MXPA01004175A - Tratamiento de trastornos de la retina externa - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones y métodos para tratar los trastornos de la retina externa con antagonistas de glutamato.

Description

TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DE LA RETINA EXTERNA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida al uso de antagonistas de glutamato para tratar trastornos de la retina externa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La patogénesis de enfermedades degenerati as retínales tales como degeneración macular relacionada con la edad (ARMD) y retinitis pigmentosa (RP) es de varias facetas y puede ser provocada por factores ambientales en aquellos quiénes están predispuestos genéticamente. Uno de tal factor ambiental es la exposición a la luz, que ha sido identificado como un factor contribuyente a la progresión de trastornos degenerati os retínales tales como ARMD (Sur Ophthal , 1988, 32, 252-269) . El estrés foto-oxidante que conduce al daño por luz a células retínales ha sido mostrado para ser un modelo útil para investigar las enfermedades degenerativas retínales por las siguientes razones: el daño es principalmente a los fotorreceptor es y el epitelio de pigmento retinal de la retina externa (Invest Ophthal & Vis Sci, 1966, 5, 450-472; Sur Ophthal, 1988, 32, 375-413; Invest Ophthal & Vis Sci, REF: 128789 1996, 31, 1236-1249); comparten un mecanismo común de muerte celular, apoptosis (Trans AM Ophthal Soc, 1996, 94, 411-430; Res Común Mol Pathol Pharmacol, 1996, 92, 177-189); la luz ha sido implicada como un factor de riesgo ambiental para la progresión de ARMD y RP (Arch Ophthal, 1992, 110, 99-104; Invest Ophthal & Vis Sci, 1996, 31, 775-782); e intervenciones terapéuticas que inhiben el daño foto-oxidante han sido también mostrados para ser efectivos en modelos animal de la enfermedad retinal heredodegenerativa (Proc Nat Acad Sci, 1992, 89, 11249-11253; Nature, 1990, 347, 83-86) . Algunas clases diferentes de compuestos han sido reportados para minimizar la lesión fótica retinal en varios modelos animal: antioxidantes, tales como, ascorbato (Invest Ophthal & Vis Sci, 1985, 26, 1589-1598), dimet il tiourea (Invest Ophthal & Vis Sci, 1992, 33, 450-472; Arch Ophthal, 1990, 108, 1751-1752) , a-tocoferol (Nipón Ganka Gakkai Zasshi, 1994, 98, 948-954), y ß-caroteno (Cur Eye Res, 1995, 15, 219-232); antagonistas de calcio, tales como, flunarizina, (Exp Eye Res, 1993, 56, 71-78, Arch Ophthal, 1992, 109, 554-622); factores de crecimiento, tales como, factor de crecimiento de fibroblasto básico, factor del nervio derivado del cerebro, factor neurotrófico ciliar, y la interleucina-1-ß (Proc Nat Acad Sci, 1992, 89, 11249-11253); glucocorticoides , tales como, metilprednisolona ( Gra efes Arch Cl in Exp Oph tha l , 1993, 231 , 729-736) , dexametasona ( Exp Eye Res , 1992, 54 , 583-594); y agentes quelatadores del hierro, tales como, desferrioxamina ( Cur Eye Res , 1992, 2 , 133-144) . Hasta la fecha, antagonistas de aminoácidos excitativos no han sido evaluados en modelos de degeneración retinal externa como diversos estudios han demostrado que principalmente las células retínales internas son sensibles a la toxicidad de aminoácidos excitativos, mientras que la exposición a aminoácidos excitativos no tiene efecto en los fotorreceptores de la retina externa y células epiteliales del pigmento retinal (RPE) (Exp Brain Res, 1995, 106, 93-105; Vis Neurosci, 1992, 8, 567-573) . Sin embargo, cuando se prueba en un modelo de reperfusión isquémica inducido por el estrés mecánico, función de la retina interna y función de RPE se protegieron moderadamente por tratamiento con dextrometorfan pero ningún efecto protector significativo se midió por la función de la retina externa ( Arch Oph tha l , 1993, 1 1 1 , 384-388) . De manera similar, MK-801 se encontró que es efectivo como mínimo en 60 días para prevenir la extensión de la quemadura térmica inducida por láser a la retina, pero no previene significativamente la pérdida del fotorreceptor cuando se evalúa en 3 y 20 días post la exposición del láser (Invest Ophthal & Vis Sci, 1997 , 38, 1380-1389) . Una serie de antagonistas de N-metil-D-aspartato (NMDA) que incluyen eliprodil, ifenprodil, CP-101,606, tibalosina, 2309BT, 840S, y análogos estructurales relacionados son neuroprotectores efectivos que son aparentes a la toxicidad de aminoácidos excitativos modulados interactuando en el sitio de enlace de poliamina del receptor NMDA (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutic , 1990, 253, 475-482, British Journal of Pharmacology, 1995, 114, 1359-64, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 1993, 13, 91-94, Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, 3138-45, Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41, 1172-1184, Journal of Medicinal Chemistry, 1991, 34, 3085-3090, WO 97/09309 Synthélabo, WO 97/09310 Synthélabo) . Más específicamente ifenprodil, eliprodil, y CP-101,606 recientemente han sido mostrados para preferencialmente obstruir al subtipo NR1A/NR2B del sitio de enlace de poliamina del receptor NMDA (Neuroscience Letters , 1997, 223, 133-136, Journal of Experimental Therapeutic, 1996, 279, 515-523) . La interacción selectiva de los compuestos con el sitio de poliamina de la subunidad del receptor NMDA es aparente para ser responsable al menos en parte por tanto la actividad neuroprotectora como los efectos secundarios relativamente favorables del perfil de esta clase de compuestos cuando se comparan con los antagonistas NMDA que actúan en distintos sitios en el receptor NMDA, tal como MK-801 y PCP. Además para tener actividad como antagonistas NMDA, ciertos compuestos, tales como, eliprodil e ifenprodil, tienen actividad antagonista de calcio en ambos canales de calcio, N, P y L. ( European Jo urna l of Pha rma col ogy, 1996, 299 , 103-112, European Journa l of Pha rma col ogy, 1994, 257, 297-301). Otros antagonistas de calcio, tales como, flunarizina, también han sido mostrados para ser protectores en modelos dañados inducidos por luz ( Exp Eye Res , 1993, 56, 71-78; Arch Oph tha l , 109, 1991, 554-62).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra la prevención de retinopatía fótica por medio de eliprodil y otros agonistas de glutamato. La Figura 2 muestra la protección de la retina a partir del daño colateral debido al tratamiento por láser .

