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MXPA02007239A - Sales de nitrato de agentes antimicrobianos. - Google Patents

Sales de nitrato de agentes antimicrobianos.

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Publication number
MXPA02007239A
MXPA02007239A MXPA02007239A MXPA02007239A MXPA02007239A MX PA02007239 A MXPA02007239 A MX PA02007239A MX PA02007239 A MXPA02007239 A MX PA02007239A MX PA02007239 A MXPA02007239 A MX PA02007239A MX PA02007239 A MXPA02007239 A MX PA02007239A
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MX
Mexico
Prior art keywords
compound
class
amino
phenyl
methyl
Prior art date
Application number
MXPA02007239A
Other languages
English (en)
Inventor
Soldato Piero Del
Original Assignee
Nicox Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nicox Sa filed Critical Nicox Sa
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Abstract

Sales de nitrato de agentes antimicrobianos Para la preparacion de medicamentos anthicrobianos, especificamente medicamentos antiviral antimicoticos y antibacterianos.

Description

SALES DE NITRATO DE AGENTES ANTIMICROBIANOS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a compuestos antimicrobianos, o sus composiciones farmacéuticas, para uso sistémico y no sistémico, para usarse en la terapia antimicrobiana. Se sabe que el amplio uso de agentes antimicrobianos en el tratamiento de infección ha causado el desarrollo de cepas resistentes a esos fármacos, por ejemplo, se puede mencionar el caso de agentes antivirales, antimicóticos y antibacterianos. Esta resistencia generalmente se produce cuando los microorganismos desarrollan mecanismos de crecimiento y reproducción sobre los cuales la terapia antimicrobiana no es efectiva, o cuando los microorganismos producen enzimas que neutralizan al fármaco. La cepa microbiana resistente es capaz entonces de multiplicarse, ocasionando la prolongación y empeoramiento de la enfermedad, con posible difusión de la infección en las comunidades. Este hecho, como se sabe, puede determinar consecuencias notables a un nivel socioeconómico y sanitario. Un método para resolver este problema es incrementar la dosis de fármacos antimicrobianos. Por lo tanto, existe el inconveniente de una incidencia incrementada de efectos colaterales tanto locales como sistémicos. Además, casos de superinfección microbiana que derivan del agente «fiíimicrobiano mismo debido al desequilibrio entre la flora microbiana patógena y no patógena a menudo ocurre. Es bien sabido que los agentes antimicrobianos deben actuar sobre los agentes patógenos que son responsables de proceso insalubre y dejan inalterados a los microbios no patógenos útiles para el organismo. Un enfoque ampliamente seguido para resolver el problema de la resistencia microbiana y/o de la difusión de cepas resistentes a fármacos, ha sido introducir en terapia nuevas moléculas que se pueden usar como agentes antimicrobianos. Los resultados hasta ahora no son satisfactorios. Por lo tanto existe la necesidad de tener fármacos disponibles capaces no sólo de ser activos contra el microorganismo sino también de prevenir y/o reducir la resistencia microbiana y por lo tanto permitir una terapia antimicrobiana completa y efectiva, dichos fármacos siendo efectivos a las dosis mínimas convencionales para evitar los efectos tóxicos colaterales. Entre esos últimos se puede mencionar, por ejemplo, el salpullido de la piel y los efectos sobre el estómago, hígado y riñon. El solicitante ha encontrado de manera sorprendente e inesperada que es posible resolver el problema técnico anterior usando compuestos que han mostrado ser capaces de interactuar efectivamente con microbios y prevenir o reducir la resistencia microbiana. Un objeto de la presente invención es el uso de sales de nitrato de agentes antimicrobianos, o sus composiciones farmacéuticas, para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de enfermedades . ____t.___i.__. ..^Mt,_;.-S._^1^_i- ____._-_fe_-¿_ infecciosas. Preferiblemente, la invención se refiere al uso de sales de nitrato de agentes antivirales, antimicóticos y antibacterianos, o sus composiciones farmacéuticas; los agentes antimicrobianos útiles para preparar las sales de nitrato de la presente invención deben satisfacer la siguiente prueba: en el cultivo de microbios patógenos específicos responsables de las patologías individuales, el agente antimicrobiano es inoculado a una concentración tal como para que resulte efectivo como agente antimicrobiano y como para que no produzca citotoxicidad en células de mamífero. Véase, por ejemplo, la prueba de la dilución in vitro sobre el medio reportado en los ejemplos para los agentes antimicrobianos. Muy específicamente, la presente invención se refiere al uso de sales de nitrato de compuestos, o sus composiciones farmacéuticas, para preparar medicamentos útiles en el tratamiento de enfermedades infecciosas como agentes antimicrobianos, dichos compuestos siendo preferiblemente seleccionado de las siguientes clases: clase I) ( I) en donde: R = H, Cl o dimetilamino, R2 = H, OH, o valencia libre, R3 = H, CH3, cuando R2 es valencia libre con el doblete del enlace C-R3 forma un doble enlace y R3 es metileno, R5 = H, CH2OH, o uno de los siguientes sustituyentes.' ( IA) (IB) (IC) ( ID) clase II) t. ^__^___ . _j_>^__A____--->A-_«-_---1 en donde: X y Y, diferentes una de la otra, son C o N, Re - ciclopropilo, C2H5, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-fluoroetilo, R7 =H, amino, CH3, Re =H o F, cuando Y = N, Rs es valencia libre y es el doblete libre sobre el átomo de nitrógeno, Rg = H, CH3 o uno de los siguientes sustituyentes: / \ — N N M (IIA) en donde M = H, CH3, C2H5> OH, (I B) (IIC) (IID) (HE) en donde T-i es H, OH I i , i ,_SM_*,«_*??«í. Ifit II i II liiMii _ ili fiBiri ?li_iti-g?íií ' 1 -fl-Í ¡ Rs y Rg tomados en conjunto forman el radical bivalente que tiene la fórmula: — 0-CH2-0— (IIP), R-io = H, Cl, F, cuando X = N, R10 es valencia libre y es el doblete libre sobre el átomo de nitrógeno, R6 y Río tomados en conjunto forman los siguientes radicales bivalentes: — CH. -CH, ( IIM) ( IN) (?IO) -S-CH_-CE__- (IIQ) cuando X en la fórmula (II) = N, Río es valencia libre y forma un doble enlace con el átomo de carbono adyacente al nitrógeno; clase Illa): COOR 11 (Illa) en donde: Z = S, C, R11 = H, pivailoximetiieno de la fórmula (lllaF), en donde T2 es el grupo terbutilo, R?2 es Cl, CH3, acetiloximetileno de la fórmula (lllaF), en donde T2 es CH3, 2-propenilo o uno de los siguientes sustituyentes: ( IIaF) (I laB) (IllaC) R13 = amino, OH o el sustituyente (lllaD): (I aD) (I IaE) R14 es fenilo, 4-hidroxifenilo, o el radical (lllaE); Clase lllb) ( ib) en donde: X = CH, N, Y = C,N, R15 = COOH, COO', (CH3)3CCOOCH2OCO- o (CH3)2CHOCOOCH(CH3)OCO-, R16 = H..CH3, C2H5, -CH=CH2, NH2COOCH2-, CH3COOCH2-, o uno de los siguientes sustituyentes: (IIIbA) (IlIbC) (IIIbD) (IIIbE) (IIIbF) (II bG) CH, (IIIb?) (IIIbL) (IIIbM) (IIIbN) ? í_____á_á_3. en donde R15 es un anión carboxilado R^ es un radical seleccionado de los siguientes: (lllbL), (lllbM) o (lllbN) R17 = OH, OCH3, C2H5, -OCH2COOH, -CH2COOH; clase lile) (IIICF) (IIICG) en donde: Ris es uno de los siguientes sustituyentes: •CH_SCH_ (IIICA) (IIICB) (IIICD) R19 = CH3COOCH2-, o uno de los siguientes grupos: ( ICH) (IIICL) (IIICM) (II?CN) clase IVa: COOR 2, 1 (iva) en donde: R20 es uno de los siguientes sustituyentes: (IVaA) (IYaB) (IVaC) (IVaD) (ivaE) (ivaF) (IVaG) (IvaH) NH3 -HNCO (CH_) 3CHCOO? (IvaP) R21 = H, el radical (lllaF) con T2 = terbutilo, CH(CH3)OCOOC2H5 o uno de los siguientes sustituyentes: -CH2CH2N(CH2CH3)2.HI (IVaR), ( vas) ( vat) (ivaü) clase IVb) (ivb) en donde: R22 = H, CH3, R23 se selecciona de los siguientes grupos: -CH2CH2NHCH=NH (IVbD) (IVbA) (IVbC) clase IVc en donde: R33, R34, R36, iguales o diferentes unos de otros, son H, CH3; R35 = H, -CH2OCONH2, clase V) NH. (V) en donde R24 = H, Br, OCH3l CH3OCH2CH20-; clase VI) ^^ "55 (VI) en donde: R25 es uno de los siguientes sustituyentes: H (VID) (VIS) clase Vil) ° 0 ( il) __ _A_ .»___..__ ,_¿_ , _tti<MUAtÉha^MU|MÉMM|Mfa_aÍÉ____l. en donde R26 = H, o uno de los siguientes sustituyentes: benzoilo, acetilo, 3-metil-2-butenoilo, carbamoilo, aminotioxo NH2C(S)- 2-piridinilo, pirazinilo, 2-pirimidinilo, 2-tiazolilo, salicil-4-ilo, 6-cloro-piridazin-3-ilo, 1-etil-1 ,2-dihidro-2-oxo-pirimidin-4-ilo, 5,6-dimetoxi-pirimidin-4-ilo, 2,6-dimetoxi-pirimidin-4-ilo, 4-metil-pirimidin-2-llo, 5-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4,6-dimetil-pirimidin-2-ilo, 6-metoxi-2-metil-pirimidin-4-ilo, 5-metil-pirimidin-2-ilo, 2,6-dimetilpirimidin-4-llo, 3-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pir¡dazin-3-ilo, 4,6-dietil-1 ,3,5-triazin-2-ilo, 5-etil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-metilo-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, 4-metoxi-1 ,2,5-tiadiazol-3-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, 4,5-dimetil-oxazol-2-ilo, 3,4-dimetil-isooxazol-5-ilo, 4,5-dimetil-2-oxazoliloaminoiminometilo, 5-metilo-isooxazol-3-ilo, 1 -fenil- IH-pirazol-5-ilo, 4-metilamino sulfonilofenilo, 4-aminosulfonilofenilo, 3,4-dimetilobenzoilo, 4-isopropoxibenzoilo; clase VIII) en donde: R27 = H, 4,6-dimetil-pirimidin-2-ilo; R2s = 2,4-diamino-6-carboxifenilp, 2,4-diaminofenilo, 3-car boxi-4-hidroxifenilo; jiáiil.iifcimli Éihiiiii 1 iir n?ll1 ^ -^^^-^*. -^^ *-> clase IX) (IX) en donde: R29 = H , OH , R30 = COOH, fenoxicarbonilo, 4-(amino)fenilsulfinilo, hidrazin-carbonilo; clase X) (X) en donde: R31 = amino, NH-CH2-, bencilamino, R32 = amino, 4-(hidroxietilamino)fenilo, -N=C(NH2)2, 4-(amino)fenilo, 4-(aminometil)fenilo, 4-(carboximetilamino)fenilo, 4-(carboxipropionilamino)fenilo, 2-amino-tiazol-5-ilo; clase XI) t^^^^^tí__________i__ -_ __ lÜ H^^m en donde: M = O, S, R53 = amino, -NHNH2, o uno de los siguientes sustituyentes: (XIA) (X B) (XIC) (XID) clase XII) (XII) _tllt?tll?_i_m ???r^Aa"^í^»ia ^°j-aü' en donde: R37 = Cl, OH; clase Xllla) en donde: R3s = H, acetilo, COC2H5 (propionilo), R39 = H, propionilo, COC3H7 (butirilo), COCH2CH(CH3)2 (isovalerilo), RAO - H, propionilo, (XIIIaB) clase Xlllb) (Xlllb) en donde: R47 = H, CH3, W = CO (carboniolo), -N(CH3)CH2-, Rs = H, o RA8 junto con W forma el radical bivalente: CH20(CH2)2OCH3 I 'H^ H CH- (XIIIbA) clase XlVa) (XlVa) en donde: R2 = OH, amino, RA3 = H, R-4-amino-2-hidroxibutirilo, (S)-4-amino-2-hidroxibutirilo, R Í = H, OH, Clase XlVb) t_ii_j.it ___,.i_____-._-_j_t_-i___ (xivb) en donde: F e = -CH2OH, -CHO, clase XIVc) (XIVC) en donde: R49 = -CH3, C4Hg," clase XlVd) (X Vd) en donde: R51 = 3-amino-6-(aminometil)-3,4-dihidro-2H-piran-2-ilo: (XTVdA) clase XlVe) OR, 6,1 OH (XlVe) en donde: Reo = OH, amino, Reí = H o uno de los siguientes sustituyentes: (XIVeA) (XIVeB) clase XV) R54 = CH3, ciclopentilo; clase XVIa) (xvia) en donde: Xb = N, C, R55 = H, amino, Rdß = H, OH, amino, R57 = ß-D-ribofuranosilo o 4-acetoxi-3-(acetoximetil)-1 -butilo; clase XVI b) ( VTb) en donde: R58 = H, amino, R59 =CH2?CH2CH2OH, CH2OCH(CH OH) CH2OH, CH2OCH2CH2OCOCH(NH2)CH(CH3)2, ß-D-(2,3-didesoxi)ribofuranosilo; clase XVII): los siguientes compuestos: 0-2-amino-2-desoxi-a-D-glucopiranosil-(1 • 4 )-0-[3-desoxi-3-(metil-amino)-a-D-xilopiranosil-(l •6)]-2-desoxi-D-estreptamina (Gentamicina A), 1-(2-hidroxietil)-2-metil-5-nitroimidazol(Metronidazol), ácido (S)-2-amino-5-[(aminoiminometil)amino]pentanoico (Arginina), (+)-2,2'-(etilendiimino)di-1 -butanol (Etambutol), 1-aminoadamantano (Amantadina), 2',3'-di- desoxicitidina (zalcitabina), Pirazinamida, Morfazinamida, Acetilsulfametoxipirazina, Clofazimina, Cicloserina, Estreptonicizida, Desoxidihidroestreptomicina, Mikamicina, Rosaramicina, Carbomicina, Alexidina, Ambazona, Cloxiquina, Nega micha, Nitroxolina, porfiromicina, Taurolidina, yoduro de tibezonio, Apramicina, Teicoplanina, Vancomicina, Tiabendazol, Mebendazol, Albendazol, Acranil, Anisomycina, Dimetridazol, Diminaceno, Aceturato, Eflomitina, Halofuginona, Homidio, Hidroxiestilbamidina, Imidocarb, Ipronidazol, Lauroguadina, Nimorazol, Oxofenarsina, Pentamidina, fenamidina, propamidina, puromicin, Pirimetamina, Quinacrina, Quinapiramina, Quintina, Secnidazol, Estilbamidina, Tinidazol. En la clase I: cuando Ri = H, R2 = OH, R3 = CH3, R4 = H, R5 = (IA), el compuesto se conoce como Apiciclina, cuando R1. = Cl, R2 = OH, R3 = CH3, R4 = H, R5 = H, el compuesto se conoce como Clortetraciclina, cuando R-, = Cl, R2 = OH, R3 = CH3, R = H, R5 = CH2OH, el compuesto se conoce como Clomociclina, cuando R-i = Cl, R2 = OH, R3 = H, R4 = H, R5 = H, el compuesto se conoce como Demeclociclina, cuando Ri = H, R2 = H, R3 = CH3) R4 = OH, R5 = H, el compuesto se conoce como Doxiciclina, cuando R = H, R2 = OH, R3 = CH3, R4 = H, R5 = (IB), el compuesto se conoce como Guameciclina, cuando R-i = H, R2 = OH, R3 = CH3, R4 = H, R5 = (ID), el compuesto se conoce como Limeciclina, cuando R1 = Cl, R2 = valencia libre y con el doblete del enlace del enlace C-R3 forma un doble enlace, y R3 is metileno, RA = OH, R5 = H, el compuesto se conoce como Meclociclina, cuando Ri = H, R2 = valencia libre y con el doblete del enlace del enlace C-R3 forma un doble enlace, y R3 is metileno, R4 = OH, R5 = H, el compuesto se conoce como Metaciclina, cuando R1 = dimetilamino, R2 = H, R3 = H, R = H, R5 = H, el compuesto se conoce como Minociclina, cuando R1 = H, R2 = OH, R3 = H, R = OH, R5 = H, el compuesto se conoce como Oxitetraciclina, cuando R-, = H, R2 = OH, R3 = CH3, R = H, R5 = H, Rs = (IC), el compuesto se conoce como Pipaciclina, cuando R-¡ = H, R2 = OH, R3 = CH3, R4 = H, R5 = H, el compuesto se conoce como Tetraciclina, cuando R1 = H, R2 = H, R3 = H, R4 = H, R5 = H, el compuesto se conoce como Sanciclina. En la clase II: cuando R6 = ciclopropilo, R7 = H, Re = F, Rg = (HA) con M= H, R10 = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Ciprofloxacina, cuando R6 = ciclopropilo, R7 = H, Rs = F, Rg = (IIF), R10 = Cl, X = Y = C, el compuesto se conoce como Clinaloxacina, cuando R6 = 4-fluorofenilo, R7 = H, Rs = F, Rg = (IID), R 0 = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Difloxacina, cuando R6 = C2H5= R7 = H, Rs = F, R9 = (HA) con M= H, R10 = valencia libre, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Enoxacina, cuando Rß = ciclopropilo, R - H, R8 = F, Rg = (HA) con M= C2H5, R10 = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Enrofloxacina, cuando R6 = fluoroetilo, R7 = H, R8 = F, Rg = (HA) con M= CH3» R10 = F, X = Y = C, el compuesto se conoce como Fleroxacina, cuando R6 con R10 forma el radical bivalente (HM), R7 = H, R8 = F, Rg = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Flumequina, cuando R6 = ciclopropilo, R7 = CH3, Rs = F, Rg = (IIB), R10 = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Grepafloxacina, cuando R6 = etilo, R7 = H, R8 = F, Rg = (HB), R10 = F, X = Y = C, el compuesto se conoce como Lomefloxacina, cuando Re con R 0 forma el radical bivalente (IIM), R = H, R8 = F, Rg = (HE) con Ti = OH, X = Y = C, el compuesto se conoce como Nadifloxacina, cuando Rß = C2H5, R7 = H, R8 = H, Rg = CH3, R10 = valencia libre, X = N, Y~ C, el compuesto se conoce como ácido nalidíxico, cuando R6 = C2H5, R7 = H, R8 = F, R9 = (HA) con M= H, R10 - H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Norfloxacina, cuando Re con R10 forma el radical bivalente (UN), R7 = H, R8 = F, Rg = (HA) con M = CH3, X = Y = C, el compuesto se conoce como Ofloxacina, cuando Rß = C2H5, R7 = H, Rs y Rg forman el radical bivalente (IIP), R10 = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como ácido oxolínico, cuando Rß con R10 forma el radical bivalente (NO), R = H, R8 = F, Rg = (IIH), X = Y = C, el compuesto se conoce como Pazufloxacina, cuando R6 = etilo, R7 = H, R8 = F, R9 = (HA) con M = CH3, Río = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Pefloxacina, cuando Rß = C2Hs, R7 = H, R8 = valencia libre, R9 = (HA) con M-H, R10 = valencia libre, X = Y = N, el compuesto se conoce como ácido Pipemídico, cuando R = C2H , R7 = H, R8 = valencia libre, Rg = (HE) con Ti = H, R10 = valencia libre, X = y = N, el compuesto se conoce como ácido piromídico, cuando Rß con R10 forma el radical bivalente (IIQ), R = H, R8 = F, Rg = (HA) con M = CH3, X = Y = C, el compuesto se conoce como Rufloxacina, cuando Rß = ciclopropilo, R7 = amino, R8 = F, R9 = (IIC), R10 = F, X = Y = C, el compuesto se conoce como Sparfloxacina; cuando R6 = 2,4-difluorofenilo, R7 = H, Rs = F, R9 = (IIF), R10 = valencia libre, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Tosufloxacina, cuando R6 = 2,4-difluorofenilo, R7 = H, R8 = F, Rg = (HG), R10 = valencia libre, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Trovafloxacina, cuando R6 = ciclopropilo, R7 = H, R8 = F, R9 = (HD), R10 = H, X = Y= C, el compuesto se conoce como Danofloxacina, cuando R6 = 4- fluorofenilo, R7 = H, Rs = F, Rg = (HA), con M = H, R10 = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Sarafloxacina. En