MXPA02006154A

MXPA02006154A - Compuesto y metodo para el tratamiento del dolor.

Info

Publication number: MXPA02006154A
Application number: MXPA02006154A
Authority: MX
Inventors: Vernon Alford
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-12-23
Filing date: 2000-12-19
Publication date: 2002-12-05
Also published as: HK1048767A1; NZ519389A; EE200200348A; JP2003518499A; EP1248621A1; NO20022990D0; KR20020062983A; CN1434714A; US20030162783A1; NO20022990L; WO2001047523A1; AR027038A1; HUP0300043A2; PL355850A1; IL150202A0; RU2238094C2; BG106832A; HUP0300043A3; AU2566001A; CO5271687A1

Abstract

Se describe un metodo para el tratamiento de dolor, que comprende la administracion de una cantidad efectiva que alivia el dolor de cualquier compuesto de acuerdo con el esquema estructural (I), en donde: A, D y Rl son como se definieron en la especificacion. Ademas, se describen composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad efectiva que alivia el dolor de un compuesto de acuerdo con el esquema estructural (I).

Description

COMPUESTO Y MÉTODO PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR Campo de la Invención Esta invención se refiere al tratamiento o prevención del dolor o nocicepción.

Técnica Relacionada El dolor es una experiencia sensorial distinta de las sensaciones de tacto, presión, calor y frió. Con frecuencia se describen las victimas de tales términos como inteligente, torpe, afligido, con remordimiento, sarcástico o vehemente y generalmente se considera que incluye tanto la sensación original como la reacción a la sensación. Este intervalo de sensaciones, asi como también la variación en la percepción del dolor por diferentes individuos, produce una definición precisa del dolor obstinado, sin embargo, muchos individuos sufren con el dolor severo y continuo . El dolor que se origina por el daño a las estructuras nerviosas con frecuencia se manifiesta como una hiperalgesia o supersensibilidad nerviosa y se llama dolor 'neuropático" . El dolor también se puede *originar" por la estimulación de receptores nociceptivos y transmitir sobre REF 139734 vias nerviosas intactas, tal dolor se llama dolor *nociceptivo" . El nivel de estimulación en el cual el dolor se llaga a notar se refiere como el 'umbral de dolor". Los analgésicos son agentes farmacéuticos los cuales alivian el dolor aumentando el umbral de dolor sin una pérdida de conocimiento. Después de la administración de un fármaco analgésico un estimulo de mayor intensidad o duración más larga se requiere antes de que se experimente el dolor. En un individuo que sufre de hiperalgesia un fármaco analgésico puede tener un efecto anti-hiperalgésico. En contraste a los analgésicos, los agentes tales como los anestésicos locales bloquean la transmisión en las fibras nerviosas periféricas por lo cual bloquean la conciencia de dolor. Los anestésicos generales, por otra parte, reducen la conciencia de dolor produciendo una pérdida de conocimiento. Se ha reportado que los antagonistas de taquicinina inducen la antinocicepción en animales, la cual se cree que es análoga a la analgesia en el hombre (Maggi et al, J. Auton. Pharmacol. (1993) 13, 23-93) . En particular, se ha mostrado que los antagonistas del receptor NK-1 sin péptido producen tal analgesia. Por ejemplo, el antagonista del receptor NK-1 RP 67,850 produce analgesia con potencia llí' -¿i-l'ii'i-'-ifr-ffi *? *^ comparable a aquella de la morfina (Garret et al, Proc. Nati. Acad. Sci. USA (1993) 88, 10208-10212). Los analgésicos opioides son una clase bien establecida de agentes analgésicos con acciones similares a la morfina. Los analgésicos opioides sintéticos y se i- sintéticos son derivados de cinco clases químicas de compuestos: fenantrenos; fenilheptilaminas; fenilpiperidinas; morfinanos; y benzomorfanos . Estos compuestos farmacológicamente tienen diversas actividades, por consiguiente algunos son fuertes agonistas a los receptores opioides (por ejemplo, morfina) ; otros son moderados a los agonistas poco severos (por ejemplo, codeina) ; aún otros exhiben actividad agonista-antagonista mezclada (por ejemplo, nalbufina) ; y todavía otros son agonistas parciales (por ejemplo, nalorfina) . Mientras que un agonista parcial opioide tal como nalorfina, (el N-alquil análogo de morfina) antagonizará los efectos analgésicos de la morfina, cuando se da solo, puede ser un analgésico potente con su propio poder. De todos los analgésicos opioides, la morfina sigue siendo la más usada ampliamente, pero, además de sus propiedades terapéuticas, tiene un número de desventajas que incluyen depresión respiratoria, motilidad gastrointestinal disminuida (resultante de la constipación), náusea y vomito. La dependencia fisica y tolerancia también limitan los usos clínicos de los compuestos opioides. La aspirina y otros compuestos de salicilato frecuentemente se usan en el tratamiento para interrumpir la amplificación del proceso inflamatorio en artritis y enfermedades reumatoides y temporalmente alivian el dolor. Otros compuestos de fármaco, usados para estos propósitos incluyen derivados del ácido fenilpropionico tales como Ibuprofen y Naproxen, Sulindac, fenil butazona, corticoesteroides, antimaláricos tales como sulfato de cloroquina e hidroxicloroquina, y fenematos (J. Hosp. Pharm., 36:622 (Mayo 1979)). Estos compuestos, sin embargo, son ineficaces para el dolor neuropático. Las terapias para el dolor, disponibles también tienen desventajas. Algunos agentes terapéuticos requieren el uso prolongado antes de que se experimente un efecto por el paciente. Otros fármacos existentes tienen serios efectos laterales en ciertos pacientes, y los sujetos se deben monitorear cuidadosamente para asegurar que cualesquiera efectos laterales no son excesivamente amenazadores. La mayoría de los fármacos existentes proporcionan solamente el alivio temporal del dolor y se deben tomar consistentemente sobre una base diariamente o semanalmente. Con la progresión de la enfermedad la cantidad de medicación necesitada para aliviar el dolor con frecuencia incrementa, incrementando así el potencial para los efectos laterales adversos. Los receptores NMDA se definen por el enlace de N-metil-D-aspartato (NMDA) que comprende un complejo de canal iónico/receptor con diversos campos de enlace identificados, diferentes. El NMDA por si mismo es una molécula estructuralmente similar al glutamato (Glu) , el cual enlaza el sitio de enlace de glutamato y es altamente selectivo y potente en la activación del receptor de NMDA (Watkins (1987); Olney (1989)). Se conoce que muchos compuestos que enlazan el sitio de enlace NMDA/Glu (por ejemplo CPP, DCPP-eno, CGP 40116, CGP 37849, CGS 19755, NPC 12626, NPC 17742, D-AP5, D-AP7, CGP 39551, CGP-43487, MDL-100,452, LY-274614, LY-233536, y LY233053) . Otros compuestos, referidos como antagonistas del NMDA no competitivos, enlazan a otros sitios en el complejo del receptor NMDA (los ejemplos son fenciclidina, dizocilpina, cetamina, tiletamina, CNS 1102, dextrometorfano, memantina, ácido cinurénico, CNQX, DNQX, 6,7-DCQX, 6,7-DCHQC, R(+)-HA-966, ácido 7-cloro-cinurénico, 5, 7-DCKA, ácido 5-yodo-7-cloro-cinurénico, MDL-28,469, MDL- i .<* iMA??k?t&?.jto?í¡LLi -,»M¿-u-»3fa1fc_t».,„jW¿..,t._k---.--t- ***•-> *?f,i?A*L- *^*3&*?i**?a^ *^*. 100,748, MDL-29,951, L-689,560, L-687,414, ACPC, ACPCM, ACPCE, arcaína, dietilentriamina, 1, 10-diaminodecano, 1,12-diaminododecano, ifenprodilo, y SL-82.0715). Estos compuestos se han revisado extensamente por Rogawski (1992) y Massieu et. al., (1993), y artículos citados en esta. Además de su función fisiológica, el glutamato (Glu) puede ser neurotóxico. La neurotoxicidad del Glu es referida como * excitotoxicidad" debido a que la acción neurotóxica del Glu, similar a sus acciones beneficiosas, es mediada por un proceso excitativo (Olney (1990) / Choi (1992) ) . Normalmente, cuando el Glu se libera en un receptor sináptico, solamente se enlaza temporalmente y luego se remueve rápidamente del receptor por un proceso que lo transporta de nuevo en la célula. Bajo ciertas condiciones anormales, incluyendo apoplejía, epilepsia y trauma del SNC, la falla de absorción de Glu y el Glu acumulado en el receptor resulta en una excitación persistente de la actividad electroquímica que conduce a la muerte de las neuronas que tienen receptores Glu. Muchas neuronas en el SNC tienen receptores Glu, así la excitotoxicidad puede originar una cantidad enorme de daño al SNC. El daño por excitotoxicidad aguda puede acontecer como un resultado de eventos isquémicos, eventos hipóxicos, trauma al cerebro o médula espinal, ciertos tipos de alimentos venenosos, los cuales involucran un veneno excitotóxico tal como ácido domoico, y degeneración neuronal mediada por ataque aplopético, la cual puede resultar de la actividad del ataque aplopético, epiléptico persistente (estado epiléptico) . Un cuerpo amplio de evidencia ha implicado al receptor NMDA como un subtipo de receptor a través del cual el Glu media una cantidad substancial del daño al SNC, y está bien establecido que los antagonistas NMDA son efectivos en la protección de las neuronas del SNC contra la degeneración excitotóxica en estos síndromes de daño agudo al SNC (Choi (1988); Olney (1990)). Además del daño nervioso originado por los agravios agudos, la activación excesiva de los receptores Glu también puede contribuir a procesos neurodegenerativos más graduales que conducen a la muerte celular en varias enfermedades neurodegenerativas crónicas, incluyendo mal de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, demencia por SIDA, mal de Parkinson y mal de Huntington (Olney (1990)). Generalmente se considera que los antagonistas NMDA pueden probar la utilidad en el control terapéutico de las enfermedades crónicas .

En la década de los 80 se descubrió que el PCP (también conocido como "polvo de ángel") actúa como un * sitio de reconocimiento de PCP" dentro del canal iónico del receptor NMDA Glu. El PCP actúa como un antagonista competitivo que bloquea el flujo de iones a través del canal iónico de NMDA. Más recientemente, ha llegado a ser evidente que los fármacos los cuales actúan en el sitio de PCP como antagonistas de NMDA no competitivos son probablemente los que tienen efectos laterales sicotomiméticos . Además, ahora se reconoce que ciertos antagonistas NMDA competitivos y no competitivos pueden originar efectos patomorfológicos similares en el cerebro de rata (Olney et. al., (1991); Hargreaves et. al., (1993)). Tales compuestos también tienen efectos sicotomiméticos en humanos (Kristensen et. al., (1992); Herrling (1994); Grotta (1994)). El sitio de enlace de la glicina del complejo receptor NMDA es distinguible de los sitios de enlace del Glu y PCP. Además, se ha descubierto recientemente que los receptores NMD acontecen como varios subtipos los cuales se caracterizan por las propiedades diferenciales del sitio de enlace de la glicina del receptor. Muchos compuestos de enlace del sitio de glicina del receptor NMDA, útiles para el tratamiento de condiciones neurodegenerativas y apoplejía, se han descrito en las patentes Norteamericanas 5,604,227; 5,733,910; 5,599,814; 5,593,133; 5,744,471; 5,837,705 y 6,103,721.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Ahora se ha descubierto que ciertos compuestos los cuales exhiben la propiedad de enlace al sitio de glicina del receptor NMDA, tienen utilidad para el alivio del dolor y particularmente para el alivio del dolor neuropático. Por lo tanto, la invención proporciona un método para el tratamiento del dolor que comprende la administración de una cantidad efectiva que alivia el dolor de cualquier compuesto de acuerdo con el esquema estructural I; I en donde: A es (CH2)n donde n tiene un valor seleccionado de 0, 1, 2, 3 ó 4; D se selecciona de una porción de heteroarilo de 5 ó 6 elementos o un benz- derivado del mismo, que tiene 1, 2 ó 3 átomos en el anillo seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre, y R1 es halo.