La Figura 3 muestra la prevención del daño de quemadura por láser de la retina colateral por medio de eliprodil y sus enantiómeros. La presente invención está dirigida a antagonistas de glutamato que han sido descubiertos para ser útiles en el tratamiento de trastornos de la retina externa, particularmente: degeneración macular relacionada con la edad; retinitis pigmentosa y otras formas de enfermedades retínales heredodegenerat ivas ; desprendimiento retinal y desgarres; arruga macular; isquemia que afecta la retina externa; daño asociado con terapia por láser (retícula, focal y panretinal) que incluye terapia fotodinámica (PDT); trauma; retinopatía iatrogénica inducida por luz o quirúrgica (translocación retinal, cirugía subretinal o vitrectomía ) ; y preservación de trasplantes retínales. Como se utiliza en la presente, la retina externa incluye el RPE, fotorreceptores , células de Muller (para la extensión se encontraron en la retina externa), y la capa plexiforme externa. Los compuestos están formulados por suministro ocular local o sistémico. En nuestros paradigmas de daño por luz, los antioxidantes son ya sea inefectivos ( alfa-tocoferol ) o marginalmente efectivos en altas dosis (ascorbato, análogos de vitamina E) . De manera similar, algunos antagonistas de calcio ( flunarizina , nicardipina) son moderadamente efectivos mientras que otros (nifedipina, nimodipina, barnidipina, verapamil, lidoflazina, lactato de prenilamina, amilorida) no tienen efecto en la prevención de los cambios funcionales o morfológicos inducidos por luz. Sin embargo, se ha descubierto que los antagonistas NMDA son efectivos en el tratamiento de trastornos de la retina externa. Como se utiliza en la presente, el término antagonista de glutamato significa el antagonista del complejo del canal receptor de NMDA. Los antagonistas del receptor de NMDA incluyen bloqueadores de canal (agentes que operan incompet itividad para bloquear el canal del receptor de NMDA) ; antagonistas del receptor (agentes que toman parte con el NMDA o glutamato en el sitio de enlace de NMDA; agentes que actúan en el sitio coagonista de glicina o cualquiera de los diversos sitios de modulación (por ejemplo, sitios de zinc, magnesio, redox o poliamina) . Los trastornos de la retina externa abarcan las condiciones degenerativas inducidas ambientalmente agudas o crónicas (trauma, isquemia, estrés foto-oxidante) de la retina externa (células epiteliales del pigmento retinal "células RPE") en individuos predispuestos genéticamente. Esto incluiría, pero no se limitaría a, degeneración macular relacionada con la edad, retinitis pigmentosa y otras formas de enfermedad retinal heredodegenerativa, desprendimiento retinal, desgarres, arruga macular, isquemia que afecta la retina externa, daño asociado con terapia por láser (retícula, focal y panretinal) que incluye terapia fotodinámica (PDT), trauma, retinopatía iatrogénica inducida por luz o quirúrgica (translocación retinal, cirugía subretinal o vi trectomía ) , y preservación de trasplantes retínales. Antagonistas de glutamato preferidos inhiben la excitotoxicidad por enlace en el sitio de poliamina y tiene antagonista de calcio y/o antagonista de sodio, y/o actividad neurotrófica . Los antagonistas de glutamato que han sido encontrados para ser efectivos particularmente tienen la estructura siguiente.

