MXPA02006044A - Oligosacaridos de galactomanano, metodos para su obtencion y uso. - Google Patents
Oligosacaridos de galactomanano, metodos para su obtencion y uso.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a procedimientos para la hidrolisis de compuestos de galactomananos asi como diferentes usos del hidrolizado.
Description
OLIGOSACARIDOS DE GALACTOMANANO, METODOS PARA SU OBTENCIÓN Y USO DESCRIPCION presente invención se refiere a galactomanano- oligosacáriláos, procedimientos para su preparación asi como su uso en alimentos y medicamentos. Existe continuamente un requerimiento para obtener de materias primas naturalmente regenerativas substancias efectivas y/o auxiliares para alimentos y/o medicamentos. Esto se dee tanto a la buena aceptación de materias primas obtenidas de fuentes naturales en los consumidores, como a la compatibilidad ambiental de su preparación. Mananos y sus derivados, como glucomanano y galactomanano son materias primas naturales de este tipo. Mananos son poliosas compuestas de mañosa en vez de unidades de glucosa. Las cadenas de ma osa consisten de unidades ß-l, -enlazadas de mañosa. Los galactomananos tienen además de unidades ß-l, 4-enlazadas de mañosa unidades a-1, 6-enlazadas de galactosa, por lo que consisten de unidades de mañosa y de galactosa. Semejantes galactomananos están disponibles en forma de goma de guar, goma de cassia y harina de semillas de algarroba, y se usan por ejemplo como espesantes en la industria alimenticia y como material auxiliar en la preparación de comprimidos en la industria farmacéutica (Industrial Gums, R. L. Whistler
y J. N. BeMiller, editores, 3. edición 1992, Academic Press, New York) . Galactomananos de diferentes fuentes se diferencian esencialmente por su diferente contenido relativo de mañosa y galactosa. Para la preparación de materia prima adecuada para alimentos, las poliosas frecuentemente se separan en unidades más pequeñas. De tal manera se conoce que polisacáridos se hidrolizan con la ayuda de ácidos diluidos a diferentes temperaturas. La hidrólisis de galactomananos lleva a una mezcla de monómeros, es decir mañosa y galactosa . Se sabe que endo-p-mananasa (E.C. 3.2.1.78) obtenida de Aspergillus niger hidroliza galactomanano enzimáticamente (H. Uhlig, Enzyme arbeiten für uns, Cari Hanser Verlag, München, ien, 1991) . Esta enzima no puede, sin embargo, hidrolizar el galactomanano de Guargum, mientras galactomanano de harina de semilla de algarroba se hidroliza solamente de forma parcial. De acuerdo a su origen, galactomananos por lo tanto pueden tener diferente adecuación para una hidrólisis. De Ajisaka et al. (Carbohydrate Research 270 (1995), 123-130) se conoce un procedimiento que permite una síntesis enzimática de manobiosa y manotriosa con la ayuda de a-manosidasa aislada de Aspergillus niger. Esta síntesis que se lleva a cabo mediante una reversión de la reacción
hidrólisis normal de la enzima, trabaja con un
rendimiento técnicamente no aceptable alrededor del 2%. Los productos no contienen unidades de galactosa. De K. Newman (Biotechnology in the Feed Industry, Proc. Of Alltech's 10th Symposium (1994), 167-174) se conoce un complejo de gluco-mano-proteinas obtenidas de membranas celulares de levadura, que liga específicamente las lectinas específicas de la mañosa de gérmenes patógenos. En vista de que este producto no contiente unidades de galactosa, no puede proveer una ligadura con lectinas de microbios específicas de la galactosa. El problema técnico que da origen a la presente invención consiste por lo tanto en la tarea de proporcionar substancias obtenibles de galactomanano así como procedimientos para su preparación que conllevan posibilidades de aplicación ventajosas en el área de la farmacéutica y la tecnología alimenticia. El problema técnico que da origen a la presente invención se resuelve mediante el ofrecimiento de un procedimiento para la preparación de oligosacáridos con contentido de mañosa y galactosa de galactomanano, siendo que se prepara una solución acuosa o una suspensión de galactomanano, se hidroliza mediante una actividad enzimática proveniente de bacterias, particularmente bajo uso de un agente enzimático proveniente de bacterias, y se
obtiene una mezcla de oligosacaridos con contenido de mañosa y galactosa con un grado de polimerización (DP) < 15, particularmente de 2 a 7. La invención resuelve el problema técnico que le da origen también mediante el ofrecimiento de galacto-mano-oligosacáridos obtenibles de esta manera, incluyendo unidades de mañosa ß-l, 4-enlazadas y unidades de galactosa a-1 , 6-enlazadas con estas con un grado de polimerización < 15, particularmente de 2 a 7. Estos galacto-mano-oligosacáridos se caracterizan de forma sorprendente y ventajosa también por el hecho, de que posibilitan la prevención y terapia de enfermades cuando se usan en o como alimentos, víveres, estimulantes y medicamentos, así como que pueden contribuir en general a la mejora del estado de salud. Los galacto-mano-oligosacáridos inventivos se caracterizan en particular por el hecho, de que reducen el índice glicémico de víveres y estimulantes, combaten y/o suprimen enfermedades infecciosas inhibiendo o reduciendo la adhesión de gérmenes patógenos en las células epiteliales humanas o animales, combaten o suprimen enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, inhiben y/o combaten la formación de cáncer del intestino respectivamente de carcinomas del colon, modulan la defensa imunológica y combaten y/o suprimen así enfermedades inflamatorias y mejoran la aborción de calcio con lo que