la clase Illa: cuando Rn = H, R12 = Cl, R13 = amino, R = fenilo, Z = S, el compuesto se conoce como Cefaclor, cuando Rn = H, R12 = CH3, R13 = amino, R?4 = 4-hidroxifenilo, el compuesto se conoce como Cefafroxil, cuando Rn = H, R12 = (IllaB), R13 = amino, R?4 = 4-hidroxifenilo, Z = S, el compuesto se conoce como Cefatrizina, cuando Rn = H, R12 = (IllaC), R13 = (HlaD), R?4 = 4-hidroxifenilo, Z = S, el compuesto se conoce como Cefpiramida, cuando Rn = H, R12 = 2-propenilo, R13 = amino, R?4 = 4-hidroxifenilo, Z = S, el compuesto se conoce como Cefprozil, cuando Rn = H, R12 = CH3, R13 = amino, RH = (HIaE), Z = S, el compuesto se conoce como Cefroxadina, cuando Rn = H, R12 = CH3, R13 = amino, R?4 = fenilo, Z = S, el compuesto se conoce como Cefalexina, cuando Rn = H, R12 = CH3, R13 = (lllaF) con T2 = CH3, R = fenilo, Z = S, el compuesto se conoce como Cefaloglicina, cuando Rn = H, R12 = CH3, R13 = amino, R?4 = (lllaE), Z = S, el compuesto se conoce como Cefadrina, cuando Rn = H, R12 = Cl, R13 = amino, R = fenilo, Z = C, el compuesto se conoce como Loracarbef, cuando Rn = (lllaF) con T2 = ter-butilo, R?2 = CH3, R13 = amino, R? = fenilo, Z = S, el compuesto se conoce como pivcefalexina, cuando Rn = H, R12 = (IllaC), R13 = OH, Ri4 = fenilo, Z = S, el compuesto se conoce como Cefarnandol. En la clase lllb: cuando R15 = (CH3) 3CCOOCH2OCO-. Riß = NH2COOCH2-, C2H5l X = CH, Y = C, el compuesto se conoce como Cefcapeno pivoxilo, cuando R15 = COO", R?6 = (HllbL), R17 = metoxilo, X = Y = N, el compuesto se conoce como Cefclidina, cuando R15 = COOH, R1ß = -CH=CH2) R17 = OH, X = N, Y = C, el compuesto se conoce como Cefdinir, cuando R15 = COOH, R16 = (lllbA), R17 = OCH3, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Cefditoren, cuando Ri5 = COO", R16 = (llllbM), R17 = OCH3, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Cefepima, cuando R15 = COOH, R?6 = CH3> R17 = OCH3) X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Cefetamet, cuando R15 = COOH, R16 = -CH=CH2, R17 = -OCH2OCOOH, X = N, Y = C, el compuesto se conoce como Cefixima, cuando R15 = COOH, R1ß = (HlbC), R17 = OCH3> X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Cefmenoximet, cuando R15 = COO", R1ß = (lllbN), R17 = OCH3l X = Y = N, el compuesto se conoce como Cefozopran, cuando R15 = (CH3)2CHCOOCH(CH3)OCO-, R1ß = C2H5. R17 = OCH3, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Cefpodoxima Proxetil, cuando R15 = COOH, R1ß = (HlbD), R17 = OCH3> X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Cefteram, ttllfllt„M[il. --i-"*-J--- cuando R15 = COOH, R1ß = H, R17 = -CH2COOH, X = CH, y = C, el compuesto se conoce como Ceftibuten, cuando R15 = COOH, R16 = (IMbH), Ri7 = OCH3, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Ceftriaxona , cuando R15 = COOH, R16 = (lllbE), Ri7 = OCH3, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Cefuzonam, cuando R15 = COOH, R16 = (HlbF), R17 = OCH3, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Cefodizima, cuando Ri5 = COOH, R16 = -CH3COOCH2-, Ri7 = OCH3> X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Cefotaxima, cuando R15 = COOH, R16 = (HlbG), R17 = OCH3, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Ceftiofur. En la clase lile: cuando Ris = (MIcD), R?9 = (HIcH), el compuesto se conoce como Cefotiam, cuando Ris = (HIcE), R19 = H, el compuesto se conoce como Ceftizoxima, cuando R?8 = (HIcF), Rig = (HIcN), el compuesto se conoce como Cefazolina, cuando Ris = (HIcG), R19 = (lllcM), el compuesto se conoce como Ceforanida, cuando Ris = (IHcA), R19 = (lllcL), el compuesto se conoce como Cefminox, -rfcáiMÉiftÉÉI-*8»- -- •** -*-*** * * -**>—*>->>*-*> __Ü_1*Ü cuando Ris = (HIcB), Rig = -CH3COOCH2-, el compuesto se conoce como Cefalosporina C. En la clase IVa: cuando R o = (IVaF) y R21 = H, el compuesto se conoce como Amdinocilina, cuando R2o = (IVaF) y R21 = (lllaF) con T2 = ter-butilo, el compuesto se conoce como Amdinocilina pivoxilo, cuando R2o = (IVaA) y R21 = H, el compuesto se conoce como Amoxicilina, cuando R20 =('VaB) y R21 = H, el compuesto se conoce como Ampicilina, cuando R2o = (IVaM) y R21 = H, el compuesto se conoce como Apalcilina, cuando R20 = (IVaG) y R21 = H, el compuesto se conoce como Aspoxicilina, cuando R20 = (IVaB ) y R21 = -CH(CH3)OCOOC2H5. el compuesto se conoce como Bacampicilina, cuando R2o = (IVaE) y R21 = H, el compuesto se conoce como Cyclacilina, cuando R20 = (IVaC) y R21 = H, el compuesto se conoce como Epiciiina, cuando R20 = (IVaC) y R2? = H, el compuesto se conoce como Hetacilina, cuando R20 = (IVaC) y R21 = (IVaS), el compuesto se conoce como Lenampicilina, cuando R20 = (IVa) y R21 = H, el compuesto se conoce como Mezlocilina, cuando R2o = (IVaD) y R21 = (IVaR), el compuesto se conoce como yodhidrato de penetamato, cuando R2o = (IVaP) y R21 = H, el compuesto se conoce como Penicilina N, cuando R20 = (IVaB) y R21 = (lllaF) con T2 = ter-butilo, el compuesto se conoce como Pivampicilina, cuando R2o = (IVaN) y R2? = H, el compuesto se conoce como Quinacilina, cuando R20 = ( IVaB ) y R21 = ( IVaU) , el compuesto se conoce como Sultamicilina, cuando R2o = (IVaB) y R21 = (IVaT), el compuesto se conoce como Talampicilina. En la clase IVb: cuando R22 = CH3, R23 = (IVbA), el compuesto se conoce como Meropenem, cuando R22 = H, R23 = (IVbC), el compuesto se conoce como panipenem, cuando R22 = H, R23 = (IVbD), el compuesto se conoce como Imipenem.
En la clase IVc: cuando R33 = CH3, R3 = CH3, R35 = H, R36 = CH3, el compuesto se conoce como Aztreonam, cuando R33 = H, R34 = H, R35 = -CH2OCONH2, R36 = H, el compuesto se conoce como Carumonam. En la clase V: cuando R24 = Br, el compuesto se conoce como Brodimoprim, cuando R24 = OCH3, el compuesto se conoce como Trirnetoprim, cuando R2 = CH3CH2CH2O- el compuesto se conoce como Tetroxoprim. En la clase VI: cuando R25 = (VID), el compuesto se conoce como Furaltadona, cuando R25 = (VIC), el compuesto se conoce como cloruro de furazolio, cuando R25 = (VIE), el compuesto se conoce como Nifurfolina, cuando R25 = (VIA), el compuesto se conoce como Nifurpirinol, cuando R25 = (VIB), el compuesto se conoce como Nifurprazina. En la clase Vil: cuando R2ß = H, el compuesto se conoce como Sulfanilamida, cuando R26 = benzoilo, el compuesto se conoce como Sulfa-benzamida, cuando R26 = acetilo, el compuesto se conoce como Sulfacetamida, .^ __ ___*_«. * . „!____ _____ cuando R26 = 3-metil-2-butenoilo, el compuesto se conoce como Sulfadicramida, cuando R26 = carbamoilo, el compuesto se conoce como Sulfa- nililurea, cuando R26 = NH2C(S)- el compuesto se conoce como Sulfa- tiourea, cuando R26 = 2-piridinilo, el compuesto se conoce como Sulfapiridina, cuando R26 = pirazinilo, el compuesto se conoce como Sulfapirazina, cuando R26 = 2-pirimidinilo, el compuesto se conoce como Sulfadiazina, cuando R26 = 2-tiazolilo, el compuesto se conoce como Sulfa- tiazol, cuando R26 = salicil-4-ilo, el compuesto se conoce como 4- ácido sulfanilamidosalicílico, cuando R26 = 6-cloro-piridazinil-3-ilo, el compuesto se conoce como Sulfaclorpiridazina, cuando R2ß = 1 -etil-1 ,2-dihidro-2-oxo-pirimidin-4-ilo, el compuesto se conoce como Sulfacitina, cuando R2ß =5,6-dimetoxi-pirimidin-4 -ilo, el compuesto se conoce como Sulfadoxina, cuando R26 = 2,6-dimetoxi-pirimidin-4-ilo, el compuesto se conoce como Sulfadimetoxina cuando R26 = 4-metil-pirimidin-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfamerazina, cuando R26 = 5-metoxi-pirimidin-2-ilo el compuesto se conoce como Sulfameter, cuando R26 = 4,6-dimetil-pirimidin-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametazina, cuando R2ß = 6-metoxi-2-metil-pirimidin-4-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametomidina, cuando R26 = 5-metil-pirimidin-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfaperina, cuando R26 = 2,6 -dimetilpirimidin-4 -ilo, el compuesto se conoce como Sulfisomidina, cuando R26 = 3-metoxi-pirazin-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfaleno, cuando R2ß = 6 -metoxi-piridazin-3 -ilo, el compuesto se conoce como Sulfametoxipiridazina, cuando R26 = 4,6-dietil-1 ,3,5-triazin-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfasimazina, cuando R ß = 5-etil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfaetidol, cuando R26 = 5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametizol, cuando R26 = 4-metoxi-1 ,2,5-tiadiazol-3-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametrol, cuando R26 = 4-metil-tiazol-2-ilo, el compuesto se conoce como ~ Sulfametiltiazol, cuando R2ß - 3-metil-isotiazol-5-ilo, el compuesto se conoce como Sulfasomizol, cuando R26 = 4,5-dimetil-oxazol- 2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfamoxol, cuando R 6 = 3,4-dimetil-¡soxazol-5-ilo, el compuesto se conoce como Sulfisoxazol, cuando R26 = 4,5-dimetil-2-oxazolilaminoiminometil, el compuesto se conoce como Sulfaguanol, cuando R26 = 5-metil-isoxazol-3-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametoxazol, cuando R26 = 1-fenil-1H-pirazol-S-ilo, el compuesto se conoce como Sulfafenazol, cuando R2ß = 4-metilamino sulfonilfenilo, el compuesto se conoce como 4'-(metilsulfamoil)sulfanilanilida, cuando R2ß = 4-aminosulfonilfenilo, el compuesto se conoce como sulfaniiilsulfanilamida, cuando R26 = 3,4-dimetilbenzoilo, el compuesto se conoce como N-sulfanil-3,4-xilamida, cuando R26 = 4-isopropoxibenzoilo, el compuesto se conoce como Sulfaproxilina. En la clase VIH: cuando R2 = H, R2S = 2,4-diamino-6-carboxifenilo, el compuesto se conoce como Sulfacrisoidina, cuando R27 = H, R28 = 2,4-diaminofenilo, el compuesto se conoce como Sulfamidocrisoidina, cuando R27 = 4,6-dimetil-pirimidin-2-ilo, R28 = 3-carboxi-4-hidroxifenilo, el compuesto se conoce como Salazo sulfadimidina. En la clase IX: cuando R29 = OH, R3o = COOH, el compuesto se conoce como ácido p-aminosalicílico cuando R29 = OH, R30 = hidrazinocarbonilo, el compuesto se conoce como p-Aminosalicilhidrazida, cuando R29 = OH, R30 = fenoxicarbonilo, el compuesto se conoce como fenilaminoacetato, cuando R2g = H, R3o = 4-(amino)fenilsulfinilo, el compuesto se conoce como 4,4' -Sulfinildia nilina. En la clase X: cuando R31 = amino, R32 = 4-(hidroxietilamino)fenilo, el compuesto se conoce como 2-p-Sulfanililanilino etanol, ._-^_.^_-_^_*«_a_«-_»- . cuando R31 = amino, R32 = -N=C(NH )2, el compuesto se conoce como Sulfaguanidina, cuando R31 = NH2-CH2, R32 = amino, el compuesto se conoce como Mafenida, cuando R3? = bencilamino, R32 = amino, el compuesto se conoce como Bencilsulfamida, cuando R31 = amino, R32 = 4-(carboximetilamino)fenilo, el compuesto se conoce como Acediasulfona, cuando R31 = amino, R32 = 4-(amino)fenilo, el compuesto se conoce como Dapsona, cuando R31 = amino, R32 = 4-(carboxipropionilamino) fenilo, el compuesto se conoce como succisulfona, cuando R31 = amino, R32 = 4-(aminometil)fenilo, el compuesto se conoce como p -Sulfanililbencilamina, cuando R31 = amino, R32 = 2-amino-tiazol-S-ilo, el compuesto se conoce como Tiazolsulfona. En la clase XI: cuando R52 = C2Hs, R53 = amino, M = S, el compuesto se conoce como Etionamida, cuando R52 = H, R53 = -NHNH2, M = O, el compuesto se conoce como Isoniazid, cuando R 2 = H, R53 = amino, M = S, el compuesto se conoce como Protionamida, cuando R52 - H, R53 = (XIA) , M = O, el compuesto se conoce como Sulfoniazida, cuando R52 = H, R53 = (XIB), 1 M = O, el compuesto se conoce como Verazida, cuando R52 = H, R53 = (XIC), M = O, el compuesto se conoce como Opiniazida, cuando R52 = H, R53 = (XID), 1 M = O, el compuesto se conoce como Salinazid, cuando R52 = H, R53 = (XIE), 1 M = O, el compuesto se conoce como Furonazida, cuando R52 = H, R53 = (XIF), M = O, el compuesto se conoce como Gliconiazida. En la clase XII : cuando R37 = Cl, el compuesto se conoce como Clindamicina, cuando R3 = OH, el compuesto se conoce como Lincomicina. En la clase Xllla: cuando R38 = acetilo, R3g = isovalerilo, R40 = H, R41 = H, el compuesto se conoce como Josamicina, cuando R3S = propionilo, R8 = propionilo, R^ = H, RAÍ = H, el compuesto se conoce como Midecamicina, cuando R3S = H, R3g = butirilo, R o = propionilo, R4? = H, el compuesto se conoce como Roquitamicina, cuando R38 = H, R3g = H, R O = H, FUi = (XlllaB), el compuesto se conoce como Espiramicina I, cuando R38 = acetilo, R3g = H, R40 = H, R ? = (XlllaB), el compuesto se conoce como Espiramicina II, cuando R38 = propionilo, R3g = H, R40 = H, R4? = (XlllaB), el compuesto se conoce como Epiramicina lll, cuando R3S = H, R3g = isovalerilo, RAO = H, R41 = H, el compuesto se conoce como Leucomicina. En la clase Xlllb: cuando R^ = H, R^ = H, W = -N(CH3)CH2-, el compuesto se conoce como Azitromicina, cuando R47 = CH3, R48 = H, W = carbonilo, el compuesto se conoce como Claritromicina, cuando FU7 = H, RAS = H, W = carbonilo, el compuesto se conoce como Eritromicina, cuando R4 = H, R48 y W forman juntos (XlllbA), el compuesto se conoce como Diritromcina. En la clase XlVa: cuando R 2 = OH, R43 = (S)-4-amino-2 -hidroxibutirilo, _ U = OH, R 5 = OH, el compuesto se conoce como Amikacina, cuando R 2 = amino, R43 = (R)-4-amino-2-hidroxibutirilo, R A = H, R45 = H, el compuesto se conoce como Arbekacina, cuando R« - amino, R 3 * H, R*4 = H, R S = H, el compuesto se conoce como Dibekacina, cuando R^ = amino, F 3 = H, R^ = OH, R« = H, el compuesto se conoce como Tobramicina . 5 En la clase XlVb: cuando R46 = -CH2OH. el compuesto se conoce como Dihidroestreptomicina, cuando R^ = -CHO, el compuesto se conoce como Estreptomicina. 10 En la clase XIVc: cuando R g = CH3, el compuesto se conoce como Espectinomicina, cuando * = C4Hg, el compuesto se conoce como Trospectomicina. 15 En la clase XlVd: cuando R50 = H, R51 = (XIVdA) , el compuesto se conoce como Micronomicina, cuando R50 = C2H5, R51 = 3-amino-6-(aminometil)-3,4-dihidro-2H- piran-2-ilo, el compuesto se conoce como Netilmicina. 20 cuando R50 = H, R51 = 3 -amino-6-(aminometil)-3,4-dihidro-2H- piran-2-ilo, el compuesto se conoce como Sisomicina. En la clase XlVe: cuando R6o = amino, R6? = (XIVeA) el compuesto se conoce como Neomicina, cuando R6o = OH, R6? = (XIVeB) el compuesto se conoce como Paromicina, cuando Rdo = amino, Reí = H, el compuesto se conoce como Ribostamicina. En la clase XV: cuando R5 = CH3, el compuesto se conoce como Rifampin, cuando R54 = cilopentilo, el compuesto se conoce como Rifapentina. En la clase XVIa: cuando Xb = N, R55 = H, R56 = OH, R57 = ß-D-ribofuranosilo, el compuesto se conoce como Inosina, cuando Xb = N, R55 = amino, R56 = H, R57 = 4-acetoxi-3- (acetoximetil)l-butiilo, el compuesto se conoce como Famciclovir, cuando Xb = C, R55 = H, R56 = amino, R57 = ß-D-ribo- furanosilo, el compuesto se conoce como Tubercidina. En la clase XVIb: cuando R58 = H, R5g = ß-D-(2,3-didesoxi)ribofuranosilo, el compuesto se conoce como Didanosina, cuando Rss = amino, Rs = CH2OCH2CH2OH, el compuesto se conoce como Aciclovir, cuando R5ß = amino, R 9 = CH2OCH2CH2?COCH(NH2)CH(CH3)2, el compuesto se conoce como Valaciclovir, cuando R58 = amino, R59 = CH2OCH(CH2OH)CH2OH, el compuesto se conoce como Ganciclovir. Se prefieren los siguientes compuestos: En la clase I: cuando Ri = H, R2 = H, R3 = CH3, R4 = OH, R5 = H, el compuesto se conoce como Doxiciclina, cuando Ri = H, R2 = OH, R3 = H, R = OH, R5 = H, el compuesto se conoce como Oxitetraciclina, cuando Ri = H, R2 = OH, R3 = CH3, R = H, R5 = H, el compuesto se conoce como Tetraciclina. En la clase II: cuando R6 = ciclopropilo, R7 = H, R8 = F, Rg = (HA) con M= H, Río = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Ciprofloxacina, cuando R6 = C2H5, R7 = H, R8 = H, R9 = CH3, Río = valencia libre, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como ácido nalidíxico, cuando R6 = C2H5= R7 = H, Rs = F, Rg = (HA) con M= H, R?0 = H, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Norfloxacina, cuando R6 con Río forma el radical bivalente (HN), R7 = H, R8 = F, R9 = (HA) con M = CH3) X = Y = C, el compuesto se conoce como Ofloxacina. En la clase Illa: cuando Rn = H, R?2 = Cl, R?3 = amino, R = fenilo, Z - S, el compuesto se conoce como Cefaclor , cuando Rn = H, R12 = CH3, R13 = amino, R = fenilo, Z = S, el compuesto se conoce como Cephalexina, cuando Rn = H, R 2 = (IllaC), Ri3 = OH, R14 = fenilo, Z = S, el compuesto se conoce como Cefamandol. En la clase lllb: cuando R15 = COOH, Ri6 = etenilo, Ri7 = -OCH2OCOOH, X = N, Y = C, el compuesto se conoce como Cefixima, cuando R?5 = (CH3)3CHOCOOCH(CH3)OCO-, R?6 = C2H5, R17 - OCH3, X = N, Y = C, el compuesto se conoce como Cefpodoxima Proxetil, cuando R15 = COOH, R16 = (HlbF), R17 = OCH3, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Cefodizima. En la clase lile: cuando Ris = (HIcF), R?9 = (lllcN) , el compuesto se conoce como Cefazolina. En la clase IVa: cuando R2o = (IVaA) y R2? = H, el compuesto se conoce como .Amoxilina, cuando R2o = (IVaB) y R2? = H, el compuesto se conoce como Ampicilina, cuando R20 = (IVaM) y R2? = H, el compuesto se conoce como Apalcilina.