Y,X = OH, H m = 0-3 n, p = 1, 2 R1 = H, halógeno, trifluorometilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxi, alcanoiloxi de 1 a 16 átomos de carbono, benzoiloxi o cuando R2 = OH o metoxi en la posición 4 y R3 = H entonces R1 = hidroximetilo, carbamoilo o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 = H, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3, R4 = H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R5 = H, halógeno, trifluorometilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxi, alcanoiloxi de 1 a 16 átomos de carbono, benzoiloxi. Estos compuestos incluyen todos los isómeros y sales farmacéuticamente aceptables. En las modalidades preferidas el antagonista de glutamato es 2- [4- (4-fluorobencil ) -piperidino] - 1- ( 4-clorofenil ) etanol (eliprodil) y/o sus isómeros R o S. Ciertos compuestos de esta invención también han sido mostrados para tener un efecto neurotrófico, ver la Patente de los Estados Unidos No. 5,547,963.

Puesto que se ha mostrado que el factor de crecimiento del nervio inhibe la degeneración retinal en una cepa de ratón predispuesta genéticamente a la degeneración retinal ( Gra efes Arch Cl in and Exp Oph tha l , 1996, 234 s uppl emen t 1 , S96-100) la actividad neurotrófica de los compuestos de esta invención puede proporcionar un efecto terapéutico adicional. En general, para enfermedades degenerativas, los compuestos de esta invención son administrados oralmente con dosis diarias de estos compuestos que varían entre 0.01 y 500 miligramos. Las dosis diarias totales preferidas varían entre 1 y 100 miligramos. Sin administración oral, tales como, intravitreal , ocular tópica, parche t ransdérmico, parenteral, intraocular, subconj untival , o inyección retrobulbar, iontoforesis o polímeros biodegradables de liberación lenta o liposomas pueden requerir un ajuste de la dosis diaria total necesaria para proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto. Los compuestos pueden también ser distribuidos en soluciones de irrigación ocular utilizadas durante la cirugía, ver la Patente de los Estados Unidos No. 5,604,244 para formulaciones de solución de irrigación. Esta patente se incorpora en la presente por referencia.

