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MXPA02007102A - Compuestos de amida para inhibir proteina-cinasas. - Google Patents

Compuestos de amida para inhibir proteina-cinasas.

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Publication number
MXPA02007102A
MXPA02007102A MXPA02007102A MXPA02007102A MXPA02007102A MX PA02007102 A MXPA02007102 A MX PA02007102A MX PA02007102 A MXPA02007102 A MX PA02007102A MX PA02007102 A MXPA02007102 A MX PA02007102A MX PA02007102 A MXPA02007102 A MX PA02007102A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
benzamide
methyl
phenyl
group
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
MXPA02007102A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven Lee Bender
Original Assignee
Agouron Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agouron Pharma filed Critical Agouron Pharma
Publication of MXPA02007102A publication Critical patent/MXPA02007102A/es

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Abstract

Se describen compuestos de amidas que modulan y/o inhiben la actividad de ciertas proteina-cinasas. Estos compuestos y composiciones farmaceuticas que los contienen son capaces de mediar la transduccion de senales de las tirosinas-cinasas a fin de modular y/o inhibir la proliferacion celular indeseada. La invencion tambien se refiere al uso terapeutico o profilactico de composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos, y a metodos para tratar el cancer asi como otros estados de enfermedad asociados con angiogenesis indeseadas y/o proliferacion celular, tal como retinopatia diabetica, glaucoma neovascular, artritis remautoide y psoriasis, al administrar cantidades efectivas de estos compuestos.

Description

COMPUESTOS DE AMIDA PARA INHIBIR PROTEINA-CINASAS Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos de amida que median y/o inhiben la actividad de ciertas proteina-cinasas, y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. La invención también se refiere al uso terapéutico o profiláctico de estos compuestos y composiciones y métodos para tratar el cáncer, asi como estados de enfermedad asociados con angiogénesis indeseada y/o proliferación celular, al administrar cantidades efectivas de estos compuestos.
Antecedentes de la Invención Las proteina-cinasas son una familia de enzimas que catalizan la fosforilación del grupo hidroxilo de residuos específicos de tirosma, serina o treonina en proteinas. Típicamente, esta fosforilación perturba dramáticamente la función de la proteina y de esta manera las proteina-cinasas son esenciales en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, incluyendo metabolismo, proliferación celular, diferenciación celular y supervivencia celular. De las REF.: 139709 ! muchas diferentes funciones celulares en las cuales se conoce que se requiere la actividad de las proteina-cinasas, algunos procesos representan objetivos atractivos para la intervención terapéutica para ciertos estados de enfermedad. Dos ejemplos son angiogénesis y el control del ciclo celular, en los cuales las proteina-cinasas juegan un papel esencial; estos procesos son esenciales para el crecimiento de tumores sólidos asi como otras enfermedades. La angiogénesis es el mecanismo por el cual se forman nuevos vasos capilares a partir de los vasos existentes. Cuando se requiere, el sistema vascular tiene el potencial de generar nuevas redes capilares a fin de mantener el funcionamiento apropiado de tejidos y órganos. Sin embargo, en el adulto, la angiogénesis está bastante limitada, que se presenta sólo en el proceso de curación de heridas y neovascularización del endotelio durante la menstruación. Ver, Merenmies, J., Parada, L.F., Henkemeyer, M., Ceil Growth & Diferenti a ti on , 8, 3-10 (1997). Por otra parte, la angiogénesis indeseada es una marca de varias enfermedades, tal como retinopatias, psoriasis, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada a la edad, y cáncer £ . A¿_*ax:__S! (tumores sólidos). Folkman, Na t ure Med. , 1 , 27-31 (1995) . Las proteina-cinasas que se han mostrado que están comprendidas en el proceso angiogénico incluyen tres miembros de la familia de tirosina-cinasas del receptor del factor de crecimiento: VEGF-R2 (receptor 2 de factor de crecimiento endotelial, vascular, también conocido como KDR (receptor de dominio de inserto de cinasa) y FLK-1); FGF-R (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos) ; y TEK (también conocido como Tie-2) . El VEGF-R2, que se expresa selectivamente en las células endoteliales, se une al potente factor de crecimiento angiogénico, VEGF y media la subsiguiente transducción de señales a través de la activación de su actividad de cinasa intracelular. De esta manera, espera que la inhibición directa de la actividad de cinasa de VEGF-R2 dará por resultado la reducción de la angiogénesis aún en la presencia de VEGF exógeno (ver, Strawn et al., Cáncer Research , 56, 3540-3545 (1996)), como se ha mostrado con mutantes de VEGF-R2 que fallan en mediar la transducción de señales. Millauer et al., Cáncer Research , 56, 1615-1620 (1996). Adicionalmente, el VEGF-R2 parece no tener función en el adulto más allá Hit ?Hh"t*?f*r- ^r^ir*-*- de mediar la actividad angiogénica de VEGF. Por lo tanto, un inhibidor selectivo de la actividad de cinasa de VEGF-R2 se esperará que exhiba poca toxicidad. De manera similar, el FGF-R se une a los factores de crecimiento angiogénicos, aFGF y bFGF y medía la subsiguiente transducción de señales intracelulares. Recientemente, se ha sugerido que los factores de crecimiento tal como bFGF pueden jugar un papel crítico en la inducción de la angiogénesis en tumores sólidos que han alcanzado un cierto tamaño. Yoshiji et al., Cáncer Research, 57, 3924-3928 (1997). Diferente de VEGF-R2, sin embargo, el FGF-R se expresa en varios tipos celulares diferentes a todo lo largo del cuerpo y puede jugar papeles importantes, o no, en otros procesos fisiológicos normales en el adulto. Sin embargo, la administración sistémica de un inhibidor de molécula pequeña de la actividad de cinasa de FGF-R se ha informado que bloquea la angiogénesis inducida por bFGF en ratones sin aparente toxicidad. Mohammad et al. EMBO Journal , 17, 5996-5904 (1998). El TEK (también conocido como Tie-2) es otra tirosina-cinasa receptora selectivamente expresada en células endoteliales que se ha mostrado que juega un papel en la angiogénesis. La unión del factor, angiopoyetina-1 da por resultado la auto-fosforilación del dominio de cinasa de TEK y da por resultado un proceso de transducción de señales que parece mediar la interacción de las células endoteliales con las células de soporte, peri-endoteliales, facilitando de este modo la maduración de los vasos sanguíneos recién formados. El factor angiopoyetina-2 , por otra parte, parece antagonizar la acción de angiopoyetina- 1 en TEK y desestabiliza la angiogénesis. aisonpierre et al., Sci ence, 211 , 55-60 (1997) . Como resultado de los desarrollos descritos anteriormente, se ha propuesto tratar la angiogénesis mediante el uso de compuestos que inhiban la actividad de cinasa de VEGF-R2, FGF-R, y/o TEK. Por ejemplo, la publicación internacional IPO No. WO 97/34876 describe ciertos derivados de cinnolina que son inhibidores de VEGF-R2, que se pueden usar para el tratamiento de estados de enfermedad asociados con angiogénesis anormal y/o permeabilidad vascular incrementada tal como cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, neuropatías agudas y crónicas, ateroma, restinosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y enfermedades oculares con proliferación de los vasos retinales. Los dos documentos descritos anteriormente describen ciertos derivados de amida, pero no describen o enseñan que cualquiera de los compuestos se puede usar para modular o inhibir la actividad de las proteína-cinasas : Publicación Internacional WIPO No. WO 97/03967; y Publicación Internacional WIPO No. WO 96/23783. Además de su papel en la angiogénesis, las proteína-cinasas también juegan un papel crucial en el control del ciclo celular. La proliferación celular descontrolada es la insignia ?el cáncer. La proliferación celular en respuesta a varios estímulos se manifiesta por una desregulación del ciclo de división celular, el proceso por el cual se multiplican y dividen las células. Las células de tumor tienen típicamente daño a los genes que regulan directa o indirectamente el progreso a través del ciclo de división celular. Las cinasas dependientes de ciclina (CDK) son proteína-cinasas de serina-treonina que juegan papeles críticos en la regulación de las transiciones entre diferentes fases del ciclo celular, tal como la progresión desde una etapa quiescente en Gi (la separación entre mitosis y el comienzo de la replicación de ADN para una nueva ronda de división celular) a S (el periodo de síntesis de ADN activa) , o la progresión de la fase G2 a M, en la cual se presenta la mitosis y división celular. Ver, por ejemplo, los artículos compilados en Sci ence, 274, 1643-1677 (1996) . Se forman ^s tm ááUká ?ÉIÉ complejos de CDK a través de la asociación de una subunidad de ciclina reguladora (por ejemplo, ciclina A, Bl, B2 , DI, D2 , D3 y E) y una subunidad de cinasa catalítica (por ejemplo, cdc2 (CDKl), CDK2 , CDK4 , CDK5 y CDK6) . Como el nombre lo implica, el CDK exhibe una dependencia absoluta en la subunidad de ciclina a fin de fosforilar sus substratos objetivo y diferentes pares de cinasa/ciclina funcionan para regular la progresión a través de etapas específicas del ciclo celular. Es el CDK4 vuelto complejo a las ciclinas D el que juega una parte importante en el inicio del ciclo de división celular de una etapa quiescente o de reposo a una en la cual las células llegan a implicarse en la división celular. Esta progresión se somete una variedad de mecanismos reguladores de crecimiento, tanto negativos como positivos. Las aberraciones en este sistema de control, particularmente aquellas que afectan la función de CDK4 , se han implicado en el avance de células a la etapa altamente proliferativa, característica de las malignidades, particularmente, melanomas familiares, carcinomas esofágicos y cánceres pancreáticos. Ver, por ejemplo, Hall et al., Adv. Cáncer Res . , 68, 67-108 (1996); Kamb , Trends in Geneti cs , 11, 136-140 (1995); Kamb et al., Sci ence, 264, 436-440 (1994) .
Se han identificado un gran número de antagonistas del sitio ATP de molécula pequeña como inhibidores de CDK. (Ver, Webster, Exp . Opin . Inves t Drugs, 7, 865-887 (1998), Stover, et al, Curr, Opin . Drug Di sc . Dev. , 2, 274-285 (1999), Gray et al, Curr, Med . Chem . , 6, 859-875 (1999), Sielecki, et al, J. Med . Chem . , 43,1-18 (2000), Crews , et al., Curr. Opin . Chem . Biol . , 4, 47-53 (2000), Buolamwini, Curr . Pharm . Des . , 6, 379-392 (2000), y Rosania, et al., Exp. Opin. Ther. Pat., 10, 215-230 (2000)). Además, el uso de compuestos como agentes terapéuticos anti-proliferativos que inhiben CDK es el sujeto de varias patentes y publicaciones. Por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 5,621,082 de Xiong et al., describe un ácido nucleico que codifica para un inhibidor de CDK 6 y la publicación de patente europea No. 0,666,270 A2 describe péptidos e imitadores de péptido que actúan como inhibidores de CDKl y CDK2. La Publicación Internacional WIPO No. WO 97/16447 describe ciertos análogos de cromonas que son inhibidores de cinasas dependientes de ciclina, en particular de los complejos de CDK/ciclina tal como CDK4/ciclina DI, que se pueden usar para inhibir la proliferación excesiva o normal de las células y por lo tanto para tratar el cáncer. La Publicación Internacional WIPO No. WO 99/21845 describe ,. *?*?«^^ *¡ ~? ¿? Í,. derivados de 4-aminotiazol que son útiles como inhibidores de CDK. Sin embargo, aún hay una necesidad de compuestos de molécula pequeña que se puedan sintetizar fácilmente y sean efectivos en la inhibición de uno o más CDK o complejos de CDK/ciclina. Debido a que CDK4 puede servir como un activador general de la división celular en la mayoría de las células, y los complejos de CDK4 y ciclinas tipo D gobiernan la fase Gi temprana del ciclo celular, hay una necesidad de inhibidores efectivos de CDK4 y complejos de ciclina tipo D de los mismos, para tratar uno o más tipos de tumores. También, los papeles esenciales de ciclina E/CDK2 y ciclina B/CDKl-cinasas en la fase Gl/S y transiciones G2/M, respectivamente, ofrecen objetivos adicionales para la intervención terapéutica en la supresión del progreso des-regulado del ciclo celular en el cáncer. Otra proteína-cinasa, CHK-1, juega un papel importante como un punto de verificación en la progresión del ciclo celular. Los puntos de verificación son sistemas de control que coordinan la progresión del ciclo celular al influenciar la formación, activación e inactivación subsiguiente de las cinasas dependientes de ciclina. Los puntos de verificación impiden el progreso del ciclo celular en tiempos inapropiados, mantienen el ,*^^,..^^,~*^...IAD ^-*. ****^..*.^ . ? AA?ji *t¿ equilibrio metabólico de células en tanto que la célula está en reposo y en algunos casos pueden inducir la apóptosis (muerte celular programada) cuando no se han cumplido los requerimientos del punto de verificación. Ver, por ejemplo O'Connor, Cáncer Surveys , 29, 151-182 (1997); Nurse, Cell , 91, 865-867 (1997); Hartwell et al., Sci ence, 266, 1821-1828 (1994); Hartwell et al., Sci ence, 246, 629-634 (1989) . Una serie de puntos de verificación monitorea la integridad del genoma al percibir el daño en el ADN, estos "puntos de verificación de daño de ADN" bloquean la progresión del ciclo celular en las fases Gi y G2 y desaceleran la progresión a través de la fase S. O'Connor, Cáncer Surveys , 29, 151-182 (1997); Hartwell et al., Sci ence , 266, 1821-1828 (1994). Esta acción permite a los procesos de reparación de ADN terminar sus tareas antes de que tome lugar la replicación del genoma y la subsiguiente separación de este material genético en nuevas células hija. De manera importante, el gen más comúnmente mutado en el cáncer humano, el gen supresor de tumor p53, produce una proteína de punto de verificación del daño a ADN, que bloquea la progresión del ciclo celular en la parte Gi y/o induce apóptosis (muerte celular programada) después del daño a ADN. Hartwell et al., Sci ence, 266, 1821-1828 (1994). El supresor de tumor p53 también se ha mostrado que fortalece la acción de un punto de verificación de daño de ADN en la fase G2 del ciclo celular. Ver, por ejemplo Bunz et al., Sci ence, 28, 1497-1501 (1998); Winters et al., Oncogene, 17, 673-684 (1998); Thompson, Oncogene , 15, 3025-3035 (1997) . Dada la naturaleza esencial de la ruta de los supresores de tumor p53 en el cáncer humano, se han buscado activamente las intervenciones terapéuticas que exploten las vulnerabilidades en el cáncer defectuoso en p53. Una vulnerabilidad emergente está en operación del punto de verificación G2 en células de cáncer defectuosas en p53. Las células de cáncer, debido a que carecen del control de punto de verificación Gi, son particularmente vulnerables a la abolición de la última barrera restante que los protege de los efectos de aniquilación del cáncer de los agentes que dañan el ADN: el punto de verificación G2. El punto de verificación G2 se regula por un sistema de control que se ha conservado de levadura a humanos. Importante en este sistema conservado es una cinasa, la CHK-1, que traduce las señales del complejo sensorial de daño a ADN para inhibir la activación de la ciclina B/Cdc2 -cínasa, que promueve la entrada mitótica. Ver, por ejemplo Peng et al., Sci ence, 277, 1501-1505 (1997); Sánchez et al., Science, 277 , 1497-1501 (1997) . La inactivación de CHK- 1 se ha mostrado que anula la detención de G2 inducida por el daño a ADN inflingido por ya sea agentes anticáncer o daño a ADN endógeno, así como da por resultado aniquilación preferencial de las resultantes células defectuosas del punto de verificación. Ver, por ejemplo Nurse, Cell, 91, 865-867 (1997); Weinert, Science, 277, 1450-1451 (1997); Walworth et al., Nature, 363, 368-371 (1993); y Al-Khodairy et al., Molec, Biol. Cell, 5, 147- 160 (1994) . La manipulación selectiva del control de los puntos de verificación en las células de cáncer podría ofrecer una amplia utilización en los regímenes de radioterapia y quimioterapéuticos de cáncer y puede, además, ofrecer una marca común de "inestabilidad genómica" del cáncer humano que se va a explotar como la base selectiva para la destrucción de las células de cáncer. Varios factores colocan a CHK-1 como un objetivo esencial en el control del punto de verificación de daño a ADN. El esclarecimiento de los inhibidores de esto y las cinasas funcionalmente relacionadas tal como Cdsl/CHK-2, una cinasa recientemente descubierta que coopera con CHK-1 en la regulación de la progresión de la fase S (ver, Zeng et al., Nature, 395, 507-510 (1998); Matsuoka, Sci ence, 282, 1893-1897 (1998)), podría proporcionar nuevas entidades terapéuticas valiosas para el tratamiento del cáncer. Las tirosina-cinasas pueden ser del tipo de receptor (que tienen dominios extracelulares, transmembrana e intracelular) o del tipo de no receptor (que son totalmente intracelulares) . Al menos una de las tirosina-cinasas proteicas no receptoras, específicamente LCK, se cree que medían la transducción en células T de una señal de la interacción de una proteína de superficie celular (Cd4) como un anticuerpo anti-Cd4 reticulado. Un análisis más detallado de las tirosina-cinasas no receptoras se proporciona en Bolen, Oncogene, 8, 2025-2031 (1993), que se incorpora en la presente como referencia. Además de las proteína-cinasas identificadas anteriormente, se han considerado muchas otras proteína-cinasas para ser objetivos terapéuticos, y numerosas publicaciones describen inhibidores de la actividad de cinasa, como se revisa en lo siguiente: McMabon et al., Curren t Opinión in Drug Di scovery & Developmen t , 1, 131-146 (1998); Strawn et al., Exp . Opin . Inves t . Drugs, 1 , 553-573 (1998); Adams et al., Curr, Opin . Drug Di sc . Dev. , 2 , 96-109 (1999), Stover et al., Curr. Opin . Drug . Di sc . Dev . , 2 , 274-285 (1999), Toledo et al., Curr. Med . Chem . , 6, 775-805 (1999) y García-Echeverría, et al., -"»- —*—^—.-M^i^JA>M,hi,*iJAU IIIÍt Med . Res . Rev. , 20, 28-57 (2000). Sin embargo, aún hay una necesidad de inhibidores efectivos de proteína-cinasas. Además, como es bien entendido por aquellos expertos en la técnica, se desea que los inhibidores de cinasa posean tanto una alta afinidad a la cinasa objetivo así como una alta selectividad contra otras proteína-cinasas.
Breve Descripción de la Invención De esta manera, un objetivo de la invención es proporcionar potentes inhibidores de proteína-cinasas. Otro objetivo de la invención es proporcionar efectivos inhibidores de cinasas que tienen una afinidad fuerte y selectiva para una cinasa particular. Estos y otros objetivos de la invención, que llegarán a ser evidentes a partir de la siguiente descripción, se han logrado por el descubrimiento de compuestos de amida, profármacos farmacé ticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (estos compuestos, profármacos, metabolitos y sales se refieren colectivamente como "agentes") descritos posteriormente, que modulan y/o inhiben la actividad de las proteína-cinasas . Las composiciones farmacéuticas que contienen estos agentes son útiles en el tratamiento de varias enfermedades y trastornos asociados con la angiogénesis descontrolada o indeseada y/o proliferación celular, tal como cáncer, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades virales, enfermedades fúngales, trastornos neurodegenerativos y enfermedades cardiovasculares. De esta manera, las composiciones farmacéuticas que contienen estos agentes son útiles en el tratamiento de la retinopatía diabética, glaucoma neovascular, artritis reumatoide y psoriasis. Adicionalmente, los agentes tienen propiedades ventajosas con relación a la modulación y/o inhibición de la activad de cinasa asociada con complejos de VEGF-R, FGF-R, CDK (por ejemplo, CDKl, CDK2 , CDK4 y CDK6), CHK-1, TEK, y LCK. De esta manera, las composiciones farmacéuticas que contienen estos agentes son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por actividad cinasa, tal como cáncer. En un aspecto general, la invención se refiere a compuestos representados por la Fórmula I : iiiíillillili nilll «lili iMninniij!!!.— •*-—' -•'•-— •"••'-'• en donde R1 es una porción de la fórmula donde Z es CH o NH, y Q es una porción tal que R1 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico sustituido o insustituido que tiene al menos dos átomos de carbono en el sistema de anillo de heteroarilo; X se selecciona de CH2 , O, S y NH; Y se selecciona de CH2, O y S, con la condición que al menos uno de X e Y es CH2 , o X e Y junto con el enlace entre estos forman un ciclopropilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, halógeno, trifluorometilo y ciano; y R4 es : . As en donde R5 es un arilo sustituido o insustituido, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, O-R7, NR8R9, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o grupo heterocicloalquilo monocíclico, R6 es un arilo sustituido o insustituido, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, O-R7, C(0)R7, NR8R9, alquilo de 2 a 8 átomos de carbono o grupo heterocicloalquilo, monocíclico, donde R7 es un alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, R8 es hidrógeno o un alquilo sustituido o insustituido y R9 es alquilo sustituido o insustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. La invención también se refiere profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I . También se proporcionan las sales farmacéuticamente aceptables de estos metabolitos activos. También se describen métodos ventajosos para elaborar los compuestos de la Fórmula I. En una modalidad general, preferida, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, en donde R1 es un grupo heteroarilo sustituido o insustituido seleccionado de: &|£^^yy^ donde X se selecciona de CH , O y S ; Y se selecciona de CH2 y S, con la condición que al menos uno de X e Y es CH2 ; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, flúor y cloro; y R4 es: donde R5 es un arilo sustituido o insustituido, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, O-R7, NR8R9, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o grupo heterocicloalquilo, monocíclico, R6 es un arilo sustituido o insustituido, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, O-R7, C(0)R7, NR8R9, alquilo de 2 a 8 átomos de carbono o grupo heterocicloalquilo, monocíclico, donde R7 es un alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, R8 es hidrógeno o un alquilo sustituido o insustituido y R9 es un alquilo sustituido o insustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Especialmente preferidos son los compuestos representados por la Fórmula II: fililí 1 11 -ti* ii-iiiirir -^fca^ en donde : X se selecciona de CH2, 0 y S; Y se selecciona de CH2 y S, con la condición de que al menos unos de X e Y es CH2; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, flúor y cloro; es donde R5 y R6 son cada uno independientemente un arilo sustituido o insustituido o heteroarilo; y R10 es un alquenilo sustituido o insustituido, arilo, heteroarilo, o NHR9, donde R9 es alquilo sustituido o insustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo . En otra modalidad, la presente invención se refiere a compuestos representados por la Fórmula III: ^^.^^^..-^^.**.^^ en donde : X se selecciona de CH2, O, S y NH; Y se selecciona de CH2, O y S, con la condición que al menos uno de X e Y es CH2 , o X e Y junto con el enlace entre ellos forman un ciclopropilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, halógeno, trifluorometilo y ciano; y es : donde R5 es arilo sustituido o insustituido, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, O-R7, NR8R9, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o grupo heterocicloalquilo, monocíclico, R6 es un arilo sustituido o insustituido, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, O-R7, C(0)R7, NR8R9 , ** .^Ah J.~A».. *^~* > ^^^^?^^M^ ^M.??.l^i, alquilo de 2 a 8 átomos de carbono o grupo heterocicloalquilo, monocíclico, donde R7 es alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, R8 es hidrógeno o un alquilo sustituido o insustituido y R9 es un alquilo sustituido o insustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En modalidades preferidas de los compuestos de la Fórmula III : X se selecciona de CH2, O y S; Y se selecciona de CH2 y S, con la condición de que al menos unos de X e Y es CH2; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, metilo, flúor y cloro; R4 es donde R5 y R6 son cada uno independientemente un arilo o heteroarilo sustituido o insustituido. Especialmente preferidos son los compuestos representados por la Fórmula III, en donde: X es CH2; Y es S; R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, metilo, flúor y cloro; y R4 es : donde R5 y R6 son cada uno independientemente un arilo o heteroarilo sustituido o insustituido. La invención también se refiere a un método para modular y/o inhibir la actividad de cinasa de VEGF-R, FGF-R, un complejo de CDK, CHK-1, TEK y/o LCK al administrar un compuesto de la Fórmula I, III o III o un profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolitos farmacéuticamente activos, o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos. De manera preferente, los compuestos de la presente invención tienen actividad selectiva a cinasa, es decir, poseen actividad significativa contra una cinasa específica en tanto que poseen menos o mínima actividad contra una cinasa diferente. En una modalidad preferida de la invención, lJsA,&? *.*j*??i - ~??t* M.ik~ . .. ^^^.Aa^^^^A^ ^i;,^,;^^ los compuestos de la presente invención son aquellos de la Fórmula I, II o III, que poseen una potencia sustancialmente mayor contra la tirosina-cinasa del receptor de VEGF que contra la tirosina-cinasa del receptor de LCK. La invención también se refiere a métodos para modular la actividad de tirosina-cinasa del receptor de VEGF sin modular significativamente la actividad de tirosina-cinasa del receptor de LCK. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden: una cantidad efectiva de un agente seleccionado de compuestos de la Fórmula I, II y III y sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos y profármacos farmacéuticamente activos de los mismos, y un portador farmacéuticamente aceptable o vehículo para este agente. La invención proporciona adicionalmente métodos para tratar el cáncer así como otros estados de enfermedad asociados con angiogénesis indeseada y/o proliferación celular, que comprende administrar cantidades efectivas de estos agentes a un paciente en necesidad de este tratamiento.
Descripción Detallada de la Invención y Modalidades Preferidas Los compuestos inventivos de la Fórmula I, II y III son útiles para mediar la actividad de las proteína-cinasas. De manera más particular, los compuestos son útiles como agentes anti-angiogénesis y como agentes para modular y/o inhibir la actividad de las proteína-cinasas, proporcionando de esta manera tratamientos para cáncer u otras enfermedades asociadas con proliferación celular mediada por proteína-cinasas. El término "alquilo" como se usa en la presente se refiere a grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen de uno a doce átomos de carbono. Los grupos alquilo de ejemplo incluyen metilo (Me) , etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo (tBu) , pentilo, isopentilo, ter-pentilo, hexilo, isohexilo y similares. El término "alquenilo" se refiere a grupos alquenilo de cadena recta y ramificada que tienen de dos a doce átomos de carbono. Los grupos alquenilo ilustrativos incluyen prop-2 -enilo, but-2-enilo, but-2-enilo, 2 -metilprop-2 -enilo, hex-2-enilo, y similares . El término "cicloalquilo" se refiere a carbociclos saturados o insaturados que tienen de tres a doce átomos de carbono, que incluyen estructuras de cicloalquilo bicíclicas y tricíclicas. Los cicloalquilos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares. -jfctt. .. ^s^.^.,^,....^.,*^*.^^^^ Un grupo "heterocicloalquilo" se propone que signifique un radical monocíclico saturado e insaturado que contiene átomos de carbono, de manera preferente 4 ó 5 átomos de carbono de anillo, y al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los términos "arilo" (Ar) y "heteroarilo" se refieren a estructuras de anillo insaturadas o aromáticas, monocíclicas y policíclicas, con "arilo" que se refiere a aquellos que son carbociclos y "heteroarilo" que se refiere a aquellos que son heterociclos. Los ejemplos de estructuras de anillo aromáticas incluyen fenilo, naftilo, 1,2,3,4- tetrahidronaftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, piridazinilo, 1 , 2 , 3 -triazinilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazolilo, 1 , 3 , 4-oxadiazolilo, l-H-tetrazol-5-ilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo (tianaftenilo) , y similares. Estas porciones pueden estar opcionalmente sustituidas por uno o más sustituyentes adecuados, por ejemplo, un sustituyente seleccionado de un halógeno (F, Cl, Br o I); alquilo inferior; OH; N02 ; CN; C02H; O-alquilo inferior; arilo; aril-alquilo inferior; C02CH3; C0NH2; OCH2CONH2; NH2 ; S02NH2; 0CHF3; CF3 ; 0CF3 ; y similares. Estas porciones también pueden estar opcionalmente sustituidas por una estructura de anillo fusionado o puente, por ejemplo OCH2-0. El término "alcoxi" se propone que signifique el radical -O-alquilo. Los ejemplos ilustrativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, y similares. El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, flúor, bromo o yodo . En general, las varias porciones o grupos funcionales para variables en las fórmulas pueden estar opcionalmente sustituidas por uno o más sustituyentes adecuados. Los sustituyentes de ejemplo incluyen un halógeno (F, Cl , Br, o I), alquilo inferior, -OH, -N02, -CN, -C02H, -O-alquilo inferior, -arilo, -aril-alquilo inferior, -C02CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, -NH2, -S02NH2, haloalquilo (por ejemplo, -CF3, -CH2CF3) , -O-haloalquilo (por ejemplo, OCF3 , -OCHF3), y similares. Se entiende que los compuestos de las Fórmulas I, II y III pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo y que los dibujos de las fórmulas dentro de esta especificación pueden representar sólo una de las posibles formas tautoméricas. Se va a entender que la invención abarca cualquier forma tautomérica que module y/o inhiba la actividad de cinasa y no se va a limitar sólo a cualquier forma tautomérica utilizada dentro de .. ...^^^^^ifeltfi^^..»^^^^^ los dibujos de la fórmula. Algunos de los compuestos inventivos pueden existir como estereoisómeros individuales (es decir, esencialmente libres de cualquier otro estereoisómero) , racematos y/o mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Todos estos estereoisómeros individuales, racematos y mezclas de los mismos se proponen que estén dentro del alcance de la presente invención. De manera preferente, los compuestos 10 inventivos que son ópticamente activos se usan en la forma ópticamente pura. Se entiende en general por aquellos expertos en la técnica, un compuesto ópticamente puro que tiene un centro quiral (es decir, un átomo de carbono asimétrico) 15 es uno que consiste esencialmente de uno de los dos posibles enantiómeros (es decir, es enantioméricamente puro) y un compuesto ópticamente puro que tiene más de un centro quiral es uno que es tanto diastereoméricamente puro como enantioméricamente puro. 20 De manera preferente, los compuestos de la presente invención se usan en una forma que es al menos 90% ópticamente pura, es decir, una forma que contiene al menos 90% de un isómero individual (80% de exceso enantiomérico ("e.e.") o exceso diastereomérico 25 ("d.e.")), de manera más preferente al menos de 95% (90% e"r.^ e.e. o d.e.), aún de manera más preferente menos de 97.5% (95% e.e. o d.e.) y de manera más preferente al menos de 99% (98% e.e. o d.e.). Adicionalmente, las fórmulas se propone que cubran las formas solvatadas así como no solvatadas de las estructuras identificadas. Por ejemplo, la Fórmula I incluye compuestos de la estructura indicada en las formas tanto hidratadas como no hidratadas. Otros ejemplos de solvatos incluyen las estructuras en combinación con isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético, o etanolamina. Además, los compuestos de la Fórmula I, II y III, de la invención incluyen profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Las sales farmacéuticamente activas de estos metabolitos activos también se incluyen. El término "farmacéuticamente aceptable" significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico que se administra el agente de control de ciclo celular. "Un profármaco farmacéuticamente aceptable" es un compuesto que se puede convertir bajo condiciones fisiológicas o por solvólisis al compuesto especificado -»¿> *±~-*~ -j*^.^**^^ >^*^^> ?A??AÁ a una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto. "Un metabolito farmacológicamente activo" se propone que signifique un producto farmacéuticamente activo producido a través del metabolismo en el cuerpo de un compuesto específico o sal del mismo. Los metabolitos de un compuesto se pueden identificar usando técnicas de rutina conocidas en la técnica y sus actividades se determinan usando pruebas tal como aquellas descritas en la presente. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto se pueden identificar usando técnicas de rutina conocidas en la técnica. Ver, por ejemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan, et al., J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); y Lanrsen, Desing and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al, eds., Harwood Academic Publishers, 1991) . "Una sal farmacéuticamente aceptable" se propone que signifique una sal que retiene la efectividad biológica de los ácidos libres y bases libres del compuesto especificado y que no es biológicamente o de otro modo indeseable. Un compuesto > , ~^ , t d f i •HÍfflfr«*i * - - -— ^ ~*>*^~¿~ * *** »».*ik *¿?*¡ámtᣠ~. ^afc ^ ? aan ? de la invención puede poseer un grupo funcional suficientemente ácido o suficientemente básico o ambos, y por consiguiente reacciona con cualquiera de varias bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables de ejemplo incluyen aquellas sales preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica, tal como sales que incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos , dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, capritalos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1 , 4-dioatos , hexino-1,6- dioatos, benzoatos, clorobenzoatos , metilbenzoatos, dinitrobenzoatos , hidroxibenzoatos , metoxibenzoatos , ftalatos, sulfonatos, xilensulfonatos , fenilacetatos , fenilpropionatos , fenilbutiratos, citratos, lactatos, ?- hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metano- sulfonatos, propanosulfonatos , naftalen-1-sulfonatos, naftalen-2 -sulfonatos y mandelatos. Si el compuesto inventivo es una base, la sal farmacéuticamente aceptable, deseable se puede preparar por cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido piróvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidilo, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, o un ácido alfa-hidroxi, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático tal como ácido benzoico o ácido cinnámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluensulfónico o ácido etanosulfónico o similares. Si el compuesto inventivo es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable, deseada se puede preparar por cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento de la base libre con una base inorgánica u orgánica, tal como amina (primaria, secundaria o terciaria) un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tal como glicina y arginina, amoniaco, j A aÉii^ÉlfrAfet-lfalii aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cíclicas tal como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio. En el caso de agentes que son sólidos, se entiende por aquellos expertos en la técnica que los compuestos inventivos y sales pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimórficas, todas las cuales se proponen que estén dentro del alcance de la presente invención y fórmulas especificadas. Las cantidades terapéuticamente efectivas de los agentes de la invención se pueden usar para tratar enfermedades mediadas por modulación o regulación de las proteína-cinasas. Una "cantidad efectiva" se propone que signifique aquella cantidad de un agente que, cuando se administra a un mamífero en necesidad de este tratamiento, es suficiente para efectuar el tratamiento para una enfermedad mediada por la actividad de una o más proteína-cinasas, tal como tirosina-cinasas. De esta manera, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, sal, metabolito activo o profármaco del mismo es una cantidad suficiente para modular, regular o inhibir la actividad de una o más proteína-cinasas tal como una condición de enfermedad que se medía por esa actividad, se reduce o alivia. La cantidad de un agente dado que corresponderá a esta cantidad variará dependiendo de factores tal como el compuesto particular, condición de enfermedad y su severidad, la identidad (por ejemplo peso) del mamífero en necesidad del tratamiento, pero sin embargo, se puede determinar por rutina por un experto en la técnica. "Tratamiento" se propone que significa al menos la mitigación de una condición de enfermedad en un mamífero, tal como un humano, que si está afectado, al menos en parte, por la actividad de una o más proteína-cmasas, tal como tirosina-cinasa, e incluye: prevención de la condición de enfermedad de que se presente en el mamífero, particularmente cuando el mamífero se encuentra que está predispuesto a tener la condición de enfermedad, pero que aún no se ha diagnosticado como que la tiene; que modula y/o inhibe la condición de enfermedad; y/o que alivia la condición de enfermedad. Los agentes inventivos se pueden preparar usando las rutas de reacción y esquemas de reacción de síntesis como se describe posteriormente, empleando las técnicas disponibles en la técnica, usando materiales de inicio que están fácilmente disponibles. Los compuestos de la Fórmula I, donde R4 es Í ,A ?.??.?*Ú *, *,,**. ttixji, . A illifakAdtfm.rtt.HJfafchl CONHR5, se pueden preparar como se muestran en el Esquema de reacción 1.
Esquema de reacción I IV I CR^ CONHR5) Como se muestra en el Esquema de reacción I, los ácidos carboxílicos de la Fórmula IV se acoplan a amidas de la Fórmula V para dar compuestos de la Fórmula I (R' = CONHR°) . El acoplamiento se puede llevar a cabo empleando varios reactivos de acoplamiento de péptidos, por ejemplo, l-et?l-3- ( 3' -dimet ílammopropil ) carbodumida .HCl (EDC), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotr?azol-1-?l) -N,N,N' ,N' -tetra etiluronio, (HATU) o hexafluorofosfato de benzotr íazol- 1-?l-ox?- tps-pirrolidmo-fosfonio (pyBop) , en solventes apróticos polares, tal como N, N-dimetil foramida (DMF) o diclorometano . De manera alternativa, el ácido IV se puede convertir primero a un cloruro de ácido por -it 1Í ii^itf^-'t-*-*1*^^*—'•*,jB-j* JJ¡,^"-«- "-"tfiiniÉi tratamiento con, por ejemplo, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, y entonces, sin purificación, reaccionar con aminas de la Fórmula V para dar compuestos de la Fórmula I (R4 = CONHR5) . Los compuestos de la Fórmula I donde R4 es NHCOR6 se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 2 VI vn I ÍR^ NHCOR6) Los ácidos carboxilicos de la Fórmula VII se acoplan a aminas de la Fórmula VI para dar compuestos de la Fórmula I (R4 = NHCOR5) . El acoplamiento se puede llevar a cabo empleando varios reactivos de acoplamiento de péptido, por ejemplo, EDC, HATU, o pyBOP, en solventes apróticos polares, tal como DMF o diclorometano . De manera alternativa, el ácido VII se puede convertir primero a un cloruro de ácido por tratamiento con, por ejemplo, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, y entonces, sin purificación, reacción con aminas de la Fórmula VI para dar los Ht -4tÉltot, A *^^..í^...¿*.p^ *i J* . c„ fe,. *. -^.^ compuestos de la Fórmula I (R4 = NHCOR6) . Los compuestos de la Fórmula I-a se pueden preparar por la reacción mostrada en el Esquema de reacción 3.
Esquema de reacción 3 vm IX 1-a. R ^ R4 X = O. S, NH IV-a: R = C02Ru VI-a: R = H2 Los compuestos de la Fórmula IX (R=R ) se tratan con los compuestos de la Fórmula VIII, donde Lg es un grupo saliente adecuado tal como cloruro, bromuro, o mesilato en un solvente aprótico dipolar tal como acetona, DMF o DMSO, en la presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio y similares, para proporcionar, después del tratamiento extractivo y purificación convencional, compuestos de la Fórmula I-a. De manera alternativa, esta reacción se puede llevar a cabo de una manera similar con los compuestos de la Fórmula XI (R = f ^* . f..-^.,* . jffl - f .«^^-^?- t¡. i_ft ..«i.^ fi?ív& * ,^aa¡a_ C02R' donde R11 es hidrógeno o un grupo protector de ácido carboxílico adecuado, tal como í-dilo, etilo o bencilo) par dar compuestos de la Fórmula IV-a. Además, la reacción llevada a cabo con los compuestos de la Fórmula IX (R = NH2) proporciona los compuestos de la Fórmula Vl-a. Los compuestos de la Fórmula I-b se pueden preparar por la reacción mostrada en el Esquema de reacción 4.
Esquema de reacción 4 XI I-b: R = R4 VI-b: R = NH2 Los compuestos de la Fórmula XI (R = R? ) , donde Lg es un grupo saliente adecuado tal como cloruro, bromuro o esilato se tratan con compuestos de la Fórmula X en un solvente aprótico dipolar tal como acetona, DMF o DMSO, en la presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, y similares, para proporcionar, después del tratamiento extractivo y purificación convencional, compuestos de la Fórmula I-b. De manera alternativa, esta reacción se puede llevar a cabo de la misma manera con los compuestos de la Formula XI ( R = C02Rx-, donde R11 es hidrógeno o un grupo protector de ácido carboxílico adecuado, tal como metilo, etilo o bencilo) para dar el compuesto de la Fórmula IV-b. Ademas, la reacción llevada a cabo con los compuestos de la Fórmula XI (R = NH2) proporciona compuestos de la Fórmula Vl-b. Los compuestos de la Fórmula I-c se pueden preparar por la reacción mostrada en el Esquema de reacción 5.
Esquema de reacción 5 VI-d:R=NH2 - JTrf -fhf-t-* -f•"!»" '--«i,^-l--t-.^-.a..A-...--^.«..^,*,..*»->..». **»= Los compuestos de la Fórmula XII, donde W es un grupo adecuado que puede participar en una reacción de acoplamiento catalizada con paladio tal como bromuro, yoduro o triflato, se deja reaccionar con acetilenos de la fórmula XIII en la presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como diclorobis (trifenilfosfina) paladio y un catalizador de cobre, tal como yoduro cuproso, en la presencia de una base adecuada, tal como pipepdina, trietilamina o diisopropiletilamina, en un solvente aprótico, tal como THF o DMF, a una temperatura entre 25°C y 125°C, durante 1 a 24 horas. Después del tratamiento extractivo y purificación convencional, la remoción del grupo protector de sililo se afecta con, por ejemplo, ya sea fluoruro de tetrabutilamonio en THF o hidróxído de sodio en metanol, para proporcionar los compuestos de la Fórmula XIV. Bajo condiciones de acoplamiento, catalizadas, similares, como aquellas descritas anteriormente, se pueden hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XV con aquellos de la fórmula XIV para producir los compuestos de la fórmula XVI. La hidrogenación catalítica de alquinos de la fórmula XVI proporciona compuestos de la Fórmula I-c después de la filtración y purificación convencional. Las condiciones catalíticas r •— y -r -r -- rf Étík -^^- •—*> **- - ál típicas incluyen catalizadores tal como paladio, rodio, de manera preferente paladio en carbón, en un solvente adecuado tal como alcoholes de 1 a 4 átonos de carbono, de manera preferente, etanol. Los compuestos de la fórmula Il-a se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 6.
Esquema de reacción 6 Se tratan tioamidas de la fórmula XVII con dos equivalentes molares de una base fuerte adecuada, tal como N-butil-litio o diisopropilamida de litio, en un solvente adecuado, tal como THF, a -78°C a 0°C, para dar una solución de dianión de tioamida, que se trata adicionalmente con menos que o igual a 0.5 equivalentes molares de los compuestos de la fórmula XVII. El tratamiento acuoso convencional y purificación entonces proporcionan los compuestos de la fórmula XIX, que en el tratamiento con hidracina, de manera preferente en la presencia de ácido acético, en etanol a 0°C a 50°C, de manera preferente a temperatura ambiente, proporciona los compuestos de la Fórmula Il-a. Los compuestos de la fórmula Il-b se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 7.
Esquema de reacción 7 p-b xxp Las cetonas de la fórmula XX, en donde R es alquenilo sustituido insustituido, arilo o heteroarilo, se convierten a hidrazonas de la fórmula XXI por tratamiento con carbazato de t-butilo y ácido acético en etanol el tratamiento de hidrazonas de la fórmula XXI con dos equivalentes molares de una base fuerte adecuada, tal como N-butil-litio o diisopropilamida de litio, en un solvente adecuado, tal como THF, a -78°C a 0°C, genera una solución de dianión de hidrazona, que se trata adicionalmente con menos de o igual 0.5 equivalentes molares de los compuestos de la fórmula XVIII. El tratamiento acuoso convencional y purificación entonces proporcionan los compuestos de la Fórmula XXII, que en el tratamiento adicional con un ácido adecuado, tal como ácido trifluoroacético, proporciona los compuestos de la Fórmula Il-b. Los compuestos de la fórmula XVIII se preparan como se muestra en el Esquema de reacción 8.
Esquema de reacción 8 MßorN?'"sa + XVEO uXsO XVm-b: X=S xvm-c De esta manera, los compuestos de la fórmula XVIII-a y XVIII-b se preparan por alquilación de los compuestos de la fórmula IX con N-metoxi-N-metil- cloroacetamida de una manera similar a aquella mostrada en el Esquema de reacción 3 anterior. Los compuestos de la formula XVIII-c se pueden preparar por (1) reacción de aldehido de la fórmula XXIII con el anión derivado de N-metoxi- N-metil-tpetilfosfoacetamida para dar amidas insaturadas de la fórmula XXIV, y (2) reducción de los compuestos de la fórmula XXIV con, por ejemplo, hidrógeno en la presencia de paladio en carbón para proporcionar los compuestos de la fórmula XVIII -c. Se pueden preparar otros compuestos de la Fórmula I, II y III de maneras análogas a los procedimientos generales descritos anteriormente o los procedimientos detallados, descritos en los ejemplos en la presente. La afinidad de los compuestos de la invención para un receptor se puede mejorar al proporcionar múltiples copias del ligando en proximidad cercana, y de manera preferente usando un soporte proporcionado por una porción portadora. Se ha mostrado que la proporción de estos compuestos de múltiple valencia con espaciado óptimo entre las porciones mejora dramáticamente la unión a un receptor. Ver, por ejemplo Lee et al., Biochem, 23, 4255 (1984). La multivalencia y espaciado se pueden controlar por selección de una porción portadora adecuada o unidades ligadoras. Estas porciones incluyen soportes moleculares que contienen una multiplicidad de grupos funcionales que se pueden hacer reaccionar con grupos funcionales asociados con los compuestos de la invención. Por supuesto, se pueden usar una variedad de portadores, incluyendo proteínas tal — -*"•"•- -""d iifiriiírtifiT il'li iiÉiiiWilTiíl íl IIIÍIGÍÍÉÜÍ como BSA o HAS, una multiplicidad de péptidos, incluyendo, por ejemplo, pentapép idos, decapéptidos , pentadecapéptidos y similares. Los péptidos o proteínas pueden contener el número deseado de residuos de aminoácido que tienen grupos amino libres en sus cadenas laterales; sin embargo, también se pueden usar otros grupos funcionales, tal como grupos mercapto (-SH) o grupos hidroxi (-0H) para obtener estos enlaces. Los compuestos que regulan, modulan o inhiben de manera potente la actividad de proteína-cinasa asociada con los receptores VEGF, FGF, complejos de CDK, TEK, CHK-1 y LCK, entre otros, y que inhiben la angiogénesis y/o la proliferación celular son deseables y es una modalidad preferida de la presente invención. La presente invención se refiere adicionalmente a métodos para modular o inhibir la actividad de proteína-cinasas, por ejemplo en tejido de mamífero, al administrar un agente inventivo. La actividad de los compuestos inventivos como moduladores de la actividad de proteína-cinasas, tal como la actividad de cinasas, se puede medir por cualquiera de los métodos disponibles por aquellos expertos en la técnica, incluyendo ensayos in vi vo y/o in vi tro . Los ejemplos de ensayos adecuados para las mediciones de actividad incluyen aquellos descritos en Parast C. et al., Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998); Jeffrey et al., Nature, 376, 313-320 (1995) ; Publicación Internacional WIPO No. WO 97/34876 y Publicación Internacional WIPO No. WO 96/14843. Estas propiedades se pueden valorar, por ejemplo, al usar uno o más de los procedimientos de prueba biológicos expuestos en los ejemplos posteriores. Los agentes activos de la invención se pueden formular en composiciones farmacéuticas como se describe posteriormente. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden una cantidad de modulación, regulación o inhibición efectiva de un compuesto de la Fórmula I, II o III y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, inerte. En una modalidad de las composiciones farmacéuticas, los niveles eficaces de los agentes inventivos se proporcionan para proporcionar beneficios terapéuticos que comprenden la modulación de las proteína-cinasas. Por "niveles eficaces" se quiere decir niveles en los cuales se regulan, a un mínimo, los efectos de las proteína-cinasas. Estas composiciones se preparan en la forma de dosis unitaria apropiada para el modo de administración, por ejemplo, administración parenteral u oral . Se administra un agente inventivo en la forma de dosis convencional preparada al combinar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente (por ejemplo, un £* á£^Jti^ifÉi-iliiíti^^ *i t** * 48 compuesto de la Fórmula I) como un ingrediente activo con portadores farmacéuticos, apropiados o diluyentes de acuerdo a procedimientos convencionales. Estos procedimientos pueden comprender el mezclado, granulación y compresión o disolución de los ingredientes como sea apropiado a la preparación deseada . El portador farmacéutico empleado puede ser ya sea un sólido o un líquido. El ejemplo de los portadores sólidos son lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pepsina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico, y similares. El ejemplo de portadores líquidos son jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva, agua y similares. De manera similar, el portador o diluyente puede incluir material de duración con el tiempo o de retraso con el tiempo conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera, , metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilmetacrilato y similares . Se pueden emplear una variedad de formas farmacéuticas. De esta manera, si se usa un portador sólido, la preparación se puede formar en tabletas, colocar en una cápsula de gelatina dura en la forma de polvo aglomerado o en la forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de portador sólido puede variar, pero en general será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se usa un portador líquido, la preparación estará en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave, solución inyectable estéril o suspensión en una ampolleta o frasco o suspensión líquida no acuosa. Para obtener una forma de dosis soluble en agua, estable, una sal farmacéuticamente aceptable de un agente inventivo se disuelve en una solución acuosa de un ácido orgánico o inorgánico, tal como solución 0.3M de ácido succínico o ácido cítrico. Si no está disponible una forma de sal soluble, el agente se puede disolver en un cosolvente adecuado o combinaciones de cosolventes. Los ejemplos de cosolventes adecuados incluyen de manera enunciativa y sin limitación, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polisorbato 80, glicerina y similares en concentraciones que varían de 0-60% de volumen total. En una modalidad de ejemplo, se disuelven un compuesto de la Fórmula I en DMSO y se diluye con agua. La composición también puede estar en la forma de una solución de una forma de sal del ingrediente activo en un vehículo acuoso apropiado tal como agua o solución salina isotónica o solución de dextrosa .
Se apreciará que las dosis reales de los agentes usados en las composiciones de esta invención variarán de acuerdo al complejo particular que se use, la composición particular formulada, el modo de administración y el sitio particular, hospedador y enfermedad que se trate. Las dosis óptimas para un conjunto dado de condiciones se pueden averiguar por aquellos expertos en la técnica usando pruebas de determinación de dosis, convencionales, en vista de los datos experimentales para un agente. Para la administración oral, una dosis diaria de ejemplo empleada en general es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1000 mg/kg peso corporal, de manera más preferente de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, con los cursos de tratamiento repetidos a intervalos apropiados. La administración de los profármacos se dosifica típicamente a niveles de peso que son químicamente equivalentes a los niveles de peso de la forma completamente activa. Las composiciones de la invención se pueden elaborar de maneras conocidas en general para preparar composiciones farmacéuticas, por ejemplo, usando técnicas convencionales tal como mezclado, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación emulsionamiento, encapsulación, entrampamiento o liofilización. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de una manera convencional usando uno o más portadores fisiológicamente aceptables, que se pueden seleccionar a partir de excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar de manera farmacológica . La formulación apropiada es dependiente de la ruta de administración elegida. Para inyección, los agentes de la invención se pueden formular en soluciones acuosas, de manera preferente en amortiguadores fisiológicamente compatibles tal como solución de Hanks, solución de Ringer, o amortiguador salino fisiológico. Para la administración transmucósica, se usan penetrantes apropiados a la barrera que se va a permear en la formulación. Estos penetrantes se conocen en general en la técnica. Para la administración oral, los compuestos se pueden formular fácilmente al combinar los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Estos portadores permiten que los compuestos de la invención se formulen como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente que se va a tratar. ¿é^tM,.!*— ..—d -n^-i * Las preparaciones farmacéuticas para el uso oral se pueden obtener usando un excipiente sólido en mezcla con el ingrediente activo (agente) moliendo opcionalmente a la mezcla resultante, y procesando la mezcla de granulos después de adicionar auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen: agentes de relleno tal como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; y preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, o polivinilpirrolidona (PVP) . Si se desea, se pueden adicionar agentes de desintegración, tal como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio. Se proporcionan núcleos de gragea con revestimientos adecuados. Para este propósito, se pueden usar soluciones de azúcar concentradas, que pueden contener de manera opcional goma arábiga, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solvente. Los tintes o pigmentos se pueden adicionar a las tabletas o revestimientos de gragea para la identificación o para caracterizar las diferentes combinaciones de agentes activos . Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar de manera oral incluyen cápsulas de ajuste suave elaboradas de gelatina, así como cápsulas selladas, suaves elaboradas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste suave pueden contener los ingredientes activos y en mezclas con cargas tal como lactosa, aglutinantes tal como almidones y/o lubricantes tal como talco o estereato de magnesio y opcionalmente estabilizadores. En cápsulas suaves, los agentes activos se pueden disolver o dispersar en líquidos adecuados, tal como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden adicionar estabilizadores. Todas las formulaciones para la administración oral deben estar en dosis adecuadas para esta administración. Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de una manera convencional. Para la administración intranasal o por inhalación, los compuestos para el uso de acuerdo con la presente invención se distribuyen de manera conveniente en la forma de una presentación de rociado en aerosol a partir de empaques presurizados o un nebulizador, con el ,jAfa'i^* - -" -'-'" " uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la 5 unidad de dosis se puede determinar al proporcionar una válvula para distribuir una cantidad dosificada. Las cápsulas y cartuchos de gelatina para el uso en un inhalador o insuflador y similares se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base ° en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Los compuestos se pueden formular para la administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en la 5 forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en recipientes de varias dosis, con un conservador adicionado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de 0 formulación tal como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en la forma soluble en agua.
^ Adicionalmente, las suspensiones de los agentes activos se pueden preparar como suspensiones de inyección aceitosa, apropiadas. Los solventes liofílicos adecuados o vehículos incluyen aceites grasos tal como aceite de ajonjolí, o esteres de ácido graso sintéticos, tal como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosas pueden ' contraer sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Para la administración al ojo, un compuesto de la Fórmula I, II o III se distribuye en un vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable tal que el compuesto se mantenga en contacto con la superficie ocular durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que el compuesto penetre en las regiones corneales e internas del ojo, incluyendo, por ejemplo, la cámara anterior, cámara posterior, cuerpo vitreo, humor acuoso, humor vitreo, córnea, iris/ciliar, lentes, coroide/retina y selera. El vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable puede ser un ungüento, aceite vegetal o material de encapsulación. También se puede inyectar un compuesto de la invención directamente en el humor vitreo y acuoso. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos, estéril, antes del uso. Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales tal como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tal como manteca de cacao u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también se pueden formular como una preparación de depósito. Estas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implantación (por ejemplo, de manera subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales hidrófobos o poliméricos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble. Un portador farmacéutico para compuestos hidrófobos es un sistema de co-solvente que comprende alcohol bencílico, un agente tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible en agua, y una fase acuosa. El sistema de cosolventes puede ser un sistema de cosolventes de VPD. VPD es una solución de 3% p/v de alcohol bencílico, 8% p/v del agente tensioactivo no polar, .polisorbato 80, y 65% p/v de polietilenglicol 300, llevado a volumen en etanol absoluto. El sistema de co-solventes VPD (VPD:5W) contiene VPD diluido 1:1 con una solución de dextrosa al 5% en agua. Este sistema de co-solventes disuelve los compuestos hidrófobos bien, y por sí misma produce baja toxicidad en la administración sistémica. De manera natural, las proporciones de un sistema de co-solvente se pueden variar de manera considerable sin destruir su solubilidad y características de toxicidad. Adicionalmente, la identidad de los componentes de co-solvente se puede variar. Por ejemplo, se pueden usar otros agentes tensioactivos no polares de baja toxicidad en lugar de polisorbato 80; el tamaño de fracción de polietilenglicol se puede variar; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, por ejemplo, polivinil-pirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos se pueden sustituir por dextrosa, De manera alternativa, se pueden emplear otros sistemas de distribución para los compuestos farmacéuticos hidrófobos. Las liposomas y emulsiones son l ítllifUlt*^*^- j^lü^^ ágfee a jemplos conocidos de vehículos o portadores de distribución para fármacos hidrófobos. Ciertos solventes orgánicos tal como dimetiisulfóxido también se pueden emplear, aunque usualmente al costo de mayor toxicidad. Adicionalmente, los compuestos se pueden distribuir usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semi-permeables de polímeros hidrófobos, sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido varios materiales de liberación sostenida y se conocen por aquellos expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos por una pocas semanas, hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden emplear estrategias adicionales para la estabilización de la proteína. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender portadores de fase sólida o gel o excipientes. Los ejemplos de estos portadores o excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tal como polietilenglicoles. Algunos de los compuestos de la invención se pueden proporcionar como sales con contra-iones farmacéuticamente compatibles. Las sales farmacéuticamente compatibles se pueden formar con muchos ácidos, incluyendo clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en solventes acuosos u otros protónicos, que lo que son las formas de base libre correspondientes. La preparación de los compuestos preferidos de la presente invención se describe en detalle en los siguientes ejemplos, pero, el experto reconocerá que las reacciones químicas descritas se pueden adaptar fácilmente para preparar varios inhibidores de proteína-cinasas diferentes de la invención. Por ejemplo, la síntesis de los compuestos no ejemplificados de a cuerdo con la invención se puede realizar de manera exitosa por modificaciones evidentes a aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, al proteger de manera apropiada grupoide interferencia, al cambiar a otros reactivos adecuados conocidos en la técnica o al hacer modificaciones de rutina de las condiciones de reacción. De manera alternativa, se reconocerán otras reacciones descritas en la presente conocidas en la técnica como que tienen una aplicabilidad parta preparar otros compuestos de la invención.