contrarestan particularmente la osteoporosis. En relación con la presente invención se entiende por enfermedad una perturbación de los procesos vitales en órganos o en el organismo entero que conlleva cambios físicos, mentales o espirituales percibidos subjetivamente o constatables objetivamente. En relación con la presente invención, una enfermedad comprende también estados de deficiencia . En relación con la presente invención se entiende por substancia efectiva una substancia, que en organismos vivos o sus partes causa un efecto biológico. Por una substancia medicinal se entiende una substancia efectiva que puede servir para la prevención, el alivio, la curación o el reconocimiento de enfermedades. Por medicamento se entiende una forma de preparación de substancias medicinales destinada a la aplicación en seres humanos o animales . En relación con la presente invención se entiende por alimento o producto alimenticio un medio que sirve en primer lugar para mantener las funciones vitales, mientras que se entiende por estimulante un medio que sirve en primer lugar al bienestar proporcionado con su ingestión. La presente invención se refiere por lo tanto a oligosacáridos que contienen mañosa y galactosa, denominados también galacto-mano-oligosacáridos , con un
grado de polimerización <DP) < 15, particularmente con un grado de polimerización de 2 a 7, siendo que las unidades de mañosa están ß-1,4 y las unidades de galactosa están cc-1,6 enlazadas con las unidades de mañosa. Los galacto-mano-oligosacáridos inventivos' son estables respecto a las condiciones hidroliticas en el área de boca, estómago e intestino delgado y pueden por lo tanto llegar al intestino grueso esencialmente sin alteraciones y desarrollar allí los deseados efectos benéficos para la salud. Los galacto-mano-oligosácaridos inventivos mismos no son solamente estables bajo las condiciones hidroliticas en el intestino delgado, sino también inhiben las a-glucosidasas residentes en las mucosas (gluco-amilasa/maltasa y sacarasa/isomaltasa) . Por lo tanto es posible aplicarlos inventivamente para la reducción del índice glicémico de alimentos y estimulantes. Los galacto-mano-oligosácaridos son también capaces inventivamente de reducir o impedir la adhesión de gérmenes patógenos en las células epitéleas y prevenir con esto enfermedades infecciosas así como curar su desarrollo. Los galacto-mano-oligosácaridos inventivos estimulan adicionalmente la secreción mucosa de las células caliciformes en el intestino e influencian por lo tanto positivamente el desarrollo de varias enfermedades intestinales .
Como mencionado, los galacto-mano-oligosácaridos inventivos no se hidrolizan en el intestino delgado, sino llegan sin alteración al intestino grueso, donde son fermentados por los ahí presentes microorganismos para formar ácidos grasos de cadenas cortas, particularmente butirato. La reducción del pH a causa de esta fermentación empeora las condiciones de vida para microorganismos nocivos como clostridios y mejora al mismo tiempo las condiciones de vida para las bifidobacterias útiles y los lactobacilos . Los galacto-mano-oligosácaridos inventivos tienen también un efecto prebiótico. Gracias a la formación incrementada de butirato según descrito puede reducirse respectivamente impedirse la formación y el crecimiento de carcinomas en el colon. Finalmente, los galacto-mano-oligosácaridos inventivos son ventajosos en tanto que mejoran la absorción de calcio en el área del intestino de componentes anorgánicos de la alimentación y con esto contribuyen a la prevención y evitación de la osteoporosis, particularmente la osteoporosis primaria como osteoporosis posmenopáusica o senil, o osteoporosis secundaria. Los galacto-mano-oligosácaridos inventivos finalmente pueden aplicarse también ventajosamente en tanto que muestran un efecto reciproco con el sistema inmunológico celular, siendo que por un lado fortalecen la
defensa inmunológica otro lado modulan la respuesta
inmunológica de forma tal, que procesos inflamatorios se reducen respectivamente se suprimen. la invención se refiere por lo tanto también a estimulantes, productos alimenticios y alimentos, asi como los asi llamados Functional Foods que contienen los galacto-mano-oligosácaridos inventivos. Tales productos alimenticios pueden ser por ejemplo productos lácteos como mantequilla, yoghurt, requesón, productos de panadería, sopas o de salsas en polvo, untaduras de pan, margarina, grasas para hornear, mezclas de especies, confituras, bebidas no alcohólicas, etc.. Estimulantes pueder ser, por ejemplo, caramelos duros o blandos, gomas de mazcar, chocolate, barras de muesli, productos de galletas, helados, productos de azúcar espumoso, grageas, bebidas alcohólicas y no alcohólicas, etc.. La invención se refiere también a substancias medicinales que contienen los galacto-mano-oligosácaridos inventivos, en dado caso junto con substancias adicionales o auxiliares farmacológicamente adecuados, en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Tales substancias portadoras, auxiliares o adicionales pueden ser, por ejemplo, agentes antifricción, medios de separación, espesantes, estabilizadores, emulsificantes, substancias de conservación, lecitina, endulcantes intensivos, medios para
endulzar, colorantes, - |ubstancias de sabor, de aroma, bulking agents, es decir substancia de relleno, etc. Las substancias medicinales pueden, por ejemplo, presentarse en forma de pastillas, cápsulas, comprimidos, grageas, supositorios, soluciones, suspensiones, emulsiones, soluciones para inyección, soluciones para infusión, gotas, jarabes, pomadas, cremas, gel, aerosoles, inhalantes u otras formas de presentación usuales. La invención se refiere también a los galacto- mano-oligosácaridos para su aplicación en un procedimiento para el tratamiento quirúrgico o terapéutico de cuerpo humano o animal. La invención se refiere finalmente también al uso de galacto-mano-oligosácaridos inventivos para la prevención o la terápia de diabetes mellitus II, enfermedades infecciosas, enfermedades intestinales, carcinomas del colon, enfermedades inflamatorias y osteoporosis asi como el uso de los galacto-mano- oligosácaridos inventivos para la preparación de substancias medicinales para los fines precedentemente mencionados. La invención se refiere también a procedimientos para la preparación de los galacto-mano-oligosácaridos inventivos , siendo que una solución acuosa o suspensión de una galactomanano se hidroliza de una materia prima que ' contiene galactomanano, particularmente de goma de guar,