En la clase IVb: cuando R22 = H y R23 = (IVbD), el compuesto se conoce como Irnipenem. En la clase IVc: cuando R33 = CH3, R3 = CH3, R35 = H, R36 = CH3, el compuesto se conoce como Aztreonam. En la clase V: cuando R24 = OCH3, el compuesto se conoce como Trimetoprim. En la clase VI: cuando R25 = (VIE) el compuesto se conoce como Nifurfolina. En la clase Vil: cuando R26 = 5-metil-isoxazol-3-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametoxazol. En la clase X: cuando R3? = amino, R32 = 4-(amino)fenilo, el compuesto se conoce como Dapsona. En la clase XI: cuando R52 = C2H5, R53 = amino, M = S, el compuesto se conoce como Etionamida, cuando R52 = H, R53 = -NHNH2, M = O, el compuesto se conoce como Isoniazid.
En la clase Xlllb: cuando FU. = H, R48 = H, W = -N(CH3)CH2-, el compuesto se conoce como Azitromicina, cuando R*7 = H, R 8 = H, W = carbonilo, el compuesto se conoce como Eritromicina, cuando 7 = CH3, R4S = H, W = carbonilo, el compuesto se conoce como Claritromicina. En la clase XlVa: cuando R42 = OH, R43 = (S)-4-amino-2-hidroxibutirilo, R = OH, R 5 = OH, el compuesto se conoce como Amikacina, cuando R 2 = amino, R^ = H, *4 = OH, R45 = H, el compuesto se conoce como Tobramicina. En la clase XlVb: cuando R^ = -CHO, el compuesto se conoce como Estreptomicina. En la clase XIVc : cuando R4g = CH3, el compuesto se conoce como Espectinomicina. En la clase XlVd: cuando R50 = C2H5, R51 = 3-amino-6-(aminometil)-3,4-dihidro-2H-piran-2-ilo, el compuesto se conoce como Netilmicina. En la clase XlVe: ...,__,____^_-^_-,4i^^^ cuando Reo = amino, R í = (XIVeA), el compuesto se conoce como Neomicina.
En la clase XV: cuando Rs4 = CH3, el compuesto se conoce como Rifampin. En la clase XVIa : cuando Xb = N, R55 = H, R56 = OH, R57 = ß-D-ribofuranosilo, el compuesto se conoce como Inosina, cuando X = N, R55 = amino, R 6 = H, Rs = 4-acetoxi-3- (acetoximetil)l-butiilo, el compuesto se conoce como Famciclovir. En la clase XVIb: cuando R58 = H, R59 = ß-D-(2,3-didesoxi)ribofuranosilo, el compuesto se conoce como Didanosina, cuando R58 = amino, R5g = CH2OCH2CH2OH, el compuesto se conoce como Aciclovir, cuando Rss = amino, Rsg = CH2OCH2CH2OCOCH(NH2)CH(CH3)2, el compuesto se conoce como Valaciclovir, cuando R5s = amino, R5g = CH2OCH(CH2OH)CH2OH, el compuesto se conoce como Ganciclovir. En la clase XVII: 0-2-amino-2-desoxi-a-D-glucopiranosil-(1* 4 )-0-[3-desoxi-3- (metil-amino)-a-D-xilopiranosil-(l • 6)]-2-desoxi-D-estreptamina (Gentamicina A), ácido (S)-2-amino-5-[(aminoiminometil)amino]pentanoíco (Arginina), (+)-2,2'-(etilendiimino)di-1 -butanol (Etambutol), 1-aminoadamantano (Amantadina), 2',3'-di-desoxicitidina (zalcitabina), Pirazinamida, Morfazinamida, Teicoplanina, Vancomicina, Metronidazol. Un objeto adicional de la invención es también los compuestos de sales de nitrato de antimicrobianos, preferiblemente agentes antivirales, antimicóticos y antibacterianos, o sus composiciones farmacéuticas, para la preparación de medicamentos, excluyendo las sales de nitrato de eritromicina, Isoniazid, pirazinamida, metronidazol, Aciclovir. En la presente invención también se pueden usar las sales de nitrato de los derivados de nitrooxi correspondientes de los agentes antimicrobianos anteriormente listados, dichos derivados de nitrooxi caracterizados porque en sus moléculas hay uno o más sustituyentes, prefiblemente uno, que tienen la fórmula general ( I -N) -B- (W )p-ON02 (l-N) en donde p es 1 ó 0; B = -TB-Y-TBG- en donde TB y TBG son los mismos o diferentes; TB es una función química covalentemente enlazada a la función química o reactiva de la molécula de fármaco y es (CO) o X, en donde X= O, S, NH, con la condición de que X= (CO) cuando la función de reacción del S±á¿H_______S____ fármaco es OH o NH2 o SH; TB es x cuando la función de reacción del fármaco sea un grupo carboxilo; Tßt = (CO)t? o (X)txx, en donde tx y tx:x son 0 ó 1 ; con la condición de que tx = 1 cuando txx = O, tx = 0 cuando txx = 1 ; X es como se definió anteriormente; Y es un puente de enlace bivalente escogido entre las siguientes estructuras: (II-Y) en donde: nIX es un entero comprendido entre 0 y 3, preferiblemente es 1 ; nlIX es un entero comprendido entre 0 y 3, preferiblemente es 1; RTIX, RTIX', RTIIX, RTIIX', los mismos o diferentes unos de otros, son H o alquilo de C C lineal o ramificado, preferiblemente RTIX, RTIX, RTIIX, RTII son H. Y3 es un anillo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno salificable, preferiblemente Y es un anillo heterocíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, el anillo saturado, insaturado o aromático, teniendo preferiblemente 5 ó 6 átomos. un grupo alquileno R' en donde R' es un alquilo de C C2o lineal o ramificado, preferiblemente alquilo de C Cß, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos: -NCOR3?, en donde R3? es un alquilo de C1-C5 lineal o ramificado, -NH2, -OH; Un anillo de cicloalquileno de C5-C7, opcionalmente sustituido con R', siendo R' como se definió antes, en donde uno o más átomos de C del cicioalquileno puede ser opcionalmente sustituido con heteroátomos; (III-Y) en donde n3 es un entero de 0 a 3 y n3' es un entero de 1 a 3; (IV- Y) En donde n3 y n3' tienen el mismo significado indicado anteriormente; (V-Y) en donde: RIY es OH, H, alcoxi R5?O- en donde es un alquilo de C1-C10 lineal o ramificado o cíclico preferiblemente RSY es metilo; R2Y es un alquileno de C2-C10 lineal o ramificado que contiene uno o más dobles enlaces, preferiblemente R2? es un grupo etenileno (-CH=CH-); (VI -Y) •CE^-CH-CH-- (O-CH^-CH-CH-, ) pf ONO ONO. (VII -Y) — CH-CH2- ¿ - (V II-Y) (IX-Y) en donde RM = H, CH3 y nf es un entero de 0 a 6; preferiblemente de 0 a 4; W de la fórmula (l-N) es el radical bivalente -Tc-Yt-en donde: Tc = (CO) cuando tx = 0, Tc = X cuando 0; Con la condición de que en la fórmula (l-N) cuando p = 1 YT es diferente de Y y en el radical bivalente B: Y es R' como se definió antes que tiene un sustituyente NHCOR3?, preferiblemente R' es alquilo saturado de C2 y R3? es CH3; TB = S; TB? es -CO- preferiblemente Y es -CH2-CH(NHCOCH3)- y B en la fórmula (I- N) preferiblemente tiene la siguiente estructura: (X-Y) Y es un radical bivalente de la fórmula (V-Y), en donde R4Y es OR5Y y R5Y es preferiblemente CH3, R2? es el grupo -CH=CH-; preferiblemente Y tiene la siguiente fórmula (XI -Y) Preferiblemente Y3 en la fórmula (ll-Y) se selecciona de los siguientes radicales bivalentes: (Y7 ) (Y8) (Y9) (Y10 ) (Yll) (Y12) (Y13 ) (Y14 ) (Y15) Preferiblemente Y es un anillo aromático de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, dicho anillo teniendo las dos valencias libres en las siguientes posiciones: 2,6; 2,3; 2,5. La preferida de Y es Y12 (piridilo) sustituida en las posiciones 2 y 6. Y1 (pirazol) puede ser 3,5-disustituido. Un objeto adicional de la presente invención son las sales de nitrato de los derivados de nitrooxi de los compuestos antimicrobianos anteriormente listados, que tienen preferiblemente actividad antiviral, antimicótica y antibacteriana o sus composiciones farmacéuticas para la preparación de medicamentos, excluyendo las sales de nitrato de los derivados de nitrooxi de eritromicina, izoniazida, pirazinamida, Metonidazol, Aciclovir cuando están en la fórmula (l-N) p = 0. Los derivados de agentes antibacterianos que tienen en sus moléculas uno o más de los substituyentes de la fórmula (l-N) se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. En general, si en la molécula de un fármaco, o en los radicales bivalentes B o W de la fórmula (l-N) hay más de un grupo reactivo COOH y/o HX, siendo X como se definió anteriormente, dichos grupos reactivos deben ser protegidos antes de la reacción de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica; por ejemplo, como se describe en el volumen de Th. W. Greene: "Protective groups in organic synthesis",, Harward University Press, 1980. Los halogenuros de acilo se preparan de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante cloruro de tionilo o oxalilo, halogenuros de p'" o pv en solventes inertes bajo las condiciones de reacción, tales como por ejemplo, tolueno, cloroformo, DMF, etc. 1 ) Cuando la función química reactiva del fármaco es un grupo carboxilo y p = 0 en la fórmula (l-N), los derivados nitrooxi correspondientes se pueden preparar mediante los siguientes métodos; 1.a) El ácido RCOOH (en donde R es el radical del fármaco) y un derivado de alcohol halogenado de la fórmula HO-Y-Hal, en donde Y es como se definió anteriormente y Hal es un átomo de halógeno, por ejemplo Cl, Br, Yodo, puede ser acoplado para producir el éster de la fórmula (1/C mediante tratamiento con un agente deshidratador tal como N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N-hidroxi-benzotriazol, y diciciohexilcarbodiimida (DCC) en presencia de un catalizador de condensación tal como 4-dimetilaminopiridina (DMAP), en un solvente tal como por ejemplo DMF, THF, cloroformo, etc., a una temperatura en el intervalo de -5°C a 50°C. CDI, HO-Y-Hal RCOOH > R-CO-O-Y-Hal (1/C) 1.b) Alternativamente, el ácido RCOOH puede ser convertido primero a una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio o potasio y reaccionar con un derivado dihalogenado de la fórmula general Y(Hal)2, en donde Y y Hal son como se definió antes. R-COONa + Hal-Y-Hal > R-CO-O-Y-Hal (1/B) 1.c) Alternativamente, el ácido puede ser convertido primero al cloruro de acilo de la fórmula R-CO-CI (en donde R es el radical del fármaco) y después se hace reaccionar con un alcohol halogenado de la fórmula HO-Y- Hal o un diol de la fórmula HO-Y-OH, en donde Y es como se definió antes y Hal es halógeno (Cl, Br, I): R-COCI + HO-Y-Hal > R-CO-O-Y-Hal (1/A) R-COCI + HO-Y-HO > R-CO-O-Y-OH (1 /A') 1.d) El ácido RCOOH y un compuesto de dihalogenuro de la fórmula Hal-Y-Hal, en donde Y y Hal son como se definió antes, se pueden acoplar para formar un éster en presencia de una base, en un solvente orgánico inerte en las condiciones de reacción de acuerdo con el siguiente esquema: RCOHal + Hal-Y-Hal > R-COO-Y-Hal ( 1 /D) 1.e) Cuando los compuestos obtenidos en las reacciones anteriormente descritas tienen la fórmula R-COO-Y-Hal, los derivados de nitrooxi correspondientes se obtienen haciendo reaccionar el compuesto R- CO-O-Y-Hal con AgN03 en un solvente orgánico tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano de acuerdo al siguiente esquema: R-COO-Y-Hal + AgN03 > R-COO-Y- ON02 1.f) Cuando los compuestos obtenidos en las reacciones anteriormente descritas tienen la fórmula R-COO-Y-OH, el grupo hidroxi es primero halogenado, por ejemplo por medio de PBr3, PCI5, SOCI2, PPh3 + l2, después haciéndolo reaccionar con AgN03 en un solvente orgánico tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano. 2) Cuando en la fórmula (l-N) p = 0, y la valencia libre de R es saturada con un grupo hidroxi, los métodos de síntesis de los derivados de nitrooxi correspondientes son los siguientes: 2.a) El fármaco de la fórmula R-OH y un ácido halogenado de la fórmula Hal-Y-COOH o un hidroxiácido de la fórmula HO-Y-COOH, en donde Y y Hal son como se definió antes, se pueden acoplar de acuerdo con las reacciones conocidas en la técnica para producir los esteres de la fórmula (2/B) o (2/B), de acuerdo con los siguientes esquemas: R-OH + Hal-Y-COCI > R-OCO-Y-Hal (2/A) R-OH + Hal-Y-COCI >R-OCO-Y-OH (2/B) 2.b) Cuando los compuestos obtenidos en las reacciones anteriormente descritas tienen la fórmula R-OCO-Y-Hal o R-OCO-Y-OH, los derivados de nitrooxi correspondientes se obtienen como se describe en 1.f y 1.e respectivamente. 3. Cuando en la fórmula (l-N) p = 1 y el grupo reactivo de la molécula de fármaco es un grupo carboxilo, los métodos de síntesis para obtener los derivados de nitrooxi correspondientes son los siguientes: 3.a) El fármaco de la fórmula RCOOH primero puede ser convertido al cloruro de acilo de la fórmula R-CO-CI (en donde R es el radical de fármaco) y después se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula HX-Y-COOH de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, para obtener un compuesto de la fórmula R-CO-X-Y-COOH, que es convertido a la sal de sodio correspondiente y después se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula Hal -YT -R8? en donde Hal e YT son como se definió antes y R8Y es Cl, Br, Yodo, OH: R-COHai + HX-Y-COOH > R-CO-X-Y-COOH (3.A) R-CO-X-Y-COONa + Hal -Yt -Rß > R-CO-X-Y-CO-Yt -R8 (3XA") Cuando R8Y = OH, el compuesto de la fórmula (3.A') es halogenado como se describió antes en 1.f); cuando R8? = Hal el compuesto de la fórmula (3.A') se hace reaccionar con AgN03 en un solvente orgánico tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano: 3.b) Cuando YT es un alquileno lineal de C4, el compuesto ácido de la fórmula (3.A) se hace reaccionar con trifenilfosfina en presencia de un agente aglutinante tal como CBr4, o N-bromosuccinimida en tetrahidrofurano para dar directamente el compuesto de la fórmula (3.A') en donde R8? - Br, dicho compuesto es después convertido al derivado de nitrooxi correspondiente como se describe bajo 1.e. 4) Cuando en la fórmula (l-N) p = 1 y el grupo reactivo del grupo bacteriano es un grupo hidroxi, los métodos de síntesis para obtener los derivados de nitrooxi correspondientes son los siguientes: 4.a) El fármaco de la fórmula R-OH y un halogenuro de acilo de la fórmula HX-Y-COHal en donde Y, X y Hal son como se definió antes, se puede acoplar con los métodos conocidos en la técnica para producir el éster de la fórmula R-O-CO-Y-XH (4/A), que después se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R8? -YT -COHal en donde RST y YT son como se definió antes. R-OH + HX-Y-COCI > R-O-CO-Y-XH (4/A) R-O-CO-Y-XH + R8 -YTYCO-Hal > R-0-CO-Y-X-CO-Yt - RSY (4A') 4.b) Alternativamente, el fármaco R-CH se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula HX-Y-COOH, en donde X y Y son como se definió antes, en presencia de diciciohexilcarbodiimida como se describió bajo 1.a, para obtener el compuesto de la fórmula R-O-CO-Y-XH, que después se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula R8?-yt-COCI en donde R8t y YT son como se definió antes, para dar el siguiente compuesto: R-O-CO-Y-X-CO-YT - RST (4/B). Cuando RSY = OH, el compuesto correspondiente a la fórmula (4/B) o (4a') es halogenado como se describió antes 1.f); en donde R8 = Hal el compuesto de la fórmula (4/B) se hace reaccionar con AgN03 en un solvente orgánico tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano. Los derivados de nitrooxi del agente antibacteriano también se pueden preparar de acuerdo con los métodos de síntesis descritos en WO 95/30641 incorporados aquí por referencia. En las sales o sus composiciones de acuerdo con la presente invención también uno o más isómeros, incluyendo isómeros ópticos, cuando es posible, de los compuestos antimicrobianos anteriormente descritos se pueden usar. Las sales de nitrato de acuerdo con la presente invención contienen por lo menos un mol de ion nitrato/mol de compuesto. Preferiblemente, la relación de moles de ion nitrato/moles de precursor es unitaria. Las sales que tienen una relación molar superior se obtienen cuando en la molécula más grupos amínicos, suficientemente básicos para poder ser salificados, están presentes. Las sales de la presente invención se formulan en las composiciones farmacéuticas correspondientes de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica anterior, junto con los excipientes usuales; véase por ejemplo el volumen "Remington's Pharmaceutical Sciences 15a ED." Los precursores de las sales que pertenecen a las clases antes mencionadas se preparan con los métodos descritos en Merck Index 14a Ed., incorporado aquí por referencia. _ - ___a_s _-^« __U|_- ^i. «_fl|f-[^».- .*_-__^ Las sales de nitrato de los compuestos antibacterianos se preparan mediante los siguientes métodos. Cuando el compuesto va a ser salificado está disponible como una base libre soluble en un solvente orgánico, que preferiblemente no contiene grupos hidroxilo, por ejemplo acetonitrilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, etc., la sal se prepara disolviendo el compuesto en el solvente a una concentración preferiblemente igual a o mayor que 10% p/v, añadiendo la cantidad de ácido nítrico concentrado correspondiente a los moles de grupos amínicos salificables presentes en el compuesto. El ácido nítrico es preferiblemente diluido en el mismo solvente. Preferiblemente durante y después de la adición se enfría a temperaturas en el intervalo de 0°C-20°C. El producto es generalmente recuperado por filtración y lavado con el solvente. Cuando el compuesto no es soluble, o cuando está disponible bajo la forma de una sal no muy soluble en los solventes anteriormente mencionados, se pueden usar las mezclas correspondientes con solventes hidroxilados. Ejemplos de dichos solventes son alcohol metílico, alcohol etílico y agua. La precipitación de la sal de nitrato se puede acelerar diluyendo después la mezcla así obtenida, después de la adición de ácido nítrico, con un solvente apolar. Cuando el compuesto de partida es salificado con ácido clorhídrico, es posible preparar la sal de nitrato añadiendo directamente nitrato Ifj _?1#_f * ?ÜÉjki de plata a la solución del compuesto. Después de ser filtrado el cloruro de plata, la solución se concentra y se enfría para recuperar la sal de nitrato. Cuando el compuesto de partida es una sal, la base correspondiente también puede ser liberada mediante tratamiento con una solución saturada de bicarbonato o carbonato de sodio o potasio, o con una solución diluida de hidróxido de sodio o potasio. La base después se extrae con un solvente orgánico adecuado (por ejemplo, solventes halogenados, esteres, éteres), que después se seca. La solución orgánica se evapora y se procede de acuerdo con los métodos de preparación anteriores, disolviendo la base en acetonitrilo o en otros solventes antes mencionados. Los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden usar para aplicaciones sistémicas, por ejemplo se pueden administrar por os con formulaciones conocidas en la técnica anterior tales como por ejemplo tabletas o cápsulas, o por vía parenteral, por ejemplo por administración intravenosa o intramuscular en formulaciones en solución fisiológica apirogénica estéril, opcionalmente añadida con otros excipientes conocidos en la técnica anterior. Es posible usar las sales de nitrato de la presente invención para aplicaciones tópicas, bajo la forma de geles o cremas, o por aerosol (por inhalación). Como se dijo, los compuestos de la invención se usan en terapia de las mismas patologías para las cuales se usan los agentes antimicrobianos precursores. Sin embargo, puesto que los productos de la invención muestran una actividad mejorada, se pueden usar incluso a dosis inferiores. Esto es ventajoso ya que permite evitar los efectos colaterales mencionados anteriormente para los precursores. Los siguientes ejemplos se dan con el único propósito de ilustrar la invención y no son limitantes de los mismos.