En las modalidades particulares de la invención, el método comprende la administración de cantidades efectivas que alivian el dolor de un compuesto de acuerdo con el esquema estructural I en donde: D se selecciona de piridilo, quinolilo, pirazinilo, piradizinilo, furanilo, benz [b] furanilo, imidazolilo, oxazolilo, tienilo, benz [b] tienilo y tiazolilo. En las modalidades más particulares de la invención el método comprende la administración de una cantidad efectiva que alivia el dolor, de un compuesto de acuerdo con el esquema estructural II en donde: H. Las modalidades aún más particulares de la invención son aquellas donde el método comprende el tratamiento con un compuesto de acuerdo con el esquema estructural II y D se selecciona de piridilo, quinolilo, pirazinilo, piradizinilo, furanilo, benz [b] furanilo, imidazolilo, oxazolilo, tienilo, benz [b] tienilo y tiazolilo. Las modalidades todavía más particulares de la invención son aquellas donde el método comprende el tratamiento con un compuesto ejemplar específicamente descrito en esta. Todavía otros aspectos de la invención son composiciones farmacéuticas las cuales contienen un compuesto de acuerdo con el esquema estructural I; el uso de los compuestos de acuerdo con el esquema estructural I para la preparación de medicamentos y composiciones farmacéuticas, y un método que comprende enlazar un compuesto de la invención al sitio de glicina del receptor NMDA de un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, para inhibir de forma beneficiosa la actividad del receptor NMDA.

Descripción Detallada de la Invención Los compuestos de la invención son aquellos dentro del alcance de la descripción genérica y particularmente aquellos compuestos ejemplificados después. Las sales farmacéuticamente aceptables, adecuadas de los compuestos de la invención incluyen sales de adición del ácido tales como metansulfonato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, citrato, tris (hidroximetil) aminometano, maleato y sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. En otras modalidades, las sales adecuadas son sales de base tales i??m 11-ftÉAÉf. í?f?? f? ft fc»*» >• - - *,^^?1^^SÁ.^^?^^^ ¡M^^Í^?¡^^^»>-' como unas sales de metal álcali por ejemplo, sodio, sales de metal alcalino terreo por ejemplo calcio o magnesio, sales de amina orgánica por ejemplo trietilamina, morfolina, N- metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibencila ina, colina, N,N-dibenciletilamina o amino ácidos tal como usina. Otro aspecto de la invención es un proceso para la elaboración de los compuestos de la invención, los procesos comprenden los siguientes pasos: a) Preparar una hidrazina protegida por Boc de acuerdo con uno de los procedimientos mostrados en el siguiente esquema de reacción: X = Cl, Bro OMs; R = H o alquilo . b) acoplar la hidrazina protegida por Boc y someter a ciclización el producto de acuerdo con el proceso del siguiente esquema de reacción para formar un compuesto de acuerdo al esquema estructural I: 15 en donde : CMC es meto-p-toluensulfonato de l-ciclohexil-3- (2- morfolinoetil) carbodiimida; el grupo WR/H/D" es la porción W-A-D" del esquema estructural I; 20 y en todo el proceso anterior: R1 es como se define para el esquema estructural I. Para usar un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento . ^• ¿jßa^a ia-iat-B, terapéutico, el cual puede incluir tratamiento profiláctico, de dolor en mamíferos, los cuales pueden ser humanos, el compuesto se puede formular de conformidad con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. 5 Las composiciones farmacéuticas adecuadas que contienen un compuesto de la invención se pueden administrar de formas convencionales, por ejemplo por administración oral, tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal o rectal o por inhalación. Para estos propósitos un compuesto de la 10 invención se puede formular por medios conocidos en la técnica en la forma de, por ejemplo, tabletas, cápsulas, soluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, nebulizadores nasales, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles para 15 inhalación, y para el uso parenteral (incluyendo intravenoso, intramuscular o infusión) emulsiones estériles o suspensiones o soluciones aceitosas o acuosas estériles. Una ruta de administración preferida es oralmente por medio de tableta o cápsula. 20 Además de un compuesto de la presente invención una composición farmacéutica de esta invención también puede contener uno o más agentes farmacológicamente activos, o tal composición farmacéutica se puede co-ad inistrar simultáneamente o consecutivamente con uno o más agentes farmacológicamente activos. Las composiciones farmacéuticas de esta invención normalmente se administrarán de modo que una dosis 5 diariamente efectiva que alivia el dolor es recibida por el sujeto. La dosis diaria se puede dar en dosis divididas como sea necesario, la cantidad precisa recibida del compuesto y la ruta de administración dependen del peso, edad y sexo del paciente a ser tratado y en la condición de la enfermedad 10 particular tratada de acuerdo con los principios conocidos en la técnica. Un régimen de dosificación preferido es una vez diaria. Una modalidad adicional de la invención proporciona una composición farmacéutica la cual contiene un compuesto 15 del esquema estructural I como se define en este o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un aditivo farmacéuticamente aceptable tal como un excipiente o portador. Una modalidad todavía adicional de la invención 20 proporciona el uso de un compuesto del esquema estructural I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para enlazar el sitio de glicina del receptor NMDA en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. Aún otra modalidad de la invención proporciona un método de enlace de un compuesto de la invención al sitio de glicina del receptor NMDA de un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en necesidad del tratamiento para el dolor, el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto del esquema estructural I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Definiciones : Cuando se usa en esta el término "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena recta como ramificada pero las referencias a los grupos alquilo individuales tal como "propilo" se refieren a la porción de cadena recta. Cuando se usa en esta el término "halo" significa fluoro, cloro, bromo y yodo. Cuando se usa en esta el término "arilo" significa un anillo de carbono insaturado o un benz- derivado del mismo. Particularmente, arilo significa fenilo, naftilo o bifenilo. Más particularmente significa fenilo. Cuando se usa en esta el término "heteroarilo" o "anillo heteroarilo" significa, a menos que se especifique de otra forma adicional, un anillo de 5-4 elementos monocíclico-, bicíclico- o tricíclico que está insaturado o parcialmente insaturado, con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre en donde un grupo -CH2- se puede remplazar opcionalmente por un -C(0)-y un átomo de nitrógeno en el anillo se puede oxidar opcionalmente para formar el N-óxido. Los ejemplos de tales heteroarilos incluyen tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, piridil-N-óxido, oxopiridilo, oxoquinolilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxopirazinilo, piridazinilo, indolinilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, qumolilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, xantenilo, quinoxalinilo, indazolilo, benzofuranilo y cinolinolilo. Cuando se usa en esta el término "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" significa, a menos que se especifique de otra forma adicional, un anillo de 5-14 elementos mono- o bicíclico-, que está saturado totalmente, con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre en donde un grupo -CH2- se puede remplazar opcionalmente por un -C(O)-. Los ejemplos de tales heterociclilos incluyen morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo y quinuclidinilo. Cuando se usa en esta, donde los substituyentes opcionales se seleccionan de "uno o más" grupos, se entenderá que esta abarca los compuestos donde todos los substituyentes se eligen de uno de los compuestos y grupos especificados donde los substituyentes se eligen de más de uno de los grupos especificados. Generalmente en los métodos, procesos y ejemplos se describen en estos: concentraciones realizadas por evaporación rotatoria in vacuo; operaciones realizadas a temperatura ambiente, que está en el intervalo de 18-26°C y bajo una atmósfera de nitrógeno; cromatografía de columna (por el procedimiento instantáneo) realizada en sílice de Merck Kieselgel (Art. 9385) a menos que se establezca de otra manera; rendimientos dados para la ilustración solamente y necesariamente no son los máximos alcanzables; la estructura de los productos finales de la fórmula I generalmente confirmados por técnicas de espectro de masa y RMN, espectros de resonancia magnética de protón í??ii ftíia? ééjMiMSi determinados en DMSO-d6 a menos que se establezca de otra forma usando un espectrómetro Varían Gemini 2000 que opera a una intensidad de campo de 300 MHz; cambios químicos reportados en partes por millón de campo descendente de tetrametilsilano como un estándar interno (escala d) y multiplicidades de pico mostradas así: s, singlete; bs, singlete amplio; d, doblete; AB o dd, doblete de dobletes; t, triplete, dt, doble de tripletes, m, multiplete; bm, multiplete amplio; bombardeo rápido de átomos (por sus siglas en inglés, FAB) , datos de espectro de masa obtenidos usando un espectrómetro de Plataforma (suministrado por Micromass) corrido en electrorrocío y, donde sea apropiado, ya sea datos de iones positivos o datos de iones negativos colectados, en esta aplicación, (M+H)+ se cita; datos IR obtenidos con un Nicolet Avatar 360 FT-IR; intermediarios generalmente no caracterizados completamente y pureza en análisis de RMN o espectro de masa (por sus siglas en inglés, MS) de valoración general. Las siguientes abreviaturas y definiciones cuando se usan, tienen los significados, como sigue: CDC13 es cloroformo deuterizado; ,. ,?,H?,k ¡,? , _**-*--<-- -..--.-J-h-é-t .«- -t-»-. .--M^nA .¡á-á-i CMC es meto-p-toluensulfonato de 1- ciclohexil-3- (2-morfolinoetil) - carbodiimida DCM es diclorometano; DCU es diciclohexil urea; DHC es 1, 3-diciclohexilcarbodiimida; DMAP es 4- (dimetilamino) piridina; DMF es N,N-dimetilformamida; DMSO es dimetilsulfóxido; 10 m/s es espectroscopia de masa; NMP es N-metilpirrolidinona; RMN es resonancia magnética nuclear; p.o. es per os; THF es tetrahidrofurano, y 15 t.i.d. es tres veces diariamente. Los ejemplos y pruebas descritas en esta se proponen para ilustrar pero no limitar la invención.