por ejemplo harina de q ar, goma de cassia o harina de semilla de algarroba utilizando una actividad enzimática proveniente de bacterias, particularmente bajo uso de un agente enzimático proveniente de bacterias, y se obtiene una solución acuosa de una mezcla de oligosacáridos que contienen mañosa y galactosa con un grado de polimerización < 15, preferentemente de 2 a 7. De la solución de producto acuosa se obtiene una mezcla seca del producto, por ejemplo, mediante secado por pulverización. La invención ofrece por lo tanto la enseñanza sorprendente, que mediante una actividad encimática proveniente de bacterias, galactomananos pueden ser hidrolizados de materia prima que los contenga, por ejemplo de goma de guar, goma de cassia y harina de semillas de algarroba, con eficiencia igualmente alta en cada caso, para obtener los galacto-mano-oligosácaridos inventivos. La concentración de galactomananos en la solución acuosa preferentemente es de 1 a 5%, el valor pH preferentemente 5 a 8 y la temperatura de la solución preferentemente 30 a 40°C. En relación con la presente invención se entiende por un agente con actividad encimática una enzima completamente o parcialmente limpia o un extracto crudo de bacterias, particularmente de células de bacilos o de bacterias vivas o muertas que pueden hidrolizar
galactomananos, particularmente para formar galacto-mano-oligosácaridos con un grado de polimerización < 15, prefentemente de 2 a 7. Extractos crudos pueden obteneres mediante procedimientos usuales, como por ejemplo procedimientos mecánicos de desintegración, por ejemplo un molino de esferas, French Press, procedimientos de desintegración químicos o eléctricos, por ejemplo la generación de campos eléctricos o también mediante tratamiento con ultrasonido. En una forma de ejecución particularmente preferida de la presente invención se utilizan bacterias de la especia Bacillus subtilis, particularmente una cepa de Bacillus subtilis con el número de depósito DSM 13182, depositado el 06/12/1999 en la colección alemana de microorganismos y cultivos de células en Braunschweig. Desde luego es posible que las bacterias utilizadas sean bacterias de existencia natural o bacterias con genes manipulados, paricularmente bacilos. Por ejemplo, las bacterias usadas pueden mostrar resistencia contra ciertos antibióticos, para posibilitar de esta manera una producción particularmente sencilla del agente con actividad enzimática. La enzima proveniente de las bacterias puede ser de origen natural respectivamente mostrar una secuencia de aminoácidos de tipo natural, pero también puede mostrar desviaciones de aminoácidos respecto
a las enzimas de existencia natural, por ejemplo supresiones, inserciones, inversiones, intercambios o adiciones de aminoácidos, también de aminoácidos poco usuales. La enzima puede mostrar en dado caso también modificaciones, como por ejemplo, glicolización o semejantes. La enzima puede presentarse también como proteina de fusión con otra proteina u otro péptido o como fragmento de enzima, mientras tenga la capacidad de hidrolizar galactomananos para formar los productos precedentemente mencionados. La invención se refiere también al uso de agentes con actividad enzimática para la hidrólisis del galactomanano, siendo que el agente con actividad enzimática puede usarse en forma libre o inmovilizada para la hidrólisis. Asi es posible efectuar la hidrólisis inventivamente con células bacterianas en reposo, preferentemente Bacillus subtilus. También puede estar previsto inmovilizar primeramente las células en una matriz estable inerta y usar el biocatalizador formado de esta manera para la hidrólisis del galactomanano. Tanto enzimas como bacterias o también extractos crudos pueden inmovilizarse inventivamente. La inmovilización puede efectuarse mediante ligadura a un portador, reticulación transversal, inclusión o encapsulamiento . La reticulación transversal, por ejemplo, puede efectuarse mediante
aldehido glutárico. La ligadura a un portador puede efectuarse mediante ligadura por adsorción o enlace covalente, mientras para la inclusión se usan, por ejemplo, membranas semipermeables en forma de gel, microcápsulas o fibras. Enzimas o microorganismos encapsulados están separados del substrado o de la solución de producto en su derredor por membranas semipermeables. La invención se refiere también al procedimiento precedentemente mencionado, siendo que la mezcla de oligosacáridos con contenido de mañosa y galactosa se somete a un procedimiento de separación cromatográfico, del cual se pueden obtener los oligosacáridos deseados con cierto grado de polimerización. Otras ejecuciones ventajosas de la invención resultan de las subreivindicaciones . La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos más de cerca: Ejemplo 1: Preparación del biocatalizador Una extracción de la cepa Bacillus subtilis SZ 100 (DSM 13182) de un cultivo de agar oblicuo se agrega a un matraz de agitación con un medio consistente de peptona de caseína (15/g/L) , peptona de harina de soya, (5/g/L), NaCl (5/g/L) y goma de guar (1/g/L) y se incuba durante 24 horas bajo agitación a 30°C. Posteriormente se transfiere el cultivo de