Las concentraciones deben variar de 0.001 µM a 10 µM, de preferencia de 0.01 µm a 5 µM. Los compuestos pueden ser incorporados en diversos tipos de formulaciones oftálmicas para suministro tópico al ojo. Pueden ser combinados con preservativos oftalmológicamente aceptables, surfactantes, aumentadores de la viscosidad, aumentadores de la penetración, amortiguadores, cloruro de sodio, y agua para formar suspensiones o soluciones oftálmicas estériles, acuosas. Las formulaciones de solución oftálmica pueden ser preparadas disolviendo el compuesto en un amortiguador acuoso isotónico, fisiológicamente aceptable. Además, la solución oftálmica puede incluir un surfactante oftalmológicamente aceptable para auxiliar en disolver el compuesto. Las soluciones oftálmicas pueden contener un espesante, tal como, hidroximet ilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmet ilcelulosa , metilcelulosa, polivinilpirrolidona, o similares, para mejorar la retención de la formulación en el saco conjuntival. Para preparar formulaciones de ungüento oftálmico estériles, el ingrediente activo se combina con un preservativo en un vehículo apropiado, tal como, aceite mineral, lanolina líquida, o petrolatum blanco. Formulaciones de gel oftálmico estériles pueden ser preparadas suspendiendo el ingrediente activo en una base hidrofílica preparada de la combinación de, por ejemplo, carbopol-940 , o similares, de acuerdo con las formulaciones publicadas para las preparaciones oftálmicas análogas; pueden ser incorporados preservativos y agentes de tonicidad. Si se dosifican tópicamente, los compuestos son de preferencia formulados como suspensiones o soluciones oftálmicas tópicas, con un pH de aproximadamente 4 a 8. Los compuestos normalmente serán contenidos en estas formulaciones en una cantidad de 0.001% a 5% en peso, pero de preferencia en una cantidad de 0.01% a 2% en peso. De esta forma, para presentación tópica, se suministrarían 1 a 2 gotas de estas formulaciones a la superficie del ojo de 1 a 4 veces por día de acuerdo con la discreción rutinaria de un clínico experto. El compuesto preferido, eliprodil (o sus isómeros R o S), que es biodisponible oralmente, demuestra una incidencia baja de efectos adversos en administración, y efectivamente cruza la barrera hemoencefálica ( Drugs of the Fu ture , 1994, 1 9, 905-909) indicando que las concentraciones efectivas son esperadas en el tejido objetivo, la retina. El compuesto se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,690,931, los contenidos de los cuales se incorporan en la presente por referencia. Se evaluó el eliprodil por nuestro paradigma del daño inducido por luz, un modelo de enfermedades degenerativas retínales tales como retinitis pigmentosa y degeneración macular relacionada con la edad. Inesperadamente el eliprodil, un antagonista aminoácido excitativo, demuestra potencia y eficacia marcada como un agente citoprotector . Tanto el fotorrecptor como las células RPE se protegieron completamente de los cambios funcionales inducidos por luz y lesiones morfológicas.

EJEMPLO 1 Retinopatía Inducida Foto-oxidativa La retinopatía fótica resulta de la excitación excesiva del epitelio del pigmento retinal y neurorretina por medio de absorción de radiación ultravioleta visible o cercana. La severidad de la lesión es dependiente de la longitud de onda, irradiación, duración a la exposición, especies, pigmentación ocular y edad. El daño puede resultar de la peroxidación de membranas celulares, inactivación de enzimas mitocóndricas tales como citocroma oxidasa, o calcio intracelular incrementado. El daño celular que resulta del estrés foto-oxidante conduce a muerte celular por apoptosis (Shahinfar, S., Ed ard, D. P. y Tso, M. O. (1991). Un estudio patológico de muerte celular fotorreceptora en lesión fótica retinal. Current Eye Research, 10:47-59; Abler, A.S., Chang, C. J., Fu, J, y Tso, M. O. (1994). La lesión fótica activa la apoptosis de células fotorreceptoras . Investigative Ophthalmology & Visual Science , 35 ( Suppl ): 1517 ) . El estrés oxidante de la apoptosis inducida ha sido implicado como una razón de muchas patologías oculares, incluyendo, retinopatía iatrogénica, degeneración macular, retinitis pigmentosa y otras formas de enfermedad heredodegenerativa, retinopatía isquémica, desgarre retinal, desprendimiento retinal, glaucoma y neovascularización retinal (Chang, C. J., Lai, W. W., Edward, D. P. y Tso, M. O. (1995) . La muerte celular fotorreceptora apoptótica después del desprendimiento retinal traumático en humanos, Archives of Ophthalmology, 113:880-886; Portera-Cailliau, C, Sung, C. H., Nathans, J. y Adler, R. (1994) . La muerte celular fotorreceptora apoptótica en modelos ratón de retinitis pigmentosa, Proceedings of National Academy of Science (U.S.A.), 91:974-978; Buchi, E. R. (1992). La muerte celular en la retina de la rata después de un ataque de reperfusión por isquemia de presión inducida: un estudio microscópico de electrones. I. 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Para determinar si el eliprodil y otros antagonistas de glutamato pueden rescatar células retínales de ataque foto-oxidante, ratas macho Sprague Dawley se asignaron al azar a grupos experimentales de droga o vehículo. En el Experimen to I, las ratas se dosificaron con diversos antagonistas de glutamato, incluyendo: MK-801; eliprodil; y memantina y en el Experimen to 2, la potencia de eliprodil se comparó con la potencia de sus isómeros. En ambos experimentos, las ratas recibieron tres inyecciones intra peritoneal (IP) de cualquier vehículo o droga en 48, 24 y 0 horas antes a una exposición de luz por 6 horas a luz azul filtrada espect raímente (~220 fe). Ratas control se alojaron en su jaula casa bajo exposición de luz cíclica normal. El elect rorret inograma (ERG) es una medida clínica no agresiva de la respuesta eléctrica del ojo a un flash de luz. La onda a y la onda b son dos componentes del ERG que son diagnósticos de la función retinal. La onda a refleja fuera la función de la retina y se genera por interacciones entre el fotorreceptor y las células epiteliales del pigmento mientras que la onda b refleja la función de la retina interna, particularmente las células Muller. El ERG se registró después de un periodo de recuperación de cinco días a partir de las ratas anestesiadas adaptadas a la oscuridad ( Ke t a ine-HCl , 75 mg/Kg; Xylazine, 6 mg/Kg) . La respuesta eléctrica de los ojos a un destello de luz fue producido al observar un campo total (ganzfeld) . Los ERG para una serie de destellos de luz que incrementan en intensidad fueron digital i zados para analizar características temporales de la relación de la forma de onda y la respuesta a la intensidad de voltaje (Vlogl) .