Ejemplos : 20 Ejemplo 1: metansulfonato de 7-cloro-4-hidroxi-2- (4- piridilmetil) -1,2,5, 10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin- 1, 10-diona (terc-butoxi) -N- [ (4-piridilmetil) amino] carboxamida A una solución agitada de terc-butilcarbazato (174 g, 1.36 moles) y DMF seco (400 mL) bajo nitrógeno se adicionó trietilamina (108 mL, 0.78 moles) seguido por clorhidrato de cloruro de 4-picolilo (40.0 g, 0.243 moles). La mezcla de reacción luego se calentó a 75°C por 5 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (2 L) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (4 x 500 mL) . Los extractos de acetato de etilo combinados se concentraron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en éter dietílico (1 L) . La solución resultante se lavó sucesivamente con agua (3 x 400 mL) y salmuera (400 mL) y luego se seco sobre Na2S04. El Na2S04 se separó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir un aceite color ámbar (130.4 g) . Este producto se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano: acetato de etilo (1:1) para producir el compuesto de título como una espuma sólida blancuzca (24.46 g, 45%). XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) : d 1.36 (s, 9H) ; 3.90 (d, 2H, J = 4.0 Hz) ; 5.04 (d, 1H, J = 4.0 Hz); 7.34 (d, 1H, J = 4.5 Hz) ; 8.48 (d, 1H, J = 4.5 Hz) . 7-cloro-4-hidroxiquinolin-2, 3-dicarboxilato de dimetilo Una mezcla agitada de 2-amino-4-clorobenzoato de metilo (2.50 g, 13.5 mmol) y acetilendicarboxilato de dimetilo (2.05 g, 14.4 mmol) en terc-butanol (22 ml) se sometió a reflujo por 7 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de la adición de acetilendicarboxilato de dimetilo adicional (1.16 g, 8.13 mmol) y reflujo otras 2.5 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y terc-butóxido de potasio (1.56 g, 13.9 mmol) se adicionó en una porción. Se formó un precipitado y la mezcla resultante se sometió a reflujo por 1.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para separar los sólidos, los cuales se lavaron con terc-butanol y éter dietílico. Los sólidos se disolvieron en agua y se acidificaron con ácido sulfúrico 1 N para formar un precipitado. La mezcla resultante se extrajo con DCM y los extractos combinados se lavaron con salmuera y agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para producir un sólido verde. La recristalización de este material a partir de metanol proporcionó el compuesto del título (1.15 g, 47%) como un sólido blancuzco, p.f. 232-233°C; EM (CI):296 (M+H). Análisis para C?3H?0ClNO5: Calculado: C, 52.81; H, 3.41; N, 4.74; Encontrado: C, 52.75; H, 3.47; N, 4.69.

Acido 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolin-2- carboxilico A una suspensión agitada de 7-cloro-4- hidroxiquinolin-2, 3-dicarboxilato de dimetilo (1.0 g, 3.38 mmol) en agua (20 mL) se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio (0.27 g, 6.75 mmol) . Hasta la adición, la suspensión se disolvió. La mezcla de reacción se calentó a 60°C por 1 hora. Después de este tiempo la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El producto luego se extrajo en éter dietílico y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido (900 mg) . Este material se purificó por recristalización empleando un sistema co-solvente de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título (571 mg, 60%) como un sólido blanco, p.f. 296°C (dec) ; EM (CI):238 (M+H). Análisis para C?2H8N05Cl* 0.45 CH3C02CH2CH3« 0.10 H20: Calculado: C, 51.30; H, 3.68; N, 4.34; Encontrado: C, 51.28; H, 3.62; N, 3.97. XH RMN 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.28 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H) . 3-carbometoxi-2-p?rrolidincarbamida-7-cloro-4-hidroxiquinolina : A una suspensión de ácido 3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolin-2-carboxílico (2.25 g, 8.0 mmol) en THF (20 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2 se adicionó DHC (1.65 g, 8.0 mmol) y pirrolidina (0.596 g, 8.4 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas, después de este tiempo el sub-producto urea se removió vía filtración. El producto deseado se purificó vía cromatografía de columna instantánea empleando metanol al 5% en cloroformo para proporcionar el compuesto del título (2.52 g, 94.3%) como un sólido color canela, p.f. = 215°C; EM (CI):335 (M+H). 300 MHz ?E RMN (DMSO-d6) : d 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.60 (d, 1H, J = 1.8 Hz) , 7.47 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 3.69 (s, 3H) , 3.40-3.49 (m, 2H) , 3.27-3.33 (m, 2H) , 1.80-1.96 (m, 4H) .

Acido 7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidinilcarbonil) -hidroquinolin-3-carboxílico t____g«_i_ -É-É£4- A una suspensión de 3-carbometoxí-2- pirrolidincarbamida-7-cloro-4-hidroxiquinolina (2.52 g, 7.5 mmol) en agua des-ionizada (40 L) se adicionó por goteo una solución (20 mL) de un hidróxido de potasio acuoso (882 mg, 15.75 mmol). Hasta la terminación de la adición, la reacción se calentó a 60°C. Después de 3 horas, la reacción se filtró para remover una pequeña cantidad de material insoluble. El filtrado luego se acidificó a pH = 1 el cual produjo un precipitado blanco. El sólido se aisló por filtración a vacío, se lavó con agua, y se secó a 30°C in vacuo por 16 horas. Esto proporcionó el compuesto del título (1.5 g, 64%) como un sólido blanco, pf = 225-8°C; EM (Cl) : 321 (M+H). 300 MHz XH RMN (DMSO-d6) : d 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.77 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.7), 3.52-3.57 (m, 2H) , 3.17-3.19 ( , 2H) , 1.83-1.98 (m, 4H) .

N- [ (terc-butoxi) carbonilamino] [7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidinilcarbonil) (3-hidroquinolil) ] -N- (4-piridilmetil) carboxamida A una mezcla agitada de ácido 7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidinilcarbonil) hidroquinolin-3-carboxílico (24.29 g, 75.73 mmol) y THF seco (1175 mL) bajo nitrógeno se adicionó CMC (50.55 g, 119.34 mmol) en porciones (35 g seguido por 15.55 g después de 10 min.). Después de la agitación de la mezcla de reacción por unos 20 minutos adicionales, una solución de (terc-butoxi) -N- [ (4-piridil etil) amino] carboxamida (22.0 g, 98.5 mmol) y THF (580 mL) se adicionó rápidamente y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con DCM (300 mL) . El filtrado y los lavados se combinaron y se adicionó DCM (800 mL) adicional. La solución resultante se lavó con agua (2 x 500 mL) y luego se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir 28.90 g de espuma amarilla. Esta espuma se trató con éter dietílico (800 L) y la mezcla resultante se agitó y luego se filtró. La torta del filtro se secó a 45°C in vacuo para producir el compuesto deseado (24.3 g, 61%) como un polvo amarillo.

Metansulfonato de 7-cloro-4-hidroxi-2- (4-piridilmetil) -1,2,5, 10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona A una mezcla agitada de N-[ (terc-butoxi) carbonilamino] [7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidimlcarbonil) (3-hidroquinolil) ] -N- (4-piridilmetil) carboxamida (24.0 g, 45.62 mmol) y THF seco (960 L) bajo nitrógeno se adicionó .A'aii- , -i fc-_- .-ffra n á ' ácido metansulfónico (120 mL, 177.7 g, 1.85 moles) de repente. La mezcla se agitó durante la noche y luego se filtró para separar los sólidos. Los sólidos colectados se lavaron sucesivamente con THF (2 x 100 mL) , metanol (2 x 50 mL) , y éter dietílico (100 mL) . La torta del filtro (13.4 g) luego se suspendió en metanol (250 L) y la mezcla resultante se sometió a tratamiento sónico por 20 minutos y luego se filtró. Los sólidos colectados se lavaron con metanol (2 x 100 mL) y éter dietílico (100 L) y luego se secaron a 45°C in vacuo para producir el compuesto del título (12.1 g, 59%) como un polvo amarillo, p.f. >250°C. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 2.32 (s, 3H) , 5.36 (s, 2H) ; 7.49 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, J = 2.1 Hz) ; 7.86 (d, 1H, J = 6.6 Hz) ; 8.06 (d, 1H, J = 2.1 Hz); 8.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz) ; 8.82 (d, 1H, J = 6.6 Hz); 12.6 (br s, 1H) ; 12.84 (br s, 1H) . Calculado para Ci7H??ClN4?3*CH3S?3H»0.8 H20: C, 46.47; H, 3.60; N, 12.04; Encontrado: C, 46.39; H, 3.65; N, 11.98.

Ejemplo 2: metansulfonato de 7-cloro-4-hidroxi-2- (3-piridilmetil) -1, 2, 5, 10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona (terc-butoxi) -N- [3-piridilmetil) amino] carboxamida A una solución agitada de terc-butilcarbazato (203.6 g, 1.54 moles) y DMF seco (300 mL) bajo nitrógeno se adicionó trietilamina (128 L, 0.92 moles) seguido por clorhidrato de cloruro de 3-picolilo (50.0 g, 0.30 moles) como una pasta aguada en DMF (300 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 75°C por 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con agua (2.4 L) . La mezcla resultante se extrajo con éter dietílico (3 x 800 mL) . La capa acuosa se saturó con sal y se extrajo con éter dietílico (3 x 800 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua (1 x 1 L) , salmuera (1 x 1 L) y luego se secaron sobre Na2SO<? . El Na2S04 se separó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con éter dietílico para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco (23.3 g, 34%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.36 (s, 9H) ; 3.88 (d, 2H, J = 4.0 Hz) ; 4.96 (d, 1H, J - 4.0 Hz) ; 7.33 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, J = 4.8 Hz) ; 7.71 (d, 1H, J = 7.7 Hz); 7.44 (d, 1H, J = 4.7 Hz) ; 8.49 (s, 1H) .

N- [ (terc-butoxi ) carbonilamino] [7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidinilcarbonil ) ( 3-hidroquinolil ) ] -N- ( 3-piridilmetil ) carboxamida A una mezcla agitada de ácido 7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidinilcarbonil) hidroquinolin-3-carboxílico, Ejemplo 1, (20 g, 62.4 mmol) y THF (800 mL) bajo nitrógeno se adicionó CMC (40.0 g, 94.4 mmol). Una solución de (terc-butoxi) -N- [ (3-pirid?lmetil) amino] carboxamida (20.9 g, 93.6 mmol) y THF (450 mL) se adicionó rápidamente y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con THF. La torta de filtro se hizo pasta con DCM y se filtró. Los filtrados se combinaron y evaporaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para producir una espuma. La espuma se agitó con éter dietílico (200 mL) y se filtró. La torta de filtró se sometió a tratamiento sónico con éter dietílico (200 mL) , se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó a 40°C in vacuo para producir el compuesto del título como un polvo blancuzco (32.8 g, 100%).

Metansulfonato de 7-cloro-4-hidroxi-2- (3-piridilmetil) -1,2,5, 10-tetrahidropiridaz?no [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona A una solución agitada de N- [ (terc-butoxi) carbonilamino] [7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidinilcarbonil) .*«**.,. .*?á,¡>..* -.r.„?..-^tl!¿1|t)fta-i»^ii -->. ...-fcwii-» ja¡t_j- (3-hidroquinolil) ]-N- (3-piridilmetil) carboxamida (32.8 g, moles) y THF (1 L) bajo nitrógeno se adicionó ácido metansulfónico (150 mL, 222 g, 2.31 moles) durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante la noche y luego se filtró para separar los sólidos. Los sólidos colectados se lavaron con THF. La torta de filtro se suspendió en metanol, se sometió a tratamiento sónico (30 minutos) y se filtró. Los sólidos se volvieron a suspender en metanol, se sometieron a tratamiento sónico (30 minutos) y se filtraron. Los sólidos colectados se lavaron con metanol y luego se secaron a 100°C in vacuo para producir el compuesto del título (19.4 g, 66%) como un sólido blanco, p.f. > 300°C. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 2.33 (s, 3H) ; 5.29 (s, 2H) ; 7.46 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, J = 2.1 Hz) ; 7.94 (dd, 1H, J = 9.0 Hz, J = 5.6 Hz); 8.04 (d, 1H, J = 1.8 Hz) ; 8.16 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 8.37 (d, 1H, J = 8.1 Hz) ; 8.82 (d, 1H, J = 4.8 Hz) ; 8.89 (s, 1H) . Calculado para C?7H??ClN4?3«CH3S?3H«H20: C, 46.11; H, 3.66; N, 11.95; Encontrado: C, 46.34; H, 3.61; N, 11.94.