EJEMPLOS EJEMPLOS DE PREPARACIÓN EJEMPL0 1 Preparación de la sal de nitrato de Cefalexina Una solución de clorhidrato de Cefalexina (3 g, 13.02 mmoles) en una mezcla de acetonitrilo (150 ml) y tetrahidrofurano (150 ml) se trata con nitrato de plata 2.22 g, 13.06 mmoles) protegido de la luz. Se deja bajo agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente, después el cloruro de plata se filtra y la solución se concentra a una presión reducida hasta la mitad del volumen inicial. Se añade éter etílico (100 ml) y, después de enfriarse a 5°C, el sólido obtenido se filtra. Después se seca a 4.3 g de sal de nitrato de Cefalexina como un sólido amorfo. Rendimiento 80%. Análisis elemental para Ci6H?8N40 S % calculado: C 46.83; H 4.42; N 13.65; S 7.81 % encontrado: C 46.81 ; H 4.44; N 13.63; S 7.80 __,_:,- _Li-|------fc-~--*. - , i i- . -_* --___-„ __ .._ _____ . _ - ._-__._ _. „f ._-l *A_. _ EJEMPLO 2 Preparación de sal de nitrato de Clindamicina El compuesto se prepara empezando a partir de una solución de clorhidrato de Clindamicina (3 g, 6.5 mmoles) en etanol (100 ml) mediante la adición de nitrato de plata (1.12 g, 5.59 mmoles) y siguiendo el procedimiento reportado en ele ejemplo 1. Se obtiene la sal de nitrato de Clindamicina como un sólido amorfo. Rendimiento 70%. Análisis elemental para C?8H? C1N308S: % calculado: C 44.30; H 7.02; Cl 7.26; N 8.61 ; S 6.57 % encontrado: C 44.32; H 7.03; Cl 7.23; N 8.62; S 6.55 ...>.... _-.__*______^,_-.....H__.A ^.^.. ,,^S>^^^s^M¡S^íL^^Éiiááí á»^á ktmi?i EJEMPLO 3 Preparación de sal de nitrato de Amoxicilina El compuesto se prepara empezando a partir de una solución de clorhidrato de Amoxicilina (2 g, 4.98 mmoles) en una mezcla de acetonitrilo (80 ml) /tetrahidrofurano (80 ml) mediante la adición de nitrato de plata (0.850 g, 5.0 mmoles), siguiendo después el procedimiento reportado en el ejemplo 1. Se obtiene una solución de nitrato de Amoxicilina como un sólido amorfo. Rendimiento 78%. Análisis elemental para C?8H2oN408S: % calculado: C 44.86; H 4.71 ; N 13.08; S 7.48 % encontrado: C 44.89; H 4.74; N 13.11 ; S 7.45 EJEMPLO 4 Preparación de la sal de nitrato de Tetraciclina El compuesto se prepara empezando a partir de una solución de clorhidrato de Tetraciclina (2 g, 4.16 mmoles) en metanol (100 ml) añadiendo nitrato de plata (0.71 g, 4.17 mmoles), y siguiendo el procedimiento reportado en el ejemplo 1. Se obtiene la sal de nitrato de Tetraciclina como un sólido amorfo. Rendimiento 60%. Análisis elemental para C22H25N30n: % calculado: C 52.07 H 4.97 N 8.28 % encontrado: C 52.05 H 4.99 N 8.30 EJEMPLO 5 Preparación de sal de nitrato de Claritromicina A una solución de Claritromicina (2 g, 2.67 mmoles) en una mezcla de acetonitrilo (50 ml) y cloroformo (80 ml), enfriada a 0°C, se añade una solución de HN03 al 65% (0.2 ml) en acetonitrilo (5 ml). Después de la adic n se deja que la mezcla alcance la temperatura ambiente y se mantiene bajo agitación durante 2 horas. El solvente se evapora a presión reducida. El residuo se disuelve en cloroforno (50 ml) y se añade éter etílico (50 ml). Se enfría a 5°C y el precipitado que se separa se filtra. Después de secarse se obtiene 1.83 g (2.26 mmoles) de sal de nitrato de Claritromicina como amorfo. Rendimiento 80%. Análisis elemental para C38H78N2O?6: % calculado: C 56.28 H 8.70 N 3.45 % encontrado: C 56.25 H 8.72 N 3.46 EJEMPLO 6 Preparación de la sal de nitrato de Ciprofloxacina Se añade Trietilamina (0.9 ml, 5.4 mmoles) a una suspensión de clorhidrato de Ciprofloxacina (2 g, 5.4 mmoles) en 200 ml de cloruro de metileno. La solución se mantiene bajo agitación durante 30 minutos. La solución se lava con agua (100 ml), la fase orgánica se seca mediante sulfato de sodio y se evapora después bajo vacío obteniendo la base de Ciprofloxacina (1.03 g) correspondiente. La sustancia se disuelve en una mezcla de acetonitrilo (60 ml) / tetrahidrofurano (50 ml). La solución se enfría con hielo y se trata con una solución (0.220 ml) de ácido nítrico a 65% en acetonitrilo (5 ml). Después de 30 minutos bajo agitación en frío se trata con éter etílico. Se separa un sólido que se filtra, se lava con éter etílico y se seca bajo vacío. Se obtiene 1.2 g de nitrato de Ciprofloxacina como sólido amorfo. Rendimiento de 45%. Análisis elemental para C?7H? N ?6F: % calculado: C 51.78; H 4.86; N 14.21; F 4.82 % encontrado: C 51.75; H 4.84; N 14.25; F 4.80 EJEMPLO 7 Preparación de la sal de nitrato de Sulfametoxazol El compuesto se prepara a partir de una solución de Sulfametoxazol (2 g, 7.9 mmoles) en metanol (100 ml), adición de una solución de ácido nítrico al 65% (0.500 ml) en acetronitrilo (5 ml), siguiendo el procedimiento reportado en el ejemplo 5. Se obtiene nitrato de Sulfametoxazol como un sólido amorfo. Rendimiento de 60%. Análisis elemental para C?oH12N OeS: % calculado: C 37.97; H 3.82; N 17.71 ; S 10.15 % encontrado: C 37.99; H 3.83; N 17.73; S 10.13 EJEMPLO 8 Preparación de la sal de nitrato de Trimetoprim El compuesto se sintetiza a partir de una solución de Trimetoprim (1.5 g, 5.17 mmoles) en cloroformo (80 ml), añadiendo una solución de ácido nítrico al 65% (0.360) en acetronitrilo (5 ml) y siguiendo después el procedimiento descrito en el ejemplo 5. Se obtiene la sal de nitrato de Trimetoprim como un sólido amorfo. Rendimiento de 60%. Análisis elemental para C?4H19N5?6: % calculado: C 47.59 H 5.42 N 19.82 % encontrado: C 47.57 H 5.44 N 19.83 _i_M____ÍÍ_fl_l___ l_ll_ll_l EJEMPLO 9 Preparación de la sal de nitrato de Pirazinamida El compuesto se prepara a partir de una solución de Pirazinamida (2 g, 16.24 mmoles) en una mezcla de acetonitrilo (30 ml) /tetrahidrofurano (30 ml), añadiendo una solución de ácido nítrico al 65% (1.2 ml) en acetonitrilo (5 ml) siguiendo después el procedimiento descrito en el ejemplo 5. Se obtiene la sal de nitrato de Pyrazinamida como un sólido amorfo. Rendimiento del 74%. Análisis elemental para C5H6N 0 % calculado: C 32.27 H 3.25 N 30.10 % encontrado: C 32.29 H 3.24 N 30.13 EJEMPLO 10 Preparación de la sal de nitrato de Nifurfolina El compuesto se prepara empezando a partir de una solución de Nífurfolina (1 g, 2.96 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (20 ml) /acetonitrilo (20 ml), añadiendo una solución de ácido nítrico al 65% (0.210 ml) en acetonitrilo (3 ml), y siguiendo después el procedimiento descrito en el ejemplo 5. Se obtiene la sal de Nifurfolina como un sólido amorfo. Rendimiento del 55%. Análisis elemental para C?3H?4Ne09: % calculado: C 39.01 H 4.03 N 20.99 % encontrado: C 39.03 H 4.05 N 21.01 EJEMPLO 11 Preparación de sal de nitrato de Acyclovir El compuesto se prepara empezando a partir de una solución de Acyclovir (1 g, 4.44 mmoles) en una mezcia de tetrahidrofurano (20 ml) / acetonitrilo (20 ml), añadiendo una solución de ácido nítrico al 65% (0.310 ml) en acetonitrilo (5 ml), y siguiendo después el procedimiento descrito en el ejemplo 5. Se obtiene la sal de nitrato de Acyclovir como un sólido amorfo. Rendimiento de 60%. Análisis elemental para C8H?2N6?6: % calculado: C 33.34 H 4.20 N 29.17 % encontrado: C 33.31 H 4.22 N 29.19 EJEMPLO 12 Preparación de sal de nitrato de Metronidazol El compuesto se prepara empezando a partir de una solución de Metronidazol (1 g, 5.84 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (10 ml) / acetonitrilo (15 ml) y añadiendo una solución de ácido nítrico al 65% (0.410 ml) en acetonitrilo (3 ml), siguiendo después el procedimiento descrito en el 6 ejemplo 5. Se obtiene la sal de nitrato de Metronidazol como un sólido amorfo. Rendimiendo de 70%. Análisis elemental para CeH?oN ?6: % calculado: C 30.77 H 4.30 N 24.03 % encontrado: C 30.74 H 4.28 N 24.01 EJEMPLO 13 Preparación de sal de nitrato de Eritromicina El compuesto se prepara empezando a partir de una solución de Eritromicina (2 g, 2.72 mmoles) disuelta en una mezcla de cloroformo (30 ml) / acetonitrilo (20 ml), añadiendo una solución de ácido nítrico al 65% (0.200 ml) en acetonitrilo (5 ml), siguiendo después el procedimiento descrito en el ejemplo 5. Se obtiene nitrato de Eritromicina como un sólido amorfo. Rendimiendo de 83%. Análisis elemental: % calculado: C 55.76 H 8.59 N 3.51 % encontrado: C 55.79 H 8.60 N 3.53 .__.____l---_-A_ _^^^--->---- .->- | 11 l 1«*-. ^-*->».^ -^-*- EJEMPLO 14 Preparación de la sal de nitrato de Cefazolina El compuesto se prepara añadiendo una solución de Cefazolina (1.5 g, 3.3 mmoles) en metanol (50 ml) una solulción de ácido nítrico al 65% (0.250 ml) en acetonitrilo (5 ml) y siguiendo el procedimiento reportado en el ejemplo 5. Se obtiene nitrato de Cefazolina como un sólido amorfo. Rendimiento de 60%. Análisis elemental para C? H?5N90 S3: % calculado: C 32.49; H 2.92; N 24.36; S 18.59 % encontrado: C 32.48; H 2.94; N 24.37; S 18.57 EJEMPLO 15 Preparación de la sal de nitrato de Ampicilina El compuesto se prepara a partir de una solución de Ampicilina (2 g, 5.72 mmoles) en una mezcla formada por acetonitrilo (30 ml) y tetrahidrofurano (20 ml), añadiendo una solución de ácido nítrico a 65% (0.450 ml) en acetonitrilo (5 ml) y siguiendo el procedimiento reportado en el ejemplo 5. Se obtiene nitrato de Ampicilina como un sólido amorfo. Rendimiento de 55%. Análisis elemental para C?6H20N4O S: % calculado: C 46.60; H 4.89 ?t T3.58; S 7.77 % encontrado: C 46.56; H 5.91; N 13.59; S 7.76 EJEMPLOS FARMACOLÓGICOS Prueba de dilución in vitro sobre un medio para agentes antibacterianos La capacidad para antagonizar el surgimiento de la resistencia microbiana de las sales de nitrato de los compuestos antimicrobianos en comparación con la de los precursores respectivos ha sido evaluada. Dicha actividad se ha determinado usando el método de dilución in vitro sobre medio de cultivo como se describe en Sahm et al. (S.D. Sahm, J.A. Washington "Antibacterial susceptibility tests: dilution methods" in: Manual of Clinical Microbiology, ed. A. Balows, W.J. Hausler, Jr, K.L. Hermann, H.D. Isenberg, H.J. Shadomy, 1991 , American Society for Microbiology). De acuerdo con este método, una concentración en una solución acuosa de sustancia que tiene actividad antimicrobiana capaz de inhibir el crecimiento de algunas cepas bacterianas se determina. Para el precursor, la concentración máxima de la substancia a la cual el crecimiento microbiano es aún observado bajo las condiciones experimentales adaptadas se selecciona y la misma concentración se usa para la sal de nitrato correspondiente. Los solventes y las diluciones necesarias para preparar de cepas de los antibióticos que se van a probar se preparan de acuerdo con procedimientos estándares bien conocidos por los expertos en el campo (National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1990 "Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard M7-A2. National Comittee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pa). También, la preparación del medio de cultivo se lleva a cabo de acuerdo con procedimientos estándares y se usa el caldo de CAMH (caldo de Mueller-Hinton ajustado mediante cationes) (National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1990 "Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard M7-A2. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pa). El procedimiento de inoculación se lleva a cabo de acuerdo con los procedimientos estándares y la concentración final del inoculo desde 5 X 105 CFU (unidad formadora de colonia)/ml. Los microorganismos han sido Escherichia Coli (ATCC25922) y Staphylococus Aureus (ATCC29213). Los tubos de ensayo se incuban a 35°C durante 20 horas antes de la lectura. El crecimiento microbiano, o la ausencia del mismo, se determina de una manera cualitativa, a simple vista e indica la resistencia microbiana o, respectivamente, la sensibilidad al agente microbiano. Los resultados de las pruebas se reportan en el cuadro 1 y 2, que muestran que la sal de nitrato tiene una actividad antimicrobiana mayor que la del precursor. .__-__-jj_.__t-_ta-._-»----. ^^.^^^^i^^,í^í^rJ ^, ?V?i.^^ü^l? EJEMPLO 16 Síntesis de sal de nitrato de éster 4-nitrooxibutílico de ácido 1-etil-6.8* difluoro-1.4-dihidro-7-.3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-auinolincarboxílico A) Síntesis de éster 4-bromobutílico de ácido 1-etil-6.8-diftuoro- 1,4-dihidro-7-(3-metil-N-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-4-oxo-3- quinolincarboxílico A una solución agitada de clorhidrato de ácido 1-etil-6,8-difluoro- 1 ,4-dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolincarboxíiico (504.14 mg, 1.3 mmoles) en 1 ,4-dioxano (2.6 ml) y NaOH 2M (1 ,3 ml), se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (306 mg, 1.4 mmoles) a 0°C. Después de agitarse durante 2 horas la suspensión se filtró y el precipitado se lavó con 1 ,4-dioxano, se secó para dar ácido 1-etil-6,8-difluoro-1 ,4-dihidro-7-(3-metil-N-ter-butoxicarbonil-1- piperazinil)-4-oxo-3-quinolincarboxílico que se usó sin purificación adicional. A una suspensión de ácido 1 -etil-6,8-difluoro-1 ,4-dihidro-7-(3- metil-N-ter-butoxicarbonil-1 -piperazinil)-4-oxo-3-quinolincarboxílico y NaHC?3 (11 mg, 1.3 mmoles) en IMF (10 ml) se añadió 1 ,4-dibromobutano (1.4 g, 6.5 mmoles).
