MXPA02005378A - Uso de antagonistas beta-adrenoceptores para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de trastornos de la retina exterior. - Google Patents
Uso de antagonistas beta-adrenoceptores para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de trastornos de la retina exterior.Info
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Abstract
La invencion se refiere al uso de antagonista beta-adrenoceptores para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de trastornos de la retina exterior.
Description
USO DE ANTAGONISTAS BETA-ADRENOCEPTORES PARA LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DE LA RETINA EXTERIOR
Esta invención se refiere al uso de antagonistas ß-adrenoceptores, como betaxolol, para el tratamiento de trastornos de la retina exterior.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Hasta la fecha se han mapeado o clonado más de 100 genes que podrían estar asociados con la degeneración retiniana. La patogénesis de las enfermedades degenerativas retinianas, tales como la degeneración macular relacionada con la edad (ARMD) y la retinitis pigmentosa (RP), se ha diversificado y se puede accionar por factores ambientales en aquellos que estén genéticamente predispuestos. Uno de dichos factores ambientales, la exposición a la luz, ha sido identificado como un factor que contribuye a la progresión de los trastornos degenerativos tales como ARMD (Young, Survey of Ophthalmology, 1988, Vol. 32:252:269). Se ha demostrado que el estrés foto-oxidativo que lleva al daño por la luz en las células retinianas, es un modelo útil para estudiar las enfermedades degenerativas retinianas debido a las siguientes razones: el daño es principalmente a los fotorreceptores y al epitelio del pigmento retiniano (RPE) de la retina exterior (Noell, et al., Investigative Ophtahlmology & Visual Science. 1966. Vol. 5:450-472; Bressler, et al., Survey of Ophthalmology, 1988, Vol. 32375-413: Curdo, et al., Investigative Ophtahlmology & Visual Science. 1996. Vol 37:1236-1249); son un mecanismo común de la muerte celular, apoptosis (Ge-Zhi, et al., Transactions of the American Ophthalmology Sociery. 1996. Vol. 94:411-430; Abler, et al., Research Communications in Molecular Pathology and Pharmacology, 1996, Vol. 92: 177-189); la luz ha sido implicada como un factor de riesgo ambiental para la progresión de ARMD y RP (Taylor, et al., Archives of Ophthalmology, 1992, Vol. 110:99-104; Naash, et al., Investigative Ophtahlmology & Visual Science. 1996. Vol 37:775-782); y las intervenciones terapéuticas que inhiben la lesión foto-oxidativa también han demostrado ser efectivas en modelos animales de enfermedad retiniana heredodegenerativa (LaVail, et al., Proceedings of the National Academy of Science, 1992, Vol. 89: 11249-11253; Fakforovich, et al., Natura, 1990, Vol. 347: 83-86). Se ha reportado que una cantidad de clases diferentes de compuestos, reducen al mínimo la lesión fótica retiniana en varios modelos animales, éstos incluyen: antioxidantes, tales como ascorbato (Organisciak, et al., Investigative Ophtahlmology & Visual Science. 1985. Vol. 26:1580-1588), dimetiltiourea (Organisciak, et al., Investigative Ophtahlmology & Visual Science. 1992, Vol. 33:1599-1609; Lam, et al.. Archives of Ophthalmology, 1990, Vol. 108:1751-1757), a-tocoferol (Kozaki, et al., Nippon Ganka Gakkai Zasshi, 1994, Vol. 98:948-954), y ß-caroteno (Rapp, et. Al., Current Eye Research, 1996, Vol. 15:219-223); antagonistas de calcio, tales como fiunaricina, (Li, et al., Experimental Eye Research, 1993, Vol. 56:71-78, Edward, et al., Archives of Ophthalmology, 1992, Vol. 109:554-622); factores del crecimiento, tales como el factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF), el factor nervioso derivado del cerebro (BDNF), el factor neurotrófico ciliar (CNTF), y la interleucina-1-ß (LaVail, et al., Proceedings of the National Academy of Science, 1992, Vol. 89: 11249-11253); glucocorticoides, tales como metilprednisolona (Larn, et al., Graefes Archives of Clinical & Experimental Ophthalmology, 1993. Vol.231 : 729-736), dexametasona (Fu, J. et al., Experimental Eye Research, 1992, Vol.54:583-594); NMDA-antagonistas, tales como eliprodil y MK-801 (Collier, et al., Investigative Ophtahlmology & Visual Science 1999, Vol. 40, pg. S159) y quelatadores de hierro, tales como desferrioxamina (Li, et ai., Current Eye Research^991, Vol.2:133-144). Los antagonistas