Ejemplo 3: metansulfonato de 7-cloro-4-hidroxi-2- (2- piridilmetil) -1,2,5, 10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin- 1, 10-diona (terc-butoxi) -N- [ (2-piridilmetil) amino] carboxamida A una solución agitada de terc-butilcarbazato (174 g, 1.53 moles) y DMF seco (400 mL) bajo nitrógeno se adicionó trietilamina (130 mL, 0.94 moles) seguido por clorhidrato de cloruro de 2-picolilo (54.0 g, 0.33 moles). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 hora, luego se calentó a 70°C por 3 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con mezcla 1:1 de acetato de etilo/éter dietílico y se lavó con salmuera y se extrajo. La capa acuosa se monitoreó por TLC (eluyente: éter dietílico al 100%) y se extrajo varias veces con acetato de etilo (200 mL) hasta que ningún producto se observó. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para producir un aceite de color ámbar (~100 g) el cual se cristalizó. El material se trituró con éter dietílico/hexanos 1:1, se filtró y se secó bajo presión reducida para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco (33.4 g, rendimiento de 45%). 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 1.38 (s, 9H) ; 3.96 (d, 2H, J = 4.0 Hz) ; 4.98 (d, 1H, J = 4.0 Hz); 7.24 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, J = 7.8 Hz) ; 7.48 (d, 1H) ; 7.74 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, J = 7.8 Hz) ; 8.32 (s, br, 1H) ; 8.47 (d, 1H, J = 4.8 Hz) .

N- [ (terc-butoxi) carbonilamino] [7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidinilcarbonil) (3-hidroquinolil) ] -N- (2-piridilmetil) carboxamida A una mezcla agitada de ácido 7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidinilcarbonil) hidroquinolin-3-carboxílico, Ejemplo 1, (17.5 g, 54.7 mmol) y THF seco (900 mL) bajo nitrógeno se adicionó CMC (35.7 g, 81.2 mmol) en porciones (25.0 g seguido por 10.7 g después de 10 minutos). Después de la agitación de la mezcla de reacción por una hora adicional, una solución de (terc-butoxi) -N- [ (2- piridilmetil) amino] carboxamida (16.5 g, 73.9 mmol) y THF (400 mL) se adicionó y la mezcla se agitó vigorosamente durante la noche. La reacción se monitoreó por TLC (metanol/DCM al 10%) y se determinó que estaba completa. Para separar los sólidos precipitados, la mezcla de reacción se filtró y los sólidos colectados se lavaron con THF. El filtrado y los lavados se combinaron y concentraron in vacuo . La torta del filtro se suspendió en soluciones de salmuera y bicarbonato acuoso y se extrajo con DCM (3 x 300 mL) . Estos extractos se combinaron con extractos orgánicos previamente concentrados y se lavaron con bicarbonato, salmuera (3x) y se secaron sobre Na2S04. El Na2S04 se separó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un residuo el cual se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con iso-propanol/cloroformo al 5%. Después la concentración de las fracciones in vacuo aisladas el compuesto del título se aisló como un polvo color canela claro (24.3 g, rendimiento de 61%) .

Metansulfonato de 7-cloro-4-hidroxi-2- (2- piridilmetil) -1,2,5, 10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin- 1,10-diona A una mezcla agitada de N-[ (terc- butoxi) carbonilamino] [7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidinilcarbonil) (3-h?droquinolil) ] -N- (2-piridilmetil) carboxamida (24.0 g, 0.045 moles) y THF seco (800 mL) bajo nitrógeno se adicionó ácido metansulfónico (100 mL, 148 g, 1.54 moles) de repente. La mezcla se agitó durante la noche y luego se filtró para separar los sólidos. Los sólidos colectados se lavaron sucesivamente con THF (2 x 100 mL) y éter dietílico (2 x 100 mL) . La torta del filtro (15.8 g) luego se suspendió en metanol (250 mL) y la mezcla resultante se sometió a tratamiento sónico por 30 minutos y luego se filtró. Los sólidos colectados se lavaron con metanol (2 x 100 mL) y éter dietílico (100 mL) y luego se secaron a 35°C in vacuo para producir el compuesto del título (12.1 g, 59%) como un polvo color naranja, p.f. >300°C. ?E RMN (300 MHz, DMS0-d6) : d 2.33 (s, 3H) , 5.35 (s, 2H) ; 7.46 (d, 1H, J = 8.7 Hz) ; 7.64 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 7.68 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, J = 6.6 Hz) ; 8.02 (s, 1H) ; 8.14 (d, 1H, J = 8.7 Hz) ; 8.19 (dd, 1H, J = 6.6 Hz, J = 7.8 Hz); 8.73 (d, 1H, J = 4.8 Hz) ; 10.06 (s, br, 1H) ; 12.84 (s, br, 1H) . Calculado para Ci7H??ClN403CH3»S03H: C, 47.95; H, 3.35; N, 12.43; Encontrado: C, 47.93; H, 3.42; N, 12.01.

Ejemplo 4 7-cloro-4-hidroxi-2-benzo [d] furan-2-ilmetil- 1,2,5, 10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona N- (l-aza-2-benzo [d] furan-2-ilvinil) (terc-butoxi) carboxamida A una solución de benzofuran-2-carboxaldehído (5.0 g, 34 mmol) en THF (200 mL) se adicionó carbazato de tere-butilo (4.5 g, 34 mmol) seguido por HCl concentrado (10 gotas) a temperatura ambiente con agitación. Esta reacción se agitó 24 h, en este tiempo el THF se removió in vacuo y el sólido resultante se trituró con hexanos y se filtró para producir el compuesto del título (9 g, 100%) como un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 11.12 (br s, 1H) ; 8.02 (s, 1H) ; 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ; 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.37 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H) ; 7.27 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H) ; 7.21 (s, 1H) ; 1.48 (s, 9H) .

N- [ (benzo [d] furan-2-ilmetil) amino] (terc-butoxi) carboxamida A una solución de N- (l-aza-2-benzo [d] furan-2- ilvinil) (terc-butoxi) carboxamida (4.0 g, 15 mmol) en metanol (75 mL) se adicionó cianoborohidruro de sodio (7.2 g, 115 mmol) y ácido acético (10 mL) . Esta mezcla se calentó a 65°C por 4 h. El análisis de TLC (1:1, hexanos : acetato de etilo) mostró el material de partida remanente, y se adicionó cianoborohidruro de sodio adicional (casi 2 g) . Después de 2 horas más, ningún material de partida permanece y la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el metanol se removió in vacuo . El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con NaHC03 acuoso, saturado, agua y salmuera y luego se secó sobre Na2S04. La mezcla se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (3.4 g, 13 mmol, 85%) como un sólido blanco el cual se uso en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) : d 8.36 (s, 1H) ; 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H) ; 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ; 7.22 (m, 2H) ; 6.74 (s, 1H) ; 5.01 (br s, 1H) ; 4.00 (s, 2H) ; 1.37 (s, 9H) .

N-{N- (benzo [d] furan-2-ilmetil) [7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidinilcarbonil) (3-hidroquinolil) ] carbonila ino} (terc- butoxi) carboxamida A una pasta aguada agitada de ácido 7-cloro-4-oxo- 2- (pirrolidinilcarbonil) hidroquinolin-3-carboxílico, Ejemplo 1, (4.1 g, 13 mmol) en THF (75 mL) se adicionó meto-p- toluensulfonato de l-ciclohexil-3- (2-morfolinoetil) - carbodiimida (10.8 g, 26 mmol). A esta mezcla amarillo canario, agitada se adicionó una solución de N- [ (benzo [d] furan-2-ilmetil) amino] (terc-butoxi) carboxamida (3.3 g, 13 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (230 mg, 1.9 mmol) en THF (25 mL) con agitación. La mezcla resultante se sometió a reflujo bajo N2 por 4 h, luego se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró para producir una espuma amarilla sólida, la cual se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 10% en CH2C12) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Este material se uso en el siguiente paso sin caracterización. 7-cloro-4-hidroxi-2-benzo [d] furan-2-ilmetil-l, 2, 5, 10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona A una mezcla de N- {N- (benzo [d] furan-2-ilmetil) [7- cloro-4-oxo-2- (pirrolidinil-carbonil) (3-hidroquinolil) ] - carbonilamino} (terc-butoxi) carboxamida (6.2 g, 11 mmol) en THF (150 mL) se adicionó una solución de ácido metansulfónico a temperatura ambiente (29 L, 44 mmol) en THF (70 mL) . Esta solución se agitó durante la noche, 5 después de este tiempo se adicionó agua (~500 mL) parta inducir la precipitación del producto. Un sólido de color crema se colectó y se enjuagó con agua y éter dietílico. Este material se secó a 30°C a 500 mTorr durante la noche para producir el compuesto del título como un sólido 10 blancuzco. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 12.74 (br s, 1H) ; 11.96 (br s, 1H) ; 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H) ; 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ; 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.44 (dd, J = 2.0, 8.9 Hz, 1H) ; 7.25 (m, 2H) ; 6.84 (s, 1H) ; 5.27 (s, 2H) . Calculado para C20H?2N3O4Cl-0. lH2O-0.3CH3S03H: C, 15 57.45; H, 3.18; N, 9.90; Encontrado: C, 57.61; H, 3.20; N, 9.91.

Ejemplo 5_ 7-cloro-4-hidroxi-2- (quinolin-4-ilmetil) - 1,2,5, 10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona 20 El compuesto del título se sintetizó por el método del Ejemplo 4 usando quinolin-4-carboxaldehído como el material de partida. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12.87 (br s, 1H) ; 12.10 (br s, 1H) ; 9.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H) ; 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 8.19-8.15 (m, 2H) 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ; 8.01 (dd, J = 7.5, 7.8 Hz, 1H) 7.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H) ; 7.47 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H) 5.84 (s, 1H) .

Ejemplo 6: metansulfonato de 7-cloro-4-hidroxi-2- (pirazin-2-ilmetil) -1,2,5, 10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona 2-clorometilpirazina 2-metilpirazina (1.0 mL, 22 mmol) en tetracloruro de carbono (80 mL) se trató con N-clorosuccinimida (4.27 g, 31.5 mmol) y peróxido de benzoilo (0.26 g, 1.1 mmol). La mezcla se calentó a reflujo por 7 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron a través de tierra diatomácea y se lavaron son DCM. El filtrado se lavó con tiosulfato de sodio acuoso (sat., lx) , bicarbonato de sodio acuoso (sat., lx) , agua (lx), y cloruro de sodio acuoso (sat., lx) . La capa orgánica la cual contiene 5-10% del material a, a-diclorado se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró bajo presión reducida, y se uso directamente en la siguiente reacción. ?E RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 4.88 (s, 2H) , 8.65-8.68 (m, 2H) ; 8.85 (s, 1H) . (terc-butoxi) -N- [ (pirazin-2-ilmetil) amino] carboxamida A una solución agitada de 2-clorometilpirazina (1.2 g, 93 mmol) y DMF seco (16 mL) se adicionó terc- butilcarbazato (6.3 g, 48 mmol) y trietilamina (2,6 mL, 19 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción luego se calentó a 75°C por 17 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (5x) . Los extractos de éter combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S?4. El Na2S04 se separó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir un aceite café (1 g) . El aceite se sometió a cromatografía instantánea (gel de sílice, gradiente de 2-5% de metanol en DCM) para producir el compuesto del título como un sólido ceroso café (1.64 g, 79%). XE RMN (300 MHz, DMSO-d6, sacudido con TFA) : d 1.44 (s, 9H) ; 4.53 (s, 2H) ; 8.71-8.78 (m, 2H) ; 8.81 (s, 1H) .