La mezcla se puso a reflujo durante 1 hora y, después de enfriarse, se añadió en ese orden agua y acetato de etilo. Después de la separación de las fases, la capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/n-hexano (v/v 2/1) para dar el éster 4-bromobutílico de ácido 1-etil-6,8-difluoro-1 ,4-dihidro-7- (3-metilN-ter-butoxi carbonil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolincarboxílico (380 mg, 0.65 mmoles) como un sólido amorfo. Rendimiento de 50%.
B) Síntesis de éster 4-nitroxibutílico de 1-etil-6.8-difluoro-1.4- dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil.-4-oxo-3-qu¡nolincarboxílico A una solución de éster 4-nitroxibutílico de ácido 1-etil-6,8- difluoro-1 ,4-dihidro-7-(3-metil-N-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-4-oxo-3- quinolincarboxí-lico (300 mg, 0.51 mmoles) en acetonitrilo anhidro (5 ml) se añadió nitrato de plata (170 mg, 1 mmoles). La mezcla se puso a reflujo durante 4 horas en la oscuridad. La suspensión se filtró y el filtrado se lavó con agua (3x8 ml) y se secó con sulfato de sodio, después se evaporó bajo vacío. El compuesto se desprotegió tratando con ácido trifluoroacético (1 ml) temperatura ambiente, en una atmósfera inerte (N2), durante 1 hora. Se removió ácido trifluoroacético por evaporación bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre una resina de intercambio de iones débilmente básica (Amberlyst® A-21 ) eluyendo con acetato de etilo para dar éster 4-nitrooxibutílico de ácido 1-etil-6,8-difluoro-1 ,4-dihidro-7-(3-metil-1- piperazinil)-4-oxo-3-quinolincarboxílico (150 mg, 0.32 mmoles) como un sólido amorfo. 1H RMN (ppm): 8.25 (1 H, s); 7.85 (1 H, d), 4.52 (2H, t); 4.5-4.2 (4H, m); 3.4-2.8 (7H, m); 1.94-1.83 (4H, m); 1.48 (3H, m); 1.06 (3H, d).
C) Síntesis de sal de nitrato de éster 4-nitrooxibutílico de ácido 1- et¡l-6.8-difluoro-1-,4-dihidro-7-(3-met¡l-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolincarboxílico A una solución de éster 4-nitrooxibutílico de ácido 1-etil-6,8- difluoro-1 ,4-dihidro-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolincarboxílico (150 mg, 0.32 mmoles) en CH2CI2 (2 ml) se añadió HCI-AcOEt 1 M (0.5 ml). Después de agitarse durante 1 hora a temperatura ambiente, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en THF (4 ml) y se añadió nitrato de plata (55 mg, 3.03 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, la suspensión se filtró y el precipitado se lavó con THF, se secó para dar sal de nitrato de éster 4-nitrooxibutílico de ácido 1- etil-6)8-difluoro-1 ,4-dihidro-7-(metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolincarboxíiico (150 mg) como un sólido amorfo. Rendimiento de 88%. Análisis elemental: %C %H %N %F Calculado: 47.46 5.12 13.18 7.15 Encontrado: 47.50 5.10 13.10 7.20 EJEMPLO 17 Síntesis de sal de nitrato de éster 4-nitrooxibutílico de ácido 1-etil-6- fluoro-1.4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-auinolincarboxílico A) Síntesis de éster 4-bromobutílico de ácido 1-etil-6-fluoro-1 ,4- dihidro-4-oxo-7-(N-ter-butoxicarbonil-1-p¡perazinil-)-3-quinolincarboxílico A una solución de clorhidrato de ácido 1 -etil-6 -fluoro-1 ,4-dihidro- 7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolincarboxílico (2.5 g, 7.8 mmoles) y KOH 2M (11.7 ml) en 1 ,4-dioxano (15 ml) se añadió dicarbonato de diterbutilo (1 ,75 g; 8 mmoles), a -4°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C, después de lo cual el baño de enfriamiento se removió y se agitó hasta que la temperatura se elevó a temperatura ambiente (aproximadamente 1 hora). Se añadió agua (15 ml) y, después de enfriarse, la mezcla se filtró y el precipitado se secó para dar ácido 1-etil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-7-(N-ter-butoxicarbonil-1- piperazinil-)-3-quinolincarboxílico, que se usó sin purificación adicional. A una suspensión de ácido 1-etil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-7-(N- ter-butoxicarbonil-1 -piperazinil-)-3-quinolincarboxílico y 18-coronas-6 (1 ,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecano) en THF anhidro (20 ml) se añadió 1 ,4-dibromobutano (1.4 g, 6.5 mmoles) en una atmósfera inerte (N2). La mezcla se puso a reflujo durante 1 hora y, después de enfriarse, se añadió agua y acetato de etilo en ese orden. Después de la separación de las fases, la capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/n-hexano (v/v 2/1) para dar éster 4- bromobutílico de ácido 1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-metil-N-ter- butoxicarbonil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolincarboxílico (380 mg, 0.65 mmoles) como un sólido amorfo. Rendimiento 66%.
B) Síntesis de sal de nitrato de éster 4-nitrooxibutílico de ácido 1- etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-,1-piperazinil)-3-quinolincarboxílico A una solución de éster 4-nitrooxibutílico de ácido 1-etil-6-fluoro- 1,4-dihidro-4-oxo-7-(N-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil-)-3-quinolincarboxílico (443.5 mg, 0.8 mmoles) en acetonitrilo anhidro (7 ml) se añadió nitrato de plata (406 mg, 0.8 mmoles). La mezcla se puso a reflujo durante 5 horas en la oscuridad, en una atmósfera inerte (N2). La suspensión se filtró, el filtrado se evaporó bajo vacío. El residuo se disolvió en CH2CI2 (10 ml) y la mezcia se lavó con agua (5x10 ml) y se anhidrificó con sulfato de sodio, el solvente después se evaporó bajo presión reducida.
El compuesto se desprotegió con ácido trifluoroacético (1.6 ml) a temperatura ambiente, en una atmósfera inerte (N2) durante 1 hora. Se evaporó ácido trifluoroacético bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre una resina de intercambio de iones débilmente básica (Amberlyst® A-21) eluyendo con metanol para dar nitrato de éster 4-nitrooxibutílico de ácido 1-etil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolincarboxílico (306 mg, 0.7 mmoles) como un sólido amorfo amarillo. 1H RMN (DMSO) ppm: 7.39 (5H, d); 7.03 (IH, d); 5.96 (2H, s); 4.58 (2H, m); 4.38 (2H, m); 4.18 (2H, m); 3.33 (4H, m); 3.16 (4H, m); 1.94-1.83 (4H, m); 1.8-1.86 (4H, m); 1.35 (3H, t).
C) Síntesis de sal de nitrato de éster 4-nitrooxibutílico de ácido 1-etil-6-fluoro-1.4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-qu¡nolincarboxílico A una solución de éster 4-nitrooxibutílico de ácido 1 -etil-6 -fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolincarboxílico (300 mg, 0.68 mmoles) en CH2CI2 (5 ml) se añadió en HCI-AcOEt 1 M (0.8 ml). Después de agitarse durante 1 hora a temperatura ambiente, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en THF (10 ml) y se añadió nitrato de plata (102 mg, 0.70 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, la suspensión se filtró y el precipitado se lavó con THF y se secó para dar sal de nitrato de éster 4-nitrooxibutílico de ácido 1-etil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolincarboxílico (300 mg) como un sólido amorfo. Rendimiento de 85%. t________l[il?tr?_l_1_ tA*^*-<-^-*---*-'- Análisis elemental: %C %H %N %F Calculado: 48.10 5.25 14.02 3.80 Encontrado: 48.05 5.30 14.11 3.75 EJEMPLO 18 Síntesis de sal de nitrato de éster 4-.nitrooxibutil.butílico de ácido 3-^4- f1-ciclopropil-6-fluoro-1.4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3- quinolincarbon¡loxi1-3-metoxi1fen¡p-2-propenoico A) Síntesis de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1.4-dihidro-4-oxo-7-(N-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil-)-3-quinolincarboxílico A una suspensión de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil-)-3-quinolincarboxílico (3.31 g, 10 mmoles) en CH2CI2 (120 ml) se añadió a temperatura ambiente TEA (4.21 ml, 30 mmoles) y dicarbonato de di-ter-butilo. La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de enfriarse a -5°C la suspensión se filtró, el l___ _-fc_-_--_--- ^-M^l_ |M^U.hhL ,M f ___ «..___- ____* ü^ ^^J j u^ precipitado recolectado se disolvió en CH2CI2 (200 ml) y la solución resultante se lavó con AcOH acuoso 0.3 M (100 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se cristalizó a partir de una mezcla de CH2CI2 (10 ml)/n -hexano (100 ml) para dar ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-7-(N-ter-butoxicarbonil-1 -piperazinil-)-3-quinol¡ncarboxílico (3.93 g).
Rendimiento de 91%. p.f. 248-249°C (dec.) B) Síntesis de éster 4-(nitrooxibutil)butílico de ácido 3-[f4-[1-ciclopropil-6-fiuoro-1.4-dihidro-4-oxo-7-(N-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-3-quinolincarboxílico]-3-metox¡1fenil1-2-propenoico A una solución de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-dih¡dro-4-oxo-7-(N-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil-)-3-quinolincarboxílico (5.36 g, 12.43 mmoles) y de éster 4-nitrooxibutílico de ácido 3-[(3-metoxi-4-hidroxi)fen¡l]-2-propenoico (3.78 g, 12.43 mmoles) en CH2CI2 (100 ml) se añadió Ph3P (4.89 g, 18.64 mmoles) y DEAP (2.94 ml, 18.64 mmoles) en ese orden. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2CI2/acetona (v/v 30/1 ) para dar éster 4-(nitrooxibutil)butílico de ácido 3-[4-[1 -ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-7-(N-ter-butoxicarbonil-1-piperazinil)-3-quinolincarbonilox¡]-3-metoxi]2-propenoico (3.5 g). Rendimiento de 40%. iiiiiiiÉÉ-H-ii mr -—"• Q Síntesis de clorhidrato de éster 4 -(nitroox.butiDbutil.co de ácido 3-f4-[1 -ciclopropil-6-fluoro-1.4-dihidro-4-oxo-7-(1 -piperazinil )-3- quinolincarbon¡lox¡1-3-metox¡]2-propenoico A una solución de éster 4-(nitrooxibutil)butílico de ácido 3-[4-[1- ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-7-(N-ter-butoxicarbonil-1 -piperazinil)-3- quinolincarboniloxi]-3-metoxi]2-propenoico (3.5 g) en CH2CI2 (50 ml) se añadió HCI-AcOEt 20% (5 ml). Después de agitarse durante 2 horas a temperatura ambiente, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetona (40 ml). Después de enfriarse a 0°C durante 30 minutos; la suspensión se filtró y el precipitado recolectado se lavó con éter dietílico para dar clorhidrato de éster 4-(nitrooxibutil)butílico de ácido 3-[4-[1-ciclopropil-6- fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-quinolincarboniloxi]-3-metoxi]2- propenoico (2 g) como un sólido amarillo, p.f. 207-209°C. 1H RMN (DMSO) ppm: 9.26 (1 H, s), 8.68 (1H, s), 7.85 (1 H, d), 7.68 (1 H, d), 7.53 (2H, dd), 7.35 (1 H, dd), 7.20 (1 H, d), 6.74 (1H, d), 4.6 (2H, t), 4.2 (2H, t), 3.83 (3H, s), 3.76 (1 H, m), 5.52 (4H, m), 3.33 (4H, s), 1.78 (4H, m), 1-32-1.16 (4H, m).
D) Síntesis de sal de nitrato de éster 4-,nitrooxibutil)butílico de ácido 3-[f4-[1 -ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-7-(1 -piperazinil ,-3-quinolin- carboniloxp-3-metoxijfenil"l-2-propenoico A una solución de clorhidrato de éster 4-(nitrooxibutil)butílico de ácido 3-[[4-[1 -ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-7-(1 -piperazinil)-3-quinolin- carboniloxi]-3-metoxi]fenil]-2-propenoico (2 g, 3.03 mmoles) en THF (20 ml) se añadió nitrato de plata (514 mg, 3.03 mmoles). Después de agitarse durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el precipitado se lavó con THF y se secó para dar sal de nitrato de éster 4-(nitrooxibutil)butílico de ácido 3-[4-[1 -ciclopropil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-7-(1 -piperazinil)-3-quinolincarboniloxi]-3-metoxi]2-propenoico (2 g) como un sólido amorfo. Rendimiento de 96%. Análisis elemental: %C %H %N %F Calculado: 54.78 5.17 9.98 2.71 Encontrado: 54.69 5.15 9.99 2.69 EJEMPLO 19 Síntesis de sal de nitrato de éster 2-metil-5-nitroimidazol-1 -etílico de ácido 4-(nitrooxi)butanoico A) Síntesis de éster 2-metil-5-nitroimidazol-1 -etílico de ácido 4-bromobutanoico A una solución de metronidazol (7.5 g, 43.83 mmoles) en CHCI3 (75 ml) y DMF (93 ml) se añadió ácido 4-bromobutírico (6.1 g, 36.51 mmoles). Después de agitarse a mezcla durante 24 horas a temperatura ambiente, la fase orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía por cromatografía sobre una columna de gel sílice eluída con cloruro de metileno/acetona (v/v 9/1) para dar éster 2-metil-5-nitroimidazol-1 -etílico de ácido 4-bromobutanoico (6.5 g, 20.3 mmoles). Rendimiento de 55%.
B) Síntesis de éster 2-metil-5-nitroimidazol-1 -etílico de ácido 4- (nitrooxDbutanoico A una solución de éster 2-metil-5-nitroimidazol-1 -etílico de ácido 4-bromobutanoico (6.4 g, 20.05 mmoles) en acetonitrilo anhidro (170 ml) se añadió nitrato de plata (5.11 g, 30.07 mmoles). La mezcla se calentó a 40°C durante 48 horas en la oscuridad. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/acetona (v/v 9/1 ) para dar éster 2-metil-5-nitroimidazol-1-etílico de ácido 4-(nitrooxi)butanoico (3.68 g, 12.17 mmoles) como un aceite. Rendimiento de 60%. 1H RMN (DMSO) ppm: 8.08 (1 H, s); 4.55 (2H, t); 4.53 (2H, t); 4.43 (2H, t); 2.51 (2H, s); 2.40 (2H, t); 1.91 (2H, tt).
C) Síntesis de sal de nitrato de éster 2-metil-5-nitroimidazol-1-etílico de ácido 4-(,nitrooxi)butanoico A una solución de éster 2-metil-5-nitroimidazol-1 -etílico de ácido 4-(nitrooxi)butanoico (3.68 g, 1.17 mmoles) en CH2CI2 (80 ml) se añadió HCI-AcOEt 1 M (12.2 ml). Después de agitarse durante 1 hora a temperatura ambiente, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en THF (75 ml). Se añadió nitrato de plata (2 g, 12.17 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, la suspensión se filtró y el precipitado se lavó con THF y se secó con sal de nitrato de éster 2-metil-5-nitroimidazol-1 -etílico de ácido 4-(nitrooxi)butanoico (4.2 g) como un sólido. Rendimiento de 90%. Análisis elemental: %C %H %N Calculado: 31.50 3.96 18.37 Encontrado: 31.45 3.90 18.29 EJEMPLO 20 Síntesis de sal de nitrato de éster 5-nitro-8-quinolinól.co de ácido 4- (nitrooxi)butanoico A) Síntesis de éster 5-nitro-8-quinolinólico de ácido 4- bromobutanoico A una solución de nitroxolina (4.32 g, 22.72 mmoles) y trietilamina (2.75 g, 27.26 mmoles) en CHCI3 (100 ml), y DMF (69 ml) se añadió cloruro de 4-bromobutirilo (5.05 g, 27.26 mmoles) a 0°C. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 24 horas, se añadieron otras porciones de trietilamina (0.46 g, 4.5 mmoles) y cloruro de 4-bromobutirilo (0.83 g, 4.5 mmoles). La mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua y cloruro de etileno y, después de la separación de las dos fases, la capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice eluída con acetato de etilo/n-hexano (v/v 2/8) para dar éster 5-nitro-8- quinolinólico de ácido 4-bromobutanoico (6.86 g, 20.22 mmoles) como un aceite. Rendimiento de 90%. 1H RMN (CDCI3) ppm: 9.06 (2H, m); 8.44 (1H, d); 7.65 (1H, m); 7.5 (1 H, d); 3.66 (2H, m); 3.03 (2H, m); 2.42 (2H, m).
B) Síntesis de éster 5-nitro-8-quinolinólico de ácido 4-(nitrooxi)butanoico A una solución de éster 5-n¡tro-8-quinolinólico de ácido 4-bromobutanoico (6.86 g, 20.2 mmoles) en acetonitrilo anhidro (100 ml) se añadió nitrato de plata (13.65 g, 80.3 mmoles). La mezcla se calentó a 40°C durante 64 horas en la oscuridad. La mezcla se filtró después, el filtrado se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice eluída con acetato de etilo/n-hexano (v/v 3/7) para dar éster 5-n¡tro-8-quinoiinólico de ácido 4-(nitrooxi)butanoico (2.05 g, 6.38 mmoles) como un sólido amorfo amarillo. Rendimiento de 31 %. (p.f. = 68°C). 1H RMN (DMSO) ppm: 9.02 (1 H, dd); 8.97 (1 H, d); 8.45 (1 H, dd); 7.65 (1H, m); 7.54 (1H, dd); 4.74 (2H, t); 2.97 (2H, t); 2.03 (2H, m).