ß-adrenérgicos oftálmicos, a los cuales también se les llama antagonistas ß-adrenoceptores o bloqueadores ß, están bien documentados como agentes para disminuir IOP para la terapia del glaucoma. Actualmente están aprobados muchos bloqueadores ß oftálmicos para utilizarse en todo el mundo. La mayoría de estos son bloqueadores ß no selectivos; el betaxoloi es un bloqueador ß cardioselectivo con la marca Betoptic® o Betoptic® S (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, Texas). Como un tratamiento potencial para el glaucoma y otras patologías de la retina interior, Osborne, et al. (Brain Research, 1997, Vol. 751 :113-123) han demostrado que el betaxoloi es neuroprotector en un modelo de lesión por isquemia/perfusión en rata. La isquemia/perfusión da como resultado una reducción de la amplitud de onda b de electrorretinogramo (ERG), una medida de la función de la retina interior, no el fotorreceptor o la función RPE. Este déficit de onda b de ERG fue protegido por el tratamiento con betaxolol. Consistente con la protección retiniana interior estuvo la conservación de colina-acetiltransferasa y la inmunorreactividad de calretinina en la capa plexiforme interior, y los cuerpos celulares en la capa de la célula del ganglio y en la capa nuclear interior, con el tratamiento de betaxolol. Estudios in vitro de Osborne, et al. también demostraron que el betaxolol puede prevenir la elevación del calcio intracelular inducida por cainato en las células retinianas de pollo, cambios parcialmente inhibidos en la inmunorreactividad de GABA en la retina interior de conejo después de la deprivación de glucosa-oxígeno, y previno parcialmente la liberación de lactato dehidrogenasa inducida por glutamato en cultivos corticales. Los antagonistas ß-adrenoceptores también han demostrado relajar la contracción inducida por KCI de la arteria ciliar porcina (Hester, et al, Survey of Ophthalmofogy, Vol. 38:s125-s134, 1994). Además, se ha demostrado que ciertos bloqueadores ß producen una vasorrelajación que no está relacionada con su acción bloqueadora ß-adrenérgica (Yu, et al., Vascular Risk Factors and Neuroprotection in Glaucoma, pp. 123-134, (Drance, S. ed.) Update, 1996; Hoste, et al., Current Eye Research, Vol. 13:483-487, 1994; y Bessho, et al., Japonesa Journal of Pharmacology, Vol. 55:351-358, 1991). Hay una evidencia experimental de que esto se debe a la capacidad de ciertos bloqueadores ß para actuar como bloqueadores del canal de calcio y de reducir la entrada de ion de calcio en las células basculares del músculo suave, en donde participa en la respuesta de contracción y reduce el diámetro del lumen del vaso sanguíneo, y reduce el flujo sanguíneo.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La figura 1 muestra la prevención de la retinopatía fótica mediante la administración sistémica de bloqueadores ß? selectivos, betaxolol y sus isómeros. La figura 2 muestra la prevención de la retinopatía fótica mediante la administración sistémica de bloqueador ß no selectivo, rimolol. La figura 3 compara la protección de la retina contra la retinopatía fótica con betaxolol y levobetaxolol después de la administración ocular tópica. La figura 4 muestra la preservación de la función retiniania en ratas transgénicas de rodopsina mutante P23H. La figura 5 muestra la regulación positiva de los niveles de ARNm del factor neurotrófico retiniano endógeno después de una sola administración del levobetaxolol comparado con otros agentes.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a antagonistas ß-adrenoceptores de los cuales se descubrió que son útiles en el tratamiento de trastornos de la retina exterior, en particular: ARMD; RP y otras formas de enfermedad retiniana heredodegenerativa; el desprendimiento retiniano y lágrimas; el fruncido macular; la isquemia que afecta a la retina externa; el daño asociado con la terapia con láser (rejilla, focal y panretiniana) incluyendo la terapia fotodinámica (PDT); trauma; retinopatía quirúrgica (translocación retiniana, cirugía subretiniana, o vitrectomía) o retinopatía yatrógena inducida por la luz; y la preservación de transplantes retiñíanos. Como se utiliza en la presente, la retina exterior incluye los fotorreceptores RPE, las células de Muller (siempre que sus procesos se extiendan a la retina exterior), y la capa plexiforme exterior. Los compuestos se formulan para el suministro ocular sistémico o local.
