MXPA02005644A

MXPA02005644A - 14,15-ciclopropano-androstanos insaturados, un metodo para su produccion y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos.

Info

Publication number: MXPA02005644A
Application number: MXPA02005644A
Authority: MX
Inventors: Sven Ring
Original assignee: Jenapharm Gmbh
Priority date: 1999-12-08
Filing date: 2000-11-21
Publication date: 2002-12-13
Also published as: IL150082A; ZA200205362B; DK1235850T3; PT1235850E; DE19959696A1; EP1235850A1; AU1703801A; HUP0203655A3; IL150082A0; KR100468341B1; NO20022712D0; HUP0203655A2; USRE39862E1; CN1433425A; US6710039B1; BG106861A; BR0016737A; ATE275576T1; ES2226949T3; SI1235850T1

Abstract

La invencion se refiere a nuevos 14,15-ciclopropano-androstanos insaturados de formula general (I), a su produccion y a las composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos. Los compuestos de la formula (1) son compuestos de actividad gestagena y/o androgena.

Description

14, 15-CICLOPROPANO-ANDROSTANOS INSATURADOS, MÉTODO PARA SU PRODUCCIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se refiere a nuevos 14,15-ciclopropano-androstanos insaturados, a su producción y a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos . Los 14 , 15-ciclopropano-androstanos insaturados de la fórmula siguiente se describen en la solicitud alemana No. 198 27 523.4 ( PCT/DE99/01794 ) , la cual reivindica una posición temporal previa a la de la presente solicitud, pero que se publica después de haberla depositado. En la fórmula Ri es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi un grupo alquiloxi, aciloxi, ariloxi, aralquiloxi ó alquilariloxi, un radical -OCONHR9 ó OCOORg con Rg como un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, aralquilo ó alquilarilo con respectivamente 1-10 átomos de carbono, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alquilo, acilo, arilo, aralquilo, alquilarilo con respectivamente 1-10 átomos de carbono, un radical -(CH2)nCH2Y con n = 0, l ó 2 e Y como un átomo de flúor, cloro, bromo ó yodo, un grupo ciano, azido o rodanuro, un radical -ORio ó SRio, con R10 como un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, aralquilo ó alquilarilo con respectivamente 1-10 átomos de carbono, ó un radical acilo CORg con R9 como un radical alquilo, arilo, aralquilo ó alquilarilo con respectivamente 1-10 átomos de carbono, un radical acilo ORg con Rg como un átomo un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, aralquilo ó alquilarilo con respectivamente 1-10 átomos de carbono, un radical - (CH2) m-CH=CH (CH2) n-Rs con m = 0, 1, 2 ó 3 y n = 0, 1 ó 2 y R8 como un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, aralquilo ó alquilarilo con respectivamente 1-10 átomos de carbono, ó un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi ó un grupo aciloxi con respectivamente 1-10 átomos de carbono, un radical - (CH2 ) 0C=CRn con o = 0, 1 ó 2 y Ru como un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro, bromo ó yodo, un radical alquilo, arilo, aralquilo ó alquilarilo o acilo con respectivamente 1-10 átomos de carbono, Ri y R2 independientemente uno de otro representan un grupo ceto, metileno, difluormetileno, puede existir un doble enlace entre C-6 y C-7, entre C-14 y C-15 se encuentra un grupo a- ó ß-ciclopropano X con X como un grupo CZ2 con Z como un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, R3 y R4 representan independientemente uno de otro representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en posición a ó ß con 1-10 átomos de carbono, R5 representa un grupo alquilo con 1-3 átomos de carbono. Por el documento EP 0 768 316 Al se conocen esteroides con un grupo 14 , 15-metileno que tienen actividad de progesterona y, por consiguiente, en combinación con un mínimo de un estrógeno adecuado son adecuados para la contracepción hormonal y en la terapia climatérica de sustitución de hormonas (HRT según sus siglas en inglés), así como para el tratamiento de la endometriosis y de los tumores dependientes de gestágeno. Frente a este estado de la técnica la presente invención se funda en la trarea de proporcionar nuevos 14, 15-ciGlopropano-androstanos insaturados. Esta tarea se resuelve mediante los 14,15-ciclopropano-androstanos insaturados de la fórmula general (I) en donde Ri es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo-Ci-io/ alquiloxi-Cx-??, aciloxi-Ci-15, ariloxi-C4-15, aralquiloxi-C7-i5 ó un grupo alquil-C7-i5-ariloxi , R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo-Ci-10, alcilo-Ci-10, aciloxi-Ci-10, arilo-C6~i5/ aralquilo-C7-i5 ó alquil-C7-is-arilo, un radical -(CH2)nCH2Y con n = 0, 1 6 2 e Y como un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, como un seudohalógeno, en particular un grupo ciano, azido ó rodanuro, un radical - (CH2) m-CH=CH (CH2) P-Re, con m = 0, 1, 2 ó 3 y p = 0, l ó 2 y R6 como un átomo de hidrógeno, un radical alquilo-Ci-10, arilo-C6"i5í aralquilo- C7-15 ó alquil-C7-i5-arilo o un grupo hidroxilo, un grupo alquiloxi-Ci-10 ó un grupo