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MXPA02004360A - Derivados de higromicina. - Google Patents

Derivados de higromicina.

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Publication number
MXPA02004360A
MXPA02004360A MXPA02004360A MXPA02004360A MXPA02004360A MX PA02004360 A MXPA02004360 A MX PA02004360A MX PA02004360 A MXPA02004360 A MX PA02004360A MX PA02004360 A MXPA02004360 A MX PA02004360A MX PA02004360 A MXPA02004360 A MX PA02004360A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
independently
cr9r10
groups
aryl
Prior art date
Application number
MXPA02004360A
Other languages
English (en)
Inventor
Kaneko Takushi
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of MXPA02004360A publication Critical patent/MXPA02004360A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula 1 (ver formula) y a sales, promedicamentos y solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, en los que X, Y, V, Wl, W2, Z1 y Z2 son como se han definido anteriormente. La invencion se refiere tambien a composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos anteriores y a procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas y protozooarias en mamiferos por administracion de los compuestos anteriores.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 5 Esta invención se refiere a nuevos derivados de higromicina que son útiles como agentes antibacterianos y antiprotozoarios en mamíferos, incluyendo humanos, así como en peces y aves. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos compuestos y a procedimientos para tratar infecciones bacterianas y 0 protozooarias en mamíferos, peces y aves mediante la administración de los nuevos compuestos a los mamíferos, peces y aves que necesitan dfcho tratamiento. La higromicina A es un producto natural derivado de fermentación aislado por primera vez de Streptomyces hfgroscopicus en 1953. Como antibiótico, la higromicina A posee actividad frente a patógefs humanos y se ha informado de que posee una potente actividad in vítro frf? e a Serpulina (Treponema) hyodysenteríae, que produce la disentería porcina. Varías citas se refieren a modificaciones semisintéticas de la higromicina A, incluyendo la siguiente: la derivación de la cetona 5 " de la higromicina A a 2,4-dinitrofenilhidrazona se menciona en K. Isono et al., J. Antibíotics 1957, 10, 21 y R.L. Mann y D.O. Woolf, J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 120. K. Isono et al., ibid., también se refieren a la tiosemicarbazona en 5 "; a la reducción de la cetona 5" de la higromicina A a alcohol 5" se refieren R.L. Mann y D.O. ¡3L Woolf, Ibid., así como en SJ. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 1992, 2, 533 y S.J. Hecker et al., Bioorganic. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 295; se refiere a análogos de furanosa B. H. Jaynes et al., Bioorganic. Med. Chem. L?tt. 1993, 3, 1531 y B.H. Jaynes et al., J. Antibiot. 1992, 45, 1705; se refiere, a análogos de anillos aromáticos S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Lett. 1993, 3, 289, y C.B. Cooper et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 1997, 7, 1747; se refiere a análogos de enamida S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 533; se refiere a análogos de aminociclitol S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 1015 y S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1043. Los derivados de higromicina A de la presente invención poseen amplia actividad tanto frente a bacterias gram positivas y gram negativas como a protozoos. El documento WO 99/012941 , publicado el 14 de Septiembre de 1999, se refiere al tratamiento de infecciones bacterianas mediante la coadministración de higromicina y/o epihigromicina con un compuesto antibacteriano ácido priridoncarboxílico como tosuf loxacina, ácido nalidíxico, ácido piromídico, cinoxacina y/o enoxacina. Se describen y reivindican también derivados de higromicina en la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos número 60/110.618 (presentada el 2 de Diciembre de 1998), la solicitud de patente de Estados Unidos número 09/380.718 (presentada el 8 de abril de 1999), y la solicitud de patente internacional número PCT/IB99/00795 (presentada el 13 de mayo de 1999). Las solicitudes de Estados Unidos y PCT anteriores se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. ¿£":>.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula o a una sal, promedicamento o solvato farmacéuticamente aceptable de éstos, en la que: X es H, F, OH o NH2, Y es O o CH2, Z es R3 y Z2 es OR13, o Z es H y Z2 es R3, -NR3R4, -NR3C(0)R4, o F, o Z1 y Z2 se toman conjuntamente para formar =O o =NOR3, W3 es R3 y W2 es OR13, o W1 es H y W2 es R3, -NR3R4, -NR3C(0)R4, o F, o W1 y W2 se toman conjuntamente para formar =O s =NOR3, V es un grupo con la siguiente estructura o V es R3OC(0)-, R3R4NC(O)- o R30(R4)NC(0)-, pudiendo opcionalmente los grupos R3 y R4 tomarse conjuntamente para formar un *^fupo heterocíclico de 4 a 10 miembros que puede estar opcionalm€rtte sustituidos por 1 a 3 grupos R5, o V es un grupo con la siguiente estructura: o V es un grupo de estructura en la que ambos isómeros E y Z están incluidos, o V es un grupo heterocíclico unido por carbono de 4 a 10 miembros que puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R6, o R1 es H y R2 es -NR3R4, -NR3C(0)R4, -OC(O) -NR3R4 u -OR , o R1 y R2 se toman conjuntamente para formar O, =N-OR3 o =C(R5) X1-X2-R8, siendo, X1 -CR9R10, y seleccionándose X2 de -CR?R10, -S(O)n-, siendo n un número entero de 0 a 2, -NR9-, y O, y cuando X2 es -NR9-, entonces R8 y R9 pueden tomarse conjuntamente para formar un grupo heterocíclic de 5 a 12 miembros, que está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R6, o X1 y X2 independientemente o conjuntamente representan un enlace con la condición de que si X1 es un enlace, entonces X2 es un enlace o -CR9R10-, r- ? cada R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?0, -(CR9R10)t(cicloalquilo C3-C10), -(CR9R1°Marilo C6-C?o), y- -(CR9R10)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cata t independientemente un entero de 0 a 5, conteniendo opcionalmente los citados grupos alquilo, alquenilo y alquilino, 1 o 2 restos hetero seleccionados de O, -S(O),-, siendo j un entero de 0 a 2, y -N(R9)-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y un átomo de S no están unidos directamente uno a otro, y la condición de q?e un átomo de O, un átomo de S o un átomo de N no están unidos directamente a un triple enlace o doble enlace no aromático; estando opcionalmente los citados grupos cicloalquilo, arito y hetericíclico R3 condensados a un anillo de benceno, a un grupo cicloalqüilo Cs-Cß o a un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; los restos -(CR9R10)t -de los grupos R3 anteriores incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono en el que t es un entero entre 2 y 5; y los grupos R3 anteriores, excepto H pero incluyendo cualquier anillo opcionalmefrtß condensados referido anteriormente, están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R6, y con la condición de que R3 puede estar unido a través de un átomo de carbono a menos que R3 sea H, cada R4 es independientemente H o alquilo C1-C10, R5 es H o alquilo C C6, estando el grupo alquilo R5 anterior opcionalmente sustituidos por 1 o 2 grupos R6, ca a R6 se selecciona independientemente de alquilo Cf-C?o> alquenilo O2-C10 alquinilo C2-C?0, cicloalquilo C3-C10, oxo, halo, ciano, nitro, trifluoro eti o, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR7 -C(O)R7, -G(O)ORf ,-' NR^C(0)OR11, -OC(0)R7, -NR9S02R11, -S02NR7R9, -NR9C(O)R7, -' s5 C(O)NR7R9, -NR7R9, - C6 -Ct0), siendo j un entero de 0 a 2 , -(CR9R10)m(arilo C6 -C10), -O(CR9R10)m(arMo C6 - * C10), -NR9(CR9R10)m(arilo C6 -C10) y -(CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 4; conteniendo opcionalmente los citados grupos alquilo, alquenMo y alquinilo 1 ó 0 2 restos hetero seleccionados de 0, -S(=0)r, siendo j un entero de 0 a 2, y - N(R7)-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y un átomo de S no están unidos directamente uno a otro, y ta condición de que un átomo de O, un átomo de S o un átomo de N no están unidos directamente a un triple enlace o doble enlace no aromático; estando 5 opcionalmente tos citados grupos cicloalquilol, arilo y heterocíclico R6 condensados a un grupo arilo C6 -C10, a un grupo cicloalquilo C5 -Ce, o a un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los citados grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico R6 opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, cíano, n^ro, 0 trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR9S02R11, -S02NR7R9, -C(0)R7,-C(0)OR7,-OC(0)R7,-NR9C(0)OR11,-NR9C(O)R7, -C(O) NR7R9, - NR7R9, -OR7, alquilo C C10' , -(CR9R10)m(arilo C6 -C10), y - (CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 4, cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C?-C?o> cicloalquilo C3-C10, -(CR9R10)m(arilo C6 -C10), y -(CR9R10)m(heterociclo de 4 á 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 4; incluyendo dicho grupo alquilo opcionalmente 1 o 2 restos hetero seleccionados de O, -S(=0)r, siendo j un entero de 0 a 2, y -N(R9)-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y un átomo de S no están unidos directamente uno a otro, estando opcionalmente tos citados grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico R7 condensados a un grupo arito C6 -C10, a un grupo cicloalquilo Cs -Cß o a un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los citados sustituyentes R7, excepto H, opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -C(0)R9, C(0)OR9,-OC(0)R ,-NR9C(0)R1°, -C(0)NR9R10, -NR9R10, hidroxi, alquilo d -C6, y alcoxi d -C6, y con la condición de que R7 debe estar unido a través de un átomo de carbono a menos que'R7 sea H, cada R8 se selecciona independientemente de R3 -C(0)R3, o -C(O) NR9R3, siendo R3 como se ha definido anteriormente, cada R9 y R10 es independientemente H o alquilo Ci -C6, y R11 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R7, excepto H.
R12 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R3, excepto que R12 no puede ser metilo si (a) X es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z 1 es H, Z2 es ß-OH, o (b) si X es OH, Y es O, W1 es" H, W2 es a-OH, Z1 y Z2 son ambos H, y con la condición de que R12 debe estar unido a través de un átomo de carbono a menos R12 sea H, R13 se define como se ha descrito para R3, y R14 es H o alquilo C C?0, excepto que R14 no puede ser H cuando R13 es H. En una primera realización preferida del compuesto de fórmula 1 : V es igual a y la configuración preferida del centro 1" es la de la higromicina A. En una segunda realización preferida del compuesto de fórmula 1 : V es como se ha indicado en la primera realización preferida anterior, pero R1 y R2 se toman conjuntamente como =0 o =NOR3. En una tercera realización preferida del compuesto de fórmula 1 : los grupos preferidos son como los indicados en la segunda realización preferida, pero: Z1 es R3 y Z2 es OR13, o Z1 es H y Z2 es R3, -NR^R4, ,-NR3C(0)R4, o F y W1 es R3 y W2 es OR13, o W1 es H y W2 es R3, -NR3R4, ,-NR3C(0)R4, o F, estando cada R3 y R13 independientemente seleccionados d H, alquilo C1-C4, -(CR9R10)t(cicloalquito C3-C10), -(CR9R10)t(arilo C6-C?o), y -(CR9R10)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada t independientemente un entero de 0 a 3, conteniendo el citado grupo alquilo opcionalmente un resto hetero seleccionado de O, -S(=0)r, siendo j un entero de 0 a 2, y -N(R9)-, y estando los grupos R3 y R13 anteriores excepto H, opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R6 y con la condición de que R3 y R13 deben estar unidos a través de un átomo de carbono a menos que sea H; cada R4 es independientemente H o alquilo C1-C4, cada R6 se selecciona independientemente de alquilo d-d, oxo, halo, trifluorometilo, difluorometo?, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7,-NR9C(O)OR11, ,-NR9C(0)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, siendo R7 y R9 H, alquilo C C4, R11 es alquilo C C4. R1 y R2 se toman conjuntamente como =0 o =NOR3, estando cada R3 independientemente seleccionado de alquilo C1-C4, alquenilo C3-C8, -(CR9R10)t(arilo C6-C10) y -(CR9R10)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada t independientemente un entero de 0 a 3, conteniendo opcionalmente los citados grupos alquilo y alquenilo 1 o 2 restos hetero seleccionados de O, - siendo j un entero de 0 a 2, y -N(R9)-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y un átomo de S no están unidos directamente uno a otro, y la condición de que un átomo de O, un átomo de s o un átomo de N no están unidos directamente a un doble enlace -no aromático; los citados grupos arilo y heterocíclico R están opcionalmerite condensados a un anillo de benceno, a un grupo cictoalquito C5 -Ge o a un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y los grupos R3 anteriores, incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado referido anteriormente, están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R6, y con la condición de que R3 debe estar unido a través de un átomo de carbono; R12 es alquilo d- C4, y el citado grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R6, con la excepción de que R12 no puede ser metilo si (a) X es OH, Y es O, W1 es a-OH, Z1 es H, Z2 es ß-OH, o si (b) X es OH, Y es O, W1 es H, W2es a-OH, Z1 es H, Z2 es H; cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C4, oxo, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(O)R7,-NR9C(O)OR11, -NR9SO2R11, -SO2NR7R9,-NR9C(0)R7, - - C(O) NR7R9, -NR7R9, - S(O)J(CR9R10)m(arilo C6 -C10), - S(0)¡(alquito C6 -C10), siendo j un entero de 0 a 2 , -(CR9R10)m(arilo C6 -Cío), -O(CR9R10)m(arik> C6 - C10), -NR9(CR9R10)m(arilo C6 -C10) y -(CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; y estando los citados grupos alquilo, cicloalquilo, arito y heterocíclico R6 opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NR9S02R11, -C(0)R7,« NR9C(0)OR1\-NR9C(0)R7, -C(O) NR7R9,-NR7R9, -OR7, alquilo d-d» - , . (CR9R10)m(arilo C6 -C?0), y -(CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -(CR9R10)m(ari > Oe *fc* "Cío), y -(CR9R1Q)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada ->m independientemente un entero de 0 a 2; incluyendo dicho grupo alquilo opcionalmente 1 resto hetero seleccionado de O, - S(O), siendo j un entero4 d£ 0 a 2, y -N(R9)-; estando opcionalmente los citados grupos cicloalquilo, arüt y heterocíclico R7 condensados a un grupo arilo C6 -Cío, o a un grupo? heterocíclíco de 4 a 10 miembros; y estando los sustituyentes R7 anteriores, excepto H, opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hato, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -C(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)NR9R1°, -NR9R10, hidroxi, alquilo Ci -C4, y alcoxi Ci -C4, y con la condición de que R7 debe estar unido a traviés de un átomo de carbono a menos que R7 sea H, R9 y R10 son independientemente H, alquilo d -d, R11 se selecciona de R7, excepto H. * En una cuarta realización preferida del compuesto de fórmula í: los grupos preferidos son como los indicados para la tercera realización preferida, pero: X es F, H u OH, Y es O. W1 es R3, W2 es OR13, o W1 es H, W2 es R3 o F, Z1 es R3, Z2 es OR13, o Z1 es H, Z2 es R3 o F, siendo R3 y R13 independientemente H, alquilo Ci -C4, y estando los citados grupos alquilo opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R6, siendo cada R6 independientemente oxo, halo, trifluorometílo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7,-NR9C(0)OR11,-NR9C(0)R7, -C(O) NR7R9, o -NR7R9, siendo R7 y R9 H o alquilo C1 -C4; R11 es alquilo C1 -C4; R1 y R2 se toman conjuntamente como =NOR3, R3 es, -(CR9R10)t(arito Ce-Cío) y -(CR9R10)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada t independientemente un entero de 0 a 3; tos grupos R3 anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R6, y con la condición de que R3 debe estar unido a través de un átomo de carbono; R12 es alquilo Ci -d; y el citado grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R6, con la excepción de que R12 no pude ser metilo si (a) X es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z1 es H, Z2 es ß-OH, o (b) si X es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z1 es H; siendo R6 alquilo Ci -C4, oxo, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7,-NR9C(0)OR11,-NR9C(0)R7, -CÍOJ f^R9, -NR7R9, -(CR9R10)m(ariloC6-C?o), -O(CR9R10)m(ariloC6-C10), -NR9(CR9R10)m(arito Ce -Cío) y -(CR9R10) (heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; estando los citados grupos alquilo, arilo y heterocíclico R6 opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyefttes seleccionados independientemente de oxo, halo, trifluorometBo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NR9S02R11, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11,-NR9C(0)R7, -C(O) NR7R9, -NR7R9, -OR7, alquilo C C4; R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -(CR9R10)m(arilo C6 -C10), y -(CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; estando los sustituyentes R7 anteriores, excepto H, opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hato, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -C(0)R9, - NR9C(0)R10, -C(0)NR9R10, -NR R10, hidroxi, alquilo C -C4, y alcoxi Ci -d; cada R9 y R10 son independientemente H o alquilo Ci -C ; R11 se selecciona de R7, excepto H. En una quinta realización preferida del compuesto de fórmula 1 : los grupos preferidos son como los indicados para la cuarta realización preferida, pero: Z1 es H, Z2 es OH; o Z1 es metilo, Z2 es OH; o ambos Z1 y Z2 son H; o Z1 es H, Z2 es F; W es H, W2 es OH; R1 y R2 se toman conjuntamente como =NOR3, siendo R3 - (CR9R10)t(arilo C6-C?0) y -(CR9R10)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada t independientemente un entero de 0 a 2; los grupos R3 anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R6, siendo R6 alquilo Ci -C4; o?o, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7, - (CR9R10)m(arilo C6 -Cío), -O(CR9R10)m(arilo C6 -Cío), y -(CR9R10)m(heterocicto de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; estando los citados grupos alquilo, arilo y heterocíclico R6 opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11,- NR9C(0)R7, -C(O) NR7R9, -OR7 y alquilo Ci -C4; R7 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci -d; estando los sustituyentes R7 anteriores, excepto H, opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de trifluorometilo, - " C(O)R , -NR9C(0)R10, -C(0)NR9R1°, -NR9R10, hidroxi, alquilo Ci -C4, R9 y R10 son independientemente H, alquilo Ci -C4; R11 se selecciona de R7, excepto H; R12 es alquilo C1 -C4 con la excepción de que R12 no puede ser metilo si (a X es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z1 es H, Z2 es ß-OH, o (b) si X es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z1 es H; Z2 es H. En una sexta realización preferida del compuesto de fórmula 1 : los grupos preferidos son como los indicados para la quinta realización preferida, pero: R1 y R2 se toman conjuntamente como =NOR3, siendo R3 - (CR9R10)tfenilo, y -(CR9R10)t(heterociclo de 5 a 9 miembros), siendo t 0 o 1 , y estando los grupos R3 anteriores opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R6, siendo cada R6 independientemente alquito C1 -d, halo trifluorometilo y - (CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 1 ; estando los citados grupos R6 heterocíclicos opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometilo y alquilo C1 -d; cada R9 y R10 es independientemente de H o alquilo C1 -C3. En una séptima realización preferida del compuesto de fórmula 1; V es igual a y R1 y R2 se toman conjuntamente como =C(R5)X1-X2-R8 y la configuraron preferida del centro 1" es la de la higromicina A. En una octava realización preferida del compuesto de fórmulsí 1 : los grupos preferidos son como los indicados para la séptima realización preferida, pero: W1 es R3, W2 es OR13, o W1 es H, W2 es R3, NR3R4, NR3C(0)R4, o F, Z1 es R3, Z2 es OR13, o Z1 es H, Z2 es R3, NR R4, NR3C(0)R4, o F; estando R3 y R13 independientemente seleccionados de H, alquilo C1-C4, -(CR9R1%(cicloalquilo C3-C10), -(CR9R10)t(arilo C6-C?0), y -(CR9R10)t(heterocieto de 4 a 10 miembros), siendo cada t independientemente un entero de 0 a 3, conteniendo el citado grupo alquilo opcionalmente un resto hetero seleccionado de O, -S(=0)r, siendo j un entero de 0 a 2, y -N(R9)-, y tos grupos R3 y R13 anteriores excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R6y con la condición de que R3 y R13 deben estar unidos a través de un átomo de carbono a menos que sea H; cada R4 es independientemente H o alquilo C1-C4, cada R6 se selecciona independientemente de alquilo O1-C4, oxo, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7,-NR9C(0)OR11, ,-NR9C(0)R7, -C(O)NR7R9, y -NR7R9, siendo R7 y R9 independientemente H o alquilo d-C4; R11 es alquilo C1-C4. R1 y R2 se toman conjuntamente como =C(R5)X1-X2-R8, siendo X1 -CR9R10, y seleccionándose X2 de -CR9R10, -S(0)n- siendo n de 0 a 2, -NR9-, y O; cuando X2 -NR9-, entonces R8 y R9 pueden tomarse conjuntafneníe para formar un heterociclo de 5 a 12 miembros, que está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R6; X1 y X2 pueden representar también independientemente o conjuntamente un enlace, con la condición de que si X1 es un enlace, entonces X2 debe ser un enlace o -CR9R10-; y cuando R5 es H o alquilo C Ce, estando el grupo alquilo R5 anterior opcionalmente sustituido por 1 a 2 grupos R6: y cuando cada R8 se selecciona independientemente de R3 -C(0)R3, o -C(0)NR9R3, con la condición adicional de que un átomo de N y O, y un átomo de N y S no están unidos directamente entre sí, estando cada R3 seleccionado independientemente de alquilo C1-C4, alquenilo d-d, -(CR9R10)t(arilo Ce-Cío) y -(CR9R10)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada t independientemente un entero de 0 a 3, conteniendo el citado grupo alquilo y alquenilo opcionalmente un resto hetero seleccionado de O, -S(=d),*, siendo j un entero de 0 a 2, y -N(R9)-, con la condición de que un átomo de O, un átomo de S o un átomo de N no están unidos directamente a un doble enlace no aromático; los citados grupos arilo y heterocíclico R3 es án opcionalmente condensados a un anillo de benceno, a un grupo cicloalquilo C5-C8 o a un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y los grupos R3 anteriores, incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado referido anteriormente, están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R6, y con la condición de que R3 debe estar unido a través de un átomo de carbonof R12 es alquito d-C4, y el citado grupo alquilo está opcionalmente sustituido por i a 3 grupos R6, con la excepción de que R12 no puede ser metilo si a) X es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z1 es H, Z2 es ß-OH, o si (b) X es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z1 es H, Z2 es H; cada R6 se selecciona; independientemente de alquilo d-C , oxo, hato, trifluorometito, difluorometbxi» trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7,-NR9C(0)OR11, -NR9S02R11, -S02NR7R9,-NR9C(0)R7, -C(O) NR7R9, -NR7R9, - S(O))(CR9R10)m(arilo C6 -Cío), - S(0),(alquilo Cß -Cío), siendo j un entero de 0 a 2 , -(CR9R10)m(arilo C6 -Cío), -O(CR9R10)m(arilo C6 -Cío), -NR9(CR9R10)m(arilo C6 -Cío) y -(CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; y estando los citados grupos alquito, cicloalquilo, arilo y heterocíclico R6 opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hato, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NR9S02R11, -C(0)R7,-NR9C(0)OR1\-NR9C(0)R7, -C(0)NR7R9,-NR7R9, -OR7, alquilo C C4, -(CR9R10)m(arilo C6 -C10), y -(CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; R7 se selecciona independientemente de H, alquilo d-C4, cicloalquilo d-d, -(CR9R10)m(arilo d -Cío), y -(CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada rw independientemente un entero de 0 a 2; incluyendo dicho grupo alquito opcionalmente 1 resto hetero seleccionado de O, -S(=0),-, siendo j un entero de 0 a 2, y -N(R9)-; estando opcionalmente los citados grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico R7 condensados a un grupo arito Ce -Cío, a un grupo cicloalquilo d-d o a un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los sustituyentes R7 anteriores, excepto, H, opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, r . -; .; trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -C(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)NR9R10, -NR R10, hidroxi, alquilo Ci -C4, y alcoxi Ci -C4 y con la condición de que R7 debe estar unido a través de un átomo de carbono a menos que R7 sea H; cada R9 y R10 son independientemente H o alquito Ci -d", R11 fee selecciona de R7, excepto H. En una novena realización preferida del compuesto de fórmula 1 : tos grupos preferidos son como los indicados para la octava realización preferida, pero X es F, H u OH, Y es O, W1 es R3, W2 es OR13, o W1 es H, W2 es R3, NR3R4 o F, Z1 es R3, Z2 es OR13, o Z1 es H, Z2 es R3, NR3R4 o F, siendo cada R3 y R13 independientemente H o alquilo Ci -C4 y estando los citados grupos alquilo opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R6, siendo R6 independientemente oxo, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7,-NR9C(0)OR11, -NR9C(0)R7, -C(0)NR7R9, y -NR7R9, siendo cada R7 y R9 independientemente H o alquilo C1-C4; R11 es alquilo C1-C4. R1 y R2 se toman conjuntamente como =C(R5)X1-X2-R8, siendo X1 -CR9R10-, y seleccionándose X2 de -CR9R10, -S(O)n- siendo n de 0 a 2, -NR9-, y O; cuando X2 es -NR9-, entonces R8 y R9 pueden tomarse conjuntamente para formar un heterocíciclo de 5 a 12 miembros, que está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R6; X1 y X2 pueden representar ámbrén independientemente o conjuntamente un enlace, con la condición de que si X1 es un enlace, entonces X2 debe ser un enlace o -CR9R10-; y cuando R5 es H o alquilo d-d, estando el grupo alquilo R5 anterior opcionalmente sustituido por 1 a 2 grupos R6: y cuando cada R8 es R3, siendo cada R3 independientemente - (CR9R10)t(arilo C6-C?0) y -(CR9R10)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada t independientemente un entero de 0 a 3, los grupos R6, y con la condición de que R3 debe estar unido a través de un átomo de carbono; R12 es alquilo d-d y el citado grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 R6, con la excepción de que R12 no puede ser metilo si a) X es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z1 es H, Z2 es ß-OH, o (b) si X es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z es H, Z2 es H; siendo cada R6 independientemente alquito d- d, oxo, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7,-C(0)R7,- NR9C(0)OR11,-NR9C(0)R7, -C(O) NR7R9, -NR7R9, -(CR9R10)m(arilo C6 -C?o), - O(CR9R10)m(arilo C6 -C?o).-NR9(CR9R10)m(ariloC6 -Cío) y -(CR9R10)m(heterocicto de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; estando los citados grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico R® opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NR9S02R11, -C(O)R7, -NR9C(0)OR11, -NR C(0)R7, - C(0)NR7R9, -NR7R9, -OR7, alquilo d-d, cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo d-d, cicloalquilo C3-C6, -(CR R10)m(arilo C6 -C10), y -(CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; estaridp los sustituyentes R anteriores, excepto H, opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, trifluorometio, difluorometoxi, trifluorometoxi, -C(0)R9, -NR9C(0)R1°, -C(0)NR9R10, -NR9R10, hidroxi, alquilo Ci -C4, y alcoxi Ci -C4 siendo cada R9 y R10 independientemente H o alquilo Ci -C4, R11 se selecciona de R7, excepto H. En una décima realización preferida del compuesto de la fórmala 1: los grupos preferidos son como tos indicados en la novena realización preferida, pero: Z1 es H, Z2 es OH; o Z1 es metilo, Z2 es OH; o Z1 es H, Z2 es NH2 ambos Z1 y Z2 son H; o Z1 es H, Z2 es F; W1 es H, W2 es OH; R1 y R2 se toman conjuntamente como =C(R5)X1-X2-R8, siendo X1 -CH2- y seleccionándose X2 de -S(0)n, siendo n de 0 a 2, -NR9-, y O; cuando X2 es -NR9- entonces R8 y R9 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo heterocíclico de 5 a 12 miembros, que está opcionalmeftte sustituido por 1 a 3 grupos R6; y cuando R5 es H o alquilo Ci -d, estando el grupo alquilo R5 anterior opcionalmente sustituido por 1 a 2 grupos R6; y cuando R8 es R3, siendo R3 -(CH2)t(arilo C6-C?0) o -(CH2)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada t independientemente ?n entero de 0 a 2, y estando tos grupos R3 anteriores opcionalmente sustituidos or 1 a 5 gnjpos R0, siendo cada R6 independientemente alquilo Ci -C4, ?5to, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, --OR7, -C(0)R7í w - (CH2)m(arilo C6-C?0), -0(CH2)m(arilo C6-C?0) y (CH2)m(heterociclo de 4 a ^0 • miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2, estando tos citados grupos R6 alquilo, arilo y heterocíclico opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente oxo, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11, - NR9C(0)R7, -C(0)NR7R9, -OR7, alquilo C?-d, cada R7 se selecciona independientemente de H y alquito C1-C4, estando tos sustituyentes R7 anteriores, excepto H, opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, trifluorometilo, -C(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)NR9R10, -NR9R10, hidroxi, y alcoxi C1 -d cada R9 y R10 son independientemente H o alquilo C1 -C , R11 se selecciona de R7, excepto H; R12 es alquilo C1 -C excepto porque R12 no puede ser metilo si a) X es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z1 es H, Z2 es ß-OH, o si (b) X es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z1 es H, Z2es H. En una undécima realización preferida del compuesto de fórmala 1: los grupos preferidos son como los indicados para la décima realización preferida, pero: R1 y R2 se toman conjuntamente como =C(R5)X1-X2-R8, siendo R5 H, X1 -CH2- y X2 O, y siendo R8 R3, siendo R3 fenilo o un heterociclo de 5 o j " ' > t - - miembros, y estando los grupos R8 anteriores opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R6, estando cada R6 seleccionado independientemente de alquilo Ci -C4, halo, trifluorometilo y -(CH2)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 1 , estando los citados grupos Rß heterocíclicos opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente halo, trifluorometilo, y alquilo C1-C4. En una duodécima realización preferida del compuesto de fórmula 1 : los grupos preferidos son como los indicados para la undécima realización preferida, pero: R1 es H y R2 es -NR3R4, -NR4C(0)R3,-0C(O)NR3R4, o -OR8 y la configuración preferida del centro 1" es la de la higromicina A. En una decimotercera realización preferida del compuesto de fórmula 1 : los grupos preferidos son como los indicados para la duodécirina realización preferida, pero: X es F, H u OH, Y es O, W1 es R3, W2 es OR13, o W1 es H, W2 es R3 o F, Z1 es R3, Z$ es OR13, o Z1 es H, Z2 es R3, o F, siendo cada R3 y R13 independientemente H o alquilo C1 -d y estando los citados grupos alquilo opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R6, siendo R6 independientemente halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(O)R7,-NR9C(0)OR11, ,-NR9C(0)R7, - "C(0)NR7R9, o -NR7R9, siendo cada R7 y R9 independientemente H o alquilo C1-C4; R11 es alquilo d-d; R11 es alquilo C1-C4; y en el sustituyente R2, R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR9R10)t(cicloalquilo C3-C10) -(CR9R10)t(arilo C6-C?o) y - (CR9R10)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada t independientemente un entero de 0 a 3, conteniendo el citado grupo alquilo opcionalmente 1 resto hetero seleccionado de O, -S)Or, siendo j un entero de 0 a 2, y -N(R9)-; estando los citados grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico R3 opcionalmente condensados a un anillo de benceno, a un grupo cicloalquilo d-d, o a un grupo heterocíclicos de 4 a 10 miembros, y estando los grupos R3 anteriores, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcional referido anteriormente, opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R6, y con la condición de que R3 debe estar unido a través de un átomo de carbono, a menos que R3 sea H; cada R4 es independientemente H o alquilo d-C§, oada R6 es independientemente alquito C1-C4, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11, -NR9C(0)NR7R9, NR7R9, -(CR9R10)m (arilo C6-C?0) y -(CR9R 0)m (heterociclo de 4 a 10 miembrcfe), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; y estando los citados grupos alquilo, arilo y heterocíclico R6 opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometBo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NR9SO2R11; -C(0)R7; -NR9C(0)OR11, -NR9C(0)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7 y alquilo C?-C4; cada R7 se selecciona Independientemente de H, alquilo d-C4, cicloalquilo d-d, (CR R10)m(arito QQ-C10) y -(CR9R10) y -(CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros) siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; estando opcionalmente los sustituyentes R7 anteriores, excepto N, opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -C(0)R9; -NR9C(0)OR10, -C(0)NR9R10, - NRaR , hidroxi, alquilo d-C4, alcoxi de Cid; cada Ry y R 1'0? son independientemente H, alquilo d-C4; R1 se selecciona de R7, excepto H, R12 es alquilo d-d con la excepción de que R12 no puede ser metilo si (a) X es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z1 es H, Z2 es ß-OH, o si (b) X es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z1 es H, Z2 es H. En una decimocuarta realización preferida del compuesto de fórmula 1: V es R3OC(0), R3R4NC(0) o R30(R4)NC(0) o R30(R4)NC(O) y la configuración preferida del centro 1 " es la de la higromicina A. En una decimoquinta realización preferida del compuesto de fórmula 1 : Los grupos preferidos son como los indicados para la decimocuarta realización preferida pero: X es F, H u OH, Y es O, W1 es R3, W2 es OR13, o W es H, W2 es R3 o F, Z1 es R3, Z2 es OR13, o Z1 es H, Z2 es R3 o F, siendo independientemente cada R3 y R13 H o * alquilo C1-C4, y estando los citados grupos alquito opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R6, siendo cada R6 independientemente halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11, -NR9C(0)R7, - C(0)NR7R9 o -NR7R9, siendo R7 y R9 independientemente H o alquilo d-d; R11 es alquito C C4; dentro del sustituyente V, R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR9R10), (arilo C6-C10) y -(CR9CR10), (heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada t independientemente un entero de 0 a 3, conteniendo el citado grupo alquilo opcionalmente 1 resto hetero seleccionado de O, -S(0)j-, siendo j un entero de 0 a 2, y -N(R9)-; estando los cita s grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico R3 opcionalmente condensados a un anillo de benceno, a un grupo cicloalquilo Cs-Cs, o a un grupo heterocíciic de 4 a 10 miembros; y estando los grupos R3 anteriores, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcionalmenfe referido anteriormeWe, opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R6, y con la condición de que R3 debe estar unido a través de un átomo de carbono a menos que R3 debe-^star* unido a través de un átomo de carbono a menos que R3 sea H; cada R4 «s independientemente H o alquilo d-d, cada R6 es independientemente alquilo C1-C4, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7, - NR9C(0)OR1\ -NR9C(0)R7, -C(0)NR7R9, -NR7R9, -(CR9R10)m(arilo C6-C?0), - O(CR9R10)m(arilo d-Cio), -NR9(CR9R10)m(arilo Ce-Cío) y (CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; y estando los citados grupos alquilo, - l ? * arito y hetefocíclico R6 opttonalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyente seleccionados independientemente de halo, trifluorometilo, difluorometoxj, trifluorometoxi, -NR9S02R11, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11; *NR9C(0)R7, -C(0)NR7R9, -NR7R9, -OR7 y alquilo d-C4; R7 se selecciona-independientemente de H, alquito C C4, cicloalquilo d-d» (CR9R10)m(arilo Ce-C10) y -(CR9Rt0)m(heterociclo de 4 a 10 miembros) siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; estando los sustituyentes R7 anteriores, excepto H, opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometílo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -C(0)R9; -NR9C(0)OR10, -C(0)NR9R1°, -NR9R10, hidroxi, alquito d-d, alcoxi de C?C4; cada R9 y R10 son independientemente H, alquilo C1-C4; R11 se selecciona de R7, excepto H. En una decimosexta realización preferida del compuesto de' fórmula 1 : V es un resto de estructura: y la configuración preferida del 1 " centro es la de la higromicina s A. En una decimoséptima realización preferida del compuesto de fórmula 1 : los grupos preferidos son como los indicados para la decimosexta realización preferida, pero: X es F, H u OH, Y es O, W1 es R3, W2 es OR13, o W1 es H, W2 es R3 o F, Z1 es R3, Z2 es OR13, o Z1 es H, Z2 es R3 o F, siendo cada R3 y R13 independientemente H o alquilo d-d, y estando los citados grupos alquilo opcionalmente sustituidlos por 1 a 3 grupos R6, siendo cada R6 independientemente halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11, -NR9C(0)R7, -C(0)NR7R9 o -NR7R9, siendo cada R7 y R9 H o alquilo d-d; R11 es alquilo d-d; dentro del sustituyente V, R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C C?o, -(CR9R10), (cicloalquilo C3-C10), -(CR9CR10), (arilo C6-C10) y -(CR9R10), heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada t independientemente un entero de 0 a 3, conteniendo el citado grupo alquito opcionalmente 1 resto hetero seleccionado de O, -S(O),-, siendo j un entero de 0 a 2, y -N(R9)-; estando los citados grupos cicloalquilo, arilo y heterocíGlico R3 opcionalmente condensados a un anillo de benceno, a un grupo cicloalquilo Cs-Cs, o a un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los grupos R3 anteriores, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R6, y con la condición de que R3 debe estar unido a través de un átomo de carbono a menos que R3 sea H; cada R6 es independientemente alquilo d-d, halo, trifluorometilo, ?A- 1* difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7, -NR9C(0)ORt1, -NR9C(0)Rt, -C(0)NR7R9, -NR7R9, -(CR9R10)m(arilo C6-C10), -O(CR9R10)m(arilo Ce-Cíe»), -NR9(CR9R10)m(arilo C6-C10) y -(CR9R 0)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; y estando los citados grupos alquilo, arilo y heterocíclico R6 opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometílo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NR9S02R11, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11; -NR9C(0)R7, -C(0)NR7R9, -NR7R9, -OR7 y alquilo d-C4; R7 se selecciona independientemente de H, alquilo d-d, cicloalquilo C3-d, (CR9R10)m(arilo Ce-Cío) y -(CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros) siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; estando los grupos R7 anteriores, excepto H, opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -C(0)R9; -NR9C(0)OR1°, -C(0)NR9R10, -NR9R10, hidroxi, alquilo d-d, y alcoxi de Cid; cada R9 y R10 son independientemente H, alquilo d-d; R11 se selecciona de R7, excepto H. En una decimooctava realización preferida del compuesto de fórmula 1 : V es un grupo de estructura estando ambos isómeros E y Z incluidos y siendo la configuración preferida del centro 1" la de la higromicina A. En una decimonovena realización preferida del compuesto de fórmula 1 : los grupos preferidos son como los indicados para la decimooctava realización preferida, pero no se limitan X es F, H u OH, Y es O, R13 es -(CR9R10), (arilo C6-C?o) o -(CR9R10), (heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada t independientemente un entero de 0 a 2, y estado los grupos R3 anteriores opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R6; siendo cada R6 independientemente alquilo d-d, oxo, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7, -(CR9R10)m (arilo C6-C?0) y - O(CR9R10)m(arilo C6C?0) o -(CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; y estando los citados grupos alquilo, arilo y heterocíclico R6 opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hato, trifluorometlo, difluorometoxi, trifluorometoxi -C(0)R7; -NR9C(0)OR11, -NR9C(0)R7, - C(0)NR7R9, -OR7 y alquilo d-C4; cada R7 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C4, estando los sustituyentes R7 anteriores, excepto H, opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de trifluorometilo -C(0)R9; -NR9C(0)R10, -C(0)NR9R10, - I *Í NR9R10, hidroxi, alcoxi Ci-d; cada R9 y R10 son independienteiíiente tí, alquilo C1-C4; cada R4 y R14 se seleccionan independientemente de H y alquilo d-d; R3 es alquito C1-C4, y el citado grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R6, estando cada uno R6 seleccionado independientemente de alquilo C1-C4, oxo, hato, trifluorometilo, difluorom^ ?, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11, -NR9S02R11, -S02NR7R9; -NR9C(0)R7, -C(0)NR7R9, -NR7R9, -S(O)J(CR9R10)m(arilo Ce-Cío), -S(0),(alquilo d-C6), siendo j un entero 0 a 2, -(CR9R10)m(arilo C6C?0), - 0(CR9R??)m(arilo C6-C10), -NRa(CRaR??)m(arilo C6-C10) y (CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; y estando los citados grupos alquBo, cicloalquilo, arito y heterocíclico R6 opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, trifluorometio, difluorometoxi, trifluorometoxi -NR9S02R11, -C(0)R7; -NR9C(0)OR1\ -NR9C(0)R7, -C(0)NR7R9, -NR7R9, -OR7, alquilo d-C4; -(CR9R10)m(arilO C C10) y -(CR9R10)m(heterociclo de a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-d, -(CR9R10)m(arito -Cio) y -(CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; incluyendo dicho grupo alquito opcionalmente 1 resto hetero seleccionado de O, -S(O) , siendo j un entero de 0 a 2, y -N(R9)-; estando opcionalmente los citados grupos cioloalquß , arilo y heterocíclico R7 condensados a un grupo arilo -Cio, a un grupo cicloakfuilo Cs-Cs, o a un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los sustituyentes R7 anteriores, excepto H, opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hato, trifluorOmetBo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -C(0)R9, -NR9C(0)R1°, -C(0)NR9R10, hidroxi, alquilo C1-C4, y alcoxi C1-C4, y con la condición de que R7 debe estar unido a través de un átomo de carbono a menos que R7 sea H, cada R9 y R10 son independientemente H o alquilo C1-C4. En una vigésima realización preferida del compuesto de fórmula 1: V es un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros unido a tratas de un carbono, que puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R6 y la configuración preferida del centro 1" es la de la higromicina A. Los compuestos específicamente preferidos de fórmula 1 incluyen los listados a continuación así como las sales, solvatos y promedicamentos farmacéuticamente aceptables de los siguientes compuestos: 1. 3-(3-Fluoro-4-((2S,4S,5R)-4-hidroxi-5-<1-metoxiimino-2-fenoxietil)tetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6$,7R,7aRH.6 -trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acr?lamida. 2. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1 -((E)-4-Fluorobenciloxiimino)-2-h?droxietH)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N- i !&* ¡L»- H A acrilamida. 3. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(5R-(3-Clorofenil)-2,3-dimetilisoxazolidin-3- il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N- 5 ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dtoxol-5-ilH2E)- acrilamida. 4. Benciloxiamida del ácido (2S,3S,5S)-5-(2-fluoro-4-2- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dtoxol-5- ilcarbamoil)propenil)fenoxi)-3-hidroxitetrahidrofuran-2-carboxílico. 10 5. 3-(4-((2S14S,5R)-5-(((E)-2-Fluoro-4-clorobenciloxiimino)meíll)- 4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N- ((SaS^R.dR.ßSJR aRH.ej-trihidroxihexahidrobenzoíl.SJdtoxol-d-i ^E)» acrilamida. 6. Benciloxiamida del ácido (2S,3S,4S,5S)-3,4-dihidorxi-5-(2- 15 hidroxi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7- trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-ilcarbamoil)- propenil)fenoxi)tetrahidrofuran-2-carboxílico. 7. Bencilamida del ácido (2S,3S,5S)-5-(2-fluoro-4-(2-- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5- 20 ilcarbamoil)-propenil)fenoxi)-3-hidroxitetrahidrofuran-2-carboxílico. 8. 3-(4-((2R,4S,5S)-5-(1-((E)-4-Fluoro-4-clorobenxiloxiimino)etíl- 4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorfenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dtoxol-5-ilH2E acrilamida. 9. 3-(4-((2S,3S,5S)-5-(1 -((E)-2,4-Dicloroben l?xiimino)etil)^ hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorfenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR). 4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 10. 3-(4-((2R,4S,5R)-5-(1-((E)-4-Fluorobencíloxiimino)etit)-4- hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-(3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)- . 4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 11. 3-(4-((2S,3S,5S)-5-(1-((E)-3,4-Difluorobencíloxiimino)etiI)-3- hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)- acrilamida. 12. 3-(4-((2S,5S)-5-(1-((E)-2-Cloro-5- fluorobenciloxiimino)etil)tetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-ilH2E)- acrilamida. 13. 3-(4-((2R,4S,5R)-5-(1-((E)-2,4-DÍcloro-5- fluorobenciloxiimino)etil)-4-metoxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metit- N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-5-il)- (2E)-acrilamida. 14. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3-Amino-5-(1-((E)- 3clorobenciloxiimino)etil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil- N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 15. 3-(4-((2S,4S,5S)-5-(1 -(3-clorobenciloxí)propllH-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil-2-metil-N-(3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxi-3-(4-((2S,4R,5R)-5-(1-((E)-2-clorobenciloxiimino)etil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fkJ?rofenil-2-metil-N-(3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)* 4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilam¡da. 16. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-Benzo(1 ,3)dioxol-5-ilmetoxiimino)etil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 17. 3-(4-((1 R,3R,4R)-3-(1-((E)-Benzo(1 ,3)dioxol«5-ilmetoxiimino)etil)-4-hidroxiciclopentiloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-ilH2E)-acrilamida. 18. 3-(4-((1 R,3R,4R)-3-(((E)-Benzo(1 ,3)dioxol 5-ilmetoxiimino)metil)-4-hidroxiciclopentiloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E). acrilamida. 19. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-Benzo(1 ,3)díoxol-5-ilmetoxiimino)etil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 20. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(((E)-Benzo(1,3)dtox©l-5- ilmetoxiimino)metil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxífenil)-2-metil-f4* ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dtoxol-5-itH2^ acrilamida. 21. 3-(4-((1 R,2S,3R,4R)-4-((E)-2,4-Dicloróbenciloxiimino)metil)- 2,3-dihidroxiciclopentiloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS?4R,5R,6S,7R,7aR)- 4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 22. 3-(4-((1S,3R,4R)-3-(1-((E)-2,3-DiCto? )*5- fluorobenciloxiimino)etil)-4-hidroxiciclopentiloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N- ((SaS^R^R.eSJRJaRH.ßJ-trihidroxihexahidrobenzoíl .SJdioxol-d-ilJ^E)- acrilamida. 23.- 3-(4-((1 R,2S,4R)-4-(1-((E)-3-Cloróbenciloxiimino)etil)<2- hidroxiciclopentiloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7- trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 24. 3-(4-((1S,3R)-3-(1-((E)-3,4- Difluorobenciloxiimino)etil)ciclopentiloxi)-3-hidroxÍfenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dtoxol-5-il)-(2E)- acrilamida. 2d. 3-(4-((1 R,2S,3R,4R)-4-(1-((E)-2-Fluorobenciloxiimino)etil)- 2,3-dihidroxJciclopentiloxi)-3-flurofenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)- 4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 26. 3-(4-((2S,3S,4S,dS)-d-(1-(3-Clorobencilldenaminooxi)etil)- 3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N- "Ü ((3aS,4R;5R,6S(7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidfobenzo(1,3)dioxol-d-iI)-(2E>- acrilamida. 27. 3-(4-((2S,4S,dS)-d-(1-(1-(4-Fluorofenil)eíilidenaminooxi)^B)- 4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N- 5 ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dtoxol-5-il)-(2B)- acrilamida. 28. 3-(4-((2S,4S,5S)-5-(1-(1-(2,4- DiclorofenHI)etilidenaminooxi)etil)-4-h?droxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3*flu?rofeni|)r 2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol- 10 d-il)-(2E)-acrilamida 29. 3-(4-((2S,3S,4S,dR)-d-(2-(2,4-DictorobencH)tiazol-4-il)-3,4- dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 1d 30. 3-(4-((2S,3S,4S,dR)-d-(3-(2,4-Diclorofenoxi)-1-hidroximetil- E)-propenil-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-5-il)-(2E)- acrilamida. 31. 3-(4-((2S,4S,dR)-d-(3-(2,4-Diclorofenoxi)-1-hidroxímetil-(E)- 0 propenil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidrox¡hexahidrsbenzo(1,3)dtoxol-d-il)-(2E)~ acrilamida. $ 32. 3-(4-((1R,2S,3R,4S)-4-(3-(2,4-Diclorofenoxi)-(E)-propenP)-; 2,3-dihidroxiciclopentiloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)- 4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 33. 3-(4-((2S,3S,4S,dR)-d-(2-(2,4-Diclorobencil)-3H-imidazdV4- 5 il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)- acrilamida. 34. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-d-(6-Cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-3,4- dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil-2-metil-N- 10 ((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-ilH2E)- acrilamida. 3d. 3-(4-((2S,3S,4S,dR)-d-(1-(N'-(2,4- Diclorobenciliden)hidrazino)etil)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-Hoxi)-3- fluorofenil-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7- 1 trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 36. 3-(4-((2S,3S,4S,dR)-d-(1-(N-(2- Clorobenciliden)hidrazino)et¡l)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-itoxi)-3-fluorofenil* 2-metil-N-((3aS,4R,5R)6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol- d-il)-(2E)-acrilamida. 20 37. 3-(4-((2S,4S,dR)-d-(1-(N'-(2-Cloro-d- fluorobenciliden)hidrazino)etil)-4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)- 2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol- d-il)-(2E)-acrilamida. 38. 3-(4-((2S,4S,5R)-d-(1-(N'-(3-Clorobenciliden)hidrazino)etH)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS(4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 39. 3-(4-((2S,4S,dR)-d-(1 -((E)-3-Clorobenciloxiímino).4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 40. 3-(4-((2S,3R,4S,dR)-d-(1-((E)-2,3-Dicloro-d-fluorobenciloxiimino)etil)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-ÍÍSaS R.dR.eSJR aRH.ß -trihidroxihexahidrobenzoíl .SJdioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 41. 3-(4-((2S,3R,4S,dR)-5-(1-((E)-3-Ctorobencitoxiimino)etil)3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-ilox?)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 42. 3-(4-((2S,4S,dR)-d-(1-((E)-4-Fluorobenciloxiimino)propil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 43. 3-(4-((2S,4S,dR)-d-((E)-1-Benciloxiiminoetil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 44. 3-(4-((2S,3S,4R,dR)-d-(1 -((E)-3-Clorobenciloxiimino)etíl)3-fluoro-4-h¡droxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ' acrilamida. 45. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-3,4-Difluorobenciloxiimino)et¡l)3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 46. 3-(4-((2S,3R,4R,dR)-d-(1 -((E)-3-Difluorobenciloxiimino)etB)3-Clorobenciloxiimino)etil) — fluoro-4-hidrox¡tetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 47. 3-(3-Fluoro-4-((2S,4S,dR)-d-(1-((E)-3-fluoro-4-morfolin-4-ilbenciloxiimino)etil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metíl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 48. 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-4-fluorobenciloxiimino)etil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)di?xol-d-il)-(2E)-acrilamida. 49. 3-(4-((2S,4S,dR)-d-(3-(2,4-Diclorofenoxi)-1-metil-(E)-propenil-4-hidroxítetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. dO. 3-(3-Amino-4-((2S,4S,dR)-5-(3-(2-cioro-5-f»uorofenoxi)— metil-(E)-propen?l-hidroxitetrahidrofuran-2-ilox?)fenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,dR,6S»7R,7aR)-4,6,7-tr?hidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-d-itH2E)-acrilamida. 51. 3-(3-Amino-4-((2S,3R,4S,dR)-5-(1-((E)-2-clorobencitoxiimino)etil)-3,4-dihidrox?tetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dtoxol-d-ilH2E)-acrilamida. d2. 3-(4-((2S,3R,4S,dR)-d-(3-(2-Fluorofenoxi)-1-metil-(É)-propenil)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dtoxol-d-BH2E acrilamida. d3. 3-(3-Amino-4-((2S,3R,4S,dR)-d-(3-(3-clorofenoxi)-1-metiKE)-propenil)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-itox¡)fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidrox?hexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 54. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-d-(1-((E)-3-Ctorobenc¡loxiimino)etH-3,4-d?hidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dtoxol-5-ilH2E)-acrilamida. 55. 3-(3-Amino-4-((2S,3R,4R,5R)-d-(1-((E)-3-clorobenciloxiimino)etil)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2- Jt ^- Í L metil-H-((3aS,4Ft,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxiheXahidrobenzo(1,3)dioxol-^ il)-(2E)-aerilamida. 56. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-d-(3-(3,4-Difluorofe«Oxi)-1-metll<f?)-propenil)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metM-N* ((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-d-il)-(2E acrilamida. d7. 3-(3-Amino-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2-fluoro-4-clorolenoxí)-1-metil-(E)-propenil-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dtoxol-d-il)-(2E)-acrilamida. d8. 3-(4-((2S,4S,dR)-d-(1-((E)-4-Fluorobenciloxiimino)propii)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dfoxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 59. 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-5-(H(E)-2^-diclorobenc¡loxiimino)propil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-itoxi)fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dtoxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 60. 3-(4-((2S,4S,dR)-d-(3(3-Clorofenoxi)-1-etil-(E)-propenil)f4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 61. 3-(3-Amino-4-((2S,4S,dR)-d-(3-(2,3-dicloro-5-fluorofenoxi)— etil-(E)-propenil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 62. 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-d-((E)-1-benciloxiiminoetilH-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 63. 3-(3-Fluoro-4-((2S,4S,dR)-4-hidroxi-d-(1-metil-3-fenoxi-(E)-propenil)tetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 64. 3-(3-Amino-4-((2S,4S,dR)-4-hidroxi-d-(1-metil-3-fenoxi-(E)-propenil)tetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamída. 65. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-d-(1-((E)-2-cloro-d-fluorobencitoxiimino)etil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran2-iloxi)-3-hidroxifenil)* 2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 66. 3-(3-Amino-4-((2S,3S,4R,dR)-d-(1-((E)-2-clorobenciloxiimino)etil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 67. 3-(4-((2S,3S,4R,dR)-d-(3-(3-Clorofenoxi)-1-metil-(E)-propenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)d?oxol-5-ílH2E)- acrilamida. 68. 3-(3-Amino-4-((2S,3S,4R,dR)-d-(3-(2-fluorsfenoxi)-1-metil- (E)-propenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)díoxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 69. 3-(4-((2S,3S,4R,dR)-d-(1-((E)-4-Fluorobencitoxiimino)propíl)- 3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-met¡l-N- ((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 70. 3-(4-((2S,3S,4R,dR)-d-(1-((E)-3-Clorobenciloxiimino)propil 3- fluoro-4-hidrox¡tetrahidrofuran-2-iloxi)-3-h¡droxifenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)d¡oxol-d-ilH2E)- acrilamida. 71. 3-(4-((2S,3S,4R,dR)-d-(3-(3-Clorofenoxi)-1-etil-(E)-propenil)- 3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 72. 3-(4-((2S,3S,4R,dR)-d-(3-(3-Clorofenoxi)-1-etil-(E)-propenil)- 3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-5-il)-(2E)- acrilamida. 73. 3-(4-((2S,3R,4R,dR)-d-(1-((E)-3,4-Difluorobenciloxiímino)etil)- 3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)díoxol-d-HH2E)t acrilamida. d 74. 3-(3-Amino-4-((2S,3R,4R,dR)-d-(1-((E)-2,3-dÍ0l?ro-d- fluorobenciloxiimino)etil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metl' N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-d-il)- (2E)-acrilamida. 7d. 3-(4-((2S,3R,4R,dR)-d-(3-(2-Cloro-d-fluorofenoxi)-1-metil-(E)-0 propenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-ilox¡)-3-fluorofenil)-2-metil-N- ((SaS^R.dR.eSJRJaRH.ej-trihidroxihexahidrobenzoíl .SJdioxol-d-i ^E)- acrilamida. 76. 3-{3-Amino-4-((2S,3R,4R,dR)-d-(3-(2-fluoro-4-ctorofenoxi)-1- metil-(E)-propenil-3-fluoro-4-hidroxietetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metíl-N-((3 a d S, 4R, dR, 6R, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-d-il-(2ß)- acrilamida. 77. 3-(3-Amino-4-((2S, 4S, dR)-d-(1-((E)-3-fluoro-4-morfolin«4- ilbenciloxiimino)etil-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-tihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il-(2E)-0 acrilamida. 78. 3-(3-Fluro-4-((2S, 4S, dR)-d-(3-(3-fluoro-4-morfoün-4- ilfenoxi)-1-metil)-(E)-propenil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N- ^- Wt^ ^ ((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-5-Í)-^ (2E)-acrilamida. 79. 3-(3-Amino-4-((2S, 4S, dR)-d-(3-(3-fluoro-4-morfolin-4- ilfenoxi)-1-metil)-(E)-propenil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-d ((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)- (2E)-acrilamida. 80. (4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(1((E)-4-Fluorobenciloxiimino)etil)-3,4- dihidroxi-3-metiltetrajidrofuran-2-¡loxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 0 81. 3-(4-((2S, 3S, dR,4R, dR)-d-(1-((E)-2- Fluorobenciloxiimino)etil)-3, 4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)-3- hidroxifenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7- trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilam¡da. 82. 3-(3-Amino-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(1-((E)-3-d Clorobenciloxiimino)etil)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2- metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7- trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)d¡oxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 83. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-Clorofenoxi)-1-metil-(E)-propenil)- 3, 4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3 a S, 0 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 84. 3-(3-Amino-4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(3-clorofenoxi)-1-metil- (E)-propenil)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrah¡drofurano-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((2 a ^*t*?* ¡*t?^^t^^?^?¡??^^ S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 8d. 3-(4-((2S, 3S, dS)-d-(1-((E)-2, 4-Diclorobenciloxiimino)etil)-3- fluorotetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((2 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 d a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-¡l)-(2E)-acrilamida. 86. 3-(4-((2S, 3S, dS)-d-(3-(3, 4-Difluorofenoxi)-1-metil-(E>- propenil)-3-fluorotetrah¡drofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((2 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 0 87. 3-(4-((2S, 3S, dS)-d-(1-((E)-2-Clorobenciloxiimino)etil)-3- fluorotetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((2 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 88. 3-(4-((2S, 3S, dS)-d-(3-(2-Fluorofenoxi)-1-metil-(E)-propenil)- 3-fluorotetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((2 a S, 4R, dR, 6S, 7R, d 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 89. 3-(4-((2S, 3S, dS)-d-(1-((E)-2-Fluoro-4- ctorobenciloxiimino)et¡l)-3-fluorotetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxífenil)-2-metil- N-((2 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5- il)-(2E)-acrilamida. 0 90. 3-(4-((2S, 3R, 5S)-d-(3-3-Clorofenoxi)-1-metil-(e)-propenil)-3- fluorotetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metill-N-((2 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-tr¡hidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. <it *-h- -?--l--l---ri--lM-?^^ 91. 3-(4-((2S, 3R, dS)-d-(1-((E)-2-Cloro-d- fluorobenciloxiimino)etil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metB-N- ((2 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahídrobenzo(1 ,3)dioxol-d-jl)- (2E)-acrilamida. d 92. 3-(4-((2S, 3R, dS)-d-(3-(Clorofenoxi)-1-metil-(E)-propenil)-3-- fluorotetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil~N-((2 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 93. 3-(4-((2S, 3R, dS)-d-(3-(3-Clorofenoxi)1-metil-(E)-propeni)- 3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metill-N-((2 a S, 4R, 0 dR, 6S, 7R, 7 a R-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 94. 3-(4-((2S, 4S, dR)-d-(3-(3,4-Difluorofenox?)-1-etil-(E)- propenil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- d acrilamida. 9d. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(2-Cloro-d-fluorofenoxi)-1-metil- (E)-propenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N- ((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)- (2E)-acrilamida. 0 96. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(2-Fluoro-d-fluorofenoxi)-1-metil- (E)-propenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N- ((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)d?oxol-d-il)- (2E)-acrilamida. 97. 3-(4-((2S, 4R, dR)-d-(3-(2,4-Diclorofenoxi)-1-metil-(E)- propenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-ii)-(2E)- acrilamida. d 98. 3-(4-((2S, 4S, dR)-d-(3-(3-Clorofenoxi)-1-metil-(Z)-propenil)- 4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 99. 3-(3-Amino-4-((2S, 4S, dR)-d-(3-(2-clorofenoxi)-1-metil-(Z)- propenil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 0 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 100. 3-(4-((2S, 3R, 4S, dR)-d-(3-(2-Fluorofenox¡)-1-metil-(Z)- propenil)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)3-fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. d 101. 3-(3-Amino-4-((2S, 3R, 4S, dR)-d-(3-(3-clorofenoxi)-1-metil- (Z)-propenil)-3,4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trih¡droxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 102. 3-(4-((2S, 3R, 4R, dR)-d-(3-(3, 4-Difluorofenoxi)-1-metil-(Z)- propenil)-3,4-hidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-ilox¡)-3-fluorofeníl)-2-metil-N-((3 a 0 S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 103. 3-(4-((2S, 3R, 4R, dR)-d-(3-(4-Fluorofenoxi)-1-metil-(Z)- propenil)-3,4-hidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-¡loxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3 ^ ^ | ^^ ¡Ü gl^^ & **a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-d-il)- (2E)-acrilamida. 104. 3-(3-Amino-4-((2S, 4S, dR)-d-(3-(2-fluorofenoxi)-1-etil-(Z)- propenil)-3,4-Dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)-fenil)-metil-N-((3aS, 4R, d dR, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 105. 3-(4-((2S, 4S, 5R)-d-(3-(3-Clorofenoxi)-1-etil-(Z)-propenil)-4- hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 0 106. 3-(4-((2S, 4S, dR)-d-(3-(2,3-Dicloro-d-fluorofenoxi)-1-etil-(Z)- propenil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-d-ilH2E)- acrilamida. 107. 3-(3-Amino-4-((2S, 4S, dR)-d-(3-(2-fluorofenoxi)-1-etil-(Z)- d propenil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 108. 3-(3-Fluoro-4-((2S, 4S, dR)-4-hidroxi-d-(1-metil-3-fenoxi-(Z)- propenil)tetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)- 4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 0 109. 3-(3-Amino-4-((2S, 4S, dR)-4-hidroxi-d-(1-metil-3-fenoxi-(Z)- propenil)-tetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)- 4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. dO 110. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(2-Cloro-d-fluorofenoxi)-1-metil- (Z)-propenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N- ((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)- (2E)-acrilamida. d 111. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(3-Clorofenoxi)-1-metil-(Z)- propenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 112. 3-(3-Amino-4-((2S, 3,S, 4S, dR)-d-(3-(2,4-diclorofenoxi)-1-0 metil-(Z)-propenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a - S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 113. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(3,4-Difluorofenoxi)-1-etil-(Z)- propenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-ilox¡)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3 a d S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 114. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(2-Clorofenoxi)-1-etil-(Z)- propenil)-3-fluoro-4-h¡droxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-0 acrilamida. 115. 3-(4-((2S, 4S, 5R)-5-(3-(2-Fluoro-4-clorofenoxi)-1-etil-(Z)- propenil)-3-fluoro-4-hidrox¡tetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3 a • * i s d1 S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 116. 3-(4-((2S, 3R, 4R, dR)-d-(3-(3-Clorofenoxi)-1-metil-(Z)- propenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3 a d S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 117. 3-(4-((2S, 3R, 4R, dR)-d-(3-(3-Clorofenoxi)-1-metil-(Z)- propenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenill)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- 0 acrilamida. 118. 3-(3-Amino-4-((2S, 3R, 4R, dR)-d-(3-(2,4-Diclorofenoxi)-1- metil-(Z)-propenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. d 119. 3-(4-Fluoro-4-((2S, 4S, dR)-d-(3-((E)-3-fluoro-4-morfolin-4- illfenoxi)-1-metil-(Z)-propenil)-4-h¡droxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)- (2E)-acrilamida. 120. 3-(3-Amino-4-((2S, 4S, dR)-d-(3-((E)-3-fluoro-4-morfolin-4- 0 illfenoxi)-1-metil-(Z)-propenil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)- (2E)-acrilamida. d2 121. 3-(4-((2S, 3R, 4R, dR)-3-Amino-d-(1-((E)-3,4- difluorobenciloxiimino)etil)-4-hidroxitetrah¡drofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenill)-2- metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7- trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. d 122. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(3-Clorofenoxi)-metil-(Z)- propenil)-3,4-dihidrox¡-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N- ((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)- (2E)-acrilamida. 123. 3-(3-Amino-4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(4-f luorof enoxi)- 1-metil- 0 (Z)-propenil)-3>4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N- ((3 a S, 1 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 124. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(1-((E)-2-Fluorobenciloxiimino)etil)- 3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenill)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, d 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 125. 3-(3-Amino-4-((2S, 3S, 4R, 5R)-d-(1-((E)-2-cloro-d- fluorobenciloxiimino)etil)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenill)-2- metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7- trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 0 126. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(3-Clorofenoxi)-1-metil-(E)- propenil)-3,4~dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenill)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 127. 3-(3-Amino-4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(2,4-diclorofenoxi)-1- metil-(E)-propenB)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. d 128. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(2-Fluoro-4-clorofenoxi)-1-metil- (Z)-propenil)-3,4--dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 129. 3-(3-Amino-4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(3,4-difluorofenoxi)-1-0 metil-(E)-propenil)-3,4~dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxí)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 130. 3-(4-((2S, 3S, 4S, dR)-d-(dS-(3-Clorofenil)-2,3- dimetilisoxazolidin-3-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidrofenil)-2-metil-d N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d- il)-(2E)-acrilamida. 131. 3-(4-((2S, 4S, 5R)-d-(1-((Z)-2-Clorobenciloxümino)etil)-4- hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 0 132. 3-(4-((2S, 3R, 4S, dR)-d-(1-((Z)-2,4-Dicloro-d- fluorobenciloxiimino)etil-3,4-dihidrositetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2- metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7- trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida.