agitación a un fermentador de 10 L y se continua su cultivo en una medio de la misma composición como el del cultivo de agitación . Después de 24 horas de crecimiento se retiran las células mediante centrifugación, se resuspenden en una solución de alginato sódico de 3% y posteriormente se agregan a gotas bajo agitación a una solución de cloruro de calcio de 2%. Las esferas de alginato de calcio formadas, cargadas con células de Bacillus subtilis (DSM 13182) , se lavan, se secan y se almacenan en ambiente fresco. Ejemplo 2: Hidrólisis de la goma de guar El biocatalizador preparado de conformidad con el ejemplo 1 se macera en una solución de goma de guar acuosa (concentración 1 a 5%) y se vierte en una columna temperada a 37°C. La hidrólisis de la goma de guar se hace en seguida continuamente conduciendo una solución de goma de guar a través de la columna. El flujo se examina analíticamente respecto a su contenido en mono, oligo y polisacáridos por HPLC y se obtiene la siguiente composición: monosacáridos 2% oligosacáridos 70% polisacáridos 28% La hidrólisis puede hacerse también de manera semicontinua o discontinua. Para esta última, el biocatalisador preparado de conformidad con el ejemplo 1 se
pone en contacto con una solución de goma de guar en un reactor de agitación. También es posible utilizar un extracto crudo de enzima de Bacillus subtilis (DSM 13182) para la hidrólisis. Para esto se aisla la biomasa después de la fermentación mediante centrifugación, se resuspende en tampón de fosfato y se desintegra a continuación (ultrasonido, French Press, molino de esferas, etc.). Los fragmentos de células se retiran mediante centrifugación y el extracto crudo asi obtenido se agrega sin mayor limpieza a la solución de goma de guar por hidrolizar. La solución acuosa obtenida después de la hidrólisis en cada caso contiene además de los galacto-mano-oligosacáridos con DP < 15, particularmente DP 2 a 7, también un contenido bajo de componentes con más moléculas. Estos pueden retirarse fácilmente mendiante procedimientos de separación en si conocidos, por ejemplo intercambiadores de cationes cargados de calcio fuertemente ácidos, o precipitación alcohólica fraccionada o ultrafiltración, de forma tal que se obtienen los galacto-mano-oligosácaridos DP < 15, particularmente DP 2 a 7, en forma pura en una solución acuosa, de la cual se pueden obtener en forma seca por métodos en si conocidos (por ejemplo mediante secado por pulverización) . Ejemplo 3: Estabilidad de los galacto-mano-
oligosácaridos en la boca, el estómago y el intestino delgado Estabilidad en el área bucal: La estabilidad de los galacto-mano-oligosácaridos inventivos obtenidos de conformidad con el ejemplo 2 frente a la flora bucal se investigó con las cepas bacterianas existentes en el área bucal, streptococcus mutans DSM 20523 y streptococcus sobrinus NCTC 10922 así como placa dental fresca . Streptococcus mutans y streptococcus sobrinus se cultivaron en un medio DSM 92 líquido bajo condiciones anaeróbicas durante 24 horas a 37°C. Al final de la fase del crecimiento logarítmico se retiraron las células mediante centrifugación (15 min. , 4000 x g) y se resuspendieron en 10% del tampón de 20 mM carbonato original, pH 7.5. A continuación se inocularon 9 mL de una solución de los oligosacáridos inventivos (1% en 20 mM tampón de carbonato, pH 7.5) con 1 mL de suspensión bacteriana y se incubaron por 2 horas a 37 °C. En diferentes puntos de tiempo se retiraron muestras y se investigaron respecto a su contenido de oligosacáridos (v ase resultados abajo) : A tres personas de sexo masculinos que no habían lavado los dientes en tres días se retiraron muestras de placa dental y se suspendieron 10 mg de placa de cada uno
en 1 mL de solución de olig<&§acáridos (1% en 20 mM de tampon de carbonato, pH 7.5). Durante el periodo de incubación de dos horas a 37 °C se tomaron muestras de macha y se investigaron 'respecto a su contenido de oligosacáridos . Resultado : Mientras la sacarosa que se adicionó por razones de control se había hidrolizado completamente dentro de 120 minutos tanto por ambas cepas de streptococo como por el cultivo mezclado de la placa dental, no se pudo constatar una descomposición de los oligosácaridos inventivos aún después de dos horas. Estabilidad en el estómago: La estabilidad de una substancia durante el pasaje por el estómago puede mostrarse mediante la determinación de la cuota de hidrólisis bajo un pH 1.0 respectivamente 2.0 y se puede comparar con sacarosa para fines de control: Para esto se incubó una solución de 1% de galacto-mano-oligosacárido a un valor de pH 1.0 (0.1 M HC1) y a un valor de pH 2.0 (0.01 M HC1) a 37°C durante 3 horas. De la carga reactiva se tomaron muestras después de 60, 120 y 180 minutos se analizaron mediante HPAEC. En esto se usaron sacarosa y 1-kestosa como substancias de control. Resultados: Indicación como cuota de hidrólisis
en %:
tabla I Se puede ver de la tabla I que los galacto-mano-oligosácaridos pueden superar un pasage por el estómago sin daño . Estabilidad frente a enzimas del pacreas: La secreción del páncreas contiene una gran cantidad de hidrolasas, entre otras también unas enzimas que disocian carbohidratos como a_amilasa, que disocia a- 1, 4-glucanos (almidón, glicógeno) prefentemente en maltosa y malto-oligosacáridos . La prueba de estabilidad de galacto-mano-oligosacáridos frente a las enzimas del páncreas se hizo como sigue: Soluciones requeridas: i 20 m tampón de Na-fosfato, pH 7.0 más 6 mM NaCl (solución 1)
Una solución de almidón de 1 % (almidón soluble según Zulkowski) en solución 1 Solución de galacto-mano-oligosácarido de 1% en solución 1 0.2% Pankreatin (Cia. Sigma) dissuelto en solución 1. Carga reactiva:
tabla II Después de 210 minutos de incubación en la mezcladora termo (agitar por intervalos) a 37°C se terminó la reacción por calentamiento a 95°C durante 15 min y se analizaron las pruebas mediante HPAEC. En esto se hidrolizó la prueba con contenido de almidón antes completamente mediante calentamiento durante 3 horas en 1 HC1 a 95 °C. Resultados :
tabla III La tabla III muestra que los galacto-mano-oligosácaridos inventivos no son atacados por las enzimas del páncreas.