aciloxi-Ci-10, un radical - (CH2) QC=CR7, con o = 0, 1 ó 2 y R7 como un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, cloro, bromo ó yodo, un radical alquilo-Ci-io, arilo-Ce-is, aralquilo-C7-15, alquil-Ci-10-arilo ó acilo-Ci-10, Ri y R2 representan juntos un grupo ceto, metileno, difluormetileno o, con la inclusión del C-17 forman un espirooxirano o un 2, 2-dimetill, 3-dioxolano, entre C-l y C-2 puede existir un doble enlace, entre C-14 y C-15 se encuentra un grupo a- ó ß-ciclopropano, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-Ci-10 en posición a ó ß, R representa un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, cloro o bromo, o un seudohalógeno, en particular un grupo rodanuro o azido o un grupo hidroxilo o perfluoralquilo, y R5 representa un grupo alquilo-Ci-4 , con la condición que de encontrarse en la posición 1,2 un doble enlace, R4 puede ser adicionalmente a los significados precedentes un átomo de hidrógeno, asi como sus sales farmacéuticamente tolerables. Sorprendentemente se descubrió que los 14,15-ciclopropano-androstanos insaturados de fórmula general (I) de conformidad con la invención son compuestos con actividad gestágena y/o andrógena. En el sentido de la invención las sales farmacéuticamente tolerables son las sales alcalinas o alcalinotérreas , en particular las sales de sodio, potasio o amonio. Estas sales se pueden producir mediante técnicas y métodos normales bien conocidos en el estado de la técnica . Por "grupo alquilo-Ci-4 respectivamente Ci-io" se entiende en el sentido de la presente invención un radical alquilo ramificado o de cadena recta con 1 a 4, respectivamente 1 a 10 átomos de carbono. Como ejemplos se mencionan un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo ó ter-butilo, n-pentilo, i-pentilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2, 2-dimetilbutilo ó 2 , 3-dimetilbutilo . Por el concepto de "grupo alquiloxi-Ci-10" se entiende en el sentido de la presente solicitud un grupo cíclico ó acíclico cuto radical alquilo comprende 1 a 10 átomos de carbono, siendo que por "grupo cíclico" también se entiende un grupo heterocíclico que puede comprender uno o dos heteroátomos en el anillo, los cuales se pueden seleccionar de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Son ejemplos un grupo metoxi, un grupo etoxi o in grupo n- ó iso-propoxi, un grupo iso- ó ter-butoxi, un grupo ( 1 ' -metoxi ) -ciclopentoxi respectivamente tetrahidropiraniloxi . Por el concepto de "grupo acilo respectivamente aciloxi-Ci-io respectivamente C1-15" se entiende en el sentido de la presente solicitud un radical con 1 a 10, respectivamente 1 a 15 átomos de carbono de los ácidos alcanocarboxilicos de cadena recta o ramificada como, por ejemplo, del ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butanóico, ácido iso-butanóico, ácido heptanóico ó ácido undecanoico. Por el concepto de "grupo arilo-Ce-is" se entiende en el sentido de la presente solicitud un radical arilo sustituido o insustituido con 6 a 15 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido, como un grupo halogenofenilo o un grupo nitrofenilo, ó un grupo naftilo. Por el concepto de "grupo ariloxi-C4-is" se entiende en el sentido de la presente solicitud un radical carbociclico ó heterociclico con 4 a 15 átomos de carbono. Los ejemplos son un grupo benzoiloxi, un grupo 1- ó 2-naftiniloxi, un grupo 2- ó 3-furaniloxi, un grupo 2- ó 3-tieniloxi, un grupo 2-, 3- ó 4-piridiniloxi . Por el concepto de "grupo alquilarilo-C7-i5 se entiende en el sentido de la presente solicitud un radical arilo sustituido con un radical alquilo, que juntos comprenden 7 a 15 átomos de carbono, siendo que el radical arilo puede portar otros sustitutos como, por ejemplo, un átomo de halógeno. Los ejemplos son un grupo toluenilo (grupo metilfenilo) , un grupo halogenotoluenilo, un grupo etilfenilo, un grupo dimetilfenilo o un grupo trimetilfenilo. Por el concepto "grupo alquil-C7-i5-ariloxi" se entiende en el sentido de la presente solicitud un "grupo aralquilo-C-7-15" alargado con un átomo de oxigeno como, por ejemplo, un grupo 3- respectivamente 4-metilfeniloxi . Por el concepto de "grupo aralquilo-C7-i5" se entiende en el sentido de la presente solicitud un radical alquilo sustituido con un radical arilo, los cuales juntos tienen 7 a 15 átomos de carbono, siendo que el radical arilo puede portar otros sustitutos como, por ejemplo, un átomo de halógeno. Los ejemplos son un grupo bencilo libre o con sustitución aromática, como, por ejemplo, un grupo bencilo o un grupo halogenobencilo. Por el concepto de "grupo aralquiloxi-C7-i$" se entiende en el sentido de la presente solicitud un "grupo aralquilo-C7-i5" alargado con un átomo de oxigeno, como, por ejemplo, un grupo benciloxi. Por el concepto de "halógeno" se entiende dentro del marco de la presente invención un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Por el concepto de "seudohalógeno" se entiende en el sentido de la presente solicitud un grupo cianato, rodanuro, ciano o azido.