Resultados Efecto de la exposición a la luz azul en ra tas dosificadas con vehículo : La exposición a la luz azul por 6 horas resulta en una disminución significati a de la amplitud de respuesta de ERG (ANOVA, p < 0.001; t-prueba de Bonferroni, p < 0.05) comparada con los controles cuando se miden después de un período de recuperación de 5 dias (Figura 1-A) . Las amplitudes de onda a y de onda b máximas se reducen más del 70% en ratas dosificadas con vehículo comparadas con los controles. Además, las respuestas de umbrales fueron inferiores y evocados a intensidades de destello abrillantadores .

Experimento 1 : Prevención de retinopatía fótica con antagonistas de glutamato : Ratas dosificadas con MK-801, eliprodil o memantina mostradas en la protección de dosis dependiente de la función de la retina externa e interna contra la retinopatía inducida foto-oxidante: 1.) MK-801. MK-801 proporciona protección significativa de la función de la retina externa e interna contra la degradación retinal inducida por luz en ratas dosificadas con 20 mg/kg. Además, las amplitudes de respuesta, formas de onda, y respuestas de umbrales no fueron significativamente diferentes del control. Las amplitudes de respuesta de onda a máxima promediaron 734.05 µV (SEM=36.79 µV) de los controles y 537.93 µV (SEM=34.42 µV) de ratas dosificadas con 20 mg/kg (Ver Figura 1-A) . De manera similar, las amplitudes de respuesta de onda b máxima no fueron significativamente diferentes y promediaron 1807 µV (SEM=74.32 µV) de los controles y 1449.77 µV (SEM=68.12 µV) de ratas dosificadas con MK-801. Ninguna protección significativa de la función retinal fue medida en ratas dosificadas con MK-801 en dosis de 2 ó 10 mg/kg.

Eliprodil. La preservación significativa de la función retinal fue también medida con ratas dosificadas con eliprodil (mezcla racémica) (20 mg/kg) comparada con vehículos (Figuras 1-A). Las ondas a y b de ERG fueron del 57% y 53% del normal y de 2.4 y 2.2 veces mayor que las ratas dosificadas con vehículo, respectivamente. Los ERG registrados de ratas dosificadas con eliprodil (2 ó 10 mg/kg) no fueron significativamente diferentes de los vehículos y de aproximadamente el 32% del normal.

Memantina . Como se mostró en la Figura 1-A, ninguna protección significativa de la función de la retina externa e interna se midió con ratas dosificadas con memantina (2 mg/kg). La memantina proporciona protección significativa de la función de la retina externa e interna contra la degeneración retinal inducida por luz en ratas dosificadas con 20 mg/kg comparada con las ratas dosificadas con vehículo. Sin embargo, las respuestas de ERG fueron significativamente inferiores del normal en ratas dosificadas con 20 mg/kg.