Ejemplo 4: Desintegrabilidad mediante a-glucosidasas del intestino delgado Los complejos de saracasa/isomaltasa y glucomilasa/maltasa de la mucosa presentes en el intestino procuran in vivo que los disacáridos maltosa y sacarosa que llegan al intestino delgado y parcialmente también malto-oligosacáridos, se disocien para formar monosacáridos y que puedan llegar como tales a través de la pared del intestino a la circulación sanginea. La prueba de estabilidad de los galacto-mano-oligosácaridos inventivos frente a estas enzimas se hizo de la siguiente manera: Aislamiento de enzimas: Los complejos de enzimas sacarasa/isomaltasa (complejo SI) y de glucomilasa-maltasa (complejo GM) se aislaron del intestino delgado de cerdos de conformidad con el método de H. Heymann (disertación, Hannover 1991). La desintegrabilidad de los galacto-mano-oligosácaridos inventivos se determinó como sigue: Soluciones requeridas: • tampón de trietanolamina, 0.1 M, pH 7.0 • galacto-mano-oligosacáridos , solución de 1% en tampón de RA • maltosa, respectivamente sacarosa como substancias de control, al 1% en tampón de TRA
. enzima de mucosa, disuelto en tampón de TRA Carga reactiva: A 1.2 mL de la solución de carbohidratos temperados en 37 °C se agregaron 0.7 U des complejo enzimático sacarasa/isomaltasa respectivamente glucomilasa/maltasa a t=0, se mezclaron y se incubaron a 37 °C. La reacción se paró después de 2 horas mediante calentamiento durante 15 minutos a 95°C. Los monosacáridos formados así como las substancias de prueba utilizados se determinaron cuantitativamente mediante HPAEC. Resultados : carbohidrato complej o cuota de hidrólisis (%) encimático sacarosa SI 98 maltosa SI 95 maltosa GM 96 galacto-mano-oligos . SI < 1 galacto-mano-oligos . GM < 1 tabla IV Los resultados muestran que bajo las condiciones seleccionados de una hidrólisis casi completa de sacarosa respectivamente de maltosa en se caso del complejo enzimático SI así como de maltosa en el caso del complejo enzimático GM, los galacto-mano-oligosacáridos prácticamente no se desintegran por ambos complejos
enzímaticos. ,; Ejemplo 5: Desintegrabilidad por complejos enzimáticos aislados (complejo SI y complejo GM) Los complejos enzimáticos aislados sacarasa/isomaltasa (complejo SI) y glucomilasa/maltasa (complejo GM) del intestino delgado de cerdo (vese ejemplo 4) so probaron para investigaciones de inhibición con galacto-mano-oligosácaridos inventivos en la presencia de los substratos sacarosa respectivamente maltosa en el caso del complejo SI y maltosa en el caso del complejo GM. La relación de substrato-inhibidor era en todos los casos 10:1. Carga: - 0.7 mi solución de substrato, 1.43% en 0.1 tampón de Na-fosfato, pH 7.0 0.1 mi galacto-mano-oligosacáridos , 1% - 0.1 mi 0.1 M tampón de Na-fosfato, pH 7.0 preincubación : 15 min, 37°C toma de la prueba cero Inicio: 0.1 mi de solución enzimática (0.5 U/ml de actividad de maltasa en la carga) Toma de prueba: 0.15 mi de prueba en cada caso después de
y 60 min Terminación de la reacción: 2 min a 95°C Analítica: HPAEC, solución standard por cada 10 ppm glucosa, fructosa, 20 ppm sacarosa, maltosa en cada
caso . Resultado :
tabla V Como se puede desprender de la tabla V, se inhibe la disociación de sacarosa respectivamente maltosa por los complejos enzimáticos SI en presencia de galacto-mano-oligosacáridos . La disociación de maltosa por el complejo GM, por lo contrario, no es influenciada por la adición de galacto-mano-oligosacáridos . Ejemplo 6: Supresión de la adhesión de gérmenes patológicos en las células epiteleas Células epiteleas Células uroepiteleas humanas, obtenidas mediante centrifugación de la urea mañanera Gérmenes Stafilococcus aureus, 2 cepas y E. coli, 2 cepas, en cada caso como solución con 109 gérmenes/mL Ejecución del experimento Células epiteleas y suspensión germinal se unieron y se incubaron durante 30 minutos a 37 °C. Después
se separaron las células epitéleas de los gérmenes no adheridos mediante filstración por membrana (8µ) . Los filtros se lavaron varias veces, se pusieron en una solución fisiológica de sal común y se suspendieron las células epitéleas en ella. Después de la centrifugación de la suspensión en solución de sal común se aplicó el pelet sobre el portaobjetos y se coloró según May-Grünwald y Giemsa. Se contó la cantidad de gérmenes adheridos en 50 células epitéleas. El número dio el valor en blanco. Como control sirvieron células epitéleas sin adición de suspensión de gérmenes. En el experimento principal se incubaron las células epitéleas primeramente con soluciones de galacto-mano-oligosacáridos de varias concentraciones por 1, 2 respectivamente 3 horas. Posteriormente se unieron con la suspensión de gérmenes y después se trataron como arriba descrito. El conteo de los gérmenes adheridos en 50 células epitéleas dio el valor medido. Resultado : En la comparación con carbohidratos "neutrales" usados, como por ejemplo rafinosa, nistosa e isomelecitosa, no se notó una disminución de la adhesión de gérmenes en las células epitéleas. Con los galacto-mano-oligosácaridos inventivos se impidió la adhesión de todos los microorganismos probados casi completamente (bloqueo >