EJEMPLOS En los ejemplos descritos posteriormente, a menos que se indique de otra manera todas las temperaturas se exponen en grados Celsius y todas las partes y porcentajes están en peso. Los reactivos se compraron de proveedores comerciales tal como Aldrich Chemical Company o Lancaster Síntesis Ltd., y se usaron sin purificación adicional a menos que se indique de otro modo. Se compró tetrahidrofurano (THF) y N,N-dimetilformamida (DMF) de Aldrich en botellas de sello-seguro y se usaron como se recibieron. Todos los solventes se purificaron usando métodos normales fácilmente conocidos por aquellos expertos en la técnica, a menos que se indique de otra manera Las reacciones expuestas posteriormente se realizan en general bajo una presión positiva de argón o nitrógeno o con un tubo de secado, a temperatura ambiente (a menos que se señale de otro modo, en solventes anhidros, y los matraces de reacción se equiparon con septum de caucho para la introducción de sustratos y reactivos vía jeringa. Se secaron en horno los instrumentos de vidrio y/o se secaron por calor. La cromatografía de capa delgada analítica (TLC) se realizó en placas de gel de sílice 60 F 254 revestidas de vidrio y se fluyeron con las relaciones apropiadas de solvente (v/v), y se denotan donde es apropiado. Las reacciones se valoraron por TLC y se terminaron cuando se juzga por el consumo de material de inicio. La visualización de las placas de TLC se hizo en general por visualización ultravioleta. Los tratamientos se hicieron típicamente al duplicar el volumen de reacción con el solvente de reacción o solvente de extracción y luego lavando con las soluciones acuosas indicadas usando 25% en volumen del volumen de extracción a menos que se indique de otro modo. Se secaron las soluciones de producto sobre Na2S0 anhidro antes de la filtración y evaporación de los solventes bajo presión reducida en un evaporador giratorio y se señalaron como solventes removidos in vacuo. Los productos se purificaron al emplear cromatografía radial o cromatografía en columna instantánea (Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978) ) , estos últimos que usan gel de sílice instantánea grado Merck (47-61 µm) y una relación de gel de sílice :material crudo de aproximadamente 20:1 a 100:1 a menos que se señale de otro modo. Se realizó la hidrogenólisis a la presión indicada en los ejemplos o a temperatura ambiente. Los espectros de RMN 1H se registraron en un instrumento que opera a 300 o 500 MHz, y se registraron los espectros de RMN-13C operando a 75 MHz. Los espectros de RMN se obtuvieron como soluciones de CDC13 (reportadas en ppm) , usando cloroformo como la norma de referencia (7.25 ppm y 77.00 ppm) o CD3OD (3.4 y 4.8 ppm y 49.3 ppm), o tetra etilsilano internamente (0.00 ppm) cuando sea apropiado. Se usaron como se necesitaron otros solventes de RMN. Cuando se informan multiplicidades pico, se usan las siguientes averiguaciones: s (singlete), d (doblete), t (triplete), (multiplote) , q (cuartete), br (ampliado), dd (doblete de dobletes), dt (doble de tripletes). Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, se reportan en Hertzios (Hz) . Los espectros infrarrojos (IR) se registraron en un Espectrómetro FT-IR Perkin-Elmer como aceites puros, como granulos de KBr, o como soluciones CDC13 y cuando se dan se informan en números de onda (cm"1) . Todos los puntos de fusión (p.f.) están sin corregir. A menos que se señale de otra manera, las condiciones de Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC por sus siglas en inglés) son las siguientes: Hewlett Packard ODS Hypersil (5 µm, 125 x 4 mm) , 10 % de acetonítrilo/acetato de amonio/0.1 M de 0-2 minutos a 90 % de acetonitrilo/acetato de amonio 0.1 M a 22 minutos, 1.0 mL/minuto, detección a 254 nm. '-¿««-«--"«-'nprrpiif ?^-^-^ ¡¡¡^ L?.M Las abreviaciones para los reactivos, equipo y técnica se definen como sigue: MTBE (éter t-butílico de metilo) ; DMSO (dimetiisulfóxido) ; DIEA (diisopropiletilamina) ; TEA (trietilamina) ; AcOH (ácido acético); DMAP (4-dimetilamino) piridina) ; EDC (l-etil-3- (3' -dimetilaminopropil) carbodiimida: HCl); HATU (hexafluorofosfato de (0- (7-azabenzotriazol-l-il) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronio) ; HOBt (N-hidroxibenzotriazol) ; PyBop (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxy-tris-pirrolidino-fosfonio) ; MS (ESI) (Espectrometría de masas por ionación de electrorociado) ; MS (FAB) (espectrometría de masas por bombardeo rápido de átomos) ; HRMS (FAB) (espectrometría de masas por bombardeo rápido de átomos de alta resolución) ; HRMS (MALDI) (espectrometría de masas por desorción/ionización con láser asistido con matriz, de alta resolución) ; y APCIMS (espectrometría de masas por ionización química a presión atmosférica) . ... t.^, üfcnA. Í.^.^MÍJ^ ^ÍI ^Í...**'-'**,-,. ?. at-Bfcfa?jh-fcihiMttiÉiii fciitillJ Bfata Ejemplo A-l: N- (3 , 4 , 5-Trimetoxifenil) -3- [ (pirazin-2- il) sulfanilmetil] -benzamida (a) a una solución de 3 , 4 , 5-trimetoxianilina (3.0 g, 16.4 mmol) y trietilamina (2.5 mL, 18 mmol) en 100 mL de díclorometano a temperatura ambiente se adicionó, vía pipeta, cloruro de 3- (clorometil) benzoilo (2.4 mL, 16.9 mmol) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla se dividió entre cloroformo (100 mL) y agua (200 mL) . La capa acuosa se extrajo dos veces con cloroformo (100 mL) y los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad. El residuo crudo se trituró con MTBE para obtener 5.22 g (95 %) de N- (3 , , 5-trimetoxifenil) -3- (clorometil) benzamida, A-la, como un sólido completamente blanco que se recolectó por filtración: p.f. 138-145°C; RMNXH (DMSO-dg) d 7.98 (s, ÍH) , 7.89 (d, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.63 (d, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.52 (t, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.20 (s, 2H) , 4.83 (s, 2H) , 3.75 (s, 6H) , 3.62 (s, 3H) . Análisis calculado por C17H?8N04Cl«0.2 H20: C, 60.16; H, 5.47; N, 4.13; Cl, 10.45. Encontrado: C, 60.18; H, 5.38; N, 4.17; Cl , 10 10.68. (b) A una solución de 0.112 g (1 mmol) de 2-pirazinatiol (Specs) y N- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) -3-clorometil) benzamida, A-la, (0.335 g, 1 mmol) en 5 mL de DMF anhidra bajo una purga de argón se adicionó carbonato de cesio (0.814 g, 2.5 mmol). La suspensión resultante se agitó a aproximadamente 65 °C durante 17 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y entonces se dividió entre acetato de etilo (50 mL) y agua (75 mL) . La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (50 L) y los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mL) , se secaron sobre Na2S04, y se concentraron a sequedad. El residuo crudo se dividió entre gel de sílice usando un gradiente de metanol al 0 % a 6 % en acetato de etilo: hexano 1:1 como eluyente para obtener N- (3,4,5-trimetoxifenil) -3- [ (pirazin-2-il) sulfanilmetil] benzamida como un aceite amarillo pálido (0.18 g, 43 %) que cristalizó en el reposo: p.f. 112-119°C; RMNXH (DMSO-d6) d 10.13 (s, ÍH) , 8.63 (d, ÍH, J = 1.55 Hz) , 8.53 (dd, ÍH, J = 2.60, 1.58 Hz) , 8.36 (d, ÍH, J = 2.64 Hz) , 8.00 (s, ÍH) , 7.83 (d, ÍH, J fc-tUbJU.. -^ - ?A-|¡f• -i**.¿**~*^fc*---» - -^t^ ü - 7.81 Hz) , 7.64 (d, ÍH, J = 7.72 Hz) , 7.47 (t, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.21 (s, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 3.77 (s, 6H) , 3.65 (s, 3H) . Análisis calculado por C21H2?N304S • 0.2 MTBE: C, 61.58; H, 5.50; N, 9.79; S, 7.47. Encontrado: C, 61.34; H, 5.43; N, 9.69; S, 7.34.
Ejemplo A-2 : N- (3 , 4 , 5-Trimetoxifenil) -3- [ (5-amino-2H- [1,2,4] triazol -3-il) sulfanilmetil] benzamida Se preparó el Ejemplo A-2 de manera similar a la que se describe para A-l, excepto que se usó 3-amino-5-mercapto-1, 2, 4 -triazol (Aldrich) en lugar de 2-pirazinatiol en el paso (b) : RMNXH (DMS0-d6) d 11.96 (br s, ÍH) , 10.12 (s, ÍH) , 7.95 (s, ÍH) , 7.82 (d, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.59 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.46 (t, ÍH, J = 7.69 Hz) , 7.23 (s, 2H) , 6.05 (br s, 2H) , 4.32 (s, 2H) , 3.78 (s, 6H) , 3.65 (s, 3H) ; HR MS (FAB) : Calculado por C19H22N504S (M+H+) : 416.1393. Encontrado: 416.1408. Análisis calculado por C?9H2?N504S • 0.3 EtOAc: C, 54.90; H, 5.34; N, 15.85; S, 7.26. Encontrado: C, 54.87; H, 5.50; N, 15.71; S, 7.03.
Ejemplo A-3 : N- (4-Isopropil-3-metilfenil) -3- [ (pirazin-2 il) sulfanilmetil] -benzamida Se preparó el Ejemplo A-3 de una manera similar a aquella descrita para A-l, excepto que se usó clorhidrato de 3-metil-amino-4-isopropilanilina (Maybridge) en lugar de 3,4, 5-trimetoxianilina en el paso (a): p.f. 69 73°C; RMN1-* (DMSO-d6)d 10.07 (s, ÍH) , 8.62 (d, ÍH, J = 1.6 Hz) , 8.52 (dd, ÍH, J = 2.6, 1.6 Hz) , 8.35 (d, ÍH, J = 2.6 Hz) , 7.99 (s, ÍH) , 7.83 (d, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.62 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.56-7.51 (m, 2H) , 7.46 (t, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.20 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 4.55 (s, 2H) , 3.10-3.05 (m, ÍH) , 2.69 (s, 3H) , 1.17 (d, 6H, J = 6.9 Hz) . Análisis calculado por C22H23N3OS • 0.2 MTBE: C, 69.91; H, 6.48; N, 10.64; S, 8.12. Encontrado: C, 70.03; H, 6.40; N, 10.41;5, 7.81. ^«^.^.^.d.*^,. « itt *^M»a Ejemplo A-4: N- (4-Isopropil-3-metilfenil) -3- [ (5-amino-2H-[1,2,4] triazol-3-il) sulfanilmetil] benzamida Se preparó el Ejemplo A-4 de una manera similar a aquella descrita para A-l, excepto que se usó 3 -metil-4-isopropilanilina en lugar de 3 , , 5-trimetoxianilina en el paso (a), y se usó 3-amino-5-mercapto-l, 2, 4-triazol en lugar de 2-pirazinatiol en el paso (b) : RM^H (DMS0-ds) d 11.93 (br S, ÍH) , 10.05 (s, ÍH) , 7.92 (s, ÍH) , 7.80 (d, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.57-7.51 (m, 3H) , 7.43 (t, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.19 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 6.02 (br s, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 3.09-3.04 ( , ÍH) , 2.29 (s, 3H) , 1.17 (d, 6H, J = 6.9 Hz) . Análisis calculado por C20H23N5OS • 0.1 MTBE: C, 63.08; H, 6.25; N, 17.94; S, 8.22. Encontrado: C, 62.78; H, 6.26; N, 17.78,-S, 8.00. j ^ ^g^^^ ^j^É Ejemplo A-5: N- (4-Isopropil-3-metilfenil) -3- [ (1H-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-4-il) sulfanilmetil] benzamida Se preparó el Ejemplo A-5 de una manera similar a aquella descrita para A-l, excepto que se usó 3-metil-4-isopropilanilina en lugar de 3 ,4, 5-trimetoxianilina en el paso (a), y se usó 4-mercapto-lH-pirazol [3, 4-d] piridina en lugar de 2-pirazinatiol en el paso (b) : p.f. 187-189°C; RM^H (DMSO-d6) d 10.09 (s, ÍH) , 8.81 (s, ÍH) , 8.31 (s, ÍH) , 8.05 (s, ÍH) , 7.85 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.69 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.55-7.47 (m, 3H) , 7.20 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 4.78 (s, 2H) , 3.09-3.06 (m, ÍH) , 2.29 (s, 3H) , 1.18 (d, 6H, J = 6.9 Hz) . Análisis calculado por C23H3N5OS : C, 66.16; H, 5.55; N, 16.77; S, 7.68. Encontrado: C, 65.90; H, 5.51; N, 16.98; S, 7.40.
Hi- -fiH- f?HIr i&tti-i i IIIIÍGÉIII i iniíüá i i If tiltil fallí i i Ejemplo A-6: N- (2-Metilquinolin-6-il) -3- [ (pirazin-2-il) sulfanilmetil] benzamida Se preparó el Ejemplo A-6 de una manera similar a aquella descrita para A-l, excepto que se usó 6-amino-2-metilquinolina (Lancaster) en lugar de 3 , 4, 5-metoxianilina en el paso (a): p.f. 133-135°C; RMNXH (DMS0-d6) d 10.51 (s, 1H) , 8.63 (s, ÍH) , 8.53 (t, ÍH, J = 1.9 Hz) , 8.44 (t, ÍH, J = 3.0 Hz) , 8.35 (d, ÍH, J = 2.6 Hz) , 8.20 (d, ÍH, J = 2.4 Hz) , 8.04 (s, ÍH) , 7.96 (d, ÍH, J = 9.0 Hz) , 7.89 (d, 2H, J= 9.1 Hz) , 7.-66 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.50 (t, ÍH, J= 7.7 Hz) , 7.38 (d, ÍH, J= 8.4 Hz) , 4.57 (s, 2H) , 2.63 (s, 3H) . Análisis calculado por C22H18NOS : C, 68.37; H, 4.69; N, 14.50; S, 8.30. Encontrado: C, 68.41; H, 4.72; N, 14.52; S, 8.30.
Ejemplo A-7: N- (3-Isopropilfenil) -3- [ (pirazin-2-il) sulfanilmetil] benzamida A-7 Se preparó el Ejemplo A-7 de una manera similar a aquella descrita para A-l, excepto que se usó 3-isopropilanilina (Maybridge) en lugar de 3,4,5-trimetoxianilina en el paso (a): RMN^? (DMSO-de)d 10.02 (s, ÍH) , 8.63 (d, ÍH, J = 1.6 Hz) , 8.52 (dd, ÍH, J = 2.42, 1.5 Hz) , 8.34 (d, ÍH, J = 2.6 Hz) , 7.99 (s, ÍH) , 7.83 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.63-7.60 (m, 3H) , 7.46 (t, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.25 (t, ÍH, J = 7.8 Hz) , 6.97 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 4.55 (s, 2H) , 2.88-2.85 (m, ÍH) , 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz) . Análisis calculado por C21H2?N3OS • 0.3 MTBE: C, 69.31; H, 6.36; N, 10.78; S, 8.22. Encontrado: C, 69.34; H, 6.15; N, 10.54; S, 7.96.
Ejemplo A-8: N- (3 , 5-Dibromo-4-metilfenil) -3- [ (pirazin-2-il) sulfanil-metil] benzamida i..,. ,*«--?ja?>kAj--- ^MfcjfaJ^teAA*j-J--iÉ- -a^ Se preparó el Ejemplo A-8 de una manera similar a aquella descrita para A-l, excepto que se usó 3 , 5-dibrotno-4-metilanilina (Lancaster) en lugar de 3,4, 5-trimetoxianiliná en el paso (a): p.f. 119-127°C; RMN2H (DMSO-d6) d 10.39 (s, ÍH) , 8.61 (d, ÍH, J = 1.30 Hz) , 8.51 (t, 1H, J = 2.1 Hz) , 8.34 (d, ÍH, J = 2.61 Hz) , 8.12 (s, 2H) , 7.99 (s, ÍH) , 7.82 (d, ÍH, J = 7.96 Hz) , 7.65 (d, ÍH, J = 7.73 Hz) , 7.48 (t, ÍH, J = 7.74 Hz) , 4.54 (s, 2H) , 2.47 (s, 3H) . Análisis calculado por C19H15N34S • 0.25 EtOAc : C, 46.62; H, 3.33; N, 8.16; S, 6.22. Encontrado: C, 46.33; H, 3.24; N, 7.90; S, 5.83.
Ejemplo B-l: N- (3 , 4 , 5-Trimetoxifenil) -3- [ (lH-pirazolo [3 , -d] pirimidin-4-il) sulfanilmetil] benzamida '-^^^gg ^ ti^^ A una solución de 3, 4, 5-trimetoxianilina (400 mg, 2.18 mmol) y trietilamina (0.30 mL, 2.18 mmol) en diclorometano se adicionaron 0.31 mL (2.18 mmol) de cloruro de 3-clorometilbenzoilo (Aldrich) . Después de 10 minutos, se removió el solvente y la N- (3, 4, 5-trimetoxifenil) -3- (clorometil) benzamida cruda, residual, A-la, se disolvió en DMF (10 mL) bajo argón. A la solución resultante se adicionó 4 -mercapto- lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina (332 mg, 2.18 mmol) seguido por trietilamina (0.30 mL, 2.18 mmol). La solución resultante se calentó a 70°C durante 2 horas, entonces se enfrió y se vertió en agua. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con agua. Después del secado con aire, el sólido se trituró secuencialmente con acetato de etilo/hexano y con diclorometano y el sólido se recolectó por filtración para proporcionar 360 mg (37 %) de N- (3,4,5-trimetoxifenil) -3- [ (lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-4-il) sulfanilmetil) benzamida, B-l: RMN1!! (300MHz, DMSO-d6) d 14.12 (s, ÍH) , 10.15 (s, ÍH) , 8.79 (s, ÍH) , 8.03 (s, 1H) , 7.83 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.68 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.48 (t, 1H, J = 7.7 Hz) , 7.20 (s, 2H) , 4.77 (s, 2H) , 3.75 (s, 6H) , 3.62 (s, 3H) . Análisis calculado por C22H2?N504S • 0.7 H20: C, 56.93; H, 4.87; N, 15.09; S, 6.91. Encontrado: C, 56.89; H, 4.76; N, 14.85; S, 6.91. n * 1 -fHftH- 1 y trufar- t^y^»^' - - fr** - •*— i ÜII íiiiifünlüi iMf 11 imii.lHilfÉé.MF Ejemplo B-2: N- (3,4,5 Trimetoxifenil) -3- [ (lH-pirazolo [3 , 4-d]pirimidin-4-il) sulfanilmetil] benzamida B-2 Se preparó el Ejemplo B-2 de una manera similar a la descrita para B-l, excepto que se usó 5-amino-2- etoxipiridina en lugar de 3,4, 5-trimetoxianilina: RND^H (300 MHz, DMSO-d6)d 14.10 (s, ÍH) , 10.20 (s, ÍH) , 8.75 (s, ÍH) , 8.43 (d, J = 2.5 Hz, ÍH) , 8.25 (s, ÍH) , 7.95-8.00 (m, 2H) , 7.81 (d, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.65 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.41-7.46. (dd, ÍH) , 6.78 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) , 4.70 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) ; APCIMS m/z 393 [M + H]+.
Ejemplo B-3: N- (Quinolin-6-il) -3- [ (lH-pirazolo [3 , 4 d] pirimidina-4-il) sulfanil- etil] benzamida B-3 Se preparó el Ejemplo B-3 de una manera similar a aquella descrita para B-l, excepto que se usó 6-aminoquinolina en lugar de 3,4, 5 -trimetoxianilina: p.f. 236- 240°C (descomposición); RMNXH (DMSO-d6) d 14.15 (s, ÍH) , 10.60 (S, 1H),.8.80 (s, 2H) , 8.52 (s, ÍH) , 8.34-8.29 (m, 2H) , 8.10 (S, ÍH) , 8.05-7.98 (m, 2H) , 7.91 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.72 (d, ÍH, J = 7.4 Hz) , 7.54-7.48 (m, 2H) , 4.79 (s, 2H) .
Análisis calculado por C22H?6N6OS • 0 .7 H20 : C, 62 .16 ; H, 4.13; N, 19.77; S, 7.54. Encontrado: C, 62.34; H, 3.83; N, 19.48; S, 7.61.
Ejemplo B-4 : N- (5-Metilisoxazol-3-il) -3- [ (lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina-4-il) sulfanilmetil] benzamida -4 Se preparó el Ejemplo B-4 de una manera similar a aquella descrita para B-l, excepto que se usó 3-amino-5-metilisoxazol en lugar de 3 , 4 , 5-tr?metoxianilina: RMN^? (300 MHz, DMS0-d6)d 13.99 (s, ÍH) , 11.34 (s, 1H) , 8.79 (s, ÍH) , 8.31 (s, ÍH) , 8.11 (s, ÍH) , 7.90 (d, ÍH, J = 8.0 Hz) , 7.72 (d, ÍH, J = 8.0 Hz) , 7.47 (dd, ÍH, J = 7.5, 7.6 Hz) , 6.74 (S, ÍH) , 4.76 (s, 2H) , 2.41 (s, 3H) ; APCIMS m/z 367 [M + H]+. •"*-"-*-aa« • - ~*-f^ Ejemplo B-5: N- (Piridin-4-il) metil-3- [ (lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidina-4-il) sulfanilmetil] benzamida B-5 Se preparó el Ejemplo B-5 de una manera similar a aquella descrita para B-l, excepto que se usó 4-picolilamina en lugar de 3, 4, 5-trimetoxianilina: RMN^? (300 MHz, DMS0-de)d 14.05 (s, ÍH) , 9.08-9.12 (t, ÍH, J = 5.8 Hz) , 8.74 (s, ÍH) , 8.44 (d, ÍH, J = 5.7 Hz) , 8.25 (s, ÍH) , 7.96 (s, ÍH) , 7.76 (d, ÍH, J « 7.9 Hz) , 7.62 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.40 (dd, 1H, J = 7.7, 7.9 Hz) , 7.24 (d, ÍH, J = 5.7 Hz) , 4.70 (s, 2H) , 4.43 (d, 2H, J = 5.9 Hz) ; APCIMS m/z 377 [M + H]+.
Ejemplo B-6: N- (1, 3-Benzodioxil-5-ilmetil) -3- [ (1H-pirazolo [3 , 4-d] pirimidina-4-il) sulfanilmetil] benzamida B-6 Se preparó el Ejemplo B-6 de una manera similar a aquella descrita para B-l, excepto que se usó 3,4- (metilendioxi) bencilamina en lugar de 3,4,5- trimetoxianilina: RMNXH (300 MHz, DMSO-d6) d 14.05 (s, ÍH) , 8.98 (t, ÍH, J = 6.0 Hz) , 8.78 (s, ÍH) , 8.30 (s, ÍH) , 7.99 (s, ÍH) , 7.77 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.64 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.42 (dd, ÍH, J = 7.6, 7.9 Hz) , 6.84-6.87 (m, 2H) , 6.78 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 5.97 (s, 2H) , 4.74 (s, 2H) , 4.36 (d, 2H, J = 6.1 Hz) ; APCIMS m/z 420 [M + H]+.
Ejemplo B-7: N- (2-Metoxibenzil) -3- [ (lH-pirazolo [3 , 4- d] pirimidina-4-il) sulfanilmetil] benzamida Se preparó el Ejemplo B-7 de una manera similar a aquella descrita para B-l, excepto que se usó 2- metoxibencilamina en lugar de 3 , 4, 5-trimetoxianilina: RM^H (300 MHz, DMSO-d6)d 14.12 (s, ÍH) , 8.86 (t, ÍH, J = 6.0 Hz) , 8.79 (s, ÍH) , 8.30 (s, ÍH) , 8.02 (s, ÍH) , 7.81 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.64 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.44 (dd, ÍH, J = 7.6, 7.9 Hz) , 7.23 (m, ÍH) , 7.16 (d, ÍH, J = 7.2 Hz) , 6.98 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 6.89 (dd, ÍH, J = 7.5, 6.8 Hz) , 4.75 (s, 2H) , 4.43 (d, 2H, J = 6.1 Hz) , 3.82 (s, 3H) ; APCIMS m/z 406 [M + H]+.
Ejemplo B-8 N- (2-Feniletil) -3- [ (lH-pirazolo [3,4- d] pirimidina-4 -il ) sulfanil -metil] enzamida -8 Se preparó el Ejemplo B-8 de una manera similar a aquella descrita para B-l, excepto que se usó fenetilamina en lugar de 3 ,4, 5-trimetoxianilina: RMNaH (300 MHz, DMSO- d6)d 14.13 (s, ÍH) , 8.79 (s, 1H) , 8.61 (t, ÍH J = 5.7 Hz) , 8.30 (s, ÍH) , 7.93 (s, ÍH) , 7.70 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.62 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.41 (dd, ÍH, J = 7.6, 7.9 Hz) , 7.16- 7.31 (m, 5H) , 4.73 (s, 2H) , 3.43-3.50 ( , 2H) , 2.83 (dd, 2H, J = 7.2, 7.9 Hz) ; APCIMS m/z 390 [M + H]+.
Ejemplo B-9: N- (2-Metoxifenil) -3- [ (lH-pirazolo [3 , 4- d]pirimidin-4-il) -sulfanilmetil] benzamida Se preparó el Ejemplo B-9 de una manera similar a la aquella descrita para B-l, excepto que se usó 2- etoxianilina en lugar de 3, 4, 5-trimetoxianilina: RMNXH (300 MHz, DMSO-d6) d 14.12 (s, ÍH) , 9.43 (s, ÍH) , 8.81 (s, ÍH) , 8.32 (s, ÍH) , 8.08 (s, ÍH) , 7.87 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.77 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.70 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.48 (dd, ÍH, J = 7.5, 7.6 Hz) , 7.19 (m, ÍH) , 7.09 (d, ÍH, J = 7.2 Hz) , 6.97 (dd, ÍH, J = 7.1, 8.0 Hz) , 4.79 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) ; APCIMS m/z 392 [M + H]+.
Ejemplo B-10: N- [3- (N-Metil-N-fenilamino) propil] -3- [ (5- metil-lH-1, 2, -triazol-3-il) sulfanilmetil] benzamida Se preparó el Ejemplo B-10 de una manera similar a aquella descrita para B-l, excepto que se usó N-(3- aminopropil) -N-metilanilina en lugar de 3,4,5- trimetoxianilina y se usó 3-mercapto-5-metil-lH-l, 2 , 4- triazol en lugar de 4-mercapto-lH-pirazol [3 , 4-d] pirimidina: RMNXH (300 MHz, CD3OD) d 7.80 (s, ÍH) , 7.68 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.52 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.38 (dd, ÍH, J = 7.5, 8.0 Hz) , 7.15 (m, 2H) , 6.74 6.77 ( , 2H) , 6.64 (dd, ÍH, J = 7.1, 7.1 Hz) , 4.36 (s, 2H) , 3.41-3.45 (m, 4H) , 2.93 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 1.85-1.96 (m, 2H) ; APCIMS m/z 396 [M + H]+.
Ejemplo B-ll: N- (1, 3-Benzodioxil-5-ilmetil) -3- [ (5-metil-lH-1,2 , -triazol-3-il) sulfanilmetil] benzamida Se preparó el Ejemplo B-ll de una manera similar a aquella descrita para B-l, excepto que se usó (3,4-metilendioxi) bencilamina en lugar de 3, 4, 5-trimetoxianilina, y se usó 3-mercapto-5-metil-lH-l, 2, 4-triazol en lugar de 4-mercapto-lH-pirazolo[3,4-d]p?rimidina: RMNXH (300 MHz, CD30D)d 7.83 (s, ÍH) , 7.71 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.52 (d, ÍH, J = 7.2 Hz) , 7.38 (dd, ÍH, J = 7.50, 7.6 Hz) , 6.76-6.86 (m, 3H) , 5.93 (s, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 4.35 (s, 2H) , 2.38 (s, 3H) ; APCIMS m/z 383 [M + H]+.
Ejemplo B-12: N- [4-ciano-3- (trifluorometil) fenil] -3- [ (1H-pirazolo [3, -d] pirimidina-4 -il -sulfanil) metil] benzamida Se preparó el Ejemplo B-12 de una manera similar a aquella descrita para B-l, excepto que se usó 4 -ciano-3-trifluorometilanilina en lugar de 3, 4, 5-trimetoxianilina: RMNXH (300 MHz, DMSO-dg)d 14.07 (s, ÍH) , 10.98 (s, ÍH) , 8.80 (s, ÍH) , 8.44 (s, ÍH) , 8.26-8.31 (m, 2H) , 8.15 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 8.08 (s, ÍH) , 7.89 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.76 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.53 (dd, ÍH J = 7.50, 7.9 Hz) , 4.79 (s, 2H) ; APCIMS m/z 455 [M + H]+.
Ejemplo B-13: N- (3 , 3-Difenilpropil) -3- { [ (5-metil-lH-l, 2 , 4-triazol-3-il) -sulfanil] metil }benzamida Se preparó el Ejemplo B-13 de una manera similar a aquella descrita para B-l, excepto que se usó 3, 3-difenil-l- *.é¿?»-á?. k «a «ys -at**. propilamina en lugar de 3,4, 5-trimetoxianilina, y 3-mercapto-5-metil-lH-l,2,4-triazol en lugar de 4 -mercapto-1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidina: RMNXH (300 MHz, CD3OD) d 7.74 (s, 1H) , 7.62 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.50 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.25-7.38 (m, 9H) , 7.13-7.18 (m, 2H) , 4.35 (s, 2H) , 4.05 (dd, 1H, J = 7.6, 7.9 Hz) , 3.34-3.37 (m, 2H) , 2.38 (m, 5H) ; APCIMS m/z 443 [M + H]+.
Ejemplo B-14 3-{ [ (5-Metil-lH-1,2, 4-triazol-3-il) sulfonil] etil } -N-fenetilbenzamida Se preparó el Ejemplo B-14 de una manera similar a aquella descrita para B-l, excepto que se usó 2-feniletilamina en lugar de 3, 4, 5-trimetoxianilina y 3-mercapto-5-metil-lH-l, 2, 4-triazol se usó en lugar de 4-mercapto-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidina: RMNXH (300 MHz, CD30D)d 7.78 (s, ÍH) , 7.64 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.51 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.38 (dd, ÍH, J = 7.5, 7.9 Hz) , 7.18-7.33 (m, 5H) , 4.35 (s, 2H) , 3.57-3.62 (m, 2H) , 2.90-2.93 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) ; APCIMS m/z 353 [M + H]+.
Ejemplo B-15: 3- [ (ÍH-Pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-4-il) sulfanilmetíl] -N(3-iso-propilfenil) -benzamida B-15 Se preparó el Ejemplo B-15 de una manera similar a aquella descrita para B-l, excepto que se usó 3-isopropilanilina en lugar de 3,4, 5-trimetoxianilina: RMNXH (300 MHz, DMSO-de) d 14.13 (s, ÍH) , 10.19 (s, ÍH) , 8.80 (s, ÍH) , 8.31 (s, ÍH) , 8.05 (s, ÍH) , 7.85 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.69 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.61 (m, 2H) , 7.48 (dd, ÍH, J = 7.6, 7.6 Hz) , 7.25 (dd, ÍH, J = 7.5, 8.0 Hz) , 6.99 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 4.78 (s, 2H) , 2.83-2.91 (m, ÍH) , 1.21 (d, 6H, J = 6.0 Hz) ; APCIMS m/z 404 [M + H] + .
Ejemplo B-16: 3- [ (ÍH-Pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-4-il) sulfanilmetil] -N(3-tri-fluorometil-5-metoxifenil) -benzamida Se preparó el Ejemplo B-16 de una manera similar a aquella descrita para B-l, excepto que se usó 3- trifluorometil-5-trifluorometoxianilina en lugar de 3,4,5- trimetoxianilina: RMNXH (300 MHz, DMSO-de) d 14.13 (s, ÍH) , 10.51 (s, ÍH) , 8.80 (s, ÍH) , 8.30 (s, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 7.86 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.81 (s, ÍH) , 7.73 (m, 2H) , 7.50 (dd, ÍH, J = 7.50, 8.0 Hz) , 6.98 (s, 2H) , 6.46-6.50 (m, ÍH) , 4.78 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) ; APCIMS m/z 460 [M + H]+.
Ejemplo B-17 : 3- [ (lH-Pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-4- íl) sulfanilmetil] -N(3, 5-bis-trifluorometilfenil) -benzamida Se preparó el Ejemplo B-17 de una manera similar a aquella descrita para B-l, excepto que se usó 3,5- bis (trifluorometil) anilina en lugar de 3,4,5- trimetoxianilina: RMNXH (300 MHz, DMS0-d6) d 14.20 (s, 1H) , 10.92 (s, ÍH) , 8.87 (s, ÍH) , 8.57 (s, 2H) , 8.37 (s, ÍH) , 8.17 (s, ÍH) , 7.97 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.89 (s, ÍH) , 7.83 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.60 (dd, ÍH, J = 7.50, 8.0 Hz) , 4.86 (s, 2H) ; APCIMS m/z 498 [M + H]+.
Ejemplo B-18: 3- [ (ÍH-Pirazolo [3 , 4-d]pirimidm-4 il) sulfanilmetil] -N(3-t-butilfenil) -benzamida B-18 Se preparó el Ejemplo B-18 de una manera similar a aquella descrita para B-l, excepto que se usó 3- (terbutil) anilina en lugar de 3, 4, 5-trimetoxianilina: RMK^H (300 MHz, DMS0-de)d 14.13 (s, ÍH) , 10.19 (s, ÍH) , 8.81 (s, ÍH) , 8.30 (s, 2H) , 8.05 (s, ÍH) , 7.85-7.88 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.75 (s, ÍH) , 7.65-7.71 (m, ÍH) , 7.48 (dd, ÍH, J = 7.6, 7.9 Hz) , 7.26 (dd, ÍH, J = 7.5, 8.0 Hz) , 7.13 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 4.78 (s, 2H) , 1.29 (s, 9H) ; APCIMS m/z 418 [M + H]+.
Ejemplo B-19: 3 - [ (ÍH-Pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-4- il) sulfanilmetil] -N (4-isopropilfenil) -benzamida Se preparó el Ejemplo B-19 de una manera similar a aquella descrita para B-l, excepto que se usó 4- isopropilanilina en lugar de 3,4, 5-trimetoxiaí?ilina: RMNXH (300 MHz, DMSO-de) d 14.13 (s, ÍH) , 10.19 (s, ÍH) , 8.80 (s, 1H) , 8.30 (s, ÍH) , 8.04 (s, ÍH) , 7.84 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.64-7.70 (m, 3H) , 7.47 (dd, 1H, J = 7.5, 8.0 Hz) , 7.21 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 4.78 (s, 2H) , 2.81-2.90 ( , ÍH) , 1.19 (d, 6H, J = 6.0 Hz) ; APCIMS m/z 404 [M+H]+.
Ejemplo B-20 3 - [ (ÍH-Pirazolo [3 , 4 -d]pirimidin-4 - il) sulfanilmetil] -N (4-trifluorometoxifenil) -benzamida B-20 Se preparó el Ejemplo B-20 de una manera similar a aquella descrita para B-l, excepto que se usó 3- trifluorometoxianilina en lugar de 3, 4, 5-trimetoxianilina: RMNXH (300 MHz, DMSO-de) 814.13 (s, ÍH) , 10.54 (s, ÍH) , 8.80 (S, ÍH) , 8.30 (s, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 7.93 (s, 1H) , 7.86 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.71-7.78 (m, 2H) , 7.46-7.53 (m, 2H) , 7.09 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 4.79 (s, 2H) ; APCIMS m/z 446 [M + H]+.
Ejemplo B-21: 3- [ (ÍH-Pirazolo [3 , -d]pirimidin-4 il) sulfanilmetil] -N(3 , 5-dimetilfenil) -benzamida Se preparó el Ejemplo B-21 de una manera similar a aquella descrita para B-l, excepto que se usó 3,5- dimetilanilina en lugar de 3, 4, 5-trimetoxianilina: RM^H (300 MHz, DMS0-de)d 14.13 (s, ÍH) , 10.10 (s, ÍH) , 8.80 (s, ÍH) , 8.30 (s, ÍH) , 8.04 (s, ÍH) , 7.83-7.85 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.68-7.71 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.45-7.50 (dd, ÍH, J = 7.50, 7.6 Hz) , 7.39 (s, 2H) , 6.74 (s, ÍH) , 4.78 (s, 2H) , 2 .26 (s , 6H) ; APCIMS m/z 390 [M + H] \ Ej emplo B-22 : 3 - [ ( ÍH-Pirazolo [3 , 4 -d] pirimidina-4 - il ) sulfanilmetil] -N (3 - (2 -hidroxietil ) fenil) -benzamida B-22 Se preparó el Ejemplo B-22 de una manera similar a aquella descrita para B-l, excepto que se usó 3-(l-hidroxietil) anilina en lugar de 3,4, 5-trimetoxianilina: M^H (300 MHz, DMSO-de) d 14.13 (s, ÍH) , 10.23 (s, ÍH) , 8.80 (S, ÍH) , 8.30 (s, ÍH) , 8.06 (m, ÍH) , 7.86 (d, ÍH, J = 7.9 Ha) , 7.73 (s, ÍH) , 7.74-7.84 (m, 2H) , 7.48 (dd, ÍH, J = 7.6, 7.9 Hz) , 7.27 (dd, 1H, J = 7.9, 8.0 Hz) , 7.06 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 5.18 (d, ÍH, J = 3.0), 4.78 (s, 2H) , 4.68 (q, ÍH) , 1.32 (d, 3H, J = 9.0 Hz) ; APCIMS m/z 406 [M + H]+.
Ejemplo B-23: 3- [ (ÍH-Pirazolo [3 , 4-d]pirimidin-4-il) sulfanilmetil] -N(4-dimetilaminofenil) -benzamida Se preparó el Ejemplo B-23 de una manera similar a aquella descrita para B-l, excepto que se usó 4-dimetilaminoanilina en lugar de 3 , 4, 5-trimetoxianilina: RMNXH (300 MHz, DMSO-de) 13.76 (s, ÍH) , 9.63 (s, 1H) , 8.44 (S, ÍH) , 7.94 (s, ÍH) , 7.66 (s, ÍH) , 7.46 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.301 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.18 (d, ÍH, J = 9.0 Hz) , 7.10 (dd, ÍH, J = 7.5, 7.6 Hz) , 6.35 (d, ÍH, J = 9.0 Hz) , 4.56 (s, 2H) , 2.13 (s, 6H) ; APCIMS m/z 405 [M + H]+.
Ejemplo B-24: 3- [ (ÍH-Pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4- il) sulfanilmetil] -N(3-trifluorometilsulfonilfenil) -benzamida -24 Se preparó el Ejemplo B-24 de una manera similar a aquella descrita para B_l>, excepto que se usó 3- (trifluorometilsulfonil) anilina en lugar de 3,4,5-trimetoxianilina: RMN'? (300 MHz, DMSO-de)d 14.13 (s, ÍH) , 10.83 (s, ÍH) , 8.80 (s, ÍH) , 8.66 (s, ÍH) , 8.35-8.39 (m, ÍH) , 8.30 (s, ÍH) , 8.09 (s, ÍH) , 7.90 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.85 (m, 2H) , 7.75 (d, ÍH, J = 7.60), 7.53 (dd, ÍH, J = 7.5, 7.6 Hz), 4.79 (s, 2H) ; APCIMS /z 494 [M + H]+.
Ejemplo B-25 : 3 - [ (ÍH-Pirazolo [3 , 4 -d] pirimidin-4 -il) sulfanilmetil] -N (3 -dime ilaminof enil) -benzamida B-25 Se preparó el Ejemplo B-25 de una manera similar a aquella descrita para B-l, excepto que se usó 3-dimetilaminoanilina en lugar de 3 , 4, 5-trimetoxianilina: ,:.?--3 >- -i, >* RMN1!! (300 MHz, DMSO-de) 14.14 (s, ÍH) , 10.06 (s, ÍH) , 8.80 (s, ÍH) , 8.30 (S, ÍH) , 8.04 (s, ÍH) , 7.84 (d, ÍH, J = 8.0 Hz) , 7.680 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.46 (dd, ÍH, J = 7.5, 7.6 Hz) , 7.20 (s, ÍH) , 7.13 (m, 2H) , 6.46-6.50 (m, 1H) , 4.78 (s, 2H) , 2.89 (s, 6H) ; APCIMS m/z 405 [M + H]+.
Ejemplo B-26: (a) A un arreglo de 40 µL de una solución de 0.25 M de diferentes aminas (0.01 mmol) en acetonitrilo distribuido en las once columnas de una placa de 96 cavidades se adicionaron 40 µL de una solución 0.25 M de trietilamina (0.01 mmol) y el arreglo de reacciones se agitó previamente. A cada uno de las cavidades se adicionaron 40 µl de una solución 0.25 M de 3- (clorometil) benzoilcloruro (0.01 mmol) en acetonitrilo y la placa se agitó en un agitador a temperatura ambiente durante 2 horas. (b) Una solución 0.25 M de diferentes compuestos mercapto se preparó en DMF y se adicionaron 40 µl (0.01 mmol) en las ocho diferentes filas al intermedio apropiado del paso (a) anterior. A cada mezcla de reacción se adicionó aproximadamente 8-15 mg de carbonato de cesio y las reacciones se calentaron a 60 °C en un calentador de Vórtice durante 16 horas. Los solventes se removieron usando el aparato SpeedVacMR y las mezclas de reacción crudas se redisolvieron en DMSO y transfirieron usando un manejador líquido a una placa de 96 cavidades de 1 mL para dar una concentración teórica final de 10 mM.
Ejemplo B-27: Usando el procedimiento general descrito anteriormente en el Ejemplo B-26, se hicieron los siguientes compuestos (en donde por conveniencia, y como se entiende en la técnica, no se han indicado de manera expresa los átomos de hidrógeno como uniones a cada átomo de carbono y/o nitrógeno) . i.^^^ At^L^^-ai^j |.*¿ fr-fei ^ \- - ^ " v * '-'•'-*" Ejemplo C-l: 3- [ (5-Cianoamino-2H- [1, 2, 4] triazol-3-il) sulfanilmetil] -N- (3 , 4 , 5-trimetoxifenil) benzamida A una suspensión de 0.300 g (0.73 mmol) de N- (3,4, 5-trimetoxifenil) -3- [ (5-amino-2H- [1,2,4] tríazol-3-il) sulfanilmetil] benzamida, A-2, en 10 mL de THF se adicionó etanol hasta que la mezcla llegó a ser homogénea. La mezcla se enfrío a 0°C y se adicionó 4-metilmorfolina (0.095 mL, 0.86 mmol) seguido por bromuro de cianógeno (0.115 g, 1.08 mmol) en una porción. Después de la agitación de 0 a 20°C durante 2 horas, la mezcla se dividió entre acetato de etilo (50 mL) y salmuera (50 mL) . La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (50 mL) y los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mL) , se secaron sobre Na2S0 y se concentraron a sequedad. El residuo crudo se trituró con una mezcla de MTBE, acetato de etilo y hexanos para producir el producto deseado como un sólido amarillo pálido (0.27 g, 85 %) que se recolectó por filtración: p.f.>165°C (descomposición); RMNXH (DMSO-de) d 10.14 (s, ÍH) , 8.19 (s, ÍH) , 7.96 (s, ÍH) , 7.84 (d, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.62 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.49 (t, ÍH, J = 7.7 Hz) , •*& "- > ^^AÉÉÉ^Mfe|£ÉÉ£É&i^ÍíÍ É-ÍÍÉ¡ÉÉ 7.18 (S, 2H) , 4.39 (s, 2H) , 3.77 (s, 6H) , 3.69 (s, 3H) . Análisis calculado por C20H20N6O4S • 0.3 EtOAc: C, 54.53; H, 4.84; N, 18.00; S, 6.87. Encontrado: C, 54.86; H, 4.83; N, 17.91;S, 6.64.
Ejemplo C-2: 3- [ (5- (Metoxicarbonilamino) -2H- [1, 2 , 4] triazol- 3-il) sulfanil-metil] -N- (3,4, 5-trimetoxifenil) benzamida A una suspensión de 0.154 g (0.37 mmol) de N- (3,4, 5-trimetoxifenil) -3- [ (5-amino-2H- [1, 2,4] triazol-3- il) sulfanilmetil] benzamida, A-2, en diclorometano (5 mL) a temperatura ambiente y se adicionó DMF hasta que la mezcla llegó a ser homogénea. A la mezcla se adicionó N- etilmorfolina (0.075 mL, 0.7 mmol) seguido por cloroformiato de metilo (0.050 mL, 0.65 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se dividió entre MTBE (50 mL) y salmuera (50 mL) . La capa acuosa se extrajo con MTBE/acetato de etilo 1:1 (2 x 50 mL) y los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad. El residuo crudo se trituró MTBE y se filtró. El sólido se trituró una segunda vez con MTBE/acetato de etilo para producir N- (3,4, 5-trimetoxifenil) -3- [ (5-metilcarbonil- 2H- [1,2,4] triazol-3-il) sulfanilmetil] benzamida, C-2, como un sólido blanco (0.13 g, 74%): p.f. >150°C (descomposición); RMNXH (DMSO-de) d 10.10 (s, ÍH) , 7.97 (s, ÍH) , 7.84 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.61 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.48-7.45 (m, 2H) , 7.21 (S, 2H) , 4.38 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.77 (s, 6H) , 3.64 (s, 3H) . Análisis calculado por C2?H23N5OsS • 0.75 H20: C, 51.79; H, 5.07; N, 14.38; S, 6.58. Encontrado: C, 52.13; H, 5.29; N, 14.11;S, 6.17.
Ejemplo C-3: N- (3,4, 5-Trimetoxifenil) -3- [ (5-acetilamino-2H- [1,2,4] triazol-3-il) sulfanilmetil] benzamida A una solución de 0.15 g (0.37 mmol) de N- (3,4,5* trimetoxifenil) -3- [ (5-amino-2H- [1,2,4] triazol -3- il) sulfanilmetil] benzamida, A-2, en ácido acético (5 mL) a temperatura ambiente y se adicionó anhídrido acético (0.200 mL, 2.1 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas, la mezcla se adicionó gota a gota a una solución fría de amortiguador en fosfato (1M, pH 7, 60 mL) . El precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío. El sólido secó se trituró con MTBE/acetato de etilo y se filtró para producir N- (3 , 4, 5-trimetoxifenil) -3- [ (5- acetilamino-2H-1, 2,4] triazol -3-il) sulfanilmetil] benzamida, C-3, como un sólido blanco (0.12 g, 71 %) : p.f. 196-201°C; RMN1!! (DMS0-d6)d 10.14 (s, ÍH) , 8.02 (s, ÍH) , 7.85 (d, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.65 (d, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.49, (t, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.22 (s, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 3.78 (s, 6H) , 3.65 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H, obscurecido por DMSO). Análisis calculado por C2?H23N5OsS»0.9 H20: C, 53.24; H, 5.28; N, 14.78; S, 6.77. Encontrado: C, 53.28; H, 4.98; N, 14.48; S, 6.68.
Ejemplo D-1: N- (4-Isopropil-3-metilfenil) -3- [ (pirazin-2- il) etil-sulfanil] benzamida D-1a (a) Una suspensión de metil-pirazina (5 g, 53 mmol) y N-bromosuccinimida (9.45 g, 53 mmol) en tetracloruro de carbono (200 mL) se calentó a reflujo en tanto que se expone a una fuente de luz de 100 vatios. Después de 4 horas, la mezcla oscura se dejó enfriar a temperatura ambiente y se decantó. El sobrenadante se filtró y el filtrado se redujo a un volumen de aproximadamente 25 mL, entonces se pasó a través de gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al 0 % a 5 % en CHC13. La descomposición fue evidente en la concentración del producto cromatografiado. El residuo se tomó en CH2C12, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró frío. Se usó 2- (bromometil) pirazina aceitoso, inestable, D-la. (2 g, 22 %) rápidamente en la próxima reacción: RMNXH (CDC13) d 8.72 (s, ÍH) , 8.55 (d, ÍH, J = 1.8 Hz) , 8.51 (d, ÍH, J = 2.5 Hz) , 4.56 (s, 2H) . (b) Se preparó ácido 3- [ (Pirazin-2- il) metilsulfanil] benzoico, D-lb, de una manera similar a aquella descrita en el ejemplo A-l, paso (b) : p.f. 131- 135°C. (c) A una solución del ácido 3- [ (pirazin-2- il) metilsulfanil] benzoico, D-lb, (0.15 g, 0.61 mmol), clorhidrato de 4-isopropil-3-metilanilina (0.113 g, 0.61 mmol), y trietilamina (0.09 mL, 0.65 mmol) en 2 mL de DMF a temperatura ambiente y se adicionó EDC (0.116 g, 0.61 mmol).
Después de la agitación a temperatura ambiente durante 24 horas, la mezcla se dividió entre acetato de etilo (30 L) y salmuera (30 mL) . La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (30 mL) y los productos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua (20 mL) , una vez con salmuera (25 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a sequedad. El residuo se filtró a través de gel de sílice usando metanol al 10 % en cloroformo y entonces se purificó por cromatografía radial con un rotor de 2 mm usando un gradiente de acetato de etilo al 0 % a 50 % en hexanos como eluyente para producir N- (4 -isopropil -3-metilfenil) -3- [ (pirazin-2-il) metilsulfanil] benzamida D-1, como un aceite ámbar pálido (0.09 g, 35%): RMNXH (DMSO-d6)d 10.10 (s, ÍH) , 8.68 (s, ÍH) , 8.57 (d, ÍH, J = 1.6 Hz) , 8.51 (d, ÍH, J = 2.4 Hz) , 7.92 (s, ÍH) , 7.76 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.59 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.55 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 7.52 (d, 1H, J = 1.9 Hz) , 7.46 (t, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.21 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 4.50 (s, 2H) , 3.11-3.05 ( , ÍH) , 2.30 (s, 3H) , 1.18 (d, 6H, J = 6.8 Hz) . Análisis calculado por C22H23N3OS .0.4 H20: C, 68.68; H, 6.24; N, 10.92; S, 8.33. Encontrado: C, 68.86; H, 6.11; N, 10.70; S, 8.23 Ejemplo D-2: N- (2-Metilquinolin-6-il) -3- [ (pirazin-2-il) metilsulfanil] -benzamida D-2 Se preparó el Ejemplo D-2 de una manera similar como la descrita para D-1, excepto que se usó 6-amino-2-metilquinolina en lugar de 4-isopropil-3-metilanilina en el paso (c) : p.f. 102-105°C; RMNXH (DMSO-d6)d 10.53 (s, 1H) , 8.69 (s, ÍH) , 8.57 (d, ÍH, J = 1.3 Hz) , 8.52 (d, ÍH, J = 2.4 Hz) , 8.46 (s, ÍH) , 8.22 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 7.80-7.97 (m, 2H) , 7.91 (d, ÍH, J = 9.1 Hz) , 7.82 (d, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.63 (d, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.51 (d, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.40 (d, 1H, J = 8.5 Hz) , 4.52 (s, 2H) , 2.65 (s, 3H) . Análisis calculado por C22H18N4OS • 0.3 H20 • 0.2 EtOAc : C, 66.87; H, 4.97; N, 13.68; S, 7.83. Encontrado: C, 66.77; H, 5.18; N, 13.40; S, 7.61.
Ejemplo D-3: N- (2-Metil-quinolin-6-il) -3- (piridin-3-ilmetilsulfanil) -benzamida-diclorhidrato D-3 Se preparó el ejemplo D-3 de una manera similar para D-1. excepto que se usó cloruro de 3-picolilo en lugar de 2- (bromometil) pirazina en el paso (b) , y se usó 6-ammo-2-metilquínolina en lugar de 4-isopropopil-3-metilanilína en el paso (c) : HPLC Rt = 12.2 minutos: TLC Rf = 0.4 (5 de % metanol/cloroformo); RMNXH (500 MHz, DMSO-de w/ D20) d 8.95 (d, ÍH, J = 8.6 Hz) , 8.77-8.73 (m, 2H) , 8.66 (dd, ÍH, J = 1.1, 5.5 Hz) , 8.41-8.33 (m, 2H) , 8.20 (d, ÍH, J = 9.2 Hz) , 7.97-7.83 ( , 4H) , 7.66-7.53 (m, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 2.94 (s, 3H) ; 13CNMR (75 MHz, DMSO-de w/ D20) d 167.8, 158.4, 146.8, 146.4, 144.5, 143.8, 140.5, 139.5, 136.7, 136.6, 136.4, 134.9, 131.7, 130.5, 130.4, 129.2, 128.4, 128.2, 126.0, 122.7, 119.0, 35.2, 22.3; MS (ESI) m/z 386 [M + H]+. Análisis calculado por C23H19N302S • 2 HCl • 0.3 H20: C, 59.56; H, 4.69; N, 9.06; S, 6.91. Encontrado: C, 59.56; H, 4.66; N, 9.00; S, 6.82.
Ejemplo E-l: N- (2-metil-quinolin-6-il) -3- [{5- (fenílamino) -2-H-pirazol -3-il Jmetilsulfanil] benzamida E-1a HaNNHa, AcOH, EtOH E-1 (a) A una solución de ácido 3-tiobenzoico (5.0 g, 32.4 mmol) en 150 mL de acetona se adicionó carbonato de cesio (22.2 g, 68.1 mmol) y 2-cloro-N-metoxí-N-metilacetamida (4.9 g, 35.7 mmol). Después de la agitación durante 1 hora, la reacción se enfrío rápidamente con adición gota a gota de HCl ÍN. La mezcla de reacción se dividió entre 100 mL de acetato de etilo y 50 mL de HCl ÍN, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando 33 % de hexano/66 % de acetato de etilo/1 % de ácido acético para dar 2-[(3-carboxifenil) sulfanil] -N-metoxi-N-metil-acetamida, E-la, ^M&^faí^j^ como un sólido blanco 8.5 g (96 %) . RMNXH (500 MHz, CDC13) d 8.15 (t, ÍH, J = 1.5 Hz) , 8.06 (br s, ÍH) , 7.92 (dt, ÍH, J = 7.8, 1.2 Hz) , 7.68 (dq, ÍH, J = 6.0, 1.2 Hz) , 3.88 (s, 2H) , 3.74 (S, 3H) , 3.22 (s, 3H) . (b) A una solución de 2-[(3- carboxifenil) sulfanil] -N-metoxi-N-metilacetamida, E-la, (0.84 g, 3.1 mmol) y EDC (0.66 g, 3.4 mmol) en 10 mL de THF se adicionó 6-amino-2-metilquinolina (0.54 g, 3.4 mmol). Después de 3 horas, la solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna con hexano/acetato de etilo 1:2 para dar 3- [ (N-metoxi-N- metilcarbamoil) metilsulfanil] -N- (2-metilquinolin-6- il) benzamida, E-lb, como un sólido cristalino, blanco, 0.89 g (72 %) : RMNXH (500 MHz, CDC13) d 8.50 (br s, ÍH) , 8.45 (d, ÍH, J =1.2 Hz) , 8.05-7.97 (m, 3H) , 7.73 (dd, ÍH, J = 7.8, 1.5 Hz) , 7.57 (dt, ÍH, J = 13.4, 4.8 Hz) , 7.56 (d, 1H, 4.5 Hz) , 7.39 (t, ÍH, J = 4.5 64 Hz) , 7.27 (d, ÍH, J = 4.8 Hz) , 3.88 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.24 (s, 3H) , 2.71 (s, 3H) ; MS (ESI) : Calculado por C21H2?N303S (M+H+) : 395. Encontrado: 395. Análisis calculado por C20H24N2O6S • 0.2 H20: C, 63.20; H, 5.41; N, 10.53; S, 8.03. Encontrado: C, 63.03; H, 5.32; N, 10.35; S, 7.92. (c) A una solución de tioacetanilido (0.30 g, 1.95 mmol) en 10 mL de THF anhidro a -78°C se adicionó "n- BuLi (1.56 mL, 3.89 mmol, 2.5 M en hexano) durante un periodo de 5 minutos. La mezcla se calentó a 0°C durante 1 hora, entonces se volvió a enfriar a -78°C. A esta solución se adicionó una solución de 3- [ (N-metoxi-N- etilcarbamoil) metilsulfanil] -N- (2-metilquinolin-6- iDbenzamida, E-lb (0.35 g, 0.89 mmol), en 5 mL en THF, y la solución resultante se calentó a 0°C. Después de 1 hora, se adicionó gota a gota durante 1 minuto una solución de metanol :ácido acético 1:1 (1.0 mL) . La solución de reacción se dividió entre 30 mL de MTBE y se extrajo con ácido clorhídrico ÍN (2 x 20 mL) y salmuera saturada (1 x 30 mL) , y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un aceite amarillo. La purificación usando cromatografía en columna con hexano/acetato de etilo 3:1 dio N- (2-metil-quinolin-6-il) - [2-OXO-3- feniltiocarba oil-propilsulfanil] benzamida, E-lc, como una espuma amarilla pálida, 0.25 g, (56 %) RMNaH (500 MHz, CDCl3)d S 8.66 (br s, ÍH) , 8.26 (br s, ÍH) , 7.94-7.85 (3H, m) , 7.81 (br s, ÍH) , 7.71-7.66 (m, 2H) , 7.51 (br s, ÍH) , 7.45-7.41 (m, ÍH) , 7.26-7.21 (m 4H) , 7.13-7.10 (m, ÍH) , 3.50 (br s, 2H) , 2.67 (s, 3H) , 2.03 (s, 2H) ; MS (ESI): Calculado por C27H23N302S2 (M+H+) : 486 Encontrado: 486. (d) A una solución que contiene N- (2-metil- quinolin-6-il) - [2-oxo-3-feniltiocarbamoil- propilsulfanil] enzamida, E-lc, en 4 mL de etanol se adicionó ácido acético (0.038 mL, 0.67 mmol) seguido por hidrazina monohidratada (0.032 mL, 0.63 mmol). La solución se agitó durante 2 horas, entonces se concentró para dar el producto crudo como un aceite ámbar. La purificación por cromatografía radial (placa de sílice 1 mm) con 90 % de acetato -de etilo/10 % de metanol como eluyente dio un sólido café claro. La precipitación del producto de diclorometano por la adición gota a gota de hexano dio 0.12 g (58 %) de N- (2-metil-quinolin-6-il) -3- [{5- (fenilamina) -2-H-pirazol-3-il}metilsulfanil] -benzamida, E-l, como un sólido blanco: p.f. 172-174°C. HPLC Rt = 13.51 min.; ' RMN1H (500 MHz, Acetona-d6) d 8.40-8.38 (m, ÍH) , 8.01 (d, 1H, J = 8.5 Hz) , 7.91 (s, ÍH) , 7.86 (dd, ÍH, J = 8.0, 1.2 Hz) , 7.76 (t, 2H, J = 9.5 Hz) , 7.47 (d, ÍH, J = 8.0 Hz) , 7.35 (t, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.24 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 7.16 (br s, 2H) , 7.02 (t, 2H, J = 7.0 Hz) , 6.59 (t, ÍH, J = 7.0 Hz) , 5.73 (s, ÍH) , 4.18 (s, 2H) , 2.52 (s, 3H) ; HRMS (FAB): Calculado por C27H23Ns0S (M+H+) : 466.1702. Encontrado: 466.1715. Análisis calculado por C27H23N5OS«0.5 CH2C12: C, 65.05; H, 4.76; N, 13.79; S, 6.31. Encontrado C, 64.94; H, 4.72; N, 13.47; S, 6.51. ^^?^^^j ^ |¿¿| Ejemplo E-2 N- (3 , 4 , 5-Trimetoxifenil) -3- [2- (5-fenilamino-2H- pirazol-3 -il) etil] benzamida .
E-2 Se preparó el Ejemplo E-2 de una manera similar a aquella descrita para E-l, excepto que se usó 3,4,5- trimetoxianilina en lugar de 6-amino-2-metilquinolina en el paso (b) : p.f. 67-69°C. RM^H (500 MHZ; CDCl3) d 8.20 (br S, 1H) , 7.75 (br s, ÍH) , 7.64 (d, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.42 (d, ÍH, J = 7.2 Hz) , 7.29 (t, ÍH, J = 7.5 Hz) , 6.96-6.91 (m, 3H) , 6.83 (t, ÍH, J = 7.2 Hz) , 5.89 (s, ÍH) , 4.05 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.75 (s, 6H) ; HRMS (FAB) : Calculado por C26H26N404S (M+H+) : 491.1753 Encontrado: 491.1737. Análisis calculado por C26H26N404S • 0.4 Et20: C, 63.72; H, 5.81; N, 10.77; S, 6.16. Encontrado: C, 63.47; H, 5.88; N, 10.52; S, 6.34.