N- [ (terc-butoxi) carbonilamino] [7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidinilcarbonil) (3-hidroquinolil) ] -N- (pirazin-2- ilmetil) carboxamida A una mezcla agitada de ácido 7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidinilcarbonil) hidroquinolin-3-carboxílico, Ejemplo - *s-^ 1, (2.3 g, 7.2 mmol) y THF seco (100 mL) bajo nitrógeno se adicionó CMC (4.56 g, 10.8 mmol). Después de la agitación por 20 minutos, la mezcla de reacción se trató con una solución de (terc-butoxi) -N- [ (pirazin-2- 5 ilmetil) amino] carboxamida (1.6 g, 7.1 mmol) y DMAP (46 mg, 0.4 mmol) en THF (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a reflujo por 2 días y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con THF. El filtrado combinado y los lavados se concentraron 10 para producir una espuma café (4.9 g) . La espuma se sometió a cromatografía instantánea (gel de sílice, metanol/DCM al 2%) para producir el compuesto del título (3.1 g, 82%).

Metansulfonato de 7-cloro-4-hidroxi-2- (pirazin-2- 15 ilmetil) -1,2,5, 10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10- diona A una mezcla agitada de N-[ (terc- butoxi) carbonilamino] [7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidinilcarbonil) (3-hidroquinolil) ] -N- (pirazin-2-ilmetil) carboxamida (3.1 g, 20 5.9 mmol) y THF seco (100 mL) bajo nitrógeno se adicionó ácido metansulfónico (13.5 L, 0.21 mol). La mezcla se agitó durante la noche, se filtró, y el sólido colectado se lavó con THF. El sólido se trató con metanol y la mezcla se sometió a tratamiento sónico por 1 h. El sólido de nuevo se colectó por filtración, se lavó con metanol, y se secó a 50°C in vacuo para producir el compuesto del título (2.0 g, 80%) como un polvo blanco, p.f. 235-245°C. ?E RMN (300 MHz, DMSO-de): d 2.38 (CH3C02H, s, 3H) , 5.27 (s, 2H) ; 7.44 (dd, 1H, J = 1.8, 8.7 Hz); 8.04 (d, 1H, J = 1.8 Hz) ; 8.14 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 8.58 (dd, 2H, J = 2.4, 7.5 Hz) ; 8.63 (s, 1H) . Calculado para C?6H?oClN5?3»CH3S03H»H20: C, 43.46; H, 3.43; N,- 14.90; Encontrado: C, 43.28; H, 3.34; N, 15.17.

Ejemplo l _ 7-cloro-4-hidroxi-2- (5-isoxazolino)metil- 1,2,5, 10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona Éster terc-butílico del ácido N' -isoxazol-5- ilmetil-hidrazincarboxílico Una mezcla de 5-bromometil-isoxazol (1.62 g, 10 mmol), terc-butilcarbazato (5.29 g, 40 mmol) y carbonato de sodio (2.76 g, 20 mmol) en DMF (25 mL) se calentó a 80°C bajo atmósfera de nitrógeno por 6 horas. La mezcla se enfrió y se dividió entre acetato de etilo (100 mL) y agua (200 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 50 mL) y se secó sobre MgS04. El solvente se removió por evaporación rotatoria. El DMF residual y el exceso de terc- butilcarbazato se removió por destilación a vacío (50 mTorr, 80°C) . El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1/1) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (1.01 g, 49%). XH RMN (300 MHz, DMSO-de): d 1.38 (s, 9H) ; 4.01 (s, 2H) ; 5.13 (bs, 1H) ; 6.38 (s, 1H) ; 8.38 (s, 1H) ; 8.48 (s, 1H) . Éster terc-butílico del ácido N' - [7-cloro-4- hidroxi-2- (pirrolidin-1-carbonil) -quinolin-3-carboxil3 -N' - isoxazol-5-ilmetil-hidrazincarboxilico A una pasta aguada agitada del ácido 7-cloro-4-oxo- 2- (pirrolidinilcarbonil) hidroquinolin-3-carboxílico, Ejemplo 1, (1.51 g, 4.7 mmol) en THF (50 mL) se adicionó CMC (4.24 g, 10 mmol) y la reacción se agitó por cinco minutos. A esta mezcla se adicionó una solución de éster terc-butílico del ácido N' -isoxazol-5-ilmetil-hidrazincarboxílico (1.0 g, 4.7 mmol) y DMAP (0.06 g, 0.5 mmol) en THF (10 mL) . La mezcla se calentó a reflujo por 1.5 horas, luego se dejó reposar a temperatura ambiente por 16 horas. Los sólidos se separaron por filtración y se lavaron con DCM (2 x 50 mL) . El filtrado combinado se evaporó hasta sequedad por evaporación rotatoria. El sólido residual se sometió a cromatografía (gel de sílice, metanol/DCM 1/9) para producir el compuesto It áatAj .*&**«**-. -m ,_._, ......... del título como una espuma blancuzca (2.09 g, 86%). EM (CI¡ m/z 514/516. 7-cloro-4-hidroxi-2- (5-isoxazolino)metil-l, 2, 5, 10- tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona A una solución del éster terc-butílico del ácido N' - [7-cloro-4-hidroxi-2- (pirrolidin-1-carbonil) -quinolin-3- carboxi] -N' -isoxazol-5-ilmetil-hidrazincarboxílico (1.0 g, 1.94 mmol) en THF (50 mL) se adicionó ácido metansulfónico (5.2 mL) . Después de 18 horas el solvente se removió por evaporación rotatoria y el producto se precipitó por la adición de agua (100 mL) . El sólido se colectó por filtración a vacío y se lavó con agua (2 x 50 mL) luego se secó in vacuo (500 mTorr, 30°C) por 16 horas. El sólido se suspendió en éter dietílico (45 mL) y metanol (5 mL) y se sometió a tratamiento sónico por 10 minutos. El sólido se colectó por filtración a vacío, se lavó con éter dietílico (2 x 30 mL) , y se secó in vacuo (50 mTorr, 30°C) por 18 horas. Esto produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0.54 g, 81%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 5.27 (s, 2H) ; 6.44 (s, 1H) ; 7.45 (dd, 1H, J0 = 8.7 Hz, Jm = 1.8 Hz) ; 8.03 (d, 1H, Jm = 1.8 Hz); 8.15 (d, 1H, J0 = 8.7 Hz) ; 8.53 (s, 1H, Jm = 1.8 Hz); 11.99 (s, 1H) ; 12.82 (s, 1H) . Calculado para C?5H9Cl 4?4»0.4 H20: C, 51.20; H, 2.81; N, 15.92; Encontrado: C, 51.48-51.33; H, 2.79-2.77; N, 15.60-15.57.

Ejemplo 7-cloro-4-hidroxi-2- (pirimidin-2-ilmetil) - 1,2,5, 10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona El compuesto del título se sintetizó por el método del Ejemplo 7 usando 4-clorometilpirimidina, preparada como se describe por Barnes, J. H., et al Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1988, 23, 211-216, como el material de partida. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12.77 (br s, 1H) ; 9.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H) ; 8.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H) ; 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ; 7.45 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H) ; 7.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H) ; 5.20 (s, 2H) .

Ejemplo 9: 7-cloro-4-hidroxi-2- (furan-2-ilmetil) -1, 2, 5, 10- tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona N-l-aza-2- (2-furanil) vinil) (terc-butoxi) carboxamida A una pasta aguada agitada de terc-butilcarbazato (131.5 g, 0.99 mol) en hexano (1000 mL) se adicionó 2- furaldehído (91.9 g, 0.95 mol). La pasta aguada se sometió a reflujo por 2.5 h, y luego se enfrió a temperatura ambiente. El sólido color canela resultante se filtró, se secó y se uso sin purificación adicional en la siguiente reacción (200 g, 99%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.52 (s, 9H) ; 6.45 (dd, 1H, J = 3.3, 1.2 Hz); 6.71 (d, 1H, J = 3.3 Hz) ; 7.47 (d, 1H, J = 1.2 Hz) ; 7.91 (s, 1H) . 5 (terc-butoxi) -N- [ (2-furanilmetil) amino] carboxamida Un matraz de fondo redondo, de tres cuellos, de un litro se equipó con un embudo de adición, entrada de nitrógeno y un agitador mecánico superior. El aparato se secó in vacuo y se lavó abundantemente con una corriente 10 constante de gas nitrógeno. El matraz se cargó con hidruro de litio aluminio (7.75 g, 0.20 mol) y THF (30 mL) . N-l-aza- 2- (2-furanil) vinil) (terc-butoxi) carboxamida (20 g, 0.095 mol) se disolvió en THF (250 mL) y luego se adicionó lentamente a la suspensión de hidruro de litio aluminio 15 agitada durante un período de 30 minutos. Cualquier material residual que permanece en el embudo de adición se lavó en el matraz enjuagando con THF (2 x 30 mL) . La reacción se agitó durante la noche, se enfrió con un baño de hielo y luego se enfrió cuidadosamente con una solución acuosa saturada de 20 Na2S04. La mezcla resultante se filtró y los sólidos colectados se lavaron con THF. El filtrado combinado y los lavados se concentraron hasta un aceite, el cual se agitó por 18 horas con hexanos (por ejemplo, 600 mL) . La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró para producir el material deseado como un aceite amarillo (10.0 g, 50%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.46 (s, 9H) ; 3.99 (d, 2H, J = 4.9 Hz); 4.21 (br s, 1H) ; 6.17 (br s, 1H) ; 6.24 (d, 1H, J = 3.0 Hz); 6.32 (dd, 1H, J = 3.0, 1.2 Hz) ; 7.38 (d, 1H, J = 1.2 Hz) .

(+/-) -N- [ (terc-butoxi) carbonilamino] [7-cloro-4-oxo- 2- (pirrolidinilcarbonil) (3-hidroquinolil] -N- (2-furanilmetil) 10 carboxamida A una pasta aguada agitada de ácido 7-cloro-4-oxo- 2- (pirrolidinilcarbonil) idroqu?nolm-3-carboxílico, Ejemplo 1, (26.99 g, 84.3 mmol) en THF (1300 mL) se adicionó di-iso- propilcarbodiimida (13.94 g, 110 mmol) y la reacción se 15 agitó por diez minutos. A esta mezcla se adicionó por goteo una solución de (terc-butoxi) -N- [ (2- furanilmetil) amino] carboxamida (22.9 g, 103 mmol) en THF (200 L) . Después de la agitación de la reacción por 18 horas, se concentró in vacuo hasta un alquitrán café el cual 20 se trituró con cloroformo. La mezcla resultante se filtró, se lavó con cloroformo y se secó. Este material se uso sin purificación adicional en la siguiente reacción (masa del material aproximadamente 30 g) .