DESCRIPCION DETALLA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS
Los factores neurotróficos pueden ser potentes agentes neuroprotectores, pero como péptidos, son difíciles de proveer a la retina o al sistema nervioso central. Nosotros hemos demostrado que el betaxolol regula positivamente la expresión retiniana del ARNm de CNTF y bFGF, y esto puede evitar la muerte celular apoptótica inducida por la luz en la retina exterior. Encontramos que el tratamiento con betaxolol puede prevenir por completo la retinopatía inducida foto-oxida ti va, y reduce de manera significativa la pérdida de la función retiniana. Las ventajas de seguridad del compuesto lo hacen particularmente deseable, tanto para las terapias agudas como para las crónicas. Un agente así sería de utilidad en el tratamiento de varias enfermedades degenerativas retinianas externas. En nuestros paradigmas de daño por la luz, los antioxidantes fueron inefectivos (alfa-tocoferol) o marginalmente efectivos en dosis altas (ascorbato, análogos de vitamina E). De manera similar, algunos antagonistas de calcio (flunarizina, nicardipina) fueron moderadamente efectivos, mientras que otros (nifedipina, nimodipina, verapamil) no tuvieron ningún efecto en la prevención de los cambios funcionales o morfológicos inducidos por la luz. Sin embargo, se ha descubierto que los antagonistas ß-adrenoceptores son efectivos en estos paradigmas de daño por la luz, y por lo tanto son útiles para tratar los trastornos de la retina exterior. Los trastornos de la retina exterior abarcan las condiciones degenerativas agudas y crónicas inducidas ambientalmente (trauma, isquemia, estrés foto-oxidativo) de los fotorreceptores y las células RPE en individuos normales y genéticamente predispuestos. Éstas incluirían, pero no estarían limitadas a, ARMD, RP y otras formas de enfermedad retiniana heredodegenerativa, desprendimiento retiniano, lágrimas, fruncido macular, isquemia que afecta a la retina exterior, daño asociado con la terapia con láser (rejilla, focal y panretinal) incluyendo la terapia fotodinámica (PDT), térmica o crioterapia, trauma, retinopatía yatrógena quirúrgica (translocación retiniana, cirugía subretiniana o vitrectomía) o retinopatía yatrógena inducida por la luz, y la preservación de transplantes retiñíanos. La invención contempla el uso de cualquier antagonista ß-adrenoceptor, incluyendo sus isómeros y sales farmacéuticamente aceptables, para tratar los trastornos de la retina exterior. Los antagonistas ß-adrenoceptores preferidos también exhiben una actividad neurotrófica y pueden tener actividad antagonista de calcio. Los antagonistas ß-adrenoceptores representativos que son útiles de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no están limitados a: betaxolol (R o S o racémico), timolol, carteolol, levobunolol, metipranolol, befunolol, propranolol, metoprolol, atenolol, pendolol, y pinbutolol. El antagonista ß-adrenoceptor preferido es el betaxolol, y/o su isómero R o S. El isómero S también se conoce como levobetaxolol. En general, para las enfermedades degenerativas, los bloqueadores ß de esta invención se administran oralmente con dosis diarias de estos compuestos, que varían entre 0.001 y 500 miligramos. La dosis diaria total preferida varía entre 1 y 100 miligramos. La administración no oral, como por ejemplo intravitreal, tópica ocular, parche transdérmico, subdérmica, paren teral, intraocular, subconjuntiva, o inyección retrobulbar, yontoforesis o polímeros biodegradables de liberación lenta o liposomas, pueden requerir de un ajuste de la dosis diaria total necesaria, para proveer una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto. Los bloqueadores ß también se pueden suministrar en soluciones de irrigación ocular que se utilizan durante la cirugía, ver, por ejemplo, la patente de E.UA No. 4,443,432. Esta patente se incorpora en la presente como referencia. Las concentraciones deberán variar de 0.001 µ? a 100 µ?, de preferencia de 0.01 µ? a 5 µ?. Los bloqueadores ß se pueden incorporar en varios tipos de formulaciones oftálmicas para el suministro tópico en el ojo. Se pueden combinar con conservadores oftalmológicamente aceptables, agentes tensioactivos, incrementadores de la viscosidad, agentes gelificantes, incrementadores de penetración, reguladores de pH, cloruro de sodio y agua, para formar suspensiones o soluciones oftálmicas estériles, acuosas, o geles preformados, o geles formados in situ. Las formulaciones de solución oftálmica se pueden preparar disolviendo el compuesto en un regulador de pH acuoso, isotónico y fisiológicamente aceptable. Además, la solución oftálmica puede incluir un agente tensioactivo oftálogicamente aceptable para ayudar a disolver el compuesto. Las soluciones oftálmicas pueden contener un incrementador de viscosidad, como por ejemplo hidroximetilcelulosa, hidroetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, o similares, para mejorar la retención de la formulación en el saco conjuntiva!. Para preparar formulaciones en linimento oftálmico estéril, el ingrediente activo se combina con un conservador en un vehículo apropiado, como por ejemplo aceite mineral, lanolina líquida, o petrolato blanco. Las formulaciones oftálmicas en gel estériles se pueden