C) Síntesis de sal de nitrato de éster 5-nitro-8-quinolinólico de ácido 4-(nitrooxi)butanoico A una solución de éster 5-nitro-8-quinolinólico de ácido 4- (nitrooxi)butanoico (2.05 g, 6.38 mmoles) en acetato de etilo (40 ml) se añadió HCI-AcOEt 1M (6.4 ml). Después de agitarse durante 1 hora a temperatura ambiente, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en THF (50 ml) y se añadió nitrato de plata (1.08 g, 6.38 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, la suspensión se filtró y el precipitado se lavó con THF, se secó para dar sal de nitrato de éster 2-metil-5- nitroimidazol-1 -etílico de ácido 4-(nitrooxi)butanoico (2.2 g) como un sólido. Rendimiento de 89%. Análisis elemental: %C %H %N Calculado: 39.01 3.22 13.99 Encontrado: 38.94 3.14 13.91 EJEMPLO 21 Síntesis de sal de nitrato de éster 4-(nitrooxi)butílico de ácido 6-(D-(-)- alfa-aminofenilacetamido)penicilánico A) Síntesis de sal de sodio de ácido 6-(D - -alfa- aminofenilacetamido)penicilánico A una solución de ampicilína (5.09 g, 14.6 mmoles) en etanol absoluto (120 ml) se añadió etilato de sodio (0.99 g, 14.6 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después a 60°C durante 30 minutos. La mezcla se evaporó bajo presión reducida para dar sal de sodio de ácido 6-(D-(-)-alfa-aminofenilacetamido)penicilánico (5.4 g, 14.5 mmoles) como un sólido blanco. Rendimiento de 99%.
B) Síntesis de ácido 6-(D-(-)-alfa-ter-butoxicarbonilaminofenil- acetamido)penicilánico A una solución de sal de sodio de ácido 6-(D-(-)-alfa- aminofenilacetamido)penicilánico (5.4 g, 14.57 mmoles) en 1 ,4-dioxano (166 ml) y agua (121 ml), a una temperatura de 0°C, se añadió una solución de dícarbonato de di-terbutilo (5.08 g, 23.31 mmoles) en 1 ,4-dioxano (45 ml). Cuando se terminó la adición, la temperatura se elevó a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 48 horas. La mezcla después se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en NaHC03 acuoso, 5%, se lavó con éter dietílico; el valor de pH de la fase acuosa se ajustó al valor de 2 añadiendo a una temperatura de 0°C H3P0 50% (11 ml). Después de la extracción de la fase acuosa con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron bajo presión reducida para dar ácido 6-(D-(-)-a-ter-butoxicarbonilaminofenilacetamido)penicilánico, que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3) ppm: 7.34 (5H, s); 6.85 (1 H, bs); 5.8 (1 H, bs); 5.6 (1 H, dd); 5.45 (1H, d); 5.22 (1 H, bs); 4.38 (1 H, s); 1.4 (15H, m).
B) Síntesis de éster 4-bromobutílico de ácido 6-D- -alfa-aminofenilacetamido)penicilánico A una solución de ácido 6-(D-(-)-alfa -ter-butoxicarbonilaminofenilacetamido)penicilánico (6.36 g, 14.15 mmoles) en DMF (60 ml) se añadió trietilamina (.76 ml, 19.81 mmoles). Después de agitarse durante 30 minutos, se añadió 1 ,4-dibromobutano (6.11 g, 28.30 mmoles) y la mezcla se agitó durante 12 horas. Después se añadió éter dietílico en la suspensión y se filtró Et3N.HBr. La fase orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluída con acetato de etilo/n-hexano (v/v 15/85) para dar éster 4-bromobutílico de ácido 6-(D-(-)-alfa-aminofenilacetamido)penicilánico (3.2 g) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) ppm: 7.35 (5H, m); 6.6 (1 H, bs); 5.6 (1 H, m); 5.4 (1H, d); 5.2 (1 H, bs); 4.39 (1H, s), 4.18 (2H, m); 3.42 (2H, t); 1.9 (4H, m); 1.4 (15H, m).
C) Ester 4-nitrooxibutílico de ácido 6-(D-(-)-alfa-aminofenilacetamido)penicilánico A una solución de éster 4-bromobutílico de ácido 6-(D-(-)-alfa-aminofenilacetamido)penicilánico (3.12 g, 5.34 mmoles) en acetonitrilo (50 ml) se añadió nitrato de plata (1.27 g, 7.48 mmoles). La mezcla se calentó a 40°C durante 10 horas en la oscuridad. Después la mezcla se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/n-hexano (v/v 3/7) para dar éster 4-nitrooxibutílico de ácido 6-(D-(-)-alfa- aminofenilacetamido)penicilánico (0.9 g) como un sólido amorfo amarillo. 1H RMN (CDCI3) ppm; 7.35 (5H, m); 6.6 (1H, bs); 5.6 (1H, m); 5.4 (1 H, m); 5.2 (1 H, bs); 4.5 (2H,m); 4.4 (1 H, s); 4.2 (2H, m); 1.8 (4H, bs); 1.4 (15H, m).
D) Sal de nitrato de éster 4-nitrooxibutílico de ácido 6-, D-,-)-alfa- aminofenilacetamido)penicilánico A una solución de éster 4-nitrooxibutílico de ácido 6-(D-(-)-alfa- aminofenilacetamido)penicilánico (0.9 g, 1.58 mmoles) en acetato de etilo (10 ml) se añadió una solución de HCl 1 M en AcOEt (1.5 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos y durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en THF (5 ml) y a la solución se añadió nitrato de plata (268 mg, 1.58 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, después se filtró y el precipitado se lavó con THF y se secó para dar sal de nitrato de éster 4- nitrooxibutílico de ácido 6-(D-(-)-alfa-aminofenilacetamido)penicilánico (736 mg) como un sólido. Rendimiento de 88%. Análisis elemental: %C %H %N %S m i Calculado: 45.36 5.14 13.22 6.05 Encontrado: 45.28 5.08 13.16 5.97 CUADRO 1 10 CUADRO 2 15 20

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Sales de nitrato de compuestos antimicrobianos o sus composiciones farmacéuticas, para usarse como un medicamento excluyendo las sales de nitrato de Eritromicina, Isonazid, Pyrazinamida, Metronídazol, Aciclovir, seleccionados de las siguientes clases: clase I) < I ) en donde: Ri = H, Cl o dimetilamino, R2 = H, OH, o valencia libre, R3 = H, CH3, cuando R2 es valencia libre con el doblete del enlace C-R3 forma un doble enlace y R3 es metileno, R = H, OH, R5 = H, CH2OH, o uno de los siguientes sustituyentes: ( IA) ( IB) (IC) ( ID) _..._,- ,_^-__Ms_.fe,,____ia,_É_- clase II) (II) en donde: X y Y, diferentes una de la otra, son C o N, R6 = ciclopropilo, C2H5, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-fluoroetilo, R7 =H, amino, CH3, R8 =H o F, cuando Y = N, R8 es valencia libre y es el doblete libre sobre el átomo de nitrógeno, R9 = H, CH3 o uno de los siguientes sustituyentes: / \ -N N M \ / ( IIA) en donde M = H, CH3, C2H5, OH, < XI_3 > ( IXG) ( IID) XXK) en donde Ti es H, OH ( IIF) ( IIG) (XIH) Rs y Rg tomados en conjunto forman el radical bivalente que tiene la fórmula: — O-CH2-O— (IIP), R10 = H, Cl, F, cuando X = N, R10 es valencia libre y es el doblete libre sobre el átomo de nitrógeno, Rß y Río tomados en conjunto forman los siguientes radicales bivalentes: <p» 3 -C_3a - C_3__ - -0-CH. -CH- -O-C?j -C?- ( I3M) ( IIN) t íIO) - S - C-=I_ - C___ - ( IIQ) cuando X en la fórmula (II) = N, Río es valencia libre y forma un doble enlace con el átomo de carbono adyacente al nitrógeno; clase Illa): <?na.) en donde: Z = S, C, Rn = H, pivailoximetiieno de la fórmula (lllaF), en donde T2 es el grupo terbutilo, R12 es Cl, CH3, acetiloximetileno de la fórmula (lllaF), en donde T2 es CH3, 2-propenilo o uno de los siguientes sustituyentes: R?3 = amino, OH o el sustituyente (IHaD): C il <lasX)> R? es feniio, 4-hidroxifenilo, o el radical (lllaE); clase Hlb) (Il b) en donde: X = CH, N, Y = C, N, R15 = COOH, COO', (CH3)3CCOOCH2OCO- o (CH3)2CHOCOOCH(CH3)OCO-, R16 = H,.CH3, C2H5, -CH=CH2, NH2COOCH2-, CH3COOCH2-, o uno de los siguientes sustituyentes: <rH_ c ? S- _;H C -""^í; -f-cr _ C ~ - _H, N- N _SÍ=1T tlIIbA) ( IlIbC) ( IIIbD) ( IIIbH) ( IIIbL) (II IbM) ____ ( ixit sr) en donde R15 es un anión carboxilado Ríe es un radical seleccionado de los siguientes: (lllbL), (lllbM) o (lllbN) R17 = OH, OCH3, C2H5, -OCH2COOH, -CH2COOH; clase lile) |tí.«-i.__-t-__> |tf|1g_.-*. .^.^M..,.^ COOH donde: R?8 es uno de (Ule) -CH-SCH2 (IIICA) (IIICB) (IIICD) (HICE) (IIICP) (IIIcG) = CHsCOOCH2-, o uno de los siguientes grupos: C IH_CH-N{CBL 3)' 2 CH CH.COOH -CH.S -CH_S ,NV ? -CH2S- N—N ? ? \\ ff N—N N—N (IIIC?) (IIICL) (IIICM) -CH2S —N (IIICN) clase IVa: COOR2i (iva) en donde: R20 es uno de los siguientes sustituyentes: (IVaA) (IVaB) (i ac) (IVaD) (ivaE) (IVaF) ( VaG) (I aH) ( Va ) (IVaM) (IVaN) * -HNCO (CH2) 3CHCOOH (ivaP) R2? = H, el radical (lllaF) con T2 = terbutilo, CH(CH3)OCOOC2H5 o uno de los siguientes sustituyentes: -CH2CH2N(CH2CH3)2.HI (IVaR), ( VaS) (?vat) (ivaü) clase IVb) COOH (iv ) en donde: R22 = H, UM3, K23 se selecciona de ios siguientes grupos: -CH2CH2NHCH=NH (IVbD) (IVbA) (IVbC) clase IVc (IVC) en donde: R33, R3 , R36, iguales o diferentes unos de otros, son H, CH3; R35 H, -CH2OCONH2, clase V) (V) en donde R24 = H, Br, OCH3, CH3OCH2CH20-; clase VI) (VI) lÜiii - -fililí lll liifini tffiÉtitr** "* a"i?_"_"^•___?i_.- en donde: R25 es uno de los siguientes sustituyentes: (VIA) (VIB) (VIC) (VID) (VIS) clase Vil) ° ° ^. i N H H2N (VII) en donde R26 = H, o uno de los siguientes sustituyentes: benzoilo, acetilo, 3- metil-2-butenoilo, carbamoilo, aminotioxo NH2C(S)- 2-piridinilo, pirazinilo, 2- pirimidinilo, 2-tiazolilo, salicil-4-ilo, 6-cloro-piridazin-3-ilo, 1-etil-1 ,2-dihidro-2- oxo-pirimidin-4-ilo, 5,6-dimetoxi-pirimidin-4-ilo, 2,6-dimetoxi-pirimidin-4-ilo, 4- metil-pirimidin-2-ilo, 5-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4,6-dimetil-pirimidin-2-ilo, 6- metoxi-2-metil-pirimidin-4-ilo, 5-metil-pirimidin-2-ilo, 2,6-dimetilpirimidin-4-llo, 3-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridazin-3-ilo, 4,6-dietil-1 ,3,5-triazin-2-ilo, 5- etil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-metilo-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, 4-metoxi-1 ,2,5-tiadíazol- 3-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, 4,5-dimetil-oxazol-2-ilo, 3,4- dimetil-isooxazol-5-ilo, 4,5-dimetil-2- oxazoliloaminoiminometilo, 5-metilo- isooxazol-3-ilo, 1 -fenil- IH-pirazol-5-ilo, 4-metilamino sulfonilofenilo, 4- aminosulfonilofenilo, 3,4-dimetilobenzoilo, 4-isopropoxibenzoilo; clase VIII) en donde: R27 = H, 4,6-dimetil-pirimidin-2-Ílo; R28 = 2,4-diamino-6- carboxifenilp, 2,4-diaminofenilo, 3-car boxi-4-hidroxifenilo; clase IX) NH 2 (IX) en donde: R29 = H , OH, R3o = COOH, fenoxicarbonilo, 4-(amino)fenilsulfinilo, hidrazin-carbonilo; clase X) (X) en donde: R3? = amino, NH-CH2-, bencilamino, R32 = amino, 4- (hidroxietilamino)fenilo, -N=C(NH2)2, 4-(amino)fenilo, 4-(aminometil)fenilo, 4- (carboximetilamino)fenilo, 4-(carboxipropionilamino)fenilo, 2-amino-tiazol-5-ilo; clase XI) (XI) en donde: M = O, S, R52 = H, C2H5, C3H7, R53 = amino, -NHNH2, o uno de los siguientes sustituyentes: (XIA) (XIB ) I i I 11 ÉÉ ÜiillÉ-l . n II I fejillti lil clase XII) (XII ) en donde: R37 = Cl, OH; clase Xllla) (Xllla) en donde: R38 = H, acetilo, COC2H5 (propionilo), R39 = H, propionilo, COC3H7 (butirilo), COCH2CH(CH3)2 (isovalerilo), R«, = H, propionilo, R_« - H, o: (XlllaB) clase Xlllb) » -_!*«_**•<* . ...^^^.... ....,^,^^^ (XII Ib) en donde: R47 = H, CH3, W = CO (carboniolo), -N(CH3)CH2-, R4S = H, o R48 junto con W forma el radical bivalente: CH20 (CH2)2OCH. ^H NH C?- clase XlVa) (XIIIbA) (X Va) en donde: FL^ = OH, amino, RA = H, R-4-amino-2-hídroxibutirilo, (S)-4-amino-2-hidroxibutirilo, RA = H, OH, R5 = H, OH, clase XlVb) ^-__-_-* -Í- _,_.«_»___, ..kk^U^^U*.^^ (XlVb) en donde: R6 = -CH2OH, -CHO, clase XIVc) ( VC) en donde: FL,9 = -CH3, C H9; clase XlVd) ___-___. — -__-----_«-__»___-,. -^J-.,,------. tf|i ^-,, ^ . ^fti'ifllff (XlVd) en donde: R50 = H, C2H5, R5? = 3-amino-6-(aminometil)-3,4-dihidro-2H-piran-2- ilo: (XIVdA) clase XlVe) (x ve) en donde: Reo = OH, amino, Reí = H o uno de los siguientes sustituyentes: (x veA) (XIVeB) clase XV) Rd4 = CH3, ciclopentilo; clase xvia) (XVIa) en donde: Xb = N, C, R55 = H, amino, R56 = H, OH, amino, R57 = ß-D- ribofuranosilo o 4-acetoxi-3-(acetoximetil)-1 -butilo; clase XVIb) ( VIb) ii |liU__________l______________É - i.ü en donde: Rss = H, amino, R59 =CH2OCH2CH2OH, CH2OCH(CH2OH) CH2OH, CH2OCH2CH2?COCH(NH2)CH(CH3)2, ß-D-(2,3-didesoxi)ribofuranosilo; clase XVII): los siguientes compuestos: 0-2-amino-2-desoxi-a-D-glucopiranosil-(1 • 4)-0-[3-desoxi-3-(metil-amino)-a-D-xilopiranosil-(1 • 6)]-2-desoxi-D-estreptamina (Gentamicina A), ácido (S)-2-amino-5- [(aminoiminometil)amino]pentanoico (Arginina), (+)-2,2'-(etilendiimino)di-1 -butanol (Etambutol), 1-aminoadamantano (Amantadina), 2', 3'-di- desoxicitidina (zalcitabina), Morfazinamida, Acetilsulfametoxipirazina, Clofazimina, Cicloserina, Estreptonicizida, Desoxidihidroestreptomicina, Mikamicina, Rosaramicina, Carbomicina, Alexidina, Ambazona, Cloxiquina, Negamicina, Nitroxolina, porfiromicina, Taurolidina, yoduro de tibezonio, Apramicina, Teicoplanina, Vancomicina, Acranil, Anisomycina, Diminaceno, Aceturato, Eflornitina, Halofuginona, Homidio, Hidroxiestilbamidina, Imidocarb, Lauroguadina, Oxofenarsina, Pentamidina, fenamidina, propamidina, Puromicin, Pirimetamina, Quinacrina, Quinapiramina, Quintina, Secnidazol, Estilbamidina.
