulfinilo, alquilfenilsulfinilo, alcano inferior-sulfonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilo inferior-sulfonilo, alquilfenilsul- fonilo, haloalquilo inferior-mercapto, haloalquilo inferior- sulfonilo, dihidroxibora (-B(OH)2), heterociclilo, y alquilen- dioxilo inferior enlazado en los átomos de carbono adyacentes del anillo; R y R1 son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; X representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno del anillo, y 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, en donde el término "grupo heteroarilo mono- o bicíclico" incluye, pero no se restringe a, un radical de (1H) 2- ona-piridinilo, y cuyos grupos en cada caso están insustituidos o sustituidos por hasta 3 sustituyentes seleccionados a partir de amino, amino mono- o disustituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoílo inferior, hidroxilo, hidroxilo eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxilo, carboxilo esterificado, alcanoílo, benzoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- ó N,N-disustituido, amidino, guanidino, ureído, mercapto, sulfo, tioalquilo inferior, fenilo, fenoxilo, tiofenilo, feniltioal-quilo inferior, alquiltiofenilo, alquilo inferior-sulfinilo, fenilsulfinilo, fenilalquilo inferior-sulfinilo, alquilfenil-sulfinilo, alcano inferior-sulfonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilo inferior-sulfonilo, alquilfenilsulfonilo, haloalquilo in-ferior-mercapto, haloalquilo inferior-sulfonilo, dihidroxibora (-B(OH)2), heterociclilo, y alquilendioxilo inferior enlazado en los átomos de carbono adyacentes del anillo; o un N-óxido o un posible tautómero del mismo; o de una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de tirosina-cinasa del receptor de VEGF.
3. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: n es desde 1 hasta e incluyendo 3 ; W es O ó S; Ri y R3 representan, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo inferior, o acilo inferior; R2 representa ciclohexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo, benzo [d] tiazolilo, benzo [d] pirazolilo, o isoquinolinilo, que en cada caso está insustituido o mono- o disustituido por alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior; y - **-J^*^^^_***.* **?** **^t**?* -^^f*^.?.*****.? '- «&******, **!!** ^ ^?ti en donde cada radical R2 puede estar insustituido o mono- o polisustituido con halógeno; R y R' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; X representa fenilo, piridilo, pirimidilo, o quinolilo, que en cada caso está insustituido o mono- o polisustituido por oxo, hidroxilo, alquilo inferior, o alcoxilo inferior; o un N-óxido o un posible tautómero del mismo; o de una sal farmacéuticamente aceptable de este com-puesto, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de tirosina-cinasa del receptor de VEGF.
4. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: n es 1 ó 2 ; W es 0; Ri y R3 representan hidrógeno; R representa ciclohexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo, o isoquinolinilo, que en cada caso está insustituido o mono- o disustituido por alquilo inferior o alquinilo inferior; y en donde cada radical R2 puede estar insustituido o mono o polisustituido con halógeno; R y R' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; X representa fenilo, piridilo, pirimidilo, o quinolilo, que en cada caso está insustituido o mono- o polisustituido por oxo, hidroxilo, alquilo inferior, o alcoxilo inferior; o un N-óxido o un posible tautómero del mismo,- o de una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de tirosina-cinasa del receptor de VEGF.
5. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o de un N-óxido o un posible tautómero del mismo; o de una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para la preparación de una composición farmacéutica, en donde la enfermedad es una enfermedad neoplásica.
6. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o de un N-óxido o un posible tautómero del mismo; o de una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para la preparación de una composición farmacéutica, en donde la enfermedad es retinopatía o degeneración macular relacionada con la edad.
7. Un método para el tratamiento de una enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de tirosina-cinasa del receptor de VEGF, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los radicales y símbolos tienen los sig-nificados definidos en la reivindicación 1, en una cantidad efectiva contra esa enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiera dicho tratamiento.