Ejemplo F-1 3- [{5- ( (E) -2- (4-Hidroxi-3-metoxifen?l) etenil) 2H-pirazol-3il}metilsulfanil] -N- (2-metilqumolin-6- il)benzamída (a) A 5 mL de etanol se adicionó (E)-4-(4- h?drox?-3-metoxi-fen?l) -but-3-en-2-ona (0.50 g, 2.60 mmol), 1 g de tamices moleculares 4 A, ácido acético (0.16 mL, 2.60 mmol) , y éster ter-butílico del ácido hidrazina-carboxílico (0.34 g, 2.60 mmol). Después de la agitación durante 18 horas, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar un producto crudo como un sólido café claro, que se cromatografió en sílice con hexano/acetato de etilo 2:1 para dar el éster ter-butílico del ácido N- [3- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -1-metil- (E) -2-propenilideno] hidrazina-carboxílico, F-la, 0.68 g (86 %) como un sólido blanco. TLC Rf = 0.45 (40% hexano/60% etil acetato). RM XH (500 MHz, CDC13) d 7.87 (br s, ÍH) , 7.11-7.08 (m, 2H) , 6.98-6.52 (m, 2H) , 6.89 (d, ÍH, J = 8.0 Hz) , 5.82 (br s, ÍH) , 3.93 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) , 1.53 (s, 9H) ; LRFAB : Calculado por C?6H22N204 (M+H+) : 307. Encontrado: 307. (b) A una solución del éster t-butílico del ácido N- [3- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -1-metil- (E) -2-propenilideno]hidrazinacarboxílico, F-la (0.50 g, 1.63) en 5 L de diclorometano se adicionó diisopropiletilamina (64 mL, 3.92 mmol) y clorotriisopropilsilano (0.77 mL, 3.59 mmol). Después de 20 horas, la mezcla se concentró y el residuo se dividió entre 30 mL de MTBE y bicarbonato de sodio saturado (2 x 30 L) . La capa orgánica se filtró a través de 10 g de sílice y se concentró para dar un aceite amarillo. La purificación se logró usando cromatrotón con un rotor de 2 mm eluyendo con 80 % de hexano/20 % de acetato de etilo para dar 0.48 g (65 %) del éster t-butílico del ácido N-{3-[4-metoxi-3- (triisopropil-silaniloxi) -fenil] -1-metil- (E) -2-propenilideno] -hidrazinacarboxílico, F-lb, como un sólido blanco: TLC Rf = 0.82 (60 % de hexano/40 % de acetato de etilo); RMNXH (500 MHz, CDC13) d 7.47 (br s, ÍH) , 7.02 (d, ÍH, J = 1.5 Hz) , 6.94 (d, ÍH, J = 16.5 Hz) , 6.87 (dd, ÍH, J = 8.3 Hz, 1.5 Hz) , 6.82 (d, ÍH, J = 8.0 Hz) , 6.77 (d, ÍH, J =16.5 Hz) , 3.81 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 1.50 (s, 9H) , 1.29-1.23 (m, 3H) , 1.09 (d, 18H, J = 7.0 Hz) ; LRFAB : Calculado por C25H42N20Si (M + H+) : 463; Encontrado: 463. (c) A una solución a - 78°C del éster t-butílico del ácido N- {3- (4-metoxi-3- (triisopropilsilaniloxi) -fenil]-l- etil- (E) -2-propenilideno]hidrazinacarboxílico, F-lb (0.33 g, 0.72 mmol) en 10 mL de THF anhidro se adicionó n-BuLi (0.61 mL, 3.89 mL, 2.5 M en hexano) durante 5 minutos. Después de que se terminó la adición la mezcla se calentó a 0°C durante 1 hora y entonces se volvió a enfriar a -78°C. A la mezcla resultante se adicionó una solución de 3-[(N-metoxi—N-metilcarbamoil) metilsulfanil] -N- (2-metilquinolin-6-il) benzamida, E-lb. (0.14 g, 0.36 mmol) en 5 L en THF, y la mezcla resultante se calentó a 0°C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se enfrió rápidamente al adicionar ácido acético :metanol 1:1 (1 mL) . La mezcla de reacción entonces se dividió entre 30 mL de MTBE y HCl acuoso 1 N (2 x 20 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en gel de sílice, con hexano/acetato de etilo 2:1 como eluyente, dio 0.12 g (43 %) del éster t-butílico del ácido N2- [1- {4-metoxi-3-(triisopropilsilaniloxi) -fenil} -6- {3- (2-metil-quinolin-6-ilcarbamoil) fenilsulfanil) -5-oxo- (E) -hex-l-en-3-ilideno] - 11 m . .^,,^J& *a^^^? tM?h .i>.,¿«, hidrazinacarboxílico, F-lc como una espuma amarilla pálida: TLC Rf = 0.50 (60 % de acetato de etilo/hexano); RMN1H (500 MHz, CDC13) d 8.64 (s, ÍH) , 8.12-8.10 (m, 2H) , 8.03 (br s, ÍH) , 7.90 (d, ÍH, J = 8.0 Hz) , 7.77 (d, 2H, J = 7.0 Hz) , 7.46 (t, ÍH, J = 8.0 Hz) , 7.31 (d, ÍH, J = 5.0 Hz) , 6.91- 6.78 (m, 5H) , 3.92-3.60 (m, 4H) , 2.73 (s, 3H) , 1.54-1.43 (m, 3H) , 1.20 (S, 9H) , 1.07 (d, 18H, J = 9.5 Hz) . (d) A una solución de 0.10 g (0.14 mmol) del éster t-butílico del ácido N2- [l-{4-metoxi-3- (triisopropilsilaniloxi) -fenil}-6- {3- (2-metil-quinolin-6- ilcarbamoil) fenilsulfanil) -5-oxo- (E) -hex-l-en-3-ilideno] - hidrazinacarboxílico, F-lc, en 5 mL de diclorometano se adicionaron 5 mL de ácido trifluoroacético. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró, se adicionaron 5 mL de tolueno y el solvente se removió nuevamente para dar un aceite ámbar. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con hexano/diclorometano/acetato de etilo 1:1:1 como eluyente para dar 0.089 g (92 %) de 3- [{5- { (E) -2- (3-metoxi-4-triisopropilsilaniloxifenil) etenil} -2H-pirazol- 3-il}metilsulfanil] -N- (2-metilquinolin-6-il)benzamida, F-ld. como un sólido café claro: TLC Rf = 0.18 (50 % de acetato de etilo/hexano); RMN1!! (300 MHz, Acetona-d6) d 10.21 (br s, ÍH) , 8.95 (d, ÍH, J = 1.5 Hz) , 8.71 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 8.43-8.31 (m, 3H) , 8.10 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.88-7.82 (m, 2H) , 7.85 (t, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.41-7.19 (m, 4H) , 7.11 (d, ÍH, J = 8.1 Hz) , 6.69 (s, ÍH) , 4.57 (s, 2H) , 4.10 (s, 3H) , 3.05 (s, 3H) , 1.57-1.47 (m, 3H) , 1.34 (d, 18H, J = 8.5 Hz) ; MS (ESI) : Calculado por C39H46N3OSi (M + H+) : 678; Encontrado: 678. (e) A una solución de 3- [{5- [ (E) -2- (3-metoxi-4- triisopropilsilaniloxifenil) etenil} -2H-pirazol-3- il}metilsulfanil) -N- (2 -metilquinolin-6-il) benzamida. F-ld. (0.057 g, 0.084 mmol) en 5 mL de THF se adicionó cloruro de tetrabutilamonio (1M) en tetrahidrofurano (0.093 mL, 0.092 mmol) . Después de 3 horas, la solución se concentró y el residuo se dividió entre 20 mL de acetato de etilo y 20 mL de amortiguador de fosfato 1M a pH 7.0. La capa orgánica se filtró a través de 10 g de sílice con 50 mL de diclorometano y se concentró para dar el producto crudo como un aceite ámbar. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía radial en una placa de 1 mm con hexano/acetato de etilo 3:1 como eluyente. El producto purificado se disolvió en 1 mL de diclorometano y hexano se adicionó gota a gota para precipitar 0.34 g (77 %) de 3- [{5- ( (E) -2- (4- hidroxi-3-metoxifenil) etenil) -2H-pirazol-3-il}metilsulfanil]- N- (2-metilquinolin-6-il) benzamida, F-1, como un sólido blanco: HPLC Rt = 13.12 min; TLC Rf = 0.30 (50 % de acetato de etilo/hexano); RMNXH (500 MHz, CDC13) d 9.67 (br s, ÍH) , 8.41 (br s, ÍH) , 8.03 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 7.89-7.87 (m, 2H) , 8.79 (d, ÍH, J = 9.0 Hz) , 7.71 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.33 (t, ÍH, J = 8.0 Hz) , 7.25 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 7.01 (s, 1H) , 6.78 (d, ÍH, J =16.5 Hz) , 6.83-6.78 ( , 2H) , 6.67 (d, ÍH, J = 8Hz) , 6.29 (s, ÍH) , 4.19 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) . HRMS (FAB) : Calculado por C30H26N4O3S (M+H+) : 655.0780 Encontrado: 655.0804. Análisis calculado por C30H26N4O3S #0.8 EtOAc: C, 67.23; H, 5.51; N, 9.45; S, 5.41. Encontrado: C, 67.08; H, 5.60; N, 9.73; S, 5.45.
Ejemplo F-2: 3- [5- (2- (3 , 4-Dimetoxifenil) etenil) -2H-pirazol- 3-il)metil-sulfanil] -N- (2-metilquinolin-6-il) benzamida Se preparó el Ejemplo F-2 de una manera similar a aquella descrita para F-1, excepto que se usó acetofenona en lugar de 4- (4-h?drox?-3-metoxi-fenil) -but-3-en-2-ona en el paso (a) , y no se necesitaron los pasos de protección/desprotección (b) y (e) ; p.f. 99-101°C; TLC Rf = 0.50 (75 % de diclorometano/ 25 % de acetato de etilo); HPLC Rt = 14.04 min.; RMNaH (500 MHz, CDCl3) d 8.33 (br s, ÍH) , 8.21 (d, ÍH, J = 2.0 Hz) 7.95 (br s, 1H) , 7.80 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 7.75 (d, ÍH, J = 9.1 Hz) , 7.70 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.61 (d, 2H, J = 7.5 Hz) , 7.51 (dd, ÍH, J = 9.3, 2.5 Hz) , 7.43 (d, ÍH, J = 8.0 Hz) , 7.32-7.25 (m, 5H) , 7.15 (d, 8.5 Hz) , 6.57 (s, ÍH) , 4.26 (s, 2H) , 2.61 (s, 3H) . HRMS (FAB) : Calculado por C27H22N4OS (M + H+) : 451.1593. Encontrado: 451.1580. Análisis calculado por C27H22N4OS»0.8 EtOAc: C, 70.42; H, 5.30; N, 11.33; S, 6.48. EtOAc Encontrado: C, 70.39; H, 5.34; N, 11.29; S, 6.48.
Ejemplo F-3. 3- (2- {5- [ (E) -2- (3 , 4 -Dimetoxifenil) etenil] -2H-pirazol-3-il} -etil) -N- (3-metil-4-isopropilfenil) -benzamida F-3 Se preparó el Ejemplo F-3 de una manera similar a aquella descrita para F-1, excepto que se usó (E)-4-(3,4-di etoxifenil) -but-3-en-2-ona en lugar de (E) -4- (4-hidroxi-3-metoxifenil) -but-3-en-2-ona en el paso (a), N-(4-isopropil-3-metil-fenil) -3- [2- (N-metoxi-N-metilcarbamoil) -etil] benzamida, G-lf, (del Ejemplo G-1, paso (f) ) se usó en lugar de 3- [ (N-metoxi-N-metilcarbamoil) etilsulfanil] -N- (2-metilquinolin-6-il) benzamida E-lb, en el paso (c) los pasos de protección/desprotección (b) y (e) no se necesitaron: HPLC Rt = 16.37 min.; HPLC Rt = 16.37 min.; RMNXH (300 MHz-, CDCl3)d 7.71 (br s, ÍH) , 7.69-7.66 (m, 2H) , 7.44-7.17 (m, 5H) , 7.01-6.81 (m, 5H) , 6.25 (S, ÍH) , 3.89 (d, 6H, J = 1.5 Hz) , 3.12-3.01 (m, 5H) , 2.32 (s, 3H) , 1.20 (d, 6H, J = 5.1 Hz) ; HRMS (FAB) : Calculado por m/z C32H35N3?3 (M+Cs+) : 642.1733, Encontrado: 642.1712. Análisis calculado por C32H35N303: C, 75.42; H, 6.92; N, 8.24. Encontrado C, 75.45; H, 7.08; N, 8.16.
Ejemplo F-4: 4-Fluoro-3- [{5- ( (E) -1-propenil) 2¡H-pirazol-3- il}metoxi] -N- [4- (pirrolidin-l-il) -3-trifluoromet lfenil]- benzamida F-4 Se preparó el Ejemplo F-4 de una manera similar a aquella descrita para F-1, excepto que se usó (E) -3-penten- 2-ona en lugar de (E) -4- (4-hidroxi-3-metoxifenijL ) -but-3-en- 2-ona en el paso (a), 4-fluoro-N- [4- (pirrolidin-l-il) -3- trifluorometilfenil] -3- [2- (N-metoxi-N-metilcarbapioil)- metoxi] benzamida, (preparada de una manera similar como se describe para 4-fluoro-N- [4- (imidazol-l-il) -3- trífluorometil-fenil] -3- [ (N-metoxi-N-metilcarbamoil) - metoxi] benzamída, J-ld en el Ejemplo J-1), se usó en lugar de 3- [ (N-metoxi-N-metilcarbamoil) metilsulfanil] -N- (2- metilquinolin-6-il) benzamida, E-lb, en el paso (c) y no se necesitaron los pasos de protección/desprotección (b) y (e) : HPLC Rt =16.27 min. RMN1!! (300 MHz, CDC13) d 7.75 (m, 4H) , 7.45 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 7.42-7.37 ( , ÍH) , 7.35-7.28 (m, 2H) , 7.15 (t, ÍH, J = 8.4 Hz) , 7.00 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 6.56 (d, ÍH, J = 8.9 Hz) , 6.37 (s, ÍH) , 6.27-6.15 (m, 2H) , 5.60 (s, ÍH) , 5.23 (s, ÍH) , 3.30-3.29 (m, 4H) , 1.98-1.95 (m, 4H) , 1.92 (d, 3H, J = 6.3 Hz) ; MS (ESI) : m/z Calculado por C25H24F4N402 (M+H+) : 489, Encontrado: 489. Análisis calculado por C25H2F4N02 : C, 61.47; H, 4.95; N, 11.47. Encontrado C, 61.32; H, 5.06; N 11.33.
Ejemplo F-5: 3- (2- (5- [ (E) -2- (3, 4 -Dimetoxifenil) etenil] -2H- pirazol-3-il}-etil) -N- (3-metil-4-isopropilfenil) -benzamida Se preparó el Ejemplo F-5 de una manera similar a aquella descrita para F-3, excepto que se usó (E)-4- (piridin-3-il) -3-buten-2-ona en lugar de (E)-4-(3,4- dimetoxifenil) -but-3-en-2-ona en el paso (a), y 4- [4- (t- butoxicarbonil)piperazin-l-il] -3 -trifluorometilanilina preparada de acuerdo al procedimiento descrito en la WO 99/21845 (p. 58) para la preparación de l-metil-4- (4- nitrofenil) piperazina, se usó en lugar de 4 -isopropil -3- metilanilina en el paso (d) del Ejemplo G-1, y el paso de desprotección final (e) se llevó a cabo de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo G-10: HPLC Rt = 13.53 min.; RMNXH (300 MHz, DSMO-d6) d 8.69 (s, ÍH) , 8.44 (d, ÍH, J = 3.3 Hz) , 8.14 (s, ÍH) , 8.07-7.82 (m, 2H) , 7.86 (s, ÍH) , 7.81-7.79 (m, ÍH) , 7.54-7.43 (m, 3H) , 7.39-7.37 (m, 1H) , 7.25-7.04 (m, 2H) , 310-2.98 (m, 4H) , 2.83-2.78 (m, 8H) ; HRMS (FAB): Calculado por C3oH29F3N60 (M+H+) : 547.2433 Encontrado: 547.2445. Análisis calculado por C2sH3oN40»0.5 H20 • 0.2 CH2C12: C, 63.35; H 5.35; N, 14.68. Encontrado C, 63.26; H, 5.38; N 14.25.
Ejemplo G-1: N- (4-Isopropil-3-metil-fenil) -3-{2- [5- (4- (met ilsulf amoil) -fenilamino) -2H-pirazol-3-il] -etil}-benzamida G-1 a: R =H G-1c G-1b:R = Me G-1d (a) A una solución de cloruro de 4-acetilamino-bencensulfonilo (2.00 g, 8.56 mmol) en 25 mL de DMF se adicionó 4 -dimetilaminopiridina (0.11 g, 0.86 mmol) y difenilaminómetaño (1.79 mL, 10.27 mmol). Después de 4 horas, la mezcla de reacción se adicionó a 125 mL de agua, y el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con éter dietílico (2 x 20 mL) , entonces se secó a alto vacío durante 4 horas para dar 1.98 g, (61 %) de N- (difenilmetil) -4- (acetilamino) bencensulfonamida, G-1": HPLC Rt =12.90 min. ; RMNXH (500 MHz, CDC13) d 10.20 (br s, ÍH) , (8.82 (d, ÍH, J = 2.0 Hz) , 7.57 (s, 4H) , 7.24-7.20 (m, 8H) , 7.18-7.13 (m, 2H) , 5.58-7.52 (m, ÍH) , 3.38 (s, 3H) ; LRFAB: Calculado por C2?H2oN203S (M+H+) : 381 Encontrado : 381. (b) A DMF (15 mL) se adicionó N- (difenilmetil) -4- (acetilamino) bencensulfonamida, G-la, (1.50 g, 3.94 mmol), carbonato de potasio (1.37 g, 9.86 mmol), y iodometano (0.37 L, 5.93 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 60°C, se enfrió a 25°C y se dividió entre 50 mL de MTBE y HCl ÍN (2 x 50 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un aceite ámbar, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano: acetato de etilo 3:1) para dar 1.50 g (98 %) de N-(difenilmetil) -N-metil-4- (acetilamino) bencensulfonamida, G-lb: TLC Rf = 0.62 40 % de hexano/acetato de etilo; RMNXH (300 MHz, CDC13) d 7.67-7.64 (m, ÍH) , 7.58-7.52 ( , 2H) , 7.28-7.23 (m, 8H) , 7.21-7.08 (m, 3H) , 6.47 (s, ÍH) , 2.68 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) . (c) A una solución de 2.00 g, (5.30 mmol) de N-(difenilmetil) -N-metil -4- (acetilamino) bencensulfonamida, G- lb, en tolueno (30 mL) se adicionó 2,4-bis (4-metoxifenil) - l,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (1.07 g, 2.64 mmol). La solución se calentó a 100°C durante 2 horas entonces se enfrió a 25°C. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de gel de sílice usando 50 mL de MBTE y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo (5:1 hexano/acetato de etilo) para dar 1.62 g (77 %) de 4- [N- (difenilmetil) -N- metilsulfamoil] -tioacetanilido, G-lc, como un aceite amarillo: HPLC Rt = 18.67 min.; RMN1!! (300 MHz, CDC13) d 7.84 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 7.72 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 7.28-7.25 (m, 8H) , 7.09-7.07 (m, 2H) , 6.46 (s, ÍH) , 2.77 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) . (d) A una solución de 5.00 g (33.26 mmol) de ácido 3-formilbenzoico en diclorometano a 0°C se adicionó cloruro de oxalilo (3.48 mL, 39.92 mmol) y DMF (0.01 mL) . La reacción se agitó durante 3 horas a 25°C y entonces se concentró a sequedad. El residuo (2.1 g, 12.45 mmol) se disolvió en diclorometano (30 mL) y 4-isopropil-3- metilanilina*HCl (2.55 g, 13.70 g) se adicionó, seguido por diisopropiletilamina (4.48 mL) . Después de la agitación durante 2 horas, la solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 20 mL) y HCl ÍN (2 x 20 mL) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. El residuo se purificó en gel de sílice (hexano: acetato de etilo 3:1) para proporcionar 2.99 g (90 %) de 3-formil-N- (4-?sopropil-3-metilfenil) benzamida, G-ld, como un sólido completamente blanco: RMNXH (300 MHz, CDC13) d 10.12 (s, ÍH) , 8.60-8.58 (m, ÍH) , 8.38-8.36 (m, ÍH) , 8.21- 8.15 (m, 2H) , 8.07-8.04 (m, ÍH) , 7.93 (br S, ÍH) , 7.71-7.67 (m, ÍH) , 7.44 (br s, ÍH) , 7.27-7.24 (s, ÍH) , 3.15-3.10 (m, 1H) , 2.35 (s, 3H),), 1.23 (d, 6H, J = 6.7 Hz) . (e) A una solución de (N-metoxi-N-metil- carbamoilmetil) fosfonato de 2-dietilo (1.70 mL, 7.82 mmol) en 15 mL de THF a -78°C se adicionó bis (trimetilsilil) amida (9.24 mL, 1M en THF) gota a gota durante 2 minutos. Después de que se terminó la adición, la reacción se calentó a 0°C durante 1 hora. A esta solución, se adicionó una solución de 2.00 g (7.11 mmol) de 3-formil-N- (4-isopropil-3-metil- fenil) -benzamida, G-ld, en 20 mL de THF. La solución se agitó durante 1 hora, entonces se enfrió rápidamente con MeOH/AcOH 1:1 (1 mL) . La mezcla de dividió entre 50 mL de acetato de etilo y HCl ÍN (2 x 20 mL) , y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (hexano: acetato de etilo 2:1) para dar 1.33 g (51 %) de N- (4-isopropil-3-met?lfenil) -3- [ (E) -2- (N-metox -N-metilcarbamoil) etenil] -benzamida, G-le, como una espuma sólida blanca: RM^H (300 MHz, CDC13) d 8.10 (br s, 1H) , 7.83-7.79 (m, 2H) , 7.73-7.68 (m, 2H) , 7.52-7.45 (m, 3H) , 7.28-7.24 (m, ÍH) , 7.12 (d, ÍH, J = 15.9 Hz) , 3.78 (s, 3H) , 3.31 (s, 3H) , 3.15-3.10 (m, ÍH) , 2.36 (s, 3H) , 1.23 (d, 6H, J = 6.0 Hz) . (f) Una mezcla de 0.90 g (2.46 mmol) de N- (4-isopropil-3-metilfenil) -3- [ (E) -2- (N-metoxi-N-meti1carbamoil) etenil] benzamida, G-le, y 0.1 g de 10 % de paladio al 10 % en carbón en 20 mL de MeOH: EtOAc 1:1 se agitó bajo 1 atmósfera de H2 durante 18 horas. La reacción se filtró a través de un filtro de teflón de 0.5 uM y se concentró para dar 0.90 g (100 %) de N- (4-isopropil-3-metilfenil) -3- [2- (N-metoxi-N-metilcarbamoil) etil] -benzamida, G-lf: RMNXH (300 MHz, CDC13) d 7.74 (s, 2H) , 7.68 (d, ÍH, J = 4.2 Hz) , 7.44-7.40 (m, 4H) , 7.25-7.23 (m, ÍH ), 3.63 (s, 3H) , 3.18 (s, 3H) , 3.14-3.11 (m, ÍH) , 3.06-3.03 (m, 2H) f 2.79 (t, 2H, J = 4.5 Hz) , 2.36 (s, 3H) , 1.22 (d, 6H, J = 4.2 Hz) . (g) A una solución de 0.45 g (1.34 mmol) de 4- [N-difenilmetil) -N-metilsulfamoil] tioacetanilido, G-lc, y 0.16 mL (1.34 mmol) de N,N' -dimetilpropilenurea (DMPU) en 15 L de THF a -78°C se adicionó 1.07 mL (2.68 mmol) de n-BuLi 2.5 M en hexano. Después de 0.25 horas, la reacción se calentó a 0°C durante 0.5 horas, entonces se volvió a enfriar a -78°C. la mezcla de reacción se adicionó a una solución de 0.23 g (0.62 mmol) de N- (4-isopropil-3-metilfenil) -3- [2- (N-metoxi-N-metilcarbamoil) etil] -benzamida, G-lf, en 5 mL de THF. La reacción se calentó a 0°C durante 1 hora y entonces se enfrió rápidamente por adición gota a gota de 0.5 mL MeOH/AcOH de 1:1. La mezcla se dividió entre 30 mL de acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado (2 x 10 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:2) para dar 0.24 g (54%) de 3- [4- {4- (N- (difenilmetil) -N- metilsulfamoil) feniltiocarbamoil}-3-oxo-butil] -N- (4- isopropil-3-metil-fenil)benzamida, G-lg, como un aceite ámbar: RMN2H (500 MHz, CDC13) d 7.91-7.83 (m, 2H) , 7.74-7.64 (m, 3H) , 7.59-7.47 (m, 3H) , 7.41-7.23 (m, 8H) 7.12-7.04 m, 6H) , 6.43 (s, ÍH) , 7.25-7.23 (m, ÍH) , 3.63 (s, 3H) , 3.18 (s, 3H) , 3.18-3.13 (m, ÍH) , 3.11-3.01 (m, 2H) , 2.83 (s, 2H) , 2.78 (s, 3H) , 2.37-2.32(m, 2H) , 1.21 (d, 6H, 1.5 Hz) . (h) A una solución de 0.36 g (0.51 mmol) de 3- [4- {4- (N- (difenilmetil) -N-metil-sulfamoil) feniltiocarbamoil] -3- oxo-butil] -N- (4-isopropil-3-metil-fenil) benzamida, G-lg, en 5 ml de etanol se adicionaron con ácido acético (0.20 L, 0.34 mmol) e hidrazina monohidratada (0.016 mL, 0.34 mmol). Después de 1 hora, la solución se diluyó entre acetato de etilo (30 mL) y HCl ÍN (2 x 20 mL) . La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 20 mL) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexano 25 %) dio 0.28 g (79 %) de 3- {2- [5- {4- (N- (difenilmetil) -N-metilsulfamoil) fenilamina} -2H-pirazol-3- il] etil] -N- (4-isopropil-3-metil-fenil) -benzamida, G-lh, como un Sólido amarillo: RMNXH (300 MHz, CDC13) d 8.09 (s, 1H) , 7.67 (br s, ÍH) , 7.63 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.48-7.42 (m, 3H) , 7.60-7.22 (m, 10H) , 7.01-7.04 (m, 3H) , 7.01 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 6.43 (s, ÍH) , 5.78 (s, lh) , 3.13-3.04 (m, IR) , 2.93-2.84 (m, 4H) , 2.61 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H),1.19 (d, 6H, J - 6.6 Hz) ; MS (ESI): m/z Calculado por C42H43N503S (M H ) : 696 Encontrado 696. (i) A una solución de 3-{2- [5-{4- (N- (difenilmetil) -N-metil-sulfamoil) fenilamino] -2H-pirazol-3- il] etil}-N- (4-isopropil-3-isopropil-3-metil-fenil) - benzamida, G-lh, en 0.025 mL de ácido fórmico y 1.2 mL de ácido acético se adicionaron 0.08 g de paladio al 10 % en carbón. La mezcla se agitó a 80°C durante 96 horas, entonces se enfrío a temperatura ambiente y se filtró a través de un filtro de teflón de 0.5 µM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexano 2:1) para dar N- (4-isopropil-3- metil-fenil) -3-metil-fenil) -3-{2- [5- (4- (N-metil- sulfamoil) fenilamina) -2H-pirazol-3-il] etil}benzamida, G-1, (0.053 g, 87 %) : HPLC Rt =14.65 min; RMNXH (Acet?na-d6) d 7 91 (br s, 1H),.7.59 (br s, ÍH) , . 7.69 (d, ÍH, J = 6.0 Hz) , 7.52-7.25 (m, 7H) , 7.08 (d, ÍH, J = 8.1 Hz) , 3.51-2.89 (m, 5H) , 2.40 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 1.08 (d, 6H, J = 6.9 Hz) ; HRMS (FAB) : Calculado por C29H33N503S (M+H+) : 532 .2382 , Encontrado : 532 .2891 Ejemplo G-2 : N- (2 -Metilquinolin-6-il) -3 - [2 - ( 5 -f enilamino-2H-pirazol -3 - il ) etil ] benzamida G-2 Se hizo el Ejemplo G-2 de una manera similar a aquella descrita para G-1, excepto que se usó 6-amino-2-metilquinolina en lugar de 4-isopropil-3-metilanilina en el paso (d) , y se usó tioacetanilido en lugar de 4-[N-difenilmetil) -N-metilsulfamoil] tioacetanilido, G-lc, del paso (g) , y el paso (i) de desprotección, final no fue necesario: p.f. 98-102°C. RMN1!! (500 MHz, CDC13) d 8.79 (d, ÍH, J = 2 Hz) , 8.32 (br s, ÍH) , 7.95 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 7.92 (d, ÍH, J = 9.0 Hz) , 7.22 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.74 (dd, 1H, J = 9.0, 2.0 Hz) , 7.37 (t, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.31-7.20 (m, 6H) , 7.06 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 6.85 (t. ÍH, J = 7.5 Hz) , 5.81 (s, ÍH) , 2.96 (t, 2H, J = 6.0 Hz) , 2.91 (t, 2H, J = 6.0 Hz) 2.65 (s, 3H) ; HRMS (FAB): Calculado por C28H25N5O (M+H+) : 448.2137 Encontrado: 448.2129. Análisis calculado por C28H2SN5O»0.3 EtOAc: C, 73.99; H, 5.83; N, 14.78. Encontrado C, 73.72; H, 5.88; N, 14.78.
Ejemplo G-3: N- (4-isopropil-3-metilf enil) -3- [2- (5-fenilamino-2H-pirazol-3-il)etil]benzamida G-3 Se hizo el Ejemplo G-3 de una manera similar a agüella descrita para G-1, excepto que se usó tioacetanilido en lugar de 4- [N- (difenilmetil) -N-metilsulfamoil] tioacetanilido, G-lc, en el paso (g) , y el paso (i) de desprotección, final no fue necesario; p.f. 150-151°C; RMNXH (500 MHz, CDCl3) d 7.84 (s, ÍH) , 7.65 (d, 1H, J « 7.5 Hz) , 7.62 (s, ÍH) , 7.42-7.35 (m, 3H) , 7.36 (t, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.28-7.17 (m, 4H) , 7.05 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , 5.80 (S, ÍH) , 3.12-3.07 (m, ÍH) , 2.97 (t, 2H, J = 7.5 Hz) , 2.90 (t, 2H, J = 7.0 Hz) , 2.30 (s, 3H) ; HRMS (FAB): Calculado por C28H30N4O (M+H+) : 439.2498 Encontrado: 439.2488. Análisis calculado por C28H3oN40*0.1 CH2C12 Encontrado: C, 75.49; H ta&^M^ff^* 6.81; N, 12.53. Encontrado C, 75.44; H, 6.81; N 12.53. Ejemplo G-4: N- (4-Isopropil-3-metil-fenil) -3- {2- [5- (6-metoxipiridin-3-il) amino-2H-pirazol-3-il] -etil} -benzamida.
G-4 Se hizo el Ejemplo G-4 de una manera similar a aquella descrita para G-1, excepto que se usó N- (6-metoxi-piridin-3-il) acetamida en lugar de N- (difenilmetil) -N-metil-4- (acetilamino) -bencensulfonamida, G-l'b, en el paso (c) . RMNXH (300 MHz, CDCl3)d 7.97 (d, ÍH, J = 2.7 Hz) , 7.84 (br s, ÍH) , 7.67-7.62 (m, 2H) , 7.49 (dd, ÍH, J = 8.9, 3.0 Hz) , 7.42-7.40 (m, 3H) , 7.30-7.61 (m, 2H) , 7.19 (d, ÍH, J = 9.0 Hz) , 5.66 (s, ÍH) , 3.88 (s, 3H) , 3.10 (q, ÍH, J = 6.6 Hz) , 2.97-2.90 (m, 4H) , 2.17 (s, 3H) , 1.23 (d, 6H, J =4.2 Hz) ; HRMS (FAB): Calculado por C28H3?N502 (M+H+) : 470.2556, Encontrado: 470.2563. Análisis calculado por C28H33 502Cl2 : C, 61.99; H, 6.13; N, 12.91. Encontrado C, 61.83; H, 6.39; N 12.83.
Ejemplo G-5: N- (4-Dimetilamino-3-trífluorometilfenil) -3- {2- [5- (6-metoxipiridin-3-il) amino-2H-pirazol-3-il] etil} - benzamida G-5 Se hizo el Ejemplo G-5 de una manera similar a aquella descrita para G-1, excepto que se usó 4- (dimetilamino) -3-trifluorometilanilina, preparada de acuerdo al procedimiento descrito en WO 99/21845 (p. 58) para la preparación de l-metil-4- (4-nitrofenil) piperazina, en lugar de 4-isopropil-3-metilanilina en el paso (d) , y N- (6-metoxi- piridin-3-il) acetamida en lugar de N- (difenilmetil) -N-metil- 4- (acetilamino) bencenosulfonamida, G-lb, en el paso (c) : RMNaH (300 MHz, CDC13) d 8.27 (br s, 1H) , 7.93 (d, ÍH, J = 1.5 Hz) , 7.84 (dd, ÍH, J = 4.5, 1.5 Hz) , 7.88 (d, ÍH, J = 2.7 Hz) , 7.64 (d, ÍH, J = 5.7 Hz) , 7.60 (s, 1H) , 7.37 (dd, ÍH, J = 8.7, 3.0 Hz) , 7.66 (d, 1H, 4.5 Hz) , 7.58 (s, ÍH) , 7.43 (dd, 1H, J = 5.40, 1.5 Hz) , 7.33 (t, 1H, J = 4.8 Hz) , 7.29-7.26 (m, 2H) , 6.63 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 5.62 (s, ÍH) 3.86 (S, 3H) , 2.94-2.86 (m, 4H) , 2.69 (S, 6H) ; HRMS (FAB): Calculado por C27H27F3N6?2 (M+H+) : 525.2226, Encontrado: 525.2208. Análisis calculado por C27H27F3N6?2 0.5H2O: C, 60.78; H, 5.29; N, 15.75. Encontrado C, 61.15; H, 5.25; N 15.7.
Ejemplo G-6: N- (6-Dimetilamino-5-trif luorome ilpiridin-3-il) -3- {2- [5- (6-metoxipiridin-3-il) amino-2H-pirazol-3-il] etil } -benzamida G-6 Se hizo el Ejemplo G-6 de una manera similar a aquella descrita para G-1, excepto que se usó 5-amino-2- (dimetilamino) -3-trifluorometilpiridina, preparada de acuerdo al procedimiento descrito en WO 99/21845 (p. 58) para la preparación de l-metil-4 (4-nitrofenil) piperazina, en lugar de 4 -isopropil-3 -metilanilina en el paso (d) , y se usó N- (6-metoxi-piridin-3-il) acetamida en lugar de N- (difenilmetil) -N-metil-4- (acetilamíno) -bencensulfonamida, G-1b, en el paso (c) : HPLC Rt = 14.04 min; R ^H (300 MHz, CDC13) d 8.73 (br s, ÍH) , 8.47 (d, ÍH, J = 2.4 Hz) , 8.18 (d, ÍH, J = 2.0 Hz) , 7.88 (d, ÍH, J = 2.7 Hz) , 7.64 (d, ÍH, J = 5.7 Hz) , 7.60 (s, ÍH) , 7.37 (dd, ÍH, J = 8.7, 3.0 Hz) , 7.29-7.21 (m, 2H) , 6.58 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 5.78 (s, ÍH) , 3.83 (s, 3H) , 2.94 (s, 6H) , 2.86-2.76 (m, 4H) ; HRMS (FAB) : Calculado por C26H26 3N703 (M+H+) : 526.2178, Encontrado: 526.2194. Análisis calculado por C26H26F3 7O3 ' 0.4 Et20: C, 59.71; H, 5.45; N, 17.66. Encontrado C, 59.58; H, 5.44; N 17.53.
Ejemplo G-7: N-(3,5 Dicloro-4 -dimet ilaminof enil) -3- {2- [5- (6- metoxi-piridin-3-il) amino-2H-pirazol-3-il] etil] benzamida G-7 Se hizo el Ejemplo G-7 de una manera similar a aquella descrita para G-1, excepto que se usó 3, 5-dicloro-4- (pirrolidino) anilina, preparada de acuerdo al procedimiento descrito en WO 99/21845 (p. 58) para la preparación de 1- metil-4- (4-nitrofenil)piperazina, en lugar de 4-isopropil-3- metilanilina en el paso (d) , y se usó N- (6-metoxi-piridin-3- il)acetamída en lugar de N- (difenilmetil) -N-metil-4- (acetilamino) -bencenosulfonamida, G-lb en el paso (c) : HPLC Rt = 16.07 min; RMNXH (300 MHz, Acetona-d6) d 8.25 (d, ÍH, J = 2.7 Hz) , 7.91 (br s, 2H) , 7.87 (s, 1H) , 7.82-7.78 (m, 2H) , 7.45-7.38 (m, 3H) , 6.61 (d, ÍH, J = 9.3 H) , 5.62 9 s, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.31-2.97 (m, 4H) , 2.84 (m, 6H) ; HRMS (FAB) : Calculado por C2sH26N6?2 (M+H+) : 525.1573, Encontrado: 525.1559. Análisis calculado por C26H2eN6O23*0.3 Et20: C, 59.65; H, 5.34; N, 15.35. Encontrado C, 59.35; H, 5.25; N 17.35.
Ejemplo G-8: 3- {2- [5- (6-Metoxipiridin-3-il) amino-2H-pirazol- 3-il] -etil} -N- (4-pirrolidin-l-il-3-trifluorometilfenil) - benzamida G-8 Se hizo el Ejemplo G-8 de una manera similar aquella descrita para G-1, excepto que se usó 4- (pirrolidin- l-il) -3-trifluorometilanilina, preparado de acuerdo al procedimiento descrito en WO 92/21845 para la preparación de l-metil-4- (4-nitrofenil)piperazina, en lugar de 4-isopropil- 3-metilanilina en el paso (d) , y se usó N- (6-metoxi-piridin- 3-il) acetamida en lugar de N- (difenilmetil) -N-metil-4- (acetilamino) bencenosulfonamida, G-lb, en el paso (c) : HPLC Rt = 15.66 min; RMNXH (300 MHz, CDC13) d 8.35 (br s, ÍH) , 7.91 (d, ÍH, J =1.5 Hz) , 7.70 (d, ÍH, J = 1.2 Hz) , 7.64 (dd, 2H, J = 12.5, 4.5 HZ) , 7.57 (s, ÍH) , 7.38 (dd, ÍH, J = 5.3, 1.5 Hz) , 7.27-7.20 (m, ÍH) , 6.90 (d. 1H, J = 5.4 Hz) , 6.59 (d, ÍH, J = 5.1 Hz) , 5.60 (s, ÍH) , 3.84 (s, 3H) , 3.25 (t, 4H, 3.6 Hz) , 2.88-2.76 (m, 4H) , 1.94-1.90 (m, 4H) ; HRMS (FAB) : Calculado por C29H29F3 6?2 (M+H+) : 551.2382, Encontrado: 551.2389. Análisis calculado por C2sH29F3 6O2*0.2CH2C12 : C, 61.09; H, 5.18; N, 14.59. Encontrado C, 61.36; H, 5.18; N 14.59.
Ejemplo G-9: 3-{2- [5- (6-Metoxipiridin-3-il) amino-2H-pirazol- 3-il] -etil}-N- [4- (4- t-butoxicarbonilpiperazin-1-il) -3- trif luorometilf enil] benzamida G-9 Se hizo el Ejemplo G-9 de una manera similar a aquella descrita para G-1, excepto que se usó 4-[4-(t-butoxicarbonil) piperazin-1-il] -3-trifluorometilanilina, preparada de acuerdo al procedimiento descrito en WO 99/21845 (p. 58) para la preparación de l-metil-4 (4-nítrofenil) piperazina, en lugar de 4-isopropil-3-metilanilina en el paso (d) , y se usó N- (6-metoxi-piridin-3-il) acetamida en lugar de N- (difenilmetil) -N-metil-4- (acetilamino) -bencenosulfonamida, G-lb en el paso (c) : RMNXH (300 MHz, CDC13) d 8.27 (br s, ÍH) , 7.95-7.87 (m, 3H) , 7.70 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.59 (br s, ÍH) , 7.57 (s, ÍH) , 7.47 (dd, ÍH, J = 8.7, 3.0 Hz) , 7.43-7.32 (m, 2H) , 7.29-7.21 (m, 2H) , 7.28-7.26 (m, 2H) , 6.66 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 5.60 (s, ÍH) , 3.88 (s, 3H) , 3.56-3.51 (m, 4H) , 3.26-3.24 (m, 4H) , 3.00-2.93 (m, 4H) , 2.83-2.82 (m, 4H) , 1.49 (s, 9H) ; HRMS (FAB): Calculado por C34H38F3N704 (M+Na+) : 688.2835, Encontrado: 688.2856. Análisis calculado por C34H38F3N7O*0.4H20: C, 60.68; H, 5.81; N, 14.57. Encontrado C, 60.90; H, 5.88; N 14.57.
Ejemplo G-10: 3- {2- [5- (6-Metoxipiridin-3-il) amino) -2H-pirazol-3-il] etil}-N- (4 -piperazin- 1-il-3 -trifluorometilfenil) benzamida G-10 A una solución de 0.075 g (0.113 mmol) de 3- {2- [5-(6-Metoxipiridin-3-il)amino-2H-pirazol-3-il] -etil}-N- [4- (4- [^l^^iafcS^^fc .iJJ t-butoxicarbonil) piperazin-il-3-trifluorometilfenil] - benzamida, G-9, en 5 mL de diclorometano se adicionó 5 mL de ácido trifluoroacético. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en 20 mL de cloroformo/isopropanol (10:1) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 10 mL) . La capa orgánica se filtró a través de un tapón de sílice usando etanol para eluir el producto y se concentró para dar 3-{2-[5-(6- metoxipiridin-3-il) amino-2H-pirazol-3-il] etil} -N- (4- 10 piperazin-l-il-3-trifluorometilfenil) benzamida, G-10, como un sólido completamente blanco (0.56 g, 88 %) ; HPLC Rt = 12.95 min.; RMNXH (300 MHz, CDCl3)d 11.38 (br s, ÍH) , 8.51 (br s, ÍH) , 7.95 (d, ÍH, J = 2.1 Hz) , 8.20-8.10 (m, ÍH) , 8.01 (d, ÍH, J = 8.7), 7.87 (s, ÍH) , 7.75 (d, ÍH, J = 6 . 6 15 Hz) , 7.64 (dd, ÍH, J = 6.5, 2.7 Hz) , 7.45 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 7.35-7.28 (m, 2H) , 6.56 (d, ÍH, J = 8.9 Hz) , 5.60 (s, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 2.99-2.80 (m, 12 H) ; HRMS (FAB): Calculado por C29H3oF3N702 (M+H+) : :566.2491, Encontrado: 566.2511. 20 25 Ejemplo G-ll: 4-Fluoro-3- [{5. (piridin-3-il) amino-2H-pirazol- 3-illmetoxi] -N- [ ( (4-pirrolidin-l-il) -3- trifluorometilfenil) benzamida G-11 El ejemplo G-ll se hizo de una manera similar a aquella descrita para G-1, excepto que se usó 4- (pirrolidin- l-il) -3-trifluorometilanilina, preparada de acuerdo al procedimiento descrito en WO 99/21845 (p. 58) para la preparación de l-metil-4- (4-nitrofenil) piperazina, en lugar de 4-isopropil-3-metilanilina en el paso (d) , y N- (piridin- 3-il) acetamida se usó en lugar de N- (difenilmetil) -N-metil- 4- (acetilamino) encenosulfonamida, G-lb, paso (c) : HPLC Rt = 14.78 min; RMNXH (300 MHz, Acetona-d6< d 9.53 (br s, ÍH) , 8.55 (d, 1H, J = 2.1 H) , 8.10 (d, ÍH, J = 2.7 Hz) , 7.93-7.76 (m, 6H) , 7.45-7.37 (m, 2H) , 7.20 (d, ÍH, J = 9.0 Hz) , 7.14- 7.10 (m, ÍH) , 3.28-3.21 (m, 4H) , 3.09-2.96 (m, 4H, 1.96-1.92 (m, 4H) ; HRMS (FAB) : Calculado por C28H27F3N60 (M+H+) : 521.2277, Encontrado: 521.266. Análisis calculado por C2sH27F3N6O«0.9H2?: C, 62.65; H, 5.41; N, 15.66. Encontrado C, €2.84; H, 5.33; N 15.66.
Ejemplo H-l: N- (4-Isopropil-3-metil-fenil) -3- [2- (5- fenilamino-2-H-pirazol-3-il) -ciclopropil] -benzamida Se hizo el Ejemplo H-l de una manera similar a aquella descrita para E-l, excepto que se usó N-(4- isopropil-3-metilfenil) -3- [2- (N-metoxi-N- metílcarbamoil) ciclopropil] benzamida, preparada como se describe posteriormente, en lugar de en el paso (c) : HPLC Rc - 16.47 min.; RMNXH (300 MHz, CDC13) d 3.13 (br s, ÍH) , 7.59- 7.50 (m, ÍH) , 7.44-7.40 (m, 2H) , 7.31-7.25 (m, 3H) , 7.22- 7.17 (m, 3H) , 7.02 (d, 2H, J = 7.8 Hz) , 6.83 (t, ÍH, J = 7.5 Hz) , 5.71 (s, ÍH) , 3.14-3.53 (m, ÍH) , 2.18-2.16 (m, 1H) , 2.08-2.04 ( , ÍH) , 1.38-1.35 (m, 2H) , 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz) ; HRMS (FAB): Calculado por C29H3oN40 (M+H+) : 451.2498, Encontrado: 451.2510. Calculado por C29H30N4O* 0.5H2O: C, 75.79; H, 6.80; N, 12.19. Encontrado C, 75.83; H, 6.81; N 12.19. Se preparó N- (4-?sopropil-3-metil-fenil) -3- [2- (N- metoxi-N-metil-carbamoil) -ciclopropil] -benzamida como sigue: A una solución de yoduro de trimetilsulfoxonio (0.46 g, 2.01 mmol) en 10 mL de DMSO se adicionó hidruro de sodio (0.08 g, 2.01 mmol, dispersión en aceite al 60 %) a -10°C. Después de 30 minutos, a la solución de reacción se adicionó gota a gota una solución de 0.35 g (0.96 mmol) de N- (4-isopropil- 3-metilfenil) -3- [2- (N-metoxi-N-metilcarbamoil) etenil] - benzamida, G-le, en 5 ml de DMSO. La reacción se dejó calentar a 25°C. Después de 2 horas, la reacción se enfrío rápidamente con adición gota a gota de HCl ÍN. La mezcla de reacción se dividió entre 30 mL de diclorometano y 30 mL de NaHC03 saturado y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar un aceite amarillo crudo. El aceite se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 75 % de hexano/25 % de acetato de etilo para dar 0.11 g (29 %) de N- (4-isopropil-3-metilfenil) -3- [2- (N-metoxi-N- metilcarbamoil) ciclopropil] benzamida como un aceite claro: RMNXH (300 MHz, CDC13) d 8.18 (br s, ÍH) , 7.67-7.62 (m, 2H) , 7.46-7.44 (m, 2h) , 7.36-7.26 (m, 3H) , 7.20 (d, ÍH, J = 9.0 Hz) , 3.67 (s, 3H) , 3.21 (S, 3H) , 2.55-2.45 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.65-1.59 (m, ÍH) , 1.37-1.31 (m, ÍH) , 1.21 (d, 6H, J = 6 .9 Hz) ; MS (ESI): Calculado por C23H28N203 (M-H): 379, Encontrado: 379.
Ejemplo 1-1: 3- [ ({3- [ (E) -2- (4-hidroxi- -metoxifenil) etenil] lH-pirazol-5-il}metil)amino] -N- (3-metil-4- isopropi1feni1) benzamida (a) Se disolvió vainillina (9.12 g, 0.06 mol) en 36 mL de acetona y se adicionaron gota a gota 12.5 mL de solución acuosa de NaOH al 50 % con agitación vigorosa. Al sólido resultante se adicionaron 25 mL de agua y la solución rojo oscuro se sometió a reflujo durante 5 minutos. Esta mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 horas y se acidificó con ácido acético. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un sólido amarillo, que se filtró, se lavó con agua y se secó para producir 10.2 g (88 %) de (E) -1- (3 -metoxi-4 -hidroxifenil) -l-buteno-3-ona, I-la. RMNXH (300 MHz, CDC13) d 7.43 (d, ÍH, J = 16.3 Hz) , 7.04-7.09 (m, 2H) , 6.91 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 6.57 (d, ÍH, J = 16.3 Hz) , 6.02 (s, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) . (b) Se disolvió sodio metálico (3.7 g, 0.16 mol) en 100 mL de etanol puro bajo una atmósfera inerte. Una solución de 16.2 g (953 mmol) de E-l~(3-metoxi-4-hidroxifenil) -l-buteno-3-ona, I-la, de etanol entonces se adicionó lentamente durante 30 minutos a la solución de etóxido de sodio. Después de la adición la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos seguido por la adición de oxalato de dietilo (7.7 g, 0.53 mol) y se agitó la solución rojo oscuro a temperatura ambiente durante 5 horas. Se adicionó HCl concentrado a la mezcla de reacción hasta acidificar. Un sólido amarillo oscuro el cual se agitó en un baño de hielo durante 1 hora. El sólido se filtró, se lavó y se secó para dar 8.4 g (55 %) del (E) -6- (4-hidroxi-3-metoxifenil) -2,4 -dioxo-5-hexanoato de etilo deseado, I-lb: RMNXH (300 MHz, CDC13) d 14.86 (br s, ÍH) , 7.54 (d, ÍH, J = 15.9 Hz) , 7.00 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 6.93 (s, ÍH) , 6.81 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 6.36-6.41 ( , 2H) , 5.84 (s, 1H) , 4.23 (q, 2H, J = 7.2 Hz) , 3.81 (s, 3H) , 1.25 (t, 3H, J = 7.2 Hz) . (c) A una solución de 8.1 g (27.7 mmol) de 6-(3'-metoxi-4- ' -hidroxifenil) -2,4-dioxo-5-hexenoato de etilo, I-1b, en 125 mL de ácido acético se adiciono 1 mL de hidrazina (30.5 mmol) y la reacción se agitó a 65°C durante 90 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó lentamente a 500 mL de agua enfriada con hielo después de lo cual se separó un sólido blanco. El sólido se filtró, se lavó y se secó para dar 7.25 g (91 %) de (E)-3- [ (2) - (4-hídroxi-3-metoxifenil) etenil] -lH-pirazol-5-carboxilato de etilo, i-lc: RMNXH (300 MHz, DMSO-de)d 13.61 (S, ÍH) , 9.34 (s, ÍH) , 7.23 (d, ÍH, J = 16.6 Hz) , 7.19 (s, 1 H) , 6.92-7.01 (m, 2H) , 6.84 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 4.32 (q, 2H, J = 7.2 Hz) (s, ÍH) , 3.88 (s, 3H) , 1.36 (t, 3H, J = 7.2 Hz) ; APCIMS m/z 289 [M + H]+. (d) A 40 ml de 1 M de hidruro de diisobutilaluminio 1 M en THF se adicionó gota a gota 2.5 g (9.8 mmol) de (E) -3- [2- (3 -metoxi -4 -hidroxifenil) etenil] -1H-pirazol-5-carboxilato de etilo, I-lc, en 25 mL de THF y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La reacción se onitoreo por TLC y se enfrió rápidamente después de 6 horas con agua y se extrajo con 3 x 150 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice para dar 1.2 g (53 %) de 4-{(E)-2-[5-hidroximetil) -lH-pirazol-3-il] etenil} -2-metoxifenol, I-ld: RMN2H (300 MHz, DMSO-d*) d 12.58 (br s, ÍH) , 9.13 (s, ÍH) , 7.12 (s, 1 H) , 6.98 (d, ÍH, J = 16.6 Hz) , 6.88-6.92 (m, 2H) , 6.74 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 6.34 (s, ÍH) , 5.10 (brs, ÍH) , 4.42 (d, 2H, J = 5.6 Hz) , 3.81 (s, 3H) ; APCIMS m/z 247 [M + H]\ (e) A 72 mg (0.3 mmol) de 4-{(E)-2-[5-hidroximetil) -lH-pirazol-3-il] etenil} -2 - etoxifenol, I-ld, se adicionó 1 mL de cloruro de tionilo. Después de 10 minutos, la reacción se enfrió rápidamente al adicionar 10 L de agua enfriada con hielo lentamente y la mezcla se extrajo con 2 x 10 mL de acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se concentraron y se filtraron a través de un tapón de gel de sílice. Todos los lavados se recolectaron, el solvente se removió bajo vació para obtener 32 mg (76 %) de 4-{ (E) -2- [5 -clorometil) - lH-pirazol -3-il] etenil} -2-metoxifenol, I-le: RMNXH (300 MHz, DMSO-de) d 12.89 (brs, 1H) , 9.20 (s, ÍH) , 7.11 (s, 1 H) , 7.04 (d, ÍH, J - 16.7 Hz) , 6.74-6.90 (m, 2H) , 6.75 (d, ÍH, J = 8.0 Hz) , 6.45 (s, ÍH) , 4.69 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) ; APCIMS /z 265 [M + H]+. (f) A 132 mg (0.5 mmol) de 4-{(E)-2-[5- (clorometil) -lH-pirazol-3-il] etenil} -2-metoxifenol, I-le, en 2 mL de DMF se adicionó ácido 3 -aminobenzoico (75 mg, 0.55 mmol) y un exceso de NaHC03, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción cruda se filtró a través de un tapón de gel de sílice para remover NaHC03 y se lavó con acetato de etilo. Los filtrados se recolectaron y los solventes se removieron in vacuo para producir 60 mg de ácido 3- [ ( {3- [ (E) -2- (4-hidroxi -3-metoxifenil) etenil] -lH-pirazol-5-il}metil) amino] benzoico crudo, I-lf, que se volvió a disolver en 2 mL de DMF. A la solución resultante se disolvieron HATU (95 mg, 0. 25 mmol) y diisopropiletilamina (0.04 mL, 0.23 mmol) seguido por 3-metil-4-isopropilanilina (90 mg, 0.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después del tratamiento acuoso convencional, se aislaron 16 mg de 3- [ ( {3- [ (E) -2- (4-hidroxi-3-metoxifenil) etenil] -lH-pirazol-5-il}metil) amino] -N- (3 -metil-4 -isopropilfenil) benzamida, 1-1, usando HPLC; RMNXH (300 MHz, OMSO-d6) d 9.91 (s, ÍH) , 7.51-7.54 (m, 2H) , 7.03-7.20 (m, 7H) , 6.98 (d, ÍH, J = 15.5 Hz) , 6.82-6.90 (m, 4H) , 6.74 (d, ÍH, J = 9.0 Hz) , 6.35 (s, ÍH) , 4.28 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.01-3.08 (m, ÍH) , 2.27 (s, 3H) , 1.16 (d, 6H, J = 6.0 Hz) ; APCIMS m/z 497 [M + H]+.
Ejemplo 1-2: 3- [ ( {5- [ (E) -2- (4-hidroxi-3-metoxifenil) etenil] lH-pirazol-3-il}metil) amino] -N-fenilbenzamida 1-2 Se preparó el Ejemplo 1-2 de una manera similar a aquella descrita para 1-1, excepto que se usó anilina en ^Hj| l,.*¡**í .i lugar de 3-metil-4-isopropilanilina en el paso 3-metil-4- isopropilanilina en el paso (f) : HPLC Rt = 6.38 min.; RMNXH (300 MHz, CD30D) d 7.55 (d, ,2H, J = 9.0 Hz) , 7.21-7.26 (m, 2H) , 7.11-7.16 (m, 2H) , 7.02-7.08 (m, 2H) , 6.97-6.98 (m, ÍH) , 6.90 (d, ÍH, J =15.0 Hz) , 6.78-6.86 ( , 2H) , 6.74 (d, 1H, J = 15.0 Hz) , 6.65-6.67 (m, ÍH) , 6.33 (s, ÍH) , 4.27 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) ; APCIMS m/z 441 [M + H]+.
Ejemplo J-1: 4-Fluoro-N- [4- (imidazol -1-il) -3 trifluorometilfenil] -3- [5- (6-metoxipiridin-3-il) amino-2H- pirazol-3-ilmetoxi] -benzamida J-1c J-1d (a) A una solución de 2-bromo-5-nitrobenzotrifluoruro (1.50 g, 5.54 mmol) en tolueno (11 mL) bajo purga de argón se adicionó imidazol (0.57 g, 8.31 mmol) trans, trans-dibenciliden-acetona (0.13 g, 0.56 mmol), 1,10-fenantrolina (1.00 g, 5.54 mmol), carbonato de cesio (1.99 g, 6.10 mmol) y cobre (II) triflato*benceno (0.015 g, 0.028 mmol) . La suspensión espesa se calentó a 90°C durante 18 horas y entonces se enfrió a 25°C. La mezcla se filtró a través de un tapón de gel de sílice ccn 30 mL de acetato de etilo y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar 0.83 g (58.2%) de 1- (4-Nitro-2-trifluorometilfenil) -lH-imidazol, J-la, como un sólido ámbar: HPLC Rt = 10.45 min.; RMNXH (300 MHZ, CDCl3) d 8.72 (d, ÍH, J = 2.1 Hz) , 8.58 (dd, ÍH, J = 8.7, 2.7 Hz) , 7.70-7.67 (m, 2H) , 7.26 (s, ÍH) , 7.21 (s, ÍH) ; MS (ESI): Calculado por C10H6F3N3?2 (M+H+) : 257, Encontrado: 257. (b) A una solución de 0.60 g (2.33 mol) de 1- (4-nitro-2-trifluorometilfenil) -lH-imidazol, J-la. en 10 L de metanol se adicionaron 0.10 g de Pd al 10%/C. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atmósfera) durante 18 horas, y luego se filtró a través de una membrana de filtro de teflón de 0.22 µM. El filtrado se concentró para dar 0.51 g (100 %) de 1- (4-amino-2-trifluorometilfenil) imidazol, J-lb, como un sólido amarillo: HPLC Rt = 8.89 min.; RMNXH (300 MHz, CDC13) d 7.62 (s, ÍH) , 7.13-7.02 (m, 4H) , 6.86 (d, ÍH, J = 8.4, 2.4 Hz) . MS (ESI): Calculado por C10H8F3N3 (M+H+) : 228, Encontrado: 228. (c) A una solución del ácido 3-acetoxi-4-flurobenzoico (0.49 gm 2.48 mmol) en dxclorometano (5 mL) se adicionó cloruro de oxalilo (0.26 ml, 2.97 mmol) y DMF (0.1 mL) . Después de 1 hora, la mezcla se concentró y entonces se volvió a disolver en 5 mL de diclorometano. A esta solución se adicionaron 0.56 g (2.47 mmol) de 1- (4-amíno-2-trifluorometilfenil) imidazol, J-lb, y diisopropiletilamina (0.39 mL, 2.48 mmol). Después de 1 hora, la solución se dividió entre 30 mL de acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso, saturado (2 x 20 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se cpncentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano: acetato de etilo 1:1) para proporcionar 0.49 g (57 % de 3-acetoxi-4- fluoro-N- [4- (imidazol-1-il) -3-trifluorometilfenil] -benzamida, J-lc. como un aceite claro: RMNXH (300 MHz, CDC13) d 8.12-8.02 (m, 3H) , 7.92-7.89 (m, ÍH) , 7.63 (s, ÍH) , 7.37-7.12 (m, 5H) , 2.36 (s, ÍH) ; MS (ESI): Calculado por C19H?3F4N303 (M+H+) : 408, Encontrado: 408. (d) A una solución de 0.33 g (0.83 mmol) de 3-acetoxi-4 -fluoro-N- [4- (imidazol-1-il) -3-trifluorometilfenil] -benzamida, J-lc, en 5 mL de acetona y 0.5 mL de metanol se adicionó carbonato de cesio (0.54 g, 165 mmol) y 2-cloro-N-metoxi-N-metil-acetamida (0.35 g, 1.07 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 6 horas a 45°C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y salmuera saturada (2 x 20 L) . La capa orgánica se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se concentró. El residuo se purificó al triturar con éter dietílico (2 x 20 mL) para dar 0.35 g (92 %) de 4-fluoro-N- [4- (imidazol -1-il) -3-trifluorcmetilfenil] -3- [ (N-metoxi -N-metilcarbamoil) metoxi] benzamida, J-ld, como un sólido blanco: Rt = 11.05 min.; RMNXH (300 MHz, CDC13) d 8.34 (d, ÍH, J = 2.4 Hz) , 8.11 (dd, lh, J = 8.7 Hz) , 7.64-7.54 (m, 3H) , 7.42 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 7.22-7.15 (m, 2H) , 6.97 (s, ÍH) , 502 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.06 (s, 3H) ; MS (ESI): Calculado por C2?H?8F4N40 (M+H+) : 467, Encontrado: 467. (e) A una solución a -78°C de 0.13 g (0.71 mmol) de N- (6-metoxi-p?ridin-3-il) -tioacetamida en 5 mL de THF seco se adicionó gota a gota 0.71 mL (1.42 mmol) de LDA (2.0 M en THF) . La solución se agitó durante 15 minutos a -78°C, se calentó a 0°C durante 1 hora, y entonces se enfrió a -78°C. La solución resultante se adicionó, durante un periodo de 5 minutos, una solución de 0.15 g (0.32 mmol) de 4-fluoro-N- [4- (imidazol-1-il) -3-trifluorometil-fenil] -3- [ (N-metoxi-N-metilcarbamoil) metoxi] -benzamida, J-ld, en 5 mL de THF. Después de la agitación durante 1 hora a 0°C, la reacción se enfrió rápidamente con 1 mL de metanol : ácido acético 1:1. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado (2 x 20 mL) y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El aceite amarillo residual se purificó por cromatografía radial (placa de 2 mm eluyendo con hexano:acetato de etilo: diclorometano 1:2:1) para dar 0.091 g (49 %) de 4-fluoro-N- [4- (imidazol-l-il-3-trifluorometilfenil] -3- [3- (6-metoxipiridin-3-il) tiocarbamoil-2-oxo-propoxi] -benzamida, J-le, como un sólido amarillo: RMN1H (300 MHz, CDC13) d 8.74 (br s, ÍH) , 8.19 (d, 2H, J = 2.7 Hz) , 8.05 (d, ÍH, J = 2.7 Hz) , 7.96 (dd, 2H, J = 10.2, 3.0 Hz) , 7.41 (dd, ÍH, J = 8.4, 2.7 Hz) , 7.28 (S, ÍH) , 6.82-6.77 (m, 4H) , 2.74 (s, 2H) ; MS (ESI) : Calculado por C2H2iF4N504S (M+H+) : 588, Encontrado: 588. (e) A una solución de 0.061 g (0.10 mmol) de 4-fluoro-N- [4- (imidazol-1-il) -3-trifluorometilfenil] -3- [3- (6- metoxipiridin-3-il) tiocarbamoil-2-oxo-propoxi] benzamida, J- le, en etanol (2 mL) se adicionó hidrazina monohidratada (0.080 mL, 0.16 mmol) y ácido acético (0.09 mL, 0.16 mmol). Después de 2 horas, la solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano ¡acetato de etilo 1:2) para dar 0.031 g (54 %) de 4-fluoro-N(4- imidazol-1-il) -3-trifluorometil-fenil) -3- [5- (6-metoxi- piridin-3-il) amino-2H-pirazol-3-ilmetoxi] benzaraida, J-1, como un sólido completamente blanco: RMNXH (300 MHz, CDC13) d 8.34 (s, ÍH) , 8.12-8.10 (m, 2H) , 7.85 (t, 1H, 3.0 Hz) , 7.69- 7.57 (m, 2H) , 7.41 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 7.22-7.13 (m, 2H) , 6.97 (d, ÍH, J = 6.0 Hz) , 6.52 (d, ÍH, J = 9.0 Hz) , 5.88 (s, 1H) , 5.19 (s, 2H) , 3.68 (s, 3H) ; LCESI : Calculado por C27H2?F4N703 (M+H+) : 568, Encontrado: 568. Análisis calculado por C27H2?F4N703»1.2CH2Cl2 Encontrado: C, 50.59; H 3.52; N, 14.65. Encontrado C, 50.69; H, 3.78; N 14.79.