Por el concepto de "radical perfluoralquilo" se entiende en el sentido de la presente solicitud un radical perfluoralquilo ramificado o de cadena recta con 1 a 3 átomos de carbono, siendo que los ejemplos son un grupo trifluormetilo, pentafluoretilo, heptafluor-n-propilo o heptafluor-iso-propilo . Ri preferiblemente significa un grupo hidróxi ó acilóxi, en particular un grupo hidroxi, un grupo formiloxi, un grupo acetiloxi, un grupo propioniloxi, un grupo n-butiriloxi, un grupo iso-butiriloxi, un grupo heptaniloxi o un grupo undecaniloxi . Si R2 significa un radical -(CH2)nCH2Y, n preferiblemente es igual a 1 e Y representa preferiblemente un átomo de flúor, un grupo ciano o rodanuro. Si R2 significa un radical - (CH2) m-CH=CH (CH2) P-R6, m preferiblemente es igual a 1 y R6 representa preferiblemente un grupo metilo ó etilo, ó un grupo metoxi ó etoxi. Si R2 significa, un radical - (CH2) QC=CR7, o preferiblemente es igual a 1 y R7 representa preferiblemente un átomo de flúor o un grupo metilo ó etilo. Se prefiere particularmente que R2 signifique un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-Ci- 6 , en particular un grupo metilo ó etilo.