2.- Las sales de nitrato de conformidad con la reivindicación 1 , seleccionadas de las siguientes: en la clase I: cuando Ri = H, R2 = OH, R3 = CH3, R4 = H, R5 = (IA), el compuesto se conoce como Apiciclina, cuando R1. = Cl, R2 = OH, R3 = CH3, R4 = H, R5 = H, el compuesto se conoce como Clortetraciclina, cuando R1 = Cl, R2 = OH, R3 = CH3, R4 = H, R5 = CH2OH, el compuesto se conoce como Clomociclina, cuando R1 = Cl, R2 = OH, R3 = H, R4 = H, R5 = H, el compuesto se conoce como Demeclociclina, cuando R1 = H, j ÉI Ji ilii BUJÜIil __aiHt?T? ?f tttflfl? t|¡|^^--*-— --^-^^^ ^ - .-^-.^^«^ R2 = H, R3 = CH3, R = OH, R5 = H, el compuesto se conoce como Doxiciclina, cuando Ri = H, R2 = OH, R3 = CH3, R* = H, R5 = (IB), el compuesto se conoce como Guameciclina, cuando R1 = H, R2 = OH, R3 = CH3, R = H, R5 = (ID), el compuesto se conoce como Limeciclina, cuando R1 = Cl, R2 = valencia libre y con el doblete del enlace del enlace C-R3 forma un doble enlace, y R3 is metileno, R4 = OH, R5 = H, el compuesto se conoce como Meclociclina, cuando R1 = H, R2 = valencia libre y con el doblete del enlace del enlace C-R3 forma un doble enlace, y R3 is metileno, R = OH, R5 = H, el compuesto se conoce como Metaciclina, cuando R1 = dimetilamino, R2 = H, R3 = H, R4 = H, R5 = H, el compuesto se conoce como Minociclina, cuando R1 = H, R2 = OH, R3 = H, R4 = OH, R5 = H, el compuesto se conoce como Oxitetraciclina, cuando R1 = H, R2 = OH, R3 = CH3> RA - H, R5 = H, Rs = (IC), el compuesto se conoce como Pipaciclina, cuando R1 = H, R2 = OH, R3 = CH3, RA - H, R5 = H, el compuesto se conoce como Tetraciclina, cuando R1 = H, R2 = H, R3 = H, R = H, R5 = H, el compuesto se conoce como Sanciclina; en la clase II: cuando R6 = ciclopropilo, R7 = H, R8 = F, R9 = (HA) con M= H, Ri0 = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Ciprofloxacina, cuando R6 = ciclopropilo, R7 = H, Re = F, R9 = (IIP), R10 = Cl, X = Y = C, el compuesto se conoce como Clinaloxacina, cuando R6 = 4 -fluorofenilo, R7 = H, R8 = F, R9 = (IID), R10 - H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Difloxacina, cuando Rß = C2Hs= R7 = H, R8 = F, R9 = (HA) con M= H, R 0 = valencia libre, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Enoxacina, cuando Rß - ciclopropilo, R7 = H, R8 = F, Rg = (HA) con M= C2H5, R10 = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Enrofloxacina, cuando R6 = fluoroetilo, R = H, R8 = F, Rg = (HA) con M= CH3, R.o = F, X = Y = C, el compuesto se conoce como Fleroxacina, cuando Rß con Río forma el radical bivalente (IIM), R7 = H, R8 = F, R9 = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Flumequina, cuando Rß = ciclopropilo, R7 - CH3, R8 = F, Rg = (IIB), Río = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Grepafloxacina, cuando R6 = etilo, R = H, R8 = F, Rg = (IIB), Río = F, X = Y = C, el compuesto se conoce como Lomefloxacina, cuando R con Río forma el radical bivalente (IIM), R7 = H, R8 = F, R9 = (HE) con Ti = OH, X = Y = C, el compuesto se conoce como Nadifloxacina, cuando R6 = C2H5, R7 = H, R& - H, R9 = CH3, Río = valencia libre, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como ácido nalidíxico, cuando R = C2H5, R7 = H, Rß = F, Rg = (HA) con M= H, Río = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Norfloxacina, cuando Re con Río forma el radical bivalente (UN), R7 = H, R8 = F, R9 = (HA) con M = CH3, X = Y = C, el compuesto se conoce como Ofloxacina, cuando Rß = C2H5, R7 = H, Rs y R9 forman el radical bivalente (IIP), R10 = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como ácido oxolínico, cuando R con R10 forma el radical bivalente (IIO), R7 = H, R8 = F, R9 = (IIH), X = Y = C, el compuesto se conoce como Pazufloxacina, cuando R6 = etilo, R7 = H, R8 = F, Rg = (HA) con M = CH3, R10 = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Pefloxacina, cuando Rß = C2H5, R7 = H, R8 = valencia libre, Rg = (HA) con M= H, Ri0 = valencia libre, X = Y = N, el compuesto se conoce como ácido Pipemídico, cuando Rß = C2Hs, R7 - H, Rs = valencia libre, R9 = (HE) con Ti = H, R10 = valencia libre, X = y = N, el compuesto se conoce como ácido piromídico, cuando R& con R10 forma el radical bivalente (HQ), R7 = H, R8 = F, R9 = (HA) con M = CH3, X = Y = C, el compuesto se conoce como Rufloxacina, cuando Rß = ciclopropilo, R7 = amino, R8 = F, Rg = (IIC), Río = F, X = Y = C, el compuesto se conoce como Sparfloxacina; cuando R6 = 2,4-difluorofenilo, R7 = H, R8 = F, R9 = (IIF), Río = valencia libre, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Tosufloxacina, cuando R6 = 2,4-difluorofenilo, R = H, R8 = F, R9 = (IIG), R o = valencia libre, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Trovafloxacina, cuando R6 = ciclopropilo, R7 = H, Rs = F, Rg = (IID), Río = H, X = Y= C, el compuesto se conoce como Danofloxacina, cuando Rß - 4- fluorofenilo, R7 = H, R8 = F, Rg = (HA), con M = H, Río = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Sarafloxacina; en la clase Illa: cuando Rn = H, R12 = Cl, R?3 = amino, R -fenilo, Z = S, el compuesto se conoce como Cefaclor, cuando Rn = H, R?2 = CH3, R?3 = amino, R?4 = 4-hidroxifenilo, el compuesto se conoce como Cefafroxil, cuando Rn = H, R?2 = (IllaB), R?3 = amino, R?4 = 4-hidroxifenilo, Z = S, el compuesto se conoce como Cefatrizina, cuando Rn = H, R?2 = (IllaC), R13 = (HlaD), R?4 = 4-hidroxifenilo, Z = S, el compuesto se conoce como Cefpiramida, cuando Rn = H, R12 = 2-propenilo, R?3 = amino, R = 4-hidroxifenilo, Z = S, el compuesto se conoce como Cefprozil, cuando Rn = H, R12 = CH3, R?3 = amino, R? = (lllaE), Z = S, el compuesto se conoce como Cefroxadina, cuando Rn = H, R12 = CH3, R?3 = amino, R?4 = fenilo, Z = S, el compuesto se conoce como Cefalexina, cuando Rn = H, R12 = CH3, R?3 = (lllaF) con T2 = CH3, R? = fenilo, Z = S, el compuesto se conoce como Cefaloglicina, cuando Rn = H, R?2 = CH3, R?3 = amino, R 4 = (lllaE), Z = S, el -___.,_ ^__-._ ^-,....-..._______*-. ..^..-- .-_ ... ....-»M.-_.-__._-__*__________ ___L compuesto se conoce como Cefadrina, cuando Rn = H, R12 = Cl, R 3 = amino, R?4 = fenilo, Z = C, el compuesto se conoce como Loracarbef, cuando Rn = (lllaF) con T2 = ter-butilo, R12 = CH3, R?3 = amino, R? = fenilo, Z = S, el compuesto se conoce como pivcefalexina, cuando Rn = H, R12 = (IllaC), R?3 = OH, R = fenilo, Z = S, el compuesto se conoce como Cefamandol; en la clase lllb: cuando R?5 = (CH3) 3CCOOCH2OCO-, R?6 = NH2COOCH2-, C2H5, X = CH, Y = C, el compuesto se conoce como Cefcapeno pivoxilo, cuando R15 = COO", R^ = (HllbL), R17 = metoxilo, X = Y = N, el compuesto se conoce como Cefclidina, cuando R 5 = COOH, Ri6 = -CH=CH2, R17 = OH, X = N, Y = C, el compuesto se conoce como Cefdinir, cuando R15 = COOH, R?6 = (lllbA), R17 = OCH3, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Cefditoren, cuando R15 = COO", Ríe = (HllbM), R17 = OCH3, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Cefepima, cuando Ri5 = COOH, R?6 = CH3, R17 = OCH3, X = N, Y= C, ei compuesto se conoce como Cefetamet, cuando R15 = COOH, R 6 = -CH=CH2, R1 = -OCH2OCOOH, X = N, Y = C, el compuesto se conoce como Cefixima, cuando Ri5 = COOH, R?6 = (IHbC), R17 = OCH3, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Cefmenoximet, cuando R15 = COO', R?6 = (IHbN), R1 = OCH3, X = Y = N, el compuesto se conoce como Cefozopran, cuando R15 = (CH3)2CHCOOCH(CH3)OCO-, R16 = C2H5, R17 = OCH3, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Cefpodoxima Proxetil, cuando R15 = COOH, R?6 = (HlbD), R17 = OCH3, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Cefteram, cuando R15 = COOH, R?6 = H, R17 = -CH2COOH, X = CH, y = C, el compuesto se conoce como Ceftibuten, cuando R15 = COOH, R?6 = (lllbH), R17 = OCH3, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Ceftriaxona, cuando R15 = COOH, Ríe = (HlbE), R17 = OCH3, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Cefuzonam, cuando R15 = COOH, R16 = (HlbF), R17 = OCH3, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Cefodizima, cuando R 5 = COOH, R16 = - CH3COOCH2-, R17 = OCH3, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Cefotaxima, cuando R15 = COOH, R16 = (lllbG), Ri7 = OCH3, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Ceftiofur; en la clase lile: cuando Ris = (IHcD), R?9 = (HIcH), el compuesto se conoce como Cefotiam, cuando Ris = (HIcE), R 9 = H, el compuesto se conoce como Ceftizoxima, cuando R?8 = (HIcF), R?9 = (HIcN), el compuesto se conoce como Cefazolina, cuando R?8 = (HIcG), Ri = (HIcM), el compuesto se conoce como Ceforanida, cuando Ríe = (HIcA), Ri = (lllcL), el compuesto se conoce como Cefminox, cuando R?8 = (HIcB), R?9 = - CH3COOCH -, el compuesto se conoce como Cefaiosporina C; en la clase IVa: cuando R20 = (IVaF) y R2? = H, el compuesto se conoce como Amdinocilina, cuando R20 = (IVaF) y R2 = (lllaF) con T2 = ter-butilo, el compuesto se conoce como Amdinocilina pivoxilo, cuando R2o = (IVaA) y R21 = H, el compuesto se conoce como Amoxicilina, cuando R20 =('VaB) y R21 = H, el compuesto se conoce como Ampicilina, cuando R20 = (IVaM) y R21 - H, el compuesto se conoce como Apalcilina, cuando R20 = (IVaG) y R21 = H, el compuesto se conoce como Aspoxicilina, cuando R20 = (IVaB ) y R21 = - CH(CH3)OCOOC2H5, el compuesto se conoce como Bacampicilina, cuando R20 = (IVaE) y R2? = H, el compuesto se conoce como Cyclacilína, cuando R2o = (IVaC) y R2? = H, el compuesto se conoce como Epicilina, cuando R2o = (IVaC) y R21 = H, el compuesto se conoce como Hetacilina, cuando R2o s (IVaC) y R21 = (IVaS), el compuesto se conoce como Lenampicilina, cuando R20 = (IVa) y R21 = H, el compuesto se conoce como Mezlocilina, cuando R20 -(IVaD) y R2? = (IVaR), el compuesto se conoce como yodhidrato de penetamato, cuando R2o = (IVaP) y R21 = H, ei compuesto se conoce como Penicilina N, cuando R2o = (IVaB) y R21 = (lllaF) con T2 = ter-butilo, el compuesto se conoce como Pivampicilina, cuando R o = (IVaN) y R21 = H, el compuesto se conoce como Quinacilina, cuando R20 = ( IVaB ) y R21 = ( IVaU) , el compuesto se conoce como Sultamicilina, cuando R20 = (IVaB) y R21 -(IVaT), el compuesto se conoce como Talampicilina; en la clase IVb: cuando R22 = CH3, R23 = (IVbA), el compuesto se conoce como Meropenem, cuando R22 = H, R23 = (IVbC), el compuesto se conoce como panipenem, cuando R22 = H, R23 = (IVbD), el compuesto se conoce como Imipenem; en la clase IVc: cuando R33 = CH3, R34 = CH3, R35 = H, R36 = CH3, el compuesto se conoce como Aztreonam, cuando R33 = H, R34 = H, R35 = -CH2OCONH2, R36 = H, el compuesto se conoce como Carumonam; en la clase V: cuando R2 = Br, el compuesto se conoce como Brodimoprim, cuando R2 = OCH3, el compuesto se conoce como Trirnetoprim, cuando R24 = CH3CH2CH20- el compuesto se conoce como Tetroxoprim; en la clase VI: cuando R25 = (VID), el compuesto se conoce como Furaltadona, cuando R25 = (VIC), el compuesto se conoce como cloruro de furazolio, cuando R25 = (VI E), el compuesto se conoce como Nifurfolina, cuando R25 = (VIA), el compuesto se conoce como Nifurpirinol, cuando R25 = (VIB), el compuesto se conoce como Nifurprazina; en la clase ÍÉ _____-___________________? Vil: cuando R26 = H, el compuesto se conoce como Sulfanilamida, cuando R2e = benzoilo, el compuesto se conoce como Sulfa- benzamida, cuando R26 = acetilo, el compuesto se conoce como Sulfacetamida, cuando R26 = 3-metil-2-butenoilo, el compuesto se conoce como Sulfadicramida, cuando R26 = carbarnoilo, el compuesto se conoce como Sulfa- nililurea, cuando R26 = NH2C(S)- el compuesto se conoce como Sulfa- tiourea, cuando R2ß = 2-piridinilo, el compuesto se conoce como Sulfapiridina, cuando R2ß = pirazinilo, el compuesto se conoce como Sulfapirazina, cuando R2ß = 2-pirimidinilo, el compuesto se conoce como Sulfa- diazina, cuando R2ß = 2-tiazolilo, el compuesto se conoce como Sulfa- tiazol, cuando R26 = salicil-4-ilo, el compuesto se conoce como 4- ácido sulfanilamidosalicílico, cuando R2ß = 6-cloro-piridazinil-3-ilo, el compuesto se conoce como Sulfaclorpiridazina, cuando R2ß = 1-etil-1 ,2-dihidro-2-oxo-pirimidin-4-ilo, el compuesto se conoce como Sulfacitina, cuando R26 =5,6-dimetoxi-pirimidin-4-ilo, el compuesto se conoce como Sulfadoxina, cuando R26 = 2,6-dimetoxi-pirimidin-4-ilo, el compuesto se conoce como Sulfadimetoxina cuando R26 = 4-metil-pirimidin-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfamerazina, cuando R26 = 5-metoxi-pirimidin-2-ilo el compuesto se conoce como Sulfameter, cuando R26 = 4,6-dimetil-pirimidin-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametazina, cuando R26 = 6-metoxi-2-metil-pirimidin-4-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametomidina, cuando R26 = 5-metil-pirimidin-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfaperina, cuando R2e = 2,6 -dimetilpirimidin-4 -ilo, el compuesto se conoce como Sulfisomidina, cuando R26 = 3-metoxi-pirazin-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfaleno, cuando R2ß = 6 -metoxi-piridazin-3 -ilo, el compuesto se conoce como Sulfametoxipiridazina, cuando R2ß = 4,6-dietil- 1 ,3,5-triazin-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfasimazina, cuando R2ß - 5-etil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfaetidol, cuando R26 = 5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametizol, cuando R26 = 4-metoxi-1 ,2,5-tiadiazol-3-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametrol, cuando R2ß = 4-metil-tiazol-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametiltiazol, cuando R26 = 3-metil-¡sotiazol-5-ilo, el compuesto se conoce como Sulfasomizol, cuando R2ß = 4,5-dimetil-oxazol-2-ilo, el compuesto se conoce como Sulfamoxol, cuando R26 = 3,4-dimetil-isoxazol-5-ilo, el compuesto se conoce como Sulfisoxazol, cuando R2ß = 4,5-dimetil-2- oxazolilaminoiminometil, el compuesto se conoce como Sulfaguanol, cuando R26 = 5-metil-isoxazol-3-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametoxazol, cuando R26 = 1-fenil-1 H-pirazol-S-ilo, el compuesto se conoce como Sulfafenazol, cuando R26 = 4-metilamino sulfonilfenilo, el compuesto se conoce como 4'-(metilsulfamoil)sulfanilanilida, cuando R26 = 4- aminosulfonilfenilo, el compuesto se conoce como sulfanililsulfanilamida, cuando R2ß = 3,4-dimetilbenzoilo, el compuesto se conoce como N-sulfanil- 3,4-xilamida, cuando R2ß = 4-isopropoxibenzoilo, el compuesto se conoce como Sulfaproxilina; en la clase VIII: cuando R27 = H, R28 = 2,4-diamino-6- carboxifenilo, el compuesto se conoce como Sulfacrisoidina, cuando R27 = H, R28 = 2,4-diaminofenilo, el compuesto se conoce como Sulfamidocrisoidina, cuando R2 = 4,6-dimetil-pirimidin-2-ilo, R28 = 3-carboxi-4- hidroxifenilo, el compuesto se conoce como Salazo sulfadimidina; en la clase IX: cuando R29 = OH, R3o = COOH, el compuesto se conoce como ácido p-aminosalicílico cuando R29 = OH, R30 = hidrazinocarbonilo, el compuesto se conoce como p-Aminosalicilhidrazida, cuando R29 = OH, R30 = fenoxicarbonilo, el compuesto se conoce como fenilaminoacetato, cuando R29 = H, R30 = 4-(amino)fenilsulfinilo, el compuesto se conoce como 4,4' -Sulfinildianilina; en la clase X: cuando R31 = amino, R32 = 4-(hidroxietilamino)fenilo, el compuesto se conoce como 2-p-Sulfanililanilino etanol, cuando R3 = amino, R32 = -N=C(NH2)2, el compuesto se conoce como Sulfaguanidina, cuando R3? - NH2-CH2, R32 = amino, el compuesto se conoce como Mafenida, cuando R3? = bencilamino, R32 = amino, el compuesto se conoce como Bencilsulfamida, cuando R3? = amino, R32 = 4-(carboximetilamino)fenilo, el compuesto se conoce como Acediasulfona, cuando R31 = amino, R32 = 4-(amino)fenilo, el compuesto se conoce como Dapsona, cuando R3? = amino, R32 = 4-(carboxipropionilamino) fenilo, el compuesto se conoce como succisulfona, cuando R3? = amino, R32 = 4-(aminometil)fenilo, el compuesto se conoce como p -Sulfanililbencilamina, cuando R3? = amino, R32 = 2-amino-tiazol-S-ilo, el compuesto se conoce como Tiazolsulfona; en la clase XI: cuando R52 = C2H5, R53 = amino, M = S, el compuesto se conoce como Etionamida, cuando R52 -H, R53 = amino, M = S, el compuesto se conoce como Protionamida, cuando R52 = H, R53 = (XIA) , M = O, el compuesto se conoce como Sulfoniazida, cuando Rs2 = H, R53 = (XIB), 1 M = O, el compuesto se conoce como Verazida, cuando R52 = H, R53 = (XIC), M = O, el compuesto se conoce como |J&g i^ |B Opiniazida, cuando R52 = H, R53 « (XID), 1 M = O, el compuesto se conoce como Salinazid, cuando R52 = H, R53 = (XI E), 1 M = O, el compuesto se conoce como Furonazida, cuando R52 = H, R53 = (XIF), M = O, el compuesto se conoce como Gliconiazida; en la clase XII: cuando R37 = Cl, el compuesto se conoce como Clindamicina, cuando R37 = OH, el compuesto se conoce como Lincomicina; en la clase Xllla: cuando R38 = acetilo, R39 = isovalerilo, R 0 = H, R4 = H, el compuesto se conoce como Josamicina, cuando R38 -propionilo, R39 = propionilo, R4o = H, R ? = H, el compuesto se conoce como Midecamicina, cuando R38 = H, R3g = butirilo, R40 = propionilo, R41 = H, el compuesto se conoce como Roquitamicina, cuando R38 = H, R3g = H, R o = H, R41 = (XlllaB), el compuesto se conoce como Espiramicina I, cuando R38 = acetilo, R3g = H, R4o = H, R41 = (XlllaB), el compuesto se conoce como Espiramicina II, cuando R38 = propionilo, R3g = H, R O = H, R 1 = (XlllaB), el compuesto se conoce como Epiramicina lll, cuando R38 = H, R3g = isovalerilo, R4o = H, R41 = H, el compuesto se conoce como Leucomicina; en la clase XI Hb: cuando R47 = H, R48 = H, W = -N(CH3)CH2-, el compuesto se conoce como Azitromicina, cuando R 7 = CH3, RAS = H, W = carbonilo, el compuesto se conoce como Claritromicina, cuando R47 = H, R48 y W forman juntos (XlllbA), el compuesto se conoce como Diritromcina; en la clase XlVa: cuando R42 = OH, R43 = (S)-4-amino-2-hidroxibutirilo, R^ = OH, R 5 = OH, el compuesto se conoce como Amikacina, cuando R = amino, R43 = (R)-4-amino-2-hidroxibutirilo, R?* = H, R45 = H, el compuesto se conoce como Arbekacina, cuando R 2 = amino, R43 = H, R^ = H, R45 = H, el compuesto se _... ,. _l____,«_..__.__^_____________« - conoce como Dibekacina, cuando R42 = amino, R43 = H, R 4 = OH, R45 - H, el compuesto se conoce como Tobramicina; en la clase XlVb: cuando R 6 = - CH2OH, el compuesto se conoce como Dihidroestreptomicina, cuando R46 = - CHO, el compuesto se conoce como Estreptomicina; en la clase XIVc: cuando R49 = CH3, el compuesto se conoce como Espectinomicina, cuando FLjg = C4Hg, el compuesto se conoce como Trospectomicina; en la clase XlVd: cuando R50 = H, R51 = (XIVdA) , el compuesto se conoce como Micronomicina, cuando R50 = C2H5, R51 = 3-amino-6-(aminometil)-3,4-dihidro-2H-piran-2-ilo, el compuesto se conoce como Netilmicina; cuando R50 = H, R51 = 3 -amino-6- (aminometil)-3,4-dihidro-2H-piran-2-ilo, el compuesto se conoce como Sisomicina; en la clase XlVe: cuando R6o = amino, Reí = (XIVeA) el compuesto se conoce como Neomicina, cuando Reo = OH, R6? = (XIVeB) el compuesto se conoce como Paromicina, cuando Reo = amino, R6? = H, el compuesto se conoce como Ribostamicina; en la clase XV: cuando R5 = CH3, el compuesto se conoce como Rifampin, cuando Rs = cilopentilo, el compuesto se conoce como Rifapentina; en la clase XVIa: cuando X = N, R55 = H, R5ß = OH, R57 = ß-D-ribofuranosilo, el compuesto se conoce como Inosina, cuando Xb = N, R55 = amino, R56 = H, R57 = 4-acetoxi-3- (acetoximetil)l-butiilo, el compuesto se conoce como Famciclovir, cuando Xb = C, R55 = H, R56 = amino, R57 = ß-D-ribo- furanosilo, el compuesto se conoce como Tubercidina; en la clase XVIb: cuando R58 = H, R59 = ß-D-(2,3- didesoxi)ribofuranosilo, el compuesto se conoce como Didanosina, cuando Rs8 = amino, R5g = CH2OCH2CH2OCOCH(NH2)CH(CH3)2, el compuesto se conoce como Valaclclovir, cuando R58 = amino, Rsg = CH2OCH(CH2OH)CH2?H, ©1 (xrvdA) compuesto se conoce como Ganciclovir.