.-Jaia-i-ijjtf----^-*1^^""^* *^^ 7-cloro-4-hidroxi-2- (2-furanilmetil) -1, 2, 5, 10- tettrahidropiridazino[4, 5-b] quinolin-1, 10-diona A una solución agitada de (+/-) -N- [ (terc- butoxi) carbonilamino] [7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidinilcarbonil) (3-hidroquinolil] -N- (2-furanilmetil) carboxamida (29.00 g, 56.3 mmol) en THF (1000 mL) se adicionó ácido metansulfónico (118 mL) y la reacción se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en 3 litros de agua helada y la mezcla resultante se filtró para producir un sólido blancuzco. Este material se disolvió en THF caliente (ca. 1 litro) y luego se concentró a la mitad del volumen. La pasta aguada resultante se vertió en agua helada (2 litros) y después de veinte minutos la mezcla se filtró. El material colectado se secó para producir el compuesto del título como un sólido blanco (14.4 g, 74%; p.f. > 265°C) . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 5.08 (s, 2H) ; 6.37 (d, 1H, J = 3.0 Hz); 6.42 (dd, 1H, J = 3.0, 1.5 Hz) ; 7.43 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 7.54 (s, 1H) ; 8.00 (d, 1H, J = 1.5 Hz); 8.14 (d, 1H, J = 8.7 Hz) . Calculado para C16H?oClN3?4 : C, 55.91; H, 2.93; N, 12.23; Encontrado: C, 56.10; H, 2.98; N, 12.03.

Ejemplo 10: 7-cloro-4-hidroxi-2- (furan-3-ilmetil) -1,2,5,10- tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona N-l-aza-2- (3-furil) vinil) (terc-butoxi) carboxamida A una solución de furan-3-carboxaldehído (2.0 g, 21 mmol) en THF (100 mL) se adicionó carbazato de tere-butilo (2.8 g, 21 mmol) y HCl concentrado (5 gotas). Esta solución se agitó por 6 h y se concentró. El sólido resultante se trituró con hexanos para producir el compuesto del título (4.2 g, 20 mmol, 97%) como un sólido de color melocotón. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 10.77 (br s, 1H) ; 8.02 (s, 1H) ; 7.94 (s, 1H) ; 7.71 (dd, J = 1.5, 1.5 Hz, 1H) ; 6.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H) ; 1.45 (s, 9H) . (terc-butoxi) -N- [ (3-furilmetil) amino] carboxamida A una solución de N-l-aza-2- (3-furil) vinil) (terc-butoxi) carboxamida (2.0 g, 9.5 mmol) en metanol (50 mL) se adicionó cianoborohidruro de sodio (3.0 g, 48 mmol) y ácido acético (6 mL) . Esta solución se calentó a 65°C por 1 h. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con agua y el metanol se removió in vacuo . El residuo se recuperó en acetato de etilo y se enjuagó con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera y luego se secó sobre Na2S04. Esto se filtró y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (4:1 hexanos : acetato de etilo) para producir el compuesto del título (930 mg, 4,4 mmol, 46%) como un aceite claro, lítulo (930 mg, 4.4 mmol, 46%) como un aceite claro. XE RMN (300 MHz, DMSO-de): d 8.26 (br s, 1H) ; 7.58 (dd, J = 1.5, 1.5 Hz, 1H) ; 7.53 (s, 1H) ; 6.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H) ; 4.64 (br s, 1H) ; 3.69 (s, 2H) ; 1.39 (s, 9H) . (terc-butoxi) -N- { [7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidinil- carbonil) (3-hidroquinolil) ] -N-3- (furilmetil) carbonilamino} carboxamida A una pasta aguada agitada de ácido 7-cloro-4-oxo- 2- (pirrolidinilcarbonil) hidroquinolin-3-carboxílico, Ejemplo 1, (1.4 g, 4.4 mmol) en THF (2.5 mL) se adicionó CMC (3.7 g, 8.8 mmol). A esta mezcla de color amarillo canario, agitada se adicionó una solución de (terc-butoxi) -N- [ (3- furil etil) amino] carboxamida (930 mg, 4.4 mmol) y N,N- dimetilaminopirimidina (80 mg, 660 µmol) en THF (20 mL) con agitación. La mezcla resultante se sometió a reflujo bajo N2 por 3 h, luego se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró para producir una espuma amarilla sólida, la cual se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (metanol- CH2C12 10%) para producir el compuesto del título (2.1 g, 4.1 mmol, 93%) como un sólido amarillo pálido. Este material se uso directamente en el siguiente paso. 7-cloro-4-hidroxi-2- (furan-3-ilmetil) -1, 2, 5-10- tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona A una mezcla de (terc-butoxi) -N-{ [7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidinilcarbonil) (3-hidroquinolil) ] -N-3- (furilmetil) carbonilamino} carboxamida (1.4 g, 2.8 mmol) en THF (30 mL) se adicionó una solución de ácido metansulfónico (7.2 mL, 110 mmol) a temperatura ambiente en THF (25 L) . Esta solución se agitó durante la noche, en este tiempo se adicionó agua para inducir la precipitación del producto. El sólido se colectó, se enjuagó con agua y éter dietílico y se sometió a tratamiento sónico por 15 min en 50 mL de una solución de metanol en éter dietílico al 10%. El sólido amarillo resultante se colectó, se enjuagó con éter dietílico y se secó a 30°C y 50 mTorr por 3 h para producir el compuesto del título (750 mg, 2.1 mmol, 75%) como un sólido amarillo pálido. XH RMN (300 MHz, DMSO-de): d 12.63 (br s, 1H) ; 11.91 (s, 1H) ; 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H) ; 7.65 (s, 1H) ; 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H) ; 7.43 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H) ; 6.46 (s, 1H) ; 4.92 (s, 2H) . 1 Calculado para C?6H?0N3O4Cl*0.1 H20: C, 55.62; H, 2.98; N, 12.16; Encontrado: C, 55.67; H, 3.15; N, 11.77.

Ejemplo 11: 7-cloro-4-hidroxi-2- (tien-2-ilmetil) -1,2, 5, 10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona El compuesto del título se sintetizó por el método del Ejemplo 4 usando tiofen-2-carboxaldehído como el material de partida. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12.71 (br s, 1H) ; 11.91 (s, 1H) ; 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.02 (s, 1H) ; 7.42-7.45 (m, 2H) ; 7.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H) ; 6.98 (dd, J = 3.6, 5.1 Hz, 1H) ; 5.23 (s, 2H) .

Ejemplo 12: 7-cloro-4-hidroxi-2- (tien-3-ilmetil) -1, 2, 5-10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona El compuesto del título se sintetizó por el método del Ejemplo 4 usando tiofen-3-carboxaldehído como el material de partida. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 12.64 (br s, 1H) ; 11.92 (br s, 1H) ; 8.14 (d, J = 8.7, 1H) ; 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H) ; 7.48-7.54 (m, 1H) ; 7.43 (dd, J = 1.2, 8.7, 1H) ; 7.37 (s, 1H) ; 7.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H) ; 5.08 (s, 2H) .

Ejemplo 13: 7-cloro-4-hidroxi-2- (benzo [b] tien-2-ilmetil) -1,2,5, 10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona _ _i-iÉÉ-á-A--j-i-i-- -^*iii?- BfjA-^^JM^a*^fe--^-*^^'-^iifa-iw4Sf* *-^-~y *- Benzo [b] tiofen-2-carbaldehído A una solución de benzo [b] tiofen (10 g, 74.5 mmol) en THF seco (12 mL) a -78°C se adicionó 65 mL de n-butil litio 1.6 M en hexanos. Diez minutos después se adicionó DMF (23 mL, 298 mmol) . La reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se sometió a reflujo por 3 horas. El THF se evaporó y el residuo se vertió en HCl 1N y hielo. La solución acida se extrajo con éter dietílico (2x) . El extracto de éter combinado se lavó con HCl 1N (3x), NaHCÜ3 (lx) saturado, salmuera (lx), y luego se secó con MgS04. El MgS04 se separó por filtración y el filtrado se concentró hasta un aceite el cual se trató con NaHS03. El sólido que se formó se colectó, se trató con NaHC03 acuoso, luego se extrajo con DCM. La solución de DCM se secó sobre MgS04 y se evaporó para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (3.2 g, rendimiento de 26%). XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.44 (dd, 1H, J = 6.9, 7.2 Hz) ; 7.51 (dd, 1H, J = 6.9, 8.1 Hz); 7.91 (d, 1H, J = 8.1 Hz) ; 7.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 8.04 (s, 1H) ; 10.12 (s, 1H) . (terc-butoxi) -N- (l-aza-2-benzo [b] tien-2-ilvinil) carboxamida ,..-í.«»,.--¿ifc..Jta.-*** «&**. __A *** .. *^ **? rfafc*.

A una solución agitada de benzo [b] tiofen-2- carbaldehído (3.2 g, 19.7 mmol) y terc-butilcarbazato (2.6 g, 19.7 mmol) en etanol (20 mL) se adicionó 3 gotas de HCl concentrado. Después de 30 minutos, la mezcla se filtró, el sólido se lavó con éter dietílico, y se secó in vacuo para producir el compuesto del título (3.8 g, rendimiento de 70%). XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 1.54 (s, 9H) ; 7.30-7.36 (m, 2H) ; 7.40 (s, 1H) ; 7.71-7.74 (m, 1H) ; 7.78-7.81 (m, 1H) ; 7.89 (s, 1H) ; 8.31 (br s, 1H) . (terc-butoxi) -N- [ (benzo [b] tien-2-ilmetil) amino] carboxamida A una pasta aguada de (terc-butoxi) -N- (l-aza-2- benzo [b] tien-2-ilvinil) carboxamida (1.8 g, 6.5 mmol) en THF (6 mL) se adicionó cianoborohidruro de sodio (0.75 g, 11.9 mmol). Una solución de ácido p-toluensulfónico (1.86 g, 9.8 mmol) en THF (6 mL) se adicionó por goteo. Después de la agitación durante la noche, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado (lx) y NaCl saturado (lx) . La solución de acetato de etilo se secó sobre K2C03. El K2C03 se separó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se trató con NaHC03 saturado durante la noche y se extrajo con DCM. La solución de DCM se secó sobre Na2S04. El Na2S?4 se separó por filtración y el filtrado se concentró para producir el compuesto del título como un sólido blanco (1.7 g, rendimiento de 76%). ?E RMN (300 MHz, CDC13) : d 1.44 (s, 9H) ; 4.68 (s, 2H) ; 7.36-7.45 (m, 2H) ; 7.45 (s, 1H) ; 7.78- 7.86 (m, 2H) . Éster terc-butilico del ácido N' -benzo [b] tien-2- ilmetil-N' - [7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidin-1-carbonil) -1, 4- dihidroquinolin-3-carbonil]hidrazincarboxílico A una mezcla agitada de ácido 7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidinilcarbonil) hidroquinolin-3-carboxílico, Ejemplo 1, (1.59 g, 5.0 mmol) y THF seco (60 mL) bajo nitrógeno se adicionó CMC (3.19 g, 7.0 mmol). Esto se siguió por una solución de (terc-butoxi) -N- [ (benzo [b] [tien-2- ilmetil) amino] carboxamida (1.37 g, 5.0 mmol) y dimetilaminopiridina (27.8 mg, 0.21 mmol) en THF (15 mL) . La reacción se calentó a reflujo durante la noche y la mezcla se filtró. El filtrado concentrado se purificó por cromatografía (MeOH/CH2Cl2, 5/95, v/v) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (771 mg, rendimiento de 24%) . Ú**?i?*?é,.-i.,.«ji?nml* , * ,^^M^^iáí^^-Si?*M^^^^ í^Á?.**i.Als^Sí^..* Éster terc-butílico del ácido 7-cloro-4-hidroxi-2- (benzo [b] tien-2-ilmetil-N' - [7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidin-1- carbonil) -1, 4-dihidroquinolin-3-carbonil]hidrazincarboxílico A una mezcla agitada del éster terc-butílico del ácido N' -benzo [b] tien-2-ilmetil-N' - [7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidin-1-carbonil) -1, 4-dihidroquinolin-3- carbonil]hidrazincarboxílico (760 mg, 1.3 mmol) y THF seco (16 mL) a 0°C bajo nitrógeno se adicionó ácido metansulfónico (3.0 mL, 4.44 g, 46.2 mmol). Después de la agitación durante la noche, el THF se evaporó y el residuo se enfrió en un baño de hielo. Se adicionó agua y el precipitado resultante se colectó, se sometió a tratamiento sónico con metano, y se seco in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco (470 mg, rendimiento de 88%), p.f. >300°C. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 5.38 (s, 2H) ; 7.30-7.38 (m, 2H) ; 7.40 (s, 1H) ; 7.44 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 7.90 (d, 1H, J = 7.2 Hz) ; 7.82 (d, 1H, 7.2 Hz) ; 8.06 (s, 1H) ; 8.15 (d, 1H, J = 8.7 Hz) . Calculado para C20H12C1N303S: C, 58.61; H, 2.95; N, 10.25; Encontrado: C, 58.42; H, 3.19; N, 10.20.