R3 significa preferiblemente un radical alquilo-Cx-4, de manera particularmente preferida un grupo metilo. R4 significa preferiblemente un átomo de flúor, cloro o bromo, ó un grupo trifluormetilo o hidroxi. R5 significa preferiblemente un grupo metilo ó etilo . Se prefieren ante todo los compuestos siguientes: 1) 4-clor-17p-hidroxi-14a, 15a-metilen-androst-4-en-3-ona, 2) 4-clor-17a-hidroxi-14a, 15a-metilen-androst-4-en-3-ona, 3) 4-clor-17p-hidroxi-14p, 15p-metilen-androst-4-en-3-ona, 4) 4-clor-17a-hidroxi-14p, 15p-metilen-androst-4-en-3-ona, 5) 4-brom-17p-hidroxi-14a, 15cc-metilen-androst-4-en-3-ona, 6) 4-brom-17a-hidroxi-14oc, 15a-me'tilen-ándrost-4-en-3-ona, 7 ) 4-brom-17p-hidroxi-14P, 15p-metilen-androst-4-en-3-ona, 8) 4-brom-17a-hidroxi-14p, 15p-metilen-androst-4-en-3-ona, 9) 4-flúor-17p-hidroxi-14a, 15a-metilen-androst-4-en-3- ona, 10) 4-flúor-17a-hidroxi-14a, 15a-metilen-androst-4-en-3- ona, 11) 4-flúor-17p-hidroxi-14p, 15p-metilen-androst-4-en-3- ona, 12) 4-flúor-17a-hidroxi-14p, 15p-metilen-androst-4-en-3- ona, 13) 4, 17p-dihidroxi-14a, 15a-metilen-androst-4-en-3-ona, 14) , 17a-dihidroxi-14a, 15a-metilen-androst-4-en-3-ona, 15) 4, 17p-dihidroxi-14p, 15p-metilen-androst-4-en-3-ona, 16) 4, 17oc-dihidroxi-14p, 15p-metilen-androst-4-en-3-ona, 17 ) 4-trifluormetil-17p-hidroxi-14a, 15a-metilen-androst-4- en-3-ona, 18 ) 4-trifluormetil-17a-hidroxi-14a, 15a-metilen-androst-4- en-3-ona, 19) 4-trifluormetil-17p-hidroxi-14p, 15p-metilen-androst-4- en-3-ona, 20) 4-trifluormetil-17a-hidroxi-14p, 15 -metilen-androst-4- en-3-ona, 21) 17p-hidroxi-14a, 15a-metilen-androsta-l, 4-dien-3-ona, 22) 17a-hidroxi-14cc, 15a-metilen-androsta-1 , 4-dien-3-ona, 23) 17p-hidroxi-14a, 15a-metilen-androsta-l , 4-dien-3-ona, 24) 17p-hidroxi-14p, 15p-metilen-androsta-l , 4-dien-3-ona, 25) 17a-hidroxi-14p, 15p-metilen-androsta-l , 4-dien-3-ona, 26) 4-clor-17a-hidroxi-14a, 15a-metilen-androsta-l, 4-dien- 3-ona, 27) 4-clor-17p-hidroxi-14a, 15a-metilen-androsta-l , 4-dien- 3-ona, 28) 4-clor-17p-hidroxi-14p, 15p-metilen-androsta-l , 4-dien- 3-ona, y 29) 4-clor-17a-hidroxi-14p, 15p-metilen-androsta-l, 4-dien- 3-ona . Los compuestos de conformidad con la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden producir procediendo de manera que en los compuestos de fórmula general (II) en que Ri, R2, R3 y R5 tienen el significado anteriormente indicado y entre C-14 y C-15 se encuentra un grupo a- ó ß-ciclopropano, el. doble enlace 4,5 se torna epóxido con peróxido de hidrógeno bajo condiciones alcalinas, y la mezcla epóxida resultante se trata en un solvente adecuado con ácidos de fórmula general HR8, siendo que Re puede ser un átomo de halógeno o un seudohalógeno. Además también es posible producir los compuestos de 4-bromo correspondientes mediante la adición de bromo por medio de bromo, N-bromosuccinimida ó N-bromoacetamida a compuestos de fórmula general (II) en ácido acético/éter en presencia de un agente de aceptación de protones como, por ejemplo, colidina (X.S. Fei y colaboradores, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998, 1139-1142).

Los compuestos 4-hidroxi se obtienen mediante la reacción de la mezcla epóxida precedentemente mencionada con cantidades catalíticas de ácido mineral como, por ejemplo, ácido, sulfúrico (P.S. Furth y colaboradores, J. Enzyme Inhibition, 1990, vol. 4, 131-135) . Los compuestos de fórmula general (I) con un doble enlace adicional en posición 1,2 se pueden obtener fácilmente por medio de métodos conocidos por el experto, como, por ejemplo, dehidrogenación del sistema 4-en-3-ona mediante 2, 3-diclor-5, ß-dicianobenzoquinona en un solvente adecuado como, por ejemplo, dioxano, tolueno o ter-butanol. Los compuestos trifluormetilo de fórmula general (I) se pueden obtener mediante la reacción de los compuestos de 4-bromo de la fórmula general (I) precedentemente especificados, con metiléster del ácido 2 , 2-difluor-2- ( fluorsulfonil ) -acético en dimetilformamida en presencia de CuJ (X.S. Fei y colaboradores, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998, 1139-1142). Los compuestos de partida de la fórmula (II) se pueden producir según métodos conocidos, respectivamente según los métodos descritos en la solicitud alemana con número de solicitud 198 27 523.4 (PCT/DE99/01794) . En el derecho de protección mencionado también se describe la introducción de los radicales Ri, R2, R3 y Rs reivindicados en este documento, los cuales en aquel están presentes de manera análoga. También son objeto de la presente invención las composiciones farmacéuticas de uso oral, rectal, subcutáneo, intravenoso ó intramuscular que contienen como principio activo al menos un compuesto de fórmula general (I) y/o sus sales de adición de ácido en combinación con los excipientes y diluyentes usuales. Las preparaciones farmacéuticas de la invención se producen de acuerdo al tipo de aplicación deseado, en una dosificación adecuada y de manera en si conocida con los excipientes y/o diluyentes sólidos y líquidos usuales y los coadyuvantes generalmente utilizados. En una forma de administración oral preferida se preparan preferiblemente tabletas, tabletas con película, grageas, cápsulas, pildoras, polvos, soluciones o suspensiones, también en forma de depósito. Adicionalmente se deben tener en cuenta formas medicamentosas parenterales , como son las soluciones inyectables, pero en todo caso también supositorios. Las formas medicamentosas como tabletas se pueden obtener, por ejemplo, mezclando el principio activo con coadyuvantes conocidos como dextrosa, azúcar, sorbítol, manitol, polivinilpirrolidona, agentes de disgregación, como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes, como almidón o gelatina, lubricantes, como estearato de magnesio o talco, y/o medios que pueden obtener un efecto de depósito, como carboxilpolimetileno, carboximetilcelulosa, acetatoftalato de celulosa o acetato de polivinilo. Las tabletas también pueden estar constituidas por varias capas . De manera análoga también es posible preparar grageas mediante el revestimiento de núcleos producidos de manera análoga a las tabletas, con medios comúnmente utilizados en recubrimientos de grageas, por ejemplo, polivinilpirrolidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio ó azúcar. La envoltura de la gragea también puede estar constituida por varias capas, siendo que se usan los coadyuvantes precedentemente mencionados. Para mejorar el sabor las soluciones o suspensiones con el principio activo de conformidad con la invención se pueden mezclar con sustancias como sacarina, ciclamato ó azúcar y/o sustancias aromáticas como vainillina o extracto de naranja. Se pueden mezclar además con agentes auxiliares de la suspensión, como carboximetilcelulosa de sodio o agentes de conservación, como ácido p-hidroxibenzóico . * La preparación de las cápsulas se puede llevar a cabo mezclando la sustancia medicinal con excipientes, como lactosa o sorbitol, que posteriormente se introducen en cápsulas .