8. Un compuesto de la fórmula I , en donde : n es de 1 hasta e incluyendo 6; W es 0 ó S; Ri y R3 representan, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo inferior, o acilo inferior; R2 representan un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno del anillo, y 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, en donde el término "grupo heteroarilo mono- o bicíclico" incluye, pero no se restringe a, un radical de (1H) 2-ona-piridinilo, y cuyos grupos en cada ca- so están insustituidos o mono- o polisustituidos; R y R' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; X representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno del anillo, y 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o polisustituidos; o un N-óxido o un posibles tautómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este com- puesto; con la excepción de los compuestos de la fórmula I en donde n es 1, W es O; R , R3, R, R1 son hidrógeno, X es fenilo y R2 es 3-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, ó 2-cloro-3-piridilo, o X es 4 -metoxifenilo y R2 es 2-cloro-3-piridilo, ó X es 4-piridilo y R2 es 4- [3- (3-piridil) -5-trifluorometil-pirazol-1-il] -fenilo, y el compuesto de la fórmula I en donde n es 1, W es O; R3, R, R' son hidrógeno, Ri es metilo, R2 es 2-cloro-3-piridilo, y X es fenilo.
9. Un compuesto de la fórmula I, en donde: n es de 1 hasta e incluyendo 6; W es O ó S; Ri y R3 representan, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo inferior, o acilo inferior; R2 representan un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno del anillo, y 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, en donde el término "grupo heteroarilo mono-. O bicíclico" incluye, pero no se restringe a, un radical de (1H) 2-ona-piridinilo, y cuyos grupos en cada caso están insustituido o mono- o polisustituidos; R y R' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; X representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo ***. **..*_***-*& * ?-^^gglp^, *.*.- -**. ^ * **^ -jÍJasSa. mono- o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno del anillo, y 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono-o polisustituidos; o un N-óxido o un posible tautómero del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto; con la excepción de los compuestos de la fórmula I en donde n es 1, W es 0; Ri, R3, R, R' son hidrógeno, X es fenilo y R2 es 3-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, ó 2-cloro-3-piridilo, ó X es 4 -metoxifenilo y R2 es 2-cloro-3-piridilo, ó X es 4-piridilo y R2 es fenilo sustituido en la posición 4 por 1-pirazolilo insustituido o sustituido, y el compuesto de la fór-muía I en donde n es 1, W es O; R3, R, R' son hidrógeno, Ri es metilo, R2 es 2-cloro-3-piridilo, y X es fenilo.
10. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 8, en donde: n es de 1 hasta e incluyendo 6 ; W es O ó S; Ri y R3 representan, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo inferior, o acilo inferior; R2 representan un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno del anillo, y 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o sustituidos por hasta 3 sustituyentes seleccionados a partir de amino, amino mono- o disustituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoílo inferior, hidroxilo, hidroxilo eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxilo, carboxilo esterificado, alcanoílo, benzoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- ó N, N-disustituido, amidino, guanidino, ureído, mercapto, sulfo, tioalquilo inferior, fenilo, fenoxilo, tiofenilo, feniltioalquilo inferior, alquiltiofenilo, alquilo inferior-sulfinilo, fenilsulfinilo, fenilalquilo inferior-sulfinilo, alquilfenilsulfinilo, alcano inferior-sulfonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilo inferior-sulfonilo, alquilfenilsul-fonilo, haloalquilo inferior-mercapto, haloalquilo inferior-sulfonilo, dihidroxibora (-B(0H)2), heterociclilo, y alquilen-dioxilo inferior enlazado en los átomos de carbono adyacentes del anillo; R y R1 son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; X representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno del anillo, y 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, en donde el término "grupo heteroarilo mono- o bicí- *\ f ,* ?M*-****<* *** ^.... **.