«K.-? *> ...s^ -^ ^ .-^.-- 133. 3-(4-((2S, 3R, 4S, 5R)-d-(1-((Z)-2-Clorobenciloxiimino)etíl)- 3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. d 134. 3-(4-((2S, 4S, dR)-d-(1-((Z)-3,4- Difluorobenciloxiimino)propil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2- metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7- tphidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 13d. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(1-((Z)-2-Fluorobenciloxiimino)etil)-0 3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)3-fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexah?drobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 136. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(1-((Z)-2-Fluorobenciloxiimino)etil)- 3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, 5R, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. d 137. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(1-((Z)-2,4- Diclorobenciloxiimino)etil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3- hidroxifenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7- tr?h?droxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 138. 3-(4-((2S, 3R, 4R, dR)-d-(1-((Z)-2,4-0 Diclorobenciloxiimino)etil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3- hidroxifenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7- trihidroxihexah?drobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. '"""-"•** - íiilitit iitf riimí iffi¡ lilÉÉ?Í¡ftÍÉ¡ÍW dd 139. 3-(3-Fluoro-4-((2S, 4S, dR)-d-(1-((Z)-3-fluoro-4-morfoli? 4- ilbenciloxiimino)etil)-4-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)- (2E)-acrilamida. d 140. 3-(3-Amino-4-((2S, 4S, dR)-d-(1-((Z)-2-fiuoro-4- ctorobenciloxiimino)etil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 141. 3-(4-((2S, 3R, 4R, dR)-d-(1-((Z)-2-Clorobenciloxiimino)etil)-0 *3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, . 5R, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-tr¡hidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-5-ilH2E)- acrilamida. 142. 3-(3-Amino-4-((2S, 3R, 4R, dR)-d-(1-((Z)-2-cloro-d- fluorobenciloxiimino)etil)-3,4-dihicroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-d metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7- trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 143. 3-(4-((2S, 4S, dR)-d-(1-((Z)-3-Clorobenciloxiimino)propil)-4- hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifen¡l)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 0 144. 3-(3-Amino-4-((2S, 4S, dR)-d-(1-((Z)-3- Clorobenciloxiimino)propil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidrofenil)-2- metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7- trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 145. 3-(4-((2S, 3S, 4R, 5R)-d-(1-((Z)-2- Clorobenciloxiimino)propil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3- fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7- trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 146. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(1-((Z)-3- Clorobencitox¡imino)propil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3- hidroxifenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7- trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 147. 3-(3-Amino-4-((2S, 4S, dR)-d-(1-((Z)-3-fluoro-4-morfolin-4-'ilbenciloxiimino)etil)-4-hidroxitetrah¡drofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, .dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 148. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(1-((Z)-2,4- Diclorobenciloxiimino)etil)-3,4-dihidroxi-3-metiltetraidrofuran-2-ilox¡)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 149. 3-(3-Amino-4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(1-((Z)-2-fluorobenciloxiimino)etil)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 1d0. 3-(4-((2S, 4S, dR)-d-(1-((E)-3,4-Difluorobenciloxiimino)etil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)3-fluorofenil)-2-met?l-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida.
VM^Í?t^grAÁfjkí^ 151. 3-(4-((2S, 4R, 5R)-d-(1-((E)-3-Clorobenciloxiimino)etil)-4- hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamída. 1d2. 3-(4-((2S, 4R, dR)-d-(3-(2,4-Diclorofenoxi)-1-metil-(E)-d propenil)4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 1d3. 3-(3-Fluoro-4-((2S, 4R, dR)-4-hidroxi-d-(1-((E)-4-piperidin-1- ilbenciloxiimino)etil)tetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 0 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 1d4. 3-(4-((2S, 4R, dR)-d-(1-((E)-3-Clorobenciloxiimino)etil)-4- ' hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 1dd. 3-(3-Fluoro-4-((2S, 4R, dR)-4-hidroxi-d-(1-((E)-4-morfolin-4-d il-benciloxiimino)etil)tetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 1d6. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(1-((E)-3-Clorobenciloxiimino)etíl)- 3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 0 1d7. 3-(3-Fluoro-4-((2S, 4R, dR)-d-(1-((E)-3-fluoro-4-piperidin-1- ilbenciloxiimino)etil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida.
Los compuestos adicionales preferidos de fórmula 1, que son más preferidos que los referidos anteriormente, incluyendo los listados a continuación, así como las sales, salvatos y promedicamentos de los siguientes compuestos: d 1. 3-(4-((2S, 4S, dR)-d-(1-((E)-3-Clorobencilox¡imino)etil)-4- hidroxitetrah¡drofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 2. 3-(4-((2S, 3R, 4S, dR)-d-(1-((E)-3Clorobenciloxiimino)etil)-4- hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 0 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 3. 3-(4-((2S, 3R, 4S, 5R)-5-(1-((E)-3-Clororobenciloxiimino)etil)- 3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. d 4. 3-(4-((2S, 4S, dR)-d-(1-((E)-4-Fluorobenciloxiimino)propil)-4- hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. d. 3-(4-((2S, 4S, dR)-d-(1-((E)-1-Benciloxiiminoetil)-4- hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 0 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 6. 3-(4-((2S, 3S, 4R, 5R)-5-(1-((E)-2-Clorobenciloxiimino)etil)-3- fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 7. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(1-((E)-2,4- Difluorobenciloxiimino)etil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-Boxi)-3- hidroxifenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7- trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. d 8. 3-(4-((2S, 3R, 4R, 5R)-d-(1-((E)-3-Clorobenciloxiimino)etil)-3- fluoro-4-hidrox¡tetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxienil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 9. 3-(3-Fluoro-4-((2S, 4S, dR)-d-(1-((E)-3-fluoro-4-morfolin-4- ilbencitoxiimino)etil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-0 ^metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7- v trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 10. 3-(3-Amino-4-((2S, 4S, dR)-d-(1-((E)-4- fluorobenciloxiimino)etil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-d acrilamida. 11. 3-(4-((2S, 4S, 6R)-d-(3-(2,4-Diclorofenoxi)-1-metil-(E)- propenil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 0 12. 3-(3-Amino-4-((2S, 4S, dR)-d-(3-(2-cloro-d-fluorofenoxi)-1- metil-(E)-propenil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 13. 3-(3-Amino4-((2S, 3R, 4S, 6R)-d-(1-((E)-2- clorobenciloxiimino)etil)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 14. 3-(4-((2S, 3R, 4S, dR)-d-(3-(2-Fluorofenoxi)-1-metil-(E)- propenil)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 16. 3-(3-Amino-4-((2S, 3R, 4R, dR)-d-(3-(3-clorofenoxi)-1-metil- (E)-propenil)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, «rdR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 16. 3-(4-((2S, 3R, 4R, dR)-d-(1-((E)-2-Fluorobenciloxiimino)etil)- 3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 17. 3-(3-Amino-4-((2S, 3R, 4R, dR)-d-(1-((E)-3- clorobenciloxiimino)etil)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2- metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7- trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acr¡lamida. 18. 3-(4-((2S, 3R, 4R, dR)-d-(3-(3,4-Difluorofenoxi)-1-metil-(E)- propenil)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N- ^AifaJt,..,..^.^ . ' ((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)- (2E)-acrilamida. 19. 3-(3-Amino-4-((2S, 3R, 4R, dR)-d-(3-(2-fluoro-4-clorofenoxi)- 1-metil-(E)-propenil)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-d ((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)- (2E)-acrilamida. 20. 3-(4-((2S, 4S dR)-d-(1-((E)-4-Fluorobenciloxiimino)propil)-4- hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 0 21. 3-(3-Amino-4-((2S, 4S, dR)-d-(1-((E)-2,4- •diclorobencitoxiimino)propil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)- (2E)-acrilamida. 22. 3-(4-((2S, 4S, dR)-d-(3-(3-Clorofenoxi)-1-etil-(E)-propenil)-4-d hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 23. 3-(3-Amino-4-((2S, 4S, dR)-d-(3-(2,3-dicloro-d-fluorofenoxi)- 1-etil-(E)-propenil)4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 24. 3-(3-Amino-4-((2S, 4S, dR)-d-((E)-1-benciloxiimino)-4- hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 26. 3-(3-Fluoro-4-((2S, 4S, 6R)-4-hidroxi-d-(1-metil-3-fenoxi-(E)- propenil)tetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)- 4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 26. 3-(3-Amino-4-((2S, 4S, dR)-4-hidroxi-d-(1-metil-3-fenox (E)-d propenil)tetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)- 4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 27. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(1-((E)-2-Cloro-d- fluorobenc¡loxiimino)et¡l)-3-fluoro-4-hidrox¡tetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil- N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-0 il)-(2E)-acrilamida. 28. 3-(3-Amina-4-((2S, 3S, 4R, 6R)-d-(1-((E)-2- clorobenciloxiimino)etil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil- N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d- il)-(2E)-acrilamida. d 29. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(3-Clorofenoxi)-1-metil-(E)- propenil)-3-fluoro-4-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)- (2E)-acr¡lamida. 30. 3-(3-Amino-4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(2-f luorof enoxi)- 1-metil-0 (E)-propenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)d¡oxol-d-il)-(2E)- acrilamida. "**faltoUI*t? iirtii lií Hit imtiit-iWÉi 31. 3-(4-((2S, 3S, 4R, SRJ-d-íl-^EH-1 FluorobenciloxÍim¡no)propil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2»itoxi)-3- fluorofenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7- trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 32. 3-(4-((2S, 3S, 4R, 5R)-d-(1-((E)-3-Clorobenciloxiimino)prop1l)- 3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3 a S, 4R, dR, 6S, 7R, 7 a R)-4, 6, 7-trih?droxihexahidrobenz?(1,3)dioxol-d-HM2£)-- acrilamida. 33. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(3-Clorofenoxi)-1-etil-(E)- propenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-met?l-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trih?droxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)- acrilamida. 34. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(3-Clorofenoxi)-1-etil-(E)- propenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-?loxi)-3-h?droxifenil)-2-metil-N- ((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-tphidroxihexahídrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)- (2E)-acrilamida. 3d. 3-(4-((2S, 3R, 4R, dR)-d-(1-((E)-3,4- D?fluorobenciloxiimino)etil-3-fluoro-4-hidroxitetrahídrofuran-2-itoxi)-3- fluorofenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7- trihidrox?hexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 36. 3-(3-Amino-4-((2S, 3R, 4R, dR)-d-1-((E)-2,3-dicloro-5- fluorobenciloxiimino)etil-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-fenil)-2-metil- * - N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxíhexaNdrobenzó(1,3)d??)^l-5-jl|-(2E)-acrilamida. 37. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(2-Cloro-fluorof@noxi)-1-metH-Ce): propenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N"((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dtsxol-5-il)-(2E)~ acrilamida. 38. 3-(3-Amino-4-((2S, 3R, 4R, 5R)-d-(3-(2-fluoro-4-clorofenoXi)-1-metil-(E)-propenil)-3-fluoro-4-hídroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dtexßl»5-íl>-(2E)-acrilamida. 39. 3-(3-Amino-(4-((2S, 4S, 6R)-d-(1--(E)-3-fluoro-4-morfolin-4-ilbenciloxíimino)etil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-itoxi)fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 40. 3-(3-Fluoro-4-((2S, 4S, 5R)-d-(3-(3-fluóro-4-morfolin-4-ilfenoxi)-1-metil-(E)-propenil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-íloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidrox¡hexahidrobenzo(1,3)dioxol-5-»)-(2E)-acrilamida. 41. 3-(3-Amino-4-((2S, 4S, 5R)-5-(3-(3-fluoro-4-morfolin-4-ilfenoxi)-1-metil-(E)-propenil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fertiV)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenz6(1,3)dioxol-d-il)--(2E)-acrilamida. -j* « 6d 42. 3-(4-((2S, 3S, 4R, 5R)-5-(1-((E)-4-Fluórobenciloxií íno)e iV)-3,4-dih¡dfoxi-3-metíltetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metl-N-((3aS, 4R; dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 )3)dioxol-d-¡l)-(2E)-acrilamida. 43. 3-(4-((2S, 3S, 4R, 5R)-d-(1-((E)-3-Clorobenciloxiimíno)etil)- 3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 44. 3-(3-Amino-4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(1-((E)-3-Ctorobenciloxiimino)etil)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxí)fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)diox?l-d-il)-(2E)-acrilamida. 4d. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(3-Clorofenoxi)-1-metil-(E)-propenil)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 46. 3-(3-Amino-4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(3-clorofenoxi)-1-mefil-(E)-propenil)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-¡l)-(2E)-acrilamida. 47. 3-(4-((2S, 3S, dS)-d-(1-((E)-2,4-Diclorobenciloxiimino)etil)-fluorotetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexah¡drobenzo(1,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. • a «fc# 1 i 48. 3-(4-((2S, 3S, dS)-d-(3-(3,4-Dlifluorofenoxí)-1-met¡HE)-propenil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-ilox¡)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, ßR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 49. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(1-((E)-2-Clorobenciloxiimino)etíl)-3-fluorotetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 60. 3-(4-((2S, 3S, ds)-d-(3-Fluorofenoxi)-1-metil-(E)-propenil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 51. 3-(4-((2S, 3S, 5s)-d-(1-((E)-2-Fluoro-4-clorobencilimin?)etil-3-fluorotetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 62. 3-(4-((2S, 3R, dS)-d-(3-(3-Ctorofenoxi)-1-metil-(E)-propenil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 63. 3-(4-((2S, 3R, dS)-d-(1-((E)-2-Cloro-5-fluorobencitoxiimino)etil)-3-fluorotetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxoi-5-il)-(2E)-acrilamida. 64. 3-(4-((2S, 3R, 5S)-5-(3-(3-Clorofenoxi)-1-metil-(E)-propenH)- 3-fluorotetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. *-#?»•* dd. 3-(4-((2S, 3R, 4R, 6R)-d-(3-(3-Cl?lofenoxi)-1-metiHÍ)-pHOpenil)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil )-2-metH-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 66. 3-(4-((2S, 4R, 5S)-5-(3-(3,4-Difluorofenoxi)-1-etíl-(E)-propenil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofeníl)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida 67. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(2-Cloro-d-fluorofenoxi)-1-metil-(E)-propenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-íl)-(2E)-acrilamida. 68. 3-(4-((2S, 3S, 4R, 6R)-d-(3-(2-Fluoro-4-clorofenoxi)-1-metil-(E)-propenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-mettl-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 69. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(2,4-Dicl?rofenoxi)-1-metil-(E)-propenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-H)-(2E)-acrilamida. 60. 3-(4-((2S, 4S, 5R)-d-(3-(3-Clorofenoxi)-1-metil-(Z)-propenil)- 4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida.