La producción de los supositorios preferiblemente se lleva a cabo mezclando el principio activo con excipientes adecuados, como grasas neutras o polietileno-glicoles o sus derivados. En el caso de las formas de preparación farmacéuticas se puede tratar además de formas de preparación percutáneas, por ejemplo sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS por sus siglas en inglés) o geles, aerosoles o ungüentos, o de formas de preparación intranasal, como aerosoles nasales o gotas nasales. Los 14 , 15-ciclopropano-androstanos insaturados de la fórmula general ( 1 ) según la invención son. compuestos con actividad hormonal (gestágena y/o andrógena) . Asi, por ejemplo, el compuesto de fórmula general ( I ) en el que Ri representa un grupo hidroxilo, í y R3 un átomo de hidrógeno, R5 un grupo metilo y X un grupo CH2, y el anillo 1 , 15-ciclopropano tiene posición a , es decir, la 4-cloro-17 p-hidroxi- 14a, 15a-metilen-androst-4-en- 3-ona, es un andrógeno . En tanto que la sustancia 4-cloro- 17p-hidroxi- 14a , 15a-metilen-androst-4-en-3-ona liga con 42 ± 3 % al receptor 'de andrógeno de la próstata de la rata (sustancia de referencia: 17p-hidroxi- 17cc-metil-estra- , 9 , ll-trien-3-ona; R 1881) , prácticamente no existe liga al receptor de progesterona del útero del conejo (sustancia de referencia: progesterona) . En la prueba de Hershberger se pudo comprobar una clara actividad andrógena, en cambio la actividad gestágena apenas y existe en la prueba de conservación de la gravidez. Los resultados de las pruebas le abren a los compuestos de fórmula general (I) de conformidad con la invención múltiples posibilidades para el control de la fertilidad en el hombre, la terapia de sustitución de hormonas (HRT por sus siglas en inglés) en el hombre y la mujer o el tratamiento de enfermedades dependientes de las hormonas en el hombre y la mujer, como, por ejemplo, endometriosis, carcinoma mamario o hipogonadismo . Los ejemplos siguientes sirven para explicar con más detalle la presente invención, y no la deben limitar. Ejemplos Ejemplo 1 17p-hidroxi-4 , 5-epoxi-14a, 15a-metilen-androstan-3-ona Preparación de los 4,5-epóxidos Se disuelven 2 g de 17 ~hidroxi-14a, 15ot-metilen-androst-4-en-3-ona en 80 mi de metanol, y a 0°C se mezclan con 26 mi de una solución de peróxido de hidrógeno (al 35%). Con agitación se adicionan 5.2 mi de una solución de hidróxido de sodio al 10%, y se agita durante 30 horas a 0°C. La solución de la reacción se mezcla con 50 mi de diclorometano y 25 mi de agua, y la fase orgánica se separa. Se lava con una solución semiconcentrada de tiosulfato, se seca y se concentra a sequedad. El residuo que se obtiene consta de una mezcla de epóxidos 4a, 5a respectivamente 4ß,5ß, y sin mayor purificación se usa en la etapa de procesamiento siguiente. Ejemplo 2 17a-hidroxi- , 5-epoxi-14a, 15a-metilen-androstan-3-ona El compuesto precedentemente mencionado se puede obtener de manera análoga al ejemplo 1 a partir de 17a-hidroxi-14a, 15a-metilen-androst-4-en-3-ona . Ejemplo 3 4-cloro-17p-hidroxi-14a, 15a-metilen-androst-4-en-3-ona Se disuelven 1.5 g de 17p-hidroxi-4 , 5-epoxi-14a, 15a-metilen-androstan-3-ona en 150 mi de acetona, y a 0°C se mezclan con 5.5 mi de ácido clorhídrico concentrado. Después de 24 horas a 0°C se neutraliza con solución de sosa y la acetona se extrae por succión. El residuo se extrae con diclorometano . Los extractos orgánicos se secan y concentran. Después de la cristalización con etanol se obtiene 4-cloro-17p-hidroxi-14a, 15a-metilen-androst-4-en-3-ona . R N XH: 0.12 (1H, dd, J = 5,5, 3,3 Hz, puente CH2), 0.22 (1H, dd, J = 8,2, 5,5 Hz, puente CH2) , 0.99 (3H, s, H-18), 1.30 (3H, s, H-19) , 3.49 (1H, dd, J = 9,3, 7,1 Hz, H-17) .