95%) . Ejemplo 7 : Aumento de la secreción de mucosa en el intestino grueso De intestino grueso cortado de cerdo recién sacrificado se punzonaron después de limpieza a fondo piezas de tamaño de 1 cm2 del segmento distal. Las piezas asi preparadas se incubaron en tampón de Hanks, al cual se hablan agregado cloranfenicol y ampicilina (50 µg/mL en cada caso), bajo absorción de oxigeno y agitación, a 37°C durante 5 horas. El tampón contenia además 1% de los galacto-mano-oligosacáridos preparado inventivamente, que debía probarse respecto a su efecto estimulante sobre la secreción de mucosa. Se usaron en cada caso 10 piezas de intestino para el control respectivamente en la carga testigo. Una de las cargas contenía hidrocortisona que se aplica usualmente en el caso de enfermedades inflamatorias del instestino. Como medida del incremento de la secreción de mucosa se midió el incremento del contenido total de hidrocarburos en el sobrenadante. Para esto se tomaron muestras de la incubación en diferentes puntos de tiempo y se agregaron en cada caso a 10 µ?> de la muestra 20 µ?, solución de resorcina (6 mg/mL) y 100 µ? ácido sulfúrico de 75% y se midió la extinción después de 60 minutos de incubación a 80°C a ? = 450 nm.
Resultado : Los galacto-mano-oligosácaridos inventivos incrementan la secreción de mucosa aproximadamente 2.4 veces respecto al control, mientras que el incremento por la hidrocortisona era aproximadamente 5.3 veces. En investigaciones recientes se ha mostrado para substancias como corticosteroides, que efectúan en cultivos de células provenientes de biópsias del epitelio del colon una estimulación de la secreción de mucosa endógena (Finnie I.A., et al. Clinical Science, 91, (1996), 359-364). Por lo tanto se da la oportunidad de influenciar positivamente enfermedades inflamatorias del intestino mediante componentes de alimentos que constisten de galacto-mano-oligosácaridos inventivos. Ejemplo 8: Influencia sobre la microflora en el intestino grueso Para investigar la influencia de los galacto-mano-oligosácaridos inventivos sobre la composición de la microflora en el intestino grueso se cultivaron varios cultivos puros de bacterias existentes en feces humanos en el siguiente medio, con galacto-mano-oligosacáridos como única fuente de carbono: tripticasa/tripton 1.50 g extracto de levadura 1.00 g KH2P04 0.24 g
Na2HP04 0. 24 g (NH4) 2S04 1. 24 g NaCl 0. 48 g MgS04.7H20 0. 10 g CaCl2.2H20 0. 06 g FeS04.7H20 2 mg resazurina 1 mg cisteina/HCI 0. 50 g solución vitamínica (según DSM 141) 0. 50 mL solución de oligoelementos (según DSM 141) 9. 00 mL NaHC03 2. 00 g galacto-mano-oligosacáridos 5. 00 g H20 dest. ad 1000 mL, pH 7.0 El experimento se llevó a cabo con los siguientes microorganismos : bacteroides asaccharolyticus bacteroides distasonis bacteroides fragilis bacteroides tetaiotaomicron bifidobacterium adolescentis bifidobacterium bifidum bifidobacterium breve bifidobacterium infantis bifidobacterium longum eubacterium lentum
eubacterium límosum i lactobacillus casei lactobacillus fermentum clostridium butyricum clostridium difficile clostridium perfringená enterobacter cloacae escherichia coli klebsiella pneumoniae salmonella typhimurium serratia marcescens staphilococcus aureus Los microorganismos se cultivaron en cada caso durante 24 horas a 37 °C bajo condiciones anaeróbicas. Durante la duración del experimento se tomaron muestras en puntos de tiempo determinados se investigaron respecto a valor de pH y concentración de oligosacáridos . Además se determinó el incremento en células mediante la dénsidad óptica . Solamente las bacterias bifidas y ambos lactobacilos eran capaces de metabolizar los galacto-mano-oligosácaridos inventivos y crecer en ellos. En el caso de todas las demás bacterias investigadas no se pudo constatar un crecimiento en el medio. Por lo tanto resulta que alimentos que contienen los galacto-mano-oligosácaridos
inventivos pueden modificar positivamente la composición de la microflora del intestino grueso. Ejemplo 9: Fortalecimiento de la defensa inmunológica Fortalecimiento de la fagocitosis La influencia de galacto-mano-oligosácaridos inventivos sobre la función de los fagocitos (mono granulocitos ) puede averiguarse mediante assays de fagocitosis. Durante la estimulación de la fagocitosis se incubaron previamente fagocitos con galacto-mano-oligosacáridos (100 µg glicano/0.11 mi sangre completa, 37 °C, 10 min) . Un valor en blanco correspondiente se incubó durante 10 min en baño helado. Después se realizó el assay de fagocitosis propiamente bajo las siguientes condiciones: 0.11 mi de la solución de preincubación se dejaron 10 minutos en el baño helado, después se agregaron 0.01 mi E. coli no opsonizados (marcados con isotiocianato fluorescente (FITC), 109 por mi, ORPEGEN) o 0.01 mi stafilococcus aureus no opsonizado (15 x 106 por mi, marcado con FITC, MOLECULAR PROBES) . Las cargas se incubaron a 37 °C durante 10 minutos (determinación doble). Las cargas se lavaron dos veces con 3 mL tampón de lavar (ORPEGEN) en cada caso y se centrifugaron en cada caso a 250 xg durante 5 minutos a 4°C. La lisis de los eritrocitos en el sedimento se