H 61. 3-(3-Amino-4-({ S, 4S, dR)-d-(3-(2-ctorof ?oxi)-1-metiKZ)-prope?il)-4-hidroxÍtetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R/ 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 62. 3-(4-((2S, 3S, 4S, dR)-5-(3-(2-Fluorofenoxi)-1-metíl-(2)-* propenil)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-¡IM2E)-acrilamida. 63. 3-(3-Amino-4-((2S, 3R, 4S, 5R)-5-(3-(3-clorofenoxi)-1-metii-(Z)-propenil)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acriiamida. 64. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(3,4-Difluorofenoxi)-1-metíKZ)-propenil)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 6R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)diox lt5-ll)-(2E)-acrilamida. 65. 3-(4-((2S, 3S, 4R, 5R)-6-(3-(4-Fluorofenoxi)-1-metil-(Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 66. 3-(3-Amino-4-((2S, 3R, 4R, dR)-d-(3-(2-Fluoro-4-clorofenoxi)-1-metil-(Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. ^?-^_Í?*iS m * 7 67. 3-(4-((2S„ 4S, 5R)-^f^(B-Clórofenoxi)-1-et«-(Z)-propenil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-3-flurofenil)-2-m^til-N"f«3aS^ 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-tri«droxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 68. 3-(4-((2S, 4S, dR)-d-(3-(2,3-D¡cloro-d-fluorofenoxi)-1-etiH2)-propenil)-4-hidroxitetrah¡drofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3a$, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 69. 3-(3-Amino-4-((2S, 4S, 6R)-d-(3-(2-fluorofenoxi)-1-etil-(Z)-propenil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metíl-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)*4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 70. 3-(3-Fluoro-4-((2S, 4S, 6R)-4-hidroxi-d-(1-metil-3-fenoxi-(Z)-propenil)tetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7?rihidroxihexah¡drobenzo(1,3)dioxol-d-il)-(2E)-acplamida. 71. 3-(3-Amino-4-((2S, 4S, 6R)-4-hidroxi-d-(1-metil-3-fenoxi-(Z)-propenii)tetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)- 4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 72. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(2-Cloro-d-fluorofenoxi)-1-metil-(Z)-propenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-?loxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-d4)r . (2E)-acrilamida. 73. 3-(4-((2S, 3S, 4R, 6R)-d-(3-(3-Clorofenoxi)-1-m^il-(2)-propenil)-3-fluoro-4-hidrox?tetrahidrofuran-2-?loxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N- 'Sl "- ((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrQbenzo(1,3)dioxol-5-il)- (2E)-acrilamida. 74. 3-(3-Amino-4-((2S, 3S, 4R, 5R)-d-(3-(2,4-dictorofenox¡)-1- metil-(Z)-propenil)-3fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-itoxi)fenil)-2-metil-N-((3aS, d 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)- acrilamida. 7d. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(3,4-Difluorofenoxi)-1-etil-(2)- propenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxi-fenil)-2-metil-N- ((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-d~il>-0 (2E)-acrilamida. 76. 3-(4-((2S, 3S, 4R, 5R)-d-(3-(2-Ctorofenoxi)-1-etil-(Z)« propenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-ilox¡)-3-fluorofenil)-2-metíl-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)- acrilamida. d 77. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(2-Fluoro-4-clorofenoxi)-1-etil-(Z)- propentl)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenH)-2-metil-N- ((3aS, 4R, 6R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahídrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)- (2E)-acrilamida. 78. 3-(4-((2S, 3S, 4R, 6R)-d-(3-(3-Clorofenoxi)-1-metil-(Z)-0 propen¡l)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N- ((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)- (2E)-acrilamida. 79. 3-(4-((2S, 3R, 4R, 6R d-<3-(3-Ctorofenoxi)-1-metiK2)-propenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metiI-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)di?xol-d-il)-(2e)-acrilamida. 80. 3-(3-Amino-4-((2S, 3R, 4R, dR)-5-(3-(2,4-diclorofenoxi)-1-metil-(Z)-propenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-ilox¡)fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 81. 3-(3-Fluoro-4-((2S, 4S, dR)-d-(3-((E)-3-fluoro-4-morfolin-4-ilfenoxi)-1-metil-(Z)-propenil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N- ((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-d-ll)-(2E)-acrilamida. 82. 3-(3-Amino-4-((2S, 4S, dR)-5-(3-(E)-3-fluoro-4-morfolin-4-ilfenoxi)-1-metil-(Z)-propenil)-4-tetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-tr¡hidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 83. 3-(4-((2S, 3S, 4S, 6R)-3-Amino-d-(1-((E)-3,4-difluorobenciloxiimino)etil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 84. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(3-(3-Clorofenoxi)-1-metil-(Z)-propenil)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N- 72 **•*$. ((3aS, 4R, 6R, 6S, 7R, 7aR)-4)6,7-tríhidrox¡hexahidrobenzo(1,3)dtoxoJ-5*i»)-(2E)-acrilamida. 86. 3-(3-Amino-4-((2S, 4S, dR)-d-(3-(4-fluorofenoxi)-1-meíiKZ)-propenil)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 86. 3-(3-4-((2S, 3S, 4S, 5R)-d-(1-((E)-2-fluorobenciloxiimino)etíl)-3,4-dihidrotetrahidrofuran-2-iloxi)3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 87. 3-(3-Amino-4-((2S, 3S, 4S, 6R)-5-(1-((E)-ctoro-d-fluorobencilox¡imino)etil)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-B)-(2E)-acrilamida. 88. 3-(4-((2S, 3S, 4S, dR)-d-(3-(3-Clorofenoxi)-1-metil-(E)-propenil)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 89. 3-(3-Amino-4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(2,4-diclorofenoxi)-1-metil-(E)-propenil)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-ilM2E)-acrilamida. 90. 3-(4-((2S, 3S, 4S, dR)-5-(3-(2-Fluoro-4-clorofenoxi)-1-metil-(Z)-propenil)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-tr?hidroxihexahidrobenzo(1,3)dtoxol-d-»)-(2l=)- acrilamida. 91. 3-(3-Am?no-4-((2S, 3S, 4S, 6R)-d-(3,4-difluorofenoxi)-1-metil- (Z)-propenil)-3,4-dihidroxitetrah?drofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-tphidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 92. 3-(3-4-((2S, 4S, dR)-d-(1-((Z)-2-Ctorobenciloxitm¡no)eti*H- hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamída. 93. 3-(4-((2S, 3R, 4S, 5R)-d-(1 -((Z)-Dicloro-d- fluorobenciloxiimino)etil)-3,4-dih?droxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2- metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol- d-il)-(2E)-acrilamida. 94. 3-(4-((2S, 3R, 4S, 5R)-d-(1-((Z)-2-Clorob ncilox?i ino)etH)- , 3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofeníl)-2-metil^N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trih?droxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-d-ilH2E)- acrilamida. 96. 3-(4-((2S, 4S, dR)-d-(1-((Z)-3,4-Difluorobencitoxíimino)pro B)- hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trih?droxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 96. 3-(4-((2S, 4S, dR)-d-((Z)-1-BencitoxiiminoetilM- hidroxitetrahidrofuran-2-?loxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3a$, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. fluoro-4-hid? xitetrahidrofuran-2-itoxi)-3-fluorofeniI)-»2-mefl-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aRH,6,7-trihidroxíhexahidrobenzo(1 ,3)d¡oxol-d-IIM2E)-acrilamjda. 98. 3-(4-((2S, 3S, 4R, dR)-d-(1-((Z)-2,4-Diclorobenciloxiimino)etil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-il?x¡)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6s7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 99. 3-(4-((2S, 3R, 4R, dR)-d-(1-((Z)-2,4-DiclorobenciloxiiminoJeti -fluoro^-hidroxitetrahidrofuran^-iloxií-S-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6?7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 100. 3-(3-Fluoro-4-((2S, 4S, dR)-d-(1-((Z)-3-fluéro-4-morfo«n-4-ilbenciloxiimino)etil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-itoxi)fenil)-2-metíl-N- (3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dtoxol-5pl)-(2E)-acrilamida. 101. 3-(3-Amino-4-((2S, 4S, 5R)-5-(1-((Z)-2-fluoro-4-clorobenciloxiimino)etil-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dloxol-d-ilH2E)-acrilamida. 102. 3-(4-((2S, 3R, 4R, dR)-5-(1-((Z)-Ctorobenciloxiímino)etil)- 3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. ^ ^ 103. 3-(3-Amino-4 (2S, 3R, 4R, dR)-5-(1-((Z)-2-^oro*5-fluorobenciloxiimino)etil)-3,4-dihidrox?-3-metiltetrahidrofuran-2 loxi)fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)di )l-d-i!)-(2E)-acrilamida. 104. 3-(4-((2S, 4S, 5R)-d-(1-((Z)-3-Ctorobenciloxiimino)propil)*4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 105. 3-(3-Amino-4-((2S, 4S, 5R)-5-(1-((Z)-3-clorobenciloxiimino)propil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 106. 3-(4-((2S, 3S, 4R, 5R)-d-(1-((Z)-3-Clorobenciloxiimino)propil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-ilox¡)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 107. 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(1-((Z)-3-Clorobenciloxiimino)propil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-Hoxi)3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 108. 3-(3-Amino-4-((2S, 4S, dR)-d-(1-((Z)-3-fluoro-4-morfolin-4-ilbenciloxiimino)etil)-4-h¡droxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 109. 3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(1-((Z)-2,4- Diclorobenciloxiimino)etil)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-«loxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)d¡oxol-d-il)-(2E)-acrilamida. 110. 3-(3-Amino-4-((2S, 3S, 4R, 5R)-5-(1-((Z)-2-fluorobenciloxiimino)etil)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-itoxi)fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il )-(2E)-acrilamida . 111. 3-(4-((2S, 4S, 5S)-d-(1-((E)-3,4-Difluorobencitoxiimino)etil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 112. 3-(4-((2S, 4R, dR)-d-(1-((E)-3-Clorobenciloxiimino)etil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 113. 3-(4-((2S, 4R, 5R)-d-(3-(2,4-Diclorofenoxi)-1-metil-(E)-propenil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida, 114. 3-(4-((2S, 4R, dR)-5-(1-((E)-3-Clorobenciloxiimino)etil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 116. 3-(3-Fluoro-4-((2S, 4R, dR)-4-hidroxi-d-(1-((E)-4-morfolin-4-ilbenciloxiimino)etil)tetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N-((3aS, 4R, dR, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida. 116. 3-(3-Fluoro-4-((2S, 4R, 5R)-5-(1-((E)-3-fluoro-4-piperidin-1- lilbenciloxiimino)etil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metíl-N-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)- acrilamida. d La invención se refiere también a una composición farmacéutica parta el tratamiento de un trastorno seleccionado de una infección bacteriana, una infección protozooaria y trastornos relacionados con infecciones bacterianas o protozooarias, en un mamífero, pez o ave, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, un 0 promedicamento de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado de una infección bacteriana, una infección protozooaria y trastornos relacionados con infecciones d bacterianas o protozooarias, en un mamífero, pez o ave, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, un promedicamento de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en combinación con una betalactama, quinolona, tetraciclína, estreptogramina, aminoglicósido, glicopéptido, macrólido o antibiótico de oxazolidinona, o en 0 combinación con un composición que inhibe el eflujo o degradación bacteriano o protozooario de un compuesto según la fórmula 1. La invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento de un trastorno seleccionado de una infección bacteriana, una í infección protozooaria y trastornos relacionados con infecciones bacterta?i b *• protozooarias, en un mamífero, pez o ave, que comprend administrar al citado mamífero, pez o ave una cantidad terapéuticamente eficaz de un, compuesto de fórmula 1 , un promedicamento de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. La invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento de un trastorno seleccionado de una infección bacteriana, una infección protozooaria y trastornos relacionados con infecciones bacterianas ó protozooarias, en un mamífero, pez o ave, que comprende administrar al citado mamífero, pez o ave una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 , un promedicamento de éste o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en combinación con una betalactama, quinolona, tetraciclina, estreptogramina, aminoglicósido, glicopéptl , macrólido o antibiótico de oxazol id ¡nona, o en combinación con un composición que inhibe el eflujo o degradación bacteriano o protozooarto de un compuesto según la fórmula 1. El término "tratar", como se utiliza en la presenté, a menos que se indique otra cosa, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o estado al que se aplica el término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o estado. El término "tratamiento", como se utiliza en la presente, se refiere al acto de tratar, como se ha definido "tratar" inmediatamente antes. - * *- r . .
Como se utiliza1 en la presente, a menos que se indique ffra cosa, los términos o frases "infección(es) bacteriana(s), infeócíón es) protoz?©arla(sy' y "trastornos relacionados con infecciones bacterianas e ** infecciones protozooarias" incluyen lo siguiente: neumonía, otitis media, 5 sinusitis, bronquitis, tonsilitis y mastoiditis relacionadas con infección por StreptQGoecus pneumoniae, Heaemophilus influenzae, Moraxella catarrhaüs, Síaphylocossis aureus, Entercoccus faecalis, E. faecium, E. casselflavus, S. Epidermis, S. heamolyticus o Peptostreptococcus spp., faringitis, fjéfasre reumática y glomerulonefritis relacionadas con infección por Streptoúoccus 10 pyogenes, estreptococos de grupo C y G, Corynebacterium diphteriae, o- ActinobaciUus heamolyticum, infecciones el tracto respiratorio relacionadas, con infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumoßtiílía, Streptococcus pneumoniae, Heaemophilus influenzae o Chlamydlia pneumoniae, infecciones de sangre y tejidos, incluyendo endocarditis y 1d osteomielitis causadas por S. aureus, S. heaemolyticus, E. faecalis, £ faecium, E. durans, incluyendo cepas resistentes a antibacterianos conocidos como, pero no limitado a, beta-lactamas, vancomicina, aminogtícósí ^, quinolonas, cloramfenicol, tetraciclinas y macrólidos, infecciones de piel y tejidos blandos sin complicaciones y abscesos y fiebre puerperal relacionadas 20 con infección por Staphylococcus aureus, estafltococos de coagulasa negativa (es decir, S. epidermis, S. haemolyticus, etc.), Streptococcus pyogene$¡, Streptococcus agalactiae, grupos estreptocócicos C-F (estreptococos de colonias pequeñas), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., o Bartonelfa henselae, infeccf tones del tracto urinario agudas sin complicaciones relacionadas con infección por Staphylococcusaureus, especies estafilocócicas de coagulasa negativa o enterococcus spp., uretritis y cervicitis, enfermedades de transmisión sexual relacionadas con infección por Chlamydia trachomatis, Heaemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum o Neiserria gonorrheae, enfermedades de toxinas relacionadas con infección por S. aureus (intoxicación alimentaria y síndrome de shock tóxico) o estreptococos de los grupos A, B y C, úlceras relacionadas con infección por Helycobacter pylori, síndromes febriles sistémicos relacionados con infección por Borrelia recurrentis, enfermedad de Lyme relacionada con infección por Borrelia burgdorferi, conjuntivitis, queratitis y dacrocistitis relacionadas con infección por Chlamydia trachomatis, Neisserua gonorrheae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae o Listeria spp., enfermedad del complejo Mycobacterium avium (CMA) diseminado relacionada con infección por Mycobacterium avium, o Mycobacterium intracellulare, infecciones causadas por Mycobacterium tuberculosis, M. Leprae, M. paratuberculosis, M. kansasiil o M. chelonei, gastroenteritis relacionada con infección por Campylobacter jejuni, protozoos intestinales relacionados con infección por Cryptosporidium spp., infección odontogénica relacionada con infección por estreptococos viridans, tos persistente relacionada con infección por Bordetella pertussis, gangrena gaseosa relacionada con infección por Clostridium perfringens o Bacteroides spp., y aterosclerosis o enfermedades cardiovasculares relacionadas con infección - por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. Las infecciones bacterianas o infecciones protozooarias y trastornos relacionados con dichas infecciones, que puede tratarse o prevenirse en animales incluyen las siguientes: enfermedad respiratoria bovina relacionada con la infección por P. 5 haemolytica, P. multocida, Mycoplasma bovis o Bordetella spp., enfermedad entérica vacuna relacionada con infección por protozoos (es decir coccidja, criptosporidia, etc.) mastitis de las vacas lecheras relacionada con la infección por S. aureus, Strep. uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Corynebacterium o Enterococcus spp., enfermedad respiratoria 0 porcina relacionada con infección por A. pleuro, P. multocida o Mycoplasma spp., enfermedad entérica porcina relacionada con infección por LawsóAt'a intracellularis, Salmonella o Serpulina hyodysinteriae, sepsis de pezuña de vaca relacionada con infección por Fusobacterium spp., verrugas pilosas vacunas relacionadas con infección por Fusobacteríum necrophorum o d Bacteroides nodosus, ojo rojo vacuno relacionado con infección por Moraxella bovis, aborto prematuro vacuno relacionado con infección por protozooa /es decir, neosporio), infecciones de piel y tejido blando en perros y gatos relacionadas con infección por S. epidermidis, S. intermedius, Staphylococcus o P. Multocida negativos a la coagulasa e infecciones bucales y dentales en 0 perros y gatos relacionadas con infección por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcm, Porphyromonas o Prevotella. Otras infecciones bacterianas, infecciones protozooarias y trastornos relacionados con las infecciones bacterianas o protozooarias que pueden tratarse o prevenirse según el procedimiento de ia presente invención se refieren en J.P. Sanford et al., "The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy", 26a edición (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996). Los compuestos de la presente invención pueden ser activos frente a bacterias y protozoos, y las condiciones asociadas referidas anteriormente, o a cepas específicas de las bacterias y protozoos referidos anteriormente. El término "hato", como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye fluoro, cloro, bromo, yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro y cloro. El término "alquilo" como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados o restos lineales, cíclicos o ramificados. Se comprende que para que el citado grupo alquilo comprende restos cíclicos, debe contener al menos tres átomos de carbono. El término "alquenilo" como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos alquilo, como se han definido anteriormente, como al menos un doble enlace carbono-carbono. El término "alquinilo" como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos alquito, como se han definido anteriormente, con al menos un triple enlace carbono-carbono. * Í } * El término "arilo" como se utiliza en la presente, a menos que^s indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo1 aromático por eliminación de un hidrógeno, como fenilo o naftüo. El término "heterociclo de 4 a 10 miembros", como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos seleccionado cada uno de O, S y N, teniendo cada grupo heterocíclico de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos con sólo 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anWos, benzocondensados y sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidWIo (derivado de azetidina). Un ejemplo de grupo heterocíclico de d miembros es triazolilo y un ejemplo de grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azatidinilo, oxetanilo, tietanito, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepínito, 1,2,3,6-tetrahidropirinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazoli ito, imidazolidinilo, 3-azabicic^¡^?3hexa?til#, 3-azabteiclo[4.1.0] eptanilo, 6É-I-indolilo y quinolízinilo. Ejemplo de grupos he^ocfciCos ßromáticos j&n piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazínilo, tetrazd?Sfo furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinoüníto isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranílo, cinolinilo, indazotilo indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, ptefídinilo, purinitó oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofuranilo, benzotiofenito benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinito y furopiridinilo. Los grupos anteriores, derivados de los compuestos listados anteriormente, pueden estar unidos por C, o unidos por N cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol- 1 -ilo (unido por Nf o pirrol-3-ilo (unido por C). Los términos "heterociclo de 5 a 12 miembros", "heterociclo de d a 6 miembros" y otros usos de "heterociclo" correspondería la definición anterior con un número apropiado de miembros de anillo. El término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", como se utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye sateß de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden utilizarse para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente - rß* «¡¡ . 8d aceptables, como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir 1 ,1 '-metilen-bis-(2- hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos de la presente invención que incluyen un radical básico, como un grupo amino, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente. Aquellos compuestos de la presente invención que son de naturaleza acida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos y, particularmente, las sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos y pueden por lo tanto existir en formas enantioméricas y diastereoisómericas diferentes. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, y a mezclas de estos, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento que pueden emplearlos o contenerlos. A este respecto, la invención ¡ncluye ambas configuraciones E y Z del grupo -OR3 conectado al nitrógeno, donde R1 y R2 se toman conjuntamente como un resto oxima de fórmula =N-OR3. La invención incluye también ambas configuraciones E y Z de los grupos R5 y X1-X2-R8 conectados a carbono, donde R1 y R2 se toman conjuntamente como =C(R5)X1-X2-R8. Los compuestos de fórmula I pueden existir también como tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos dichos tautómeros y mezclas de estos. La presente invención también incluye compuestos marcados con radioisótopos, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, que son idénticos a los mencionados en la fórmula 1 , salvo por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferentes de la masa atómica o número de masa encontrados normalmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la ¡nvención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 35S, 18F y 36CI respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los promedicamentos de estos y las sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos o de los citados promedicamentos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados con radioisótopos de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se han incorporado isótopos radiactivos como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o tejidos substrato. Los isótopos de H tritiado, es decir, 3H, y de carbono 14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y de detección.
Además, la sustitución con isótopos más pesados como el deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas originales por la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o ;la necesidad de dosis menores y, por tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Por lo general, los compuestos marcados con isótopos de fórmula 1 de esta invención y sus promedicamentos pueden prepararse* llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en tos ejemplos y preparaciones siguientes, sustituyendo un reactivo sin marcador isotópico por un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible. Esta invención comprende también composiciones farmacéuticas que contienen y procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas por administración de promedicamentos de compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 con grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libras pueden convertirse en promedicamentos. Los promedicamentos incluyen compuestos en que un residuo de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos, está unida covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amlno, hidroxi o ácido carboxílico libre de compuestos de fórmula 1. Los residuos de aminoácidos incluyen, pero no están limitados a, tos 20 aminoácidos de origen natural designados habitualmente por símbolos de tres letras e incluyen también 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, homocisteína citrulina, homoserina, ornitina y metioninasulfona. Están comprendidos además tipos adicionales de promedicamentos. Por eje pio, los grupos carboxilo libres pueden derivarse como amidas o alquilésteres. Los grupos hidroxi pueden derivarse utilizando grupos que incluyen, pero no est&n limitados a, hemissucinatos, esteres fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se esquematiza en Advanced Drug Deiiv ry Reviews, 1996, 19, 115. Los promedicamentos carbamato de los grupóis hidroxi y amino están también incluidos, como los promedicamentos carbonato, esteres sulfonato y ésterse sulfato de grupos hidroxi. También está comprendida la derivación de grupos hidroxi como éteres (aciloxi)metito y (aciloxi)etilo, pudiendo ser el grupo acilo un alquiléster, opcionalmeprte sustituido con grupos que incluyen pero no están limitados a funciones éter, amina y carboxílica, o en los que el grupo acilo es un éster de aminoácido como se describe a continuación. Los promedicamentos de este tipo se describen en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres pueden derivarse también a amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos d t promedicamentos pueden incorporar grupos que incluyen, pero no están limitados a funciones éter, amina y carboxílica. La introducción selectiva de cadenas laterales de promedicamentos pueden llevarse a cabo sobre los grupos hidroxi de la molécula núcleo de higromicina A. Por ejemplo, puede llevarse a cabo sililación exhaustiva de los seis grupos hidroxi de la higromicina A, por ejempto con cloruro de terc-butildimetilsililo. El sometimiento del derivado de hexasililo a la acción del carbonato de potasio en metanol a temperatura ambiente elimina selectivamente el grupo sililo y % * y * - enólico, permitiendo la subsiguiente modificación selectiva en esa posidtón. En otro ejemplo, la sililación incompleta de la higromicina A proporciona el derivado pentasilílo en el que el grupo hidroxi de C-2" del anlo de furawfea está libre. La acilación, alquilación, etc. selectiva puede llevarse a cabo sobre este derivado para proporcionar una unión al promedicamento en C-2", seguida del procesamiento hasta tos compuestos de fórmula 1. La introducción selectiva de cadenas laterales de promedicamentos sobre el resto del Fragmento C puede llevarse a cabo funcionalizando el Fragmento C (esquema 1 ) antes del acoplamiento con los fragmentos B y A, o utilizando estrategias de protección selectiva después del acoplamiento de tos tres fragmentos. La introducción selectiva de cadenas laterales de promedteamentos en los grupos hidroxito del azúcar inositol puede llevársela cabo por medio de una síntesis total del inositol (Fragmento A del Esquenla * 1). La adaptación de la química publicada por Chida (J. Org. Chem., 1991, 36, 1319 y Dudash (Dissertation, Stanford Univ., 1988, Diss. Abstr. Int., B., 1998, 59, 2754) permite la adición selectiva de un promedicamento sobre e| grupo hidroxilo de elección por medio del uso de intermedios selectivamente protegidos descritos en estos informes. El derivado del inositol que lleva el promedicamento se añade entonces a los fragmentos B y C como se describe a continuación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La preparación de los compuestos de la presente invención se describe e ilustra a continuación. La preparación de los compuestos de fórmula 1 puede llevarse a cabo más flexiblemente mediante el acoplamiento de los fragmentos A, B y C como se esquematiza a continuación. Como alternativa, pueden prepararse muchos de los compuestos de fórmula 1 a partir del producto natural higromicina A, como se describe en secciones posteriores. En los procedimientos proporcionados a continuación, se utilizan ciertas abreviaturas bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo "h" se refiere a hora(s), "min" se refiere a minuto(s), y "rt" se refiere a temperatura ambiente.