Ejemplo 4 4-cloro-17oc-hidroxi-14a, 15a-metilen-androst-4-en-3-ona Se hace reaccionar la 17cc-hidroxi-14a, 15a-metilen-androst-4-en-3-ona de manera análoga al ejemplo 3. RMN XH: 0.32 (1H, dd, J = 7,7, 4,9 Hz, puente CH2), 0.72 (1H, dd, J = 4,4, 3,3 Hz, puente CH2) , 0.99 (3H, s, H-18), 1.29 (3H, s, H-19) , 3.80 (1H, d, J = 6,0 Hz, H- 17) . Ejemplo 5 4, 17p-dihidroxi-14oc, 15a-metilen-androst-4-en-3-ona Se disuelven 3.5 g de mezcla epóxida, 17ß-hidroxi-4 , 5-epoxi-14a, 15cc-metilen-androstan-3-ona (etapa 1) en 50 mi de ácido acético que contiene 2% en volumen de ácido sulfúrico concentrado. La solución se deja reposar durante 3 días a 10°C. Después de esto se mezcla con 200 mi de acetato de etilo y se neutraliza con solución de sosa. La fase orgánica se seca y se concentra. El residuo se disuelve en 100 mi de metanol, se mezcla con 4 g de hidróxido de potasio y se calienta 1 hora a reflujo. Se permite enfriar, se neutraliza con ácido acético al 50% , se vierte en 1 1 de agua y los cristales se separan por succión. < Se obtiene , 17p-dihidroxi-14cc, 15a-metilen-androst-4-en-3-ona . RMN 0.13 (1H, dd, J = 5,6, 3,2 Hz, puente CH2), 0.24 (1H, dd, J = 8,3, 5,6 Hz, puente CH2) , 0.99 (3H, s, H-18), 1.30 (3H, s, H-19) , 3.50 (1H, dd, J = 9,4,· 6,8 Hz, H-17) , 6, 10 (1H, s, OH) . Ejemplo 6 4-bromo-17p-hidroxi-14a, 15a-metilen-androst-4-en-3-ona El compuesto diana se produce de manera análoga a la de la producción de 4-cloro-17p-hidroxi-14a, 15a-metilen-androst-4-en-3-ona, siendo que en lugar de ácido clorhídrico se usa ácido bromhídrico al 48%. RMN XH: 0.12 (1H, dd, J = 5,5, 3,3 Hz, puente CH2), 0.21 (1H, dd, J = 8,4, 5,4 Hz, puente CH2) , 1.00 (3H, s, H-18), 1.33 (3H, s, H-19), 3.49 (1H, dd, J = 9,3, 7,1 Hz, H-17) . Ejemplo 7 4-trifluormetil-17p-hidroxi-14cc, 15oc-metilen-androst-4-en-3- ona 1.5 g de 4-bromo-17p-hidroxi-14a, 15ot-metilen-androst-4-en-3-ona se disuelven en 180 mi de dimetilformamida y se agitan durante 12 horas a 75°C con 1 g de Cul y 2.8 mi de metiléster del ácido 2 , 2-difluor-2-( fluorsulfonil ) -acético . Después del acondicionamiento y la purificación cromatográfica se obtiene 4-trifluormetil-17p~ hidroxi-14a, 15a-metilen-androst-4-en-3-ona . RMN XH: 0.14 (1H, dd, J = 5,5, 3,0 Hz, puente CH2) , 0.25 (1H, dd, J = 8,2, 5,8 Hz, puente CH2) , 1.00 (3H, s, H-18), 1.32 (3H, s, H-19), 3.51 (1H, m, H-17).

