MXPA02007008A - Combinacion para la lucha biologica y quimica contra los roedores. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a agentes que contienen esporocistos de al menos un organismo monocelular parasitario y al menos de un anticoagulante, asi como a su empleo para la lucha contra los roedores daninos.

Description

COMBINACIÓN PARA LA LUCHA BIOLÓGICA Y QUÍMICA CONTRA LOS ROEDORES. Campo de la invención La presente invención se refiere a agentes, que contienen organismos unice-lulares patógenos y anticoagulantes, así como a su empleo para la lucha contra los roedores. Descripción de la técnica anterior Se sabe que los derivados del indano y las 4-hidroxicumarinas son antagonistas de la vitamina K y que reducen el nivel en sangre de protrombina. De este modo se reduce la capacidad coagulante de la sangre. Además estos compuestos aumentan la permeabilidad de los microcapilares. En particular los roedores son muy sensibles a estos productos. Por lo tanto se han empleado estos derivados a modo de productos activos rodentizidas (véanse por ejemplo las publicaciones DE-OS 25 06 769, JP-A 48 023 942, CH-OS 481 580, Tammes PML et al. 1967 Acta Physiol. Pharmacol. Neer. L4, 423-433, Paposci L 1974 Beihefte Z. Angew. Zool., 155, DE 2 506 769). La toxicidad aguda de los productos activos de este grupo, comercializados en la actualidad, se encuentra en 0,2 mg kg hasta 30 mg/kg (LD50 rata). En el caso del Coumatetralyl la LD50 es, por ejemplo, de aproximadamente 16,5 mg/kg. La LD50 aguda para los anticoagulantes de la segunda generación se encuentra en 2,0 mg/kg (Brodifacoum) hasta 2,0 mg/kg (Bromadiolone). En el caso de ratas resistentes la LD50 correspondiente puede estar aumentada en un factor de 10-100. (Todas las indicaciones de la LD50 oral aguda se refieren a Rattus norvegicus). Se sabe también que son patógenos para los roedores (géneros Rattus, Bandicota, Arvicanthis, Nosolia, Mus) los protozoos de los grupos de los sarcospo-ridios (variedad Protozoa, clase Sporozoa, subclase Coccidia, orden Eucoccidiidc, Ref : 140179 suborden Eimeriinaj y que conducen a la muerte de los animales con una dosificación suficiente (Rzepczyk 1974, Intern. J. Parasitol. 4, 447-449; Brehm, Frank 1980, Z. Parasitenkd. 62, 15-30). Un parásito especialmente patógeno para varios tipos de ratas de este grupo es el Sarcocystis singaporensis (Zamann et al. 1975, Z. Parasitenkd. 47, 169-185). Los huéspedes finales de los parásitos son animales carnívoros o animales omnívoros, en el caso de S. singaporensis son las serpientes, por ejemplo pitón reticulada. El parásito genera esporocistos en el intestino del huésped final. Estos estadios resistentes son eliminados con las heces, cuando se infecta oralmente con estos esporocistos un huésped intermedio, en el caso de S. singaporensis por una ejemplo una rata, los esporozoitos eclosionan en el intestino de la rata y pasan a través de la pared intestinal. A través del sistema circulatorio estos estadios llegan hasta otros órganos en los cuales pueden multiplicarse mediante división (esquizogonia). En este caso pudieron detectarse dos esquizogonias, la primera alrededor del sexto día p.i. y la segunda alrededor de los días 14-16 p.i.. Los esquizontos se presentan de forma especialmente frecuente en el pulmón, en el que se multiplican en las células endoteliales. Cuando se produce una multiplicación masiva de los verozoitos en el pulmón, debido a una infección fuerte, la rata enferma durante la segunda esquizogonia de los parásitos alrededor del día 16 p.i. y muere la mayoría de las veces en el transcurso de pocas horas. Es posible alimentar a los roedores los esporocistos de estos sarcosporidios de manera que éstos sufran la infección. Este principio puede emplearse perfectamente para la lucha contra los roedores (Wood 1985, J. Plant Protect.Trop. 2, 67-69). Se han combatido ya con éxito ratas con Sarcocystis singaporensis (Jákel et al. 1996, J.

Parasitol. 82, 280-287).