ESQUEMA 1 Fragmento C Fragmento B Fragmento A PREPARACIÓN DEL FRAGMENTO A Puede prepararse (1aS, 3aR, 4R, dS, 6R, 7R)-6-aminohexahidrobenzo [1 ,3]dioxol-4,d,7-triol a partir de la higromicina A (Agrie. Biol. Chem. 1998, 42, 279 o J. Org. Chem. 1991 , 66, 2976), siendo el primero el procedimiento preferido.
PREPARACIÓN DEL FRAGMENTO C En la siguiente descripción, los compuestos pueden contener grupos R3, R12 o R13 que pueden no ser compatibles con la funcionalización de C-2, C-3 o C-4. Los grupos funcionales en R3, R12 o R13 que no sean compatibles con la química llevada en los C-2, C-3 o C-4, o durante la química siguiente, pueden protegerse antes de la manipulación de C.2, C-3 o C4. Por ejemplo, un alcohol podría protegerse como un éter (bencilo, alilo o sililo) o éster (benzoato, pivaloato o acetato) y a continuación desprotegerse en el momento adecuado. Si Z1 y Z2 se toman conjuntamente para formar una acetona (como en el compuesto 4), o un R3, R12 o R13 de Z1, Z2, W1 o W2 contiene una cetona, puede ser necesario protegerla, por ejemplo como un $•* dimetilcetal, por medio del uso de metanol y un ácido catalWco como ácido canfosulfónico o ácido para-toluenosulfónico (p-tsOH). La desprotección del cetal puede llevarse a cabo concomitantemente con el corte del metHácetal anomérico para generar el grupo hidroxilo en C-1. Como alternativa, puede enmascararse la cetona como su alcohol protegido, que puede después regenerarse por desprotección y oxidación, por ejemplo en las condiciones de Swern (J. Org. Chem., 1976, 41 , 3329). Puede protegerse una amina como su 9-fluorenilmetoxicarbonil- (FMOC), benciloxicarbonil- (CBZ) o terc-butoxicarbonilcarbamato (BOC) (véase Protective Groups in Organic Synthesis, T. Greene and P. Wuts. Ed., John Wiley & Sons Ltd., Nueva York, 1991 o Protecting Groups, P. Kocienski, Ed., Thieme Medical Publishers, Nueva York, 1994) y desprotegerse posteriormente en el momento adecuado. También podría ser ventajoso introducir los citados grupos en una etapa posterior utilizando un intermedio que puede, en el momento apropiado, procesarse adicionalmente para dar los deseados R3, R12 o R13. Pueden generarse ácidos, amidas y esteres unidos por carbonito después del procesamiento de C-2, C-3 o C-4 a partir de un alcohol primario protegido, que se desenmascara por desprotección y se procesa por doble oxidación, por ejempto en condiciones de Swerm seguidas de la acción de permanganato de potasio (Tetrahedron Letts., 1986, 27, 4537 y J. Am. Chem. Soc, 1987, 109, 7575) o clorito de sodio (J. Org. Chem., 1986, 51 , 567 y J. Am. Soc, 1997, 119, 7974) a ácido carboxílico. Este puede acoplarse entonces con el alcohol o amina apropiado, por ejemplo por acción de diciciohexilcarbodiimida (DCC), para producir el éster o amida deseado. Una amida o sulfonamida unida por Ni ? puede llevarse en forma de amina, protegida como anteriormente, ß se desprotege después y se acila o sulfonila. Las amidas y sulfonamidas y aminas unidas por N pueden introducirse alternativamente por desplazamiento de un grupo saliente. Por ejemplo, un alcohol protegido puede desprotegerse y el alcohol resultante transformarse en mesilato, por ejemplo medíante la acción de cloruro de metanosulfonilo y trietilamina (Net3) (J. Org. Chetp,, 1970, 35, 3195). El mesilato se desplaza después por azida, por ejemplo utilizando azida de sodio en N, N-dimetilformamida (DMF), y la azida se reduce a amina primaria utilizando por ejemplo trifenilfosfina seguida de hidrólisis acuosa. La acilación puede entonces proporcionar la amida correspondiente. Los restos que contienen azufre pueden introducirse también de esta manera, por ejemplo, mediante el desplazamiento del mesilato antes mencionado por el tiolato o tiolato protegido apropiado, seguido si es necesario de oxidación del azufre a sulfóxido o sulfona. El fragmento C puede prepararse funcionalizando primero las posiciones C-2 y C-3, seguido del procesamiento del sustituyentes en C-4. La funcionalización de la posición C-2 puede llevarse a cabo primero, como se ha descrito anteriormente, para generar intermedios 3 (TBPDS = terc-butildifenilsílilo), en los que Z1 y Z2 son como se han descrito en la fórmula 1, o están presentes como precursores, precursores protegidos o formas protegidas de Z1 y 2.
El compuesto 4 (Bn = bencilo), en el que Z1 y Z2 se toman conjuntamente para forma =0, pueden prepararse a partir del material de partida disponible 5 (Tetrahedron, 1995, 51, 871).
Por ejemplo, la eliminación selectiva del 1 ,2-acetoní|o y formación del metilcetal puede conseguirse medíante la acción de ácido trifluoroacético (TFA) en tetrahidrofurano/metanol (véase la J. Org. Chem., 1986, 51 , 789 anterior) o alternativamente mediante un procedimiento de jtfos , etapas. Por ejemplo corte del acetal puede conseguirse con la acción de Y FA en tetrahidrofurano/agua (J. Org. Chem., 1986, 51, 789) seguido de la formación de cetal utilizando metanol en presencia de ácido (J. Am. Chem. Soc, 1954, 76, 3598 y J. Org. Chem., 1984, 49, 4564). El metilcetal resultante 6 puede oxidarse, por ejempto en condiciones de Swern (J. Org. Chem., 197 , 41, 3329) o en condiciones de Dess-Martin (J. Org. Chem., 1983, 48 (4108), para conducir a un compuesto 4. 8 Los compuestos 7 y 8 pueden prepararse a partir de 6 ó 4. Por ejemplo, el compuestos 7, con R13= H y R3 como se ha definido, pero no H, puede prepararse por adición de un reactivo organometálico R3M, por ejemplo reactivos de Grignard, organolíticos o organocéricos (Tetrahedron Lett., 1984, 26, 4233), a 4 en un disolvente como tetrahidrofurano (THF), dioxano o Et20 a una temperatura entre -78°C y 2d°C. Estos reactivos pueden preparase a partir de los correspondientes haluros, R3-haluros, utilizando procedimientos estándares (véase Organometllics in Synthesis: A Manual, M. Schlosser, Ed. John Wiley & Sons Ltd., Nueva York, 1994). Esta adición generará ambos diasteroisómeros C-2, que pueden separarse utilizando cromatografía. El compuesto 7 con R13 como se ha definido y R3 = H, puede prepararse a partir de 6 por reacción del alcóxido de 6, generado con una base fuerte como hidruro de sodio o carbonato de potasio, con haluro-R3 en un disolvente aprótico porlar, como THF o DMF, a temperatura entre 0°C y 25°C. Para generar el a-OR3 puede hacerse reaccionar primero 6 en una reacción de Mitsunobu con azodicarboxilato de dialquilo, siendo el grupo alquilo preferiblemente etilo, propilo, isopropilo o tere-butilo; ácido 4-nitrobenzoico y trifenilfosfina en un disolvente orgánico apropiado como THF, Et20 o dioxano a temperatura entre 0°C y 65°C, preferiblemente de 0°C a 2d°C (Bull. Chem. Soc. Jpn., 1967, 40, 2380). La hidrólisis del-éster resultante, con una base alcalina como hidróxido de litio o hidróxido de sodio, en una» mezcla de disolvente que contiene agua, metanol y tetrahidrofurano a d temperatura entre 0°C y 2d°C, conducirá al deseado diasteroisómero 2-a-OH que puede alquilarse a continuación como anteriormente. El compuesto 7, con R13 como se ha definido pero no H y R3 como se ha definido pero no H, puede prepararse por reacción adicional del compuesto 7, en el que R13 es como se ha definido y R3 es H, preparado 0 como se ha descrito anteriormente. El 2-OH puede alquilarse por reacción del alcóxido, generado con una base fuerte como hidruro de sodio o carbonato de potasio, con haluro-R3 en un disolvente aprótico polar, como tetrahidrofurano o dimetilformamida a una temperatura ente 0°C y 25°C. El compuesto 8 puede prepararse por adición organometálica, d por ejemplo adición de Grignard o organocéricos (Tetrahedron Lett., 1984, 2d, 4233) del reactivo R3 apropiado a 4. La mezcla resultante de diastereoisómeros puede separarse y eliminarse el C-2-OH por desoxigenación de Barton-McCombie (J. Chem. Soc. Perkin I, 1975, 1574). El compuesto 8 puede prepararse también por adición del citado organometálico 0 al yoduro C-2 formado a partir de 6 en un disolvente aprótico, como éster etílico o tetrahidrofurano, a temperatura de -78°C a 0°C, preferiblemente de - 78°C a -25°C. El yoduro mencionado anteriormente puede formarse por reacción de 6 con yodo, imidazol y trifenilfosfina en un disolvente como tolueno a una temperatura entre 0°C y 2d°C (J. Am. Chem. Soc, 1998, ÜO, 7647). El compuesto 8, en el que R3 es -CH20-X y X entra dentro de la definición de R3, puede preparase como alternativa a partir de 4 a través de la formación del C-2-metileno (es decir Z1 y Z2 se toman conjuntamente para formar =CH2), que puede conseguirse siguiendo el J. Org. Chem. 1995, 60, 7298 anterior, seguido de hidroboración (Org. React., 1963, 13, 1 y Tetrahedron, 1981 , 37, 3547) y alquilación final, como anteriormente. El compuesto 8, en el que R3 es H, puede prepararse por desoxigenación de Barton-McCombie (J. Chem. Soc. Perkin I, 1975, 1574) de 6. Como alternativa, 8 puede prepararse a partir de 1-0«metil-2-desoxi-D-ribosa comercialmente disponible. Por ejemplo, la sililación selectiva con cloruro de terc-butildifenilsilo (TEDPSCI) del C-5-OH puede conseguirse por reacción de la ribosa en un disolvente como DMF o diclorometano con cloruro de terc-butildifenilsililo en presencia de una base amina, como piridina o trietilamina, a una temperatura entre 0°C y 25°C. La adición de dimetilaminopiridina catalítica puede ser ventajosa. La bencilación de C-3-OH puede conseguirse por la reacción posterior del C-3-alcóxido generado por la acción de una base fuerte como terc-butóxido de potasio o hidruro de sodio en un disolvente como DMF o THF con bromuro de bencilo.
El compuesto 9, en el que Z1 y Z2 se toman conjuntamente fiara formar una oxima de fórmula =NOR3, siendo R3 como se ha definido anteriormente, puede prepararse por tratamiento del compuesto 4 con una hídroxilamina de fórmula R3ONH2 utilizando la base libre de la sal de hidroxilamina, preferiblemente la base libre de la hidroxilamina. Si se utiliza la sal, por ejemplo la sal HCl, de la hidroxilamina, la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, como metanol, con adición de base, como K2C?3, a una temperatura entre alrededor de 0°C a 65°C, preferiblemente de 0°C a 25°C. la hidroxilamina de fórmula R3ONH2 puede prepararse utilizando uno o más procedimientos descritos en Bioconj. Chem., 1990, 2, 96, J. Pharm. Sci., 1969, 58, 138 o Chem. Pharm. Bull., 1967, 15, 345. 10 El compuesto 10, en el que Z1 es H y Z2 es NR3R4, siendo R3 y R4 como se han definido anteriormente, puede sintetizarse por aminación reductora en el sitio de la cetona C-2 del compuesto de fórmula 4. La combinación de R4NH2 y el compuesto de fórmula 4 en un disolvente inerte reductor como borohidruro de sodio (NaBH ), triacetoxiborohidruro de sodio 3**-* . 6 ^ (NaBH(Oac)3), o cianoborohidruro de sodio (NaCNBHa) a u te eratura' entre 0°C y 25°C proporciona i l to en R3 = H. Para ihtroducir grupos X x , R3, siendo R3 RCH2- o RR'CH-, y siendo R' y R cualquiera de los restos de la definición de R3 que pueden unirse a través de un grupo metileno o meɧó; puede llevarse a cabo una alquílación reductora con un aldehido o cétona apropiado de fórmula RC(0)H o RC(O)R' como se han descrito anteriormente. Pueden utilizarse una reacción de Eschweiler-Clark para introducir un grupo metilo como sustituyen R3 (Org. React., 1949, 5, 301). Ambos diastereoisómeros C-2 pueden obtenerse utilizando esta química. 11 Para proporcionar un grupo amida como en el compuesto 11, en el que Z1 es H y Z2 es NR3C(0)R4, puede introducirse una amina de fórmula - NHR3 como se ha descrito anteriormente y después puede introducirse un resto acilo de fórmula -C(0)R4 tratando el intermedio con una forma activada del ácido carboxílico, como R4COCI o R4C(0)0C(O)R4, o utilizando un ageníe de acoplamiento de amidas como 2-etoxi-1-etoxicarbonilo-1 ,2-dihidroqumoli?a (EEDQ), 1,1 '-carbonildiimidazol (CDl) o una carbodíimida como DCC en un disolvene como diclorometano, DMF o cloroformo a una temperatura entre 0°C y 25°C. ambos diasteroisómeros C-2 pueden obtenerse utilizando esta química. Los compuestos de fórmula 11 en los que R3 es H y R4 es como se Jt ha definido anteriormente, pueden prepararse por medio del uso de la amina primaria derivada de la aminación reductora del compuesto de fórmula 4 con un equivalente de amoniaco, por ejemplo mediante el uso de acetato de amonio y cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. Co o alternativa, esta amina primaria puede prepararse a través de la correspondiente azida: (1) el alcohol C-2 del compuesto 6 se transforma en el mesilato, por ejemplo mediante la acción de cloruro de metanosulfonio y trietilamina en un disolvente ocmo diclorometano a una temperatura entre 0°C y 25°C, 2) el mesilato se desplaza por azida, por ejempto utilizando azida de sodio en DMF a una temperatura entre 0°C y 90°C, preferiblemente de 60°C a 90°C, y 3) la azida se reduce a amina primaria utilizando por ejemplo trifenilfosfina a temperatura entre 25°C y 60°C, seguido de hidrólisis acuosa. La reacción de la amina primaria resultante con una forma actividad de R4C(0)OH, por ejemplo, R4C(0)CI o R4C(0)OC(0)R4, proporciona la correspondiente amida. Como alternativa, pueden utilizarse reactivos de acoplamiento de amidas con R4C(O)OH), como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcabodiimida (EDC), cianuro de dietilfosforilo (DEPC), DCC, CDl o EEDQ. Para incorporar un grupo R3 distinto de H, la amida referida anteriormente puede estar alquilada. La alquilación puede llevarse a cabo con una base y un agente alquilante, como hidruro de sodio y un bromuro apropiado de fórmula R3Br. 12 El compuesto 12 puede prepararse a partir del material de partida disponible 13 (Chem. Ver., 1979, 113, 1689).
Por ejemplo, la reacción de 13 con trifluoruro de dietilaminozufre (DAST) en un disolvente como diclorometano o THF a una temperatura de 0°C a 65°C (Tetrahedron Lett., 1991 , 32, 6963) proporciona el intermedio C-2-F. La eliminación del grupo tritilo utilizando ácidos suaves, por ejemplo ácido paratoluenosulfónico en MeOH (Tetrahedron Lett., 1981, 22, 1299), seguida de sililación del alcohol primario resultante con TBDPS-CI, por ejemplo en diclorometano o DMF en presencia de una base amina como trietilamina a una temperatura entre 0°C y 25°C, puede utilizarse para completar la preparación de 12. El otro diastereoisómero C-2 puede obtenerse invirtiendo primero el C-2-OH de 13 por inversión de Mitsunobu como se ha descrito anteriormente para el compuesto 6. 14 El compuesto 14 puede prepararse a partir del isómero 15 de C- 4 (J. Am. Chem. Soc, 1987, 109, 2205), utilizando la química descrita para la preparación del compuesto 3. 16 La funcionalización de la posición C-3 puede llevarse a cabo en los substratos descritos anteriormente, de modo que se introducen tos restos deseados en ambas posiciones C-2 y C-3 para generar el intermedio 16, en el que W1, W2, Z1 y Z2 son como se han descrito en la fórmula 1, o están presentes como sus precursores, precursores protegidos o derivados protegidos. 17 El compuesto 17 puede prepararse a partir del compuesto 3. 3 La eliminación del grupo bencilo de 3 puede llevarse a cabo por hidrogenación, por ejempto con hidrógeno gaseoso y un catalizador como paladio sobre carbono, o mediante el uso de un agente de transferencia de hidrógeno, como ciclohexadieno y paladio sobre carbono, en un disolvente como THF, dioxano o metanol a una temperatura entre 0°C y 25°C para proporcionar el alcohol 18. La oxidación de 18 mediante los procedimientos citados para la conversión de 6 en 4 genera 17. 18 19 El compuesto 19 puede prepararse a partir de 17 y 18 utilizando la química descrita para la síntesis del compuesto 7. 20 El compuesto 20 puede prepararse a partir de 17 utilizando la química descrita para la síntesis del compuesto 8. El compuesto 20 en el que R3 es H puede derivarse como alternativa del material de partida conocido 21 (Acta Chem. Scand., Ser. B., 1981, 35, 155) mediante la protección del alcohol primario como su éter de TBDPS como se ha descrito para el compuesto 8, y el procesamiento del grupo hidroxi en C-2 como se ha descrito para los compuestos 4, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 anteriores. 21 22 El compuesto 22 puede sintetizarse a partir de 17 como se ha descrito para la preparación del compuesto. 23 El compuesto 23 puede preparase a partir del compuesto 17 como se ha descrito para 10. 24 El compuesto 24 puede prepararse a partir de 17 o 18 utilizando la química descrita para 11. 25 El compuesto 25 puede prepararse a partir de 3 mediante la eliminación del éter de TBDPS, por ejemplo con una fuente de fluoruro como flururo de tetra-n-butilamonio (TBAF) en un disolvente como THF a una temperatura de 0°C a 25°C, e introducción de un grupo tritilo protector sobre el alcohol primario mediante el uso de, por ejemplo, cloruro de tritilo y piridina en diclorometano a una temperatura entre 0°C y 25°C. Después, la desbencilación como se ha descrito para la conversión de 3 en 18, es seguida del procedimiento descrito para el compuesto 12 anterior. Cuando Z1 es H y Z2 es H, el compuesto 16 puede prepararse también por procesamiento de 26, disponible a partir de la formación de éter de terc-butildifenilsililo sobre el alcohol primario del dios comercialmente disponible, llevando a cabo la química descrita anteriormente. O OMe TBDPSCr / HO' 26 El compuesto 27, en el que W1, W2, Z1 y Z2 son cada uno H en el compuesto 16, puede obtenerse por procedimientos de la literatura {J. Org. Chem., 1997, 62, 1501). 27 28 El compuesto 28, en el que el sustituyente en la posición C-4 está en la orientación a, puede prepararse a partir de 14, utilizando la química descrita anteriormente para su isómero 3. En esta etapa, el sustituyente terc-butildifenilsililoximetilo en la posición C-4 del intermedio 16 puede modificarse para proporcionar intermedios clave para la introducción de V, como se ha definido en el compuesto de fórmula 1. Estos compuestos se utilizan entonces para preparar, 29, siendo V como se ha descrito en el compuesto de fórmula 1. 29 La eliminación del grupo protector te rc-butilfe n ilsil ilo de 16 puede llevarse a cabo por tratamiento con una fuete de fluoruro como TBAF en un disolvente como THF a una temperatura entre 0°C y 25°C, para proporcionar el alcohol primario 30. La oxidación de Swern o Dess-Martin de 30 proporciona el aldehido 31 , que puede oxidarse posteriormente mediante la acción de permanganato de potasio (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 4537 y J.