RMN F: -55.3 (3F, s 4-F3C) . Ejemplo 8 17 p-hidroxi-14a, 15a-metilen-androsta-l, 4-dien-3-ona 4 g de 17p-hidroxi-14a, 15a-metilen-androst-4-en-3-ona se agitan durante 6 días a 85°C en 160 mi de tolueno con 3.2 g de 2 , 3-diclor-5, 6-dicianobenzoquinona . Se separa por succión del precipitado, se lava con poco tolueno y el filtrado se concentra a sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía, y se obtiene 17p-hidroxi-14a, 15a-metilen-androsta-1 , 4-dien-3-ona . RMN 1H: 0.13 (1H, dd, J = 5, 6, 3,2 Hz, puente" CH2), 0.24 (1H, dd, J = 8,3, 5,6 Hz, puente CH2), 0.98 (3H, s, H-18), 1.35 (3H, s, H-19) , 3.50 (1H, m, H-17), 6.06 (1H, m, H-4); 6.22 (1H, dd, J = 12,09; 1.65 Hz, H{2}), 7.04 (1H, d, J = 9.9 Hz, H-l) . Ejemplo 9 4-cloro-17p-hidroxi-14a, 15a-metilen-androsta-l , 4-dien-3-ona Se produce de manera análoga al ejemplo 6 a partir de 4-cloro-17p-hidroxi-14a, 15a-metilen-androst-4-en-3-ona. RMN XH: 0.13 (1H, dd, J = 5,6, 3,2 Hz, puente CH2), 0.24 (1H, dd, J = 8,3, 5,6 Hz, puente CH2), 0.98 (3H, s, H-18), 1.35 (3H, s, H-19), 3.50 (1H, m, H-17), 6.22 (1H, dd, J = 12,09; 1.65 Hz, H{2}), 7.04 (1H, d, J = 9.9 Hz, H-1).