preparar suspendiendo el ingrediente activo en una preparación con base hidrófilica de una combinación de, por ejemplo, carbopol-940, o similares, de acuerdo con las formulaciones publicadas para las preparaciones oftálmicas análogas; se pueden incorporar conservadores y agentes de tonicidad. Si la dosis es tópica, los bloqeuadores ß se formulan de preferencia como suspensiones o soluciones oftálmicas tópicas, con un pH de aproximadamente 4 a 8. Los bloqueadores ß estarán contenidos normalmente en estas formulaciones, en una cantidad de .001% a 5% en peso, pero de preferencia en una cantidad de .01 % a 2% en peso. Así, para la presentación tópica, de 1 a 2 gotas de estas formulaciones serían suministradas en la superficie del ojo de 1 a 4 veces al día, según la apreciación de un experto clínico. El bloqueador ß preferido, betaxoloi (o su isómero R o S), es biodisponible oralmente, demuestra una baja incidencia de efectos adversos en la administración, y cruza de manera efectiva la barrera sangre-cerebro indicando que se esperan concentraciones efectivas en el tejido objetivo, la retina. El betaxoloi se describe en la patente de E.U.A. Nos. 4,252,984 y 4,311,708, cuyos contenidos se incorporan en la presente como referencia. Los antagonistas ß-adrenoceptores fueron evaluados en nuestro paradigma de retinopatía inducida foto-oxidativa, un modelo de enfermedades degenerativas retinianas que pueden tener utilidad para identificar agentes para el tratamiento de RP y ARMD. Inesperadamente el betaxoloi y sus enantiómeros presentaron una marcada a potencia y eficacia como agentes neuroproptectores. Tanto el fotorreceptor como las células RPE fueron protegidos por completo de los cambios funcionales inducidos por la luz y de las lesiones morfológicas. El timolol también fue neuroprotector, pero resultó considerablemente menos potente. Una evaluación adicional del levobetaxolol en un modelo de rata transgénica que tiene una mutación de rodoxina, que es similar a un defecto observado en algunos pacientes humanos con enfermedad heredodegenerativa, proporcionó una significativa protección de la función retiniana.
EJEMPLO 1
Prevención de la retinopatía inducida foto-oxidativa por el betaxolol y sus enantiómeros
La retinopatía fótica es el resultado de la excitación excesiva del RPE y de la neurorretina, por la absorción de irradiación ultravioleta visible o casi visible. La severidad de la lesión depende de la longitud de onda, de la irradiación, de la duración de la exposición, de la especie, de la pigmentación ocular y de la edad. El daño puede ser el resultado de la peroxidación de membranas celulares, de la inactivación de enzimas mitocondríales tales como la citocromo oxidasa, y/o del calcio intracelular incrementado. El daño celular que resulta del estrés foto-oxidativo lleva a la muerte celular por apoptosis, (Shahinfar, et al., 1991, Current Eye Research, Vol. 10:47-59; Abler, et al., 1994, Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol.
35(Suppl):1517). La apoptosis inducida por el estrés oxidativo ha sido señalada como una causa de muchas patologías oculares, incluyendo, retinopatía yatrógena, degeneración macular, RP y otras formas de enfermedad heredodegenerativa, retinopatía isquémica, lágrimas retinianas, desprendimiento retiniano, glaucoma y neovascularización retiniana (Chang, et al., 1995, Archives of Ophthalmology, Vol. 113:880-886; Portera-Cailliau, et al., 1994, Proceedings of National Academy of Science (U.S.A), Vol. 91 :974-978; Buchi, E. R., 1992, Experimental Eye Research, Vol. 55:605-613; Quigley, et al., 1995, Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 36: 774-786). El daño retiniano inducido fótico se ha observado en ratones (Zigman, et al., 1975, Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 14:710-713), ratas (Noell, et al., 1966 Investigative Ophthalmology and Visual Science, Vol. 5:450-473; Kuwabara, et al., 1968, Archives of Ophthalmology, Vol. 79:69-78; la Vail, M. M., 1976, Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 15:64-70), conejos (Lawwill, T., 1973, Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 12:45-51 ), y ardillas (Cullier, et al., 1989; en La Vail et al., Inherited and Environmentally Induced Retinal Degenerations, Alan R. Liss, Inc., New York; Collier, et al., 1989, Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 30-631-637), primates no humanos (Tso, M. O. M., 1973, Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 12:17-34; Ham et al., 1980, Vision Research, Vol. 20:1105-1111 ; Sperling, et al., 1980, Vision Research, Vol. 20:1117-1125; Sykes, et al., 1981 , Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 20:425-434; Lawwill, T., 1982, Transactions of the American Ophthalmology Society, Vol. 80:517577), y el hombre (Marshall, et al., 1975, British Journal of Ophthalmology, Vol. 59:610-630; Green, et al., 1991 , American Journal of Ophthalmology, Vol. 112:520-27). En el hombre, la exposición crónica a la radiación ambiental también ha estado implicada como un factor de riesgo de ARMD (Young, R. W., 1988, Survey of Ophthalmology, Vol. 32:252-269; Taylor, et al., 1992, Archives of Ophthalmology, Vol. 110:99-104; Cruickshank, et al., 1993, Archives of Ophthalmology, Vol. 111:514-518).