Ejemplo J-2: 4-Fluoro-3- [5- (6-metoxi-piridin-3-il) amino-2H- pirazol -3-il] metoxi-N- (4 -pirrolidin- 1-il -3 -trifluorometilfenil) -benzamida J-2 Se preparó el Ejemplo J-2, de una manera similar a la descrita para J-1, excepto que se usó 4- (pirrolidino) -3- trifluorometilanilina (ver ejemplo G-8) en lugar de l-(4- amino-2 -trifluorometilfenil) imidazol, J-lb, en el paso (c) : HPLC Rt = 15.55 min.; RMNXH (300 MHz, CDC13) d 7.98 (d, 1H, J = 2.7 Hz) , 7.85 (br s, ÍH) , 7.68-7.63 (m, 3H) , 7.49 (dd, ÍH, J = 8.7, 3.0 Hz) , 7.18-7.11 (m, ÍH) , 6.95 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 6.67 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 5.93 (s, ÍH) , 5.87 (s, ÍH) , 5.17 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.31-3.27 (m, 4H) , 2.05-1.96 (m, 4H) ; HRMS (MALDI):: Análisis calculado por C28H26F4N6Q3 (M+Na+) : 593.1900, Encontrado: 593.1873. Análisis calculado por C28H26F4N603 : C, 58.95; H, 4.95; N, 14.73. Encontrado C, 58.87; H, 4.91; N 14.87.
Ejemplo J-3: 4-Fluoro-3- [5- (6-metoxipiridin-3-il) amino-2H- pirazol-3-il] metoxi -N- (3-metoxi-5-trifluorometil-fenil) - benzamida J-3 Se preparó el Ejemplo J-3, de una manera similar a aquella descrita para J-1, excepto que se usó 5-metoxí-3- trifluorometilanilina (Aldrich) en lugar de 1- (4-amino-2- trifluorometilfenil) imidazol, J-lb, en el paso (c) : Rt = 14.50 min.; RMNXH (300 MHz, CDC13) d 8.05 (d, ÍH, J = 3.0 Hz) , 7.88 (s, ÍH) , 7.68 (dd, ÍH, J = 9.5, 2.1 Hz) , 7.56-7.53 (m, 2H) , 7.42-7.39 (m, ÍH) , 7.34 (s, ÍH) , 7.26-7.17 (m, ÍH) , 6.94 (s, ÍH) , 7.70 (d, ÍH, J = 9.0 Hz) , 5.95 (s, ÍH) , 5.76 (br S, ÍH) , 5.21 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) ; HRMS (FAB) : Calculado por C25H2iF4N5?4 (M+Na+) : 554.1427, Encontrado: 554.1423. Análisis calculado por C2sH2?F4N5O4»0.2hexano: C, 57.35; H, 4.37; N, 12.76.
Encontrado C, 57.00; H, 4.60; N 13.00.
Ejemplo K-l: N- (4-Isopropil-3-metil-fenil) -3- (Isoquinolin-4-il ) metoxi -benzamida (a) Una solución 2.6 M de n-BuLi en hexanos (7.4 mL, 19.2 mmol, 2.0 equivalente) se adicionó a una solución de THF (40 L) y éter (40 L) y se enfrió a -78°C. Se adicionó 4-bromoisoquinolina (Aldrich, 2.0 g, 9.6 mmol, 1.0 equivalente) al anión en una porción y la solución naranja oscuro se envejeció a -78°C durante 30 minutos para dar una suspensión espesa café. La mezcla se trató con DMF (1.7 mL, 24.0 mmol, 2.5 equivalente) para dar una solución café. Después de 15 minutos, la reacción se enfrió rápidamente con etanol (40 mL) . La solución amarilla pálida resultante se trató con una solución saturada de cloruro de amonio (200 mL) y se extrajo con MTBE (3 x 200 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido naranja (1.8 g) . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de silice usando 50 % de acetato de etilo/ciclohexano (Rf = 0.5) para dar isoquinolina -4-carbaldehído, K-la, como un sólido amarillo (1.3 g, 84 %) : HPLC Rt = 8.8 min.; TLC Rf = 0.2 (5 % de acetato de etilo/35% ciclohexano/diclorometano) ; RMN1H (300 MHz, CDC13) d 10.41 (s, 1H) , 9.46 (s, ÍH) , 9.23 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 8.95 (s, ÍH) , 8.12 (d, ÍH, J = 8.1 Hz) , 7.97 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.78 (t, ÍH, J = 7.3 Hz); MS (ESI) m/z 158 , IM + H]+. (b) A una solución de 1.4 g (8.9 mmol) de isoquinolina-4-carbaldehído, K-la, en etanol (50 mL) a 0°C , se adicionó con borohidruro de sodio (372 mg, 9.8 mmol, 1.1 equivalente) . La mezcla se agitó a 0°C durante 1.5 horas y a temperatura ambiente 1.0 horas . La reacción se enfrió rápidamente con acetato de amonio al 25 % (500 mL) . El i etanol se removió bajo presión reducida y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo 3 x 500 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite amarillo (1.5 g) . El producto crudo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice usando 5-10 % de metanol/diclorometano para dar, después de la concentración de 50 % de acetato de etilo/ciclohexano, 4- (hidroximetil) isoquinolina, K-lb, como un sólido café claro (0.95 g, 68 %) : HPLC Rf = 6.7 min.; TLCRf = 0.2 (50 % de acetato de etilo/ciclohexano) ; RMNXH (300 MHz, DMS0-de) d 9.24 (s, ÍH) , 8.49 (s, ÍH) , 8.14 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 7.82 (t, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.70 (t, ÍH, J = 7.6 Hz) , 5.36 (t, ÍH, J = 5.4 Hz) , 4.95 (d, 2H, J = 5.2 Hz) ; MS (FAB) m/z 160 [M + H] + . (c) Una solución de 4- (hidroximetil) isoquinolina, K-lb, (900 mg, 5.7 mmol, 1.0 equivalente) en etanol (10 mL) se trató con ácido clorhídrico concentrado (1.0 mL, 12.6 mmol, 2.1 equivalente). La mezcla se agitó durante 30 minutos y entonces el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo café claro se evaporó repetidamente de tolueno (3 x 10 mL) para dar un sólido café claro (1.1 g, 100 %) . El clorhidrato de 4- (hidroximetil) isoquinolina no purificado, resultante entonces se trató con cloruro de tionilo (10 mL) y la mezcla resultante se calentó a 70°C. Después de 1.5 horas, el solvente se removió bajo presión reducida para dar clorhidrato de 4- (clorometil) isoquinolina, K-lc, como un sólido café claro (1-1 g, 95 %) : HPLC Rf = 11.2 min.; RMNXH (300 MHz, DMSO-d6) d 9.81 (s, ÍH) , 8.83 (s, ÍH) , 8.52 (d, ÍH, J = 8.1 Hz) , 8.42 (d, ÍH, J = 8.6 Hz) , 8.23 (t, ÍH, J = 7.8 Hz) , 8.01 (t, ÍH, J = 7.8 Hz) , 5.41 (s, 2H) ; RMN 13C (75 MHz, DMSO-de) d 149.6, 136.2, 135.9, 134.1, 131.9, 131.4, 130.6, 127.8, 124.2; MS (FAB) m/z 177/179 [M*] . Análisis calculado por C?0H8CIN • HCl: C, 56.10; H, 4.24; Cl, 33.12; N, 6.54. Encontrado: C, 56.15; H, 4.32; Cl , 33.23; N, 6.37. (d) Una suspensión de clorhidrato de 3 -metil -4- isopropil -anilina (6.7 g, 36.2 mmol, 1.0 equivalente) en THF (240 mL) se trató con trietilamina (5.0 mL, 36.2 mmol, 1.0 equivalente). La mezcla gris entonces se trató con ácido 3-hidroxibenzoico (Aldrich, 5.0 g, 36. 2 mmol, 1.0 equivalente), seguido por clorhidrato de l-(3- dimetilaminopropil) -3-etilcarb?diimida (7.6 g, 39.8 mmol, 1.1 equivalente). La suspensión espesa resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se extrajo con agua (20O mL) y acetato de etilo (3 x 200 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con KHS04 al 5 % (2 x 200 mL) , agua (200 mL) , salmuera (200 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido café (8.0 g) . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando 3-5 % de metanol/díclorometano para dar 3-hidroxi-N- (4-isopropil-3-metil-fenil) -benzamida, K-ld, como un sólido completamente blanco (1.1 g, 11 %) : HPLC Rf = 13.9 min.; TLC Rf= 0.4 (3 % metanol/diclorometano); RMNXH (500 MHz, DMSO-d6) d 9.99 (s, ÍH) , 9.71 (s, ÍH) , 7.55-7.29 (m, 5H) , 7.19 (d, ÍH, J = 8.1 Hz) , 7.97-7.95 (m, ÍH) , 3.09-3.06 (m, ÍH) , 2.29 (s, 3H) , 1.18 (d, 6H, J = 6.9 Hz) ; RMN "C (75 MHz, DMS0-de) d 165.6, 157.7, 142.0, 136.9, 134.9, 129.7, 125.0, 122.4, 118.8, 118.7, 118.4, 114.8, 28.7, 23.5, 19.5; MS (ESI) m/z 268 [M - H] " . Análisis calculado por C?7H19N02: C, 75.81; H, 7.11; N, 5.20. Encontrado: C, 75.35; H, 7.23; N, 5.12. (e) A una solución clara de 3-hidroxi-N- (4-isopropil-3 -metil-fenil) -benzamida, K-Id, (0.538 g, 2.0 mmol, 1.0 equivalente) en acetona (40 mL) se adicionó carbonato de cesio (5.2 g, 16.0 mmol, 8.0 equivalente). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se trató con clorhidrato de 4 -clorometil - isoquinolina, K-lc, (0.469 g, 2.2 mmol, 1.1 equivalente) y se calentó a 50°C. Después de 18 horas, la reacción se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (300 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para 0 dar un aceite amarillo (1.7 g) . El aceite se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice eluyendo con 50 % de acetato de etilo/ciclohexano (Rf 0.3) para dar, después de la concentración de MTBE, N- (4-isopropil-3-metil-fenil) - 3- (Isoquinolin-4-il)metoxi-benzamida, K-l. (0.69 g, 83 %) como una espuma amarilla clara: HPLC Rf =16.9 min.; TLC Rf = 0.6 (3 % metanol/cloroformo); RMNXH (500 MHz, DMS0-d6) d 10.06 (s, ÍH) , 9.37 (s, ÍH) , 8.69 (s, ÍH) , 8.22 (d, ÍH, J = 8.1 Hz) , 8.17 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 7.90 (t, ÍH J = 7.7 Hz) } 7.77 (t, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.69 (s, ÍH) , 7.60-7.34 (m, 5H) , 7.21 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 5.66 (s, 2H) , 3.09-3.07 (m, ÍH) , 2.30 (s, 3H) , 1.18 (d, 6H, J = 6.8 Hz) ; RMN 13C (75 MHz, DMSO-d<j) d 165.1, 158.6, 153.9, 143.5, 142.2, 136.8, 136.7, 135.0, 134.1, 131.5, 130.0, 128.6, 128.3, 128.0, 126.0, 125.0, 123.6, 122.5, 120.7, 118.8, 118.3, 114.3, 66.2, 28.7, 23.5, 19.4; MS (ESI) /z 411 [M + H]+. Análisis calculado por C27H26N202 • 0.3 H20: C, 77.97; H, 6.45; N, 6.74, Encontrado: C, 77.76; H, 6.64; N, 6.48.
Ejemplo K-2: Diclorhidrato de 3- (Isoquinolin-4-il) metoxi-N- (3,4, 5-trimetoxifenil) benzamida K-2 Se preparó el Ejemplo K-2 de una manera similar a aquella descrita para K-l, excepto que se usó 3,4,5- trimetoxianilina (Aldrich) en lugar de 3-metil-4- isopropilanilina en el paso (d) . El producto se aisló como la sal de clorhidrato como sigue. Una solución de 3- (isoquinolin-4-il) metoxi-N- (3,4, 5-trimetoxifenil) benzamida (116 mg, 0.26 mmol) en etanol se hidrató con á?ido clorhídrico concentrado (0.1 mL, 1.2 mmol). Después de varios minutos, el solvente se removió bajo presión reducida para dar diclorhidrato de 3- (isoquinolin-4-il)metoxi-N- (3,4, 5-tr metoxifenil) benzamida como un sólido blanco (126 mg, 100 %) : HPLC Rf= 13.4 min.; TLC Rf= 0.5 (5 % metanol/cloroformo) ; RMNXH (300 MHz, DMS0-d¿)d 10.10 (s, ÍH) , 9.70 (s, ÍH) , 8.72 (s, ÍH) , 8.41 (d, ÍH, J = 8.1 Hz) , 8.30 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 8.10 (t, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.90 (t, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.67 (s, ÍH) , 7.53 (d, 3H, J = 7.7 Hz) , 7.41 (t, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.29 (dd, ÍH, J = 8.2, 1.6 Hz) , 7.16 (S, 2H) , 5.70 (s, 2H) , 3.66 (s, 6H) , 3.53 (s, 3H) ; RMN i3C (75 MHZ, DMSO-de) 8165.1, 158.2, 152.9, 149.5, 136.7, 136.1, 135.8, 135.6, 134.2, 133.5, 131.0, 130.9, 130.3, 130.0, 127.6, 124.4, 121.0, 118.6, 114.5, 98.6, 65.4, 60.5, 56.1; MS (ESI) m/z 445 [M + H] + . Análisis calculado por C25H22N?3 • HCl • 0.5 H20: C, 63.73; H, 5.35; N, 5.72. Encontrado: C, 63.52; H, 5.51; N, 5.50.
Ejemplo K-3: Diclorhidrato de 3- (Isoquinolin-4-il)metoxi-N- (2 -metil -quino1in-6-il) -benzamida Ejemplo K-3, que se aisló como una sal de diclorhidrato como se describe en el Ejemplo K-2, se preparó de una manera similar a aquella descrita para K-l, excepto que se usó 6-amino-2-metilquinolina (Maybridge) en lugar de 3-metil-4-isopropilanilina en el paso (d) : HPLC Rf = 13.2 min.; TLC Rf» 0.5 (5 % metanol/cloroformo); RMN1!! (300 MHz, DMS0-de) w/D2o) d 9.78 (s, ÍH) , 9.0 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 8.84 (d, 2H, J = 1.9 Hz) , 8.55 (d, 1H, J = 3.2 Hz) , 8.45-8.40 (m, 2H) 8.27-8.22 (m, 2H) , 8.05 (t, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.92 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 7.83 (t, 1H, J = 1.8 Hz) , 7.72 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.60 (t, ÍH, J = 8.0 Hz) , 7.48 (dd, 1H, J = 8.2, 1.8 Hz) , 5.84 (s, 2H) , 2.95 (s, 3H) ; RMN 13C (75 MHz, DMSO-dg w/ D20)d 167.9, 159.8, 158.2, 151.2, 146.7, 140.7, 137.6, 137.4, 136.3, 135.4, 132.6, 132.2, 132.1, 132.0, 130.3, 129.2, 129.1, 125.9, 125.7, 122.9, 122.7, 120.8, 118.7, 116.1, 66.9, 22.0; MS (FAB) m/z 420 [M + H] + . Análisis calculado por C2H2?N302 • 2HC1 • 0.3 H20: C, 65.14; H, 4.78; N, 8.44. Encontrado: C, 65.18; H, 4.84; N, 8.38.
Ejemplo K-4 : Diclorhidrato de 3- (Isoquinolin-4-il) metoxi-N- (2 -metil-4-metilsulfanil-quinolin-6-il) -benzamida K-4 Ejemplo K-4, que se aisló como una sal de diclorhidrato como se describe en el Ejemplo K-2, se preparó de una manera similar a aquella descrita para K-l, excepto que se usó 2-metil-4-metilsulfanil-quinolin-6-ilamina, K-4d (vide infra) , en lugar de 3-metil-4-isopropilanilina en el paso (d) : HPLC R = 14.4 min.; TLC Rf= 0.5 (5 % metanol/cloroformo); RMNXH (500 MHz, DMSO-d6)d 11.10 (s, ÍH) , 9.80 (s, 1H) , 9.07 (s, ÍH) , 8.89 (s, ÍH) , 8.54 (t, 2H, J = 7.6 Hz) , 8.46 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 8.33 (d, ÍH, J = 9.2 Hz) , 8.22 (t, 1H, J = 7.5 Hz) , 8.04 (t, 2H, J = 7.6 Hz) , 7.95 (s, ÍH) , 7.79-7.78 (m, 2H) , 7.63 (t, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.52 (d, ÍH, J = 6.6 Hz) , 5.88 (s, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 2.92 (s, 3H) ; HRMS (FAB) calculado por [M + H] + 466.1589, Encontrado 466.1577. El compuesto intermedio 2 -metil -4 -metilsulf anil - qumolin-6-ilamina, K-4d, se preparó como sigue: K-4a K-4b j K-4d K-4c (a) Una solución de 2-metil-quinolin-4-ol (Aldrich, 9.2 g, 57.9 mmol, 1.0 equivalente) en ácido sulfúrico concentrado (60 mL) se enfrió a 0°C y se hidrató con ácido nítrico humeante (3.9 mL, 57.9 mmol, 1.0 equivalente) . La solución naranja oscuro se agitó a 0°C durante 15 minutos y se vertió en agua con hielo (1000 L) para dar un precipitado amarillo. Después del reposo durante 18 horas, la mezcla se filtró y el precipitado amarillo se lavó con agua con hielo para dar 2-metil-6-nitro-quinolin-4- ol, K-4a, como un sólido amarillo (6.9 g, 58 %) HPLC Rf = 6.8 min.; RMNXH (500 MHz, DMS0-d6) d 8.10 (s, 1H) , 8.42 (dd, 1H, J = 9.2, 2.6 Hz) , 7.70 (d, ÍH, J = 9.1 Hz) , 6.15 (s, ÍH) , 2.42 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 203 [M - H] " . (b) Una solución de 2-metil-6-nitro-quinolin-4- ol, K-4a, (6.9 g, 33.8 mmol) en oxicloruro de fósforo (70 mL) se calentó a 95°C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción no da material de inicio por análisis de HPLC. La solución negra se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo (500 mL) . La capa acuosa se hizo básica por la adición de hidróxido de amonio concentrado, y se extrajo con cloroformo (3 x 500 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con hidróxido de amonio 5.0 N (500 mL) , agua (500 mL) , salmuera (500 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se pasó a través de un tapón de gel de sílice, eluyendo con 20 % de acetato de etilo/cloroformo, para dar un sólido café (6.4 g) . El producto se cristalizó a partir de etanol caliente para dar 4-cloro-2-metil-6-nitro- quinolina, K-4b, como agujas café claro (3.6 g, 48 %) : p.f. 142-144°C; HPLC Rf = 13.5 min.; TLC Rf= 0.3 (20% acetato de etilo/ciclohexano) ; RMNXH (500 MHz, DMSO-d5) d 8.92, (d, 1H, J = 2.5 Hz) , 8.52 (dd, ÍH, J = 9.2, 2.6 Hz) , 8.20 (d, ÍH, J = 9.2 Hz) , 7.94 (S, ÍH) , 2.73 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 223 [M + H] + . (c) A una solución de 4-cloro-2-metil-6-nitro-quinolina, K-4b, (372 mg, 1.7 mmol, 1.0 equivalente) en etanol anhidro (70 mL) se trató con tiometóxido de sodio (619 mg, 8.8 mmol, 5.2 equivalente), y la suspensión espesa verde, resultante se calentó a 50°C. Después de 2.5 horas, el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua (100 mL) y cloroformo (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido amarillo (430 mg) . El producto crudo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice usando 5 % de acetato de etilo/cloroformo, seguido por cristalización a partir de etanol caliente, para dar 2-metil-4-metilsulfanil-6-nitro-quinolina, K-4c, como agujas amarillas (250 mg, 46 %) : HPLC Rf = 13.1 min.; TLC Rf= 0.5 (10 % acetato de etilo/cloroformo); RMNXH (500 MHz, DMSO-d¿) d 8.70 (d, ÍH, J = 2.4 Hz) , 8.32 (dd, ÍH, J = 9.2, 2.5 Hz) , 7.97 (d, ÍH, J -9.2 Hz) , 7.35 (S, ÍH) , 2.61 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 235 [M + H] + . (d) Una mezcla de 2-metil-4-metilsulfanil-6-nitro-quinolina, K-4c, (200 mg, 0.85 mmol, 1.0 equivalentes), y cloruro de estaño (II) dihidratado (965 mg, 4.27 mmol, 5.0 equivalente) en etanol anhidro (50 mL) se calentó A 75°C para dar una solución naranja. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida a aproximadamente 10 mL. La mezcla resultante se vertió en agua con hielo (100 mL) , y la capa acuosa se ajustó a pH 10 usando hidróxido de amonio concentrado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) , las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 L) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido amarillo (250 mg) . El producto crudo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice usando 30 % de acetato de etilo/diclorometano, c/0.5 % de metanol para dar 2-metil-4-metilsulfanil-quinolin-6-ilamina, K-4d, como un sólido amarillo (70 mg, 40 %) : HPLC Rf = 9.0 min.; TLC Rf= 0.6 (5 % metanol/cloroformo); RMNXH (500 MHz, OMS0- d6) d 7.58 (d, ÍH, J = 8.9 Hz) , 7.08 (dd, ÍH, J = 8.9, 2.4 Hz) , 7.02 (S, ÍH) , 6.90 (d, ÍH, J = 2.4 Hz) , 5.58 (s, 2H) , 2.58 (s, 3H) , 2.51 (S, 3H) ; MS (ESI) m/z 205 [M + H]+.
Ejemplo K-5: 3- (Piridin-3-il)met xi-N- (3,4,5-trimetoxifenil) benzamida -5 El ejemplo K-5, que se obtuvo como un sólido blanco en un rendimiento de 62 %, se preparó de una manera similar a aquella descrita para K-l, excepto que se usó 3,4, 5-trimetoxianilina en lugar de 3-metil-4-isopropilanilina en el paso (d) , y clorhidrato de cloruro de 3-picolilo se usó en lugar de clorhidrato de 4- (clorometil) isoquinolina, K-lc, en el paso (e) : HPLC Rf = 18.1 min.; TLC Rf= 0.5 (5 % metanol/cloroformo); RMN^? (500 MHz, CDC13) d 8.73 (s, 1H) , 8.60 (d, ÍH, J = 2.9 Hz) , 8.22 (S, ÍH) , 7.91 (d, ÍH, J = 7.4 Hz) , 7.61 (s, 1H) , 7.52-7.41 (m, 3H) , 7.16 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.04 (s, 2H) , 5.19 (s, 2H) , 3.87 (s, 6H) , 3.85 (s, 3H) ; RMN 13C (125 MHz, CDCI3) d 165.2, 158.5, 153.3, 147.9, 147.4, 136.6, 136.4, 134.9, 134.0, 133.0, 130.0, 124.0, 119.7, 118.8, 113.3, 98.0, 67.4, 61.0, 56.1; MS (FAB) m/z 395 [M + H] + . Análisis calculado por C22H22 2?5: C, 66.99; H, 5.62; N, 7.10. Encontrado: C, 67.00; H, 5.65; N, 7.09.
Ejemplo K-6 N- (Naftalen-2-il) -3- (piridm-3-il) metoxibenzamida K-6 El Ejemplo K-6, que se obtuvo como un sólido blanco en un rendimiento de 19 %, se preparó de una manera similar a aquella descrita para K-l, excepto que se usó 2-a inonaftaleno (Aldrich) en lugar de 3 -metil~4-isopropilanilina en el paso (d) , y clorhidrato de cloruro de 3 -picollio se usó en lugar de clorhidrato de 4- (clorometil) isoquinolina, K-lc, en el paso (e) : HPLC Rf = 22.5 min.; TLC Rf= 0.4 (5 % metanol/cloroformo); RMNXH (300 MHz, CDC13) d 10.41 (s, ÍH) , 8.72 (d, ÍH, J = 1.8 Hz) , 8.58 (dd, ÍH, J = 4.8, 1.6 Hz) , 8.44 (d, 1H, J = 1.5 Hz) , 7.94-7.81 (m, 5H) , 7.68-7.62 (m, 2H) , 7.53-5.28 (m, 5H) , 5.27 (s, 2H) ; RMN 13C (125 MHz, DMS0-d¿)d 165.6, 158.5, 149.6, 149.5, 137.0, 136.7, 136.1, 133.7, 132.8, 130.4, 130.0, 128.5, 127.8, 127.7, 126.7, 125.2, 124.0, 121.3, 120.7, 118.4, 117.0, 114.4, 67.6; MS (FAB) /z 355 [M + H] + . Análisis calculado por C23H18N202: C, 77.95; H, 5.12; N, 7.70. Encontrado: C, 77.41; H, 5.22; N, 7.79.
Ejemplo K-7: N- (l-alil-lH-indol-5-il) -3- (piridin-3- il ) metoxi -benzamida K-7 El Ejemplo K-7, que se obtuvo como un sólido amarillo claro en un rendimiento 25 %, se preparó de una manera similar a aquella descrita para K-l, excepto que se usó l-alil-lH-indol-5-ilamina, K-7b (vide infra) , en lugar de 3-metil-4-isopropilanilina en el paso (d) y se usó clorhidrato de cloruro de 3-picolilo en lugar de clorhidrato de 4- (clorometil) isoquinolina, K-lc, en el paso (e) : HPLC Rf = 21.6 min.; TLC Rf = 0.7 (5 % metanol/cloroformo) ; RMNXH (300 MHz, DMSO-d&)d 10.14 (s, ÍH) , 8.77 (d, ÍH, J = 1.5 Hz) , 8.62 (d, ÍH, J = 5.1 Hz) , 8.05 (s, ÍH) , 7.98 (d, ÍH, J = 8.1 Hz) , 7.68-7.66 (m, 2H) , 7.53-7.28 (m, 7H) , 6.49 (d, 1H, J = 2.9 Hz) , 6.10-6.01 (m, ÍH) , 5.30 (s, 2H) , 5.20 (d, 1H, J = 10.3 Hz) , 5.05 (d, ÍH, J = 17.3 Hz) , 4.86 (d, 2H, J = 5.2 Hz) ; HRMS (FAB) calculado por C24H21N302 [M + H] + 384.1712, Encontrado 384.1708. El compuesto intermedio l-alil-lH-indol-5-ilamina, K-7b, se preparo como sigue: (a) Una solución de 5-nitro-ÍH-indol (Acros, 2.0 g, 13.5 mmol, 1.0 equivalente) en DMF (125 mL) se enfrió a 0°C, se trató con hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 600 mg, 14.9 mmol, 1.1 equivalente y se agitó durante 2.0 horas. La solución roja resultante se trató con bromuro de alilo (1.3 mL, 14.9 mmol, 1.1 equivalente) y se agitó durante 1.0 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua (1.0 L) y se extrajo con MTBE (3 x 500 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (500 mL) , salmuera (200 mL) , se secaren sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite café (2.7 g). El producto crudo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice usando 5-30 % de acetato de etilo/cislohexano para dar 1-alil-5-nitro-lH-indol, K-7a, como un aceite amarillo claro (2.5 g, 90 %) : TLC Rf= 0.3 (5 % de acetato de etilo/ciclohexano) ; RMNaH (300 MHz, CDC13) d 6.60 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) , 8.11 (dd, ÍH, J = 9.2, 2.2 Hz),.7.34 (d, ÍH, J = 9.2 Hz) , 7.26-7.24 (m, ÍH) , 6.70 (d, ÍH, J = 3.3 Hz) , 6.06-5.94 (m, ÍH) , 5.26 (dd, 2H, J = 10.3, 0.7 Hz) , 5.08 (dd, ÍH, j^gi ->«* *''* li i J = 17.3, 0.7 Hz), 4.79 (d, 2H, J = 5.5 Hz); MS (FAB) m/z 203 [M + H]+. (b) Una mezcla de agua (20 mL) , metanol (20 mL, zinc (4.2 g, 64.2 mmol, 5.6 equivalente) y l-alil-5-nitro- lH-indol, K-7a, (2.3 g, 11.4 mmol, 1.0 equivalente) se hidrató con ácido sulfúrico concentrado (6 mL,' 333 mmol, 29 equivalente) a 0°C. La mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la mezcla se filtró, y el pH de la solución café resultante se ajustó a 9 con solución saturada de bicarbonato de sodio. La suspensión espesa resultante se filtró y se extrajo con cloroformo (3 x 500 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar un aceite negro (0.94 g) . El producto crudo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice usando 40 % de acetato de etilo/ciclohexano con metanol a 0.5 % para dar l-alil-lH-indol-5-ilamina, K-7b, como un aceite café oscuro (233 mg, 5 %) : TLC Rf= 0.3 (30 % de acetato de etilo/ciclohexano) ; RM^H (300 MHz, CDC13) d 7.16 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 7.07-7.03 (m, 2H) , 6.77 (dd, ÍH, J = 8.6, 2.0 Hz) , 6.36 (d, ÍH, J = 2.9 Hz) , 6.04-5.91 (m, ÍH) , 5.18 (dd, 1H, J = 10.3, 1.1 Hz) , 5.05 (dd, 1H, J = 16.9, 1.1 Hz) , 4.67 (d, 2H, J = 5.5 Hz) , 3.8 (br s, 2H) ; MS (FAB) m/z 171 [M - H]-.
Ejemplo K-8: 3- (Piridin-3-il)metoxi-N-quinolin-6-il-benzamida K-8 El ejemplo K-8, que se obtuvo como un sólido blanco en un rendimiento de 20 %, se preparó de una manera similar a aquella descrita para K-l, excepto que se usó la 6~amiñoquinolina (Fluka) en lugar de 3-metil-4-isopropilanilina en el paso (d) , y ee usó clorhidrato de cloruro de 3-picolilo en lugar de clorhidrato de 4-(clorometil) isoqumolina, K-lc, en el paso (e) : HPLC Rt=17.0 mm.; TLC Rf = 0.6 (5 % metanol/cloroformo); R t^H (300 MHz, DMS0-d6) d 10.60 (s, ÍH) , 8.86 (d, 1H, J = 3.3 Hz) , 8.78 (s, ÍH) , 8.63-8.60 (m, 2H) , 8.39 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 8.12-8.04 (m, 2H) , 7.98 (d, ÍH, J = 8.1 Hz) , 7.74-7.70 (m, 2H) , 7.67-7.49 (m, 3H) , 7.37-7.34 (m, ÍH) , 5.32 (S, 2H) ; HRMS (FAB) calculado por C22H17N302 [M + H] + 356.1399, Encontrado 384.1406.
Ejemplo K-9: N- (2-Metil-quinolin-6-il) -3- (piridin-3' il) metoxi-benzamida K-9 El ejemplo K-9, que se obtuvo como un sólido blanco en un rendimiento de 16 %, se preparó de una manera similar a aquella descrita para K-l, excepto que se usó 6-amino-2-metilquinolina (Maybridge) en lugar de 3 -metil -4-isopropilanilina en el paso (d) , y se usó clorhidrato de cloruro de 3-picolilo en lugar de clorhidrato de 4- (clorometil) isoquinolina, K-lc, en el paso (e) : HPLC Rc= 19.9 min.; TLC Rf= 0.2 (3% metanol/cloroformo); RMNXH (300 MHZ, DMSO-d6)d 10.54 (s, ÍH) , 8.77 (d, ÍH, J = 0.7 Hz) , 8.62 (dd, ÍH, J = 4.8, 1.4 Hz) , 8.52 (d, ÍH, J = 1.9 Hz) , 8.26 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 8.05-7.93 (m, 3H) , 7.71-7.69 (m, 2H) , 7.66-7.43 (m, 3H) , 7.36-7.33 (m, ÍH) , 5.32 (s, 2H) , 2.69 (s, 3H) ; RMN 13C (125 MHz, DMS0-d6) d 165.4, 158.1, 157.4, 149.3, 149.2, 144.5, 136.3, 135.8, 132.4, 129.7, 128.5, 126.3, 124.1, 123.6, 122.4, 120.4, 118.1, 116.4, 114.1, 67.3, 24.7; HRMS (FAB) calculado por C23H?9N302 [M+H] + 370.1556, Encontrado 370.1549.
Ejemplo K-10: N- (4-Isopropil-3-metil-fenil) -4-fluoro-3 {isoquinolin-4-il) metoxi-benzamida Se preparó el Ejemplo K-10 de una manera similar a aquella descrita para K-l, excepto que se usó ácido 4-fluoro-3 -hidroxibenzoico en lugar de ácido 3-hidroxibenzoico en el paso (d) : RMNXH (300 MHz, CDC13) d 9.28 (s, ÍH) , 8.63 (s, ÍH),), 8.11 (d, ÍH, J = 8.23 Hz) 8.05 (d, ÍH, J = 8.11 Hz) , 7.79 (m, 2H) , 7.68 (m, 2H) , 7.40 (m, 3H) , 7.22 (m, 2H) , 5.60 (s, 2H) , 3.12 (br, ÍH) , 2.35 (s, 3H) , 1.22 (d, 6H, J = 6.9 Hz) . MS (FAB) m/z 429 [M + H] + . Análisis calculado por C27H25FN2O2 • 0.8H2O: C, 73.22; H, 6.05; N, 6.33. Encontrado: C, 73.21;H,5.73;N,6.19.
Ejemplo K-ll N- (4-Isopropil-3-metil-fenil) -4-metil-3- (isoquínolin-4-il) metoxi-benzamida Se preparó el Ejemplo K-ll de una manera similar a aquella descrita para K-l, excepto que se usó ácido 4 -metil-3-hidroxibenzoico en lugar de ácido 3-hidroxíbenzoico en el paso (d) : RMNXH (300 MHz, CDC13) d 9.29 (s, 1H) , 8.67 (s, ÍH),), 8.07 (s, ÍH, ) 8.04 (s, ÍH) , 7.80-7.64 (m, 4H) , 7.46-7.30 (m, 4H) , 7.23 (m, ÍH) , 5.54 (s, 2H) , 3.19-3.06 (m, ÍH) , 2.36 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 1.23 (d, 6H, J = 6.84 Hz) . MS (ESI) m/z 425 [M + H]+. Análisis calculado por C28H2sN202: C, 79.22; H, 6.65; N, 6.60. Encontrado: C, 79.27; H, 6.74; N, 6.60.
Ejemplo K-12: N- (4-Isopropil-3-metil-fenil) -4-cloro-3- (isoquinolin-4-il) metoxi-benzamida Se preparó el Ejemplo K-12 de una manera similar a aquella descrita para K-l, excepto que se usó ácido 4-cloro-3-h?drox?benzoico en lugar de ácido 3 -hidroxibenzoico en el paso (d) : RMNXH (300 MHz, CDCI3) d 9.30 (br, S,1H), 8.70 (br, s, ÍH) , ), 8.14-8.04 (m, 2H) , 7.82-7.65 (m, 4H) , 7.50-7.32 (m, 4H) , 7.23 (m, ÍH) , 5.61 (s, 2H) , 3.13 (m, ÍH) , 2.36 (s, 3H) , 1.23 (d, 6H, J = 6.89 Hz) . EIMS m/z 444 [M+] . Análisis calculado por C27H25CIN202 : C, 72.88; H, 5.66; N, 6.30. Encontrado: C, 72.86; H, 5.71; N, 6.24.
Ejemplo L-1: 3- (6-Aminopiridin-3-il)me~oxi-N- (4-Isopropil-3- metil-fenil) -benzamida DEAD PPh3 THF NaO-tBu Dioxano, 80°C •"«- JCG* TFA L-1; R = H (a) Una solución de ácido 6-cloronicotínico (Aldrich, 10.0 g, 63.7 mmol, 1.0 equivalente) en dioxano (300 mL) se trató con una solución 1.0 M de borano en THF (320 mL, 329 mmol 5.0 equivalente) a temperatura ambiente. La solución naranja resultante se agitó durante 1 hora y entonces se calentó a 75°C. Después de 2.5 horas, la reacción se enfrió rápidamente con etanol (100 mL) , y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se agitó en HCl 1.2 M (350 mL) y el pH se ajustó subsecuentemente a 9 con NaOH. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (200 mL) , salmuera (200 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite amarillo (23.4 g) . El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando 30-60% de acetato de etilo/ciclohexano para dar (6-cloropiridin-3- il) metanol, L-la, como un sólido cristalino, blanco (5.0 g, 54 %) : HPLC Rt= 2.9 min.; TLC Rf= 0.5 (5 % métanol/diclorometano) ; RMNXH (300 MHz, DMSO-de) d 8.35 (d, ÍH, J = 1.9 Hz) , 7.79 (dd, ÍH, J = 8.2, 2.4 Hz) , 7.48 (d, ÍH, J = 8.2 Hz) , 5.42 (t, ÍH, J = 5.6 Hz) , 4.53 (d, 2H, J = 5.7 Hz) ; RMN 13C (75 MHz, DMSO-dff) d 148.9, 148.4, 138.5, 137.6, 124.2, 60.2; MS (ESI) m/z 144 [M + H]+. (b) Una solución de (6-cloropiridin-3-il) - metanol, L-la, (186 mg, 1.3 mmol, 1.0 equivalente), 3- hidroxi-N- (4-isopropil-3-metil-fenil) -benzamida, K-ld, (350 mg, 1.3 mmol, 1.0 equivalente) y trifenilfosfina (1.0 g, 3.9 mmol, 3.0 equivalente) en THF (15 mL) se protege de la luz y se trata con azodicarboxilato de dietilo (0.62 mL, 3.9 mmol, 3.0 equivalente). Después de 18 horas, la solución amarillo claro resultante se vertió en salmuera al 50 % (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de un tapón de gel de sílice y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite amarillo (2.6 g) . El producto crudo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice usando 5-10 % de acetato de etilo/45 % de ciclohexano/diclorometano para dar 3- (6-cloropiridin-3-il)metoxi-N- (4-isopropil-3-metil-fenil) -benzamida, L-lb, como un sólido blanco (380 mg, 74 %) : HPLC Rt= 16.2 min.; TLC Rf= 0.4 (30 % de acetato de etilo/ciclohexano) ; RMN^H (300 MHz, DMSO-d6) d 10.07 (s, ÍH) , 8.56 (d, 1H, J = 2.3 Hz) , 7.99 (dd, ÍH, J = 8.2, 2.4 Hz) , 7.60-7.44 (m, 6H) , 7.27-7.19 (m, 2H) , 5.25 (s, 2H) , 3.31-3.03 (m, ÍH) , 2.29 (s, 3H) , 1.18 (d, 6H, J = 6.9 Hz) ; RMN 13C (75 MHz, DMSO-de) d 165.1, 158.2, 150.2, 149.6, 142.2, 139.8, 136.8, 136.7, 135.0, 132.4, 130.0, 125.0, 124.6, 122.5, 120.7, 118.8, 118.2, 114.2, 66 . 6 , 28.7, 23.5, 19.5; MS (ESI) m/z 393 [M -H]". (c) Una solución de 3- (6-cloropiridin-3-il)metoxi-N- (4-isopropil-3-metil-fenil) -benzamida, L-lb, (300 mg, 0.76 mmol, 1.0 equivalente), 4 -metoxibencilamina (Aldrich, 0.12 mL, 0.91 mmol, 1.2 equivalente), acetato de paladio (Strem, 6.8 mg, 0.03 mmol, 4 mol %) , y CyMAPl (J. Am, Chem. Soc. 1998, 120, 9722-23, 11.8 mg, 0.03 mmol, 4 mol %) en dioxano (10 mL) se trató con ter-butóxido de sodio (169 mg, 1.82 mmol, 1.4 equivalente). La solución naranja resultante se calentó a 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en salmuera al 50 % (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de un tapón de gel de sílice y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite amarillo (330 mg) . El producto crudo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice usando 45 % de acetato de etilo/ciclohexano para dar, a partir de MTBE, N- (4-isopropil-3-metil-fenil) -3- [6-{ (4-metoxibencil) -amino}piridin-3il-metoxi] -benzamida, L-lc, como un sólido blanco (189 mg, 50 %) : HPLC Rt =14.7 min.; TLC Rf= 0.4 (4 % metanol/diclorometano); RMNXH (300 MHz, DMSO-d¿) d 9.43 (s, ÍH) , 7.74 (s, ÍH) , 7.27-7.18 (m, 3H) , 7.02-6.82 (m, 6H) , 6.70-6.62 (m, 4H) , 6.41 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 4.79 (s, 2H) , 4.32 (d, 2H, J = 5.5 Hz) , 3.69 (s, 3H) , 2.97-2.90 (m, ÍH) , 2.13 (s, 3H) , 1.05 (d, 6H, J = 6.7 Hz) ; RMN 13C (75 MHz, DMSO-dg) d 169.9, 158.4, 158.3, 157.0, 147.4, 144.8, 140.4, 138.0, 137.2, 135.7, 132.7, 129.0, 128.8, 125.8, 125.3, 120.8, 119.2, 116.7, 115.5, 113.9, 108.2, 55.4, 50.7, 44.0, 28.7, 23.3, 19.2; MS (ESI) m/z 494 [M - H] " . (d) Una solución de N-4- (isopropil-3-metil- fenil) -3 [6{ (4-metoxibencil) amino}piridin-3- ilmetoxi] benzamida, L-lc, (120 mg, 0.24 mmol) en ácido trifluoroacético (6 mL) se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la solución rojo cereza resultante se concentró bajo presión reducida y se extrajo con bicarbonato de sodio al 50 % (25 mL) y acetato de etilo (3 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio al 5 % (50 mL) , salmuera (50 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite claro (132 mg) . El producto crudo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice usando 5 % de metanol/cloroformo con hidróxido de amino al 0.1 % para dar, 3- (6-amino-piridin-3-il)metoxi-N- (4 -isopropil-3- metil-fenil) -benzamida, L-1, como un sólido blanco (75 mg, 82 %) : p.f. 78-81°C; HPLC Rt = 12.1 min.; TLC Rf= 0.4 (8% metanol/cloroformo); RMNXH (300 MHz, DMS0-d6) d 9.32 (s, ÍH) , 7.54 (d, ÍH, J = 2.0 Hz) , 7.13 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz) , 6.90-6.71 (m, 2H) , 6.58 (d, ÍH, J =1.5 Hz) , 6.54-6.47 (m, 4H) , 6.23 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 5.70 (s, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 2.94-2.78 (m, ÍH) , 2.02 (s, 3H) , 0.94 (d, 6H, J = 6.8 Hz) ; MS (ESI) m/z 494 [M - H] " . Análisis calculado por C23H25 302 • 0.4 hexano: C, 74.42; H, 7.52; N, 10.25. Encontrado: C, 74.09; H, 7.49; N, 10.00.
Ejemplo M-l: 3- (6-Aminopiridin-3-il) metoxi-N- (2-metil- quinolin-6-il) -benz-amida (a) Una mezcla de ácido 6-cloronicotínico (Aldrich, 5.0 g, 31.6 mmol, 1.0 equivalente), agua (10 ml) y etanol (35 mL) se trató con azida sódica (2.15 g, 33.8 mmol, 1.1 equivalente). La solución naranja se calentó a 75°C. Después de 18 horas, el solvente se removió bajo presión reducida y la suspensión espesa, blanca, resultante, se evaporó repetidamente con tolueno para dar la mezcla de ácido 6-azido-nicotínico/NaCl , cruda, M-la, como un sólido blanco (6.9 g, 98%): TLC Rf 0.2 (6% de metanol/diclorometano c/0.1% de ácido acético); RMNXH (500 MHz, DMSO-de) d 9.41 (s, ÍH) , 7.98 (s, ÍH) , 7.97 (s, ÍH) . (b) Una mezcla de ácido 6-azidonicotínico/NaCl , M-la, (6.9 g. 31.1 mmol), y cloruro de tionilo (100 ml) se calentó a 75°C. Después de 2 horas, la sal cruda del clorhidrato de cloruro de ácido se obtuvo al remover el cloruro de tionilo bajo presión. La suspensión espesa resultante se evaporó de tolueno y entonces se adiciono a una suspensión espesa de isopropanol (100 ml) y borohidruro de sodio a -10°C. La suspensión espesa, amarilla, resultante se calentó a temperatura ambiente durante varias horas y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido amarillo (2.3 g) . El producto crudo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice usando 1-3% de metanol/diclorometano para dar 6-azidopiridin-3-il) -metanol , M-lb como un sólido blanco (850 mg, 18%) TLC Rf = 0.4 (5% metanol/cloroformo); RMNXH (500 MHz,' DMSO-d6) d 9.14 (s, ÍH) , 8.19 (d, ÍH, J = 9.0 Hz) , 7.84 <dd, ÍH, J = 9.4, 1.0 Hz) , 5.67 (t, ÍH, J = 5.6 Hz) , 4.66 (d, 2H, J = 5.6 Hz) . (c) Una solución de 6-azidopiridin-3-il) - metanol, M-lb, (350 mg, 2.3 mmol, 1.0 equivalente) en THF (25 ml) se enfrió a -78°C y se trató con cloruro de mesilo 265 µl, 3.4 mmol, 1.5 equivalentes). Después de 60 minutos a -78°C, la solución se trató con trietilamina (0.70 ml , 5.1 mmol, 2.2 equivalentes.), y la mezcla de reacción se calentó a -20°C durante 2.5 0 horas. La mezcla de reacción nublosa, resultante se monitoreo por TLC (3% de metanol/diclorometano) , que dio solo el producto (Rf 0.4) y no material de inicio (Rf 0.2). Para obtener una mezcla analítica, se diluyó una alícuota de la mezcla de reacción en acetato de amonio 5 al 25% y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar metanosulfonato de (6- azidopiridin-3-il) metilo, M-lc como un sólido café 0 claro: TLC Rf = 0.6 (5% de metanol/cloroformo); RMNXH (500 MHz, DMS0-d6) d 9.5 (s, ÍH) , 8.30 (d, ÍH, J = 9.4 Hz) , 7.94 (d, ÍH, J = 9.6 Hz) , 5.46 (s, 2H) , 3.35 (s, 3H) . (d) Una solución de ácido 3 -acetoxibenzóico (Aldrich, 1.8 g, 9.9 mmol, 1.0 eq) y 6-amino-2-5 metilquinolina (Avocado, 1.6 g, 9.9 mmol, 1.0 eq) en ^"S*-^ <*st* 185 acetato de etilo (50 ml) se trató con una solución de clorhidrato de 1- (3-dimetilaminoprop?l) -3- etilcarbodiimida (2.3 g, 11.8 mmol, 1.2 eq) en, diclorometano (50 ml) . Después de 18 horas, la suspensión espesa, café claro, resultante se vertió en bicarbonato de sodio al 5% (200 ml) y se extrajo con 10% de alcohol isopropílico/cloroformo (3 x 150 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 ml) , se secaron sobre sulfate de magnesio, y se 10 filtraron a través de un tapón de gel de sílice y se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido amarillo (2.8 g) . El producto crudo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice usando 1-2 % de diclorometano para dar un producto impuro como un sólido 15 amarillo (6 g) . El producto impuro se lavó con MTBE y los sólidos se recolectaron para dar 3-acetoxi-N- (2- met?l-quinolin-6-il) benzamida, M-ld, como un sólido amarillo claro (2.3 g, 84%): HPLC Rf = 11.2 min.; TLC Rf = 0.3 (3% de metanol/diclorometano); RM^H (300 MHz, DMSO- 20 d6) d 10.40 (s, ÍH) , 8.29 (d, ÍH, J = 2.2 Hz) , 8.04 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 7.83-7.72 (m, 3H) , 7.59 (t, ÍH, J = 1.8 Hz) , 7.45 (t, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.24 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 2.48 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 321 [M + H]+. (e) Una solución de 3-acetoxi-N- (2-metil- 5 quinolm-6-?l) benzamida, M-ld, (2.2 g, 6.9 mmol, 1.0 eq) en metanol (65 mL) y THF (60 mL) se trató con una solución de carbonato de potasio (4.8 g, 34.5 mmol, 5.0 eq) en agua (45 mL) . Después de 3.0 horas la mezcla de reacción nubosa se concentró bajo presión reducida y se extrajo con agua (100 ml) y acetato de etilo (3 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 ml) , se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido amarillo claro (2.0 g) . El producto crudo se lavó con diclorometano y los sólidos se recolectaron para dar 3-hidroxi-N- (2-metil-quinolin-6-il) -benzamida, M-le, como un sólido amarillo claro (1.6 g, 83%): HPLC Rt = 9.5 min.; TLC Rf= 0.3 (5% metanol/diclorometano); RMNXH (300 MHz, DMSO-de) d 10.43 (s, ÍH) , 9.78 (s, ÍH) , 8.47 (d, ÍH, J = 2.2 Hz) , 8.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 8.00-7.87 (m, 2H) , 7.44-7.32 (m, 4H) , 7.01-6.98 (m, 1H) , 2.64 (s, 3H) ; RMN 13C (75 MHz, DMSO-d5)d 166.2, 157.7, 157.6, 144.8, 136.8, 136.6, 136.1, 129.8, 128.8, 126.7, 124.4, 122.8, 119.0, 118.6, 116.6, 114.9, 25.0; MS (ESI) m/z 279 [M + H]+. (f) Una mezcla de 3 -hidroxi-N- (2-metil-quinolin-6-il) -benzamida, M-le (0.64 g, 2.3 mmol, 1.0 eq) y carbonato de cesio (3.0 g, 9.2 mmol, 4.0 equivalente) en acetona (45 mL) se trató con metansulfonato de (6-azidopiridin-3-il)metilo no purificado, M-lc, (524 mg, 2.3 mmol, 1.0 equivalente) . Después de 18 horas a 50°C, la suspensión espesa rosa, resultante se vertió en bicarbonato de sodio al 5% (400 ml) y se extrajo con 5% de alcohol ísopropílico/cloroformo (3 x 300ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido amarillo claro (0.99 g) . El producto crudo se lavó con éter dietílico y los sólidos se recolectaron para dar 3- (6-azidopiridin-3-il)metoxi-N- (2-metil-qu?nolin-6-il) -benzamida, M-lf, como un sólido amarillo claro (0.87 g, 92%): HPLC Rt = 11.7 min.; TLC f * 0.5 (5% metanol/diclorometano); RMN1!! (500 MHz, DMSO-d¿) d 10.51 (s, ÍH), 9.53 (s, ÍH) , 8.46 (d, ÍH, J = 2.0 Hz), 8.30 (d, ÍH, J = 9.2 Hz), 8.21 (d, ÍH, J = 9.0 Hz) , 8.02-7.98 (m, ZR) , 7.91 (d, ÍH, J = 9.1 Hz) , 7.72 (s, ÍH) , 7.66 (d, ÍH, J = 7.8 Hz), 7.54 (t, ÍH, J = 8.0 Hz) , 7.40 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.36 (dd, ÍH, J = 8.2, 2.0 Hz) , 5.40 (s, 2H) , 2.51 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 411 [M + H]+. (g) Una solución de 3- (6-azidopiridin-3-il)metoxi-N- (2-metil-quinolm-6-il) -benzamida, M-lf, (58 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq) en etanol anhidro (20 L) se trató con cloruro de estaño (II) dihidratado (158 mg, 0.70 mmol, 5.0 eq) y se calentó a 70°C. Después de 18 horas, la solución amarillo claro se concentró bajo presión reducida y se trató con una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 ml) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar una espuma blanca (60 mg) . El producto crudo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice usando 5% de metanol/cloroformo para dar 3- (6-aminopíridin-3-il)metoxi-N- (2-metil-quinolin-6-il) -benzamida, M-l, como un sólido blanco (23 mg, 42%): p.f. 189-192°C; HPLC Rt = 11.4 min.; TLC Rf = 0.3 (5% metanol/cloroformo); RMNXH (500 MHz, DMSO- d6) d 10.48 (s, ÍH) , 8.49 (d, ÍH, J = 2.0 Hz) , 8.22 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 8.05 (d, ÍH, J = 1.8 Hz) , 8.00 (dd, ÍH, J = 9.1, 2.2 Hz) , 7.92 (d, ÍH, J = 9.1 Hz) , 7.64-7.41 (m, 4H) , 7.41 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 7.26 (dd, 1H, J = 8.2, 1.9 Hz) , 6.49 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 6.05 (s, 2H) , 5.01 (s, 2H) , 2.66 (S, 3H) ; MS (ESI) m/z 385 [M + H]+. Análisis calculado por C23H2oN4?2 • 0.5 H0: C, 70.21; H, 5.38; N, 14.24. Encontrado: C, 70.42; H, 5.34; N, 13.85.
Ejemplo N-l: 3- (6-Acetilaminopiridin-3-il) metoxi-N- (2-metil- quinolin-6-il) benzamida Una suspensión turbia de 3- (6-amino-piridin-3- il ) metoxi -N- (2 -metil-quinolin-6-il) -benzamida, M-l, (40 mg, 0.10 mmol) en anhídrido acético (5 mL) , THF (5 mL) y diclorometano (3 mL) se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la solución amarilla resultante se concentró bajo presión reducida y se corrió con tolueno para dar un sólido amarillo (56 mg) . El producto crudo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice usando 3-10% de metanol/diclorometano para dar 3- [6- (acetilaminopiridin-3-il) metoxi-N- (2-metil-quinolin-6-il) - benzamida, N-l, como un sólido blanco (40 mg, 91 %) : HPLC Rt = 11.5 min.; TLC Rf = 0.5 (8 % metanol/cloroformo); RMN.? (300 MHz, DMSO-d6)d 10.63 (s, ÍH) , 10.56 (s, ÍH) , 8.54 (s, 1H) , 8.50 (s, ÍH) , 8.29 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 8.18 (d, ÍH, J = 8.6 Hz) , 8.07-7.95 (m, 3H) , 7.71-7.67 (m, 2H) , 7.56 (t, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.47 (d, ÍH, J = 8.1 Hz) , 7.35 (d, ÍH, J = 7.2 Hz) , 5.25 (s, 2H) , 2.71 (s, 3H) , 2.71 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 427 [M + H]+. Análisis calculado por C25H22N403 • 0.1 H0: C, 70.11; H, 5.23; N, 13.08. Encontrado: C, 69.71; H, 5.33; M, 12.82.
Ejemplo N-2: 3- (6-Acetilaminopiridin-3-il) metoxi-N- (4- Isoprop?l-3-metil-fenil) -benzamida N-2 Una solución clara de • 3- (6-amino-piridin-3-il)metox?-N- (4-isopropil-3-metil-fenil)benzamida, L-1, (30 mg, 0.08 mmol) en anhídrido acético (1.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución clara resultante se concentró bajo presión reducida y se corrió con tolueno para dar un aceite claro. El producto crudo se extrajo con bicarbonato de sodio al 5 % (25 mL) y acetato de etilo (3 x 25 mL) . Los extractos combinados de acetato de etilo se secaron usando salmuera (25 mL) y sulfato de magnesio para dar un aceite claro (30 mg) , que se identificó como 3- (6-diacetilamino-piridin-3-il) metoxi-N- (4-isopropí1-3-metil-fenil) -benzamida por MS (ESI) (m/z 460) . Después de la purificación por cromatografía radial sobre gel de sílice, el compuesto desacetilado (24 mg, 0.05 mmol, 1.0 equivalente) se disolvió en metanol (0.5 mL) y se trató con carbonato de calcio (10 mg, 0.1 mmol, 2.1 equivalente) y agua (0.5 mL) . La suspensión espesa, blanca, resultante se calentó a 60°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (0.5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron cbn salmuera (50 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite claro (40 mg) . El producto crudo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice usando 2-5 % de metanol/diclorometano para dar 3- (6-acetilaminopiridin-3- il) metoxi-N- (4-isopropil-3-metil-fenil) -benzamida, N-2, como un sólido blanco (20 mg, 61 %) : p.f. 98-101°C: HPLC Rt = 12.4 min.; RMNXH (300 MHz, DMS0-d6)d 1C.51 (s, ÍH) , 9.54 (s, 1H) , 8.19 (s, ÍH) , 8.06 (d, ÍH, J = 8.2 Hz) , 7.72 (d, ÍH, J - 8.3 Hz) , 7.11-6.97 (m, 3H) , 6.82-6.71 (m, 4H) , 5.04 (s, 2H) , 3.08 3.01 (m, ÍH) , 2.22 (s, 3H) , 2.13 (s,'3H), 1.13 (d, 6H, J = 6.7 Hz) ; MS (ESI) m/z 418 [M + H]+. Análisis calculado por C25H27N303 • 0.4 hexano • 0.5 H20: C, 71.39; H, 7.35; N, 9.12. Encontrado: C, 71.11; H, 7.48; N, 8.70.