Ejemplo 14 : 7-cloro-4-hidroxi-2- (1, 3-tiazo-2-ilmetil) - 1,2,5, 10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona . ^^A át^^^*** ^^"^**^---*'^-^fc-a-A -i - (terc-butoxi) -N- [ (1, 3-tiazol-2-ilmetil) amino] carboxamida A una solución agitada de tiazol-2-carbaldehído (0.95 g, 8.42 mmol) y terc-butilcarbazato (1.17 g, 8.87 mmol) en etanol (15 L) se adicionó 1.10 mL de ácido acético glacial, seguido por cianoborohidruro de sodio (2.18 g, 34.7 mmol) , La mezcla de reacción se calentó a 50°C y se agitó por 72 horas. La reacción se enfrió rápidamente con NaOH 2N (30 mL) y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mL) , luego se secaron sobre Na2S04. El Na2S0 se separó por filtración y el filtrado se purificó por cromatografía (acetato de etilo:DCM, 25:75, v:v) sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (0.62 g, rendimiento de 32%) como un sólido blancuzco. 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6): d 1.38 (s, 9H) ; 4.15 (d, 2H, J - 3.9 Hz) ; 5.34 (d, 1H, J = 3.9 Hz); 7.63 (d, 1H, J = 3.3 Hz) ; 7.70 (d, 1H, J = 3.3 Hz) ; 8.42 (br s, 1H) .

N- [ (terc-butoxi) carbonilamino] [7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidinilcarbonil) (3-hidroquinolil) ] -N- (1, 3-tiazol-2-ilmetil) carboxamida 2¡jMí¡ ±&:iM?a i ^ü A una mezcla agitada de ácido 7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidinilcarbonil) hidroquinolin-3-carboxílico, Ejemplo 1, (0.90 g, 2.80 mmol) y THF seco (60 mL) bajo nitrógeno se adicionó CMC (1.45 g, 3.42 mmol). Esto se siguió por una solución de (terc-butoxi) -N- [ (1, 3-tiazol-2- ilmetil) amino] carboxamida (0.5 g, 2.20 mmol) y dimetilaminopiridina (79.1 mg, 0.65 mmol) en THF (15 mL) . La reacción se calentó a reflujo durante la noche y, después del enfriamiento, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado concentrado se purificó por cromatografía (Me0H:CH2Cl2, 5:95, v:v) sobre gel de sílice para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (0.97 g, rendimiento de 83%) . 7-cloro-4-hidroxi-2- (1, 3-tiazo-2-ilmetil) -1, 2, 5, 10- tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona A una mezcla agitada de N-[ (terc- butoxi) carbonilamino] [7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidinilcarbsnil) (3-hidroquinolil) ] -N- (1, 3-tiazol-2-ilmetil) carboxamida (760 mg, 1.3 mmol) y THF seco (40 mL) a 0°C bajo nitrógeno se adicionó ácido metansulfónico (5.4 mL, 7.99 g, 83.2 mmol). Después de la agitación durante la noche, el THF se evaporó y el residuo se enfrió en un baño de hielo. Se adicionó agua y el precipitado resultante se colectó, se sometió a tratamiento sónico con metanol. El sólido se colectó por filtración a succión y se secó in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco (648 mg, rendimiento de 78%), pf > 300°C. ?E RMN (300 MHz, DMSO-de): d 5.38 (s, 2H) ; 7.45 (d, 1H, J = 8.7 Hz) ; 7.70 (d, 1H, J = 3.3); 7.76 (d, 1H, J = 3.3 Hz) ; 8.04 (s, 1H) ; 8.15 (d, 1H, 8.7 Hz) . Calculado para C?5H?0ClN4?3S«H2O»H3SCO3H: C, 40.38; H, 3.39; N, 11.77; Encontrado: C, 40.63; H, 2.98; N, 11.39.

Ejemplo 15: 7-cloro-4-hidroxi-2- (imidazol-2-ilmetil) - 1,2,5, 10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona N- (l-aza-2-imidazol-2-ilvinil) (terc-butoxi) carboxamida El 2-imidazolcarboxaldehído (10.2 g, 106 mmol) se disolvió en THF. A este se adicionó terc-butilcarbazato, seguido por dos gotas de ácido clorhídrico concentrado. La reacción se agitó durante la noche, se concentró y se trituró con hexanos para producir el compuesto del título como un sólido blanco (22 g, 99%) . ?E RMN (300 MHz, DMSO-de) : d 1.47 (s, 9H) ; 7.08 (s, 2H) ; 7.92 (s, 1H) ; 10.93 (br s, 1H) ; 12.58 (br s, 1H) . u¿iuj a,** ?,tot^A.?-^-a-«a-í--i-J"'-?; A»- - -*"*-«• J- -aaia-a-S ¡terc-butoxi) -N- [ (imidazol-2-ilmetil) amino] carboxamida Una mezcla de paladio sobre carbono al 10% (0.50 g) y N- (l-aza-2-imidazol-2-ilvinil) (terc-butoxi) carboxamida (3.0 g, 14.0 mmol) en metanol (40 mL) y ácido clorhídrico concentrado (1.15 L, 14.0 mmol) se hidrogenó (40 psi) a temperatura ambiente por 18 horas. La reacción se filtró a través de tierra diatomácea y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite. El aceite se neutralizó por la adición de hidróxido de sodio (5 N, 2.8 mL) y luego se diluyó con acetato de etilo (80 mL) . La capa de acetato de etilo se lavó con agua (1 x 20 mL) y cloruro de sodio (acuoso saturado, 1 x 20 mL) y luego se secó sobre Na2S?4. El acetato de etilo se removió para producir el compuesto del título como un aceite (2.42 g, 80%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): d 1.36 (s, 9H) ; 3.84 (d, 2H, J = 4.2 Hz) ; 4.82 (br s, 1H) ; 6.91 (s, 2H) ; 8.25 (br s, 1H) ; 11.84 (br s, 1H) .

N- [ (terc-butoxi) carbonilamino] [7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidinilcarbonil) (3-hidroquinolil] -N- (imidazol-2- ilmetil) carboxamida .- ~*^4*^~-.^^*J-áa*É*¡t?^>to-r>~'*^jid Una mezcla de ácido 7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidinilcarbonil) hidroquinolin-3-carboxílico, Ejemplo 1, (2.42 g, 7.54 mmol), (terc-butoxi) -N- [ (imidazol-2- ilmetil) amino] carboxamida (2.0 g, 9.43 mmol), y CMC (4.14 g, 9.80 mmol) en THF (50 mL, seco) se sometió a reflujo por 18 horas. La reacción se filtró y los sólidos se colectaron. Los sólidos se lavaron con agua y luego éter dietílico. Este material se secó in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido blanco (1.0 g, 25%). 7-cloro-4-hidroxi-2- (imidazol-2-ilmetil) -1, 2, 5, 10- tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona A una solución agitada de N-[ (terc- butoxi) carbonilamino] [7-cloro-4-oxo-2- (pirrolidinilcarbonil) (3-hidroquinolil] -N- (imidazol-2-ilmetil) carboxamida (1.0 g, 1.94 mmol) en THF (30 mL) se adicionó ácido metansulfónico (5 mL) y la reacción se agitó durante la noche. Los volátiles se removieron in vacuo y al aceite residual se adicionó éter dietílico (200 mL) . La mezcla se agitó por 10 minutos y luego se dejó asentar en dos capas, una capa etérea y capa de aceite café. El éter se decantó lejos y al aceite café se adicionó agua (5 mL) . Después de un tiempo corto, se formó un precipitado y se colectó por filtración a tt - í -:f yitf* fe*----*-*»- -" -*' *• *-.-.-»---.--»-. -*-* ...-*-.-...». vacío. El precipitado se lavó con un éter dietílico (3 x 20 mL) y luego se sometió a tratamiento sónico en 20 mL de éter dietílico/alcohol metílico 10/1 por 15 minutos. El material se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó in vacuo para producir el compuesto del título (0.24 g, 25%) . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 2.31 (CH3SO3H) ; 5.41 (s, 2H) ; 7.42 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 7.67 (s, 2H) ; 7.99 (s, 1H) ; 8.15 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 12.7 (br s, 1H) ; 11.98 (br s) ; 12.93 (br s, 1H) ; 14.28 (br s, 1H) . Calculado para C?5H?oClN4?3»l .6CH3SO3H: C, 40.08; H, 3.32; N, 14.08; Encontrado: C, 40.37; H, 3.12; N, 14.34.

Pruebas para la Función Biológica: Prueba A: Inhibición del enlace de [3H] -MDL105, 519: El enlace de los compuestos del sitio de glicina del receptor NMDA se puede valorar midiendo la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir el enlace de MDL105,519 a las membranas del cerebro que portan el receptor.