Por regla general son letales las infecciones de Rattus rattus et norvegicus con mas de 20.000 esporocistos. Estos animales no presentan síntomas hasta el día 14 p.i. A continuación se vuelven rápidamente muy débiles y sucumben a la infección aproximadamente el día 16 p.i. Las ratas infectadas de manera subletal tampoco presentan apenas síntomas de una enfermedad el día 14 p.i. y sobreviven a la infección sin pérdida de vitalidad. Ya al cabo de pocos días de la infección estos animales han generado inmunidad contra el patógeno. Por lo tanto estos animales son insensibles en cada campaña de combate ulterior con un preparado de Sarcocystis singaporensis. Descripción detallada de la invención Sorprendentemente se ha encontrado ahora que los animales infectados de manera subletal pueden eliminarse si se les administra, una sola vez, un anticoagulante. En este caso debe señalarse especialmente que es suficiente para ello une dosis del anticoagulante que se encuentra claramente por debajo de la LD50 para los animales normalmente sensibles (véase el ejemplo). Se requiere menos de la mitad de la LD50 (agudo oral) para alcanzar una mortalidad del 100 %. De manera ejemplificativa, en el caso del Coumatetralyl, son suficientes ya 6 mg/kg para Rattus norvegicus. En este caso debe señalarse especialmente que los anticoagulantes, que despliegan su actividad normalmente solo después de varias tomas, son suficiente.'? ya con una dosis única, menos potente, para alcanzar una mortalidad del 100 %. Sorprendentemente se refuerza de manera sinérgica el efecto de una infección con esporocistos de Sarcocystis mediante cantidades subletales de un anticoagulante. De este modo se ha encontrado una posibilidad nueva e inesperada para regular de una manera considerablemente mas eficaz el control de los roedores dañinos.

Como organismos patógenos son adecuados básicamente todos los protozoos de la clase de los espozoos. Son especialmente adecuados tipos de la subclase de los coccidios. Son muy especialmente adecuados representantes del suborden de los eimerinos. De manera ejemplificad va, pero no limitativa, pueden citarse los tipos del género Sarcocystis tal como S. singaporensis. A modo de sinérgicos para una infección con sarcosporidios en el sistema según la invención son adecuados básicamente todos los productos activos rodentizidas, anticoagulantes. En este contexto se hará referencia especialmente a las substancias anticoagulantes tales como derivados de 4-hidroxicumarina (l-fenil-2-acetil)-3-etil-4-hidroxicumarina ("Warfarine"), 3-(a-acetonil-4-clorobencil)-4-hidro-xicumarina ("Coumachlore"), [3 -(4 ' -hidroxi-3 ' -cumarinil)-3 -fenil- 1 -(4 '-bromo-4 ' -bifenil)-propan-l-ol ("Bromadiolone"), 3-(3'-paradifenilil-l \2\3\4 etrahidro-l '-naftil)-4-hidroxicumarina ("Difenacoum"), Brodifacoum, Flocouma-fen y 3-(l ',2', 3', 4' -tetrahidro- r-naftil)-4-hidroxicumarina ("Coumatetralyl"), los derivados de in-danodiona, tales como l,l-difenil-2-acetil-indano-l,3-diona ("Diphacinone") y (l'-p-clorofenil- -fenil)-2-acetil-indano-l,3-diona ("Chlorodi-phacinone") y las hidroxi-4-benzotiopiranonas, por ejemplo Difethialone. Como otros anticoagulantes, que son adecuados para la fabricación de los agentes según la invención, pueden citarse los benzhidril-cetonas y -carbinoles substituidos con 2-azacicloalquilmetilo siguientes: 1 -fenil-3-(2 -piperidil)- 1 -(p-tolil)-propanona, 3 ,3-difenil- 1 -(2-pirrolidinil)-2-pentano-na, 1,1 -difenil-3-[2-(hexahidro- 1 H-azepinil)] -2 -propanona, 1 -(4-flúorfenil)- 1 -fenil-3-(2 -piperidil)-2 -propanona, l-(4-metiltiofenil)-l-fenil-3-(5,5-dimetil-2-pirrolidinil)-2-propanona, l-(p-cumenil)-l-fenil-3-(4-terc.-butil-2-piperidinil)-2-propanona, 3,3-difenil- 1 -[2-(hexahidro- 1 H-azepinil]-2-butanona, 3-(2,4-diclorofenil)-3-fenil- 1 -(2-piperidil)-2-heptanona, 1 , 1 -difenil-3-(5-metil-2-pirrolidinil)-2-propanona, 3,3- difenil- 1 -(2-piperidir)-2 -butanona, a-(a-metil-a-fenilbencil)2-piperidinetanol, a-(a-etil-a-fenilbencil)-2-pirrolidinetanol, (2,5-dimetil-ct-fenilbencil)-2-piperidinetanol y -(difenilmetil)-2-(hexahidro-lH-azeptin)-etanol y sus sales, que se han descrito en la DT-OS 2 417 783, así como 4'-(flúorfenil)-2-(2-pirrolidinil)-acetofenona, 4'-fenil-2-(5,5-dimetil-2-pirrolidinil)-acetofenona, 4'-[p-(triflúormetil)-fenil]-2-(2-piperidil)-acetofenona, 4'-(p-butoxifenil)-2-(4-terc.-butil-2-piperidil)-acetofenona, 2'-fenoxi-2-(2-piperidil)-acetofenona, 4'-(p-flúorfenoxi)-2-(5,5-dimetil-2-pirrolidinil)-acetofeno-na, 4 ' -(p-clorofenoxi)-2-(2-piperidil)-acetofenona, 4 ' -[m-(triflúormetil)-fenoxi] -2-(2-piperidil)-acetofenona, 4'-(p-butoxifenoxi)-2-(2-pirrolidinil)-acetofenona, 2-(2-pipe-ridil)-4'-(trans-p-tolilvinilen)acetofenona, 2-(2-hexahidro- 1 H-azepinil)-4'-(trans-esti-ril)-acetofenona, 4'-(m-metoxifenilvinilen)-2-(2-pirroldinil)-acetofenona, 2-(2-pipe-ridil)-4'-[(p-metiltio)-fenilvinilen]-acetofenona, 4'-(3-fenoxipropoxi)-2-(2-piperi-dil)-acetof enona, 4 ' -(4-fenilbutil)-2-(2-piperidil)-acetofenona, 4 ' -(a,a-dimetilben-cil)-2-(piperidil)-acetofenona, 4'-fenetil-2-(3,5-dietil-2-piperidil)-acetofenona, 4'-fenil-2-(2-pirrolidinil)-acetofenona, -[2,(2-feniletoxi)fenil]-2-piperidinetanol, a-(p-fenoxifenil)-2-pirrolidinetanol, a-[4-(4-bromofenoxi)-fenil]-6-metil-2-piperidineta-nol, a-(p-fenetil)-fenil-2-pirroldinetanol, a-p-bisfenil-2-hexano-hidro- 1 H-azeptin-etanol, a-[3-(4-fenoxibutoxi)-fenil]-2-piperidinetanol y a-(4-bencil)-fenil-2-pipeeri-dinetanol y sus sales, que se han descrito en la DT-OS 2 418 480. Especialmente, pero sin carácter limitativo, se citarán los productos activos de la primera generación constituidos por Chlorophacinon, Warfarin, Coumatetralyl y los de la segunda generación anterior constituidos por Bromadiolone y Difenacoum.