Dosis sistémica El propósito del experimento 1 fue determinar si los antagonistas ß-adrenoceptores selectivos, en particular el betaxolol (racémico), el levobetaxolol (isómero S), y el betaxolol (isómero R) son neuroprotectoes y pueden rescatar a las células retjnianas de una retinopatía inducida foto-oxida tiva. El propósito del experimento 2 fue determinar la eficacia dependiente de la dosis del timolol, un potente bloqueador ß-?- y ß2 no selectivo, en este modelo de estrés foto-oxidativo. Fueron asignadas ratas macho Sprague Dawley aleatoriamente a grupos experimentales de fármaco o de vehículo. Las ratas recibieron tres inyecciones intraperítoneales (IP) de vehículo o de fármaco 48, 24, y 0 horas antes de una exposición de 6 horas a la luz, a una luz azul filtrada espectralmente (-220 fe). Las ratas de control fueron encerradas en su jaula bajo una exposición normal de luz cíclica. A las ratas de control no se les administró ninguna dosis de vehículo o de fármaco.
El ERG es una medida clínica no invasiva de la respuesta eléctrica del ojo a una chispa de luz. La onda a y la onda b son dos componentes del ERG que son el diagnóstico de la función retiniana. La onda a refleja la función de la retina exterior y es generada por las interacciones entre el fotorreceptor y el RPE, mientras que la onda b refleja la función de la retina interior, particularmente de las células on-bipolares. Aunque la retina interior no resulta dañada de manera significativa por la exposición a la luz, la onda b se deprime debido a la falta de entrada al fotorreceptor. Los cambios en la amplitud o la latencia de la onda a son el diagnóstico de patología de la retina exterior. El ERG se registró después de un período de recuperación de 5 días en ratas anestesiadas adaptadas a la oscuridad (ketamine-HCI 75 mg/Kg; xilazine, 6 mg/Kg). La respuesta eléctrica del ojo al chispazo de luz fue educida visualizando un ganzfel. Los ERG a una serie de chispazos de luz aumentando en intensidad, fueron digitalizados para analizar las características temporales de la relación de la forma de onda y la intensidad del registro de voltaje de respuesta.
Resultados Experimento 1 : Comparación del betaxolol con su isómero R y S: Ratas a las que se les administró un vehículo: La exposición a la luz azul durante 6 horas dio como resultado una disminución significativa de la amplitud de respuesta a ERG (ANOVA, p < 0.001 ) comparada con los controles, cuando se midieron después de un período de recuperación de 5 días (figura 1 ). Las amplitudes máximas de onda a y de onda b se redujeron aproximadamente 66% en las ratas a las que se les administró el vehículo, en comparación con los controles. Además, las respuestas de umbral fueron inferiores y se evocaron a intensidades de chispa más brillantes.
Betaxolol (racémico) La administración sistémica (IP) con betaxolol (racémico) proporcionó una protección dependiente de la dosis, de la función de la retina exterior e interior contra esta degeneración retiniana inducida por la luz en las ratas después de un período de recuperación de 5 días (figura 1). Las amplitudes de respuesta máximas de onda a en las ratas a las que se les administró betaxolol con 20 y 40 mg kg, fueron 1.9 y 2.1 veces más altas, respectivamente, que las ratas a las que se les administró el vehículo.
Levobetaxolol (isómero S) La administración sistémica del levobetaxolol proporcionó una protección dependiente de la dosis, de la función de la retina exterior cuando se midieron los ERG 5 días después de la inducción de esta severa retinopatía inducida foto-oxidativa. La administración sistémica con 20 mg/kg y 40 mg/kg de levobetaxolol produjo una protección significativa de la función de la retina contra este ataque oxidativo (figura ). Las amplitudes de ERG en las ratas a las que se les administró 20 mg/kg, fueron el 69% de lo normal y dos veces la amplitud de las ratas a las que se les administró el vehículo. La protección completa de la respuesta retiniana al chispazo de luz se midió después de un período de recuperación de 5 días en las ratas a las que se les administró levobetaxolol (40mg/kg). Esta protección persistió después de un período de recuperación de 4 semanas.