Membranas del Cerebro de Ratas: Las membranas del cerebro de ratas usadas en los experimentos se obtuvieron de Analytical Biological Services Inc., y se prepararon substancialmente de acuerdo con el método de B.M. Barón et al . , J. Pharmacol . Exp. Ther. 250, 162 (1989). Brevemente, el tejido del cerebro fresco incluyendo la corteza cerebral y el hipocampo de las ratas macho Sprague Dawley se homogeneizó en sucrosa 0.32 M y se centrifugó a baja velocidad para separar las membranas celulares de los otros componentes celulares. Las membranas luego se lavaron 3 veces usando agua desionizada, seguido por el tratamiento con Tritón X-100 al 0.04%. Finalmente, las membranas se lavaron seis veces en solución amortiguadora de Tris citrato 50 mM, pH 7.4, y se congelaron a -80°C hasta el uso. El [3H]MDL105,519 (72 Ci/mmol) se adquirió de Amersham. El MDL105,519 frío se adquirió de Sigma/RBI. Los ensayos de enlace se realizaron substancialmente de acuerdo con el protocolo de B.M. Barón et al . , J. Pharmacol . Exp. Ther. 279, 62 (1996), como sigue. El día del experimento, las membranas del cerebro se descongelaron a temperatura ambiente y se suspendieron en solución amortiguadora de tris acetato 50 mM, pH 7.4 ("TAB"). Setenta y cinco micro gramos por mililitros de proteína (usando el tinte BioRad) se usaron para el enlace de competición. Los experimentos se realizaron usando placas de 96 pocilios. Las membranas se incubaron con 20 µL de compuestos de varias concentraciones y *.***í í¡***a?*k *ji¿?i&i*.*aí [3H]MDL105, 519 1.2 nM por 30 minutos a temperatura ambiente en un volumen total de 250 µl . Ningún enlace específico se determinó usando 100 µM de MDL105,519 no etiquetado. El MDL105,519 no etiquetado y los compuestos se disolvieron como soluciones madre de 12.5 mM en DMSO. La concentración final de DMSO en cada pocilio se mantuvo por debajo de 1%, se encontró que la concentración no altera los resultados de enlace. Después de la incubación, el [3H]MDL105, 519 no ligado se removió por filtración sobre placas GF/B Unifilter usando una segadora Packard. Los filtros se lavaron cuatro veces con TAB enfriado con hielo (total de solución amortiguadora de 1.2 mL) . Las placas se secaron durante la noche a temperatura ambiente y la radioactividad de enlace se midió sobre un Packard TopCount después de la adición de 45 µL por pocilio del MICROSCINT O.

Membranas del Cerebro Humano: Las membranas del cerebro humano se obtuvieron de Analytical Biological Services Inc., y los ensayos se realizaron como se describe para las membranas de ratas.

Análisis de Datos: Los datos se analizaron usando una hoja de cálculo de Microsoft Excel y software GraphPad Prizm y la potencia de los compuestos se expresó como el Ki (nM) .

Prueba B: Prueba de Formalina La prueba de Formalina es un ensayo que valora la capacidad de un compuesto para inhibir las reacciones nociceptivas inducidas por formalina en las ratas (D. Dubuisson, et al . , Pain 4, 161-174 (1977); H. heeler-Aceto et al . , Psychopharmacology 104, 35-44 (1991); T.J. Coderre, et al . , Pain 54, 43-50 (1993)). En esta prueba, dos fases distintivas de reacciones inducidas por formalina se observaron. Una primera respuesta de fase, originada por la nocicepción aguda al químico nocivo (formalina) inyectado en la pata, ocurre entre los minutos cero y cinco. Siguió un período inmóvil de 5 a 15 min de la postinyección. Después del período inmóvil una segunda respuesta de fase, originada por la activación de las neuronas centrales en el cuerno dorsal, ocurre después de 15 minutos y duró hasta 60 minutos. La activación de las neuronas centrales en la espina aumento una entrada aferente nociva y originó una barrera fuerte de dolor para ser transmitida al cerebro. Por lo tanto, la inhibición de la segunda respuesta de fase indica un mecanismo central de la acción del fármaco. t^ a.Mi-ife '-^^-*^^-1'''-^^ El procedimiento para la prueba de formalina es como sigue: las ratas macho se colocaron en una cámara acrílica y se observaron por 30-45 min para observar su actividad de línea de base. Los animales se pre-trataron ya sea con vehículos o con dosis diferentes de un compuesto de prueba. Los animales se dosificaron con compuesto de prueba o vehículo tres horas previo a la inyección de 0.05 mL de formalina al 1%, estéril, bajo la piel dorsal de una garra posterior. El número de garras contraídas (respuestas) durante la primera fase (0-5 min) y la segunda fase (20-35 min) se registra y graba. La respuesta de contracción se compara con el registro medio de un grupo de control salino y se calcula como el porcentaje de inhibición. El ED5 es la dosis del compuesto el cual produce 50% de inhibición de la respuesta nociceptiva en la primera o segunda respuesta de fase. Las primeras respuestas de fase se pueden inhibir por los compuestos que actúan periféricamente y por los compuestos que actúan centralmente. Las segundas respuestas de fase se inhiben por compuestos activos centralmente. % de inhibición de la respuesta nociceptiva = 100 x (rúnao efe re-pjestas en L grupo fe -hkulo - peco efe gyp.Eßtas en el gapo cis cp?p.ESto) (riírerO efe re Estas en el grupo efe " eh uLo) La prueba t de Student se uso para el análisis estadístico para determinar el significado de los efectos del compuesto. Los datos se reportaron como una dosis que produce un % de inhibición de una respuesta.

Prueba C: modelo del dolor neuropático (Daño de Constricción Crónico) : Las propiedades anti-hiperalgésicas de un compuesto se pueden probar con el modelo de Daño de Constricción Crónico (por sus siglas en inglés, "CCl"). La prueba es un modelo para el dolor neuropático asociado con los daños nerviosos que pueden surgir directamente de trauma y compresión, o indirectamente de un amplio intervalo de enfermedades tales como infección, cáncer, condiciones metabólicas, toxinas, deficiencias nutricionales, disfunción immunológica, y cambios musculoesqueléticos . En el modelo una hiperalgesia periférica unilateral se produce en las ratas por la ligadura de nervios (G.J. Bennett, et al . , Pain 33, 87-107 (1988) ) . De manera procesal, las ratas Sprague-Dawley (250- 350 g) se anestesiaron con pentobarbital de sodio y el nervio ciático común se expuso al nivel del muslo medio mediante la disección roma a través de los bíceps femorales.

Una sección del nervio (alrededor de 7 mm) , próximo a la trifurcación ciática, se liberó del tejido y se ligó a cuatro posiciones con suturas crómicas de intestinos. La sutura se une con alrededor de 1 mm espaciada entre las ligaduras. La incisión se cerró en las capas y los animales se dejaron recuperar. La hiperalgesia termal se midió usando una prueba de retiro de garra (K. Hargreaves, et al . , Pain 32, 77-88 (1988) ) . Para realizar la prueba, los animales se habituaron en un piso de cristal elevado. Una fuente de calor radiante se apuntó a la garra posterior plantar media (territorio del nervio ciático) a través del piso de cristal con un corte de 20 segundos usado para prevenir el daño a la piel. Las latencias para el reflejo de retiro en ambas garras posteriores se registraron. Las garras dañadas con nervios ligados muestran las latencias de retiro de garra más cortas comparadas con las garras substitutas operadas o no dañadas. Las respuestas a los compuestos de prueba se evalúan a diferentes tiempos después de la administración oral para determinar el comienzo y duración del efecto del compuesto. Cuando se realiza la prueba, los grupos de ratas CCl reciben ya sea el vehículo o el compuesto de prueba oralmente tres veces diariamente por 5 días. Las latencias de retiro de garras se .¿- j*-S._-ttA'_*ftfatt.. **?^? miden cada día 10 min antes y 2 ó 3 horas después de la primera dosis diaria. La eficacia del compuesto se expresa como la disminución de porcentaje promedio de hiperalgesia comparada con aquella de los animales tratados con vehículo, calculada como sigue: (Promedio del grupo de vehículo - Promedio del grupo de compuesto) x 100 (Promedio del grupo de vehículo) Los análisis de datos se realizaron por la prueba de comparación de promedio múltiple (prueba de Dunnett) y los resultados se expresan y las potencias del compuesto se expresan como el DEM (dosis efectiva mínima) , en mg/kg/día, que producen una disminución en por ciento (%) de hiperalgesia que es estadísticamente significativa. La Tabla 1 muestra los resultados de las Pruebas A, B y C para ciertos compuestos de la invención. Donde ningún dato se proporciona en la tabla, la prueba no se realizó. ni.-ái-l ?Í?l - ^ Tabla 1 Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un método para el tratamiento de un sujeto que sufre de un dolor, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva que alivia el dolor de cualquier compuesto de acuerdo con el esquema estructural 10 I; 15 en donde : A es (CH2)n donde n tiene un valor seleccionado de 0, 1, 2, 3 ó 4, y D se selecciona de una porción heteroarilo de 5 ó 6 20 elementos o un benz- derivado del mismo, que tiene 1, 2 ó 3 átomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, y R1 es halo. *, *** * s..?<*..***t.<tai*?***í?m á¡Bli??Íj? i?

2. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva que alivia el dolor de un compuesto de acuerdo con el esquema estructural I en donde: D se selecciona de piridilo, quinolilo, pirazinilo, piradizinilo, furanilo, benz [b] furanilo, imidazolilo, oxazolilo, tienilo, benz [b] tienilo y tiazolilo.

3. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva que alivia el dolor de un compuesto de acuerdo con el esquema estructural II en donde: p.

4. Un método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva que alivia el dolor de un compuesto de acuerdo con el esquema estructural II en donde: D se selecciona de piridilo, quinolilo, pirazinilo, piradizinilo, furanilo, benz [b] furanilo, imidazolilo, oxazolilo, tienilo, benz [b] tienilo y tiazolilo.

5. Un método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva que alivia el dolor de un compuesto seleccionado de: 7-cloro-4-hidroxi-2- (4-piridilmetil) -1, 2, 5, 10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2- (3-piridilmetil) -1, 2, 5, 10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2- (2-piridilmetil) -1, 2, 5, 10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2-benzo [d] furan-2-ilmetil-1,2,5, 10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2- (quinolin-4-ilmetil) -1,2,5, 10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona; 7-cloro-4-dimetilcarbamoil-2-piridin-4-ilmetil- 1,2,5, 10-tetrahidropirídazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2- (pirazin-2-ilmetil) -1, 2, 5, 10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2- (5-isoxazolino)metil-l, 2,5,10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2- (pirimidin-2-ilmetil) -1,2,5, 10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2- (furan-2-ilmetil) -1, 2, 5, 10- tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2- (3-furilmetil) -1, 2, 5, 10- tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona; 7-cloro 4-hidroxi-2- (tien-2-ilmetil) -1, 2, 5, 10- tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2- (tien-3-ilmetil) -1, 2, 5, 10- tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2- (benzo [b] tien-2-ilmetil) - 1,2, 5, 10-tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona; 7-cloro-4-hidroxi-2- (1, 3-tiazo-2-ilmetil) -1,2,5, 10- tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona, y 7-cloro-4-hidroxi-2- (imidazol-2-ilmetil) -1,2,5, 10- tetrahidropiridazino [4, 5-b] quinolin-1, 10-diona.

6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva que alivia el dolor de un compuesto de conformidad con el esquema estructural I conjuntamente con un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; en donde: A es (CH2)n donde n tiene un valor seleccionado de 0, 1, 2, 3 ó 4, y D se selecciona de una porción heteroarilo de 5 ó 6 elementos o un benz- derivado del mismo, que tiene 1, 2 ó 3 átomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, y R1 es halo.