Experimen to 2 : Comparación de eliprodil con el isómero R y S : 1.) Eliprodil. El eliprodil (racémico) proporciona protección significativa de la función de la retina externa e interna contra la degeneración retinal inducida por luz en ratas dosificadas con y 40 mg/kg (Figura 1-B) . Las amplitudes de respuesta de onda a máxima en ratas dosificadas con eliprodil con 20 y 40 mg/kg fueron de 2.4 y 2.25 veces mayores, respectivamente, que de ratas dosificadas con vehículo. Después de un período de recuperación de 5 días, las amplitudes de respuesta de onda a máxima promediaron 395.82 µV (SEM=46.4 µV) de ratas dosificadas con 20 mg/kg y 419.85 µV (SEM=63.88 µV) de ratas dosificadas con 40 mg/kg. Ninguna diferencia significativa en la función retinal se detectó entre cualquier grupo de dosificación y estas amplitudes fueron de aproximadamente 60% del normal.

.) R-eliprodil. Como se observó en la Figura 1-B, el R-eliprodil fue dos veces menos potente que el eliprodil (racémico). Ninguna protección significativa de la función de la retina externa e interna se midió después de un período de recuperación de 5 días en ratas dosificadas con R- eliprodil en 20 mg/kg. Las respuestas de onda a y b máximas fueron del 38% y del 36% del normal, respectivamente. Sin embargo, el R-eliprodil proporciona protección significativa de la función de la retina externa e interna contra la degeneración retinal inducida por luz en ratas dosificadas con 40 mg/kg (Figura 1-B). Las amplitudes de respuesta fueron de aproximadamente 2 veces mayor que las ratas dosificadas con vehículo y 50% del normal. Las amplitudes de respuesta de onda a y b máximas promediaron 397.25 µV (SEM=77.14 µV) y 812.87 µV (SEM=160.13 µV) , respectivamente. Ninguna protección retinal significativa fue medida en ratas dosificadas con las dosis más altas de R-eliprodil, 80 mg/kg. Las respuestas de onda a y b máximas fueron de aproximadamente 40% del normal. 3.) S-eliprodil. Ninguna diferencia significativa en la amplitud de respuesta de ERG se midió entre ratas dosificadas con S-eliprodil (5 mg/kg) comparadas con ratas dosificadas con vehículo. Sin embargo, como se observó en la Figura 1-B, el S- eliprodil fue dos veces más potente que el eliprodil (racémico). La protección significativa de la función de la retina externa e interna fue medida después de un período de recuperación de 5 días en ratas dosificadas con S-eliprodil tan bajo como 10 mg/kg comparado con los vehículos. Las respuestas de onda a y b máximas fueron del 64% y 76% del normal, respectivamente. La protección significativa de la función de la retina externa e interna contra la degeneración retinal inducida por luz comparada con ratas dosificadas con vehículo fue también medida en ratas dosificadas con 20 mg/kg. Las amplitudes de respuesta fueron de aproximadamente 2 veces mayor que las ratas dosificadas con vehículo y de aproximadamente 62% del normal después de un período de recuperación de 5 días. Las amplitudes de respuesta de onda a y b máximas promediaron 418.04 µV (SEM=56.18 µV) y 1015.95 µV (SEM=141.49 µV) , respectivamente.

Resumen : Todos los antagonistas de glutamato evaluados a partir de esta serie de compuestos proporciona rescate significativo de las células fotorreceptoras y de RPE en este modelo de retinopatía inducida fótica. La protección completa se midió en ratas dosificadas con MK-801. El enantiómero S es el agente retinoprotector más potente en esta serie de antagonistas de glutamato.