El agente según la invención puede incorporarse en este caso en todas las recetas empleadas tradicionalmente para la fabricación de cebos comestibles para roedores, por ejemplo en cebos basados en cereales, en pastas, en geles y bloques de cera, así como en mezclas extruídas constituidas por cereales y por agentes auxiliares de formulación. Además es posible ofrecer el patógeno en cebos bebibles basados en agua. Los cebos, en el sentido de la invención se utilizan como los cebos tradicionales para la lucha contra los roedores dañinos. Estos pueden disponerse en zonas construidas y campo abierto según la especia específica y la densidad de los puntos de cebos con 5 g hasta 500 g por punto de cebo. También pueden disponerse en las entradas de las madrigueras de los roedores a ser combatidos. La dosificación del patógeno en el cebo debería ser de 500 hasta 200.000 esporocistos por gramo de cebo. Son preferentes concentraciones de 2.000 hasta 50.000 esporocistos por gramo, siendo especialmente preferentes 10.000 esporocistos por gramo. También son posibles dosificaciones mayores pero, por regla general, no son necesarias. En este caso pueden emplearse tanto esporocistos solo de una variedad de patógenos así como también mezclas de esporocistos de diversos patógenos. La concentración de los productos activos anticoagulantes debe ser aproximadamente de un 10 % hasta un 150 % de las concentraciones empleadas o bien registradas usualmente, por ejemplo de la manera siguiente: Warfarin 30 - 600 ppm Coumetetralyl 30 - 400 ppm B Brroommaaddiioolloonnee 5 - 60 ppm Difenacoum 5 - 60 ppm Brodifacoum 3 - 50 ppm Flocoumafen 3 - 50 ppm Difethialone 3 - 50 ppm. En este caso es preferente el empleo de los productos activos en el intervalo de un 10 % hasta un 25 % de las concentraciones empleadas o bien registradas usualmente. En este- caso puede emplearse un solo producto activo o también una mezcla de diversos productos activos adecuados. El producto activo o bien la mezcla de los productos activos parásitos y anticoagulantes pueden ofrecerse simultáneamente o de manera aplazada en cebos separados. No obstante es posible también mezclar ambos en un cebo y combatir los roedores dañinos con este cebo combinado. La combinación en un cebo es una solución especialmente practicable. Los roedores o bien los roedores dañinos a ser combatidos son, en el sentido de la invención, roedores del orden Rodentia. Deben tenerse en consideración especialmente los géneros Rattus, Mus, Bandicota, Nosokia y Microtus. Deben tenerse en consideración de una manera muy preferente los representantes de los géneros Rattus y Bandicota, por ejemplo R. rattus, R. norvegicus, B. bengalensis, B. indica. El empleo del sistema según la invención posibilita limitar de manera cuantitativa la utilización de anticoagulantes y de organismos patógenos. El enriquecimiento de los anticoagulantes en los organismos se reduce puesto que se requiere únicamente una pequeña concentración del coagulante en el cebo. Especialmente se asegura mediante la utilización del sistema según la invención que se eliminen incluso en primer lugar únicamente los roedores dañinos infec-tados de manera subletal durante las medidas de combate. Una nueva infección de estos animales ya no sería posible puesto que serían inmunes después de la primera infección. Debe señalarse que con el sistema según la invención se proporciona un instrumento valioso para el control de las resistencias. La probabilidad del desarrollo de la resistencia contra la combinación de diversos mecanismos de actuación es sensiblemente menor que la probabilidad de 4a selección de una resistencia contra uno solo de los principios activos. El empleo del sistema según la invención asegura que la proporción de las ratas que sobrevive a la campaña es menor que cuanto se utiliza únicamente un mecanismo de actuación. Especialmente en lo que se refiere a una campaña con Sarcocystis debe ponerse de manifiesto que sobrevive a la campaña un número menor de animales inmunizados contra Sarcocystis. La presente invención está basada en el efecto sinérgico de dos principios activos. Esta combinación es parte integrante del "Integrated Pest Management" (control integrado de pestes) con el objetivo de conseguir un control mas eficaz de los organismos dañinos mediante el empleo de cantidades menores de productos activos y, de este modo, con una agresión mas reducida para el medio ambiente. Un ejemplo de un ensayo pondrá de manifiesto el efecto sinérgico de ambos principios activos. Eiemplo: Ensayo con ratas migratorias adultas, salvajes (Rattus norvegicus). Se trataron tres grupos de ratas salvajes con la misma dosis de 1) esporocistos de Sarcocystis singaporensis, 2) del anticoagulante Coumatetralyl y 3) de la combinación de esporocistos y Coumatetralyl. Se determinó la mortalidad. La dosis mínima de los esporocistos para un efecto letal corresponde, según la experiencia, a 20.000 esporocistos por animal. La LD50 del Coumatetralyl para ratas no resistentes es de 1,65 mg/kg (Racumin, información técnica Bayer AG). Las ratas se criaron en el laboratorio bajo condiciones normalizadas. Durante el ensayo y las dos semanas de preparación se mantuvieron aisladas en jaulas de macrolon. La aplicación de la suspensión de esporocistos y del Coumatetralyl se llevó a cabo con sondas esofágicas, mientras ue los animales estaban sometidos a un ligero anestesiado con dietiléter. Grupo 1 (S): 10.000 esporocistos, en 0,5 ml de una suspensión en polietilenglicol 300 con 20.000 esporocistos por ml. Grupo 2 (C): 6 mg de Coumatetralyl por kg de peso corporal, por medio de 0,06 ml de una solución al 1 % del producto activo en polietilenglicol 300. Grupo 3 (S+C): 10.000 esporocistos + 6 mg/kg de Coumatetralyl aplicados de manera análoga a la de los grupos 1 y 2. Mortalidad: j *.?/n % Grupo (S) 0,6 0 Grupo (C) 1/6 17* Grupo (S+C) 6/6 100.

* No se observó hemorragia.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (4)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1.- Agente caracterizado porque contiene esporocistos de al menos un tipo de parásitos mono-celulares y al menos un producto activo anticoagulante. 2.- Agente según la reivindicación 1, caracterizado porque la dosificación de los esporocistos y/o la dosificación del anticoagulante es tan reducida que por sí sola no produce un efecto letal.
3. 3.- Combinación de dos agentes separados, caracterizada porque contienen, según las reivindicaciones 1 o bien 2, esporocistos o bien al menos un anticoagulante.
4. 4.- Empleo de un agente según las reivindicaciones 1 o 2, o bien de la combinación de dos agentes separados según la reivindicación 3, para la lucha contra los roedores dañinos.