-..- -&*. ,.t.* clico" incluye, pero no se restringe a, un radical de (1H) 2-ona-piridinilo, y cuyos grupos en cada caso están insustituidos o sustituidos por hasta 3 sustituyentes seleccionados a partir de amino, amino mono- o disustituido, halógeno, alquilo infe-rior, alquilo sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoílo inferior, hidroxilo, hidroxilo eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxilo, carboxilo esterificado, alcanoílo, benzoílo, carbamoílo, carbamoílo N-mono- ó N,N-disustituido, amidino, guanidino, ureído, mercapto, sulfo, tioalquilo inferior, fenilo, fenoxilo, tiofenilo, feniltioal-quilo inferior, alquiltiofenilo, alquilo inferior-sulfinilo, fenilsulfinilo, fenilalquilo inferior-sulfinilo, alquilfenil-sulfinilo, alcano inferior-sulfonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilo inferior-sulfonilo, alquilfenilsulfonilo, haloalquilo in-ferior-mercapto, haloalquilo inferior-sulfonilo, dihidroxibora (~B(OH)2), heterociclilo, y alquilendioxilo inferior enlazado en los átomos de carbono adyacentes del anillo; o un N-óxido o un posible tautómero del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este com-puesto; con la excepción de los compuestos de la fórmula I en donde n es 1, W es 0; Ri, R3, R, R' son hidrógeno, X es fenilo y R2 es 3-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-cloro-3-piridilo, ó X es 4 -metoxifenilo y R2 es 2-cloro-3-piridilo, ó X es 4-piridilo y R2 es fenilo sustituido en la posición 4 por 1- isa ?.*J*t**ii*í**¡*l??. «aa=ta ,»»» ..>jt¡t,a»>«>. y¿T¡íí¿fir. ffa?ltf i .¿i pirazolilo insustituido o sustituido, y el compuesto de la fórmula I en donde n es 1, W es 0; R3, R, R' son hidrógeno, Ri es metilo, R2 es 2-cloro-3-piridilo, y X es fenilo.
11. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 8, en donde: n es desde 1 hasta e incluyendo 3 ; W es O ó S; Ri y R3 representan, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo inferior, o acilo inferior; R2 representa ciclohexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo, benzo [d] tiazolilo, benzo [d] pirazolilo, o isoquinolinilo, que en cada caso está insustituido o mono- o disustituido por alquilo inferior, alquenilo inferior, o alquinilo inferior; y en donde cada radical R2 puede estar insustituido o mono- o polisustituido con halógeno; R y R' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; X representa fenilo, piridilo, pirimidilo, o quinolilo, que en cada caso está insustituido o mono- o polisustituido por oxo, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior o N- alquilo inferior-carbamoílo; o un N-óxido o un posible tautómero del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto; con la excepción de los compuestos de la fórmula I en donde n es 1, W es O; Rl t R3, R, R1 son hidrógeno, X es fenilo y R2 es 3-trifluorometilfenilo ó 2 -metoxifenilo.
12. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 8, en donde: n es 1 ó 2 ; W es O; Ri y R3 representan hidrógeno; R2 representa ciclohexilo, fenilo, indazolilo, tiazolilo, o isoquinolinilo, que en cada caso hasta insustituido o mono- o disustituido por alquilo inferior o alquinilo inferior; y en donde cada radical R2 puede estar insustituido o mono o polisustituido con halógeno; R y R' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; X representa fenilo, piridilo, pirimidilo, o quinolilo, que en cada caso está insustituido o mono- o polisustituido por oxo, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, o N- alquilo inferior-carbamoílo,• o un N-óxido o un posible tautómero del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto; con la excepción de los compuestos de la fórmula I en donde n es 1; R, R' son hidrógeno, X es fenilo, y R2 es 3- trifluorometilfenilo ó 2 -metoxifenilo.
13. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 8, seleccionado a partir del grupo de compuestos que consisten en: 2- [2- (4-Piridil) etil] amino-N- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil) metil] amino-N- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (2-Metil-4-piridil) metil] amino-N- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (6-Metoxi-3-piridil)metil] amino-N- [3- (trifluorometil) fenil] - 3 -piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil) etil] amino-N- [3 , 4-bis (trifluorometil) -fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (4 -Piridil) metil] amino-N- [5-fluoro-3 -trifluorometil-fenil] -3 -piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil) metil] amino-N- ( trans-4-terbutil-ciclohexan) -3-piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil)metil] amino-N- (4-n-propil-fenil) -3-piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil) metil] amino-N- (4-n-butil-fenil) -3-piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil)metil] amino-N- (4-n-pentil-fenil) -3-piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil)metil] amino-N- [4- (1-propinil) -fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil) metil] amino-N- (5-indazolil) -3 -piridincarboxamida, 2- [ (4 -Piridil) etil] amino-N- (3 -isoquinolinil) -3- piridincarboxamida, 2- [ (Piridin-6 (1H) -on-3-il) metil] amino-N- [3- (trifluorometil) fenil] -3 -piridincarboxamida, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
14. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 8, seleccionado a partir del grupo de compuestos que consisten en: 2- (Fenilmetilamino) -N- [3- (trifluorometil) fenil] -3 -piridincarboxamida, clorhidrato, 2- [ (4-Piridil) metilamino] -N- [2 -fluoro-3- (trifluorometil) fenil] - 3 -piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil) metilamino] -N- [4-bromo-3- (trifluorometil) feníl] - 3 -piridincarboxamida, 2- [ (4 -Piridil) metilamino] -N- [2 -metil -3- (trifluorometil) fenil] - 3 -piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil) metilamino] -N- [2-metil-5- (trifluorometil) fenil] - 3 -piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil) metilamino] -N- (cís-4-terbutil-ciclohexil) -3- piridincarboxamida, 2- [ (6-Metoxipirid-3-il)metilamino] -N- [4-bromo-3- (trifluorometil) fenil] -3 -piridincarboxamida, 2- [ (6-Metoxipirid-3-il) metilamino] -N- [2-fluoro-3- (trifluoro- metil) fenil] -3 -piridincarboxamida, 2- [ (6-Metoxipirid-3-il)metilamino] -N- [2-metil-3- (trifluorometil) fenil] -3 -piridincarboxamida, 2- [ (1-Oxido-4 -piridil) metilamino] -N- [3- (trifluorometil) fenil] - 3 -piridincarboxamida, 2- [3- (N-metil -carboxamida) fenil] metilamino] -N- [3- (trifluorometil) fenil] -3 -piridincarboxamida, 2- [ (l-Metil-piridin-2 ( 1H) -on-5-il) metilamino] -N- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridin-carboxamida, 2- [ (6-Metoxipirid-3-il)metilamino] -N- [4-propinil-3- (trifluoro- metil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (4 -Piridil) metilamino] -N- [4-propinil-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (Piridin-2 (1H) -on-5-il) metil] amino-N- [4-propinil-3- (trifluorometil) fenil] -3 -piridincarboxamida, 2- [ (Piridin-2 (1H) -on-5-il) etil] amino-N- [3- (trifluorometil) fenil] -3 -piridincarboxamida, 2- [ (3-Hidroxifenil) metil] amino-N- [3- (trifluorometil) fenil] -3- piridincarboxamida, 2- [ (Piridin-2 (1H) -on--5-il)metil] amino-N- [4-bromo-3- (trifluoro- metil) fenil] -3 -piridincarboxamida, 2- [ (Piridin-2 (1H) -on-5-il) metil] amino-N- [2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (Piridin-2 (1H) -on-5-il) metil] amino-N- [2-metil-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (Piridin-2 (1H) -on--5-il)metil] amino-N- [4-propil-3- (trifluoro- metil) fenil] -3 -piridincarboxamida, 2- [ (6-Metoxipirid-3-il)metilamino] -N- [4-propil-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil) metil] amino-N- [4- (p-propil) -3- (trifluoro-metil) fenil] -3 -piridincarboxamida, 2- [ (4-Piridil) metil] amino-N- (5-tiazolil) -3 -piridincarboxamida, 2- [ (4-Hidroxifenil)metil] amino-N- [3- (trifluorometil) fenil] -3-piridin-carboxamida, 