EJEMPLO 2 Daño Extendido por Quemadura de Láser en la Retina El ojo está expuesto a radiación de alta energía láser durante la realización de terapia de fotocoagulación retinal (retícula, focal y panretinal) o durante la terapia fotodinámica. Este tipo de terapia es frecuentemente empleado durante el. tratamiento de neovascularización coroidal, etapas proliferativas de retinopatía diabética, retinopatía de premadurez, o para reparar cavidades o desprendimientos retínales. Asociada con esta terapia por láser está la destrucción del tejido que conduce a la deterioración de la visión. El Estudio de Fotocoagulación Macular encontró que el 20% de los ojos tratados por neovasculari zaciones coroidales maculares subfoveales (CNV) y 18% de los ojos tratados por CNV juxtafoveal sufren severas pérdidas visuales de seis o más líneas como un resultado directo del tratamiento por láser. Se cree que esta pérdida de visión resulta directamente de la expansión de la lesión inducida por láser a la retina neurosensora normal circundante y RPE. El oxígeno singulete y otras especies de oxígeno reactivo así como también citocinas se generan en el área de la quemadura por láser y el propósito de migrar lateralmente para provocar daño retinal colateral. Los cambios morfológicos retínales en esta área son similares a los cambios en nuestro paradigma de retinopatía foto-oxidante . El objetivo de este estudio fue para cambio cuantitativo en el tamaño de quemadura por láser en ratas dosificadas con vehículo o dosificadas con eliprodil para determinar si los agentes terapéuticos minimizaría el daño extendido de la quemadura por láser. Ratas de Long Evans pigmentadas asignadas al azar para controlar grupos dosificados con droga o vehículo. Las ratas fueron predosificadas (IP) 64, 48, 24, y 2 horas antes del tratamiento con láser y 3, 19 y 25 horas después de recibir de 2 a 4 quemaduras por láser de un láser de argón (tamaño del punto = 200 mieras, intensidad de energía = 100 mW, y duración de la exposición = 0.1 segundos) . Después de un período de recuperación de 48 horas, los ojos se fijaron, deshidrataron e incrustaron en resina plástica. La valoración histológica de quemaduras por láser se realizó montando en parte plana la retina y seccionando el tejido en un plano tangencial para la capa de fibra de nervio. Utilizando esta técnica, el área de lesión en la capa nuclear externa podría ser calculada utilizando un sistema de análisis de imagen.

Resultados : La valoración histológica de las quemaduras retínales 48 horas después de la exposición por láser mostró que las lesiones fueron normalmente confinadas al coriocapilar , epitelio de pigmento retinal y retina externa. El centro de la quemadura por láser se hizo por: cierre completo de todos los capilares, arteriolas y vénulas; perforación de la membrana de Bruch; picnosis y necrosis de todos los núcleos fotorreceptores ; y destrucción de los segmentos internos y externos. La extensión de la lesión en la retina periférica consiste de acortamiento de los segmentos externos, hinchamiento del segmento interno, aglutinación de granulos de melanina en el RPE y coroide, y vacuolización del RPE. En los ojos dosificados con vehículo y control, las áreas quemadas por láser promediaron 50,6.27.07 y 55,243.65 µ2, respectivamente (Figuras 2, 3) .

Eliprodil. El tratamiento con eliprodil (racémico) significativamente reducen el área quemada retinal aproximadamente 60% (Figuras 2, 3) comparadas con el vehículo. El área quemada promedio en ratas dosificadas con eliprodil fue de 22,406 µ2 (SEM=3559.3 µ2). Ninguna reducción en el tamaño de la quemada por lesión de láser se midió en ratas dosificadas con 10 mg/kg. Las áreas de lesión de quemada por láser promediaron 55,411.67 µ2 (SEM=2555.47 µ2) en este grupo de ratas.

R-eliprodil. La dosificación con R-eliprodil (40 mg/kg) resultó en áreas de lesión que fueron del 28% más pequeñas que las lesiones en ratas dosificadas con vehículo. Las áreas de lesión de la quemadura por láser en ratas dosificadas con R-eliprodil promediaron 36,016 µ2 (SEM=4779.49 µ2) y fueron significativamente diferentes que las lesiones con dosis de vehículo o no inyectadas (Figura 3) . La dosificación con R-eliprodil (20 mg/kg) resultó en áreas de lesión por láser que fueron del 16% más pequeñas que las lesiones medidas en ratas dosificadas con vehículo pero no fueron significativamente diferentes. 3.) S-eliprodil. Las áreas de lesión de la quemadura por láser en ratas dosificadas con S-eliprodil (20 mg/kg) promediaron 43,098.5 µ2 (SEM=2992.94 µ2). El área de lesión fue del 15% más pequeña que las áreas de lesión en ratas dosificadas con vehículo, pero no fueron significativamente diferentes de los controles de vehículo (Figura 3) .