hizo con 2 mi de tampon de lisis (ORPEGEN) durante 20 minutos a temperatura ambiente y la carga se lavó a continuación una vez. Se agregaron 0.2 mi de solución para colorar ADN (yoduro de propidio) y se dejaron durante 10 minutos en el baño helado. La medición se hizo en el citómetro de corriente (sugerencia: 488 nm, emisión FL-1: 520 nm) , siendo que entre monocitos y granulocitos puede diferenciarse sin separación (difusión de luz frontal (FSC) frente a (ESC) difusión de luz lateral) . Los resultados se expresan como parte proporcional en % de las células fagocitosis- positivas (véase la siguiente tabla VI) : Como substancia de control sin efecto de fagocitosis se usó rafinosa. Assay de fagocitosis
tabla VI
Los resultados muestran que después de una preincubación de los mono respectivamente granulocitos con los galacto-mano-oligosácaridos inventivos se logró una estimulación de la fagocitosis. Assay de adhesión En el assay de adhesión se midió la influencia de los galacto-mano-oligosácaridos inventivos sobre el comportamiento de adhesión de lineas de células B (por ejemplo venado) y B-linfocitos humanos normales en células epiteleas (linea de tumor de colon HT 29) . En el assay de overlay usado se marcaron los linfocitos de manera intracelular con calceina para estar en posición de efectuar la medición de forma fluorométrica . Primeramente se aplicó un recubrimiento con la linea de células epiteleas de colon adhesiva (HT 29) en placas de microtiter (24 placas Costar® de 24 agujeros) . Se incubó (37°C durante la noche) hasta que se formó un pasto cofluyente. Esto se hizo dentro de lo posible en el medio libre de suero. Sembradillo: 1 x 104 células. Las células adherentes se lavaron posteriormente tres veces con PBS (solución fisiológica de NaCL en tampón de fosfato) previamente al siguiente assay y se bloquearon de manera correspondiente con PBS + 1% de albúmina de suero de res (BSA) durante 1 hora a temperatura ambiente. La lineas de células B por probar o los
linfocitos B aislados se marcaron sin tratar con calceina fluorescente (1 x 107 células en 2 mi medio de RPMI + HEPES + 10 µ? calceina AM, 30 minutos, 37 °C; después lavado 2 veces con HBSS (tampón de Hanks) + 0.25% BSA) y 1 x 106 células se encubaron en 0.5 PBS + 0.25 % HBSS por agujero durante 1 hora. La placa de cultivo se colocó durante 10 segundos en el sacudidor, se agregagaron por agujero 0.5 mi 0.2% glutaraldehido en PBS + 0.2% BSA y se incubó durante 10 minutos en el sacudidor. La fluorescencia de las placas se midió en un dispositivo para la medición de fluorescencia (494, 517 nm) . La primera medición corresponde al valor del 100%. Posteriormente se lavó la placa cuatro veces y se midió de nuevo. Esta medición corresponde a la adhesión especifica, que se indica como porcentaje del valor al 100% bajo deducción del valor de autofluorescencia (células sin marcar) . Como substancias de control se usaron galactosa respectivamente glucosa. Adhesión de venado (pre-B) sobre la linea de células de colon HT 29 Influencia de galacto-mano-oligosacáridos (10 µg/carga)
tabla VII Frente a las substancias de control D-glucosa y D-galactosa resultó, en la presencia de los galacto-mano-oligo- sacáridos, un comportamiento de adhesión de la linea de células B (venado) claramente incrementado en la linea de células de colon HT 29. Ejemplo 10: Mejoría de la absorción de calcio Preparación del experimento: Ratas machos de Sprague-Dawley con un peso de aproximadamente 100 g se tuvieron con acceso libre a agua desmineralizado y la siguiente dieta standard durante una fase de acostumbramiento de 4 días: caseína 250 g aceite de germen de maíz 50 g mezcla de sales de minerales (libre de Ca y Fe) 25 g carbonato de calcio 7.5 g mezcla de vitaminas 10 g vitamina E 1 g colina bitartarato 4 g sacarosa ad 1000 g Después se dividieron en 2 grupos. En el primer
grupo se les retiró a los ' animales el estómago completamente (grupo de resección estomacal), el segundo grupo sirvió de control (grupo de control) . Después de la cirurgia se tuvieron las ratas 24 horas sin alimento y agua, posteriormente 2 a 3 dias con leche de vaca y posteriormente 14 a 16 dis con la dieta standard para una fase de acostumbramiento de 4 dias: Ejecución del experimento: Los grupos de experimento se dividieron nuevamente en dos subgrupos cada uno. Un grupo en cada caso continuaba con dieta standard, mientras el otro subgrupo recibió una dieta con adición de galacto-mano-oligosacáridos (50 g/kg de dieta) . Durante una duración del experimento de 3 semanas se coleccionaron a partir del tercer dia muestras de feces y se investigaron respecto al calcio excretado. Al terminar el experimento se analizó el contenido cecal. Resultados : Con la dieta standard, la absorción de calcio del grupo de resección estomacal era solamente alrededor de un cuarto de la absorción del grupo de control. Mediante la adición de los galacto-mano-oligosácaridos inventivos, la absorción de calcio del grupo de resección estomacal se pudo duplicar aproximadamente, de tal manera que llegó a aproximadamente el 50% de la del