Betaxolol (isómero R) Una protección parcial pero significativa de la función de la retina interior y exterior contra la degeneración retiniana inducida por la luz, se midió en ratas a las que se les administró 20 mg/kg y 40 mg/kg (figura 19. Los ERG fueron aproximadamente 64% de lo normal en las ratas a las que se les administró (20 mg/kg o 40 mg/kg) el isómero R de betaxolol. Esta protección persistió después de un período de recuperación de 4 semanas.
Experimento 2: prevención de la retinopatía fótica por timolol Cinco días después de la exposición a la luz azul, la función retiniana exterior en ratas a las que se les administró el vehículo se redujo en 54% y la función de (a retina interior fuer reducida 52% (figura 2). La administración sistémica (IP) de timolol a 10, 20, y 40 mg/kg no produjo ninguna protección significativa de la función retiniana contra este ataque foto-oxidativo (figura 2) los ERG registrados de las ratas a las que se les administró 80 mg/kg fueron significativamente mejores que las respuestas medidas en las ratas a las que se les administró el vehículo.
Conclusión La administración sistémica de los antagonistas ß-adrenoceptores, el betaxolol y sus enantiómeros, proporcionó una neuroprotección dependiente de la dosis de la función de la retina exterior e interior, cuando se midió 5 días o 4 semanas después de la inducción de una severa retinopatía inducida foto-oxidativa. Se midió una significativa protección retiniana en ratas a las que se les administró estos antagonistas ß-adrenoceptores a 20 y 40 mg/kg. Esta retinopatía fotónica-inducida se previno en ratas a las que se les administró ievobetaxolol. El timolol, un bloqueador ß no selectivo, también fue efectivo en la reducción de la severidad del daño oxidativo a la retina como un resultado.
EJEMPLO 2 Prevención de la retinopatía inducida foto-oxidativa por administración tópica ocular de Ievobetaxolol
El propósito de este experimento fue determinar el grado de protección retiniana que se podía medir en ratas siguiendo la administración ocular tópica. El Ievobetaxolol (0.5%), betaxolol (racémico) (0.5%), y el vehículo fueron evaluados en el modelo de retinopatía fótica. La inducción de las lesiones fotoquímicas y la evaluación de la función retiniana con lo ERG se llevaron a cabo de la manera descrita en el paradigma de retinopatía inducida foto-oxidativa que se utilizó en el ejemplo 1.
Sujetos y administración Ratas Sprague Dawley macho fueron asignadas de manera aleatoria a un grupo al que se le administró un vehículo (N=10), un grupo al que se le administró betaxolol (racémico) (0.5%) (N=10) o un grupo al que se le administró levobetaxolol (0.5%) (N=10). A las ratas se les administró la dosis en forma tópica ocular (dos veces al día) con dos gotas por ojo. Las ratas fueron pre-dosificadas durante 17 días antes de la exposición a ia luz, y se les administró dosis adicional dos días después de la exposición a la luz. Las ratas de control (N=4) fueron encerradas en su jaula bajo un ciclo normal de exposición a la luz.
Resultados La exposición a la luz azul de las ratas a las que se les administró vehículo dio como resultado una reducción significativa en ia función retiniana (ANOVA. p<0.004), según se midió por el electroretinograma (ERG), cuando se midió cinco días después de la exposición a la luz (figura 3). Las respuestas de amplitud de onda a máxima se redujeron 58% y la función de la retina interior se redujo 56%. La administración tópica ocular con levobetaxolol (dos veces al día) proporcionó una protección significativa en comparación con las ratas a las que se les administró el vehículo (figura 3). Además, el levobetaxolol mejoró completamente esta retinopatía inducida fótica, ya que no se detectó ninguna diferencia significativa en la función retiniana entre las ratas control y a las que se les administró levobetaxolol. No se midió ninguna protección significativa en las ratas a las que se les administró betaxolol (racémico). En las ratas a las que se les administró betaxolol, las amplitudes de respuesta de ERG fueron más altas pero no significativamente diferentes a las respuestas medidas de las ratas a las que se les administró el vehículo.