2- [ (4-Piridil) metil] amino-N- (benzo [d] pirazol-5-il) -3-piridincarboxamida, 2- [ (6-Metoxi-3-piridil)metil] amino-N- (3-isoquinolinil) -3-piridincarboxamida, 2- [ (6-Metoxi-3-piridil) metil] amino-N- (benzo [d] pirazol-5-il) -3-piridincarboxamida, 2- [ (Piridin-2 (1H) -on-5-il) metil] amino-N- (3 -isoquinolinil) -3-piridincarboxamida, 2- [ (Piridin-2 (1H) -on-5-il) metil] amino-N- (benzo [d] pirazol-5-il) - 3 -piridincarboxamida, 2- [ (Piridin-2 (1H) -on-5-il) metil] amino-N- (cis-4-terbutil-ciclohexil) -3 -piridincarboxamida, 2- [ (Piridin-2 (1H) -on-5-il) metil] amino-N- ( trans-4 -terbutil-ciclohexil) -3 -piridincarboxamida, 2- [ (l-Oxido-4-piridil) metilamino] -N- [4-propil-3- (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [(Piridin-2 ( 1H) -on-5-il) metil] amino-N- [4-etil-3- (trifluoro- metil) fenil] -3 -piridincarboxamida, 2- [ (Piridin-2 (1H) -on-5-il) metil] amino-N- [3, 4-bis (trifluorometil) fenil] -3-piridincarboxamida, 2- [ (l-Metil-piridin-2 ( 1H) -on-5-il) metilamino] -N- [3,4-bis (trifluorometil) -fenil] -3 -piridincarboxamida, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
15. Una preparación farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicación 8 a 14, un tautómero, un ?-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo, y cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 8, o un ?-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado de piridina de la fórmula II: en donde W, Rlf y R2 son como se definen para un compuesto de la fórmula I, e Y es halógeno, con una amina de la fórmula III: ÍÉiíif ?HniliÉA -it**-A^ti??- iiHüMifii -ii l ^¡ R3-NH- (CRR')n-X (III) en donde n, R, R', R3 y X son como se definen para un compuesto de la fórmula I, en la presencia de una base y un compuesto de cobre (I) opcionalmente en la presencia de un solvente inerte; en donde los compuestos de partida II y III anteriores también pueden estar presentes con grupos funcionales en una forma protegida si es necesario, y/o en la forma de sales, en el entendido de que esté presente un grupo formador de sal, y de que sea posible la reacción en forma de sal; se remueven cualesquiera grupos protectores en un derivado protegido de un compuesto de la fórmula I; y si se desea, un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I se convierte en otro compuesto de la fórmula I o en un N-óxido del mismo, un compuesto libre de la fórmula I se convierte en una sal, una sal que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula I se convierte en el compuesto libre o en otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos de la fórmula I se separa en los isómeros individuales. *******^********^^**^*.^* .. ?p***-** * *,. ».J»^a*»,.jJ .jaá¡*.tJ?,jj.^t^au=-HJ.-'?«?^i *¡t, ******£,. RESUMEN La invención se refiere al uso de derivados de 2-amino-nicotinamida de la fórmula I: en donde: n es de 1 hasta e incluyendo 6; W es O ó S; Ri y R3 representa, independientemente uno del otro, hidrógeno, alquilo inferior, o acilo inferior; R2 representan un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno del anillo, y 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno del otro a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono- o polisustituidos; R y R1 son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; X representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno del anillo, y 0, 1, ó 2 heteroátomos seleccionados independien- ° ? :r* a»!* f tf^Hk***** * --*^ *..i .j at -j. temente uno del otro a partir del grupo que consiste en oxígeno y azufre, cuyos grupos en cada caso están insustituidos o mono-o polisustituidos ; o un N-óxido, un posible tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, solo o en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos diferentes, para la preparación de una composición farmacéutica para utilizarse para la terapia de una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de tirosina-cinasa del receptor de VEGF; a nuevos derivados de 2-amino-nicotinamida de la fórmula I, y a procesos para la preparación de los mismos. * * * oz f li<\ ^* *. « ^..'....,a-.^A&4