Ejemplo 0-1: sal del ácido bistrifluoroacético 4-Fluoro-N- (1,2,3,4 tetrahidroquinolin-6-il) -3- (isoquinolin-4-ilmetoxi) -benzamida (a) A una mezcla agitada de ácido 4-fluoro-3- hidroxi-benzoico (0.73 g, 4.7 mmol) y Cs2Co3 (4.58 g, 14.1 ramol) en dioxano/H20 (1:1, 20 mL) se adicionó 1.0 g (4.7 mmol) de 4 -clorometil-isoquinolina*HCl, K-lc. Después del calentamiento a 65°C durante 24 horas, el solvente se removió, se adicionó agua, el pH se ajustó a 6 y la solución se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3) ". Los extractos combinados se lavaron con HCl ÍN. Se formó un precipitado y se filtró y se secó para proporcionar 0.41 g, (29 %) de clorhidrato del ácido 4-fluoro-3- (isoquinolin-4-il) metoxi- benzoico, 0-la como un sólido. RMNXH (300 MHz, DMS0-d6) d 9.84 (s, ÍH) , 8.79 (s, ÍH) , 8.54 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 8.44 (d, J- 8.36 Hz, ÍH) , 8.21 (m, ÍH) , 8.02 (m, 2H) , 7.65 (m, ÍH) , 7.40 (dd, J =11.00, 8.46 Hz, ÍH) , 5.865 (s, 2H) . (b) A una solución enfriada con hielo de 0.45 g (1.85 mmol) de 6- (2, 2 , 2-trifluoroacetilamino) -1,2, 3,4- tetrahidroquinolina (Forbes, et al., J. Med. Chem., 38, 2524 (1995)) en THF (20 ml) se adicionó di -t-butil -dicarbonato (0.89 g, 4.08 mmol). Después del reflujo durante 24 horas, el solvente se removió y el residuo se purificó en gel de sílice usando un gradiente de 0 % a 2 % de acetato de etilo en diclorometano como eluyente para obtener 0.42 g (66 %) de 1- (ter-butoxicarbonil) -6- (2, 2, 2 -trifluoroacetilamino) - 1,2, 3, 4 -tetrahidroquinolina, 0-lb, como un sólido: RMNXH (300 MHz, CDC13) d 7.78 (br s, ÍH) , 7.71 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.43 (d, J = 2.6 Hz, ÍH) , 7.19 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, ÍH) , 3.70 (m, 2H) , 2.77 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 1.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.52 (s, 9H) . (c) A la solución agitada de 0.41 g (1.19 mmol) de 1- (ter-butoxicarbonil) -6- (2,2, 2 -crifluoroacetilamino) - 1, 2, 3,4-tetrahidroquinolina, 0-lb, en metanol (20 ml) se adicionó K2C03 (0.25 g, 1.79 mmol). Después de someter a reflujo durante 24 horas, el metanol se removió, seguido por adición de agua y acetato de etilo. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, y se concentraron para dar 0.228 g (77 %) de 6-amino-1- (ter-butoxicarbonil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina, 0-lc, como un aceite: RMNXH (300 MHz, CDC13) d 7.38 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 6.47 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, ÍH) , 6.39 (m, ÍH) , 3.64 (m, 2H) , 3.40 (brs, ÍH) , 2.65 (t, J = 6 . 6 Hz, 2H) , 1.86 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 1.50, (s, 9H) . (d) Una solución de 0.35 g, (1.17 mmol) de clorhidrato del ácido 4-fluoro-3- (isoquinolin-4-il)metoxi-benzoico, O-la, en S0C12 (5 mL) se agitó y calentó a 60°C durante 3 horas. El cloruro de tionilo se removió bajo presión reducida para proporcionar clorhidrato de ácido de ácido crudo, 0-ld, que se disolvió en dícloro etano (15 ml) bajo argón. La solución se enfrió a 0°C seguido por adición de 0.260 g (1.07 mmol) de 6-amino-l- (ter-butoxicarbonil) -1,2, 3, 4 -tetrahidroquinolina, 0-lc, y diisopropiletilamina (0.3 g, 2.34 mmol). Después de la agitación durante 24 horas, se adicionó diclorometano (15 ml) y la solución se lavó con NaHC03 saturado y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice usando un gradiente de 0 % a 5 % de acetato de etilo en diclorometano como eluyente para obtener 0.190 g (30 %) de 4-fluoro-N- {l- (ter-butoxicarbonil) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il} -3-isoquinolin-4-il-metoxi) -benzamida, O-le. (e) Una solución de 0-le (0.185 g, 0.35 mmol) en HCl 4N en dioxano (5 ml) se agitó durante 6 horas a 0°C. El solvente se removió bajo presión reducida para dar 0.123 g (82%) de clorhidrato 4-Fluoro-N- (1,2, 3,4-tetrahidroquinolin- e-il) -3- (isoquinolin-4-il-metoxi) -benzamida como un sólido. Este producto se purificó adicionalmente en HPLC de fase invertida C18-semipreparativa con 5 a 95 % de acetonitrilo/agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.1% para proporcionar la sal del ácido bístrifluoroacético de 4 -fluoro-N- (1,2, 3,4-tetrahidroquinolin-6-il) -3- (isoquinolin-4-il-metoxi) -benzamida, C-l: RMN-'? (300 MHz, DMSO-de)d 10.59 (s, ÍH) , 9.81 (s, ÍH) , 8.83 (s, ÍH) , 8.52 (d, ÍH, J = 8.37 Hz) 8.45 (d, ÍH, J = 8.59 Hz) , 8.24-8.17 (m, 2H) , 8.01 (dd, ÍH, J = 7.35 Hz, J = 7.6 Hz) , 7.79-7.70 (m, 3H) , 7.43 (dd, ÍH, J = 10.87 Hz, J = 10.7 Hz) , 7.25 (d, 1H, J = 8.46 Hz) , 5.93 (s, 2H) , 3.73-3.64 (m, 1H) , 3.52-3.45 (m, ÍH) , 3.37-3.35 (m, ÍH) , 2.87-2.83 (m, 2H) , 2.02-1.94 (m, 2H) . MS (ESI) m/z 428 [M]+. Análisis calculado por C26H22FN3?2 • 2 CF3 C02H • 0.8 H20: C, 53.78; H, 3.85; N, 6.27. Encontrado: C, 53.58; H, 4.00; N, 6.20.
Ejemplo 0-2: sal del ácido trifluoroacético N- (2 , 2-Difluoro-benzo [1, 3]dioxol-4-il) -3- (2-isoquinolin-4-il-etil) -benzamida Se preparó el Ejemplo 0-2 de una manera similar a aquella descrita para 0-1, excepto que se usó 4-amino- (2, 2-difluoro-benzo [1, 3] dioxol en lugar de 6-amino-l- (ter-butoxicarbonil) -l, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolina, y se usó ácido 3- {2- (isoquinolin-4-il) etiljbenzoico, S-le (del ejemplo S-1 posterior), en lugar de ácido 4-fluoro-3- (isoquinolin-4-iDmetoxi-benzoico, 0-la, en el paso (d) , y el paso de desprotección final no fue necesario: RMNXH (300 MHz, DMSO-de) d 10.70 (s, 1H) , 9.88 (s, ÍH) , 8.63-8.51 (m, 3H) , 8.26 (dd, ÍH, J = 8.3 Hz, J = 8.5 Hz) , 8.05 (m, 2H) , 7.87 (m, ÍH) , 7.62-7.43 (m, 2H) , 7.31-7.25 (m, 3H) , 3.62-3.51 (m, 2H) , 3.17-3.09 (m, 2H) . MS (ESI) m/z 433 [M] + . Análisis calculado por C25H18F2N2O3 • C2F3OOH: C, 59.35; H, 3.50; N, 5.31. Encontrado: C, 59.35; H, 3.60; N, 5.12.
Ejemplo 0-3: sal del ácido bistrif luoroacético 4-Fluoro-N-(2 -metil-1, 2, 3,4-tetrahidroqumolin-6-il) -3- (iso-quinolin-4-il -metoxi) -benzamida Se preparó el Ejemplo 0-3 de una manera similar a aquella descrita para 0-1, excepto que se usó 6-amino-l-(ter-butoxicarbonil) -2-metil-l, 2, 3 , 4 -tetrahidroquinolina en lugar de 6-amino-l- (ter-butoxicarbonil) -1, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolina en el paso (d) : RM ^? (300 MHz, DMS0-d6)d 10.15 (s, ÍH) , 9.54 (s, ÍH) , 8.73 (s, ÍH) , ) , 8.35-8.26 (m, 2H) , 8.04-7.98 (m, 2H) , 7.86 (dd, ÍH, J = 7.12 Hz, J = 7.08 HZ) , 7.67-7.62 (m, ÍH) , 7.52-7.49 (m, 2H) , 7.41 (dd, ÍH, J =10.96 Hz, J =10.99 Hz) , 6.90 (d, ÍH, J = 8.37 Hz) , 5.78 (s, 2H) , 3.46 (m, 1H) , 2.87-2.68 (m, 2H) , 2.01-1.97 (m, ÍH) , 1.69-1.63 (m, ÍH) , 1.27 (d, 3H, J = 6.41 Hz) . MS (ESI) /z 442 [M]+. Análisis calculado por C27H24FN302 • 2 CF3C02H: C, 56.61; H, 3.91; N, 6.28. Encontrado: C, 55.51; H, 3.88; N, 6.22.
SfidSfe ¿ÍA^¿jia^|iA?^? Ejemplo P-l: N' - {4- [3- (4-Isopropil-3-metil-fenilcarbamoil) fenoxi NaBH, EtOH (a) Una solución de 4-bromoisoquinolina (Aldrich, 7.7 g, 37.0 mmol, 1.0 equivalente) y ácido perrhénico (70 % en H20 33 µL, 0.2 mmol, 0.5 % en mol) en diclorometano (20 L) se trató con bis (trimetilsilil) peróxido (Gelest, 99 g, 55.5 mmol, 1.5 equivalente). Después de 18 horas, la suspensión amarilla resultante se enfrió a 0°C y se diluyó con cliclohexano (30 mL) . Los sólidos se recolectaron y lavaron con ciciohexano frió para dar N-óxido de 4- bromoisoquinolina, P-la, como un sólido amarillo (7.1 g, 86 %) : HPLC Rt = 7.7 min.; TLC Rf = 0.5 (5 % de metanol/diclorometano); RMNXH (300 MHz, DMSO-de) d 8.97 (s, ÍH) , 8.58 (d, ÍH, J = 1.7 Hz) , 7.97-7.87 (m, 2H) , 7.74-7.67 (m, 2H) ; RMN 13C (75 MHz, DMS0-d6)d 138.6, 135.5, 130.6, 130.2, 129.6, 127.4, 126.0, 125.7, 120.1; MS (ESI) /z 224/226 [M + H] + (b) Una suspensión amarilla de N-óxido de 4- bromoisoquinolina, P-la, (6.9 g, 30.8 mmol. 1.0 equivalente) en 1, 2-d?cloroetano (60 mL) se trató con oxicloruro de fósforo (Aldrich, 9.0 mL, 96.4 mmol, 1.8 equivalente) y se calentó a 80 °C. Después de 1.5 horas, la suspensión verde resultante se vertió cuidadosamente en una solución fría de bicarbonato de sodio saturado al 50 % (500 L) y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 300 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (200 mL) , salmuera (200 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido café claro (6.8 g) . El producto crudo se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando éter al 5 %/ciclohexano para dar 4-bromo-l-cloro-isoquinolina, P-lb, como un sólido blanco (5.7 g, 77 %) : HPLC Rf = 15.4 min.; TLC Rf = 0.4 (éter al 5 %/ciclohexano) ; HPLC Rt = 15.4 nin.; TLC Rf= 0.4 (5% éter/ciclohexano) ; RMNaH (300 MHz, DMSO-d6) d 8.68 (s, ÍH) , 8.42 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 8.26 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 8.15 (t, ÍH, J = 7.6 Hz) , 8.02 (t, ÍH, J = 7.6 Hz) ; RMN 13C (75 MHz, DMSO-d^d 150.4, 143.0, 135.8, 133.8, 130.8, 127.3, 126.8, 126.5, 119.0; MS (ESI) m/z 242/244 [M + H]+. (c) l-Cloro-isoquinolina-4-carbaldehído, P-lc, que se obtuvo como un sólido blanco en un rendimiento de 95 %, se preparó de una manera similar a aquella descrita para isoquinolina-4-carbaldehído, K-la, en el ejemplo K-l, excepto que se usó 4-bromo-l-cloro-isoquinolina, P-lb, en lugar de 4-bromoisoquinolina: HPLC Rt = 11.9 min.; TLC Rf = 0.6 (20 % de acetato de etilo/ciclohexano) ; RMNXH (300 MHz, DMSO-dg) d 10.40 (s, ÍH) , 9.15 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 8.93 (s, ÍH) , 8.46 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 8.12 (t, ÍH, J = 7.1 Hz) , 8.00 (t, ÍH, J = 7.8 Hz) ; RMN 13C (75 MHz, DMSO-d*) d 193.6, 156.5, 151.4, 134.8, 133.9, 130.4, 126.9, 126.0, 124.9, 124.6; MS (ESI) /z 192 [M + H]+. (d) (l-cloro-isoquinolin-4-il) -metanol, P-ld, que se obtuvo como un sólido blanco en un' rendimiento de 96 %, se preparó de una manera similar a aquella descrita para isoquinolin-4-il-metanol, K-lb, excepto que se usó 1-cloro- isoquinolina-4-carbaldehído, P-lc, el lugar de ísoquinolina- 4-carbaldehído, K-la: HPLC Rt = 9.0 min.; TLC Rf = 0.2 (2 % de metanol/diclorometano); RMNXH (300 MHz, DMSO-de) d 8.52 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 8.50 (s, ÍH) , 8.42 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 8.15 (t, ÍH, J = 7.6 Hz) , 8.05 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 5.71 (br S, ÍH) , 5.15 (s, 2H) ; RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6)d 150.1, 140.0, 136.0, 131.9, 131.8, 129.3, 126.3, 125.8, 124.6, 59.0; MS (ESI) m/z 194 [M + H]+. (e) 3- (l-Cloro-isoquinolin-4-ilmetoxi) -N- (4- isopropil- 3 -metil -fenil) -benzamida, P-le, que se obtuvo como un sólido blanco en un rendimiento de 64 %, se preparó de una manera similar a aquella descrita para 3- (6- cloropiridin-3-il) metoxi-N- (4-isopropil-3-metil-fenil) - benzamida, L-lb, excepto que se usó (l-cloro-isoqumolin-4- il-) -metanol, P-ld, el lugar de (6-cloropiridin-3-il) - metanol, L-la: HPLC Rt = 18.0 min.; TLC Rf = 0.5 (5 % de acetato de etilo/45 % de diclorometano/ciclohexano) ; RMN'? (300 MHz, DMSO-d6)d 10.06 (s, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) , 8.38 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 8.25 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 8.01 (t, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7,90 (t, ÍH, J = 8.2 Hz) , 7.68 (s, ÍH) , 7.61-7.46 (m, 4H) , 7.35 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 5.65 (s, 2H) , 3.12-3.05 (m, ÍH) , 2.29 (s, 3H) , 1.17 (d, 6H, J = 6.9 Hz) ; RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6)d 165.1, 158.4, 151.5, 142.2, 141.9, 136.8, 136.7, 136.3, 135.0, 132.6, 130.0, 129.8, 127.1, 126.6, 126.1, 125.0, 124.7, 122.5, 120.8, 118.9, 118.3, 114.3, 65.6, 28.7, 27.2, 23.5, 19.4; MS (ESI) m/z 443 [M - H]~. (f) Una mezcla de 3- (l-cloro-isoquinolm-4- ilmetoxi) -N- (4-isopropil-3-metil-fenil) -benzamida, P-le, (50 g, 0.11 mmol, 1.0 equivalente), carbazato de ter-butilo (75 mg, 0.56 mmol, 5.0 equivalente) y ácido para-toluenosulfónico monohidratado (31 mg, 0.16 mmol, 1.5 equivalente) en alcohol isopropílico (1.5 mL) se calentó a 60°C. Después de 4.5 horas, la suspensión blanca resultante se vertió en bicarbonato de sodio al 5 % (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua (25 mL) , citrato de sodio (0.5 M, pH 4.5, 25 mL) , agua (25 mL) y salmuera (25 mL) . Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite claro (90 mg) . El producto crudo se purificó por cromatografía radial en gel de sílice usando 2-3 % de metanol/diclorometano para dar, a partir del éster ter-butílico de metilo, el éster ter-butílico del ácido N' -{4- [3- (4-isopropil-3-metíl-fenilcarbamoil) fenoximetil] -isoquinolin-1-il} -hidrazinacarboxílico, P-l como un sólido blanco (55 mg, 93 %) : p.f. 125-129°C; HPLC Rt = 16.5 min.; TLC Rf = 0.5 (4 % de metanol/diclorometano); RMNXH (300 MHz, OMS0-d6) d 10.04 (s, ÍH) , 9.35 (S, ÍH) , 8.78 (s, ÍH) , 8.33 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 8.10 (s, ÍH) , 7.96 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 7.76 (t, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.64-7.27 (m, 7H) , 7.20 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 5.41 (s, 2H) , 3.09-3.05 (m, ÍH) , 2.29 (s, 3H) , 1.40 (s, 9H) , 1.17 (d, 6H, J = 6.8 Hz) ; RMN 13C (75 MHz, DMSO-de) d 165.8, 159.4, 157.2, 155.6, 143.8, 141.5, 137.1, 136.3, 136.1, 135.6, 131.2, 130.2, 127.1, 125.7, 124.2, 122.4, 122.3, 119.7, 119.0, 118.6, 118.5, 117.8, 113.9, 81.9, 67.3, 29.3, 28.6, 27.3, 23.6, 19.8; MS (ESI) m/z 541 [M + H] + . Análisis calculado por C32H36N404 • 0.25 hexano: C, 71.57; H, 7.08; N, 9.97. Encontrado: C, 71.38; H, 7.18; N, 9.66.
Ejemplo Q-l: N- (4-Isopropil-3-metil-fenil) -3- {l- [N* - (3- metoxi-benzil-ideno) -hidrazino] -isoquinolin-4-ilmetoxi} - benzamida A una solución del éster ter-butílico del ácido N' - {4- [3- (4-isopropil-3-metil-fenilcarbamoil) -fenoximetil] - isoquinolin-1-il} -hidrazinacarboxílico, P-l, (94 mg, 0.21 mmol), 1.0 equivalente) en diclorometano (2.0 mL) se trató con ácido trifluoroacético (0.5 mL) . Después de 1.5 horas, la solución amarilla resultante se vertió cuidadosamente en bicarbonato de sodio al 5 % (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentro bajo presión reducida para dar un sólido amarillo (97 mg) . El producto crudo se disolvió en alcohol etílico (4 mL) y se trató con ácido acético con (3 gotas), y 3-metoxibezaldehido (Aldrich, 40/.L, 0.32 mmol, 1.5 equivalente) . Después de 18 horas, la suspensión amarilla resultante se vertió en bicarbonato de sodio al 5 % (25 mL) la capa acuosa se diluyo con salmuera (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavador con salmuera (50 mL) se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para dar un residuo amarillo (128 mg) . El producto crudo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice usando 1-2 % de metanol/diclorometano para dar N- (4-isopropil-3-metilfenil) -3- {l- [N' - (3 -metoxibenzilideno) hidrazino] -isoquinolina-4-il}metoxi-benzamida, Q-l, como un sólido amarillo (25 mg, 21 %) : p.f. 125-129°C; HPLC Rt=18.3 min.; TLC Rf=0.5 (4 % metanol/diclorometano); RN^? (300 MHz, DMSO-d6) d 10.94 (s, ÍH) , 8.43 (br s, 2H) , 7.65-7.22 (m, 13H) , 7.20 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 6.99 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 5.24 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.10-3.05 (m, 1H) , 2.29 (s, 3H) , 1.17 (d, 6H, J = 6.8 Hz) ; MS (ESI) m/z 559 [M + H]+. Análisis calculado por C35H34N4?3 • 0.5 hexano: C, 75.84; H, 6.87; N, 9.31. Encontrado: C, 75.81; H, 6.89; N, 9.09.
Ejemplo R-l: N- (3 , 5-Diallil-4-metil-fenil) -3- (isoquinolin-4- ilmetoxi ) benzamida (a) A una solución de 1.0 g (4.7 mmol) de clorhidrato de 4- (clorometil) isoquinolina, K-lc, en DMF (10 L) y acetona (25 mL) se adicionó 3 -hidroxibenzoato de metilo (800 mg, 5.3 mmol) y carbonato de cesio (3.8 g, 11.7 tti ol) . Después del reflujo durante 20 horas la solución se enfrió, se concentro y se diluyo con diclorometano. La solución se lavó con bicarbonato sódico y salmuera. Después del secado sobre sulfato de sodio el producto se precipito de éter dietílico/hexanos produciendo 1.15 gramos (84 % de rendimiento) de 3- (isoquinolin-4-il)metoxi-benzoato, de metilo, R-la como un sólido blanco: RMNXH (300 MHz, DMS0-d6) d 9.35 (s, ÍH) , 8.67 (s, ÍH) , 8.20 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 8.15 (d, J =' 8.6 Hz, ÍH) , 7.88 (dd, J = 7.0, 7.0, 1.3 Hz, ÍH) , 7.75 (dd, J = 7.5, 7.5, 1.0 Hz, ÍH) , 7.65 (m, ÍH) , 7.60 (m, 1H) , 7.49 (dd, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.41 (m, 1H) , 5.64 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) . (b) A 3- (isoquinolin-4-il) metoxi -benzoato de metilo, R-la, (2.24 g, 7.64 mmol) en EtOH al 95 % (50 mL) se adicionó NaOH 1 N (8 ml) después de la agitación durante 2 horas a 70°C, la solución se enfrió y se concentro a aproximadamente 10 mL. Con enfriamiento o con hielo, la solución se acidifico a HCl ÍN el precipitado blanco resultante se filtró produciendo 1.3 g de clorhidrato del ácido 3- (isoquinolin-4-il)metoxi-benzoiso, R-lb, como un sólido blanco. La extracción de los licores madre con diclorometano 3 veces dio por resultado 480 mg de más producto. (74 % de rendimiento total) . RMN'? (300 MHz, DMSO-d6) d 9.77 (s, ÍH) , 8.81 (s, ÍH) , 8.50 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , • 8.39 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 8.18 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, ÍH) , 7.99 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, ÍH) , 7.69 (m, ÍH) , 7.61 (m, ÍH) , 7.48 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, ÍH) , 7.41 (m, ÍH) , 5.76 (s, 2H) . (c) A una solución de 72 mg (0.38 mmol) de 3,5-diallil -4 -metilanilina, preparada como se describe en los pasos (d) a (f) posteriores, en DMF (6 mL) se adicionaron 120 mg (0.380 mmol) de clorhidrato del ácido 3-isoquinolin-4-ilmetoxi) -benzoico, R-lb, 160 µL (0.92 mmol) de diisopropiletilamina y PyBop (240 mg, 0.46 mmol. Después de la agitación durante 2.5 horas, se adicionó DMAP (3 mg) . A las 5 horas, se removió casi los 3 mL del solvente, y la solución restante se diluyo con diclorometano (40 mL) y se lavó con salmuera y agua. Después del secado sobre sulfato de sodio, la solución se concentro y cromatrografio con gel de sílice diluyendo con 20 a 40 % de acetato de etilo/diclorometano produciendo 130 mg (75 % de rendimiento) de N- (3, 5-diallil-4 -metil-fenil) -3- (isoquinolin-4-il) metoxi-benzamida, R-l, como un espuma blanca. RMNXH (300 MHz, CDC13) d 9.29 (s, ÍH) , 8.63 (s, ÍH) , ) , 8.06 (m, 2H) , 7.79 (m, ÍH) , 7.62-7.82 (m, 3H) , 7.44 (m, 2H) , 7.35 (s, 2H) , 7.23 (m, ÍH) , 5.97 (m, 2H) , 5.53 (s, 2H) , 5.03 (m, 4H) , 3.41 (d, 4H, J: = 6.2 Hz) , 2.18 (s, 3H) . MS (FAB) m/z 449 [M + H]+. Análisis calculado por C30H28N2O2 • 0.35 H20: C, 79.22; H, 6.36; N, 6.16. Encontrado: C, 79.14; H, 6.24; N, 6.43. (d) A 3 , 5-dibromoanilina (2.0 g, 6.5 mmol) en CH2C12 (40 mL) se adicionó diisopropiletilamino (2.27 mL, 13 mmol) la solución se enfrió a 0°C seguido por adición de anhídrido trifluoroacético (1.37 mL, 9.8 mmol) en CH2C12 (5 mL) durante 3 minutos. Después de la adición se removió el baño de enfriamiento, y de adiciono DMAP (aproximadamente 3 mgs) . A una hora, la solución se diluyo CH2Cl2 (40 mL) y se lavó con agua y salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. La solución se concentro y cromatografio a través de un tapón corto de gel de sílice eluyendo con el 30 % de acetato de etilo/hexano que dio por resultado 2.68 g, (rendimiento cuantitativo) de N- (3, 5-dibromo-4-metil-fenil) -2,2,2-trifluoro-acetamida como un sólido completamente blanco. RMNXH (300 MHz, CDCl3) d 7.80 (s, 3 H, including NH) , 2.56 (s, 3H) . (e) A tolueno seco, desgasificado (25 mL) se adicionó N- (3, 5-dibromo-4-metil-fenil-2,2,2-trifluoroacetamida (1.0 g, 2.78 mmol), allil-tributilestaño {2 - 6 mL) 8.4 mmol) y Pd(PPh3)4 (200 mgs, 0.160 mmol). Después del reflujo durante 14 horas, la mayoría del solventes se removió y la solución se diluyo con éter dietílico. Se adicionaron aproximadamente 100 mL de agua seguido por DBU (1.4 mL, 0.42 mmol) que dio por resultado un precipitado grumoso. Esta solución heterogenia se filtró a través de un tapón corte de gel de sílice eluyendo con éter dietílico. Después de la concentración el residuo se cromatografió dos veces con 10 a 20 % de acetato de etilo/hexanos dando por resultado 315 mg (410% de rendimiento) de N- (3, 5-diallil-4-metil-fenil) -2, 2, 2-trifluoroacetamida como un sólido blanco. RM^H (300 20 MHz, CDC13) d 7.72 (br s, ÍH) , 7.25 (s, 2H) , 5.94 (m, 2H) , 5.09 (dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 2H) , 4.98 (dd, J = 15.4, 1.8 Hz) , 3.40 (d, J = 6.2 Hz) , 2.18 (s, 3H) . (f) A N- (3,5-diallil-4-metil-fen?l-2,2,2- tnfluoroasetamida (255 mg, 0.90 mmol) en etanol al 95 % (10 mL) se adicionó NaOH acuoso ÍN (2 mL) . Después del calentamiento a 80°C durante 16 horas, la solución se enfrió a temperatura ambiente. Después de la concentración, el residuo se diluyo con acetato de etilo (30 mL) y le lavo con agua y salmuera y seco cobre sulfato de sodio. La remoción del solvente dejo 160 mg (95 % de rendimiento) 3,5-diallil-4-metilanilina como un aceite naranja. RMNXH (300 MHz, CDCl3) d 6.42 (s, 2H) , 5.91 (m, 2H) , 5.04 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 2H) , 4.98 (dd, J = 17.2. 1.8 Hz) , 3.31 (d, J = 6.3 Hz) , 2.08 (s, 3H) .
Ejemplo R-2: N- (3 , 5-Dibromo-4-metil-fenil) -3- (isoquinolin-4-ilmetoxi) -benzamida R-2 Se preparó el ejemplo de R-2 de una manera similar a aquella descrita para R-l, excepto que se usó 3,5-dibromo-4-metilanilina en lugar de 3, 5-diallil-4-bromoanilina eai paso (c) : RMNXH (300 MHz, DMS0-d6)d 10.36 (s, ÍH) , 9.36 (s, ÍH) , 8.69 (s, ÍH) , 8.20 (m, ÍH) , 8.14 (s, 2H) , 7.89 (m, ÍH) , 7.76 (m, ÍH) , 7.68 (m, ÍH) , 7.58 (m, ÍH) , 7.51 (m, ÍH) , 7.38 (m, ÍH) , 5.65 (s, 2H) , 2.48 (s, 3H) . Análisis calculado por C2 H18N2?2Br2 • 0.4 H20: C, 54.04; H, 3.55; N, 5.25. Encontrado: C, 53.96; H, 3.50; N, 5.08.
Ejemplo R-3 : 3- (Isoquinolin-4-ilmet?xí ) -N- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naf talen- 2-il) -benzamida R-3 Se preparó el ejemplo R-3 de una manera similar a aquella descrita para R-l, excepto que se usó 2-amino-5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftaleno en lugar de 3,5-diallil-4-bromoanilina en el paso (c) : RMNXH (300 MHz, DMSO-de) d 10.12 (s, ÍH) , 9.77 (s, ÍH) , 8.23 <S, ÍH) , 8.49 (d, ÍH, J = 8.2 Hz) , 8.39 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 8.18 (dd, ÍH, J ß 7.8 Hz, J = 7.7 Hz ), 7.99 (dd, ÍH, J = 7.4 Hz, J = 7.4 Hz) , 7.76 (s, 1H) , 7.70 (d, ÍH, J = 2.2 Hz) , 7.63 (d, 1H, J = 7.7 Hz) , 7.58 (dd, ÍH, J = 8.6 Hz, J = 2.2 Hz) , 7.51 (dd, ÍH, J = 7.7 Hz, J = 7.7 Hz) , 7.38 (dd, ÍH, J = 8.2 Hz, J = 1.9 Hz) , 7.28, (d, ÍH, 8.6 Hz) , 5.79 (s, 2H) , 1.64 (s, 4H) , 1.25 (s, 6H) , 1.24 (s, 6H) . MS (ESI) m/z 465 [M + H]+. Análisis calculado por C31H32N2O2 • 1.0 HCl • 0 .8 H20: C, 72.23; H, 6.77; N, 5.43. Encontrado: C, 72.07; H, 6.63; N, 5.43. El compuesto intermedio 2 -amino-5, 5, 8, 8- tetrametil-5, 6, 7, 8 -tetrahidro-naftaleno se preparó por reducción de 2-nitro-5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftaleno (Kagechika, H. et al., J. Med. Chern . , 31, 2182-2192 (1998)) de una maner similar aquella descrita en el paso (b) del Ejemplo J-1 Ejemplo R-4: 3- (Isoquinolin-4-ilmetoxi) -N- (3 • trifluorometoxi -fenil) benzamida R-4 Se preparó el ejemplo R-4 de una menera similar aquella descrita para R-l, excepto que se usó 3- (trifluorometoxi) anilina en lugar de 3, 5-diallil-4-bromoanilina en el paso (c) : RMNXH (300 MHz, CDC13) d 9.22 (s, ÍH) , 8.55 (s, ÍH),) 7.99 (m, 2H) , 7.73 (m, 2H) , 7.65 (m, 1H) , 7.60 (m, ÍH) , 7.54 (m, ÍH) , 7.47 (m, ÍH) , 7.27-7.40 (m, 2H) , 7.18 (m, ÍH) , 6.99 (m, ÍH) , 5.41 (s, 2H) . MS (ESI) /z 439 [M + H]+. Análisis calculado por C24H17F3N203 : C, 65.75; H, 3.91; N, 6.39. Encontrado: C, 65.58; H, 4.02; N, 6.37.
Ejemplo R-5: N- (2 , 4-Dimetilquinolin-6-il) -3- (isoquinolin-4- ilmetoxi) -benzamida R-5 Se preparó el Ejemplo R-5 de una manera similar aquella descrita para R-l, excepto que se usó 6-amino-2,4- dilmetilquinolina en lugar de 3 , 5-diallil-4-bromoanilina en el paso (c) : RMNXH (300 MHz, CDCl3) d 10.50 (s, ÍH) , 9.36 (s, 1H) , 8.70 (s, ÍH) , 8.56 (d, ÍH, J = 2.2 Hz) , 8.20 (m, 2H) , 8.06 (m, ÍH) , 7.9 (m, 2H) , 7.76 (m, 2H) , 7.66 (m, 1H) , 7.53 (dd, ÍH, J = 7.8, 7.8 Hz) , 7.39 (m, ÍH) , 7.27 (s, ÍH) , 5.67 (S, 2H) , 2.61 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) . MS (FAB) m/z 435 [M + H] + . Análisis calculado por C27H22N?2 • 0.1 H20: C, 74.33; H, 5.13; N, 12.84. Encontrado: C, 79.13; H, 4.97; N, 12.74. El compuesto intermedio 6-amino-2, 4- dimetilquinolina se preparó por reducción de 6-nitro-2,4- dimetilquinolina (Price, C. et al., J. Org. Chem. , 12, 203 (1947) ) de una manera similar ya descrita ene le paso (b) del Ejemplo J-1.
Ejemplo R-6: N' - (4-trifluorometil-fenil) -hidrazida del ácido 3- (isoquinolin-4-ilmetoxi) -benzoico Se preparó el ejemplo R-6 de una manera similar a aquella descrita para R-l, excepto que se usó 4- trifluorometilhidrazina en lugar de 3, 5-diallil-4- bromoanilina del paso (c) : RM '? (300 MHz, CDC13) d 9.28 (s, 1H) , 8.62 (s, ÍH),), 8.05 (m, 3H) , 7.79(dd, ÍH, J = 8.36 Hz, J = 8.27 Hz) , 7.67 (dd, ÍH, J = 7.98 Hz, J = 8.14 Hz) , 7.59 (m, ÍH) , 7.51-7.42 (m, 4H) , 7.27 (m, ÍH) , 6.98 (s, ÍH) , 6.95 (s, ÍH) , 6.47 (br, ÍH) , 5.51 (s, 2H) . MS (ESI) /z 438 [M + H] + . Análisis calculado por C24H?8F3N3?2 : C, 65.90; H, 4.15; N, 9.61. Encontrado: C, 65.75; H, 4.20; N, 9.51.
Ejemplo R-7: N-Benziloxi-3- (isoquinolin-4-ilmetoxi) benzamida R-7 Se preparó el ejemplo R-2 de una manera similar aquella descrita para R-l, excepto que se usó 0-benzilhidroxilamina en lugar de 3, 5-díallil -4 -bromoanilina en el paso (c) : RMNXH (300 MHz, CDC13) d 9.26 (s, ÍH) , 8.59 (S, ÍH),), 8.57 (s, ÍH) , 8.05 (ra, 2H) , 7.78 (dd, ÍH, J = 8.23 Hz, J = 8.44 Hz) , 7.67 (dd, ÍH, J = 7.89 Hz, J = 8.16 Hz) , 7.477.43 (m, 3H) , 7.42 7.32 (m, 3H) , 7.24 7.16 (m, 3H) , 5.47 (s, 2H) , 5.05 (s, 2H) . MS (ESI) m/z 385 [M + H] + . Análisis calculado por C24H2oN203 : C, 74.98; H, 5.24; N, 7.29. Encontrado: C, 74.85; H, 5.31; N, 7.18.
Ejemplo R-8: N' -fenil-hidrazida del ácido 3- (isoquinolin-4-ilmetoxi) -benzoico R-8 Se preparó el ejemplo R-2 de una manera similar aquella descrita para R-l, excepto que se usó fenilhidrazina en lugar de 3, 5-diallil-4-bromoanilina en el paso (c) : RMNXH (300 MHz, CDC13) d 9.28 (s, ÍH) , 8.62 (s, ÍH) , ) , 8.06 (s, 1H) , 8.04 (s, ÍH) , 7.94 (m, ÍH) , 7.78 (m, ÍH) , 7.67 (m, ÍH) , 7.59 (m, ÍH) , 7.44 (m, 2H) , 7.25 (m, 3H) , 6.93 (m, 3H) , 6.38 (m, 1H) , 5.50 (s, 2H) . MS (ESI) /z 370 [M + H]+. Análisis Calculado por C23H19N3O2 • 0.35 H20: C, 73.52; H; 5.29; N, 11.18. Encontrado: C, 73.72; H, 5.36; N, 10.90.
Ejemplo R-9: N- (5, 7-dimetil [1, 8]naft?drin-2-il) -3- (isoquinolin-4-ilmetoxi) -benzamida Se preparó el ejemplo R-9 de una manera similar aquella descrita para R-l, excepto que se usó 2-amino-5,7-dimetil[l,8] naftiridina en lugar de 3, 5-diallil-4-bromoanilma en el paso (c) : RMNXH (300 MHz, CDC13) d 9.30 (S, ÍH) , 8.96 (S, ÍH) , 8.64 (s, 2H) , 8.40 (d, ÍH, J « 9.0 Hz) , 8.08 (m, 2H) , 7.81 (m, ÍH) , 7.73 (m, ÍH) , 7.69 (m, ÍH) , 7.62 (m, ÍH) , 7.48 (dd, ÍH, J = 7.8, 7.8 Hz) , 7.29 (m, ÍH) , 7.15 (d, J = 0.7 Hz) , 5.55 (s, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.69 (d, 3H, J = 0.7 Hz) . MS (FAB) m/z 435 [M + H]+. Análisis calculado por C27H22N02 • 0.1 H20: C, 74.33; H, 5.13; N, 12.84. Encontrado: C, 79.13; H, 4.97; N, 12.74 Ejemplo R-10: 3- (Isoquinolin-4-ilmetoxí) -N- (1, 1, 3 , 3-tetrametil-l,3-dihidroisobenzofuran-5-il) -benzamida Se preparó el ejemplo R-10 de una manera similar aquella descrita para R-l, excepto que se usó 5-amino-1, 1, 3, 3-tetrametil-l, 3-dihidrosobenzofurano en lugar de 3,5-diallil -4 -bromoanilina en el paso (c) : RMNXH (300 MHz, CDCl3 9.29 (s, ÍH) , 8.63 (s, ÍH) , 8.06 (m, 2H) , 7.90 (m, ÍH) , 7.79 (dd, ÍH, J = 8.38 Hz, J = 7.72 Hz) , 7.68 (dd, ÍH, J = 8.05 Hz, J = 8.08 Hz) , 7.62 (m, ÍH) , 7.55 (d, ÍH, J = 1.8 Hz) , 7.45 (m, 2H) , 7.40 (m, ÍH) , 7.22 (m, ÍH) , 7.08 (d, ÍH, J = 8.12 Hz) , 5.52 (s, 2H) , 1.54 (s, 6H) , 1.51 (s, 6H) . MS (ESI) m/z 453 [M + H] + . Análisis calculado por C29H28N2O3X 0.4 H20: C, 75.76; H, 6.31; N, 6.09. Encontrado: C, 75.72; H, 6.31; N, 5.94.
Ejemplo Rdl: N- (3 , 5-Dicloro-4-pirrolidin-l-il-fenil) -4 fluoro-3- (piridin-3 -ilmetoxi) -benzamida R-ll Se preparó el ejemplo R-ll de una manera similar aquella descrita para R-l, excepto que se usó 4 -fluoro-3- idroxibenzoato de etilo, preparado por esterificación convencional de Fischer de ácido 4 -fluoro-3 -hidroxibenzoico, en lugar de 3-hiddroxibenzoato de metilo y clorhidrato de cloruro de 3-picolilo se uso en lugar de clorhidrato de 4- (clorometil) isoquinolina, K-lc en el paso (a), y se uso 1- (4-amino-2, 6-diclorofenil) pirrolidina en lugar de 3,5- diallil -4 -bromoanilina en el paso (c) : p.f. 163-167°C; HPLC Rc = 17.7 min.; TLC Rf= 0.3 (40% etil acetato/ciclohexano) ; RMNXH (300 MHz, DMS0-d6) d 10.40 (s, ÍH) , 8.72 (s, ÍH) , 8.60 (d, ÍH, J = 3.9 Hz) , 7.94-7.84 (m, 4H) , 7.66-7.62 (m, ÍH) , 7.49-7.42 (m, 2H) , 5.33 (s, 2H) , 3.24-3.20 (m, 4H) , 1.98- 1.96 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z 460 [M + H] + . Análisis calculado por C23H20Cl2FN3O2 : C, 60.01; H, 4.38; N, 9.13. Encontrado: C, 60.08; H, 4.49; N, 9.02.
Ejemplo R-12: 4-Fluoro-N- (4-morfolin-4-il-3-trifluorometil fenil) -3- (piridin-3-ilmetoxi) -benzamida R-12 Se preparó el ejemplo R-12 de una manera similar aquella descrita para R-l, excepto que se usó 4-fluoro-3- hidroxibenzoato de etilo, preparado por esterificación convencional de Fischer de ácido 4-fluoro-3 -hidroxibenzoico en lugar de 3 -hidroxibenzoato de metilo y 3 -clorhidrato de cloruro de 3-picolilo se uso en lugar de clorhidrato 4- (clorometil) isoquinolina, K-lc en el paso (a) y se uso 1- (4-amino-2-trifluorometilfenil) morfolina en lugar de 3,5- diallil-4-bromoanilina en el paso (c) : p.f. 160-161°C; HPLC Rc=14.4 min.; TLC Rf= 0.2 (50% de acetato de etilo/ciclohexano) ; RMNXH (300 MHz, DMSO-d6) d 10.46 (s, ÍH) , 8.72 (s, ÍH) , 8.60 (d, ÍH, J = 4.1 Hz) , 8.14 (d, 1H, J = 2.4 Hz) , 8.06 (dd, ÍH, J = 8.8, 2.4 Hz) , 7.94-7.86 (m, 2H) , 7.69-7.61 (m, 2H) , 7.50-7.41 (m, 2H) , 5.34 (s, 2H) , 3.71 (t, 4H, J = 4.4 Hz) , 2.85 (t, 4H, J = 4.4 Hz) ; MS (ESI) m/z 476 [M + H]+. Análisis calculado por C2H2iF4N303 : C, 60.63; H, .45; N, 8.84. Encontrado: C, 60.84; H, 4.57; N, 8.81.
Ejemplo R- 13 : 4 -Fluoro-N- [4 - (piperazin- 1 -il ) -3 -trifluororaetilfenil] -3 - (piridin-3 -il) metoxibenzamída (a) se preparó 4-Fluoro-N- [4- (4- (t-butoxicarbonil) piperazin-1-il}-3 -trifluorometilfenil] -3- (piridin-3-il)metoxibenzamida, R-13a, de una manera similar aquella descrita para el ejemplo R-l, excepto que se uso 4-fluoro-3 -hidroxibenzoato de etilo, preparado por estirificasion convencional de Fisher de ácido 4-fluoro-3-hidroxibenzoico en lugar de 3 -hidroxibenzoato de metilo y se uso clorhidrato de cloruro de 3-picolilo en lugar de clorhidrato de 4- (clorometil) isoquinolina, K-lc, en el pado (a) y se uso 1- (4-amino-2-trifluorometilfenil) -4- (t-butoxicarbonil) piperazina en lugar de 3, 5-diallíl-4-bromoanilina en el paso (c) . (b) Una solución de 4-fluoro N- [4- {4- (t-butoxicarbonil) piperazin-1-il} -3 -trifluorometilfenil] -3-(piridin-3-il)metoxibenzamida, R-13a, (65 mg, 0.11 mmol) en cloruro de metileno (4 mL) se trató con ácido trifluoroacetico (1 mL) . Después de 18 horas, la solución se concentro bajo presión reducida. El residuo resulatante se trató con bicarbonato de sodio al 5% (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . Los estractos orgánicos combinados se labaron con agua (50 mL) , salmuera (50 mL) , se secaron sobre sulafato de magnesio, se filtraron y desconcentraron bajo presión reducida para dar un solido café claro (48 mg) . El producto crudo se purificó por cromatografía radial sobre gel de silice usando 5-15% metanol/cloroformo con hidroxido de amonio 0.1 % para dar 4- fluoro-N- [4- (piperazin-1-il) -3 -trifluorometilfenil] -3- -ípiridin-3-iDmetoxibenzamida, R-13, como un solido blanco (34 mg, 63%): p.f. 123-131 °C; HPLC Rc = 13.2 min.; TLC Rf= 0.3 (6 % metanol/cloroformo w/ 0,1 % NH4OH) ; RMNaH (300 MHz, DMSO-d6)d 10.43 (s, ÍH) , 8.72 (d, ÍH, J = 1.6 Hz) , 8.60 (dd, 1H, J = 4.8, 1.5 Hz) , 8.12 (d, ÍH, J = 2.3 Hz) , 8.05-8.02 (ra, ÍH) , 7.94-7.86 (m, 2H) , 7.69-7.64 (m, ÍH) , 7.54 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) , 7.49-7.41 (m, 2H) , 5.33 (s, 2H) , 2.82-2.79 (m, 4H) , 2.78-2.75 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z 475 [M + H]+. Análisis calculado por C24H22F4N4?2 : C, 60.76; H, 4.67; N, 11.81. Encontrado: C, 60.66; H, 4.98; N, 11.38.
Ejemplo R-14: 4-Fluoro-N- (4-morfolin-4-il-3-trifluorometilfenil) -3- (isoquinolin-4-ilmetoxi) -benzamida R-14 Se preparó el ejemplo R-14 de una manera similar a aquella descrita para R-l, excepto que se usó 4-fluoro-3- hidroxibenzoato de etilo preparado por estirificacion convencional de Fischer de ácido 4-fluoro-3 -hidroxibenzoico en lugar de 3 -hidroxibenzoato de metilo en el paso (a) , y se uso 1- (4-amino-2-trifluorometilfeniDmorfolina en lugar de 3,5-diallil-4-bromoanilina en el paso (c) : p.f. 175-180 °C; HPLC Rt = 15.3 min.; TLC Rf= 0.3 (1% metanol/metileno clorido) ; RMNH (300 MHz, DMS0-de) d 10.67 (s, ÍH) , 9.80 (s, ÍH) , 8.83 (s, ÍH) , 8.52 (d, ÍH, J= 8.2 Hz) , 8.44 (d, ÍH, J= 8.5 Hz) , 8.23-8.17 (m, 3H) , 8.12 (dd, ÍH, J = 8.8, 2.3 Hz) , 8,00 (t, ÍH, J = 7.4 Hz) , 7.74-7.70 (m, 1H) , 7 .62 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 7.46 (dd, ÍH, J = 11.0, 8.4 Hz) , 5.91 (s, 2H) , 3.71 (t, 4H, J = 4.2 Hz) , 2.84 (t, 4H, J = 4.2 Hz) ; MS (ESI) m/z 526 [M + H] + .
Análisis calculado por C28H23F4N303 • 1.3 HCl: C, 58.70; H, 4.28; N, 7.33; Cl , 8.05. Encontrado: C, 59.05; H, 4.59; N, 7.28; Cl, 8.01.
Ejemplo R-15: 4-Fluoro-N- (4-piperazin-l-il-3-trifluorometilfenil) -3- (isoquinolin-4-ilmetoxi) -benzamida R-15 Se preparó el ejemplo R-15 de una manera similar a aquella descrita para R-13 excepto que se usó clorhidrato de 4- (clorometil) isoquinolina, K-lc, en lugar de clorhidrato de cloruro de 3-picolilo en el paso (a) p.f. 103-107 °C; HPLC Rt =14.7 min.; TLC Rf= 0.3 (5% raetanol/cloroformo con 0.1% NH4OH) ; RMNXH (300 MHz, DMSO-de) d 10.45 (s, ÍH) , 9.37 (s, ÍH) , 8.68 (s, ÍH) , 8.23-8.17 (m, 2H) , 8.14-8.13 (m, ÍH) , 8.06-8.02 (m, 2H) , 7.92-7.87 (m, ÍH) , 7.79-7.74 (M, ÍH) , 7.69-7.65 (m, ÍH) , 7.55 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 7.42 (dd, ÍH, J = 11.0, 8.6 Hz) , 5.72 (s, 2H) , 2.80 (br. s, 4H) , 2.77 (br. s, 4H) ; MS (ES]) m/z 525 [M + H]+. Análisis calculado por C28H24F4N402 • 0.1 hexanos (MW 533.1 g/mol): C, 64.43; H, 4.80; N, 10.51. Encontrado: C, 64.68; H, 5.07; N, 10.16.
Ejemplo R-16: 4-Fluoro-N- (4-morfolin-4-il-3-trifluorometilfenil) -3- (quinolin-3-ilmetoxi) -benzamida R-16 Se preparó el ejemplo R-16 de una manera similar aquella descrita para R-l, excepto que se usó 4-fluoro-3-hidroxibenzoato de etilo, preparado por esterificación convencional de Fischer de ácido 4-fluoro-3-hidroxibenzoico, en lugar de 3 -hidroxibenzoato de metilo y clorhidrato de 3-clorometilquinolina se uso en lugar de clorhidrato de 4- (clorometil) isoquinolina, K-lc, en el paso (a), y se uso 1 - (4-amino-2 -trifluorometilfenil) morfolina en lugar de 3,5-diallil-4-bromoanilina en el paso (c) : p.f. 81-84 °C; HPLC Rt = 15.4 min.; TLC Rf= 0.5 (1 % metanol/metileno clorído) ; RMNXH (300 MHz, DMSO-d6)d 10.46 (s, ÍH) , 9.04 (d, ÍH, J= 2.2 Hz) , 8.49 (s, ÍH) , 8.14 (d, ÍH, J= 2.4 Hz) , 8.08-8.04 (m, 3H) , 7.93 (dd, ÍH, J= 8.2, 1.8 Hz) , 7.83-7.78 (m, ÍH) , 7.70-7.60 (m, 3H) , 7.46 (dd, ÍH, J= 11.0, 8.5 Hz) , 5.52 (s, 2H) , 3.70 (t, 4H, J = 4.3 Hz) , 2.84 (t, 4H, J = 4.3 Hz) ; MS (ESI) m/z 526 [M + H]+. Análisis calculado por C28H23F4N303 : C, 64.00; H, 4.41; N, 8.00. Encontrado: C, 64.15; H, 4.53; N, 7.97.
Ejemplo R-17: 4-Fluoro-N- (4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil) -3- (quinolin-3-ilmetoxi) -benzamida Se preparó el Ejemplo R-17 de una manera similar a aquella descrita para R-13, excepto que se usó clorhidrato de 3- (clorometil) qumolina en lugar de clorhidrato de cloruro de 3-picolilo en el paso (a): p.f. 76-78°C; HPLC Rt = 14.7 min.; TLC Rf= 0.3 (3% metanol/cloroformo con/ 0.1 % de NH4OH) ; RMN1!! (300 MHz, DMSO-de) d 10.44 (s, ÍH) , 9.04 (d, 1H, J= 2.0 Hz) , 8.48 (s, 1H) , 8.12 (d, ÍH, J= 2.1 Hz) , 8.08-8.02 (m, 3H) , 7.93-7.91 (m, ÍH) , 7.83-7.78 (m, ÍH) , 7.68-7.63 (m, 2H) , 7.54 (d, ÍH, J= 8.9 Hz) , 7.46 (dd, ÍH, J= 11.0, 8.5 Hz) , 5.52 (s, 2H) , 2.81 (br. s, 4H) , 2.78 (br. s, 4H) ; MS (ESI) m/z 525 [M + H]+. Análisis calculado por C28H24F4N4?2 : C, 64.12; H, 4.61; N, 10.68. Encontrado: C, 64.53; H, 4.99; N, 10.25.
Ejemplo R-18: N- (3, 5-Dicloro-4-morfolin-4-il-fenil) -4- fluoro-3- (piridin-3 -ilmetoxi) -benzamida Se preparó el Ejemplo R-18 de una manera similar a aquella descrita para R-l, excepto que se usó 4- fluoro-3 -hidroxibenzoato de etilo, preparado por esterificación convencional de Fischer de ácido 4-fluoro-3-hydroxybenzoico, en lugar de 3-hidroxibenzoato de metil y clorhidrato de cloruro de 3-picolilo se usó en lugar de clorhidrato de 4- (clorometil) isoquinolina, K-lc, en el paso (a), y 1- (4-amino-2, 6-dicloropenil) morfolina se usó en lugar de 3, 5-diallil-4-bromoanilina en el paso (c) : p.f. 209-211°C; HPLC Rf = 15.0 min.; TLC Rf = 0.3 (40 % de acetato de etil/ciclohexano) ; RMNXH (300 MHz, DMSO-d6) d 10.41 (s, ÍH) , 8.71 (s, ÍH) , 8.58 (d, 1H, J= 4.7 Hz) , 7.93-7.82 (m, 4H) , 7.63-7.60 (m, ÍH) , 7.49-7.41 (m, 2H) , 5.32 (s, 2H) , 3.70 (br. s, 4H) , 3.12 (br. s, 4H) ; RMN 13C (75 MHz, DMSO-d*) d 164.4, 154.0 (d, JCF = 250 Hz) , 149.4, 149.2, 146.0 (d, JCP =11 Hz) , 139.5, 137.4, 136.0, 134.2, 131.8, 130.9 (d, JCF = 3 Hz) , 123.8, 121.6 (d, jCF = 8 Hz) , 120.4, 116.1 (d, JCF = 19 Hz) , 115.0 (d, JCF = 2 Hz) , 68.3, 67.0, 49.4; MS (ESI) /z 476 [M + H]+. Análisis calculado por C23H20CI2F 3O3 : C, 58.00; H, 4.23; Cl, 8.82; N, 14.89. Encontrado: C, 57.89; H, 4.24; Cl, 14.88; N, 8.69.
Ejemplo R-19: N- (3 , 5-Dicloro-4-piperazin-l-il-fen?l) -4- fluoro-3- (p?r?din-3 -ilmetoxi) -benzamida Se preparó el Ejemplo R-19 de una manera similar a aquella descrita para R-13, excepto que se usó 1- (4-ammo-2, 6-d?clorofen?l) -4- (t-butoxicarbonil) piperazina en lugar de 1- (4-am?no-2-tr?fluorometílfenil) -4- (t- butoxicarbonil) -piperazina en el paso (a) p.f. 81-85°C; HPLC Re= 11.7 min.; TLC Rf= 0.4 (5% metanol/cloroformo con/0.1 % NH4OH) ; RMNXH (300 MHz, DMSO-de)d 10.38 (s, 1H) , 8.71 (d, ÍH, J= 1.8 Hz) , 8.58 (dd, ÍH, J=4.7, 1.3 Hz) , 7.93-7.82 (m, 4H , 7.65-7.60 (m, 1H) , 7.49-7.41 (m, 2H) , 5.32 (s, 2H) , 3.05- 3.02 (m, 4H) , 2.88-2.79 (m, 4H) ; RMN 13C (75 MHz, DMSO-dg) d 164.7, 152.2 (d, JCF = 250 Hz) , 149.8, 149.5, 146.2 (d, JCF = 11 Hz) , 140.7, 137.3, 136.2, 134.4, 132.1, 131.2 (d, JCF = 3 Hz) , 124.0, 121.8 (d, JCF = 8 Hz) , 120.7, 116.4 (d, JCF = 19 Hz) , 115.3, 68.6, 50.8, 46.6; MS (ESI) m/z 475 [M + H]+. Análisis calculado por C23H2?Cl2FN4?2 : C, 58.12; H, 4.45; Cl, 14.92; N, 11.79. Encontrado: C, 57.99; H, 4.60; Cl, 14.59; N, 11.38.
Ejemplo R-20: 4-Fluoro-N- [4- (piperazin- 1-il) -3-trif luorometilfenil] -3- (piridin-3-il)metoxibenzamida R-20 Se preparó el Ejemplo R-20 de una manera similar a aquella descrita para R-l, excepto que se uso 4-fluoro-3-hidroxibenzoato de etilo, preparado por esterificación convencional de Fischer de ácido 4-fluoro-3 -hidroxibenzoico, en lugar de 3 -hidroxibenzoato de metilo y se usó clorhidrato de cloruro de 3-picolilo en lugar de clorhidrato de 4- (clorometil) isoquinolina, K-lc, en el paso (a), y se usó 1- (4-amino-2-trifluorometilfenil) -4-metilpiperazina en lugar de 3 , 5-diallil-4-bromoanilina en el paso (c) : p.f. 61-66°C; HPLC Rt= 13.0 min.; TLC Rf= 0.5 (5% metanol/cloroformo con/0.1% NH4OH) ; RM^H (300 MHz, DMS0-d6)d 10.46 (S, ÍH) , 8,72 (s, ÍH) , 8.59 (d, ÍH, J = 4.4 Hz) , 8.14 (4, ÍH, J - 2.0 Hz) , 8.05 (dd, ÍH, J « 8.6, 1.6 Hz) , 7.94- 7.86 (m, 2H) , 7.69-7.65 (m, ÍH) , 7.60 (d, ÍH, J= 8.8 Hz) , 7,49-7.41 (m, 2H) , 5.33 (s, 2H) , 2.92 (s, 4H) , 2.88 (br. s, 4H) , 2.42 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 489 [M + H]+. Análisis calculado por C25H24F4N4?2 x 1.3 H20: C, 58.66; H, 5.24; N, 10.95. Encontrado: C, 58.17; H, 4.80; N, 10.52.
Ejemplo R-21: 4-Fluoro-N- (4-imidazol-l-il-3-trif luorometil- fenil) -3- (piridin-3-ilmetoxi) -benzamida Se preparó el Ejemplo R-21 de una manera similar a aquella descrita para R-l, excepto que se usó imidazol-1- il-trifluorometil-fenilamina, J-lb, en lugar de 3,5-diallil- 4-bromoanilina y ácido 4-fluoro-3- (piridin-3-ilmetoxi) - benzoico, que se preparó como se describe en R-ll, se usó en lugar de ácido 3- (isoquinolin-4-ilmetoxi) -benzoico, R-lb: HPLC Rt 12.8 min.; TLC Rf 0.3 (5% de metanol-cloroformo con/ 0.1 % de hidróxido de amonio); RMNXH (DMSO-dg, 300 MHz) d 10.73 (s, ÍH) , 8.73 (s, ÍH) , 8.59 (s, ÍH) , 8.39 (d, ÍH, J = 2.2 Hz) , 8.21 (dd, ÍH, J = 8.6, 2.1 Hz) , 7.94-7.83 (m, 3H) , 7.73-7.68 (m, ÍH) , 7.60 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 7.51-7.40 (m, 3H) , 7.10 (s, 1H) , 5.35 (s, 2H) ; MS (ESI) /z 457 (M + H)+. Análisis calculado por C23H?6F4N402 : C, 60.53; H, 3.53; N, 12.28. Encontrado: C, 60.37; H, 3.62; N, 12.21.
Ejemplo R-22: 4-Fluoro-N- (4-pirazol-l-il-3-trifluorometilfenil) -3- (piridin-3-ilmetoxi) -benzamida Se preparó el Ejemplo R-22 de una manera similar a aquella descrita para R-l, excepto que se usó pirazol-1-il-trifluorometil-fenilamina en lugar de 3,5- diallil -4 -bromoanilina y ácido 4-fluoro-3- (piridm-3- ilmetoxi) -benzoico, que se preparó como se describe en R-ll, se usó en lugar de ácido 3- (isoquinolin-4-?lmetoxi) -benzoico, R-lb: HPLC Rt 13.9 min.; TLC Rf 0.2 (2 % de metanol -cloroformo con/0.1 % de hidróxido de amonio); RMNXH (DMSO dß, 300 MHz) d 10.72 (s, ÍH) , 8.72 (d, ÍH, J = 1.8 Hz) , 8.60 (dd, ÍH, J = 4.6, 1.2 Hz) , 8.38 (d, ÍH, J = 2.3 Hz) , 8.21 (dd, ÍH, J = 8.7, 2.3 HZ) , 8.02 (d, ÍH, J = 2.2 Hz) , 7.95-7.89 (m, 2H) , 7.74-7.69 (m, 2H) , 7.68 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 7.51-7.44 (m, 2H) , 6.52- 6.51 (m, ÍH) , 5.35 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z 457 (M + H)+.
Análisis calculado por C23H?6F4N402 : C, 60.53; H, 3.53; N, 12.28. Encontrado: C, 60.39; H, 3.64; N, 12.19.
Ejemplo R-23: 4-Fluoro-3- (piridin-3-ilraetoxi) -N- (4- [1, 2, 4] triazol-l-il-3-trif luorometil-fenil) -benzamida Se preparó el Ejemplo R-23 de una manera similar a aquella descrita para R-l, excepto que se usó [1, 2,4] triazol-1-il-trifluorometil-fenilamina en lugar de 3, 5-diallil -4 -bromoanilina y ácido 4-fluoro-3- (piridin-3-ilmetoxi) -benzoico, que se preparó como se describe en R-11, se usó en lugar de ácido 3- (isoquinolin-4-ilmetoxi) -benzoico, R-lb: HPLC Rt 12.4 min.; TLC Rf 0.3 (5 % de metanol-cloroformo con/0.1 % de hidróxido de amonio; RMNXH (DMSO-dg, 300 MHz)d 10.79 (s, ÍH) , 8.89 (s, ÍH) , 8.73 (d, ÍH, J = 1.7 Hz) , 8.60 (dd, 1H, J = 4.8, 1.8 Hz) , 8.44 (d, ÍH, J = 2.3 Hz) , 8.28-8.24 (m, 2H) , 7.96-7.90 (m, 2H) , 7.74-7.69 (m, 2H) , 7.52-7.45 (m, 2H)., 5.35 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z 458 (M + H)+. Análisis calculado por C22H?5F4N5?2 : C, 56.65; H, 3.46; N, 15.02. Encontrado: C, 56.53; H, 3.44; N, 14.96.