A . Chém. Soc, 1987, 109, 7576) o clorito de sodio (J. Org. Chem., 1989, <54, 4100) proporcionando el ácido carboxílico 32. 30 31 32 33 El compuesto 33 puede prepararse a partir del compuesto 32 por medio de la esterificación con alcohol R3OH. La reacción de R3OH y 32 en presencia de un agente de acoplamiento como EDC, DEPC, DCC, CDl o cloroformo a una temperatura entre 0°C y 25°C proporciona el compuesto 33.
Los compuestos 34 y 36 pueden prepararse a partir del compuesto 32 por medio de la formación de amida con amina R3R NH o hidroxilamina (R30) R4NH. La reacción de R3R4NH o (R30) R4NH y 32 en presencia de un agente de acoplamiento como EDC, DEPC, DCC, CDl o EEDQ en un disolvente como dictorometano, DMF o cloroformo a una temperatura entre 0°C y 2d°C proporciona los compuestos 34 y 3d, * Como alternativa, 34 y 36 pueden sintetizarse pof medio de la reacción de R3NH2 o R3ONH2 con 32 en presencia de un agente de acoplamiento como EDC, DEPC, DCC, CDl o EEDQ en un disolvente como diclorometano, DMF o cloroformo a una temperatura entre 0°C y 25°C para generar una amida o hidroxamato. Para compuestos en los que R4 no sea igual a H, R4 puede introducirse entonces por medio de una reacción de é^f intermedio amida o hidroxamato con una base, como hidruro de sodio o terc-butóxico de potasio, y un agente alquilante R4-L en un disolvente como THR o dioxano a una temperatura entre 0°C y 65°C, siendo L un grupo saliente comp bromuro, yoduro o mesilato. 36 El compuesto 36, en el que V = puede prepararse a partir de 30, 31 y 32. R12, no siendo R12 igual a H, puede introducirse mediante* la adición con organometálicos del resto R12 apropiado al aldehido 31 , proporcionando el alcohol 37 mediante el uso de por ejemplo reactivo Grignard, organolítico u organocérico (Tetrahedron Lett., 1984, 25, 423$). Estos reactivos pueden prepararse a partir del correspondiente haluro, R12-haluro, utilizando procedimiento estándares (véase Organometallics in Synthesis: A Manual, M. Schlosser, Ed. John Wiley & Sons Ltd., Nueva York, 1994). Esta adición generará ambos diastereoisómeros C-5, que pueden separarse utilizando cromatografía.
La cetona 38 puede obtenerse por oxidación de Swern o Dess-Martin de 37. Como alternativa, el ácido carboxílico 32 puede transformarse en su amida de Weinreb por medio de la reacción con N,0-dimetilhidroxilamina y DCC o CDl en un disolvente como diclorometano a una temperatura entre 0°C y 25°C (Tetrahedron Lett., 1981, 22, 39). La reacción de la amida de Weinreb con un reactivo organometálico derivado de haluro-R12 como se ha descrito anteriormente, genera también 38. 39 #f El compuesto 39 puede sintetizarse por aminación reductora de la funcionalidad cetona del compuesto 38. La combinación de R4NH2 y 38 en un disolvente inerte y el tratamiento con un agente reductor como NaBH4, NaBH (Oac)3 o NaCNBH3 proporciona el producto con R3 = H. Para introducir grupos R3 en que R3 es RCH2- o RR'CH-, y siendo R' y R cualquiera de tos restos de la definición de R3 que pueden estar unidos a través de un grupo metileno o metino; puede llevarse a cabo una alquílación reductora con un aldehido o cetona apropiado de fórmula RC(0)H o RC(0)R\ Puede utilizarse una reacción de Eschweiler-Clarke para introducir un grupo metilo como sustituyentes R3. Si R12 = H, estos compuestos pueden prepararse a partir del compuesto 31 de manera similar. O H ^R3 ' J ^ OMe "*& \N2? 40 Para la preparación de los compuestos 40, puede introducirse una amina de fórmula -NHR4 como se ha descrito anteriormente y después puede introducirse un resto acilo de fórmula -C(0)R3 por tratamiento del intermedio amino con una forma activada del ácido carboxílico, como R3COCI o R3C(0)OC(0)R3, o por reacción del intermedio amina con un ácido carboxílico R3COOH y un agente de acoplamiento de amidas como EDC, DEPC, DCC, CDl o EEDQ en un disolvente como diclorometano, DMF o cloroformo a una temperatura entre 0°C y 25°C. Como alternativa, tos compuestos 40, en que R4 es H y R3 es como se ha definido anteriormente, pueden prepararse mediante el uso de la amina primaria derivada de la aminación reductora de 38 con un equivalente de amoniaco, por ejemplo mediante el uso de acetato de amonio y cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. Esta amina primaria puede prepararse también a través de la correspondiente azida: el alcohol 37 puede entonces transformarse en el mesilato, por ejemplo mediante la acción de cloruro de metanosulfonilo y trietilamina, el mesilato se desplaza por la azida, por ejemplo utilizando azida de sodio en N, N-dimetilformamida (DMF), y la azida se reduce a amina primaria utilizando por ejemplo trifenilfosfina seguida de hidrólisis acuosa. La reacción de la amina primaria con una forma activada de R3C(0)OH, por ejemplo, R3C(0)CI o R3C(0)OC(0)R3, proporciona la correspondiente amida. Como alternativa, pueden utilizarse reactivos de acoplamiento de amidas, como EDC, DEPC, DCC, CDl o EEDQ en un disolvente como diclorometano, DMF o cloroformo, con R3C(0)OH a una temperatura entre 0°C y 25°C. Para incorporar un grupo R4 distinto de H, la amida referida anteriormente puede alquilarse. La alquilación puede llevarse a cabo con una base y un agente alquilante, como hidruro de sodio y un bromuro apropiado de fórmula R4-Br. Si R12 es H, los compuestos 40 pueden prepararse a partir de los compuestos 30 o 31. 41 Los compuestos 41 pueden prepararse por reacción de compuestos 37 son isocianato R3NCO en tolueno a temperaturas de 40°C a 110°C, preferiblemente de 60-80°C. La adición de 4-dimetilaminopiridina y trietilamina a la reacción puede ser ventajosa. El producto de esta reacción, que tiene R4 igual a H, puede alquilarse de esta reacción, que tiene R4 igust a H, puede alquilarse para dar R4 igual a alquilo C1-C10 mediante el uso de una base como hidruro de sodio y un agente alquilante como un bromuro de fórmula R4-Br en un disolvente como THF o dioxano a una temperatura entre 0°C y 6d°C. Si R12 = H, los compuestos 41 pueden prepararse a partir de compuestos 30. 42 Los compuestos 42 pueden prepararse mediante alquilación del compuesto, 37 con R3-L, siendo L un grupo saliente como Cl, Br o metanosulfonnato, en presencia de una base como hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio en un disolvente como THF o dioxano a una temperatura entre 0°C y 65° C. Los compuestos de fórmula 42 en los q?e R3 es un resto aromático o heterocíclico pueden prepararse a través de una reacción de Mitsunobu, sometiendo el compuesto 37 a reacción con R3OH mediada Con trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (D.L. Hughes, Org. Reactions^ 1992, 42, 335). Como alternativa, cuando R3 es un resto aromático o heterocíclico, el alcohol de 37 puede transformarse en un grupo saliente, por ejemplo el derivado bromuro o mesilato. El grupo saliente puede desplazarse entonces con R3OH utilizando una base como hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio en un disolvente como THF o dioxano a una temperatura entre 0 C y 65°C. Si R12 = H, tos compuestos 42 pueden prepararse a partir del compuesto 30. 43 Los compuestos 43 en que R12 no es H pueden prepararse por tratamiento de la cetona 38 con una hidroxilamina de fórmula R3ONH2 utilizando las mismas condiciones descritas para la preparación de 9. Si R12 « H, los compuestos 43 pueden prepararse de la misma manera que el compuesto 31.
* » •* » « El compuesto 44, en el que R12 puede escribirse como R7OCH?2, puede prepararse a partir del compuesto 38, en el que R12 = Me, mediante reacción con trietilamina y tereflato de trimetilsililo (TMSOTF) en un disolvente aprótico, preferiblemente diclorometano, a temperaturas entre -40°C y 0°C, preferiblemente de -30°C a -1d°C, para generar el enoléter 45. La reacción del compuesto 45 con ácido metacloroperbenzoico (mCPBA) en un disolvente como diclorometano o cloroformo a temperaturas entre 10°C y 40°C, seguida de tratamiento ácido utilizando por ejemplo HCl 0.2 N en THF a temperaturas entre 10°C y 40°C, proporciona una a-hidroxicetona 46. La alquilación del grupo hidroxilo de 46 con una base como hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio y haluro-R7, siendo el haluro Br o I, en un disolvente como THF o dimetiisulfóxido (DMSO) a temperaturas entre 10°C y 40°C, proporciona el compuesto 47. Para R7 aromático y heteroaromático, puede llevarse a cabo una reacción de Mitsunobu con R7-OH, trifenilfosfina y azodicarboxilato de dialquilo. Como alternativa, el grupo hidroxilo de 46 puede convertirse en un grupo saliente como mesilato y desplazarse con R7-OH, bajo la influencia de una base como hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio; esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente aprótico como THF o dioxano a temperaturas entre 20°C y 50°C. La posterior manipulación, como se ha descrito anteriormente para 38, general el compuesto 44. Como alternativa, el carbonilo en C-d de 46 puede protegerse, por ejemplo, como su dioxolanilcetal, e introducirse R7 seguido de desprotección e introducción de R1 y R2. En otra ruta, la protección del alcohol primario en la posición 6 de 46, )or ejemplo como su éter o acetato de terc-butildimetilisílilo, puede ser seguida por la introducción por la introducción de R1 y R2, seguida de la regeneración del alcohol primario e introducción de R7. 45 46 47 48 El compuesto 48 puede prepararse a partir del aldehido 31 mediante la adición organometálica de R3-M seguida de oxidación, como se ha descrito para R12 en la preparación de 36, para dar 49. La reacción del compuesto 49 con R11-NHOH proporciona la nitrona 50. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte como metanol, etanol o piridina, con la adición de base, como NaOAc, Na2C?3 o K2COs; si se utiliza la sal, por ejemplo la sal HCl de la hidroxilamina, a una temperatura de alrededor de 0°C a 65°C, preferiblemente de 0°C a 25°C. La cicloadición con R13-HC=CH2 proporciona el compuesto 48. La reacción de cicloadición se lleva a cabo en un disolvente inerte como benceno o tolueno a una temperatura entre 50°C y 110*0, preferiblemente de 80°C a 110°C. 49 50 51 Los compuestos 51 pueden prepararse a partir de las cetonas 38 utilizando las reacciones de Wittig (Chem. Rev., 1989, 89, 863 y Chem, $QC. Rev., 1988, 17, 1), Horner-Wadsworth-Emmons (J. Am. Chem. Soc, 1961, 83, 1733 y Chem. Rev., 1974, 79, 87) u olefinación de Peterson (Org. React., 1990, 38, 1) por medio de la reacción con Ph3P-CH(R5)X1-X2-R8, (EtO)2P(0)-CH(R5)X1-X2-R8 o (CH3)3Si-CH(R5)X1-X2-R8, respectivamente. Estos reactivos están generalmente disponibles comercialmente, pero pueden prepararse como alternativa por expertos en la técnica. Por ejemplo, los reactivos de Wittig pueden prepararse a partir de L-CH(R5)X -X2-R8, siendo L un haluro (véase anteriormente la referencia de Witting para los procedimientos pertinentes), los reactivos de Horner-Wadsworth-Emmons pueden prepararse a partir del mismo precursor utilizando una reacción de Arbuzov-Michaelis (Chem. Rev., 1984, 46, 577) y, finalmente, los reactivos de Peterson pueden prepararse a partir del mismo precursor siguiendo los antecedentes de la referencia Org. React. Anterior. Las funcionalidades contenidas en W1, W2 Z1 y Z2 que pueden ser incompatibles con esa química pueden protegerse como se ha descrito anteriormente o introducirse después de la funcionalización én C-4. Como alternativa, estos compuestos pueden preparase por medio de la siguiente química: Pro ejemplo, el compuesto de fórmula 51 en el que R5 está definido como anteriormente, X1 es CR9R10, X2 es O y R8 es H, puede prepararse a través de los correspondientes intermedios éster a,ß-insaturados derivados de la olefinación de Wittig, Horner-Emmons o Peterson de la cetona en C5 de 38. Por ejemplo, cuando CR9R10 es CH2, pueden hacerse reaccionar (carboetoximetilen)trifenilfosforano o (carboetoxietiliden)trifenilfosforano con la cotona 38. En un disolvente aprótico, como tolueno o éter dietílico, para proporcionar el éster etílico insaturado. Este compuesto puede reducirse entonces, por ejemplo con hidruro de diisolbutilaluminio, en un disolvente aprótico como tolueno o éter dietílico a una temperatura entre -78°C y 25"C para producir el alcohol alílico deseado. El compuesto de fórmula 51 en el que R5 se define como anteriormente, X1 es un enlace, X2 es un enlace y R8 es -C(0)OR3 xy C(0)NR9R3, siendo R3 y R9 como se han definido anteriormente, puesfe prepararse primeramente por hidrólisis del éster etílico insaturado anterior, por ejempto con hidróxido de sodio o hidróxido de litio en una mezcla de disolventes que contiene agua y algunos disolventes orgánicos como * tétrahidrofurano y después por esterificación con HO-R3, o amidaci?n con HNR9R3 uUlizando reactivos de acoplamiento estándares como EDC, DEPC, DCC, CDl o EEDQ en un disolvente como diclorometano, DMF o cloroformo a una temperatura entre 0°C y 25°C. El compuesto de fórmula 51 en el que R5 se define co o anteriormente, X1 es CH2, X2 es O y R8 es -C(0)R3, siendo R3 como se ha definido anteriormente, puede prepararse por medio de la acilación del alcohol alílico descrito anteriormente, por ejempto por tratamiento del citado alcohol con L-C(0)R3, siendo L un grupo saliente como Cl, Br o éster de N- hidroxisuccinimida (NHS), en presencia de una base, como hidruro de sodio, trietilamina o terc-butóxido de potasio en un disolvente como THF o dioxano a* una temperatura entre 0°C y 65°c. El compuesto de fórmula 51, en el que R5 es como se define anteriormente, X1 es CH2, X2 es O y R8 es igual a R3, puede prepararse por alquilación del alcohol alílico descrito anteriormente, por ejemplo por tratamiento del citado alcohol con L-R3, siendo L un grupo saliente como Cl, Br o mesilato, en presencia de una base, como hidruro de sodio, trietilamina o terc-butóxido de potasio en un disolvente como THF o dioxano a una temperatura entre 0°C y 65°C. El compuesto de fórmula 51 en el que R5 es como se ha definido anteriormente, X1 es CH2, X2 es O o S y en el que R8 es -(CH2)m) (arito Cedo), siendo "m" 0, puede prepararse también por medio de una reacción de Mitsunobu. El alcohol alílico preparado como se ha descrito anteriormente se . I * . t-tt. somete a reacción de Mitsunobu con HO-(CH2) (arito d-Cio) o HS-(CH2)m(arilo C6-C?o), mediada por trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo como se describe en Org. React., 1992, 42, 335. El tioéter resultante puede oxidarse, por ejemplo con m-CPBA, para obtener el compuesto en el que X2 es S02. El compuesto de fórmula 61 en el que R5 es como se ha definido anteriormente, X1 es CH2, X2 es O y R8 es -C(0)NR9R3, puede prepararse por reacción del alcohol alílico, preparado como se ha descrito anteriormente, con isocianato OCNR3 en tolueno a temperaturas de 40°C a 110 C, preferiblemente de dO°C a 80°C. La adición de dimetilaminopiridina y trietilamina a la reacción puede ser ventajosa. El grupo R9 puede añadirse posteriormente a través de una alquilación del carbamato con R9-L, siendo LK un grupo saliente como Cl, Br o éster de N-hidroxisuccínimida (NHS), en presencia de una base como hidruro de sodio, trietilamina, n-butil-litio o terc-butóxido de potasio (véase J. Het. Chem., 1988, 25, 148 o Synthesis, 1985, 856). El compuesto de fórmula 51 en el que R5 es como se ha definido anteriormente, X1 es CH2, X2 es NR9 y R8 es como se ha definido anteriormente, con la condición de que el nitrógeno no esté adyacente a una funcionalidad carbonilo, puede prepararse mediante aminación reductora del aldehido, preparado por oxidación del alcohol alílico anterior: (1) el alcohol alílico puede oxidarse, por ejemplo utilizando condiciones de Swern como se ha descrito en Org. Reactions, 1990, 39, 297, (2) y combinarse con HNR9R8 en un disolvente inerte y después (3) tratarse con un agente reductor como NaBH4, NaBH(Oac)3 o NaCNBH3. R9 puede introducirse como parte de HNR9R8 en la etapa (2) o introducirse después de la etapa (3), utilizándose H2NR8, mediante alquilación, por ejemplo con una base como hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio y un agente alquilante como R9-L, siendo L Br, CJ o metanosulfonato en un disolvente como THF o dioxano a una temperatura entre 0°C y 65°C. El compuesto de fórmula 61 en el que R5 es como se ha definido anteriormente , X1 es CH2 y en el que X2 es NR9 y X2 y R8 se toman conjuntamente como se ha descrito anteriormente, puede preparase por reacción de HX2R8 con el derivado de mesilato de alilo en presencia de una base amina, como trietilamina o piridina. El mesilato de alilo puede prepararse por reacción del alcohol alílico descrito anteriormente con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base amina como trietilamina o piridina. 52 El compuesto 52 puede prepararse a partir del compuesto 49. La reducción con borohidruro de sodio proporciona el alcohol 53. La conversión de 53 al derivado ftalimida 54 puede llevar a cabo por medio de una reacción de Mitsunobu (Synthesis, 1981 , 1) o a través de la formación del triflato a partir de 53 mediante reacción con cloruro de trifluorometanosulfonito y dimetilaminopiridina en un disolvente aprótico como diclorometano, seguida del desplazamiento con N-hidroxiftalimida a una temperatura entre 0° y 25°C. El corte del grupo ftalimida por tratamiento con hidrazina o metilamina acuosa proporciona la correspondiente hidroxilamina 55, que puede transformarse en 52 por reacción con un aldehido o cetona R13C(0)R14 en disolvente aprótico como tetrahidrofurano. Si W1 y W2 o Z1 y Z2 se toman conjuntamente para formar una cetona, puede ser necesario protegerla, por ejemplo en forma de dimetilcetal, mediante el uso de metanol y ácido catalítico como ácido canfosulfónico o p-TsOH. La desprotección del cetal puede llevarse a cabo concomitantemente con el corte del metilacetal anomérico para generar el grupo hidroxilo en C-1. Como alternativa, puede enmascararse una cetona como su alcohol protegido, que puede después regenerarse por desprotección y oxidación, por ejemplo en condiciones de Swern.