EJEMPLO 3 Preservación de la función visual en las ratas transgénicas con levobetaxolol
Las ratas transgénica mutadas con rodopsina P23H tienen una mutación específica de rodopsina que ha sido identificada en suboonjuntos de pacientes con RP. Esta degeneración se caracteriza por una lenta degeneración de los fotorreceptores retiñíanos y una reducción marcada en el electrorretinograma. En el daño ligero, la pérdida de fotorreceptor se hace principalmente a través de un proceso apoptótico.
Métodos: Sujetos y administración En el momento del destete, las ratas se asignan aleatoriamente a un grupo de fármaco o un grupo de vehículo. A las ratas se les administró (gavage oral) vehículo o levobetaxolol (40 mg/kg), un día sí y un día no. Esta dosis fue evaluada basándose en su capacidad para mejorar por completo una retinopatía inducida fótica. Los ERG fueron registrados y descritos en el ejemplo 1.
Resultados La dosis oral con levobetaxolol (40 mg/kg) un día si y un día no, atenuó de manera significativa la pérdida de la función retiniana medida en ratas transgénicas de rodoxina muíante P23H de 3 y 6 meses de edad, en comparación con las ratas a las que se les administró vehículo (figura 4). La función retiniana exterior en las ratas de 6 meses de edad, fue 32% mejor que las respuestas medidas en las ratas a las que se les administró vehículo.
EJEMPLO 4 Regulación positiva de los factores neurotróficos endógenos retiñíanos con betaxolol
La Vail y otros (Faktorovich, et al, Nature, Vol. 347:83-86, 1990; Le Vail, et al., Proceedings of the Naional Academy of Science, 1992, Vol. 89:11249-11253), demostraron que la inyección intravitreal de una cantidad de factores de crecimiento puede evitar el daño de la retina por la luz. Estos factores neurotróficos son grandes péptidos y no cruzan con facilidad la barrera sangre-retiniana. En términos de una estrategia terapéutica para el tratamiento de la enfermedad retiniana degenerativa crónica, las inyecciones intravitales repetidas potenciaimente presentan complicaciones, incluyendo hemorragia, desprendimiento retiniano e inflamación. Una estrategia alternativa es el uso de transferencia genética mediada por adenovirus (bFGF in the RCSrat, Cayouette, et al. Journal of neuroscience, Vol. 18(22):9282-93, 1998 y CNTF in the rd mouse, Cayouette. Et al., Human Gene Therapy, Vol. 8(4):423-30, 1997), que ha tenido un éxito limitado en la prevención de la pérdida de fotorreceptor de vida a la pérdida de expresión a través del tiempo y la infección no homogénea de células. Se ha demostrado que la colocación de células genéticamente modificadas en los vitreos que secretan CNTF también son efectivas en la prevención de una retinopatía inducida oxidativa. Una estrategia reciente ha sido identificar los agentes farmacológicos que regulan de manera positiva los factores de crecimiento endógenos. Wen et al, (WO98/10758, 19 March 1998), demostraron que los agonistas <x-adrenoceptores pueden regular positivamente bFGF y prevenir la lesión fótica. Para determinar si un antagonista ß-adrenérgico puede inducir la producción endógena de factores neurotróficos, se evaluó el Ievobetaxolol.
Evaluación del Ievobetaxolol: A ratas macho Sprague Dawley albinas se les administró una sola inyección IP de un agonista a2-adrenoceptor (brímonidina) (20 mg/kg), un antagonista ß-adrenérgico (Ievobetaxolol) (20 mg/kg), o vehículo, y se mantuvieron en la oscuridad durante 12 horas antes de recoger el tejido retiniano. Las ratas de control normales adaptadas a la oscuridad también fueron evaluadas. La regulación positiva del ARNm del factor de crecimiento retiniano endógeno fue determinada mediante el análisis Northern biot. Las retinas fueron congeladas súbitamente en nitrógeno líquido y se almacenaron hasta el aislamiento del ARN total. Las muestras de ARN se pasaron en un gel de agarosa al 1.2%, se transfirieron a membranas de nylon, se pre-hibrídizaron, se hibridizaron con sondas de ADNc etiquetadas durante 16 horas, se lavaron y se expusieron a una película de rayos X. Las manchas se separaron y se volvieron a probar con un oligoespecífico para el ARN 18S. Las bandas específicas para ARN de bFGF, CNTF y 18S fueron escaneadas en un escáner de imagen en gel y se analizaron.
Resultados No se observó ninguna diferencia en la relación bFGF/18S o CNTF/18S entre las ratas de control y a las que se les administró la dosis de vehículo (Figuras 5). Una sola dosis de bromonidina (20 mg/kg) dio como resultado un incremento de 14 veces en la expresión de ARNm de bFGF (Figura 5). Sin embargo, la expresión de ARNm de CNTF no fue regulada positivamente en estas ratas. De manera similar, el levobetaxolol, un antagonista ß-adrenérgico, indujo un incremento de 13 veces en la expresión de ARNm de bFGF en las ratas que recibieron una sola inyección IP (20 mg/kg)(Figura 5).