grupo de control. En las ratas que tenían con una dieta con contentido de galacto-mano-oligosácaridos inventivos mostró el análisis del contenido cecal un fuerte incremento en la concentración de ácido propionico. Esta tiene una relación significativa con la absorbción medida de calcio.
Claims (16)
- REIVINDICACIONES 1. Procedimiento para la preparación de oligosacáridos que contienen mañosa y galactosa de galactomananos , siendo que se prepara una solución acuosa o suspensión del galactomanano, se hidroliza bajo uso de un agente con acción enzimática de bacterias de la cepa depositado bajo No. 13182 en la DSM de la especie Bacillus subtilis y se obtiene una solución acuosa de una mezcla de galacto-mano-oligosacáridos con un grado de polimerización (DP) < 15.
- 2. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, siendo que el grado de polimerización (DP) es de 2 a 7.
- 3. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o 2, siendo que el agente con acción enzimática son células vivas o muertas de bacterias.
- 4. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o 2, siendo que el agente con acción enzimática es una enzima hidrolizante de galactomanano o un extracto crudo de las células de estas bacterias.
- 5. Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, siendo que la hidrólisis enzimática se lleva a cabo con células inmovilizadas, con extracto crudo inmovilizado o con enzimas inmovilizadas de estas bacterias.
- 6. Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes, siendo que la mezcla obtenida de galacto-mano-oligosacáridos se somete a un procedimiento de separación cromatográfica . 7. Galacto-mano-oligosacárido, obtenible de goma de guar de conformidad con un procedimiento de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo unidades P~l,4-ligadas de mañosa y unidades de galactosa a-1 , ß-ligadas a ellas con un grado de polimerización (DP) < 15, particularmente de 2 a
- 7.
- 8. Galacto-mano-sacárido, obtenible de goma de guar de conformidad con un procedimiento de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo unidades ß-1 , 4-ligadas de mañosa y unidades de galactosa a-1 , 6-ligadas a ellas con un grado de polimerización < 15, particularmente de 2 a 7, para el uso como medios terapéuticos o diagnósticos.
- 9. Enzima con la capacidad de hidrolizar galactomananos de diversas especies, preferentemente goma de guar, goma de cassia y harina de semillas de algarroba con aproximadamente igual eficiencia, obtenible de la cepa de bacillus subtilis DSM 13182.
- 10. Extracto crudo con la capacidad de hidrolizar galactomananos de diversas especies, preferentemente goma de guar, goma de cassia y harina de semillas de algarroba con aproximadamente igual eficiencia, obtenible mediante desintegración celular de bacterias de la cepa de bacillus subtilis DSM 13182.
- 11. Cepa de bacillus subtilis DSM 13182
- 12. Substancias medicinales que contienen un galacto-mano-oligosacárido de conformidad con la reivindicación 7, en dado caso en conjunto con un portador farmacéuticamente compatible .
- 13. Víveres o estimulantes que contienen un galacto-mano-oligosacárido de conformidad con la reivindicación 7.
- 14. Uso de un galacto-mano-oligosacárido de conformidad con la reivindicación 7 para la preparación de estimulantes y/o productos alimenticios y/o para la reducción del índice glicémico de estimulantes y/o productos alimenticios.
- 15. Uso de un galacto-mano-oligosacárido de conformidad con la reivindicación 7 o de un producto alimenticio que contiene este galacto-mano-oligosacárido para la prevención de enfermedades infecciosas, para la prevención de enfermedades del inte'stino, para la prevención de la carzinogenesis del colon, para el fortalezamiento del sistema inmunológico frente a infecciones en general, para la prevención de enfermedades inflamatorias y/o para la prevención de la osteoporósis .
- 16. Uso de un galacto-mano-oligosacárido de conformidad con la reivindicación 7 para la preparación de una substancia medicinal para la prevención de enfermedades infecciosas, para la prevención de enfermedades del intestino, para la prevención de la carzinogenesis del colon, para el fortalezamiento del sistema inmunológico frente a infecciones en general, para la prevención de enfermedades inflamatorias y/o para la prevención de la osteoporósis .
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