Ejemplo R-24: N- (3 , 5-Dicloro-4-imidazol-l-il-fenil) -4-fluoro-3- (piridin-3 -ilmetoxi) -benzamida Se preparó el Ejemplo R-24 de una manera similar a aquella descrita por R-l, excepto que se usó 3, 5-dicloro-4 -imidazol- 1-il-fenilamina en lugar de 3, 5-diallil-4-bromoanilina y ácido 4-fluoro-3- (piridin-3-ilmetoxi) -benzoico, que se preparó como se describe en R-ll, se usó en lugar de ácido 3- (isoquinolin-4-ilmetoxi) -benzoico, R-lb: HPLC Rt13.0 min.; TLC Rf 0.7 (5 % de metanol -diclorometano) RMNXH (DMSO-dg, 300 MHz)d 10.65 (s, ÍH) , 8.89 (s, ÍH) , 8.72 (d, ÍH, J = 1.9 Hz) , S.60 (dd, ÍH, J = 4.8, 1.6 Hz) , 8.11 (s, 2H) , 7.95-7.91 (m, 3JH) , 7.88 (dd, ÍH, J = 8.2, 2.0 Hz) , 7.81 (s, ÍH) , 7.71-7.66 (m, ÍH) , 7.51-7.44 (m, 2H) , 7.33 (s, ÍH) , 7.13 (s, ÍH) , 5.34 (s, 2H) ; RMN 13C (DMSO-dg, 75 MHz) d 165.2, 154.6 (d, JCF = 251.1 Hz) , 149.9, 149.6, 146.4 (d, JCF, = 11.1 Hz) , 141.2, 138.4, 136.3, 133.1, 132.2, 130.9 (d, JCF = 3.5 Hz) , 129.2, 128.3, 124.1, 122.0 (d, JCF = 7.6 Hz) , 121.3, 119.9, 116.6 (d, JCF = 18.7 Hz) , 115.6 (d, JCF = 1.7 Hz) , 68.8; MS (ESI) m/z 457 (M + H)+. Análisis calculado por C2H?5Cl2FN4?2 : C, 57.78; H, 3.31; N, 12.25; Cl , 15.51. Encontrado: C, 57.38; H, 3.52; N, 11.90; Cl, 16.40.
Ejemplo R-25: 3- (5-Bromo-piridin-3 -ilmetoxi) -4-fluoro-N- (4-piperazin-1-il-3-trifluorometil-fenil) -benzamida ?-25,R = H ?—I (a) Se preparó clorhidrato de (5-bromo-piridin-3-il) -metanol R-2 a, de acuerdo al procedimiento descrito en J Med. Chem., 1997, 40, 2866-2875: HPLC Rt 3.9 min.; TLC Rf 0.2 (base libre,- 40 % acetato de etilo-ciclohexano) ; RMNXH (DMSO-dg, 300 MHz) d 8.^0 (d, ÍH, J = 2.2 Hz) , 8.58-8.57 (m, ÍH) , 8.11 (t, ÍH, J = 2.0 Hz) , 4.57 (s, 2H) ; RMN 13C (DMSO-dg, 75 MHz) d 144.1, 141.9, 140.2, 120.8, 59.9; MS (ESI) m/z 188/190 (M + H)+. (b) A una solución de clorhidrato de (5-bromo-piridin-3-il) -metanol, R-25a, (1.9 g, 8.5 mmol, 1.0 equivalente) se adicionó cloruro de tionilo (6 mL, 85 mmol, 10 equivalente) . La solución ámbar se calentó a 70 °C durante 2 horas. El producto crudo se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con tolueno (50 mL) y se concentró bajo presión reducida para dar clorhidrato de 3-bromo-5-clorometil-piridina, R-25b, como un sólido café claro: HPLC Rt 10.1 min.; RMNXH (DMSO-dg, 300 MHz) d 8.72 (d, ÍH, J = 2.2 Hz) , 8.68 (d, ÍH, J = 1.7 Hz) , 8.21 (t, ÍH, J = 2.0 Hz) , 4.43 (s, 2H) ;RMN 13C (DMSO-dg, 75 MHz) d 149.8, 148.0, 140.2, 136.4, 120.5, 42.3; MS (ESI) m/z 206/208 (M + H) +. (c) Se preparó el éster ter-butílico del ácido -* ( {l- [3- (5-bromo-piridin-3 -ilmetoxi) -4-fluoro-fenil] -metanoil } -amino) trifluorometil-fenil] -piperazina-1-carboxílico, R-25c, de una manera similar a aquella descrita para R-la, excepto que ' se usó clorhidrato de 3 -bromo-5-clorometil-piridina, R-25b, en lugar de clorhidrato de 4- (clorometil) isoquinolina, K-lc, y se usó el éster ter-butílico del ácido 4- ({ [1- (4-fluoro-3 -hidroxi-fenil) -metanoil] -amino} -trifluorometil-fenil) -piperazina-1-carboxílico, DD-la, en lugar de 3 -hidroxibenzoato: HPLC Rt 19.2 min.; TLC Rf 0.3 (2 % de metanol -diclorometano) ; RM^H (DMSO-dg, 300 MHz)d 10.44 (s, 1H) , 8.74 (d, 1H, J - 2.2 Hz) , 8.72 (d, ÍH, J = 1.7 Hz) , 8.21 (t, ÍH, J = 2.0 Hz) , 8.14 (d, ÍH, J = 2.4 Hz) , 8.04 (dd, ÍH, J = 8.6, 2.4 Hz) , 7.86 (dd, ÍH, J = 8.2, 2.0 Hz) , 7.71-7.66 (m, 1H) , 7.60 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) , 7.46 (dd, ÍH, J = 11.0, 8.5 Hz) , 5.34 (s, 2H) , 3.44 (br. s, 4H) , 2.80 (t, 4H, J = 4.7 Hz) , 1.44 (s, 9H) ; MS (*ESI) m/z 653/655 (M + H)+. (d) Se preparó el diclorhidrato de 3- (5-bromo-piridin-3-ilmetoxi) -4-fluoro-N- (4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil) -benzamida, R-25, de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo AA-1, paso (i) , excepto que se usó el éster ter-butílico del ácido 4- [ ( {l- [3- (5-bromo-piridin-3 -ilmetoxi) -4-fluoro-fenil] -metanoil} -amino) -trifluorometil-fenil] -piperazina-1-carboxílico, R-25c, en lugar del éster ter-butílico del ácido 4-{[(l-{3-[2- (6-acetilamino-piridin-3-il) -etil] -fenil} -metanoil) -amino] -trifluorometil-fenil} -piperazina-1-carboxilico, AA-lh: HPLC Rt 13.1 min.; RMNXH (DMSO-dg, 300 MHz)d 10.59 (s, 1H) , 9.05 (br. s, 2H) , 8.74-8.72 (m, 2H) , 8.20 (d, 2H, J = 1.9 Hz) , 8.12 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 7.92 {d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.71-7.68 (m, ÍH) , 7.56 (d, ÍH, J * 8.7 Hz) , 7.44 (dd, ÍH, J = 11.0, 8.6 Hz) , 5.36 (s, 2H) , 3.17 (br. s, 4H) , 3.07 (br. s, 4H) ; MS (ESI) m/z 553/555 (M + H) + . Análisis calculado por C24H2?BrF4N402 x 2.0 HCl x 0.6 H20: C, 45.24; H, 3.83; N, 8.79; Br, 12.54; Cl , 11.13. Encontrado: C, 45.20; H, 3.94; N, 8.50; Br, 12.18; Cl , 10.81.
Ejemplo S- 1 : 3 - (2 - Isoquinolin-4 - il -etil ) -N- fenil-benzamida S-1a:R=TMS S-1c S-1b:R=H S-1d:R1=Et S-1 S-1e:R1=H (a) Se calentaron 4-bromoisoquinolina (1.0 g, 4.8 mmol), diclorobis (trifenilfosfine)palladio (20.4 mg, 0.029 mmoD , íoduro de cobre (1.5 mg, 0.008 mmol), trimetilsililacetileno (707 mg, 7.2 mmol) y trietilamina (20 ml) en un tubo sellado a 65°C durante 16 horas. Después de lá concentración, el residuo se diluyó con acetato de etil, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo crudo se purificó en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etil al 10% a 20% en hexanos como eluyente para obtener 1.01 g (93 %) de 4- (trimetil-silaniletinil) -isoquinolina, S-la, como un líquido amarillo: RMNXH (300 MHz, CDC13) d 9.18 -s, 236 (S, ÍH) , 8.70 (s, 1H) , 8.34 (m, ÍH) , 8.14 (m, ÍH) , 7.78 (m, ÍH) , 7.65 (m, 1H) , 0.35 (s, 9H) . (b) A una solución de NaOH (0.23 g, 5.78 mmol) en metanol se adicionó 1.0 g (4.44 mmol) 4- (tripretil-silaniletinil) -isoquinolina, S-la. Después de la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, se removió el metanol seguido por la adición de acetato de etil. La solución orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente dejó 0.65 g (96%) 10 de 4-etinil-isoquinolina, S-lb: RMNXH (300 MHz, CDC13) d 9.22 (s, ÍH) , 8.74 (s, ÍH) , 8.27 (m, ÍH) , 7.99 (m, ÍH) , 7.80 (m, ÍH) , 7.67 (m, 1H) , 3.55 (s, ÍH) . (c) Se agitaron 4-etinil-isoquinolina, S-lb, (0.64 g, 4.18 mmol), 3-iodobenzoato de etilo (1.15 g, 4.18 15 mmol), diclorobis (trifenilfosfine) paladio (7.02 mg, 0.010 mmol) y ioduro de cobre, (0.4 mg, 0.002 mmol) en trietilamina (20 ml) a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se concentró para remover trietilamina. A este residuo se 20 adicionó acetato de etil y esta solución se lavó con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. El residuo crudo se purificó en gel de sílice usando un gradiente de 0 % al 5 % de acetato de etilo en diclorometano como eluyente para obtener 1.1 g (87 %) de 25 3- (isoquinolin-4-iletinil) benzoato de etilo, S-lc, como un ~*"4?* ,-**J *"?>' semisólido: RMNXH (300 MHz, CDC13) d 9.23 (brs, ÍH) , 8.80 (br S, 1H) , 8.32 (m, 2H) , 8.07 (m, ÍH) , 8.03 (m, 1H) , 7.84 (m, 2H) , 7.69 (m, 2H) , 7.50 (dd, ÍH, J = 7.4 Hz) , 4.43 (q, 2H, J • 7.1 Hz) , 1.44 (t, 3H, J = 7.1 Hz) . (d) Se agitaron 3- (isoquinolin-4-iletinil) -benzoato de etilo, S-lc, (1.1 g, 3.64 mmol) y Pd al 10 %/C (0.5 g) en etanol (20 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se filtró a través de celita, y el filtrado se concentró dejando 1.02 g (91.6 %) de 3- (isoquinolin-4-iletil) benzoato de etilo, S-ld, como un líquido: RMN1!! (300 MHz, CDCl3) d 9.14 (s, ÍH) , 8.32 (s, 1H) , 8.01 (m, 2H) , 7.91 (m, 2H) , 7.75 (m, ÍH) , 7.62 (m, ÍH) , 7.34 (m, 2H) , 4.39 (q„ 2H J = 7.1 Hz) , 3.35 (m, 2H) , 3.10 (m, 2H) , 1.40 (t, 3H, J = 7.1 Hz) . (e) A una solución agitada de 3- (isoquinolin-4-iletil) benzoato de etilo, S-ld, (1.02 g, 3.3 mmol) en metanol (20 ml) se adicionó NaOH 1N (3.63 ml, 3.63 mmol). Después del reflujo durante 4 horas, el metanol se removió. La solución se diluyó con agua y en la acidificación a pH 3, se formó un precipitado blanco que se filtró subsecuentemente y se secó bajo alto vacío para obtener 0.92 g (100 %) de ácido 3- (2-isoquinolin-4-il-etil) -benzoico, S-le: RMN^? (300 MHz, CDC13) d 9.75 (s, ÍH), 8.54 (m, 3H) , 6.21 (m, 1H) , 8.02 (m, 1H) , 7.89 (br s, ÍH) , 7.80 (m, ÍH) , 7.57 (m, ÍH) , 7.43 (dd, 1H, J = 7.7 Hz) , 3.52 (m, 2H) , 3.11 (m, 2H) . (f) A una solución agitada de ácido 3-(2-isoquinolin-4-il-etil) -benzoico ácido, S-le, (0.2 g, 0.64 mmol), N-hidroxibenzotriazol (0.11 g, 0.70 mmol), y anilina (0.06 g, 0.65 mmol) en DMF (10 ml) se adicionó 1-etil -3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida ' HCl (0.148 g, 0.77 mmol) a 0 °C. Después de la agitación durante 16 horas, el DMF se removió y se adicionó acetato de etilo. Esta solución se lavó con NaHC03 saturado, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo crudo se purificó en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etil al 0 % a 30 % en diclorometano como eluyente para obtener 0.18 g (80 %) de 3- (2-isoquinolin-4-il-etil) -N-fenil-benzamida, S-1, como un sólido: RNE '? (300 MHz, CDC13) d 9.16 (s, ÍH) , 8.30 (s, ÍH) , 8.04 - 7.99 (m, 2H) , 7.76 (dd, ÍH, J = 8.34 Hz, J = 8.37 Hz) , 7.71-7.69 (m, ÍH) , 7.67-7.60 (m, 5H) , 7.44-7.35 (m, 4H) , 7.19-7.12 (m, 1H) , 3.39-3.34 (m, 2H) , 3.16-3.11 (m, 2H) . MS (ESI) m/z 353 [M + H]+. Análisis calculado por C24H2oN20 • 0.2 H20: C, 80.96; H, 5.78; N, 7.87. Encontrado: C, 80.88; H, 5.85; N, 8.03.
Ejemplo S-2: 3- (2-Isoquinolin-4-il-etil) -N- (3 , 3, 5-trimetil- ciclohexil) -benzamida S-2 Se preparó el Ejemplo S-2 de una manera similar a aquella descrita para S-1, excepto que se usó (±) -cis/trans-3, 3, 5-trimetilcicloexilamina en lugar de anilina en el paso (f) : RMNXH (300 MHz, CDC13) d 9.14 (s, Iff) , 8.31 (s, ÍH) , 8.01 (m, 2H) , 7.75 (dd, ÍH, J = 8.4 Hz, J = 8.4 Hz ), 7.63 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz) , 7.56 (m, 1H) , 7.52 (m, 140 ÍH) , 7.36-7.28 (m, 2H) , 5.72 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 4.16 (m, ÍH) , 3.37 (m, 2H) , 3.10 (m, 2H) , 2.90 (m, ÍH) , 1.78 (m, 2H) , 1.38 (m, ÍH) , 1.03 (s, 3H) , 0.97(s, 3H) , 0.92 (d, 3H, J = 6.5 Hz) , 0.84-0.64 (m, 3H) . MS (ESI) /z 401 [M + H]+. Análisis calculado por C27H32 20 • 0.1 H0: C, 80*60; H, 8.07; N, 6.96. Encontrado: C, 80.40; H, 8.20; N,6.85.
Ejemplo S-3: N- (4-Isopropil-3-metil-fenil) -3- (2-isóquinolin-4-il-etil) -benzamida S-3 Se preparó el Ejemplo S-3 de una manera similar a aquella descrita para S-1, excepto que se usó 4-iSopropil-3-metilanilina en lugar de anilina en el paso (f) : RMNXH (300 MHz, CDC13) d 9.16 (s, ÍH) , 8.31 (s, 1H) , 8.04 -7.99 (m, 2H) , 7.76 (dd, ÍH, J = 8.3 Hz, J = 8.4 Hz ), 7.68-7.61 (m, 4H) , 7.45-7.34 (m, 4H) , 7.23 (m, ÍH) , 3.39-3.34 (m, 2H) , 3.15-3.10 (m, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz) . MS (ESI) m/z 409 [M + H] + . Análisis calculado por C28H28N2? • 0.2 H20: C, 81.60; H, 6.95; N, 6.80. Encontrado: C, 81.51;H,6.99;N,6.85.
Ejemplo S-4: 3- (2-Isoquinolin-4-il-etil) -N- (2-metil-quinolin-6-il) -benzamida S-4 Se preparó el Ejemplo S-4 de una manera similar a aquella descrita para S-1, excepto que se usó 6-amino-2-metilquinolina en lugar de anilina en el paso (f) : RMNaH (300 MHz, CDC13) d 9.16 (s, 1H) , 8.44 (d, 1H, J = 2.4 Hz) , 8.29 (s, ÍH) , 8.07-7.97 (m, 5H) , 7.79-7.71 (m, 2H) , 7.68-7.61 (m, 3H) , 7.46-7.38 (m, 2H) , 7.29 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 3.40-3.35 (m, 2H) , 3.17-3.10 (m, 2H) , 2.74 (s, 3H) . MS (ESI) m/z 418 [M + H] + . Análisis calculado por C28H23N30 • 0.4 H20: C, 79.18; H, 5.65; N, 9.89. Encontrado: C, 79.01; H, 5.86; N, 9.67.
Ejemplo S-5: N- (3 , 5-Dibromo-4-metil-fenil) -3- (2-isoquinolin- 4-il-etil) -benzamida Se preparó el Ejemplo S-5 de una manera similar a aquella descrita para S-1, excepto que se usó 3, 5-dibromo-4-metilanilina en lugar de anilina en el paso (f) : RMNXH (300 MHz, CDC13) d 9.16 (s, ÍH) , 8.25 (s, ÍH) , 8.01 (m, 2H) , 7.88 (s, 2H) , 7.76 (dd, ÍH, J = 8.16 Hz, J = 8.51 Hz) , 7.68-7.61 (m, 3H) , 7.52 (m, ÍH) , 7.43-7.35 (m, 2H) , 3.41-3.32 (m, 2H) , 3.15-3.09 (m, 2H) , 2.54 (s, 3H) . MS (ESI) m/z 525 [M + H] + . Análisis calculado por C25H2oN2?Br2 • C2F3 OOH: C, 50.80; H, 3.32; N, 4.39. Encontrado: C, 50.84; H, 3.40; N, 4.51.
Ejemplo S-6: N- (4 , 6-Dimetil-piridin-2 -il) -3- (2-isoquinolin-4-il-etil) -benzamida Se preparó el Ejemplo S-6 de una manera similar a aquella descrita para S-1, excepto que se usó 2-amino-4, 6-dimetilpiridina en lugar de anilina en el paso (f) : RMNXH (300 MHz, CDC13) d 9.16 (s, ÍH) , 8.40 (m, ÍH) , 8.35 (s, ÍH) , 8.03 (m, 3H) , 7.80-7.73 (m, 3H) , 7.63 (dd, ÍH, J = 8.04 Hz, J = 7.9 Hz ), 7.44-7.36 (m, 2H) , 6.79 (s, ÍH) , 3.39-3.34 (m, 2H) , 3.16-3.10 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) . MS (ESI) m/z 382 [M + H]+. Análisis calculado por e25H23N30 • 2C2F3 OOH • 0.5 H20 : C, 56.31; H, 4.24; N, 6.79. Encontrado: C, 56.16; H, 4.17; N, 6.75.
' * •**« Ejemplo S-7: 2-Cloro-4-fluoro-N- (4-isopropil-3-metil-fenil) 5- (2-?soquinolin-4-il-etil) -benzamida S-7 Se preparó el Ejemplo S-7 de una manera similar a aquella descrita para S-1, excepto que se usó 2- cloro-4-fluoro-5-bromobenzoato de etilo en lugar de 3-?odobenzoato de etilo en el paso (c) , y se usó 4-?soprop?l-3-metilan?lina en lugar de anilina en el paso (f) : RMNXH (300 MHz, CDCl3) d 9.15 (s, 1H) , 8.27 (s, ÍH) , ) , 8.03 (m, 2H) , 7.81-7.76 (m, 2H) , 7.64 (dd, ÍH, J 7.17 Hz, J = 7.11 Hz) , 7.33 (d, 1H, J = 7.91 Hz) , 7.44-7.41 (ra, 2H) , 7.21-7.16 (m, 2H) , 3.34-3.32 (m, 2H) , 3.19-3.05 (m, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.23 (d, 6H, J = 6.85 Hz) . MS (ESI) m/z 461 [M]+. Análisis calculado por C28H26 C1FN20: C, 72.95; H, 5.69; N, 6.08. Encontrado: C, 72.70; H, 5.76; N, 6.03.
Ejemplo S-8: 2, 4-Difluoro-N- (4-isopropil-3-metil-fenil) -5- (2-isoquinolin-4-il-etil) -benzamida S-8 Se preparó el Ejemplo S-8 de una manera similar a 0 aquella descrita para S-1, excepto que se usó 2,4-difluoro-5-bromobenzoato de metilo en lugar de 3-iodobenzoato de etilo en el paso (c) y se usó 4-isopropil-3-metilanilina en lugar de anilina en el paso (f) : RMNXH (300 MHz, CDCl3) d 9.15 (s, ÍH) , 8.32 (s, ÍH) , 5 8.25 (m, ÍH) , 8.10-7.99 (m, 3H) , 7.78 (dd, ÍH, J = 7.3 Hz, J - 8.4 Hz) , 7.64 (dd, ÍH, J = 8.4 Hz, J = 8.0 Hz) , 7.47-7.40 (m, 2H) , 7.24 (m, ÍH) , 6.92 (dd, ÍH, J = 11.8 Hz, J = 11.8 Hz) , 3.35-3.30 (m, 2H) , 3.17-3.07 (m, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.24 (d, 6H, J = 6.9 Hz) . MS (ESI) m/z 445 [M] + . Análisis 0 calculado por C28H2sF3N2?: C, 75.66; H, 5.90; N, 6.30. Encontrado: C, 75.42; H, 5.92; N, 6.22. 5 * "^¿"^^l^X?^i^ ^ 345 Ejemplo T-l: 2-Fluoro-N- (4-isopropil-3-metil-fenil) -5- (2-isoquinolin-4-il-etil) -benzamida (a) Se preparó 5-bromo-2-fluoro-N- -isopropil-3-met?l-fen?l) -benzamida, T-la, a partir de 4-?sopropil-3-met?l-anilina y ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico de una manera similar a aquella descrita para 3- (2-isoquinolin-4-il-etil) -N-fenil-benzamida en el Ejemplo S-1, paso (f) , excepto que se usó hexafluorofosfato de benzotriazol-1-?l-oxy-tris-pirrol?dino-fosfonio en lugar de l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida 'HCl y N-hidroxibenzotriazol : RMNXH (300 MHz, CDC13) d 8.29 (dd, J = 10.5, 7.9 Hz, ÍH) , 8.24 (br s, ÍH) , 7.60 (m, ÍH) , 7.42 (m, 2H) , 7.24 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.08 (dd, J = 11.4, 8.7 Hz, ÍH) , 3.12 (septet, J = 6.8 Hz, ÍH) , 2.36 (s, 3H) , 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H) . (b) Se preparó 2-fluoro-N- (4-isopropil-3-met?l-fenil) -5-isoquinolin-4-iletin?l-benzamida, T-lb, de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo S-1, paso (c) para 3-isoquinolin-4-iletinil-benzoato de etilo, S-lc, excepto que se usó 5-bromo-2-fluoro-N- (4-isopropil-3-metil-fenil) benzamida, T-la, en lugar de 3-?odobenzoate de etilo. RMN^? (300 MHz, CDC13) d 9.23 (s, ÍH) , 9.08 (s, ÍH) , 8.47 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H) , 8.34 (m, 2H) , 8.02 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.84 (m, ÍH) , 7.78 (m, ÍH) , 7.69 (m, ÍH) , 7.48 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H) , 3.14 (septet, J = 6.8 Hz, ÍH) , 2.38 (s, 3H) , 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H) . (c) Se preparó 2-fluoro-N- (4-isopropil-3-metil-fenil) -5- (2-?soqu?nolm-4-?l-etil) -benzamiúa, T-l, de una manera similar para S-1, paso (d) para éster etílico del ácido 3- (2-isoqumolin-4-il-etil) -benzoico, S-ld: RMNXH (300 MHz, CDC13) d 9.14 (s, ÍH) , 8.37 (m, ÍH) , ) , 8.29 (s, ÍH) 8.05-7.99 (m, 3H) , 7.77 (dd, ÍH, J = 8.3 Hz) , 7.63 (dd, ÍH, J = 8.1 Hz) , 7.49-7.45 (m, 2H) , 7.23 (m, 2H) , 7.07 (dd, ÍH, J = 12 Hz) , 3.37-3.32 (m, 2H) , 3.18-3.07 (m, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz) . MS (ESI) m/z 427 [M + H] + . Análisis calculado por C28H27 FN20: C, 78.85; H, 6.38; N, 6.57. Encontrado: C, 78.91; H, 6.35; N, 6.39.
Ejemplo U-l: N- (2-Metil-quinolin-6-il) -3- (2-piridin-3-il- etil) -benzamida-hidrocloruro U-1a: X =CI U-1b: X = l U-1c: X = P+Ph3 r (a) Una solución de 2-metil-quinolin-6-ilamina (Maybridge, 836 mg, 5.29 mmol, 1.0 equivalente) y trietilamina (0.74 mL, 5.29 mmol, 1.0 equivalente) en diclorometano (100 mL) se enfrió a 0°C y se trató con cloruro de 3-clorometil-benzoilo (Aldrich, 0.75 mL, 5.29 mmol, 1.0 equivalente). Se formó una suspensión espesa café claro en el espacio de 30 minutos. Después de 1 hora, la TLC (4 % de metanol/cloroformo) no dio 2-metil-qumol?n-6-ilam?na (Rf 0.4), y un nuevo punto con Rf 0.6. Se adicionó una solución de bicarbonato de sodio al 5 % (100 mL) a la mezcla de reacción, y la capa acuosa se extrajo con 10 % de isopropanol/cloroformo (3 x 100 mL) para dar un sólido amarillo (1.31 g) . El producto se lavó con éter dietílico para dar 3-clorometil-N- (2-metil-quinolin-6-il) -benzamida, U-la, como un sólido amarillo (1.28 g, 78%): HPLC Rt = 12.8 min.; TLC Rf = 0.6 ( 4 % de metanol/cloroformo; RMN1!! (300 MHz, DMSO-dg) d 10.56 (s, ÍH) , 8.46 (d, ÍH, J = 2.2 Hz) , 8.22 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 8.07-7.90 (m, 4H) , 7.70-7.69 (m, 1H) , 7.58 (t, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.40 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 4.88 (s, 2H) , 2.65 (S, 3H) ;RMN 13C (75 MHz, DMSO-dg) 165.8, 158.0, 144.2, 138.4, 136.6, 136.5, 135.4, 132.5, 129.3, 128.4, 127.9, 126.7, 124.6, 123.0, 117.0, 116.8, 46.0, 24.7; MS (ESI) m/z 311 [M + H]+. (b) Una solución de 3-clorometil-N- (2-metil-qumolin-6-il) -benzamida, U-la, (500 mg, 1.6 mmol, 1.0 equivalente) en acetona (250 mL) se calentó a 55°C y se trató con ioduro de sodio (3.2 g, 150 mmol, 13 equivalente). Después de 2.0 horas, no se detectó material de inicio por HPLC y la solución amarilla resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se trató con agua (100 mL) y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con N2S203 (100 mL) , salmuera, (100 mL) , se secaron sobre Sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 3-iodometil-N- (2-metil-quinolin-6-il) -benzamida, U-lb, como un sólido amarillo (615 mg, 96 %) : HPLC Rt 13.6 min.; TLC Rf= 0.5 (5 % de metanol/cloroformo); RMNXH (300 MHz, DMS0-dg d 10.52 (S, 1H) , 8.44 (d, ÍH, J = 2.1 Hz) , 8.22 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 8.12-7.88 (m, 4H) , 7.68-7.66 (m, ÍH) , 7.51 (t, 1H, J = 7.7 Hz) , 7.40 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 4.72 (s, 2H) , 2.65 (S, 3H) ; MS (ES) m/z 403 [M + H]+. (c) Una solución de 3-iodometil-N- (2-metil-quinolin-6-il) - benzamida, U-lb, (565 mg, 1.4 mg, 1.0 equivalente) en acetona (140 mL) se trató con trifenilfosfina (1.80 g, 7.0 mmol, 5.0 equivalente) y se calentó 55 °C para dar una solución amarilla. Después de 18 horas, la suspensión espesa resultante no dio material de inicio (Rf 0.5) por TLC (5 % de metanol/cloroformo), solo el producto con Rf 0.0-0.3. El solvente se removió bajo presión reducida y el sólido resultante se lavó con éter ter-butílico de metilo (4 x 25 mL) para dar ioduro de N-(2-metil-quinolin-6-il) -3- [ (trifenilfosfanil) -metil] -benzamida U-lc, como un sólido amarillo (809 mg, 87%) : HPLC Rt = 14.4 min.; TLC Rf= 0.0-0.3 (5 % de metanol/cloroformo); RM^H (500 MHz, DMSO-dg) d 10.24 (s, ÍH) , 8.18 (d, ÍH, J = 1.1 Hz) , 8.02 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 7.80 (d, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.75-7.71 (m, 5H) , 7.60-7.45 (m, 13H) , 7.27-7.21 (m, 2H) , 7.00 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 5.10 (d, 2H, J =15.7 Hz) , 2.46 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 537 [M + H]+. (d) Una solución de ioduro de N- (2-metil-quinolin-6-il) -3- [ (trifenilfosfanil) -metil] - benzamida, U-lc, (600 mg, 0.90 mmol, 1.0 equivalente) en THF (20 mL) se enfrió a -78°C y se trató con üha solución 1.0 M de bis (trimetilsilil) amida sódica en THF (1.9 mL, 1.9 mmol, 2.1 equivalente) para dar una solución naranja oscuro. La solución se envejeció durante 30 minutos a -78°C, entonces se trató con piridina-3-carbaldehido (93 µL, 0.99 mmol, 1.1 equivalente) . La mezcla naranja se dejó calentar gradualmente durante a -30°C durante 2 horas, se removió del baño frió y se agitó a temperatura ambiente durante 1.0 lidras. La reacción se enfrió rápidamente con agua (100 mL) y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite negro (700 mg) . El producto crudo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice usando 3-4 % de metanol/cloroformo para dar trans-N- (2-metil-quinolin-6- il) -3- (2-piridin-3-il-vinil) -benzamida, U-ld, como un sólido blanco (59 mg, 18 %) : HPLC Rt = 12.3 min.; TLC Rf= 0.4 (5 % de metanol/cloroformo); RMNXH (500 MHz, DMSO-dg) d 10.50 (s, ÍH) , 8.45-8.41 (m, 3H) , 8.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.96 (dd, ÍH, J = 2.3, 9.1 Hz) , 7.91-7.88 (m, 3H) , 7.63-7.60 (m, ÍH) , 1 .41 (t, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.41-7.39 (m, 2H) , 7.31 (dd, 1H, J = 4.8, 8.0 Hz) , 6.92 (d, ÍH, J = 12.3 Hz) , 6.78 (d, ÍH, J = 12.3 Hz) , 2.64 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 366 [M + H] + . Análisis Calculado por C24H19N30 • 0.2 H0: C, 78.11; H, 5.30; N, 11.39. Encontrado: C, 78.08; H, 5.38; N, 11.25. (d) Una solución de trans-N- (2 -metil -quínolin-6-il) -3- (2-piridin-3-il-vinil)benzamida, U-ld, (44 mg, 0.12 mmol) en metanol (3 mL) se agitó vigorosamente bajo hidrógeno (2.81 kg/cm2 (40 libra/pulgada cuadrada)) con 5 % con paladio al 5 % en carbón durante 24 horas. El catalizador se filtró completamente y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un aceite claro (50 mg) . El producto crudo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice usando 2-4 % de metanol/diclorometano para dar un aceite claro. El aceite se disolvió en etanol y se trató con 0.1 mL en ácido clorhídrico concentrado. El solvente se removió bajo presión reducida para dar clorhidrato de N- (2-metil-quinolin-6-il) -3- (2-piridin-3-il«-etil) -benzamida, U-l, como un sólido blanco (35 mg, 66 %) : HPLC Rt 12.4 min.; RMNH (500 MHz, DMSO-dg con/D20) d (s, 1H) , 8.96 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 8.82-8.81 (m, 2H) , 8.74 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 8.46 (d, ÍH, J = 8.0 Hz) , 8.38 (dd, ÍH, J = 1.8, 9.2 Hz) , 8.23 (d, ÍH, J = 9.2 Hz) , 7.98-7.89 (m, 4H) , 7.53-7.52 (m, 2H) , 3.21 (t, 2H, J = 7.8 Hz) , 3,11 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.93 (s, 3H) ; RMN 13C (75 MHz, DMSO-dg con/D20) d 166.9, 156.6, 146.1, 144.8, 141.8, 141.3, 141.1, 140.2, 139.1, 135.0, 144.4, 132.8, 129.1, 128.5, 128.2, 127.6, 127.0, 126.1, 124.3, 121.4, 117, 35.7, 33.5, 20.9; MS (ESI) m/z 368 [M + H]+. Análisis calculado por C24H2?N30 • 2HC1 • 0.3 H20: C, 64.66; H, 5.34; N, 9.43; Cl , 15.91. Encontrado: C, 64.63; H, 5.40; N, 9.10; Cl , 15.62.
Ejemplo U-2: N- (4-Isopropil-3-metil-fenil) -3- (2-piridin-3- il-etil) benzamida Se preparó el Ejemplo U-2 de una manera similar a aquella descrita para U-l, excepto que se usó 3- metil-4-isopropilan?lma en lugar de 6-amino-2-metilquinolina en el paso (a): p.f. 143-144°C; HPLC Rt = 15.7 min.; TLC Rf= 0.4 (2% metanol/diclorometano); RMNXH (300 MHz, DMSO-dg) d 10.04 (s, lH) , 8.45 (s, ÍH) , 8.40 (d, ÍH, J = 4.5 Hz) , 7.82-7.76 (m, 2H) , 7.67 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.55-7.41 (m, 4H) , 7.32-7.28 (m, 1H) , 7.20 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 3.12-3.03 (m, ÍH) , 2.98 (s, 4H) , 2.29 (s, 3H) , 1.18 (d, 6H, J = 6 . 8 Hz ) ; HRMS (FAB) calculado por C24H26N2? [M + H] + 359 .2123 , Encontrado 359 .2117 .
Ejemplo V-l: N- {3- [ (lH-pirazolo [3 , 4-d] -pir?midina-4-ilsulfanilmetil] fenil}- (3-bromo-4-metil)benzam?da V-1a S0CI2 (a) A una solución del alcohol 3-amino-bencílico (123 mg, 1 mmol) , ácido 3-bromo-4-metilbenzoico (215 mg, 1 mmol) y hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (HATU, 380 mg, 1 mmol) en 5 mL de DMF se adicionaron 0.14 mL de trietilamina (1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1 h. EL solvente se removió m vacuo y el residuo se purificó por cromatografía para obtener 3-bromo-N- [3 -hidroximetil) fenil] -4-metilbenzamida, V-la, (310 mg, 96 %) : RMN1!! (300 MHz, DMSO-dg) d 10.03 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.67 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.52 (s, ÍH) , 7.43 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.28 (d, ÍH, J = 6.9 Hz) , 7.06 (m, ÍH) , 6.81-6.84 (d, ÍH, J = 7.1 Hz) , 5.01 (br s, ÍH) , 4.27 (d, 2H, J = 4.5 HZ), 2.20 (s, 3H) ; APCIMS m/z 338 [M + H]+. (b) A 3- bromo-N- [3-hydroxymetil) fenil] -4-metilbenzamida, V-la, (310 mg, 0.96 mmol) se adicionaron 5 raL de cloruro de tionilo y la mezcla se reacción se agitó durante '15 minutos. Se removió el cloruro de tionilo in vacuo y el crudo se disolvió en acetato de etilo y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El filtrado y los lavados se combinaron y el solvente se removió para obtener 3-bromo-N- [3 -clorometil) fenil] -4-metilbenzamida, V-lb (217 mg, 66%): RMNXH (300 MHz, DMS0-dg)d 10.45 (s, ÍH) , 8.30 (s, 1H) , 7.97-8.01 (m, 2H) , 7.83 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 7.62 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 7.42-7.49 (m, ÍH) , 7.27 (d, 1H, J = 7.5 HZ) , 4.87 (s, 2H) , 2.52 (s, 3H) . (c) A una solución de 97 mg (0.64 mmol) de 4-mercapto-lH-pirazolo- [3 , 4-d]pirimidina en 2 mL de DMF se adicionó NaHC03 (80 mg) y 217 mg (0.64 mmol) de 3-bromo-N- [3- clorometil) fenil] -4-metilbenzamida, V-lb. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 horas. El solvente se removió y se adicionó agua al residuo. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. La N-{3- [ (lH-pirazolo [3, 4-d] -pirimidin-4 -ileulfanilmetil] fenil} - (3-bromo-4-metil) benzamida, V-l, se obtuvo por purificación por cromatografía en columna con gel de sílice (85 mg, 30 %) : RMNXH (300 MHz, DMSO-dg) d 14.14 (s, ÍH) , 10.31 (s, ÍH) , 8.82 (s, ÍH) , 8.33 (s, ÍH) , 8.20 (s, ÍH) , 7.9-7.93 (m, 2H) , * , ~' ' *? <?>'- 55 7.71 (d, 1H,J m 6.8 Hz) , 7.54 (d, 1H,J = 7.9 Hz) , 7.34 (dd, 1H, J = 7.50, 7.9 Hz) , 7.25 (d, ÍH, J = 6.8 Hz) , 4.73 (s, 28), 2.54 (s, 3H) : APCIMS m/z 454 [M + H]+.
Ejemplo V-2: N- {13 [ (lH-pirazolo [3 , 4-d] -pirimidina-4-ilsulfanilmetil] fenil} -3, 5-bis (trifluorometil) benzamida Se preparó el Ejemplo V-2 de una manera similar a aquella descrita para V-l, excepto que se usó ácido 3, 5-b?s (trifluorometil) benzoico en lugar del ácido 3 -bromo-4 -metilbenzoico en el paso (a) : RMN1H (300 MHz, DMSO-dg) d 14.05 (s, ÍH) , 10.60 (s, ÍH) , 8.73 (s, ÍH) , 8.52 S, 2H) , 8.31 (S, ÍH) , 8.23 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.63 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.20-7.32 (m, 2H) , 4.66 (s, 2H) ; APCIMS m/z 498 [M + H]+.
Ejemplo V-3: N- (3- [ (lH-pirazolo [3 , 4-d] -pirimidína-4-il) sulfanilmetil] fenil}- (4 -hidroxi-3 -metoxi) benzamida V-3 Se preparó el Ejemplo V-3: de una manera similar a aquella descrita para V-l, excepto que se usó ácido (4-hidroxi-3-metoxibenzoico en lugar de ácido 3- bromo-4 -metilbenzoico en el paso (a) : RM ^ (300 MHz, DMSO-" dg)d 14.05 (s, ÍH) , 9.93 (s, ÍH) , 9.63 (s, ÍH) , 8.72 (s, ÍH) , 8.23 (s, 1H) , 7.81 (s, ÍH) , 7.58 (m, ÍH) , 7.43 (s, 2H) , 7.13-7.25 (m, 2H) , 6.78-6.80 (m, ÍH) , 4.66 (s, 2H) , 3.27 (s, 3H) ; APCIMS m/z 408 [M + H]+. 0 Ejemplo V-4: N- {3- [ (lH-pirazolo [3 , 4-d] -pirimidina-4- il) sulfanilmetil] fenil}- (4 -hidroxi -3 -t-butil) benzamida Se preparó el Ejemplo V-4 de una manera similar para V-l, excepto que se usó el ácido 3-t-butil-4-hidroxibenzoico en lugar del ácido 3-bromo-4-metilbenzoíco en el paso (a) : RM ^? (300 MHz, 0 DMS0-dg)d 13.96 (s, ÍH) , 9.91 (s, ÍH) , 9.83 (s, ÍH) , 8.63 (S, ÍH) , 8.14 (S, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) , 7.57 (s, ÍH) , 7.47-7.53 (m, 2H) , 7.11 (dd, ÍH, J = 7.9, 8.0 Hz) , 7.01 (d, ÍH, J = 7.2 Hz) , 6.69 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 4.52 (s, 2H) , 1.22 (s, 9H) ; APCIMS m/z 434 [M + H]+.
-Jbfi, Ejemplo ' V-5: N-{3- [(lH-pirazolo[3,4-d] -pirimidina-4- il) sulfanilmetil] fenill} -4-t-butilbenzamida Se preparó el Ejemplo V-5 de una manera similar a aquella descrita para V-l, excepto que se usó el ácido 4- t-butilbenzoico en lugar del ácido 3 -bromo-4 -metilbenzoico del paso (a): RMNXH (300 MHz, DMS0-dg)d 14.05 (s, ÍH) , 10.02 (S, ÍH) , 8.73 (s, ÍH) , 8.23 (s, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) , 7.79 (d, 2H,J = 8.3 Hz) , 7.61 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.46(d, 2H,J = 8.3 Hz) , 7.23 (dd, 1H,J = 7.50, 7.9 Hz) , 7.13 (d, 1H,J = 7.6 Hz) , 4.68 (s, 2H) , 1.25 (s, 9H) ; APCIMS m/z 418 [M + H]+.
Ejemplo V-6: N- (3- [ (lH-pirazolo [3 , -d] -pirimidina-4-il) sulfanilmetil] fenil}- (4-fenoxi) benzamida ácido 4-fenoxibenzoico (a) Al alcohol 3-aminobencílico (1.23 g, 10 mmol) se adicionaron 20 mL de cloruro de tionilo y la reacción se agitó a temperatura ambiente cuando se separó un sólido amarillo en el espacio de 5 minutos. La reacción se monitoreo por TLC para el término y se removió el cloruro de tionilo en exceso in vacuo para obtener la sal de clorhidrato de 3-aminobencilcloruro (V-6a) . A la 4-mercapto-lH-pirazolo- [3, 4-d] pirimidina (1.5 g, 10 mmol) en 5 mL de DMF se adicionaron 4.6 mL de diisopropiletilamina (* *$>! 259 (25 mmol) seguido por la adición de la sal de clorhidrato de 3-aminobencilcloruro (V-6a) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1 hora. El solvente se removió in vacuo y el producto 3- [ (IH-pirazolo [3, 4-d] -pirimidin-4-il) - sulfanilmetil] -anilina, V-6b, se cristalizó (1.1 g, 42 %) : RMNXH (300 MHz, DMSO-dg) d 14.13 (s, ÍH) , 8.79 (s, ÍH) , 8.31 (s, 1H) , 7.18 (dd, 1H, J = 8.0, 8.3 Hz) , 6.80 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 4.64 (s, 2H) ; APCIMS m/z 258 [M + H] + . (b) A una solución de 64.5 mg (0.25 mmol) 3- [ (lH-pirazolo [3 , 4-d] -pirimidin-4-il) sulfanilmetil] anilina, V-6b, y 53.5 mg (0.25 mmol) de ácido 4-fenoxibenzoico 2 mL de DMF se adicionó hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotpazol-l-il) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (HATU, 95 mg, 0.25 mmol) y trietilamina (0.03 mL, 0.25 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 1 hora. Después del tratamiento acuoso convencional, se obtuvo N-{3- [ (lH-pirazolo [3 , 4-d] -pirimidin-4-il) sulfanilmetil] fenil}- (4 -fenoxi) benzamida, V-6, por cromatografía en gel de sílice: RMN1!! (300 MHz, DMSO-dg) d 14.10 (s, 1H) , 10.19 (s, 1H) , 8.79 (s, ÍH) , 8.30 (s, 1H) , 7.97 (d, 2H,J = 8.7 Hz) , 7.90 (s, 1H) , 7.67 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 7.46 (dd, 2H,J = 7.60, 8.3 Hz) , 7.31 (d, 1H,J = 7.6 Hz) , 7.267 (d, 1H,J = 8.3 Hz) , 7.19-7.22 (m, 2H) , 7.07-7.12 (m, 3H) , 4.70 (s, 2H) ; APCIMS m/z 454 [M + H]+.
Ejemplo V-6c Soluciones de 0.1 M de diferentes ácidos, una plantilla de amina, HATU y trietilamina se prepararon en DMF anhidra. A cada tubo en un arreglo de 8 x 11 tubos de cultivo- (10 x 75 mm) se adicionaron 105 µL (0.0105) de un ácido diferente. A esto se adicionó 100 µL (0.01 mmol) de la solución de amina 105 µL (0.0105 mmol) de la solución de trietilamina seguido por 105 µL (0.0105 mmol) de solución de hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol-l-il) -N,N,N' ,N' -tetra-metiluronio. Las reacciones se agitaron en un bloque de calentamiento a 50°C durante 3 horas. Las mezclas de reacción se transfirieron a placas de 96 cavidades de 1 mL usando un manejador de líquidos. El solvente se removió usando un el aparato SpeedVacMR y las mezclas de reacción crudas se volvieron a disolver en DMSO para dar una concentración teórica final de 10 mM.
Ejemplo V-6d: Usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo V-6c anterior, se elaboraron los siguientes compuestos : . -k*.
Ejemplo V-7 : N- { 3 - [ ( lH-pirazolo [3 , 4 -d] pirimidin-4 -ilsulfa-??il ) metil] f enil }N ' - [3 , 5-bis- (trifluorometil) fenil] -urea A una solución de 64.5 mg (0.25 mmol) de 3- [ (lH-pirazolo [3 , 4-d] -pirimidin-4-il) sulfanilmetil] nilina, V-6b, e isocianato de 3, 5-bis (triflurometil) fenilo (61.2 mg, 0.25 mmol) en 2 mL DMF se adicionaron 20 mg NaHC03 y la reacción se agitó a 50°C durante 1 hora. Después del tratamiento acuoso convencional, la purificación por cromatografía en gel de sílice proporcionó N-{3- [ (IH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-ilsulfanil) metil] -fenil }-N- [3, 5-bis- (trifluorometil) fenil] urea, V-7: RMNXH (300 MHz, DMSO-dg) d 14.09 (s, ÍH) , 9.34 (s, ÍH) , 9.01 (S, 1H) , 8.78 (s, ÍH) , 8.29 (s, ÍH) , 8.12 (s, 2H) , 7.63 (s, 2H) , 7.37 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.25 (dd, 1H,J = 7.6, 8.3 Hz) , 7.12 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 4.68 (s, 2H) ; APCIMS m/z 513 [M + H]\ Ejemplo V-7a Soluciones 0.1 M de la plantilla de amina, HATU, e isocianato se prepararon en DMF anhidra. Cada tubo en un arreglo de 8 x 11 tubos de cultivo (10 x 75 mm) se adicionaron 100 µL (0.01 mmol) de la solución de amina. A esto se adicionaron 100 µL (0.01 mmol) de una diferente solución de isocianato seguida por la adición de 10 mg de bicarbonato de sodio. Las reacciones se agitaron a 50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se transfirieron a una placa de 96 cavidades de 1 mL usando un mane]ador de líquidos. Los solventes se removieron usando el aparato SpeedVacMR y las mezclas de reacción crudas se redisolvieron en DMSO para dar una concentración teórica final de 10 mM.
Ejemplo V-7b: Usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo V-7a anterior, se elaboraron los siguientes compuestos : Ejemplo V-8: N-{3- [ (lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsul fanil) metil] fenil }-N' - (piridin-3-il)urea V-8 Se preparó el Ejemplo V-8 de una manera similar a aquella descrita para en el Ejemplo V-7, excepto que se reemplazo el isocianato de 3, 5-bis (triflurometil) feníl por isocianato de 3-piridilo: HPLC Rt = 7.12 min.; RMNXH (300 MHz, DMSO-dg)d 14.12 (s, ÍH) , 8.79-8.84 (m, 3H) , 8.59 (s, ÍH) , 8.30 (s, ÍH) , 8.17 (s, 1H) , 7.92 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 7.59 (s, ÍH) 7.21-7.38 (m, 3H) , 7.09 (d, ÍH, J = 7.2 Hz) , 4.67 (s, 2H) ; APCIMS m/z 311 [M + H]+.
Ejemplo V-9: N- {3- [ (lH-pirazolo [3 , 4-d] -pirim?dina-4-il) sulfanilmetil] fenil} - (3 , 5-di-t-butil) benzamida Se preparó el Ejemplo V-9 de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo V-6, excepto que se usó el ácido 3, 5-di- (t-butil) benzoico en lugar del ácido 4-fenox?benzoico en el paso (b) : HPLC Rt = 5.16 min.; RMNXH (300 MHz, DMS0-dg)d 14.12 (s, ÍH) , 10.19 (s, ÍH) , 8.80 (s, li?) , 8.30 (s, ÍH) , 7.87 (s, ÍH) , 7.72 (s, 2H) , 7.66 (d, 2H,J = 7.8 Hz) , 7.60 (s, ÍH) , 7.31 (dd, 1H,J = 7.60, 7.9 Hz) , 7.22 (d, 1H,J = 7.5 Hz) , 4.70 (s, 2H) , 1.33 (s, 18 H) ; APCIMS m/z 474 [M + H]+. t *. ' Ejemplo V-10: 3 -Bromo-4-hidroxi-N- {3- [ (IH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-4-il) sulfanilmetil] fenil} -benzamida V-10 Se preparó el Ejemplo V-10 de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo V-6, excepto que se usó el ácido 3 -bromo-4 -hidroxibenzoico en lugar del ácido 4-fenoxibenzoico en el paso (b) : RMNXH (300 MHz, DMSO-dg) d 10.07 (s, ÍH) , 8.79 (s, ÍH) , 8.30 (s, 1H) , 8.14 (d, ÍH, J= 2.1 Hz) , 7.88 (s, ÍH) , 7.80 (dd, 1 H, J= 2.1, 8.1 Hz) , 7.66 (d, ÍH, J = 8.6 Hz) , 7.29 (dd, 1H, J = 7.7, 7.8 Hz) , 7.18 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.01 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 4.69 (s, 2H) ; APCIMS m/z 456 [M + H]+.
Ejemplo V-ll: N- {3- [ (lH-pirazolo [3 , 4-d] -pirimidin-4' il) sulfanilmetil] fenil} -qumolma-6-carboxamida V-11 Se preparó el Ejemplo V-ll de una manera similar a ** H*^ 273 aquella descrita en el Ejemplo V-6, excepto que se usó ácido quinolina-6-carboxilílico en lugar del ácido 4-fenoxibenzoico en el paso (b) : RMNXH (300 MHz, DMSO-dg) d 14.12 (s, 1H) , 10.53 (s, 1H) , 9.00 (dd, 1H, J= 1.5, 4.2 Hz) , 8.80 (s, 1H) , 8.61 (d, ÍH, J» 1.9 Hz) , 8.52 (d, ÍH, J= 8.0 HZ) , 8.30 (s, ÍH) , 8.23 (dd, ÍH, J= 1.9, 8.7 Hz) , 8.12 (d, ÍH, J= 8.7 Hz) , 7.96 (s, ÍH) , 7.73 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.64 (dd, 1 H, J = 4.5, 8.4 Hz) , 7.34 (dd, ÍH, J = 7.9, 8.0 Hz) , 7.24 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.05-7.12 (m, ÍH) , 4.72 (s, 2H) ; APCIMS m/z 413 [M + H]+.
Ejemplo V-12: 5-Fluoro-N- {3- [ (lH-pirazolo [3, 4-d] -pirimidin- 4-il) sulfanil-metil] fenil} -indol -2 -carboxamida Se preparó el Ejemplo V-12 de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo V-6, excepto que se usó el ácido 5-fluoroindol-2 -carboxílico en lugar del ácido 4- fenoxibenzoico en el paso (b) : RMN^? (300 MHz, DMSO-dg) d 14.12 (s, ÍH) , 11.83 (s, ÍH) , 10.27 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.91 (s, ÍH) , 7.73 (d, ÍH, J= 8.3 Hz) , 7.47 (S, 1H) , 7.44 (dd, ÍH, J=4.1, 4.60 Hz) , 7.40 (d, 1 H, «J= 1.9 Hz) , 7.32 (dd, ÍH, J= 7.5, 8.0 Hz) , 7.21 (d, ÍH, J= 7.1 Hz) , 7.05-7.12 (m, ÍH) , 4.71 (s, 2H) ; APCIMS m/z 419 [M + H]+.
Ejemplo V-13: N-{3- [ (lH-pirazolo [3 , 4-d] -pirimidin-4- il) sulfanilmetil] fenil} indol-6-carboxamida V-13 Se preparó el Ejemplo V-13 de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo V-6, excepto que se usó el ácido indol-6-carboxílico en lugar del ácido 4-fenoxibenzoico en el paso (b) : RMNXH (300 MHz, DMSO-dg) d 14.12 (s, ÍH) , 11.45 (s, ÍH) , 10.18 (s, 1H) , 8.80 (s, ÍH) , 8.31 (s, ÍH) , 8.04 (s, ÍH) , 7.96 (s, ÍH) , 7.70 (d, ÍH, J= 7.9 Hz) , 7.62 (s, 2H) , 7.54 (s, ÍH) , 7.31 (dd, 1H, J= 7.9, 8.0 Hz) , 7.18 (d, 1 H, J= 7.5 Hz) , 7.30-6.52 (s, ÍH) , 4.70 (s, 2H) ; APCIMS /z 401 [M + H] + .
Ejemplo V-14 : Se elaboraron los siguientes compuestos usando el procedimiento general descrito anteriormente en el Ejemplo V-6c, excepto por el uso de diferentes ácidos y aminas, que produjeron los compuestos indicados a continuación (en donde por conveniencia y como se entiende en la técnica, no se han indicado expresamente todos los átomos de hidrógeno para cada átomo de carbono y/o nitrógeno) . ;Í5 ilSi í . f Ejemplo V-15: (R/S) -2- (2-metilfenil) -N-{3- [ (lH-pirazolo [3,4-d]pirimidina-4-ilsulfanil) metil) metil} fenil}butanamida V-15 Se preparó el Ejemplo V-15 de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo V-6, excepto que se usó el ácido 3- (o-tolil) -butírico en lugar del ácido 4-fenoxibenzoico en el paso (b) : RMN^? (300 MHz, DMS0-d6)d 14.08 (s, ÍH) , 9.95 (s, ÍH) , 8.76 (s, ÍH) , 8.26 (s, 1H) , 7.71 (s, ÍH) , 7.50-7.48 (d, ÍH, J = 8.31 Hz) , 7.40-7.37 (dd, ÍH, J = 2.08, 8.31 Hz) , 7.25-7.20 (d, ÍH, J = 7.74, 7.93 Hz) , 7.16-7.09 (m, 4H) , 4.64 (s, 2H) , 3.76-3.72 (dd, ÍH, J = 5.48, 5.67 Hz) , 2.38 (s, 3H) , 1.99-1.92 (m, ÍH) , 1.63-1.60 (m, ÍH) , 0.90-0.80 (t, 3H, J = 7.18, 7.37 Hz) ; APCIMS m/z 418 [M + H]+.
Ejemplo W-1: 3- t-Butil-4-hidroxi-N-{3- [5- (6-metoxi-pírídin-3-ilamino) -2H-pirazol-3-ilmetilsulfanil] -fenil }-benzam?da.
W-1 W-1 (a) Una solución del ácido 3-t-butil-4-h?droxi-benzo?co (1.0 g, 5.2 mmol, 1.0 equivalente) en anhídrido acético (5.0 mL) se trató con ácido sulfúrico concentrado (0.03 mL, 0.5 mmol, 0.1 equivalente) . La mezcla de reacción clara se calentó a 90°C. Después de 18 horas, la solución negra resultante se iQDncentró bajo presión reducida y se trató con ácido clorhídrico 1.0 M (100 mL) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mL) , salmuera (50 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido café (1.2 g) . El producto crudo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice usando 10-20 % de acetato de etilo/cíclohexano con ácido acético al 0.1 % para dar el acido 4-acetoxi-3-t-butil-benzoico, W-la, como un sólido blanco (309 mg, 26 %) : p.f. 123-125 °C; TLC Rf = 0.6 (20 % de acetato de etilo/ciclohexano con 0.1% ácido acético); IR i&Br) 3418 (br) , 1789, 1766 cm-1; RMN1!! (300 MHz, DMSO-dß) d 8.12 (d, ÍH, J = 2.1 Hz) , 8.06 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz) , 7.36 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 2.39 (s, 3H) , 1.36 (S, 9H) . (b) . Una suspensión espesa de 3-mercaptoaniline (1.00 mL, 9.42 mmol), 2-chloro-N-methoxi-N-metil-acetamida y carbonato de cesio (6.l2g, 18.84 mmol) en 5 mL de acetona se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (30 mL) y carbonato de sodio saturado (2 x 50 mL) y la capa orgánica se concentró a sequedad para dar un aceite ámbar. La purificación por cromatografía en gél de sílice usando hexano/acetato de etilo (1:1) dio 1.57 9 (56 %) de 2- (3 -aminofenilsulfanil) -N-metoxi-N-mßtil-acetamida, W-lb, como un aceite claro. HPLC Rt =5.85 ruin; RMN1!! (300 MHz, CDC13) d 7.26 (s, ÍH) , 7.08 (t, ÍH, J = 8.1 Hz) , 6.84-6.82 (m, 2H) , 6.54 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 3.82 (S, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.22 (s, 3H) . (c) A una solución de 0.24 g (0.81 mmol) de 2- (3-amino-fenilsulfanil) -N-metoxi-N-metil -acetamida, W-lb, en diclorometano (3 mL) se adicionó 0.18 g (0.89 mmol) de ácido 3-t-butil-4-acetoxi-benzoico, W-lb, y EDC (0.18 g, 0.97 mmol). Después de 18 horas, la reacción se dividió entre acetato de etilo (30 mL) y bicarbonato de sodio saturado (2 x 20 mL) y se lavó con HCl 1N (2 x 20 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un aceite amarillo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (1:1) como eluyente para dar 4-acetoxi-3-t-biitil-N-13- [ (metoxi -metil-carbamoil) -metilsulfanil] -ftnil}benzamida, W-lc, como un aceite incoloro, 0.31 g (86 %t . HPLC Rt = 13.65 min.; RMN1!! (300 MHz, CDC13) d 8.41 (br S, ÍH) , 7.94 (d, ÍH, J = 2.1 Hz) , 7.75 (t, ÍH, J = 1.8 Hz) , *-* 7.63 (dd, ÍH, J = 8.4, 2.1 Hz) , 7.57-7.53 (m, ÍH) , 7.28-7.15 (m, 2H) , 7.03 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 5.30 (s, ÍH) , 3.83 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.18 (s, 3H) , 2.36 (s, 3 H) , 1.36 (s, 9H) .