Además de la regulación positiva de bFGF en estas retinas rodentes, la expresión de ARNm de CNTF fue regulada positivamente por un factor de 2.3 comparado con la expresión antecedente. El tratamiento con CNTF recombinante ha demostrado ser eficaz en la prevención de la retinopatía fótica y el cambio heredodegenerativo retiniano.
Conclusión Se encontró de manera inesperada que el levobetaxolol es un potente inductor del ARNm de bFGF endógeno. A diferencia de los agonistas a-adrenoceptores, el levobetaxolol también dio como resultado una marcada elevación de la expresión de ARNm de CNTF. Además, se demostró que la administración de levobetaxolol, betaxolol (racémico) o su isómero R, proporcionó una protección significativa a la retina cuando se encuentra estresada con un severo ataque foto-oxidativo. La regulación positiva de ARNm de CNTF es particularmente importante en el tratamiento de la retinopatía. La eficacia del CNTF o su análogo en la prevención de la degradación retiniana exterior, ha sido demostrada en el modelo de fotoxicidad de ratas y ratones, la rata distrófica RCS, el gato Rdy que sufre de una distrofia bastocónica, modelo canino de degeneración retiniana, rata transgénica (P23H y Q344ter), ratón transgénico (Q344ter), ratón rd y ratón rds. Por otro lado, el bFGF solamente demostró eficacia en el modelo de fototoxicidad de rata y ratón y en la rata distrófica RCS.
Basándose en estos descubrimientos novedosos, se llega a la conclusión de que los antagonistas ß-adrenoceptores, en particular el levobetaxolol y el betaxolol, son neuroprotectores en rata transgénica y modelos de estrés foto-oxidativo (Figuras 1 , 2, 3 y 4) y serían efectivos en el tratamiento de varías enfermedades degenerativas oftálmicas de la retina exterior. La neuroprotección se puede lograr por la regulación positiva de factores neurotróficos endógenos, incluyendo CNTF y bFGF (Figura 5).
EJEMPLO 5 Formulaciones de clorhidrato de levobetaxolol
Equivalente a 0.25% betaxolol base libre b Equivalente a 0.5% betaxolol base libre c Equivalente a 0.75% betaxolol base libre El exceso de 5% se agrega como un sobrante
EJEMPLO 6
Ingrediente Suspensión oftálmica Suspensión oftálmica Betoptic®. 0.25% de betaxolol
Betaxolol racémico 0.28±5% xs 0.28 Acido poli(estirend¡vinil- 0.25 0.25 benceno)sulfónico Carbomer 974P 0.2 0.45 Manitol 4.5 4.5 Acido bórico - 0.4 Edetato de disodio 0.01 0.01
Cloruro de benzalconio 0.01+10% exceso 0.1+5% exceso
N-lauroilsarcosina - 0.03 Trometamina y, si es Ajuste pH 7.6 ±0.2 Ajuste pH 7.0±0.2 necesario, ácido clorhídrico Agua purificada qs 100 qs 100
Claims (6)
1. - El uso de un antagonista ß-adrenoceptor para preparar un medicamento para el tratamiento de trastornos de la retina exterior.
2. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en ARMD; RP y otras formas de enfermedad retiniana heredodogenerativa; desprendimiento retiniano y lágrimas; fruncido macular; isquemia que afecta a la retina exterior; daño asociado con la terapia con láser (rejilla, focal, y panretinal) incluyendo la terapia fotodinámica; térmica o crioterapia; trauma quirúrgico (translocación retiniana, cirugía subretiniana o vitrectomía) o retinopatía yatrógena inducida por la luz; y preservación de transplantes retiñíanos.
3. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el antagonista ß-adrenoceptor se selecciona del grupo que consiste en: betaxolol (R o S o racémico), timolol, carteolol, levobunolol, metipranolol, befunolol, propanolol, metoprolol, atenolol, pendolol, y pinbutolol.
4. - El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde el antagonista ß-adrenoceptor es betaxolol o su isómero R o S.
5. - El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde el antagonista ß-adrenoceptor se selecciona del grupo que consiste en: betaxolol (R o S o racémico), timolol, carteolol, levobunolol, metipranolol, befunolol, propanoiol, metoprolol, atenolol, pendolol, y penbutolol. 6.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el antagonista ß-adrenoceptor es betaxolol o su isómero R o S.
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