3.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2, seleccionados de los siguientes: en la clase I: cuando Ri = H, R2 = H, R3 = CH3, R4 = OH, R5 = H, el compuesto se conoce como Doxiciclina, cuando R1 = H, R2 = OH, R3 = H, R4 = OH, R5 = H, el compuesto se conoce como Oxitetraciclina, cuando R1 = H, R2 = OH, R3 = CH3, R4 = H, R5 = H, el compuesto se conoce como Tetraciciina; en la clase II: cuando R6 = ciclopropilo, R7 = H, R8 = F, R9 = (HA) con M= H, R10 = H, X = Y = C, el compuesto se conoce como Ciprofloxacina, cuando Re = C2H5, R7 = H, R8 = H, Rg = CH3, R10 = valencia libre, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como ácido nalidíxico, cuando R = C2H5= R = H, Rs = F, R9 = (HA) con M= H, R10 = H, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Norfloxacina, cuando Rß con R10 forma el radical bivalente (HN), R7 = H, R8 = F, R9 = (HA) con M = CH3, X * Y = C, el compuesto se conoce como Ofloxacina; en la clase Illa: cuando Rn - H, R12 = Cl, R?3 = amino, R?4 = fenilo, Z = S, el compuesto se conoce como Cefaclor, cuando Rn = H, R12 = CH3, R?3 = amino, R?4 = fenilo, Z = S, el compuesto se conoce como Cephalexina, cuando Rn = H, R?2 = (HlaC), ?3 = OH, R?4 = fenilo, Z = S, el compuesto se conoce como Cefamandol; en la clase lllb: cuando R15 = COOH, R1ß = etenilo, R17 = -OCH2OCOOH, X = N, Y = C, el compuesto se conoce como Cefixima, cuando R15 = COOH, R16 = (MlbF), R17 = OCH3, X = N, Y= C, el compuesto se conoce como Cefodizima; en la clase lile: cuando Ris = (IHcF), R?9 = (HIcN) , el compuesto se conoce como Cefazolina; en la clase IVa: cuando R20 = (IVaA) y R2? = H, el compuesto se conoce como Amoxilina, cuando R2o = (IVaB) y R2? = H, el compuesto se conoce como Ampicilina, cuando R20 = (IVaM) y R21 = H, el compuesto se conoce como Apalcilina; en la clase IVb: cuando R22 = H y R23 = (IVbD), el compuesto se conoce como Irnipenem; en la clase IVc: cuando R33 = CH3, R3 = CH3, R35 = H, R36 = CH3, el compuesto se conoce como Aztreonam; en la clase V: cuando R24 = OCH3, el compuesto se conoce como Trimetoprim; en ia clase VI: cuando R25 = (VI E) el compuesto se conoce como Nifurfolina; en la clase Vil: cuando R26 = 5-metil-isoxazol-3-ilo, el compuesto se conoce como Sulfametoxazol; en la clase X: cuando R3? = amino, R32 = 4-(amino)fenilo, el compuesto se conoce como Dapsona; en la clase XI: cuando R52 - C2H5, R53 = amino, M = S, el compuesto se conoce como Etionamida; en la clase Xlllb: cuando R 7 = H, R 8 = H, W = -N(CH3)CH2-, el compuesto se conoce como Azitromicina, cuando R47 = CH3, R^ = H, W = carbonilo, el compuesto se conoce como Claritromicina; en la clase XlVa: cuando RAZ = OH, R43 = (S)-4-amino-2-hidroxibutirilo, R44 = OH, R s = OH, el compuesto se conoce como Amikacina, cuando R42 = amino, R 3 = H, R^ = OH, R4s = H, el compuesto se _ conoce como Tobramicina; en la clase XlVb: cuando R.e = -CHO, é. * ' compuesto se conoce como Estreptomicina; en la clase XIVc: cuando R49 = CH3, el compuesto se conoce como Espectinomicina; en la clase XlVd: cuando R50 = C2H5, R51 = 3-amino-6-(aminometil)-3,4-dihidro-2H-piran-2-ilo, eJ compuesto se conoce como Netilmicina; en la clase XlVe: cuando Rdo = amino, Reí = (XIVeA), el compuesto se conoce como Neomicina; en la clase XV: cuando R5 = CH3, el compuesto se conoce como Rifampin; en la clase XVIa: cuando Xb = N, R55 = H, R56 = OH, R57 = ß-D-ribofuranosilo, el compuesto se conoce como Inosina, cuando Xb = N, R55 = amino, R56 = H, R57 = 4-acetoxi-3-(acetoximetil)l-butiilo, el compuesto se conoce como Famciclovir; en la clase XVIb: cuando Rss = H, R5g = ß-D-(2,3-didesoxi)ribofuranosilo, el compuesto se conoce como Didanosina, cuando R58 = amino, R5g = CH2OCH2CH2OCOCH(NH2)CH(CH3)2, el compuesto se conoce como Valaciclovir, cuando R58 = amino, R5g = CH2OCH(CH2OH)CH2OH, el compuesto se conoce como Ganciclovir; en la clase XVII: 0-2-amino-2-desox¡-a-D-glucopiranosil-(1 • 4 )-0-[3-desoxi-3-(metil-amino)-a-D-xilopiranosil-(1 • 6)]-2-desoxi-D-estreptamina (Gentamicina A), ácido (S) -2-amino-5-[(aminoiminometil)amino]pentanoico (Arginina), (+)-2,2'-(etilendiimino)di-1 -butanol (Etambutol), 1-aminoadamantano (Amantadina), 2', 3'-di- desoxicitidina (zalcitabina), Pirazinamida, Morfazinamida, Teicoplanina, Vancomicina.
4.- Las sales de nitrato de los agentes antimicrobianos de conformidad con las reivindicaciones 1-3, que contienen grupos nitrooxi, caracterizadas porque en sus moléculas hay uno o más sustituyentes, preferiblemente uno, que tienen la fórmula general ( I -N) -B- (W)p-ON02 (l-N) en donde p es 1 ó 0; B = -TB?-TBr- en donde TB y TBr son los mismos o diferentes; TB es una función química covalentemente enlazada a la función química o reactiva de la molécula de fármaco y es (CO) o X, en donde X= O, S, NH, con la condición de que X= (CO) cuando la función de reacción del fármaco es OH o NH2 o SH; TB es x cuando la función de reacción del fármaco sea un grupo carboxilo; Tßt = (CO)t? o (X)t??, en donde tx y tx:x son 0 ó 1 ; con la condición de que tx = 1 cuando txx = O, tx = 0 cuando txx = 1 ; X es como se definió anteriormente; Y es un puente de enlace bivalente escogido entre las siguientes estructuras: (II-Y) en donde: nIX es un entero comprendido entre 0 y 3, preferiblemente es 1 ; nlIX es un entero comprendido entre 0 y 3, preferiblemente es 1 ; RTIX, RTI , RTIIX. RTII , los mismos o diferentes unos de otros, son H o alquilo de CrC lineal o ramificado, preferiblemente RT??, RTIX, RTIIX, RTHX son H; Y3 es un anillo que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno salificable, _Éi_ IA___________im??^^ preferiblemente Y es un anillo heterocíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, el anillo saturado, insaturado o aromático, teniendo preferiblemente 5 ó 6 átomos; un grupo alquileno R" en donde R' es un alquilo de C1-C20 lineal o ramificado, preferiblemente alquilo de C1-C6, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos: -NCOR3?, wherein R3? es un alquilo de C1-C5 lineal o ramificado, -NH , -OH; un anillo de cicloalquileno de C5-C7, opcionalmente sustituido con R', siendo R' como se definió antes, en donde uno o más átomos de C del cicloalquileno puede ser opcionalmente sustituido con heteroátomos; (III-Y) en donde n3 es un entero de 0 a 3 y n3' es un entero de 1 a 3; (IV- ) en donde n3 y n3' tienen el mismo significado indicado anteriormente; (V-Y) en donde: R4Y es OH, H, alcoxi R§|0- en donde es un alquilo de C1-C10 lineal o ramificado o cíclico preferiblemente RSY es metilo; R2? es un alquileno de C2-C10 lineal o ramificado que contiene uno o más dobles enlaces, preferiblemente R2? es un grupo etenileno (-CH=CH-); CH-CH-CH- - (O-CH-CH-Ci_2) n£r ONO. ONO, (VI -Y) CH- -CH-CH-- (O-CH2-CH-CH2) ¿i- ONO. ONO. (VII-Y) (VII I -Y) ( x-?) en donde Ríf = H, CH3 y nf es UfS má > de 0 a 6; preferiblemente de 0 a 4; W de la fórmula (l-N) es el radical bivalente -Tc-Yt-en donde: Tc = (CO) cuando tx = 0, Tc = X cuando 0; con la condición de que en la fórmula (l-N) cuando p = 1 YT es diferente de Y y en el radical bivalente B: Y es R' como se definió antes que tiene un sustituyente NHCOR3Y, preferiblemente R' es alquilo saturado de C2 y R3Y es CH3; TB = S; TB? es -CO- preferiblemente Y es -CH2-CH(NHCOCH3)- y B en la fórmula (l-N) preferiblemente tiene la siguiente estructura: (X-Y) o Y es un radical bivalente de la fórmula (V-Y), en donde R4Y es ORs? y R5Y es preferiblemente CH3, R2Y es el grupo -CH=CH-; preferiblemente Y tiene la siguiente fórmula (xi -y)
5.- Las sales de nitrato de conformidad con la reivindicación 4, caracterizadas además porque Y3 en la fórmula (ll-Y) se selecciona de los siguientes radicales bivalentes: ________________ll__il_____- : (YI) (Y2) (Y3 ) (Y4) (Y5) (YS ) (Y7 ) (Y8 ) (Y9) (Y10 ) (YiD (Y12) (Y13 ) (Y14) (Y15)
6.- Las sales de nitrato de conformidad con la reivindicación 5, caracterizadas además porque Y3 es un anillo aromático de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, dicho anillo teniendo las dos valencias libres en las siguientes posiciones: 2,6; 2,3; 2,5.
7.- Las sales de nitrato de conformidad con la reivindicación 6, caracterizadas además porque Y3 es es Y12 (piridilo) sustituida en las posiciones 2 y 6.
8.- Las sales de nitrato de conformidad con las reivindicaciones 1-7, caracterizadas además porque se usan uno o más isómeros, incluyendo isómeros ópticos, de los compuestos descritos en las reivindicaciones 1-4.
9.- Las sales de nitrato de conformidad con las reivindicaciones 1-8, caracterizadas además porque contienen un mol de ion nitrato/mol de compuesto. ¿JL ,__.______._-_
10.- Los compüentos de sal de nitrato de agentes antimicrobianos de conformidad con las reivindicaciones 1-9, excluyendo las sales de nitrato de Eritromicina, Isonazid, Pyrazinamída, Metronidazol, Aciclovir.
11.- El uso de sales de nitrato de las reivindicaciones 1-9 para la preparación de medicamentos como agentes antimicrobianos.
12.- El uso de las sales de nitrato de la reivindicación 11 para la preparación de medicamentos antivirales, antimicóticos y antibacterianos. __É¡______ÉÉ___Ml__ll__li_Í^
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Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1303671B1 (it) * 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali dell'acido nitrico con farmaci attivi nel trattamento dipatologie del sistema respiratorio
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
US6706724B2 (en) 2000-12-21 2004-03-16 Nitromed, Inc. Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
PL370447A1 (en) * 2001-11-22 2005-05-30 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
US7074788B2 (en) 2001-11-22 2006-07-11 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
AU2007205749B2 (en) * 2001-11-22 2009-04-23 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
EP1461325B1 (en) * 2001-11-22 2010-05-26 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
ES2346961T3 (es) 2001-11-22 2010-10-22 Biovitrum Ab Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
US20040106663A1 (en) * 2002-09-06 2004-06-03 Talley John Jeffrey Inhibitors of fungal invasion
GB0222522D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Controlled Therapeutics Sct Water-swellable polymers
US20060293296A1 (en) * 2002-12-20 2006-12-28 Gharpure Milind M Process for the preparation of cefpodoxime procetil
ITMI20022724A1 (it) * 2002-12-20 2004-06-21 Antibioticos Spa Sali cristallini del cefdinir.
US6936910B2 (en) * 2003-05-09 2005-08-30 International Business Machines Corporation BiCMOS technology on SOI substrates
US20050059819A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Duerst Richard W. Cefdinir pyridine salt
US20050113355A1 (en) * 2003-09-12 2005-05-26 Duerst Richard W. Cefdinir pyridine salt
US20090131342A1 (en) * 2004-01-22 2009-05-21 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
US7468428B2 (en) 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
US20060116336A1 (en) * 2004-03-17 2006-06-01 American Pharmaceutical Partners, Inc. Lyophilized azithromycin formulation
CN1293883C (zh) * 2004-05-21 2007-01-10 邹宏 一种美容修护液及其制备方法
GB0417401D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Controlled Therapeutics Sct Stabilised prostaglandin composition
RU2296568C1 (ru) * 2005-07-25 2007-04-10 Закрытое Акционерное Общество "Нита-Фарм" Инъекционная лекарственная форма для лечения и профилактики кровепаразитарных и инвазионных заболеваний
JP5256043B2 (ja) 2005-12-02 2013-08-07 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 複数の置換基を有する抗菌４，５−置換アミノグリコシドアナログ
GB0613333D0 (en) 2006-07-05 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Hydrophilic polyurethane compositions
GB0613638D0 (en) 2006-07-08 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Polyurethane elastomers
MX2009000053A (es) * 2006-07-12 2009-02-23 Controlled Therapeutics Sct Polimero para el suministro de medicamentos con sal clorhidrato de clindamicina.
GB0620685D0 (en) 2006-10-18 2006-11-29 Controlled Therapeutics Sct Bioresorbable polymers
MD4009C2 (ro) * 2008-07-15 2010-08-31 Институт Химии Академии Наук Молдовы Utilizarea 1-metil-4-(N-metilaminobutil-4)-β-carbolinei în calitate de remediu antituberculos
WO2010030704A2 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010030690A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 4,6-substituted 6', 6" and 1 modified aminoglycoside analogs
WO2010042850A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010042851A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
CA2777107A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2012067978A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Achaogen, Inc. Antibacterial amiinoglycoside analogs
CN102133218B (zh) * 2011-03-08 2012-08-08 孙卫东 一种头孢雷特组合物
WO2013112809A2 (en) * 2012-01-25 2013-08-01 Salix Pharmaceuticals, Ltd Rifaximin derivative and uses thereof
CA2889793C (en) * 2012-09-03 2017-09-26 Wockhardt Limited Antibacterial compositions
CA2907338C (en) 2013-03-15 2019-09-17 Asieris Pharmaceutical Technologies Co., Ltd. Base addition salts of nitroxoline and uses thereof
JP6487534B2 (ja) 2014-09-05 2019-03-20 シンビオミックス セラピューティクス、エルエルシー 細菌性膣炎の治療に使用するためのセクニダゾール
CN104478808A (zh) * 2014-12-05 2015-04-01 常州齐晖药业有限公司 一种咪唑类驱虫药药学上可以接受的盐及其制备方法及应用
CA2988082C (en) 2015-06-01 2020-09-29 Symbiomix Therapeutics, Llc Novel nitroimidazole formulations and uses thereof
GB201615693D0 (en) * 2016-09-15 2016-11-02 Combinatorx Infection Ltd Combinations
MX2021003724A (es) * 2018-09-29 2021-05-14 Jiangsu Yahong Meditech Co Ltd Profarmaco de nitroxolina y su uso.
RU2706351C1 (ru) * 2019-05-14 2019-11-18 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук Гидрат соли ципрофлоксацина с 4-аминобензойной кислотой
WO2021195126A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Burnet Michael W Anti-infective and anti-viral compounds and compositions
US12280037B2 (en) 2020-09-22 2025-04-22 Evofem Biosciences, Inc. Method and pharmaceutical composition for treating or preventing trichomoniasis and uses thereof
CN115745806B (zh) * 2022-11-08 2024-05-07 天津民祥药业有限公司 盐酸金刚烷胺尾气料的回收工艺

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990007325A1 (en) * 1988-12-30 1990-07-12 Edko Trading And Representation Company Limited A pessary containing antibacterial drugs
IE65926B1 (en) * 1990-07-19 1995-11-29 Shionogi & Co Thioalkylthio cephalosporin derivatives
SE500777C2 (sv) * 1992-04-14 1994-08-29 Hydro Pharma Ab Antimikrobiell komposition med potentierad effekt innehållande bl a vissa monoglycerider, förfarande för framställning därav samt användning därav
IT1299198B1 (it) * 1998-03-05 2000-02-29 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci antiulcera
IT1301759B1 (it) * 1998-06-19 2000-07-07 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci antiipertensivi
IT1303671B1 (it) * 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali dell'acido nitrico con farmaci attivi nel trattamento dipatologie del sistema respiratorio
IT1303672B1 (it) * 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei
IT1314184B1 (it) * 1999-08-12 2002-12-06 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003520814A (ja) 2003-07-08
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