LCESI: Calculado para C23H28N205S (M+H+) : 445, Encontrado: 44-5. (d) . A una solución de 0.30 g (0.68 mmol) de 4-acetoxi-3-t-Butil-N-13- [ (metoxi-metil-carbamoil) -metilsulfanil] -fenil }benzamida, W-lc, en 7 mL de metanol/acetona/agua (1:5:1) se adicionó carbonato de potasio (0.55 g, 1.35 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y entonces se dividió entre HCl ÍN (2 x 20 mL) y acetato de etilo (30 mL) . La porción orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un aceite amarillo. La trituración con éter dietílico (2 x 5 mL) dio 0.22 g (81 %) de 3-t-butil-4-hidroxi-N- {3- [ (metoxy-metil-carbamoil) -metilsulfanil] -fenil }benzamida, W-ld, como un sólido blanco; HPLC Rt =13.12 min.; RMNXH (300 MHz, CDC13) d 8.04 (d, ÍH, J = 2.1 Hz) , 8.00 (br s, ÍH) , 7.85 (dd, ÍH, J = 8.4, 2.4 Hz) , 7.74 (d, ÍH, 7.8 Hz) , 7.49 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.39 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.02 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 4.13 (s, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.41 (s, 3H) , 1.64 (s, 9H) . LCESI : Calculado por C2?H26N204S (M+H+) : 403, Encontrado: 403. (e) . A una solución de 0.24 g (1.31 mmol) de N- (6-metoxi-piridin-3-il) -tioacetamida en THF anhidro (5 mL) a -78 °C se adicionó gota a gota 1.32 mL (2.64 mmol) de LDA (2.0 M en THF). La mezcla de reacción se agitó durante 0.25 horas a -78°C, se calentó a 0°C durante 1 hora y entonces se volvió a enfriar a -78°C. La solución resultante sé adicionó gota a gota durante un periodo de 5 minutos una solución de 0.17 g (0.41 mmol) de 3-t-butil-4-hidroxi-N- {3- t (metoxi-metil-carbamoil) -metilsulfanil] -fenil}benzamida, W-ld, en 5 mL de THF. Después de 1 hora a 0°C, la reacción se enfrió rápidamente con metanol/ácido acético (0.5 mL:0.5 mL) y se dividió entre 30 mL de acetato de etilo y carbonato de sodio saturado (2 x 20 mL) . La capa orgánica se concentró para dar un aceite amarillo, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 1:1) para dar 0.22 g (96 %) de 3-t-butil-4-hidroxi-N-{3- [3- (6-metoxi-piridin-3-il-tiocarbamoil) -2-oxo-propilsulfanil] -fenil }benzamida, W-le, como una espuma amarilla pálida: HPLC Rt =13.12 min.; RMN^H (300 MHZ, CDC13) d 8.23-8.18 (m, ÍH) , 8.08-7.98 (m, 2H) , 7.86-7.70 (m, 2H) , 7.58-7.40 (m, 2H) , 7.28-7.15 (m, 2H) , 6.82-6.68 (m, 2H) . 3.94 (s, 3H) , 3.89 (s, 2H) , 2.74 (s, 2H) . 1.36 (s, 9H) . LCESI: Calculado por C;.7H29N304S2 (M+H+) : 524, Encontrado : 524. (f) A una solución de 0.18 g (0.33 mmol) de 3-t-butil-4-hidroxi-N-{3- [3- (6-metoxi-piridin-3-ilthiocarba-moil) -2-oxo-propilsulfanil] -fenil} -benzamida, W-le, en etanol (2 mL) se adicionó hidrazina monohidratada (0.25 mL, 0.50 mmol) y ácido acético 0.025 mL, 0.28 mL) . Después de 2 horas, la solución de reacción se concentró y el residuo se í* ÍQ5 purificó por cromatografía (hexano: acetato e' etilo 4:1) para dar o.11 g (62%) de 3-t-butil-4-hidroxi-N-{3- [5- (6-metoxi- piridin-3-ilamino) - 2*H-pirazol-3-ilmetilsulfanil] -fenil} -benzamida, W-1: HPLC Rt = 13.65 min.; RMNXH (300 MHz, CDC13) d 7.88 (br s, ÍH) , 7.73 (d, ÍH, J = 2.4 Hz) , 7.71 (s, ÍH) , 7.53 (dd, 1H, J =8.4, 2.4 Hz) , 7.44 (br s, ÍH) , 7.17 (t, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.02 (d, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.71 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 7.55 (d, IU J = 8.7 Hz) , 5.64 (s, ÍH) , 5.39 (s, ÍH) , 4.03 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 1.33 (s, 9H) ; LCESI : Calculado por C27H29N5?3S ( M-H+) : 504, Encontrado: 504. Análisis calculado por C2?H29N5O3S*0.3 CH2C12: C, 61.97; H, 5.64; N, 13.24. Encontrado C, 61.78; H, 5.67; N, 13.16.
Ejemplo W-2: 3-t-Butil-4-hidroxi-N- [3- (piridin-3- ilmetilsulfanil) -fenil] -benzamida Se preparó el Ejemplo W-2 de una manera similar a "aquella descrita para la preparación del compuesto intermedio 3-t-butil-4-hidroxi-N-{3- [ (metoxi-metil-carbamoil) -metilsulfanil] -fenil }benzamida, W-ld, que se usó clorhidrato de cloruro de 3-picolilo en lugar de 2-cloro-N-metoxi-N-metil-acetamida en el paso (b) : p.f. 95-M)0°C; HPLC Rt = 14.0 min.; TLC Rf= 0.5 (5 % de metanol/diclorometano); RMNXH (300 MHz, DMSO-dg) d 10.15 (s, 1H) , 10.04 (s, ÍH) , 8.60 (s, ÍH) , 8.48 (d, ÍH, J = 3.6 Hz) , 7.88 (S, ÍH) , 7.84-7.72 (m, 3H) , 7.64 (d, ÍH, J = 8.1 Hz) , 7.40-7.29 (m, 2H) , 7.10 (d, ÍH, J = 8.0 Hz) , 6.92 (d, ÍH, J • 8.4 Hz) , 4.32 (s, 2H) , 1.46 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 393 [M + H]+. Análisis calculado por C23H2N202S • 0.5 MTBE: C, 72.63; H, 7.16; N, 6.22; S, 7.12. Encontrado: C, 70.40; H, 6.86; N, 6.44; S, 7.17.
Ejemplo W-3: 3- t-Butil-4-hidroxi-N- [3- (isoquinolin-4-ilmetilsulfanil) -fenil] -benzamida W-3 El ejemplo W-3, aislado como la sal de clorhidrato como se describe en el Ejemplo K-2, se preparó de una manera similar aquella descrita para la preparación del compuesto intermedio 3-t-butil-4-hidroxi-N-{3- [ (metoxi-metil- Carbamoil) -metilsulfanil] -fenil} -benzamida, W-ld, en el ejemplo W-1, excepto que se usó clorhidrato de 4- .,! %S »-%£- clorometi1isoquinolina, K-lc, en lugar- de 2-cloro-N-metoxi- N-metil -acetamida en el paso (b) : p.f. 205-210°C; HPLC Rt = 15.2 min.; TLC Rf= 0.4 (5% metanol/diclorometano); RMN1H (300 MHz, DMSO-d6)d 10.28 (s, ÍH) , 10.15 (s, ÍH) , 9.81 (s, ÍH) , 8.66-8.59 (m, 3H) , 8.32 (t, 1H, J = 7.8 Hz) , 8.11 (t, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.95 (s, ÍH) , 7.88 (d, ÍH, J = 2.0 Hz) , 7.83 (dd, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz) , 7.75 (d, ÍH, J = 9.0 Hz) , 7.41 (t, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.22 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.02 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 4.95 (s, 2H) , 1.52 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 443 [M + H]+. Análisis calculado por C27H26N202S • HCl • 0.2 H20: C, 66.45; H, 5.78; N, 5.743; S, 6.54. Encontrado: C, 66.20; H, 6.23; N, 5.37; S, 6.13.
Ejemplo X-l: N- [3- (5-Bromo-piridin-3-ilmetoxi) -fenil] -3- t- buti1 -4 -hidroxibenzamida X-1a X-1b (a) A una solución de 156 mg (1.43 mmol) de 3-aminofenol en DMF a 0°C se adicionó 115 mg (2.86 mmol) de una dispersión de hidruro de sodio al 60 % en aceite mineral. Después de 45 minutos, una suspensión espesa de 380 mg (1.57 mmol) de clorhidrato de 5-bromo-3- (clorometil) piridina, X-la, que se preparó a partir del 5-bromo-3- (hidroximetil) piridina (Hamel, P. et al., J. Med. Chem. , 40, 2866-2875 (1997)) de acuerdo al procedimiento descrito del Ejemplo K-l, paso (c) , en DMF se adicionó. La f reacción se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se dividió entre 3 MTBE y cloruro de amonio acuoso, saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se seco sobre MgS04, y se concentro. El residuo se purificó por cromatografía radial con un gradiente de 0 a 1 % de metanol en 40 % de acetato de etilo/ciclohexano para dar 318 mg de 3- (5-bromo-piridin-3-ilmetoxi) anilina, X-lb, «orno un aceite claro: RMNXH (300 MHz, DMSO-dg) d 8.68 (d, 1H, J = 2.3 Hz) , 8.64 (d, ÍH, J = 1.7 Hz) , 8.10 (t, 1H, J = 2.0 Hz) , 6.91 (t, ÍH, J = 8.0 Hz), 6.17-6.22 (m, 3H) , 5.10 (br S, 2H) , 5.06 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z 279/281 [M + H]+. (b) A una solución de 280 mg (1.0 mmol) 3- (5-bromo-piridin-3 -ilmetoxi) anilina, X-lb, en diclorometano (10 mL) se adicionó secuencialmente 326 mg (1.0 mmol) de cloruro de 3- t-butil-4- (t-butil-dimetilsilaniloxi) -benzoilo, X-lc, (Trova, M. P. et al., J. Med. Chem., 36, 580 590 (1993)) y trietilamina (0.15 mL, l.l mmol). La solución clara resultante se agito durante 18 horas a temperatura ambiente y entonces el solvente se removió bajo presión reducida. La mezcla de reacción se trató con bicarbonato de sodio al 5 % (100 mL) y se extrajo con 10 % isopropanol/cloroformo (3 x' 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido completo completamente blanco (569 mg) . El producto en crudo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice usando 1-2 % de metanol/diclorometano para dar N- [3- (5-bromo-piridin-3-ilmetoxi) -fenil] -3- t-butil-4- (t-butil-dimetil-silaniloxi) -benzamida, X-ld, como un sólido blanco (456 mg, 80%) : HPLC Rt = 20.6 min; TLC Rf= 0.8 (4 % de metanol/diclorometano) ; RM^H (300 MHz, DMSO-dg) d 9.91 (s, 1H) , 8.53-8.51 (m, 2H) , 8.00 (t, 1H, J = 2.0 Hz) , 7.64 (d, 1H, J = 2.3 Hz) , 7.56 (dd, ÍH, J = 8.5, 2.2 HZ) , 7.41 (t, 1H, J = 2.0 Hz) , 7.19-7.16 (m, ÍH) , 7.09 (t, ÍH, J = 8.1 Hz) , 6.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 6.60 Idd, ÍH, J = 8.0, 1.6 HZ) , 5.00 (S, 2H) , 1.23 (s, 9H) , 0.86 (s, 9H) , 0.20 (s, 6H) ; MS (ESI) m/z 569/571 [M + H]+. (c) A una solución de 100 mg (0.18 mmol)) N- [3- (5-bíOmo-piridmd-ilmetoxi) -fenil] -3-t-but?l-4- (t-butil-dimetil-silaniloxi) -benzamida, X-ld, en THF (7 mL) a 0°C se adicionó una solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio -ril^ i*-en THF (0.27 raL, 0.27 mmol). La mezcla de reacción ligeramente amarilla se calentó a temperatura ambiente durante varias horas y se agito durante 15 horas adicionales. La mezcla de reacción turbia se concentro bajo presión 'reducida para dar un aceite claro. El producto crudo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice usando 2-4 % de metanol/diclorometano para dar N-[3-(5-Jromo-piridin-3-ilmetoxi) -fenil] -3-t-butil-4-hidroxi-bénzamida, X-l, como un sólido blanco (75 mg, 91 %) : p.f. 105-111°C; HPLC Rt = 14.7 min.; TLC R= 0.4 (4 % de metanol/diclorometano); RMN'? (300 MHz, DMSO-dg) d 10.11 (s, ÍH) , 10.01 (s, ÍH) , 8.74-8.72 (m, 2H) , 8.21 (t, ÍH, J = 2.0 Hz) , 7.78 (d, ÍH, J = 2.1 Hz) , 7.72 >dd, ÍH, J = 8.3, 2.2 Hz) , 7.61 (t, 1H, J = 2.0 Hz) , 7.40 7.37 (m, 1H) , 7.29 (t, 1H, J = 8.1 Hz) , 6.91 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 6.79 (dd, 1H, J = 7.8, 2.1 Hz) , 5.20 (s, 2H) , 1.43 (s, 9H) ; RMN 13C (75 MHz, DMSO-dg) d 166.1, 159.5, 158.4, 150.1, 147.9, 141.2, 138.3, 135.4, 135.3, 129.7, 127.2, 127.1, 125.4, 120.5, 115.9, 113.5, 109.9, 107.2, 66.3, 34.8, 29.5; MS (ESI) m/z 455/457 [M + H] + . Análisis calculado por C23H23BrN203 : C, 60.67; H, 5*09; Br, 17.55; N, 6.15. Encontrado: C, 60.63; H, 5.24; Br, 17.69; N, 6.01.
Ejemplo X-2 : 4-Acetoxi-3- t-butil-N- [3- (piridin-3-ilmetoxi) fenil] -benzamida X-2 Se preparó el ejemplo X-2 a partir de 3-(piridin-3-ilmetoxi) anilina, X-2a, preparada a partir de clorhidrato de 3-picolilcloruro y 3-hidroxianilina como se describe en el Ejemplo X-l, paso (a) , y ácido 4-acetoxi-3-t-butilbenzoico , W-la, de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo W-1, paso (c) : p.f. 53-62°C; HPLC Rt =14.4 min.; TLC Rf = 0.3 (4 % de metanol/diclorometano); RMNXH (300 MHz, DMSO-dg)d 10.25 (s, ÍH) , 8.70 (s, ÍH) , 8.56 (d, ÍH, J » 4.3 Hz) , 7.91-7.80 (m, 3H) , 7.58-7.56 (m, ÍH) , 7.46-7.21 (m, 4H) , 6.81-6.78 (m, ÍH) , 5.16 (s, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 1.36 (s, 9H) ,- MS (ESI) m/z 419 [M + H]+. Análisis calculado por C2sH26N204 • 0.4 H20: C, 70.53; H, 6.35; N, 6.58. Encontrado: C, 70.87; H, 6.28; N, 6.59.
Ej-emplo X-3: 4-Acetoxi-3- t-butil -N- [3- (isoquinolin-4-ilmetoxi) fenil] -benzamida X-3 Se preparó el Ejemplo X-3 a partir de 3- (isoquinolin-4-ilmetoxi) anilina, preparada a partir de clorhidrato de 4-clorometilisoquinolina, K-lc, y 3-hidroxianilina como se describe en el Ejemplo X-l, paso (a), y ácido 4-acetoxi-3- -butilbenzoico, W-la, de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo W-1, paso (c) : p.f. 83-86°C; HPLC Rc = 15.6 min.; TLC Rf= 0.3 (1 % de metanol/ diclorometano); RM?XH (300 MHz, DMSO-dg) d 10.26 (s, ÍH) , 9.37 (s, ÍH) , 8.67 (s, ÍH) , 8.21 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 8.14 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) , 7.91-7.73 (m, 4H) , 6.60 (t, ÍH, J = 2.2 Hz) , 7.40-7.37 (m, ÍH) , 7.30 (t, ÍH, J = 8.1 Hz) , 7.22 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 6.90 (dd, ÍH, J = 7.6, 2.2 Hz) , 5.56 (s, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 1.36 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 469 [M + H]\ Análisis calculado por C29H28?204 • 0.2 H20: C, 73.77; H, 6.06; ?, 5.93. Encontrado: C, 73.46; H, 6.38; ?, 5.82.
Ijemplo X-4: 3- t-Butil -4 -hidroxi-N- [3 - (piridín-3-ilmetoxi) -fenil] *-bénz-amida X-4 Se preparó el ejemplo X-4 a partir de 4-acetoxi-3-t-butil-?- [3- (piridin-3-ilmetoxi) fenil] -benzamida, X-2, de una manera similar aquella descrita en el ejemplo W-1, paso (d) : p.f. 104-107°C; HPLC Rt = 13.6 min; TLC Rf= 0.5 (5% metanol/diclorometano); RM?2H (300 MHz, DMSO-dg) d 10.07 (s, 1H) , 9.96 (s, ÍH) , 8.69 (s, ÍH) , 8.56 (d, ÍH, J = 4.0 Hz) , 7.90 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.74-7.67 (m, 2H) , 7.57 (s, ÍH) , 7.47-7.42 (m, ÍH) , 7.35-7.33 (m, ÍH) , 7.24 (t, 1H, J - 8.0 Wt) , 6.87 (d, 1H, J = 8.3 Hz) , 6.77-6.74 (m, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 1.40 (s, 9H) ; RM? 13C (75 MHz, DMSO-dg) d 166.1, 159.5, 158.6, 149.5, 149.4, 141.2, 136.0, 135.4, 133.0, 130.0, 127.2, 127.1, 125.4, 124.0, 115.9, 113.3, 109.9, 107.2, 67.2, 34.5, 29.5; MS (ESI) m/z 375 [M - H] * . Análisis calculado por C23H24?203 • 0.5 MTBE: C, 72.83; H, 7.19; ?, 6.66. Encontrado: C, 72.61; H, 7.12; ?, 6.66.
»*- JC*! Ejemplo X-5: 3- t-Butil-4-hidroxi -N- [3- (isoquinolin-4. ilmetoxi) -fenil] -benzamida X-5 Se preparó el Ejemplo X-5 a partir de 4-acetoxi-3-t-butil-?- [3- (isoquinolin-4-ilmetoxi) fenil] -benzamida, X-3, de una manera similar aquella descrita en el ejemplo W-1, paso (d) : HPLC Rt = 14.8 min; TLC Rf= 0.4 (4 % de métanol/diclorometano) ; RM?1H (300 MHz, DMS0-dg)d 10.09 (s, ÍH) , 9.97 (s, 1H) , 9.34 (s, ÍH) , 8.65 (s, ÍH) , 8.20 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 8.13 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.90-8.86 (m, ÍH) , 7.78-7.59 (m, 4H) , 7.38-7.35 (m, ÍH) , 7.26 (t, ÍH, J = 8.0 Hz) , 6.85 (d, 2H, J = 8.6 Hz) , 5.54 (s, 2H) , 1.38 (s, 9H) ; HSMS (FAB) calculado por C27H26?203 [M+H] + 427.2022, Encontrado 427.2020.
Ejemplo Y-l: 1- [3- (piridin-3-ilmetoxi) fenil-carbamoil] pirrolidina Una solución de 100 mg (0.50 mmol) de 3-(piridín-3-ilmetoxi) anilina, X-2a, y 0.076 mL (0.55 mmol) de trietilamina en 2 mL de diclorometano se adicionó gota a gota una solución trifosgeno (54 mg, 0.18 mmol) en 2 mL de diclorometano. Después de 20 minutos, se adicionó a la mezcla de reacción una solución de pirrolidina (0.042 mL) y tríetilamína (0.076 mL) en 2 mL de diciorometano. Después de 2 horas, la reacción se dividió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso al 5 %. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se seco sobre MgS04 y se concentro. El residuo se purificó por cromatografía radial con un gradiente de metanol a 0 al 2 % en acetato de etilo: ciciohexano 1:1 para dar 81 mg (55 %) de 1- [3- (pir?din-3-ilmetoxi) -fenilcarbamoil] pirrolidina, Y-l, como un sólido blanco: p.f. 138-140°C; HPLC Rt = 9.7 min.; TLC Rf= 0.3 (5% metanol/diclorometano) ; RMNXH (300 MHz, DMSO-dg) d 8.66 (d, ÍH, J = 1.7 Hz) , 8.54 (dd, ÍH, J = 4.7, 1.5 Hz), 8.08 (s, ÍH) , 7.88-7.85 (m, ÍH) , 7.45-7.41 (m, 1H) , 7.35-7.34 (m, * : ' 1H) , 7.16-7.09 (m, 2H) , 6.61-6.58 (m, ÍH) , 5.09 (s, 2H) , 3,40-3.31 (m, 4H) , 1.87-1.83 (m, 4H) ; RMN 13C (75 MHz, DMSO- de) d 158.5, 154.1, 149.4, 149.3, 142.3, 135.9, 133.1, 129.4, 123.9, 112.4, 108.0, 106.3, 67.1, 46.0, 25.4; MS (ESI) m/z 298 [M + H] + . Análisis calculado por C17H?9N302 : C, 68.67; H, 6.44; N, 14.13. Encontrado: C, 68.41; H, 6.50; N, 13.89.
, Ejemplo Y-2: 4- [3- (piridin-3- ilmetoxi) fenilcarbamoil] morfolina Se preparó el Ejemplo Y-2 de una manera similar aquella descrita en el Ejemplo Y-l, excepto que se usó morfolma en lugar de pirrolidina: p.f. 58-62°C; HPLC Rt = 8,7 min.; TLC Rf= 0.3 (5 % de metanol/cloruro de metileno); RMNXH (300 MHz, DMSO-dg) d 8.96 (s, ÍH) . 8.84 (d, ÍH, J = 5.3 Hz) , 8.63 (s, ÍH) , 8.50 (d, ÍH, J = 7.8 Hz) , 8.00-7.95 (m, 1H) , 7.36 (s, ÍH) , 7.16 (t, ÍH, J- 8.1 Hz) , 7.07 (d, ÍH, J* 7.9- Hz) , 6.65-6.63 (m, ÍH) , 5.26 (s, 2H) , 3.60 (t, 4H, J - 4.5 Hz) , 3.42 (t, 4H, J = 4.5 Hz) ; RMN 13C (75 MHz, DMSO-dg) d 157,7, 155.0, 143.8, 141.9, 141.1, 136.9, 129.2, 126.8, - i «. * !^H|< 112.6, 108.0, 106.2, 66.0, 65.4, 44.2; MS (ESI) m/z 314 [M + í?}+. Análisis calculado por C17H19N303 • HCl • 0.3 H20: C, 57.48; H, 5.85; Cl , 9.98; N, 11.83. Encontrado: C, 57.05; M, 5.83; Cl, 9.99; N, 11.50.
Ejef lo Z-l: 3- [{6-Metoxi-7- (2-metoxietoxi) cinnolín- - ll}sulfanilmetil] -N-fenil-benzamida (a) A una solución de 0.30 g (1.33 mmol) de 3- (clorometil) -?-fenilbenzamida, Z-la, que se prepara de una manera similar aquella descrita para A-l, paso (a) , en 6 mL de etanol se adicionaron 0.20 g (2.65 mmol) de tiourea, y la mezcla se caliento a 80°C. Después de 3 horas, se adicionó 1.0 mL (3 mmol) de hidróxido de sodio acuoso 2? y se continua el calentamiento a 80°C. Después de 2.5 horas adicionales, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó 10 mL de agua. La mezcla ee extrajo con acetato de etilo y la capa acuosa se neutralizo con HCl ÍN asuoáo se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las ca a^' orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, $ß secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 15% a 30% en hexano, para proporcionar 174 mg de 3- (mercaptometil) -N~ fenilbenzamida, Z-lb: RMNXH (300 MHz, CDC13) d 7.85 (s, 2H) , 7.75 (m, ÍH) , 7.67 (m, 2H) , 7.53 (m, 1H) , 7.40, (m, 3H) , 7.17 (m, 1H) , 3.80 (d, 2H) , 1.83 (t, 1H) . (b) A una solución de 50 mg (0.186 mmol) de 4 cloro-6-raetoxi-7- (2 -metoxietoxi) cinnolina, Z-lc, (solicitud de PCT WO 97/34876, p.51) y 42.5 mg (0.189 mmol) de 3- (mercaptometil) -N-fenilbenzamida, Z-lb, en 1.2 mL de isopropanol se adicionaron 12.3 mg de hidróxido de potasio en 1.2 mL de etanol. La mezcla se calentó a 40°C durante 45 minutos entonces se enfrió a temperatura ambiente . El precipitado se recolecto por filtraciones y se seco con aire para dar 44.7 mg (47 %) de 3- [{-6-metoxi-7- (2-metoxietoxi) cinnolina-4-il }sulfanilmetil] -N-feníl-benzamida, Z-l: RMNXH (300 MHz, DMSO-dg) d 10.29 (s, ÍH) , 9.19 (S, ÍH) , 8.10 (s, ÍH) , 7.89 (m, ÍH) , 7.76 (m, 4H) , 7.54 (m, ÍH) , 7.38 (m, 2H) , 7.09 (m, 2H) , 4.72 (s, 2H) , 4.38 (ra, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 3.77 (m, 2H) , 3.32 (s, 3H) . MSESI(+): M+H+ 476, M+Na* 498, M+K+ 514.
Ejemplo AA-1: 3- [2- (6-Acetilamino-p?ridin-3-il) -etil] -N- (4-piperazm-l-il-3-tpfluororaet llf enil) -benzamida-diclorhidrato EDCI, CH2CI2-EtOAC H23163 Kg/cm2 ( 5 s?)- Pd/C AcOH - THF - MeOH (a) A una solución de 5-bromo-piridin-2-ilami,na (Aldrich, 2.0 g, 11.6 mmol, 1.0 equivalente) en tetrahidrofurano (100 mL) se adicionó anhídrido acético (3.0 mL, 31.8 mmol, 2.7 equivalente) y trietilamina (1.8 mL, 12.8 mmol, 1.1 equivalente). Después de 3 días el solvente se removió y la mezcla de reacción cruda se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso al 5 % y salmuera. El producto crudo se seco sobre sulfato de magnesio para dar N- (5-bromo-piridin-2-il) -acetamida, AA-la, como un sólido blanco (2.5 g, 100 %) : HPLC Rfc 8.4 min.; TLC Rf 0.7 (2 % de metanol-diclorometano) ; RMNXH (DMSO-dg, 300 MHz) d 10.62 (s, ÍH) , 8.42 (dd, 1H, J = 2.5, 0.7 Hz) , 8.06 (d, ÍH, J = 9.0 Hz) , 7.98 (dd, ÍH, J = 9.0, 2.4 Hz) , 2.09 (s, 3H) ; RMN 13C (DMSO-dg, 75 MHz)d 169.8, 151.4, 148.8, 140.8, 115.3, 113.5, 24.2; MS m/z 215/217 (M + H) + . (b) A una solución de N- (5-bromo-piridin-2-il) -acetamida, AA-la, (2.2 g, 10.2 mmol, 1.0 equivalente) en N,N-dimetilformamida desgasificada (100 mL) se adicionó de isopropiletilamina (3.6 mL, 20.4 mmcl, 2.0 equivalente), ioduro de cobre (I) (155 mg, 0.82 mmol, 0.08 equivalente), diclorobls (trifenilfosfma) palladlo (II) (286 mg, 0.41 mmol, 0,04 equivalente) y trietil-etinil-silano (Aldrich, 3.7 mL, 20.4 mmol, 2.0 equivalente). La solución roja resultante se calentó a 115°C durante 2 días. La mezcla de reacción cruda se vertió en agua y se extrajo con éter-ter-butílico de ?ietilo/acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó sobre sílice, que se eluyo con 10 % de acetato de etilo-ciclohexano, para dar N- (5-trietilsilaniletinil-piridm-2-il) -acetamida, AA-lb, como un sólido beige (1.2 g, 44 %) : HPLC Rt 17.8 min.; TLC Rf 0.5 (20 % de acetato de etilo-ciclohexano) ; RM^H (DMSO-dg, 300 MHz) d 10.69 (s, ÍH) , 8.40 (d, ÍH, J = 1.7 Hz) , 8.08 (d, ÍH, J = 8.6 Hz) , 7.84 (dd, 1H, J = 8.7, 2.3 Hz) , 2.10 (s, 3H) , 1.01 (t, 6H, J = 7.8 Hz) , 0.68 (q, 9H, J = 7.8 Hz) ; MS (ESI) m/z 275 (M + H)+. (c) A una solución de N- (5-tr?etilsilaniletinil-pir?din-2-?l) -acetamida, AA-lb, (1.0 g, 3.6 mmol, 1.0 equivalente) en tetrahidrofurano (40 mL) se adicionó una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (4.0 mL, 1.0 M, 4.0 mmol, 1.1 equivalente). La solución ámbar resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y la mezcla de reacción cruda (1.1 g, sólido café claro) se disolvió en acetato de etilo y se paso' a través de un tapón de sílice, que se eluyo con acetato de etilo. El sólido amarillo resultante (1.0 g) se lavó con 10 % MTBE ciclohexano para dar N- (5-etin?l-pipdin-2-il) acetamida, AA-lc, como un sólido café claro (491 mg, 84%): HPLC Rt 7.1 min.; TLC Rf 0.5 (30 % de acetato de etilo-ciclohexano) ; RMNXH (DMSO-dg, 300 MHz) d 10.65 (s, ÍH) , 8.41 (d, ÍH, J = 1.6 Hz) , 8.08 (d* 1H, J = 8.7 Hz) , 7.86 (dd, ÍH, J = 8.6, 2.2 Hz) , 4.29 (s, 1H) , 2.10 (s, 3H) ; RMN 13C (DMSO-dg, 75 MHz) d 169.5, 151.6, 150.8, 141.0, 113.6, 112.7, 82.6, 80.5, 23.9; MS (ESI) m/z 161 (M + H)+. (d) A una solución de 2-clors'-5-nitrobenzotrifluoruro (Lancaster, 16.5 mL, 112 mmol, 1.0 equivalente) y éster ter-butílico del ácido piperazina-1-carboxílico (Aldrich, 2.5 g, 134 mmol, 1.2 equivalente) en N,N-dimetilformamida (225 mL) se adicionó carbonato de potasio (46.3 g, 336 mmol, 3.0 equivalente). La solución roja resultante se calentó a 90°C durante 24 horas. El producto crudo se vertió en agua con hielo (1.7 L) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL) . Los extractos orgánicos combinados se diluyeron con éster ter-butílico de metilo (1.0 L) y se lavaron secuencialmente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión inducida para dar el éster ter-butílico del ácido 4-(nitro-trifluorometil-fenil) -piperazina-1-carboxílico, AA-ld, como un sólido naranja (43.6 g, 104 %) : HPLC Rt 17.0 min.; TLC Rf 0.5 (20 % de acetato de etilo-ciclohexano) ,- RMNXH (DMSO-dg, 300 MHz) d 8.46-8.40 (m, 2H) , 7.62 (d, ÍH, J = 8.9 Hz) , 3.48 (t, 4H, J = 4.8 Hz) , 3.06 (t, 4H, J = 5.0 Hz) , 1.43 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 276 (M + H - BOC)+. (e) A una solución del éster ter-butílico de ácido 4- (nitro-trifluorometil-fenil) -piperazina-1-carboxílico, AA- Id, (43.6 g, 116 mmol) y paladio en 10 % en carbón (4.3 g) en acetato de etilo (1.2 L) se adicionó hidrógeno (1 atmósfera) . La suspensión espesa resultante se agitó durante 18 horas, se filtró a través de celita y se concentro' bajo presión reducida para dar 4- [4- (t-butoxicarbonil) piperazin- lil] -3-trifluorometilanilina, AA-le, como un sólido amarillo *, <40 g, 92%): HPLC Rt 14.8 min.; TLC Rf 0.1 (10 % de acetato de etilo-ciclohexano) ; RMNXH (DMSO-dg, 300 MHz) d 7.22 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.82 (d, ÍH, J = 2.6 Hz) , 6.75 (dd, ÍH, J = 8.5, 2.5 Hz) , 5.37 (s, 2H) , 3.37 (br. s, 4H) , 2.66 (t, 4H, J = 4.8 Hz) , 1.41 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 346 (M + H)+. (f) A una solución de 4-[4-(t- butoxicarbonil)piperazin-lil] -3-trifluorometilanilina, AA- le, (10.0 g, 29.0 mmol, 1.0 equivalente) y ácido 3- iodobenzoico (Aldrich, 8.6 g, 34.8 mmol, 1.2 equivalente) en acetato de etilo (300 mL) y diclorometano (300 mL) se adicionó clorhidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida (6.7 g, 34.8 mmol, 1.2 equivalente). La solución café resultante se agitó durante 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se purificó sobre sílice que se eluyo con 10-20 % de acetato de etilo ciciohexano, par dar el éster ter-butílico del ácido 4- ({ [1- (3-iodo-fenil) -metanoil] -amino} - trifluorometil-fenil) -piperazina-1-carboxílico, AA-lf, como un sólido beige (10.3 g, 62 %) : HPLC Rt 19.7 min.; TLC Rf 0.5 (30 % de acetato de etilo-ciclohexano) ; RMNXH (DMSO-dg, 300 MHz)d 10.53 (s, ÍH) , 8.32 (s, ÍH) , 8.14 (d, ÍH, J = 2.3 Hz) , 8.04 (dd, ÍH, J = 8.7, 2.3 Hz) , 7.99-7.96 (m, 2H) , 7.60 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) , 7.36 (t, ÍH, J = 7.8 Hz) , 3.44 (br. s, 4H) ,• 2.51 (t, 4H, J = 4.6 Hz) , 1.43 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 576 (M + H)+. (g) el éster ter-butílico del ácido 4- [ ( {l- [3- (6-Acetilamino-piridin-3-iletinil) -fenil] -metanoil} -amino) -trifluorometil-fenil] -piperazina-1-carboxílico, AA-lg, se preparó de una manera similar aquella descrita en el ejemplo S-1, paso (c) para 3-isoquinolin-4-iletinil-benzoato de etilo, S-lc, excepto que se usó éster ter-butílico del ácido 4- ( { [1- (3-iodo-fenil) -metanoil] -amino] -trifluorometilfenil) -piperazina-1-carboxílico, AA-lf, en lugar de 3-íodobenzoato y N- (5-etinil-piridin-2-il) -acetamida, AA-lc, se usó en lugar de 4-etinil-isoquinolina, S-lb: HPLC Rt 18.1 min.; TLC Rf 0.5 (2 % de metanol -diclorometano) ; R ^H (DMSO-d¡, 300 MHz) d 10.71 (s, ÍH) , 10.55 (s, ÍH) , 8.17 (s, 2H) , 8.14 (s, ÍH) , 8.07 (dd, ÍH, J = 8.6, 2.4 Hz) , 8.01-7.96 (m, 2H) , 7.80-7.78 (m, ÍH) , 7.65-7.58 (m, 2H) , 3.44 (br. s, 4H) , 2.80 (t, 4H, J = 4.8 Hz) , 2.13 (s, 3H) , 1.44 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 608 (M + H)+. (h) el éster ter-butílico del ácido 4- { [ (1- (3- [2- (6-Acetilamino-piridin-3-il) -etil] -fenil} -metanoil) -amino] - trifluorometil-fenil} -piperazina-1-carboxílico, AA-lh, se preparó de una manea similar aquella descrita para el Ejemplo S-1, paso (d) para el éster etílico del ácido 3- (2- isoquinolin-4-il-etil) -benzoico, S-ld, excepto que se usó el éster ter-butílico del ácido 4- [ ({-1- [3- (6-acetilamino- piridin-3-iletinil) -fenil] -metanoil} -amino) -trifluorometilfenil] -piperazina-1-carboxílico, AA-lg, en lugar de 3- (isoquinolin-4-iletinil) benzoato de etilo y la reducción se hizo a 3.16 Kg/cm2 (45 libras/pulgada2 de hidrógeno en ácido acético-metanol-tetrahidrofurano: HPLC Rt 17.1 min.; TLC Rf 0.6 (4 % de metanol -diclorometano) ; RMNXH (DMSO-dg, 300 MHz)d 10.40 (s, ÍH) , 10.35 (s, ÍH) , 8.16-8.14 (m, 2H) , 8.05 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz) , 7.98 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 7.84 (s, ÍH) , 7.81-7.77 (m, ÍH) , 7.64 (dd, ÍH, J = 8.6, 2.4 Hz) , 7.58 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) , 7.44 (d, ÍH, J = 4.8 Hz) , 3.44 (br. S, 4H) , 2.98-2.91 (m, 4H) , 2.80 (t, 4H, J = 4.6 Hz) , 2.06 (s, 3H) , 1.43 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 612 (M + H)+. (i) el diclorhidrato de 3- [2- (6-Acetilamino- píridin-3-il) -etil] -N- (4-piperazin-l-il-3-trifluorometilfenil) -benzamida , AA-1, se preparó de una manera similar aquella descrita en el ejemplo R-13, paso (b) para 4-fluoro- N- [4- (piperazin-1-il) -3-trifluorometilfenil] -3- (piridin-3- iDmetoxibenzamida, R-13, excepto que se usó el éster ter- butílico del ácido 4- { [ (1- (3- [2- (6-acetilamino-piridin-3- il) -etil] -fenil} -metanoil) -amino] -trifluorometilfenil} -piperalzma-l-carboxílico, AA-lh, en lugar de 4-fluoro-N- [4- {t-butoxicarbonil) piperazin-1-il} -3 -trifluorometilfenil] -3- (piridin-3-il)metoxibenzam?da, R-13a, y la desprotección se hizo con HCl en etanol en lugar de ácido trifluoroacético en cloruro de metileno: HPLC Rt 11.7 min.; TLC Rf 0.4 (15 % de metanol-cloroformo con/ 0.1 % de hidróxido de amonio); RMNaH (DMSO-dg, 300 MHz)d 10.97 (s, ÍH) , 10.52 (s, 1H) , 9.23 (m, 2H) , 8.22-8.12 (m, 3H) , 7.91-7.82 (m, 4H) , 7.56 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) , 7.44 (d, 2H, J = 4.7 Hz) , 3.17 (br. s, 4H) , 3.07 (br. s, 4H) , 2.97 (s, 4H) , 2.12 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 512 (M + H) + . Análisis calculado por C27H28F3N502 x 2.0 HCl x 1.2 H20: C, 53.50; H, 5.39; N, 11.56; Cl , 11.70. Encontrado: C, 53.44; H, 5.54; N, 11.19; Cl, 11.62.
Ejemplo AA-2: 3- [2- (6-Amino-pipdm-3 -il) -etil] -N- (4-piperazin- 1-il -3 -trifluorometil-fenil) -benzamida-diclorhidrato (a) A una solución del éster ter-butílico del ácido 4-{[(l-{3-[2- (6-acetilamino-pir?din-3-?l) -etil] -fenil} -metanoil) -amino] -trifluorometil-fenil } -piperazina- 1-carboxílico, AA-lh, (100 mg, 0.16 mmol, 1.0 equivalente) en etanol (3 mL) se adicionó hidróxido de sodio acuoso (2.8 mL, 1.0 M, 2.8 mmol, 1.8 equivalente). La solución clara se calentó a 55°C durante 18 horas y se vertió en una mezcla de bicarbonato de sodio acuoso al 50 %, saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtró y se purificó por cromatografía radial sobre sílice, que se eluyo con 3 % metanol-cloroformo con 0.1 % hidróxido de amonio, para dar el éster ter-butílico del ácido 4-{ [ (1- {3- [2- (6-amino-pirídin-3-il) -etil] -fenil} -metanoil) -amino] -trifluorometilfenil} -piperazina-1-carboxílico, AA-2a, como un sólido blanco (54 mg, 59%): HPLC Rt 17.0 min.; TLC Rf 0.5 (5 % de metanol -cloroformo con/ 0.1% de hidróxido de amonio); RMN1H (DMSO-dg, 300 MHz) d 10.39 (s, ÍH) , 8.16 (d, ÍH, J = 2.4 Hz) , 8.05 (dd, 1H, J = 8.6, 2.2 Hz) , 7.82-7.76 (m, 2H) , 7.74 (dd, ÍH, J = 2.0 Hz) , 7.57 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) , 7.44-7.42 (m, 2H) , 7.27 (dd, ÍH, J = 8.4, 2.4 Hz) , 6.38 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 5.63 (s, 2H) , 3.44 (br. s, 4H) , 2.92-2.72 (s, 8H) , 1.43 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 570 (M + H)+. (b) el diclorhidrato de 3- [2- (6-Amino-piridin-3-il) -etil] -N- (4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil) -benzamida, AA-2, se preparó de una manera similar aquella descrita en el ejemplo AA-1, paso (i) , excepto que se usó el éster ter-butílico del ácido 4-{ [ (l-{3- [2- (6-amino-piridín-3-il) -etil] -fenil} -metanoil) -amino] -trifluorometil-fenil} -piperazina- 1 -carboxílico, AA-2a, en lugar del éster ter-butílico del ácido 4- { [ (1- {3- [2- (6-acetilamino-piridin~3-il) -etil] -fenil } -metanoil) -amino] -trifluorometil-fenil } -piperazina-1-carboxílico, AA-lh: HPLC Rt 11.2 min.; RMN^? (DMSO-dg, 300 MHz)d 13.89 (s, ÍH) , 10.59 (s, 1H) , 9.33 (s, 2H) , 8.23 (d, ÍH, J = 2.2 Hz) , 8.15-8.13 (m, ÍH) , 7.95-7.79 (m, 6H) , 7.54 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 7.45-7.43 (m, 2H) , 6.96 (d, ÍH, J = 9.0 Hz) , 3.17 (s, 4H) , 3.08 (s, 4H) , 2.94-2.93 (m, 2H) , 2.88-2.87 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 470 (M + H) + . Análisis calculado por C5H26F3N50 x 2.0 HCl: C, 55.36; H, 5.20; N, 12.91; Cl , 13.07. Encontrado: C, 55.18; H, 5.16; N, 12.65; Cl, 13.28.
Ejemplo BB 1: Clorhidrato de 3- [2- (3H-Imidazo [4, 5-b]piridin-6-il) -etil] -N- (4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil) -benzamida Cul BB l-- •11?ggg,,, nRR s ==D BBu00uCC—- j HCI - EtOH BB- 1, R = H "* — ' (a) A una solución de 5-bromo-3-nitro-piridin-2-ilamina, BB-la, (Lancaster, 8.9 g, 40.8 mmol, 1.0 equivalente) en etanol (450 mL) se adicionó cloruro de estaño (II) dihidratado (32.3 g, 143 mmol, 3.5 equivalente). La suspensión espesa amarilla resultante se calentó a 60°C durante 4 horas. El solvente se removió bajo solución reducida y la mezcla de reacción cruda se trató con hidróxido de amonio al 10 % se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido negro (7.5 g) . El producto crudo se purificó sobre sílice, (instantáneas) que se eluyo con 2- 7 % de metanol-acetato de etilo, para dar 5-bromo-piridina- 2,3-diamina, BB-lb, como un sólido gris (7.0 g, 91%): HPLC Rt 5.5 min.; TLC Rf 0.5 (1 % de metanol-acetato de etilo); mmxE (DMSO-dg, 300 MHz) d 7.28 (d, ÍH, J * 2.0 Hz) , 6.80 (d, ÍH, J = 2.0 Hz) , 5.60 (s, 2H) , 4.99 (s, 2H) ; RMN 13C (DMSO- dg, 75 MHz) d 147.4, 134.0, 131.9, 119.1, 106.4; MS m/z 188/190 (M + H)+. (b) Un matraz de fondo redondo se cargó con 5- bromo-piridina-2, 3-diamina, BB-lb, (4.6 g, 24.5 mmol) y trietilformiato (50 mL) . La suspensión espesa púrpura, resultante se calentó a 130°C durante 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida a 85°C y el aceite café resultante se disolvió en etanol (70 mL) y se trató con HCl concentrado (30 mL) . La suspensión espesa café, resultante se calentó a 90°C durante 1 hora, se concentro bajo presión reducida y se trató con agua (100 mL) . El pH se ajustó a 9 con hidróxido de amonio concentrado y la capa acuosa se extrajo con 10 % alcohol isopropílico-acetato de etilo (5 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso al 5 %, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron para dar 6-bromo-3H-imidazo [4, 5-b] piridina, BB-lc, como un sólido café (4.5 g, 94 %) : HPLC Rt 6.1 min.; RMNXH (DMSO-dg, 300 MHz)d 13.35, 12.93 (2 br. s, ÍH) , 8.56 (s, ÍH) , 8.50 (d, ÍH, J = 1.6 Hz) , 8.37 (br. s, ÍH) ; MS (ESI) m/z 196/198 (M - H) " . Análisis calculado por C6H4BrN3: C, 36.39; ' H, 2.04; N, 21.22; Br, 40.35. Encontrado: C, 36.21; H, 2.09; N, 21.11; Br, 40.28. (c) 6 -Trietilsilaniletini1-3H- imidazo [4,5-b]piridma, BB-ld, se preparó de un manera similar aquella descrita en el ejemplo AA-1, paso (b) , excepto que se usó 6-bromo-3H- imidazo [4, 5-b]piridina, BB-lc, en lugar de N- (5-bromo-piridin-2-il) -acetamida, AA-la: HPLC Rt 14.8 min.; TLC Rf 0.4 (5 % de metanol -metileno-cloruro) ; RMNXH (DMSO-dg 300 MHz) d 13.34, 12.88 (2 br. s, ÍH) , 8.53 (s, 1H) , 8.44 (s, ÍH) , 8.11 (br. s, ÍH) , 1.03 (t, 9H, J = 7.8 Hz) , 0.70 (q, 6H, J = 7.8 Hz) ; MS (ESI) m/z 258 (M + H)+. (d) A una solución de 6-trietilsilaniletinil-3H-imidazo [4, 5-b] piridina, BB-ld, (1.4 g, 5.4 mmol, 1.0 equivalente) en metanol (30 mL) se adicionó hidróxido de sodio acuoso (2.2 mL, 10 M, 22 mmol, 4.0 equivalente). La solución café resultante se calentó a 40 °C durante 24 horas.
La mezcla de reacción se vertió en bicarbonato de sodio acuoso al 5 % (200 mL) y la capa acuosa se extrajo con 10 % de alcohol isopropil-cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentro bajo presión reducida para dar un sólido amarillo (1.3 g) . El producto crudo se lavó con éter te¿r- butílico de metilo/ciclohexano (2:1) para dar 6-etm?l-3H- imidazo [4, 5-b] piridina, BB-le, como un sólido amarillo (750 mg, 97 %) : HPLC Rt 5.1 min.; TLC Rf 0.5 (5 % de metanol- cloroformo con/0.1 % de hidróxido de amonio); RMN1H (DMSO-dg, 300 MHz) d 13.16 (br. s, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) , 8.46 (d, ÍH, J = 1.7 Hz) , 8.14 (s, ÍH) , 4.26 (s, ÍH) ; MS (ESI) m/z 144 (M + H) + . (e) El éster ter-butílico del ácido 4- [ ( {l- [3- (3H- Imidazo [4 , 5-b] p?ridin-6-iletinil) -fenil] -metanoil } -amino) - trifluorometil-fenil] -piperazma-1-carboxílico BB-lg, se preparó de una manera similar aquella descrita en el ejemplo AA-1, paso (g) , excepto que se usó 6-etin?l-3H-?midazo [4 , 5- blpiridina, BB-lf, en lugar de N- (5-etinil-piridin-2-?l) - acetamida, AA-lc: HPLC Rt 16.1 min.; TLC Rf 0.5 (5 % de ,metanol-cloroformo con/ 0.1 % de hidróxido de amonio); RMNaH (DMSO-dg, 300 MHz) d 13.20 (br. s, ÍH) , 10.57 (s, ÍH) , 8.60 (d, ÍH, J = 1.5 Hz) , 8.56 (s, ÍH) , 8.26-8.18 (m, 3H) , 8.08 (dd, ÍH, J = 8.8, 2.2 Hz) , 7.83 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.80 (d, ÍH, J = 8.0 Hz) , 7.66-7.59 (m, 2H) , 3.44 (br. s, 4H) , i. 2.81 (t, 4H, J = 4.6 Hz) , 1.44 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 591 (M + H)+. (f) El éster ter-butílico del ácido 4- { [ (l-{3- [2- 3H-Imidazo [4, 5-b] piridin-6-il) -etil] -fenil} -metanoil) -amino] -trifluorometil-fenil} -piperazina-1-carboxílico, BB-lg, de una manera similar aquella descrita en el ejemplo AA-1, paso (h) , excepto que se usó el éster ter-butílico del ácido 4- [ ( {l- [3- (3H-imidazo [4, 5-b] piridin-6-iletinil) -fenil] -metanoil} -amino) -trifluorometil-fenil] -piperazina-1-carboxílico, BB-lf, en lugar del éster ter-butílico del ácido 4-{[(l-{3-[2- (6-acetilamino-piridin-3-il) -etil] -fenil} -metanoil) -amino] -trifluorometil-fenil}-piperazina-l-carboxílico, AA-lg: HPLC Rt 15.4 min.; RMNXH (DMSO-dg, 300 MHz)d 12.93, 12.56 (2br. s, ÍH) , 10.40 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.31 (br. s, 1H) , 8.16 (d, ÍH, J = 2.4 Hz) , 8.05 (dd, ÍH, J = 8.8, 2.2 Hz) , 7.87 (s, ÍH) , 7.80-7.78 (m, 2H) , 7.58 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) , 7.46-7.41 (m, 2H) , 3.44 (br. s, 4H) , 3.11-3.03 (m, 4H) , 2.80 (t, 4H, J = 4.6 Hz) , 1.43 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 595 (M + H)+. (g) Se preparó la 3- [2- (3H-Imidazo [4, 5-b] pirídin-6-il) -etil] -N- (4-piperazin-l-?l-3-trifluorometil-fenil) -benzamida, BB-1, de una manera similar aquella descrita en el ejemplo AA-1, paso (i), excepto que se usó el éster ter-butílico del ácido 4- { [ (1- {3- [2- (3H-imidazo [4, 5-b]piridin-6-il) -etil] -fenil} -metanoil) -ammo] -trifluorometil-fenil} -piperazina-1-carboxílico, BB-lg, en lugar del éster ter^ butílico del ácido 4-{ [ (l-{3- [2- (6-acetilamino-piridin-3-il) -etil] -fenil} -metanoil) -amino] -trifluorometil-fenil} -piperazina-1-carboxílico, AA-lh: HPLC Rt 10.0 min.; RMNXH (DMSO-dg, 300 MHz)d 10.57 (s, ÍH) , 9.28 (br. S, 3H) , 8.54 (S, ÍH) , 8.28-8.22 (m, 2H) , 8.14 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) , 7.95 (S, ÍH) , 7.83 (d, ÍH, J = 6.9 Hz) , 7.54 (d, ÍH, J = 8.9 Hz), 7.47-7.44 (m, 2H) , 3.18 (br. s, 6H) , 3.07 (br. s, 6H) ; MS (ESI) m/z 495 (M + H)+. Análisis calculado por C26H25F3N60 x 2.0 HCl X 1.0 H20 x 0.3 CH2C12 : C, 51.70; H, 4.88; N, 13.76; Cl, 15.09. Encontrado: C, 51.86; H, 4.95; N, 13.32; Cl , 14.98.
Ejemplo CC-1: Dihidroclorhidrato de 5- {2- [3- (Piperazin-1-il- trifluorometil-fenilcarbamoil) -fenil] -etil} -nicotinamida Pág. 192, línea 1 1. DCC, ? I .1 N-OH 2. (NH2)2CH2-2HCI TEA, dioxano D-1f, R = BOC — i HCI - EtOH 3-1, R = H -* — ' (a) Se preparó el éster metílico del ácido 5-trietilsilaniletinil-nicotínico, CC-la, de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo AA-1, paso (b) , excepto que se usó el éster metílico del ácido 5-bromo-nicotínico en lugar de N- (5-bromo-piridin-2-il) -acetamida, AA-la: HPLC Rt 20.1 min.; TLC Rf 0.4 (20 % de acetato de etilo-ciclohexano) ; RMNXH (DMSO-dg, 300 MHz) d 9.04 (d, ÍH J = 2.0 Hz) , 8.88 (d, ÍH = 2.0 Hz) 8.25 (t, ÍH, J = 2.1 Hz) , 3.90 (s, 3H) , 1.02 (t, 9H, J = 8.1 Hz) , 0.70 (q, 6H, J = 7.6 Hz) . (b) Se preparó el éster metílico del ácido 5-etinil -nicotínico, CC-lb, de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo AA-1, paso (c) , excepto que se usó el éster metílico del ácido 5-trietilsilaniletinil-nicotínico, CC-la, en lugar de N- (5-trietilsilaniletinil-piridin-2-il) -acetamida, AA-lb: HPLC Rt 9.3 min.; TLC Rf 0.2 (20 % de acetato de etilo-ciclohexano) ; RMNXH (DMSO-d6 300 MHz) d 9.06 (S, 1H) 8.91 (s, ÍH) , 8.30 (s, ÍH) , 4.58 (s, ÍH) , 3.90 (s, 3H) . (c) Ester ter-butílico del ácido 4- ({2- [3- (5-raetoxicarbonil-piridin-3-iletinil) -fenil] -2-oxo-etil} -trifluorometil-fenil) -piperazina-1-carboxílico, CC-lc. se preparó de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo AA-1, paso (g) , excepto que se usó el éster metílico del ácido 5-etinil-nicotínico, CC-lb, en lugar de N- (5-etinil-piridin-2-il) -acetamida, AA-lc: HPLC Rt 19.5 min.; TLC Rf 0.3 (30 % de acetato de etilo-ciclohexano) ; RMNH 4DMSO-dg 300 MHz) d 10.58 (s, ÍH) , 9.10 (d, ÍH, J = 2.0 Hz) , 9.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz) , 8.45 (t, ÍH, J = 2.1 Hz) , 8.24 (s, ÍH) , 8.18 (d, ÍH, J = 2.3 Hz) , 8.09-8.03 (m, 2H) , 7.86 (d, ÍH, J = 7.8 Hz) , 7.68-7.59 (m, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.44 (br. S, 4H) , 2.82-2.79 (m, 4H) , 1.41 (s, 9H) . (d) A una solución del éster ter-butílico del ácido 4- ({2- [3- (5-metoxicarbonil -piridin-3 -iletinil) fenil] -2-oxo-etil) -trifluorometil-fenil) -piperazina-1-carboxílico, CC-lc, (846 mg, 1.4 mmol, 1.0 equivalente) en alcohol isopropílico (90 mL) se adicionó hidróxido de sodio acuoso (4.2 mL, 1.0 M, 4.2 mmol, 3.0 equivalente). La solución clara resultante se calentó a 50°C durante 5 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó secuencialmente con citrato de sodio acuoso (0.5 M, pH 4.5) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida fara dar el éster ter-butílico del ácido 4- ({2- [3- (5-carboxi-piridin-3 -iletinil) -fenil] -2-oxo-etil} -trifluorometil-fenil) -piperazma-1-carboxílico, CC-ld, como un sólido blanco (800 mg, 96 %) : RMNXH (DMSO-dg, 300 MHz) d 10.59 (s, ÍH) , 9.08 (d, ÍH, J = 2.0 Hz) , 9.00 (d, ÍH, J = 2.0 Hz) , 8.42 (t, ÍH, J = 2.1 Hz) , 8.24 (s, ÍH) , 8.18 (d, 1H, J = 2.4 Hz) , 8.09-8.02 (m, 2H) , 7.88-7.85 (m, ÍH) , 7.68- 7.59 (m, 2H) , 3.44 (br. s, 4H) , 2.81-2.78 (m, 4H) , 1.43 (s, 9H) . (e) Se preparó el éster ter-butílico del ácido 4- [ (2-{3- [2- (5-Carbo?i-piridin-3-il) -etil] -fenil}-2-oxo-etil) - trifluorometil-fenil] -piperazina-1-carboxílico, CC-le, de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo AA-1, paso (h) , excepto que se usó el éster ter-butílico del ácido 4- ({2- [3- (5-carboxi-piridin-3-iletinil) -fenil] -2-oxo-etil}- trifluorometil-fenil) -piperazina-1-carboxílico, CC-ld, en lugar del éster ter-butílico del ácido 4-{ [ (l-{3- [2- (6- acetilamino-piridin-3-il) -etil] -fenil} -metanoil) -amíno] - trifluorometil-fenil }-piperazma-l-carboxílico del AA-lg: HPLC (método amortiguado con THF) Rt 16.4 min; TLC Rf 0.3 (3 % de metanol -diclorometano con/0.1 % de ácido acético); RMNXH (DMSO-dg 300 MHz) d 10.47 (s, ÍH) , 8.89 (s, ÍH) , 8.57 (s, ÍH) , 8.17-8.15 (m, 2H) , 8.08-8.05 (m, ÍH) , 7.88 (s, ÍH) , 7.81-7.79 (m, ÍH) , 7.58 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) , 7.46-7.44 (m, 2H) , 3.01 (s, 5H) , 2.79 (m, 5H) , 1.43 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z (f) A la solución del éster ter-butílico del ácido 4-[(2-{3-[2- (5-carboxi -piridin-3-il) -etil] -fenil } -2- oxo-etil) -trifluorometil-fenil] -piperazina-1-carboxílico, CC-le, (259 mg, 0.42 mmol, 1.0 equivalente) en dioxano (9 mL) se adicionó una solución de 1, 3-diciclohexilcarbodiimida (87 mg, 0.42 mmol, 1.0 equivalente) y N-hidroxisuccinimida (48 mg, 0.42 mmol, 1.0 equivalente) en dioxano (1 mL) . La Uiezcla de reacción turbia se agitó secuencialmente durante 18 horas, se pasó a través de un filtro de teflón (con un tamaño de poro de 0.45 mieras) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar un semisólido blanco (346 mg) . Al producto crudo en dioxano (8 mL) se adicionó trietilamina (0.23 mL, 1.68 mmol, 4.0 equivalente) y diclorhidrato de 1,2-diaminometano (50 mg, 0.42 mmol, 1.0 equivalente) en una cantidad mínima de agua. La suspensión espesa blanca se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente . El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se disolvió en acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido amarillo (360 mg) . El producto crudo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice, que, se eluyó con 3-9 % de metanol-diclorometano, para dar el éster ter-butílico del ácido 4- [ (2- {3- [2- (5-carbamoil-piridin-3-il) -etil] -fenil} -2-oxo-etil) -trifluorometil-fénil] -piperazina-1-carboxílico, CC-lf, como un sólido Manco (150 mg, 60 %) . HPLC Rt 15.4 min.; TLC Rf 0.5 (4 % de metanol -diclorometano) ; RMNXH (DMSO-dg, 300 MHz) d 10.45 (s, ÍH) , 8.68 (d, ÍH, J =1.8 Hz), 8.56 (d, 1H, J = 1.8 Hz) , 8-17-8.04 (m, 3H) , 7.87-7.79 (m, ÍH) , 7.61-7.58 (m, 2H) , 7.47-7.45 (m, 2H) , 5.76 (s, 2H) , 3.44 [s , 4H) , 3.02 (m, 4H) , 2.80 (s, 4H) , 1.43 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 598 (M + H)+. (g) Se preparó el diclorhidrato de 5-(2-{3-[2-(piperazin-1-il-trifluorometil-fenil) etanoil] fenil} -etil) -nicotinamida, CC-1, de una manera simi.'.ar a aquella descrita en el Ejemplo AA-1, paso (i) , excepto que se usó el éster ter-butílico del ácido 4- [ (2-{3- [2- (5-carbamoil-piridin-3-il) -etil] -fenil} -2-oxo-etil) -trifluorometil-fenil] -piperazina-l-carboxílico, CC-lf, en lugar del éster ter-butílico del ácido 4- { [ (l- {3- [2- (6-acetilamino-piridin-3-íl) -etil] -fenil } -metanoil) -amino] -trifluorometil-fenil] -piperazma-1-carboxíl?co, AA-lh: HPLC Rt 9.7 min.; RMN^H (DMSO-dg, 300 MHz) d 10.56 (s, ÍH) , 9.13 (br. s, ÍH) , 9.00 (d, ÍH, J = 2.0 Hz) , 8.75 (d, 1H, J = 1.9 Hz) , 8.49 (s, 1H) , 8.33 (s, ÍH) , 8.22 (d, ÍH, J = 2.5 Hz) , 8.13 (dd, ÍH, J = 8.8, 2.2 Hz) , 7.91 (s, ÍH) , 7.83-7.79 (m, 2H) , 7.56 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 7.48-7.45 (m, 2H) , 3.13 (s, 4H) , 3.07 (m, 8H) ; MS (ESI) m/z 498 (M + H)+. Análisis calculado por C26H26F3Ns02 X 2.0 HCl x 0.5 H20: C, 53.89; H, 5.04; N, 12.09; Cl , 12.24. Encontrado: C, 53.99; H, 5.19; N, 11.46; Cl , 11.79.