Resumen : Tanto el isómero R como la mezcla racémica de eliprodil proporcionan reducción significativa de daño retinal colateral alrededor de la quemadura por láser. El eliprodil (racémico) se encontró que es dos veces más potente y dos veces más eficaz en este modelo de la extensión de la quemadura por láser comparado con R-eliprodil. Ambas de estas moléculas tienen afinidades de enlace nanomolar para el receptor NMDA, comparadas con S-eliprodil, que está desprovisto de eficacia significativa en este modelo y tiene afinidad milimolar con el receptor NMDA. Las formulaciones siguientes son representativas y no limitantes .

EJEMPLO 3 EJEMPLO 4 EJEMPLO 5 EJEMPLO S EJEMPLO 7 Equivalente a 5 mg de Eliprodil como base libre. EJEMPLO 8 ' Equivalente a 50 mg de Eliprodll como base libre.

EJEMPLO 9 Equivalente a 10 mg de Eliprodil como base libre. EJEMPLO 10 1 Equivalente a 20 mg de Eliprodil como base libre.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Una composición para el tratamiento de trastornos de la retina externa, caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un antagonista de glutamato.
2. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el antagonista de glutamato es un antagonista del sitio de poliamina.
3. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el antagonista de glutamato es un compuesto de la fórmula: Y,X = OH, H m = 0-3 n, p = 1, 2 R1 = H, halógeno, trifluorometilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxi, alcanoiloxi de 1 a 16 átomos de carbono, benzoiloxi o cuando R2 = OH o metoxi en la posición 4 y R3 = H entonces R1 = hidroximetilo, carbamoilo o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 = H, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3, R4 = H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R5 = H, halógeno, trifluorometilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxi, alcanoiloxi de 1 a 16 átomos de carbono, benzoiloxi, en un portador farmacéuticamente aceptable.
4. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el compuesto es eliprodil .
5. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el compuesto es el isómero R o S de eliprodil.
6. 6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el trastorno se selecciona del grupo que consiste de: degeneración macular relacionada con la edad; retinitis pigmentosa y otras formas de enfermedades retínales heredodegenerativas; desprendimiento retinal y desgarres; arruga macular; isquemia que afecta la retina externa; daño asociado con terapia por láser (retícula, focal y panretinal) que incluye terapia fotodinámica (PDT); trauma; retinopatía iatrogénica inducida por luz o quirúrgica (translocación retinal, cirugía subretinal o vi trectomí a ) ; y preservación de trasplantes retínales .
7. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el compuesto es eliprodil .
8. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto es el isómero R o S de eliprodil.
9. 9. Uso de un antagonista de glutamato para la manufactura de un medicamento para tratar trastornos de la retina externa.
10. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el antagonista de glutamato es un antagonista del sitio de poliamina.
11. 11. El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el antagonista de glutamato es un compuesto de la fórmula: Y,X = OH, H m = 0-3 n, p = 1, 2 R1 = H, halógeno, trifluorometilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxi, alcanoiloxi de 1 a 16 átomos de carbono, benzoiloxi o cuando R2 = OH o metoxi en la posición 4 y R3 = H entonces R1 = hidroximetilo, carbamoilo o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 = H, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3, R4 = H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R5 = H, halógeno, trifluorometilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, benciloxi, alcanoiloxi de 1 a 16 átomos de carbono, benzoiloxi, en un portador farmacéuticamente aceptable.
12. 12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto es eliprodi 1.
13. 13. El uso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto es el isómero R o S de eliprodil.
14. 14. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, para la manufactura de un medicamento para tratar el trastorno que selecciona del grupo que consiste de: degeneración macular relacionada con la edad; retinitis pigmentosa y otras formas de enfermedades retínales heredodegenerativas; desprendimiento retinal y desgarres; arruga macular; isquemia que afecta la retina externa; daño asociado con terapia por láser (retícula, focal y panretinal) que incluye terapia fotodinámica (PDT); trauma; retinopatía iatrogénica inducida por luz o quirúrgica ( trans locación retinal, cirugía subretinal o vi t rectoral a ) ; y preservación de trasplantes retínales .
15. 15. El uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto es eliprodil o su isómero R o S. TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DE LA RETINA EXTERNA RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen composiciones y métodos para tratar los trastornos de la retina externa con antagonistas de glutamato.