Claims

REIVINDICACIONES 1. 1 , 15-ciclopropano-androstanos insaturados fórmula general I caracterizados porque Ri es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo-Ci-io, alquiloxi-Ci-io, aciloxi-Ci-15, ariloxi-C4-i5, aralquiloxi-C7-i5 ó un grupo alquil-C-7-15-ariloxi, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo-Ci-io, alcilo-Ci-10 , aciloxi-Ci-i0, arilo-C6~i5, aralquilo-C7-i5 ó alquil-C7-i5-arilo, un radical -(CH2)nCH2Y con n = 0, l ó 2 e Y como un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, como un seudohalógeno, en particular un grupo ciano, azido ó rodanuro, un radical - (CH2) m-CH=CH (CH2) P-R6, con m = 0, 1, 2 ó 3 y p = 0, l ó 2 y R6 como un átomo de hidrógeno, un radical alquilo-Ci-io, arilo-C6~i5i aralquilo-C7-15 ó alquil-C7-i5-arilo o un grupo hidroxilo, un grupo alquiloxi-Ci-10 ó un grupo aciloxi-Ci-10, un radical - (CH2) QC=CR7, con o = 0, l ó 2 y R7 como un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, cloro, bromo ó yodo, un radical alquilo-Ci-10, arilo-C6-is, aralquilo-C7-i5, alquil-Ci-10-arilo ó acilo-Ci-10, Ri y R2 representan juntos un grupo ceto, metileno, difluormetileno o, con la inclusión del C-17 forman un espirooxirano o un 2 , 2-dimetill , 3-dioxolano, entre C-1 y C-2 puede existir un doble enlace, entre C-14 y C-15 se encuentra un grupo - ó ß-ciclopropano, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-Ci-10 en posición a ó ß, R representa un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, cloro o bromo, o un seudohalógeno, en particular un grupo rodanuro o azido o un grupo hidroxilo o perfluoralquilo, y R5 representa un grupo alquilo-Ci-4, con la condición que de encontrarse en la posición 1,2 un doble enlace, R4 puede ser adicionalmente a los significados precedentes un átomo de hidrógeno, asi como sus sales farmacéuticamente tolerables.
2. Compuestos según la reivindicación 1 , caracterizados en que Ri representa un grupo hidróxi ó acilóxi, en particular un un grupo formiloxi, un grupo acetiloxi, un grupo propioniloxi, un grupo butiriloxi, un grupo iso-butiriloxi, un grupo heptaniloxi o un grupo undecaniloxi.'
3 . Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados en que R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, en .particular un grupo metilo ó etilo.
4 . Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3 , caracterizados en que R3 es un grupo metilo.
5 . Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4 , caracterizados en que R4 representa un átomo de flúor, cloro o bromo, o un grupo trifluormetilo o hidroxi.
6. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5 , caracterizados en que R5 representa un grupo metilo ó etilo.
7 . Compuestos según la reivindicación 1 , a saber 1 ) 4-clor- 17p-hidroxi- 14a, 15a-metilen-androst-4-en-3-ona, 2) 4-clor- 17a-hidroxi- 14ct, 15oc-metilen-androst-4-en-3-ona, 3 ) 4-clor-17 p-hidroxi-14p , 15p-metilen-androst-4-en-3-ona, 4 ) 4-clor-17oc-hidroxi-14P , 15p-metilen-androst-4-en-3-ona, 5 ) 4-brom-17p-hidroxi- 14a, 15ct-metilen-androst-4-en-3-ona, 6 ) 4-brom- 17cc-hidroxi- 14a, 15oc-metilen-androst-4-en- 3-ona, 7 ) 4-brom-17p-hidroxi-14P, 15p-metilen-androst-4-en-3-ona 8) 4-brom-17a-hidroxi-14p, 15p-metilen-androst-4-en-3-ona 9) 4-flúor-17p-hidroxi-14a, 15a-metilen-androst-4-en-3- ona, 10) 4-flúor-17a-hidroxi-14a, 15a-metilen-androst-4-en-3- ona, 11) 4-flúor-17p-hidroxi-14p, 15p-metilen-androst-4-en-3- ona, 12) 4-flúor-17a-hidroxi-14p, 15p-metilen-androst-4-en-3- ona, 13) 4, 17p-dihidroxi-14a, 15a-metilen-androst-4-en-3-ona, 14) 4, 17a-dihidroxi-14a, 15a-metilen-androst-4-en-3-ona, 15) 4, 17p-dihidroxi-14p, 15p-metilen-androst-4-en-3-ona, 16) 4 , 17 -dihidroxi-14p, 15p-metilen-androst-4-en-3-ona, 17 ) 4-trifluormetil-17p-hidroxi-14a, 15a-metilen-androst-4 en-3-ona, 18) 4-trifluormetil-17a-hidroxi-14a, 15a-metilen-androst-4 en-3-ona, 19) 4-trifluorraetil-17p-hidroxi-14P, 15p-metilen-androst-4 en-3-ona, 20) 4-tr«ifluormetil-17 -hidroxi-14p, 15p-metilen-androst-4 en-3-ona, 21 ) 17 -hidroxi-14oc, 15a-metilen-androsta-l , 4-dien-3-ona, 22) 17oc-hidroxi-14a, 15a-metilen-androsta-1 , 4-dien-3-ona, 23) 17p-hidroxi-14a, 15a-metilen-androsta-l , 4-dien-3-ona, 2 ) 17p-hidroxi-14p, 15p-metilen-androsta-l , 4-dien-3-ona, 25) 17a-hidroxi-14p, 15p-metilen-androsta-1 , 4-dien-3-ona, 26) 4-clor-17a-hidroxi-14a, 15a-metilen-androsta-l, -dien- 3-ona, 27 ) 4-clor-17p-hidroxi-14a, 15 -metilen-androsta-l , 4-dien- 3-ona, 28) 4-clor-17p-hidroxi-14p, 15p-metilen-androsta-l, -dien- 3-ona, y 29) 4-clor-17a-hidroxi-14p, 15p-metilen-androsta-l, 4-dien- 3-ona .
8. Método para la producción de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque en compuestos de fórmula general (II) en que Rx«, R2, R3 y R5 tienen el significado especificado en la reivindicación 1, y entre C-14 y C-15 se encuentra un grupo a- ó p-ciclopropano, el doble enlace 4,5 se torna epóxido con peróxido de hidrógeno bajo condiciones alcalinas, la mezcla epóxida resultante se trata en un solvente adecuado con ácidos de fórmula general HR8, siendo que R8 puede ser un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, cloro o bromo, o un seudohalógeno, en particular un grupo rodanuro ó azido, o se hace reaccionar con cantidades catalíticas de ácido mineral, y los compuestos de 4-bromo de fórmula general (I) que se obtienen se hacen reaccionar opcionalmente con metiléster del ácido 2, 2-difluor-2 (fluorsulfonil) acético.
9. Composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 7, opcionalmente en combinación con coadyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
10. Uso de los compuestos de fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 7, para el control de la fertilidad en el hombre, la terapia de sustitución de hormonas en el hombre y la mujer, o el tratamiento de enfermedades dependientes de las hormonas en el hombre y la mujer, como, por ejemplo, endometriosis, carcinoma mamario o hipogonadismo .
11. Compuestos de fórmula general (I) según una de las vreivindicaciones 1 a 7, para ser usados como principios activos terapéuticos.