Ejemplo CC-2: diclorhidrato del éster metílico del ácido 5- {2- [3- (Piperazin-1-il-trifluorometil-fenilcarbamoil) fenil] - etil } -nicotínico CO2 2aa,, RR == BB00CC — i HCl -EtOH CC-22,, R = H -*— ' (a) A una solución del éeter ter-butílico del ácido 4- [ (2-{3- [2- (5-carboxi-piridin-3-il) -etil] -fenil}-2-oxo-etil) -trifluorometil-fenil] -piperazina-1-carboxílico, CC-le, (100 mg, 0.17 mmol, 1.0 equivalente) en metanol (4 mL) y tolueno, (4 mL) se adicionó una solución de (trimetilsilil) diazometano (0.45 mL, 2.0 M, 0.90 mmol, 5.3 equivalente) . La solución amarillo claro se agitó durante 18 lloras. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso al 5 % y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo claro (105 mg) . El producto crudo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice, que se eluyó con 2 % de mentanol-diclorometano, para dar el éster ter-butílico del ácido 4- { [ (1- {3- [2- (5-metoxicarbonil-piridin-3-il) -etil] -fenil} -metanoil) amino] -trifluorometil- fenil] -piperazina-1-carboxílico, CC-2a, como un sólido blanco (74 mg, 71 %) : HPLC Rt 18.1 min; TLC Rf 0.6 (3 % de metanol -diclorometano con/0.1 % de ácido acético); RMNXH (DMSO-dg, 300 MHz) d 10.42 (s, ÍH) , 8.92 (d, ÍH, J - 1.8 Hz) , 8.69 (d, ÍH, J = 2.0 Hz) , 8.21 (s, ÍH) , 8.16 (d, ÍH, J = 2.2 Hz) , 8.07-8.04 (m, ÍH) , 7.86 (s, ÍH) , 7.81-7.79 (m, ÍH) , 7.60 (d, ÍH, J = 8.2 Hz) , 7.48-7.45 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.44 (br. s, 4H) , 3.04 (s, 4H) , 2.80 (t, 4H, J = 4.3 Hz) , 1.43 (S, 9H) ; MS (ESI) m/z 613 (M + H)+. 10 (b) Se preparó el diclorhidrato del éster metílico del ácido 5-{2- [3- (piperazi -1-il-trifluorometil- fenilcarbamoil) -fenil] -etil} -nicotínico CC-2, de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo AA-1, paso (i), excepto que se usó el éster ter-butílico del ácido 4-{[(l- 15 (3- [2- (5-metoxicarbonil-piridin-3-il) -etil] -fenil} -metanil) - amino] -trifluorometil-fenil } -piperazina-1-carboxílíco, CC- £a, en lugar del éster ter-butílico del ácido 4-{[(l-{3-[2- (6-acetilamino-piridin-3-il) -etil] -fenil} -metanoil) amino] - trifluorometil-fenil} -piperazina-1-carboxílico, AA-lh: HPLC 20 Rt 12.7 min.; RMNXH (DMSO-dg 300 MHz) d 10.58 (s, ÍH) , 9.33 (br. s, 2H) , 9.00 (s, ÍH) , 8.80 (s, ÍH) , 8.38 (s, ÍH) , 8.22 (S, 1H) , 8.14 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 7.92 (s, 1H) , 7.84-7.82 (m, ÍH) , 7.56 (d, ÍH, J = 8.6 Hz) , 7.48-7.42 (m, 2H) , 3.90 (S, 3H) , 3.16 (s, 4H) , 3.08 (s, 8H) ; S (ESI) m/z 513 (M + 25 H) + . Análisis calculado por C27H27F4N403 x 2.0 HCl x 0.5 H20 x * 0.5 etil acetato: C, 54.55; H, 5.37; N, 8.77. Encontrado: C, 54.47; H, 5.45; N, 8.71.
Ejemplo DD-1: 4-Fluoro-3- [2- (3H-imidazo [4, 5-b]piridin-6-il) -etil] -N- (4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil) -benzamida-diclorhidrato (a) Se preparó el éster ter-butílico del ácido 4-{{ [1- (4-fluoro-3 -hidroxi-fenil) metanoil] -amino}-trifluorometil-fenil) -piperazina-1-carboxílico, DD-la, de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo M-l, paso (e) , excepto que se usó el éster cer-butílico del ácido 4- ({ [1- (3-acetoxi-4-fluoro-fenil) -metanoil] -amino}- trifluorometil-fenil] -piperazina-1-carboxílico, en lugar del áster 3- (2-metil-quinolin-6-ilcarbamoil) -fenílico del ácido acético, M-ld: HPLC Rt 16.2 min.; TLC Rf 0.3 (30 % de acetato de etilo-ciclohexano) ; RMNXH (DMSO-dg, 300 MHz) d 10.37 (s, ÍH) , 10.22 (s, ÍH) , 8.14 (d, 2H, J = 2.4 Hz) , 8.00 (dd, ÍH, J = 8.6, 2.0 Hz) , 7.58-7.53 (m, 3H) , 7.47-7.42 (m, ÍH) , 7.30 (dd, 1H, J = 11.0, 8.6 Hz) , 3.43 (br. s, 4H) , 2.79 (t, 4H, J = 4.8 Hz) , 1.42 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 484 (M + H)+. (b) A una solución del éster ter-butílicod del ácido 4- ({ [1- (4-fluoro-3-hidroxi-fenil) -metanoil] -amino} - trifluorometil-fenil] -piperazina-1-carboxílico, DD-la, (900 mg, 1.86 mmol, 1.0 equivalente), en dioxano (40 mL) se adicionó trietilamina (0.90 mL, 6.5 mmol, 3.0 equivalente) y 1,1, 1-trifluoro-N-fenil-N- [ (trlfluorometil) sulfonil] metanosulfonamida (1.1 g, 3.0 mmol, 1.4 equivalente). La solución clara se agitó durante 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el aceite resultante se pasó a través de un tapón de sílice, que se eluyó con acetato de etilo para dar un aceite ámbar (2.0 g) . EL producto crudo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice, que se eluyó con 15-25 % de acetato de etilo-ciclohexano, para dar el éster ter-butílico del ácido 4- ({ [1- (4 -fluoro-3 -trifluorometanosulfoniloxi- fenil) -metanoil] -amino} -trifluorometil- fenil] -piperazina-1- carboxílico, DD-lb, como un sólido blanco (1.0 g, 91 %) : HPLC Rt 19.9 min.; TLC Rf 0.5 (30 % de acetato de etilo- Ciclohexano) ; RMNXH (DMSO-dg, 300 MHz) d 10.61 (s, ÍH) , 8.25- 8.22 (m, ÍH) , 8.12 (d, ÍH, J = 2.4 Hz) , 8.02 (dd, ÍH, J * #.8, 2.2 Hz) , 7.86-7.80 (m, ÍH) , 7.60 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 7.30-7.25 (m, 1H) , 3.44 (br. s, 4H) , 2.80 (t, 4H, J = 4.7 HZ) , 1.43 (S, 9H) ; MS (ESI) m/z 638 (M + Na)+. (c) Se preparó el éster ter-butílico del ácido 4- [ ({l- [4-fluoro-3- (3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-6-iletinil) - fenil] -metanoil} -amino) -trifluorometil-fenil] -piperazina-1- carboxílico, DD-lc, de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo AA-1, paso (g) , excepto que se usó 6-etinil- 3H-imidazo[4, 5-b] piridma, BB-le, en lugar de N- (5-etinil- pir?din-2-il) acetamida, A-lc, y se usó el éster ter-butílico del ácido 4- ( { [1- (4-fluoro-3-trifluorometanosulfoniloxi- fenil) -metanoil] -animo} -trifluorometil-fenil) -piperazina-1- carboxílico, DD-lb, en lugar del éster ter-butílico del ácido 4- ({ [1- (3-iodo-fenil) -metanoil] -amino} -trifluorometil- fenil] -p?perazina-1-carboxílico, AA-lf: HPLC R 16.3 mm. ; TLC Rf 0.3 (4 % de metanol -cloroformo con/0.1 % de hidróxido de amonio); RMNXH (DMSO-dg, 300 MHz) d 13.39, 12.93 (2 br. s, 1H) , 10.56 (s, ÍH) , 8.58-8.55 (m, 3H) , 8.33 (s, ÍH) , 8.16 (s, ÍH) , 8.07-8.05 (m, 2H) , 7.61-7.52 (m, 2H) , 3.44 (br. s, 4H) , 2.80 (br. s, 4H) , 1.43 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 609 (M + H) + . »«-. 326 (d) Se preparó el éster ter-butílico del ácido 4- { [ (1- {4-Fluoro-3- [2- (3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-6-il) -etil] -fenil} -metanoil) -amino] -trifluorometil-fenil] -piperazina-1-carboxílico, DD-ld, de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo AA-1, paso (h) , excepte que se usó el éster ter-butílico del ácido 4- [ ({l- [4-fluoro-3- (3H-imidazo[4, 5-b]piridin-6-iletinil) -fenil] -metanoil} -amino) -trifluorometil-fenil] -piperazina-1-carboxílico, DD-lc, en lugar del éste ter-butílico del ácido 4- { [ (1- {3- [2- (6-acetilamino-piridin-3-il) -etil] -fenil} -metanoil) -amino] -trifluorometil-fenil }-piperazina-l-carboxílico, AA-1 g: HPLC Rt 15.7 min.; TLC Rf 0.4 (6 % de metanol-cloroformo con/0.1 % de hidróxido de amonio); RMN^? (DMSO-dg, 300 MHz) d 10.43 (s, ÍH) , 8.37 (s, 1H) , 8.21 (s, ÍH) , 8.13 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) , 8.05-7.97 (m, 2H) , 7.91-7.86 (m, 2H) , 7.60 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) , 7.34-7.28 (m, ÍH) , 3.44 (br. s, 4H) , 3.08-3.06 (m, 4H) , 2.80 (t, 4H, J = 4.6 Hz) , 1.43 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 613 (M + H) + . (e) Se preparó el diclorhidrato de 4-fluoro-3- [2- (3H-imidazo [4, 5-b] piridin-6-il) -etil] -N- (4-piperazin-1-il-3-trifluorometíl-fenil) -benzamida, DD-1, de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo AA-1, paso (i) , excepto que se usó el éster ter-butílico del ácido 4- { [ (1- (4-fluoro-3- [2- (3H-imidazo [4, 5-b] piridin-6-il) -etil] -fenil } -metanoil) -amino] -trifluorometil-fenil} -p?perazina-1-carboxílico, DD- Id, en lugfir del éster ter-butílico del ácido 4*{ [ (l-{3- [2- (6-acetilamino-piridin-3-il) etil] -fenil } -metanoil) -amíno] - t?rifluorometil-fenil}-piperazina-l-carboxílico, AA-lh: HPLC Rt 10.5 min.; RMNXH (DMSO-dg, 300 MHz) d 10.68 (s, ÍH) , 9.36 (br. s,' 3H), 8.55 (s, ÍH) , 8.26 (d, 2H, J = 9.8 Hz) , 8.12 (t, 2H, J = 8.2 Hz) , 7.93 (br. s, ÍH) , 7.56 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 7.30 (t, ÍH, J = 9.1 Hz) , 3.16 (br. s, 6H) , 3.08 (tn, 6H) ; MS (ESI) m/z 513 (M + H) + . Análisis calculado por C26H24F4N60 X 2.0 HCl: C, 52.14; H, 4.63; N, 14.03; Cl , 11.84. Encontrado: C, 52.54; H, 4.73; N, 13.41; Cl , 11.44.
Ejemplo EE-1: diclorhiddrato de 4-Fluoro-3- (5-furan-2-il- píridin-3-ilmetoxi) -N- (4-piperazin-l-il-3-trifluorometil- fenil) -benzamida (a) A una solución del éster ter-butílico del ácido 4- [ ({l- [3- (5-bromo-piridin-3-ilmetoxi) -4-fluorofenil] -metanoil} -amino) -trifluorometil-fenil] -piperazina-1- carboxílico, R-25c, (80 mg, 0.12 mmol, 1.0 equivalente) en dioxano (3 mL) se adicionó tributil-furan-2 -il-estannano (0.05 mL, 0.14 mmol, 1.2 equivalente) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (14 mg, 0.01 mmol, 10 % *• 328 en mol) . La solución amarilla clara se calentó a 95°C durante 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó secuencialmente con fluoruro de potasio acuoso al 10 %, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite claro (197 mg) . El producto crudo se purificó por cromatografía radial sobre gel de sílice, que se eluyo con 1-3 % de metanol- diclorometano, para dar el éster ter-butílico del ácido 4- [ ( {l- [4-fluoro-3- (5-furan-2-il-piridin-3-ilmetoxi) -feníl] - metanoil} -amino) -trifluorometil-fenil] -piperazina-1- carboxílíco, EE-la, como un sólido blanco (66 mg, 86 %) : HPLC Rt 18.9 min.; TLC Rf 0.4 (2 % de metanol -diclorometano) ; RMNXH (DMSO-dg, 300 MHz) d 10.44 (s, 1H) , 8.96 (d, ÍH, J = 2.1 Hz) , 8.62 (d, ÍH, J = 1.9 Hz) , 8.19 (t, ÍH, J = 2.0 Hz) , 8.14 (d, ÍH, J = 2.3 Hz) , 8.03 (dd, ÍH, J = 8.6, 2.2 Hz) , 7.89 (dd, ÍH, J = 8.3, 1.9 Hz) , 7.86 (d, ÍH, J = 1.6 Hz) , 7.69-7.65 (m, ÍH) , 7.60 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) , 7.44 (dd, ÍH, J « 11.0, 8.6 Hz) , 7.16 (d, ÍH, J = 3.3 Hz) , 6.67 (dd, ÍH, J = 3.4, 1.8 Hz) , 5.38 (s, 2H) , 3.44 (br. s, 4H) , 2.80 (t, 4H, J = 4.7 Hz) , 1.43 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 641 (M + H)+. (b) Se preparó el diclorhidrato de 4-fluoro-3- (5- furan-2-il-piridin-3-ilmetoxi) -N- (4-piperazin-l-il-3- triflusrometil-fenil) -benzamida, EE-1, de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo AA-1, paso (i) , excepto que se usó el éster ter-butílico del ácido 4- [ ({l- [4-fluoro-3- (5-furan-2-il-piridin-3-ilmetoxi) -fenil] -metanoil} -amino) -trifluorometíl-fenil] -piperazina-1-carboxílico, EE-la, en lugar el éster ter-butílico del ácido 4-{ [ (1- {3- [2- (6-acetilamino-piridin-3-il) -etil] -fenil } -metanoil) -amino] -trifluorometil-fenil] -piperazma-1-carboxílico, AA-lh: HPLC Rt 14.2 min.; HPLC Rt 14.2 min. ; RMN1!! (DMSO-dg, 300 MHz) d 10.66 (s, 1H) , 9.16 (br. s, 2H) , 9.03 (s, 1H) , 8.70 (s, ÍH) , 8.37 (s, ÍH) , 8.21 (d, ÍH, J = 2.0 Hz) , 8.14 (d, ÍH, J = 8.9 HZ , 7.99 (d, ÍH, J = 7.0 Hz) , 7.89 (s, 1H) , 7.72-7.69 (m, ÍH) , 7.56 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 7.44 (dd, ÍH, J = 10.8, 8.7 Hz) , 7.24 (d, ÍH, J = 3.3 Hz) , 6.69 (d, ÍH, J = 1.5 Hz) , 5.45 (s, 2H) , 3.17 (s, 4H) , 3.07 (s, 4H) ; MS (ESI) m/z 541 (M + H) + . Análisis calculado por C28H24F4N03 x 2.0 HCl x 1.0 H20: C, 53.26; H, 4.47; N, 8.87; Cl, 11.23. Encontrado: C, 53.27; H, 4.25; N, 8.56; Cl , 11.48. Los compuestos de ejemplo descritos anteriormente se pueden probar para su actividad como se describe a con inuación.
PRUEBA BIOLÓGICA : ENSAYOS DE ENZIMAS La estimulación de la proliferación celular por factores de crecimiento tal como VEGF, FGF y otros es dependiente de su inducción de autofosforilación de cada una de sus respectivas tirosina-cinasas del receptor. Por lo tanto, la capacidad de un inhibidor de proteína-cmasa para bloquear la proliferación celular inducida por estos factores de crecimiento se correlaciona directamente con su capacidad para bloquear la autofosforilación del receptor. Para medir la actividad de inhibición de proteína-cinasa de los compuestos, se contemplan las siguientes construcciones. Construcción VEGF-R2 para ensayo: Una construcción (VEGF-R2?50) del dominio citosólico del receptor 2 de factor de crecimiento endotelial vascular humano (VEGF-R2) que carece de los 50 residuos centrales de los 68 residuos del dominio de inserción de cinasa se expresó en un sistema de baculovirus/células de insecto. De los 1356 residuos del VEGF-R2, VEGF-R2?50 contiene los residuos 806-939 y 990-1171, y también una mutación de punto (E990V) dentro del dominio de inserción de cinasa con relación a VEGF-R2 tipo silvestre. Ver solicitud de Patente de los Estados Unidos, No. de Serie. 09/390,326 co-pendiente, comúnmente asignada presentada el 7 de Septiembre de 1999, incorporada en la presente como referencia, para análisis de las construcciones de VEGF y sistemas de expresión. Se realizó el autofosforilación de la construcción purificada por incubación de la enzima a una concentración de 4 µM en la presencia de ATP 3 mM y MgCl2 40 mM en Hepes 100 mM, pH 7.5, que contiene 5 % de gliceron y DTT 5 mM, a 4°C durante 2 horas. Después de la autofosforilación, esta construcción se ha mostrado que posee actividad catalítica esencialmente equivalente a la construcción de dominio de cinasa autofosforilada tipo silvestre. Ver, Parast et al., 5 Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998) . Construcción FGF-R1 para Ensayo: El dominio de cinasa intracelular para FGF-R1 humana se expresó usando el sistema de expresión del vector de baculovirus iniciando del t residuo 456 de metionina endógena a glutamato 766, de ® acuerdo al sistema de numeración de residuos de Mohammadi et al., Mol . Cell . Biol . , 16, 977-989 (1996). Además, la construcción también tiene las siguientes tres sustituciones de aminoácido: 457V, C488A, y C584S. Construcción LCK para el Ensayo: La tirosina- 5 cinasa, de LCK se expresó en células de insecto como u a supresión N-terminal iniciando del residuo 223 de aminoácido al final de la proteína en el residuo 509, con las siguientes dos sustituciones de aminoácidos en el N-término: P223M y C224D. u Construcción CHK-1 para Ensayo: Se expreso CHK-1 humana de longitud completa marcada con CHK-1 (FL-CHK-1) usando el sistema de baculovirus/célula de insecto. Contiene 6 residuos de histidma (6 x His-tag) en el C-término de la CHK-1 humana, de 476 aminoácidos. La proteína se purificó d 4 332 Los truncamientos catalíticamente activos de CHK-1 se pueden intercambiar y calibrar por la proteína de CHK-1 c}e longitud completa. Un truncamiento preferido comprende el dominio de cinasa de CHK-1, que empieza entre los residuos 1 y 16 de aminoácidos y termina entre los residuos 265 y 291 de aminoácidos. Ver la solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 09/460,421, co-pendiente, comúnmente asignada, presentada el 14 de diciembre de 1999, incorporada en la presente como referencia, para análisis de estas construcciones de CHK-1 alternativas y sistemas de expresión. Construcción CDK2/Ciclina A para Ensayo: Se purificó CDK2 usando metodología publicada (Rosenblatt et al., J. Mol . Biol . , 230, 1317-1319 (1993)) de células de insecto que se han infecto con un vector de expresión de baculovurus. Se purificó la ciclina A de células E. coli que expresan ciclina A recombinante de longitud completa y una reconstrucción de ciclina A truncada se generó por proteólisis limitada y se purificó como se describe previamente (Jeffrey et al., Nature, 376, 313-320 (1995)). Construcción CDK4/C?clina D para Ensayo: Un complejo de CDK4 humana y ciclina D3, o un complejo de ciclina D y una proteína de fusión CDK4 humana y glutationa-S-transferasa (GST-CDK4) , se purificó usando técnicas cromatográficas, bioquímicas, tradicionales de células de insecto que se han co-infectado con los vectores de expresión de baculovirus, correspondientes. Construcción TK para Ensayo: El dominio de cinasa intracelular (residuo 775 a 1124, con metionina adicionada N-térmipo) de TEK/Tie2 humana se expresó usando el sistema de expresión de vector de baculovirus. Para propósitos de ensayo, la enzima se autofosforiló antes del uso por incubación durante la noche a 4°C, a una concentración de enzima de 10 µM, con ATP 4 mM, MgCl2 40 mM y DTT 5 mM en amortiguador Hepes 200 mM a PH 7.5 en agua: glicerol 90:10. Ensayo VEGF-R2 Ensayo Espectrofotométrico acoplado (FLVK-P) La producción de ADP a partir de ATP que acompaña la transferencia de fosforilo se acopló a oxidación de NADH usando fosfoenolpiruvato (PEP) y un sistema que tiene piruvato-cinasa (PK) y deshidrogenasa láctica (LDH) . La oxidación de NADH se monitoreo al seguir la disminución de absorbancia a 340 nm (e340 = 6.22 cm"1 mM"1) usando un e«pectrofotometro Beckman Du 650. Las condiciones de ensayo para VEGF-R2?50 fosforilada (indicada como FLVK-P en las tablas posteriores) fueron las siguientes: PEP 1 mM; NADH 250 µM; 50 unidades de LDH/mL, 20 unidades de pK/mL; DTT 5 mM; poli(E4Y1) 5.1 mM; ATP 1 mM y MgCl2 25 mM en Hepes 200 mM, pH 7.5. Las condiciones de ensayo para VEGF-R2?50 no fosforilada (indicada como FLVK en las tablas) fueron las siguientes: PEP 1 mM; NADH 250 µM; 50 unidades de LDH/mL; 20 unidades de PK/mL; DTT 5 mM; poli (E4Y?) 20 mM; ATP 3 mM; y gCl2 60 mM y MnCl2 2 mM en Hepes 200 mM, pH 7.5. Se iniciaron los ensayos con 5 a 40 nM de enzima. Se determinaron los valores Kx al medir la actividad de enzima en la presencia de concentraciones variables de los compuestos de prueba. Los datos se analizaron usando el programa de cómputo Enzyme Kinetic and Kaleidagraph.
Etayo ELISA Se monitoreó la formación de fosfogastrina usando el péptido de gastrina biotinilado (1-17) como sustrato. Se inmobilizó la fosfogastrina biotinilada usando placas de microtítulo de 96 cavidades revestidas con estreptavidina seguido por detección usando anticuerpo anti-fosfotirosina conjugado a peróxidasa de rábano. La actividad de la peróxidasa de rábano se monitoreo usando sal de diamonio de 2,2 • -azino-di- [3-etilbenzatiazolina sulfonato (6) ] (ABTS). Las soluciones de ensayo típicas contuvieron: péptido de gastrina biotinilado 2 µM; DTT 5 mM; ATP 20 µM, MgCl2 26 mM; y MnCl2 2 mM en Hepes 200 mM, pH 7.5. El ensayo se inició con 0.8 nM de VEGF-R2?50 fosforilado. Se ensayo la actividad de peroxidasa de rábano usando ABTS, 10 mM. La reacción de peróxidasa en rábano se enfrió rápidamente por la adición de ácido (H2S04) , seguido por lectura de absorbancia a 405 nm. í* 335 ? 4.
"S determinaron los valores Ki al medir la actividad de enzima en la presencia de concentraciones variables de los compuestos de prueba. Los datos se analizaron usando el programa de cómputo Enzyme Kinetic and Kaleidagraph.
Ensayo FGF-R El ensayo espectrofotométrico se llevó a cabo como se describe anteriormente para VEGF-R2, excepto por los siguientes cambios en la concentración: FGF-R = 50 nM, ATP = 2 mM, y poly(E4Yl)=15 mM.
Ensayo LCK El ensayo espectrofotométrico se llevó a cabo como se describe anteriormente para VEGF-R2, excepto por los siguientes cambios en la concentración: LCK = 60 nM, MgCl2 = 40 nM, poly(E4Yl)= 20 mM.
Ensayo CHK-1 La producción de ADP a partir de ATP que acompaña la transferencia de fosforilo al péptido de sustrato sintético, Syntide-2 (PLARTLSVAGLPGKK) se acopló a oxidación de NADH usando fosfoenolpiruvato (PEP) a través de las acciones de piruvato-cinasa (PK) y deshidrogenasa láctica (LDH) . La oxidación de NADH se monitoreó al seguir la disminución de absorbancia a 340 nm (€340=6.22 cm"1 mM"1) fando un espectrofotómetro HP8452. Las soluciones de reacción típicas contuvieron: PEP 4 mN; NaDH 0.15 mM; 28 unidades de LDH/ml; 16 unidades de PK/ml; DDT 3mM; Syntide-2 0,125 mM; ATP 0.15 mM; MgCl2 25 mM, en TRIS 50 mM, pH 7.5 y NaCl 400 mM. Los ensayos se iniciaron con 10 nM de FL-CHKd. -9e determinaron los valores K al medir la actividad enzimática inicial en la presencia de concentraciones variables de los compuestos de prueba. Los datos se analizaron usando el programa de cómputo Enzyme Kinetic y Kaleidagraph.
Ensayos CDK2/Ciclina A y CDK4/Ciclina D La actividad de cinasa dependiente de ciclina se midió al cuantificar la incorporación dependiente del tiempo y catalizador por enzima de fosfato radioactivo a partir de [32P]ATP en un fragmento recombinante de la proteína de retinoblastoma. A menos que se señale de otro modo, se realizaron ensayos en placas de 96 cavidades en un volumen total de 50 µM, en la presencia de HEPES 10 mM ácido (N- [2- hidroxietil]piperazina-N' - [2-ácido etanosulfónico]) (pH 7.4), MgCl2 10 mM, adenosina-trifosfato 25 µM (ATP), 1 mg/mL ovalbúmina, 5 µg/mL de leupeptina, ditiotreitol lmM, ß- glicerofosfato 10 mM, vanadato sódico 0.1 mM, fluoruro de sodio 1 mM, etilenglicol-ácido bis (ß-aminoetil-éter) - N^N'N" -tetraacético (EGTA), 2.5 mM, dimetiisulfóxido al 2 % (v/v) y 0.03 - 0.2 µCi [32P]ATP. El sustrato (0.3-0.5 µg) fue un fragmento de proteína de retinoblastoma recombinante parificado (Rb) (residuos 386-928 de proteína de retinoblastoma nativa; 62.3 kDa, que contiene la mayoría de los sitios de fosforilación encontrados en la proteína 106- kDa nativa, así como una marca de seis residuos de histidina para facilidad de purificación) . Las reacciones iniciaron con CDK2 (complejo de CDK2/Ciclina A 150 nM) o CDK4 (complejo de CDK4/Ciclina D3 50 nM) , incubado a 30°C, y terminado después de 20 minutos por la adición de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) a 250 mM. El sustrato fosforilado entonces se capturó en una membrana de nitrocelulosa usando un colector de filtración de 96 cavidades y se removió la radioactividad no incorporada por lavado repetido con ácido fosfórico al 0.85 %. Se cuantifico la radioactividad al exponer las membranas de nitrocelulosa secas a un aparato de fosfoformación de imágenes. Se midieron los valores K aparentes al valorar la actividad de enzima en la presencia de diferentes concentraciones de compuesto y al sustraer la radioactividad de fondo medida en lá ausencia de la enzima. Los parámetros cinéticos (kcat, Km para ATP) se midieron para cada enzima bajo las condiciones usuales de ensayo al determinar la dependencia de las velocidades iniciales en la concentración de ATP. Los datos se ajustaron a una ecuación para inhibición competitiva 4 >...+ 338 usando Kaleidagraph (programa de cómputo de Synergy) , o se ajustaron a una ecuación para la inhibición de unión ajustada, competitiva usando el programa de cómputo KineTic {BioKin, Ltd.). Los valores Ki medidos para los inhibidores conocidos contra CDK4 y CDK2 estuvieron de acuerdo con los valores IC50 publicados. La actividad específica de CDK4 fue la misma si se vuelven complejos a ciclina D3 de longitud completa o la construcción de ciclina D3 truncada; ambos complejos también produjeron valores (Kt muy similares para los inhibidores seleccionados.
Ensayo TEK/Tie-2 El ensayo espectrofotométrico se llevó a cabo como se describe anteriormente para VEGF-R2, excepto por los - siguientes cambios en la concentración: TEK/Tie-2 = 200 nM, MGC12 = 40 mM, y ATP = 2 mM.
Ensayo de Proliferación HUVEC Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la proliferación estimulada por factor de crecimiento de células endoteliales, de vena umbilical humana ("HUVEC") . Las células HUVEC (paso 3-4, Clonetics, Corp.) se descongelaron en el medio de cultivo EGM2 (Clonetics Corp) en matraces 375. Se adicionó el medio BGM2 fresco a los matraces 24 horas después. De 4 a 5 días spués, las células se expusieron a otro medio de cultivo (medio F12K complementado con suero bovino fetal al 10 % (•FBS) , 60 µg/ml de complemento de crecimiento de células ©ndoteliales (ECGS), y 0.1 mg/ml de heparina). Se usarpn células ' HUVEC que crecen de manera exponencial en los experimentos posteriores. Se colocaron en placa de diez a doce mil células HUVEC en placas de 96 cavidades en 100 µl de medio de cultivo rico, (descrito anteriormente) . Las células se dejaron unir durante 24 horas en este medio. El medio entonces se removió por aspiración y se adicionaron a cada cavidad 105 µl del medio de inanición (F12K+1%FBS) . Después de 24 horas, 15 µl del agente de prueba se disolvieron en DMSO al 1 % en el medio de inanición o este vehículo solo se adicionó en cada cavidad de tratamiento; la concentración final de DMSO fue de 0.1 %. Una hora más tarde, se adicionaron 30 µl de VEGF (30 ng/ml) en el medio de inanición a todas las cavidades excepto a aquellas que contienen controles no tratados; la concentración final de VEGF fue de 6 ng/ml. La proliferación celular se cuantifico 72 horas más tarde por reducción de tinte MTT, tiempo en el cual las células se expusieron durante 4 horas MTT (Promega Corp.). La reducción de tinte se detuvo por adición de una solución de detención (Promega Corp.) y se determinó la absorbancia 595 ? en un lector de placa de espectrofotómetro de 96 cavidades .
Ensayo de Proliferación de Células de Cáncer (MV522) El protocolo para valorar la proliferación celular en células de cáncer es similar a aquel que se usa para las valoraciones en células HUVEC. Dos mil células de cáncer de pulmón (línea MV522, adquirida de American Tissue Cultural Collection) se sembraron en medio de crecimiento (medio RPMI1640 complementado con glutamina 2 mM y FBS al 10 %) . Las células se dejaron unir durante un día antes de la adición de los agentes de prueba y/o vehículos. Las células se trataron de manera simultánea con los mismos agentes de prueba usados en el ensayo de HUVEC. Se cuantifico la proliferación celular por ensayo de reducción de tinte MTT 72 horas después de la exposición a los agentes de prueba. La duración total del ensayo es de 4 días contra 5 para células HUVEC debido a que las células MV522 no se exponen al medio de inanición. Los resultados de la prueba de los compuestos usando varios ensayos se resumen en la tabla a continuación, donde una anotación de "%@ " indica el % de inhibición a la concentración señalada, "NI" indica no inhibición, "cinética de lenta unión" indica que la curvatura en las curvas de progreso en el ensayo de enzima imposibilitaron ante la eliminación de velocidades y "NT" indica compuestos "no probados" para una actividad particular. d *i 341 í » ífc •JS 346 Los compuestos de ejemplo descritos anteriormente se pueden formular en composiciones farmacéuticas de acuerdo a los siguientes ejemplos generales.
Ejemplo 1: Composición Parenteral Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para la administración por inyección, 100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto de la Fórmula I se disuelve en DMSO y entonces se mezcla con 10 mL de solución salina estéril al 0.9 %. La mezcla se incorpora en una forma de unidad de dosis adecuada para la administración por inyección.
Ejemplo 2: Composición Oral Para preparar una composición farmacéutica para la # distribución oral, se mezclan 100 mg de un compuesto de la Fórmula I con 750 mg de lactosa. La mezcla se incorpora en una unidad de dosis oral para, tal como una cápsula de gelatina dura, la cual es adecuada para la administración oral.
Ejemplo 3: Composición Intraocular Para preparar una composición farmacéutica de liberación sostenida para la distribución intraocular, se 0 dispersa un compuesto de la Formul. I en una solución isotónica, neutral de ácido hialurónico (concentración de 1.5 %) en amortiguador de fosfato (pH 7.4) para formar una suspensión al 1 %. Se va a entender que la descripción anterior es de 5 ejemplo y de una naturaleza explicativa y se propone que ilustre la invención y sus modalidades preferidas. De esta manera, el alcance de la invención se debe entender que se define no por la descripción anterior, sin no por las siguientes descripciones y sus equivalentes. 0 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención. 5

Claims (7)

    34 » REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se •reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto representado por la Fórmula I : Caracterizado porque: R1 es una porción representada por la fórmula donde Z se selecciona del grupo que consiste de CH y NH, y Q es una porción tal que Ri es un heteroarilo monocíclico o bicíclico sustituido o insustituido, que tiene al menos dos átomos de carbono en el sistema de anillo de heteroarilo; X se selecciona del grupo que consiste de CH2, 0, S, y NH; Y se selecciona del grupo que consiste de CH2 0 y S con la condición que al menos una de X e Y es CH2, o X e Y junto con el enlace entre ellos forman un ciclopropilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, halógeno, trifluorometilo y ciano; y R4 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo sustituido e msustituido, cicloalquilo, heteroc cloalquilo, O-R7, NR8R9, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y heterocicloalquilo monocíclico y arilo insustituido, R6 se selecciona del grupo que consiste de "aplo sustituido e insustituido, heteroarllo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, O-R7, C(0)R7, alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalquilo monocíclico, donde p*.1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido e insustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo sustituido e insustituido, y R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido e á??sustituido, y R9 se selecciona del grupo que consiste de aniquilo sustituido e insustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o un profármaco farmacéuticamente aceptable, , mßtabolito farmacéuticamente activo, o sal farmacéuticamente * aceptable del mismo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es un grupo heteroarilo sustituido o insustituido seleccionado del grupo que consiste de : o ,ío ....v?,..,co .... X se selecciona del grupo que consiste de CH2, O, y S; Y se selecciona del grupo que consiste de CH2 y S, con la condición que al menos uno de X e Y es CH2; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, flúor y cloro, y R4 se selecciona del grupo que consiste de donde R5 se selecciona del grupo que consiste de heteroarllo sustituido e insustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, O-R7, NR8R9, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y heterocicloalquilo monocíclico y arilo insustituido, R6 se selecciona del grupo que consiste de airilo sustituido e insustituido, heteroarilo, cicloalquilo, hsterocicloalquilo, alquenilo, O-R7, C(0)R7, alquilo de 2 a 8 átomos de carbono y heterocicloalquilo monocíclico, donde R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido e insustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo sustituido e insustítuido, y R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido e insustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; ó un profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Un compuesto representado por la Fórmula II; caracterizado porque; X se selecciona del grupo que consiste de CH2, O, y S; Y se selecciona del grupo que consiste de CH2 y S, íjon la condición que al menos uno de X e Y es CH2; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo ue consiste de hidrógeno, metilo, flúor y cloro; R4 se selecciona del grupo que consiste de donde R5 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo sustituido e insustituido y arilo insustituido; R6 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido e insustituido y heteroarilo; y R10 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo sustituido e insustituido, arilo, , heteroarilo, y HNR9, donde R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido e insustituído, arilo, "hetéroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; ó un profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R5 es aplo insustituido; y R6 es arilo sustituido e insustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco , •*•«* farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del metabolito. 5. Un compuesto de conformidad con la Reivindicación 3, caracterizado porque R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de héteroarilo sustituido e insustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del metabolito. 6. Un compuesto representado por la Fórmula III; caracterizado porque; X se selecciona del grupo que consiste de CH2, O, S y NH; Y se selecciona del grupo que consiste de CH2, O y S, con la condición que al menos uno de X e Y es CH2 o X e Y conjuntamente con el enlace entre ellos forman un ciclopropilo,- R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, halógeno, trífluorometilo y ciano; y R4 se selecciona del grupo que consiste de donde R5 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo sustituido e insustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, O-R7, NR8R9, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y heterocicloalquilo monocíclico y arilo insustituido, R6 se selecciona del grupo que consiste de aplo sustituido e insustituido heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, O-R7, C(0)R7, NR8R9, alquilo de 2 a 8 átomos de carbono y heterocicloalquilo monocíclico, donde R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido e insustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo sustituido e insustituido, y R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo sustituido e insustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; ó un profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o sal farmacéuticamente 357 aceptable del mismo. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque; X se selecciona del grupo que consiste de CH2, 0, S; Y se selecciona del grupo que consiste de CH2 y S, con la condición que al menos uno de X e Y es CH2; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, flúor y cloro; y R4 se selecciona del grupo que consiste de donde R5 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo sustituido e insustituido y arilo insustituido; y R6 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo sustituido e insustituido y arilo; ó una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable, o un metabolito f rmacéuticamente activo del mismo, o una sal * farmacéuticamente aceptable del metabolito. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R5 es arilo insustituido; y R6 es arilo sustituido o insustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del metabolito. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Rs y R6 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste de heteroarilo sustituido e insustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del metabolito. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque,- X es CH2; Y es S R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, flúor y cloro; y R4 se selecciona del grupo que consiste de donde R5 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo sustituido e msustituido y arilo insustituido; y R6 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo sustituido e insustituido y arilo; ó una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable, o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del metabolito. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R5 es arilo insustituido; y R6 es arilo sustituido e insustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del metabolito. 12. Un compuesto caracterizado porque se seleccionado del grupo que consiste de N- (3, 4, 5-Trimetoxifenil) -3- [ (pirazin-2-il) sulfanilmetil] benzamida; N- (3, , 5-Trimetoxifenil) -3- [ (5-amino-2H-[1, 2 , 4] triazol-3-il) sulfanilmetil] benzamida N- (4-Isopropil-3-metilfenil) -3- [ (pirazin-2-il) sulfanilmetil] benzamida; N- (4-Isopropil-3-metilfenil) -3- [ (5-amino-2H-[1,2,4] triazol-3-il) sulfanilmetil] benzamida; N- (4-Isopropil-3-metilfenil) -3- [ ( lH-pirazolo [3, 4- d] pirimidin-4-il) sulfanilmetil] benzamida; N- (2-Metilquinolin-ß-?l) -3- [ (p?razin-2- il) sulfanilmetil]benzamida; N- (3-Isopropilfenil) -3- [ (pirazin-2- il) sulfanilmetil] benzamida; N- (3, 5-Dibromo4-met?lfenil) -3- [ (pirazin-2- il) sulfanilmet?l]benzamida; N- (3, , 5-Trimetoxifen?l) -3- [ (lH-pirazolo [3, 4- d] pirimidin-4-il) sulfanilmetil] benzamida; N-(3,4,5-Tr?metoxifenil)-3-[ (lH-pirazolo[3, - d]pipmidin-4-il) sulfanilmetil] benzamida; N- (Quinolin-ß-il) -3- [ (lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin- 4-il) sulfanilmetil] benzamida; N- (5-Met?lisoxazol-3-il) -3- [ (lH-pirazolo [3, 4- d]pir?m?din-4-il) sulfanilmetil]benzamida; N- (Piridin-4-il)met?l-3- [ (lH-pirazols [3, 4- d]p?r?m?dm-4-?l) sulfan?lmet?l]benzam?da; N- (1, 3-Benzod?oxil-5-ilmet?l) -3- [ (IH-pirazolo [3,4- d]pirimidin-4-il) sulfanilmetil] benzamida; N-(2-Metoxibenc?l)-3-[ (lH-p?razolo[3, 4- d] pirimidin-4-il) sulfanilmetil] benzamida; N- (2-Femletil) -3- [ ( lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidm-4- il) sulfan?lmetil]benzam?da; N- (2-Metoxifen?l) -3- [ (lH-pirazolo[3, 4-d]pirimidin- 4-?l) sulfanilmetil]benzamida; N- [3- (N-Metil-N-fenilamino) propil] -3- [ (5-metil-lH-1,2,4-triazol-3-il) sulfanilmetil] benzamida; - N- [l,3-Benzodioxil-5-ilmetil) -3- [ (5-metil-lH-1,2,4-triazol-3-il) sulfanilmetil] benzamida; N- [4-ciano-3- (trifluorometil) fenil] -3- [ (1H-pirazolo [3, 4-d] -pirimidin-4-il) sulfanil) metil] benzamida; N- (3, 3 -Difenilpropil] -3-{ [ (5-metil-ÍH-1,2, 4-triazol-3-il) sulfanil] metil}benzamida; 3-{ [(5-Metil-lH-l, 2, 4-triazol-3-il) -sulfonil] etil }-N-fenetilbenzamida; 3- [ (1H-Pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-íl) sulfanilmetil }-N (3 -isopropilfenil) -fcenzamida; 3- [ (1H-Pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-4-il) sulfanilmetil] -N (3 -trifluorometil-5-metoxifenil) -benzamida; 3- [ (1H-Pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-4-il) sulfanilmetil] - (3 , 5-bis-trifluorometilfenil) -benzamida; 3- [ (lH-Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) sulfanilmetil] -N (3-t-butilfenil) -berzamida; 3- [ (lH-Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) sulfanilmetil] -N(4-isopropilfenil) -benzamida; 3- [ (1H-Pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-iDsulfanílmetil] -N (4 -trifluorometoxifenil) -benzamida; 3- [ (1H-Pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-il) sulfanilmetil] -N (3 , 5-d?metilfenil) -benzamida; l * i* "* i 3- [ (lH-Pirazolo[3, 4-d] pirimidin-4- il) sulfanilmetil] -N (3- (2-hidroxietil) fenil) -benzamida; 3- [ (1H-Pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4- il) sulfanilmetil] -N(4-dimetilaminofenil) -benzamida; 3- [ (ÍH-Pirazolo [3, -d]pirimidin-4- il) sulfanilmetil] -N (3-trifluorometilsulfonil-fenil) - benzamida; 3- [ (lH-Pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4- il) sulfanilmetil] -N (3-dimetilaminofenil) -benzamida; 3-[ (5-Cianoamino-2H-[l,2,4] triazol-3- íl) sulfanilmetil] -N(3, 4, 5-trimetoxifenil) benzamida; 3- [ (5-Metoxicarbonilamino) -2H- [1,2, 4] triazol-3- il) sulfanilmetil] -N(3, 4, 5-trimetoxifenil) benzamida; N- (3, , 5-Trimetoxifen?l) -3- [ (5-acetilamino-2H- [1, 2, 4] triazol-3-il) sulfanilmetil] benzamida; N- (4-Isoprop?l-3-metilfenil) -3- [ (pirazin-2- il) metil-sulfanil] benzamida; N- (2-Metilqu?nolm-6-il) -3- [ (pirazin-2- 11) metilsulfanil] benzamida; Diclorhidrato de N- (2-metil-quinolin-6-il) -3- (piridin-3-ilmetilsulfanil) -benzamida; N- (2-metil-quinolm-6-il) -3- [ {5 (fenilamino) -2H- pirazol-3-il) et?lsulfanil]benzam?da; N- (3, , 5-trimetoxifenil) -3- [2- (5- (fenilamino) -2H- pirazol-3-il) etil]benzamida; 3- [{5- ( (E)-2- (4-Hidroxi-3-metoxifenil) etenil) -2H-p?razol-3-il}metilsulfanil] -N- (2-met?lquinolin-ß-il) benzamida; 3- [5- (2- (3, 4-Dimetoxifenil) etenil) -2H-pirazol-3-il}metilsulfanil] -N- (2-metilquinolin-6-il)benzamida; 3- (2- {5- [ (E) -2- (3, 4-D?metoxifenil) etenil] -2H-pirazol-3-il}-etil) -N- (3-met?l-4-isopropilfenil) benzamida; 4-Fluoro-3- [ { 5- ( (E) -1-propenil) -2H-pirazol-3-il } -metoxi]-N-[4-pirrolidin-l-il) -3-trifluorometilfenil]benzamida; 3-(2{5-[ (E)-2-(3,4-Dimetoxifenil)etenil]-2H-pirazol-3-il}etil) -N- (3-metil-4-ísopropilfenil) -benzamida; N- (4-Isopropil-3-met?l-fenil)-3-{2~[5-(4- ( etilsulfamoil) fenilamino) -2H-pirazol-3-il] -etil}-benzamida; N- (2-Met?lqumolin-6-il) -3- [2- (5-fenilamino) -2H-pirazol-3-il] -et?l]benzam?da; N- (4-isopropil-3-metilfenil) -3- [2- (5-fenilamino-2H-pirazol-3-íl) -etil] benzamida; N- (4-Isoprop?l-3-metil-fenil)-3-{2-[5- (6- (inetox?p?r?d?n-3-il) ammo-2H-pirazol-3-il] -etil }-benzam?da; N- (4-D?met?lam?no~3-trifluoromet?lfenil) -3-{2- [5- (6-metoxip?r?dm-3-il) amino-2H-pirazol-3-il] etil }-benzamida; N- ( ß-Dimetilammo-5-trifluorometilpir?dm-3-il) -3-{ 2- [5- (6-metox?p?r?dm-3-?l) ammo-2H-p?razol-3-il] -etil}-benzamida; N- (3, 5-Dicloro-4-dimetilamincfenil) -3- {2- [5- (6- (metsxi-piridin-3-il) amino) -2H-pirazol-3-il] -etil} -benzamida,- 3- {2- [5- (6-Metoxipiridin-3-il) amino-2H-p?razol-3-il] -etil] -N- (4-pirrolidin-l-il-3-trifluorometi1feni1) benzamida; 3- {2- [5- (6-Metoxipiridin-3-il) amino-2H~pirazol-3-il] -etil] -N- [4- (4-t-butoxicarbonilpiperazin-l-il) -3-trifluorometilfenil] benzamída; 3- {2- [5- (6-Metoxipiridin-3-il) amino-2H-pirazol-3-íl] etil}-N- (4-piperazin-1-il-3-trifluorometilfenil) benzamida; 4-Fluoro-3- [{5- (piridin-3-il) amino-2H-pirazol-3-il}metoxi] -N- [ ( ( (4-pirrolidin-l-il) -3-trifluorometilfenil) benzamida; N- (4-Isopropil-3-metil-fenil) -3- [2- (5-fenilamino-2H-p?razol-3-il) ciclopropil] -benzamida; 3- [ ({3- [ (E) -2- (4-hidroxi-3-metoxifenil) etenil] -ÍH-pirazol-5-il}metil) amino] -N- (3-metil-4-ísopropilf nil) benzamida; 3-[({5-[(E)-2- (4-hidroxi-3- etoxífenil) etenil] -1H-pirazol-3-il Jmetil) amino] -N-fenil) benzamida; 4-Fluoro-N- [4- (imidazol-1-il) -3-trifluorometilfenil] -3- [5- (6-metoxipiridin-3-il) amino-2H-pirazol-3-ilmetoxi] benzamida; 4-Fluoro-3- [5- (6-metoxi-piridin-3-il) amino-2H- pirazol-3-il] metoxi-N- (4-pirrolidin-l-?l-3-trifluorometilfenil) -benzamida; 4-Fluoro-3- [5- (6-metoxipiridin-3-il) amino-2H- pi-razol-3-il] metoxi-N- (3-metoxi-5-trifluorometil-fenil) - bfnza ida; N- (4-Isopropil-3-metil-fenil) -3- (Isoquinolin-4- il) metoxi-benzamida; Clorhidrato de 3- (Isoquinolin-4-il) metoxi-N- (3,4, 5-trimet.oxifenil) benzamida Clorhidrato de 3- (Isoquinolin-4-il) metoxi-N- (2* metil-quinolm-6-il) benzamida Clorhidrato de 3- (Isoquinolih-4-il) metoxi-N- (2- metil-4-metilsulfanil-quinolin-6-íl) benzamida 3- (Piridin-3-il) metoxi-N- (3,4,5- trimetoxifenil) benzamida; N- (Naftalen-2-il) -3- (p?ridin-3-il) etoxibenzamida; N- (l-alil-lH-mdol-5-il) -3- (piridin-3-il) metoxibenzamida; 3- (Piridin-3-?l)metoxi-N-quirx?l?n-6-il-benzamida; N- (2-Met?l-quinolm-6-il) -3- (piridin-3-?l)metox?- benzamida; N- (4-Isopropil-3-metil-fenil) -4-fluoro-3- (isoquinolin-4 -i1) metoxi-benzamida; N- (4-Isoprop?l-3-metil-fen?l) -4-metil-3- (isoquinolin- -il) metoxi-benzamida; N- (4-Isopropil-3-metil-fenil) -4-cloro-3- (isoquinolin-4-il) metoxi-benzamida; 3- (6-Aminopiridin-3-il) metoxi-N- (4-isopropil-3- metil-fenil) benzamida; 3- (6-Aminopiridin-3-il) metoxi-N- (2-metil-quinolin- 6-il) -benzamida; 3- (6-Acetilaminopíridin-3-il)metoxí-N- (2-metil- quínolin-6-il) benzamida; 3- (6-Acetilaminopiridin-3-íl)metoxi-N- (4- isopropil-3-me il-fenil) benzamida,- Sal del ácido bistrifluoroacético de 4-Fluoro-N- (1,2, 3,4-tetrahidroquinolin-6-il) -3- (isoquinolin-4-il- mßtoxi) -benzamida; •* Sal del ácido trifluoroacético de N-(2,2- difluorobenzo [1,3] dioxol-4-il-etil) -benzamida; Sal del ácido bistrifluoroacético de 4-Fluoro-N- (2-metil-1, 2, 3,4-tetrahidroquinolin-6-il) -3- (isoquinolin-4- il-ptetoxi) -benzamida; N' - {4- [3- (4-Isopropil-3-metil-fenilcarbamoil) - fenoxi ; N- (4 -Isopropil-3 -metil-fenil) -3- {l- [N1 - (3 -metoxi- benciliden) hidrazino] -isoquinolin-4-ilmetoxi} -benzamida; N- (3, 5-Diallil-4-metil-fenil) -3- (isoquinolin-4- ilmetoxi} -benzamida; *** Bj 367 N- (3, 5-Dibromo-4-metil-fenil) -3- (isoquinolin-4- *i-lmetoxi } -benzamida; 3-Isoquinolin-4-ilmetoxi) -N- (5,5,8, 8-tetrametíl- 5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -benzamida; 3-Isoquinolin-4-ilmetoxi) -N- (3-trifluorometoxi- fenil) -benzamida; N- (2,4-Dimetilquinolin-6-il) -3- (isoquinolin-4- íl etoxi) -benzamida; N' - (4-Trifluoromet?l-fen?l) -hidrazida del ácido 3- (isoquinolin-4-ilmetoxi) -benzoico N-Benciloxi-3- (isoquinolin-4-ilmetoxi) -benzamida; N* -fenil-hidrazida del ácido 3- (isoquinolin-4- ilmetoxi) -benzoico; N- (5, 7-dimetil [1, 8] naftidrin-2-il) -3- (isoquinolin- 4-ilmetoxi) -benzamida; 3- (Isoqu?nolm-4-ilmetox?) -N- (1,1,3, 3-tetrametil- 1 , 3-dihidroisobenzofuran-5-il) -benzamida; N- (3 , 5-Dicloro-4-pirrolidin-il-fenil) -4-fluoro-3- (piridin-3-?lmetoxi) -benzamida; 4-Fluoro-N- (4-morfolin-4-il-3-trifluorometilfenil) -3- (piridin-3-ilmetox?) -benzamida; 4-Fluoro-N- [4- (piperazm-1-il) -3- trífluorometilfenil] -3- (piridin-3-il) metoxibenzamlda,- 4-Fluoro-N- (4-morfolm-4-il-3-trifluorometil- fenil) -3- (?sogumolin-4-?lmetox?) -benzamida; <«* 368 -Fluoro-N- (4-piperazin-1-il-3-trifluorometilfenil) -3- (isoquinolin-4-ilmetoxi) -benzamida; 4-Fluoro-N- (4-morfolm-4-il-3-trifluorometil-fenil) -3- (quinolin-3 -ilmetoxi) -benzamida; 4-Fluoro-N- (4-piperazin-l-il-3-trifluorometilfenil) -3- (quinolin-3-ilmetoxi) -benzamida; N- (3, 5-Dicloro-4-morfolin-4-il-fenil) -4-fluoro-3- (piridin-3-ilmetoxi) -benzamida; N- (3, 5-Dicloro-4-piperazin-l-il-fenil) -4-fluoro-3- (piridin-3-ilmetoxi) -benzamida; 4-Fluoro-N- [4- (piperazin-1-il) -3-tpf luorometilfenil] -3 - (piridin-3-il) metoxibenzamida; 4-Fluoro-N- (4- (imidazol-1-il) -3-trifluorometilfenil] -3- (piridin-3-il)metoxibenzamida; 4-Fluoro-N- (4-pirazol-l-?l-3-tr?fluorometil-fenil) -3- (piridin-3-ílmetoxi) -benzamida; 4-Fluoro-3- (piridin-3 -ilmetoxi) -N- (4- [1,2,4] triazol-1-il -3-trifluorometil-fenil) -benzamida; N- (3, 5-D?cloro-4-imidazol-l-il-fenil) -4-fluoro-3-(piridin-3-ilmetoxi) -benzamida; 3- (5-Bromo-piridin-3-ilmetoxi) -4-fluoro-N- (4-piperazin-1-il-3 -trifluorometil-fenil) -benzamida; 3- (2-Isoquinolin-4-il-etil) -N-fenil-benzamida; 3- (2-Isoqumolin-4-il-etil) -N- (3, 3 , 5-trimetil-ciclohexil) -benzamida; N- (4-Isopropil-3-metil-fenil) -3- (2-isoquinolin-4- il-etil) -benzamida; 3- (2-Isoquinolin-4-il-etil) -N- (2-metil-quinolin-6- il) -berczamida; N- (3, 5-Dibromo-4-metil-fenil) -3- (2-isoquinolin-4- il-etil) -benzamida; N- (4, 6-Dimetil-piridin-2-il) -3- (2-isoquinolin-4- il-etil) -benzamida; 2-Cloro-4-fluoro-N- (4-?sopropil-3-metil-fenil) -5- (2-isoquinolin-4-il-etil) -benzamida; 2, 4-Difluoro-N- (4-isopropil-3-metil-fenil) -5- (2- isoquinolin-4-il-etil) -benzamida; 2-Fluoro-N- (4-isopropil-3-metil-fenil) -5- (2- • í^oquinolin-4-il-etil) -benzamida; Clorhidrato de N- (2-Metil-quinolin-6-il) -3- (2- piridm-3-il-etil) -benzamida; N- (4-Isopropil-3-met?
  1. l-fenil) -3- (2-piridin-3~il- etíl) -benzamida; N- {3- [ (lH-pirazol [3, -d] -pirimidin-4- ilsulfanilmetil] fenil} - (3-bromo-4-metil) benzamida; N- {3- [ (lH-pirazol [3 , 4-d] -pirimidin-4- ilsulfanilmetil] fenil} -3, 5-bis (trifluorometil) enzamida; N-{3- [ (IH-pirazol [3, 4-d] -pirimidin-4- iDsulfanilmetil] fenil} -4- (hidroxi-3 -metoxi) benzamida; N-{3- [ (lH-pirazol [3, 4-d] -pirimidin-4- íl) sulfanilmetil] fenil }- (4-hidroxi-3-t-butil) benzamida; N-{3- [ (lH-pirazol [3, 4-d] -pirimidin-4-il) sulfanilmetil] fenil}-4-t-butilbenzamida; N- { 3- [ ( lH-pirazol [3, 4-d] -pirimidin-4-il) sulfanilmetil] fenil}- (4-fenoxi) benzamida; N-{3- [ (lH-pirazol [3, 4-d]pirimidin-4-ílsulfanil) -metil] fenil }-N'- [3, 5-bis (trifluorometil) fenil] urea; N-{3- [ (lH-pirazol [3, 4-d] -pirimidin- -ilsulfanil) -metil] fenil }-N'- [piridin-3-il) urea; N-{3-[ (lH-pirazol [3, 4-d] -pirimidin-4-il) sulfanilmetil] fenil}- (3, 5-di-t-butil) benzamida; 3-Bromo-4-hidroxi-N-{3- [ (lH-pirazol [3, 4-d] -pirim?din-4-il) -sulfanilmetil] fenil} -benzamida; N-{3- [ (lH-pirazol [3, 4-d] -pirimidin-4-il) sulfanilmetil] fen?l}-quinolina-6-carboxamida; 5-Fluoro-N-{3- [ (lH-pirazol [3, 4-d] -pirimidin-4-il) sulfanilmetil] fen?l}-mdol-2-carboxamida; N-{3- [ (IH-pirazol [3, 4-d] -?inm?din-4-il) sulfanilmetil] fen?l}-indol-ß-carboxamida; (R/S)-2-(
  2. 2-met?lfenil)-N-{3-[ (IH-pirazol [3, -d3pirim?din-4-ilsulfanil) -metil)metil] fenil }butanamida; 3-t-Butil-4-h?drox?-N-{3- [5- (6-metoxi-piridin-3-ilamino) -2H-p?razol-3-ilmetilsulfan?l] -fenil } -benzamida; 3-t-Butil-4-hidroxi-N- {3- (piridin-3-il etilsulfanil) -fenil} -benzamida; gíB« %?< 371
  3. 3-t-Butil-
  4. 4-hidroxi-N-{3- (isoquinolin-4-ilmetil-sulfanil) -fenil} -benzamida; N- [3- (
  5. 5-Bromo-piridin-3-ilmetoxi) -femll -3-t-butíl-4-hidroxi-benzamida; 4-Acetoxi-3-t-butil-N- [ 3- (pipdin-3-ilmetoxi ) - fenil] -benzamida; 4-Acetoxi-3-t-butil-N- [3- (isoquinolin-4-ilmetoxi) -fenil] -benzamida; 3-t-Butil-4-hidroxi-N- [3- (piridin-3-ilmetoxi) -fenil] -benzamida; 3-t-Butil-4-hidroxi-N- [3- (isoquinolin-4-ilmetoxi) -fenil] -benzamida; 1- [3- (piridin-3-ilmetoxi) fenilcarbamoil] -pirrolidona; 4- [3- (p?ridm-3-?lmetox?) fenilcarbamoil]morfolina; 3- [ {
  6. 6-Metox?-
  7. 7- (2-metoxietoxi) cmnolm-4-il}sulfanil-metil] -N-fenil-benzamida; Diclorhidrato de 3- [2- (6-Acetilamino-piridin-3-il) -etil] -N- (4-piperazm-l-il-3-trifluorometilfenil) -benzamida; Diclorhidrato de 3- [2- (6-Amino-piridin-3-il) -etil] -N- (4-p?perazm-l-?l-3-trifluorometilfenil) -benzamida; Diclorhidrato de 3- [2- (3H-Imidazo [4, 5-b] -piridín-ß-il) -etil] -N- (4-piperazin-l-il-3-tr?fluorometilfenil) -benzamida; í i Diclorhidrato de 5-{2- [3- (Piperazin-1-il-trifluorometil-fenilcarbamoil) -fenil] -etil}-nicotinam?da Diclorhidrato del éster metílico del ácido 5-{2- 3- (Piperazin-1-il-trifluorometil-fenilcarbamoil) -fenil] -etil} -nicotínico * Diclorhidrato de 4-Fluoro-3- [2- (3H-i idazo [4 , 5]piridin-6-il) -etil] -N- (4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil) -benzamida; y Diclorhidrato de 4-Fluoro-3- (5-furan-2-il-piridin-3-ilmetoxi) -N- (4-piperazin-l-?l-3-trifluorometil-fenil) -benzamida; ó una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metaboüito farmacéuticamente activo de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del metabolito. 13. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de los compuestos que Corresponden al Ejemplo B-27 (Compuestos 1-244) , Ejemplo V-6d (Compuestos 1-176) , Ejemplo V-7b (Compuestos 1-43) y Ejemplo V-14 (Compuestos 1-88) , o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, o metabolito farmacéuticamente activo del mismo, o una s l farmacéuticamente aceptable del metabolito. 14. Una sal farmacéuticamente aceptable de un metabolito farmacéuticamente activo de un compuesto de ? ? 373 acuerdo con la reivindicación 1. 15. Una composición farmacéutica para modular o inhibir la actividad de un receptor de proteína-cinasa/ caracterizada porque comprende; (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente seleccionado del grupo que consiste de un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, un metabolito farmacéuticamente activo del mismo y una sal ^ farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un portador, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. 16. Una composición farmacéutica para modular o inhibir la actividad de un receptor de proteína-cinasa, caracterizada porque comprende; (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de un metabolito farmacéuticamente activo de un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1; (b) un portador, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. 17. Un método para tratar una condición de enfermedad de mamífero mediada por la actividad de proteína-* cinasa, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un , <* agente seleccionado del grupo que consiste de un compuesto e acuerdo a la reivindicación 1, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, un metabolito farmacéuticamente activo del mismo y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 18. Un método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la condición de enfermedad del mamífero está asociada con crecimiento de tumor, proliferación celular o angiogénesis. 19. Un método para modular c inhibir la actividad de un receptor de proteína-cinasa, caracterizado porque comprende poner en contacto el receptor de cinasa con una cantidad efectiva de un agente seleccionado del grupo que consiste de un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, un metabolito farmacéuticamente activo del mismo, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20. Un método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el receptor de proteína-cinasa es un receptor de VEGF.
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