El compuesto 56 se preparar a partir de la cetona 49. La reacción con t-butoxicarbonilhidrazina proporciona el compuesto con t- butoxicarbonilhidrazina proporciona el compuesto 57, que puede hidrogenarse para proporcionar el compuesto 58 (J. Org. Chem, 1976, 41, 3805). La eliminación del grupo BOC con TFA o HCl seco en etanol absoluto porporciona la hidrazina 59 (J. Org. Chem., 1976, 41 , 3805), que puede condensarse con un aldehido o cetona R13C(0)R14 en un disolvente inerte como tetrahidrofurano o metanol para proporcionar el compuesto 56. Cuando R4 no es H, puede emplearse terc-butoxicarbonilhidrazina N1 -sustituida, que puede prepararse por alquilñación de terc-butoxicarbonilhidrazina (J. Org. Chem., 1965, 30, 321 ), en la reacción con la cetona 49. Si W1 y W2 o Z1 y Z2 se toman conjuntamente para formar una cetona, puede ser necesta-rio protegerla, por ejemplo en forma de un dimetilcetal, mediante el uso de metanol y ácido catalítico como ácido canfosulfónico o p-TsOH. La desprotección del cetal puede llevarse a cabo concomítantemente con el cofte del metilacetal anomérico para generar el grupo hidroxi en C-1. Co o alternativa, puede enmascararse una cetona en forma de su alcohol protegido, que puede después regenerarse por desprotección y oxidación, por ejemplo en condiciones de Swern. 57 58 59 60 El compuesto 60, en el que V es un heterociclo unido por carbono como se ha descrito para el compuesto de fórmula 1 , puede prepararse a partir de 61, que a su vez puede prepararse a partir de 49, siendo R3 R15CH2- y R15 cualquiera de los restos de la definición de R3 c e puede estar unido a través de un grupo metileno. Por ejemplo, la reacción de 49 con trietilamína y triflato de trimetilsililo en un disolvente aprótico, preferiblemente diclorometano, a temperaturas entre 0°C y -40aC, preferiblemente -1d°C a -30°C, y después reacción del enoléter silílico resultante con N-bromosuccinimida y una base como hidrogenocarbonato de sodio en un disolvente como THF o dioxano a una temperatura entre 0°C y 30°C, puede conducir a la a-bromocetona 61. 61 El compuesto 62, en el que G es O, S, o N y t es un entero entre 0 y 3, puede prepararse por reacción de 61 con una tioamida, amida o amidina según el precedente de J. Het. Chem., 1991, 28, 907, J. Org. Chem,, 1990, 55, 1479 y Synth. Commun., 1979, 9, respectivamente. Los materiales de partida de tioamida, amida, o amidina están generalmente disponibles generalmente. 62 Para preparar heterociclos condensados pueden utilizarse diversas químicas dependiendo del producto deseado. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar 61 con una 2-aminopiridina para producir 63 basándose en el precedente de J: Het. Chem., 1989, 26, 293. Puede hacerse reaccionar 61 con una tioxodihidropiridina para producir 64 basándose en el precederle de Tetrahedron, 1978, 34. Puede hacerse reaccionar 61 con una anilina para producir 66 o con una fenilendiamina para producir 67 basándose en tos precedentes de Aust. J. Chem., 1980, 33 y J. Chem. Soc, 1953, 485, 487, respectivamente. Puede hacerse reaccionar 61 con un benzaldehído para producir 68 basándose en el precedente de Synthesis, 1990, 253. «3 64 65 66 67 68 Puede llevarse a cabo modificaciones similares a las descritas anteriormente sobre 28, el isómero C-4 de 16, para proporcionar 69, con la esteroquímica opuesta en C-4. V, W1, W2, Z1 y Z2 del compuesto 69 son como se han descrito para el compuesto de fórmula 1. 69 Fragmento C El fragmento C se preparar por eliminación del metilacetal C-1 de los compuestos 29 o 69. Esto puede llevarse a cabo a través de un tratamiento con ácido trifluoroacético acuoso, y proporciona un grupo hidroxi en C-1 para unión al fragmento B. Los compuestos en los que Y es CH2 puede prepararse utilizando la química siguiente. 70 El compuesto 70 puede prepararse a partir del material de partida disponible 71 (Bull. Chem. Soc. Jpn., 1987, 60, 3673). 71 Por ejemplo, la eliminación selectiva del éter de para- metoxibencilo puede llevarse a cabo con nitrato cérico amónico o 2,3-dictoro- 5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (DDQ) en una mezcla de disolventes orgánicos y acuosos a una temperatura entre 0°C y 65°C, preferiblemente de 0°C a 25°C. El alcohol resultante, 72, puede oxidarse, por ejemplo en condiciones de Swern (J. Org. Chem., 1976, 41 , 3329) o Dess-Martin (J. Org. Chem,, 1983, 48, 4155) para conducir al compuesto 70. 27 72 73 74 Los compuestos 73 y 74 pueden prepararse a partir de 72 o 70 utilizando tos procedimientos descritos para la preparación de 7 y 8. 75 El compuesto 75, en el que Z1 y Z2 se toman conjuntamente para formar una oxima de fórmula =NOR3, siendo R3 como se ha definido anteriormente, puede prepararse mediante los procedimientos descritos para la preparación de 9. 76 El compuesto 76, en el que R3 y R4 son como se han definido anteriormente, puede sintetizarse por aminación reductora en el sitio C-2 de la cetona del compuesto de fórmula 70 utilizando los procedimientos descrita para la preparación de 10. Ambos diastereoisómeros C-2 edtán disponifefe^ utilizando está química. 77 Los compuestos de fórmula 77 pueden prepararse mediante tos procedimientos descritos para la preparación de 11. 78 El compuesto 78 puede prepararse a partir del material de partida disponible 79, que puede prepararse a su vez a partir de 72.
Por ejempto, el grupo TBDPS puede eliminarse utilizando fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en un disolvente como THF a una temperatura de 0°C a 65°C, preferiblemente de 0°C a 25°C. El alcohol resultante puede convertirse en 79 por tratamiento con cloruro de tpfenilmetilo una base como trietilamina en un disolvente orgánico como diclorometano, dicloroetano, DMF o cloroformo a una temperatura entre 0°C y 65°C, preferiblemente de 0°C a 25°C. El tratamiento de 79 con trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) (Tetrahedron Lett., 1991 , 32, 5963) proporciona el intermedio C-2-F. La eliminación del grupo tritilo utilizando un ácido débil, por ejemplo ácido para-toluensulfónico en MeOh (Tetrahedron Lett., 1981 , 22, 1299J, seguido de sililación el alcohol primario resultante con TBDPS-CI, por ejemplo en diclorometano o DMF en presencia de una base amina, puede utilizarse para completar la preparación de 78. El otro diastereoisómero C-2 puede obtenerse invirtiendo primero el C-2-OH de 79 por inversión de Mitsunobu como se ha descrito anteriormente para el compuesto 6. 80 El compuesto 80 puede prepararse a partir del material de partida disponible 81 , que puede prepararse a partir de L-glucosa utilizando la química descrita en la preparación de 71 (Bull. Chem. Soc. Jpn., 1987, 60, 3673). El compuesto 82 puede obtenerse por inversión de Mitsunobu del C-3- OH seguida de tratamiento del alcohol con bromuro de bencilo y una base fuerte adecuada como hidruro de sodio o carbonato de potasio en un disolvente polar aprótico, como tetrahidrofurano o dimetilformamida a una temperatura entre 0°C y 65°C, preferiblemente de 0°C a 25°C. 83 La funcionalización de la posición C-3 puede llevarse a cabo sobre los substratos descritos anteriormente, de modo que los restos deseados se introducen en ambas posiciones C-2 y C-3 para generar el intermedio 83, siendo W1, W2, Z1 y Z2 como se han descrito en la fórmula 1, o están presentes como sus precursores protegidos o derivados protegidos.
Los compuestos 84 pueden prepararse a partir del compuesto 85, que representa los compuestos 70, 73, 74, 75, 76, 77 y 78 descritos anteriormente. 85 La eliminación del grupo bencilo de 85 puede llevarse a cabo ^o hidrogenación, por ejemplo con hidrógeno gaseoso y un catalizador como paladio sobre carbón, o mediante el uso de un agente de transferencia de hidrógeno como ciclohexadieno y paladio sobre carbón en un disolvente comp THF o metanol a una temperatura entre 0°C y 25°C, para proporcionar el alcohol 86. La oxidación de 86, mediante los procedimientos citados para 72 anteriormente, genera 84. 86 87 Los compuestos 87 pueden prepararse a partir de 84 y 86 utilizando la química descrita para la síntesis de 73. 88 Los compuestos 88 pueden prepararse a partir de 84 utilizando la química descrita para la síntesis de 74. Los compuestos 88, en los que R3 es H, pueden obtenerse por eliminación del 3-OH del compuesto 86 por desoxigenación de Barton-MacCombie (J. Chem. Soc. Perkin I, 1975, 1574). El compuesto 83, en el que W1, W2, Z1 y Z2 son cada uno H, puede obtenerse por procesamiento de 89 (Chem. Ver., 1988, 121 , 485), por medio de la formación de éter de terc-butildifenilsililo sobre el alcohol primario, seguida de la introducción de un grupo MOM en el grupo hidroxito C-1. 89 90 Los compuestos 90 pueden sintetizarse a partir de 84 como se ha descrito para la preparación del compuesto 75. 91 Los compuestos 91 pueden prepararse a partir del compuesto 84 como se ha descrito para 76. 92 Los compuestos 92 pueden prepararse a partir del compuesto 64 u 86 utilizando la química descrita para 77. 93 Los compuestos 93 pueden prepararse a partir del 86 mediante la eliminación del éter de TBDPS, por ejemplo con una fuente de fluoruro como TBAF en un disolvente como THF a una temperatura entre 0°C y 2d°C, y la introducción de un grupo tritilo protector sobre el alcohol primario mediante el uso de, por ejemplo, cloruro de tritilo y piridina en un disolvente como diclorometano a una temperatura entre 0°C y 2d°C. La desbencßací i, como se ha descrito para 86, es seguida del procedimiento descrito para la preparación del compuesto 78 anterior. 94 El compuesto 94, en el que el sustituyente en la posición C-4 está en la orientación a, puede prepararse a partir de 80 utilizando la química descrita anteriormente para su isómero 85. 95 En esta etapa, el sustituyente terc-butildifenilsililoximetito en la posición C-4 del intermedio 83 puede modificarse para proporcionar intermedios clave para la introducción de V, como se ha definido en el compuesto de fórmula 1. Estos compuestos se utilizan entonces para preparar el compuesto 95, en el que V es como se ha descrito en el compuesto de fórmula 1. Estos compuestos se preparan a partir de 83 utilizando la química para los compuestos 29-68. Pueden llevarse a cabo modificaciones similares a las descritas anteriormente sobre 94, el isómero C-4 de 83, para proporcionar 96, con la estereoquímica opuesta en C-4. V, W1, W2, Z1 y Z2 del compuesto 96 son como se han descrito para el compuesto de fórmula 1. 96 Fragmento c El fragmento C se prepara por eliminación del éter de metoximetilo C-1 de los compuestos 95 o 96. Esto puede llevarse a cabo por medio del tratamiento con ácido trifluoroacético acuoso, y proporciona un grupo hidroxi en C-1 para la unión al fragmento B.
Preparación del fragmento B v acoplamiento de tos fragmentos A J S 97 El compuesto 97 puede prepararse por tratamiento de 3-fluoro-4-metoxibenzaldehído con BBr3, Bl3 o TMSl, preferiblemente BBr3? en un disolvente como diclorometano a una temperatura entre 0°C y 65°C, preferiblemente de 0°C a 25°C. 98 El compuesto 98 puede prepararse por tratamiento de 97 con Ph3P=C (CH3) C02Et en un disolvente como diclorometano. El éster resultante puede hidrolizarse entonces con hidróxido en forma de su sal de litio, sodio o potasio, preferiblemente un exceso de 5-10 veces de la sal de litio en una mezcla de disolventes orgánicos como metanol, THF, Et20, dioxano y agua, preferiblemente en una mezcla de 3 THF:2 metanol: 1 agua a una temperatura entre 0°C y 65°C, preferiblemente de 0°C a 25°C. 99 El compuesto 99 puede prepararse por tratamiento de una disolución de compuestos de fórmula 2 y 98 con un reactivo de acoplamiento de ácido adecuado, como DCC, EDCI, BOPCI, PYBROP o 2-etox - etoxilcarbonil-1 ,2dihidroxiquinolina (EEDQ) en un disolvente aprótico polar 0 como DMSO o DMF, preferiblemente DMF, a una temperatura de 0°C a 6d°C, preferiblemente de 2d°C a 65°C.
Los compuestos de la fórmula 101 pueden prepararse po tratamiento del compuesto 100 con azocarboxilato de díalquílo, siendo el alquilo preferiblemente etilo propilo, isopropilo o tere-butilo, y trifenilfosfina o trifenilfosfina unida a un soporte polimérico adecuado, en un disolvente orgánico adecuado como THF, Et20, dioctano a una temperatura de 0°C a 65°C, preferiblemente de 0°C a 2d°C. 102 El compuesto 102 puede prepararse a partir de 4-hidroxi-3-nitrobenzaldehído utilizando el esquema perfilado para la síntesis del compuesto 101. 103 El compuesto de fórmula 103 puede prepararse por reducción selectiva del grupo nitrio aromático utilizando hidrogenación sobre Pd/C J&S?A (Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 1984). Como alternativa, el compuest d«© fórmula 103 puede prepararse a partir de 104 por tratamiento con ácicto trifluoroacético. 104 105 El compuesto de fórmula 104 puede obtenerse a partir del compuesto 105, que se preparó utilizando el esquema perfilado para 101. La reducción del grupo nitro utilizando pD/C como anteriormente es seguida cié la protección de la amina como su éter de bis-4-metoxibencilo. El acoplamiento con 100, como se ha descrito anteriormente, puede proporcionar 104. 106 ftÉáSÍi El compuesto de fórmula 106 puede preparase a partir de 4- hidroxibenzaldehído utilizando el esquema perfilado para la síntesis del compuesto 101. Como alternativa, puede prepararse el compuesto 107 mediante el acoplamiento de los fragmentos B y A al fragmento C en el que Y, W1, W2, Z1 y Z2 son como se han definido en el compuesto de fórmula 1 , y V es igual a R3C(0), como en el compuesto 49. La reducción de la d"-cetona o aldehido en esa posición puede llevarse a cabo por medio de la acción de borohidruro de sodio en metanol. La modificación de 108, la cetona o aldehido o sus alcoholes derivados, puede llevarse entonces a cabo como se ha descrito anteriormente para 37, 38 y 49 para preparar compuestos de fórmula 1 en los o a un grupo heterocíclico unido por carbono como se ha definido para la fórmula 1. 108 El compuesto 107 (preferiblemente en el que R3 = Me) puede transformarse también en compuestos de fórmula 1 en los que V = R3OC(O) o R3R4NC (O). La protección de los grupos funcionales hábiles de 107 se efectúa primero. Por ejemplo, los grupos hidroxilo pueden protegerse como sus éteres TBDMS, por ejemplo mediante el tratamiento con >10 equivalente de cloruro de terc-butildimetilsililo (TBDMSCI) y >10 equivalentes de imidazol en DMF a una temperatura de 60°C a 90°C: La cetona 109 se convierte entonces en su enoléter de trimetilsililo 110 mediante el tratamiento con triflato de TMS y trietilamina, seguido de reacción con ácido metacloroperoxibenzoico y tratamiento ácido, que proporciona la a-hidroxicetona 111, como se ha descrito para la conversión de 38 en 46. El tetraacetato de plomo (Pb (Oac) ) en benceno, a una temperatura de 10°C a 40°C convierte entonces el compuesto 111 en el ácido carboxílico 112. Utilizando la química descrita para Í3~t -*£} la transformación de 32 en 33, 34 en 36, seguida de desproteccíón sí s .*v necesario, 112 puede convertirse en los compuestos de fórmuta 1 en los cpe V = R3OC(0), R3R4NC(0) o (R30) R4NC (O). Los grupos TBDMS protectores restantes pueden eliminarse por tratamiento con una fuente de fluoruro como fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano o HF en piridina y tetrahidrofurano a temperaturas entre 10°C y 40°C.
I y Preparación a partir de higromicina A Como alternativa, algunos de los compuestos de fórmula 1 pueden prepararse a partir del producto natural higromicina. Por ejemplo, el grupo hidroxilo fenólico de la higromicina puede eliminarse para generar un análogo del producto natural en el que el sustituyente identificado como X en el compuesto de fórmula 1 es H, de la siguiente manera. El compuesto 114 puede prepararse por tratamiento del correspondiente compuesto 113 (higromicina A) con anhídrido de trifluorometilsulfonico o amida de N- djfeniltrifluorometanosulfonilo en presencia de una base amina como . 3** triétilamina en un disolvente como DMF o una mezcla de DMF* y dictorometano a una temperatura entre 0°C y 65°C, preferiblemente de 0°C a 2d°C. El tratamiento del compuesto 114 con Pd (PPh3)4 en DMF, a temperatura entre 0°C y 65°C, preferiblemente de 0°C a 2d°C piiede proporcionar el compuesto de fórmula 116 (ref). 114 115 Puede llevarse a cabo la protección selectiva en la higromicina A y 115 mediante la reacción con 10 equivalentes de cloruro de terc- butildimetilsililo e imidazol en DMF a una temperatura de 25-40°C para proporcionar el compuesto 116. Puede ser necesario reproteger el grupo hidroxílo fenólico en el transcurso del procesamiento de la posición 2" debido a la labilidad del éter de TBDMDS en esta posición. Puede introducirse, por ejempto, un grupo alilo mediante la reacción con bromuro de alilo y carbonato µ |, ?^µA.?,. ^ -¿ . ^ fr^L ^ ^?it?^ f?^?t de potasio. La eliminación del grupo alilo puede llevarse a cabo en una l^pa posterior, por ejemplo mediante el uso de isomerización medada por Iridio e hidrólisis posterior (J. Antibiotics, 1992, 45, 1705) o mediante el uso de la química del paladio (Tetrahedron Lett., 1994, 35, 4349 y Sintesis, 1996, 755).
Higromicina o 115 El compuesto 118 puede prepararse a partir del compuesto 116. El uso de la química descrita en el procesamiento de los grupos Z1 y Z2 empezando con el compuesto 6 proporciona el intermedio 117, en el que A = O. Puede ser necesario proteger la 5" cetona de 116, por ejemplo como su 1 ,3-dioxolano (utilizando el procedimiento de J. Org. Chem., 1991 , 56, 2976) durante el procedimiento de la funcionalidad Z1 y Z2. El acetal puede volverse a cortar posteriormente a cetona mediante el uso de TFA y agua (J. Org. Chem., 1991, 56, 2976); puede ser necesario reintroducir los grupos TBDMS en este punto, si se requiere la protección de las funciones hidroxi por la química posterior. El uso de otros grupos protectores, como acetilo, alflo, bencilo y para metoxibencilo puede ser ventajoso, dependiendo de la química llevada a cabo en 2", 5" y en otros lugares de la molécula en éste¿ y posteriores preparaciones. La reducción de la 5"-cetona al alcohol en esp posición puede llevarse a cabo mediante la acción de borohidruro de sodio en metanol. La modificación de 117, la cetona o su alcohol derivado, puede llevarse a cabo entonces como se ha descrito anteriormente para 37 y 38. La eliminación de los grupos protectores TBDMS puede llevarse a cabo por tratamiento con HF en piridina, para generar 118. 119 Los compuestos 119 pueden prepararse a partir de los derivados persililados 117 o 120, que se preparan a partir de higromicina o del compuesto 116 mediante tratamiento con 12 equivalentes de cloruro de terc- butildimietilsililo y 12 equivalentes de imidazol en DMF a una temperatura de 60-90°C, preferiblemente 7d-8d°C. La formación del enoléter de trimetilsilílo 121 por tratamiento con triflato de TMS y trietilamina es seguida de la reacción con ácido meta-cloroperbenzoico. El tratamiento ácido conduce a la a- hidroxicentona 122. El tetraacetato de plomo en benceno convierte el compuesto 122 en el ácido carboxílico 123, en una secuencia análoga a la descrita para la conversión de 109 en 112. , mCPBA v El tratamiento similar de 122 con tetraacetato de plomo en metanol proporciona el éster metílico en 5", que puede reducirse con borohidruro de litio proporcionando el alcohol 124.
La modificación de 123 y 124 como se ha descrito anteriormente para 32 y 30 sirve para introducir R1, R2 y R12, como se ha descrito para el compuesto de fórmula 1. Puede ser necesario reproteger el grupo hidroxilo fenólico en el transcurso de este procedimiento debido a la labilidad del éter de TBDMS en esta posición. Puede introducirse un grupo alilo, por ejempto, mediante reacción con bromuro de alilo y carbonato de potasio. La eliminación del grupo alilo puede llevarse a cabo en una etapa posterior, por ejemplo mediante el uso de isomerización mediada por iridio e hidrólisis posterior (J. iflbfotics, 1992, 45, 1705) o mediante el uso de la química del palado (Tetrahedron Lett., 1994, 35, 4349 y Synthesis, 1996, 75d). La protección final de los grupos TBDMS puede llevarse a cabo por tratamiento con ion fluoruro, por ejemplo reacción con fluoruro de hidrógeno en piridina, para generar lo s compuestos 119. 125 Los compuestos 126, en los que R12 puede escribirse como R 0 (CH2)-, pueden prepararse utilizando compuestos 122, mediante el uso de la química descrita para la conversión de 46 en 47. Puede ser necesario proteger el grupo hidroxi fenólico, como por ejemplo con un éter alílico, durante las transformaciones mediadas por base. La manipulación posterior, como se ha descrito para 117, genera el compuesto 126. 126 ?-ÉA..,ith . a- # El compuesto 126 puede prepararse a partir de 123 por condensación con R3OH como se ha descrito para 33, seguida j te desprotección.
Los compuestos 127 y 128 pueden prepararse de manera similar a 123, por procesamiento posterior a la amida o hidroxamato descrito para 34 y 35, seguido de desprotección. 129 El compuesto 129 puede prepararse a partir del compuesto 119, tomándose R1 y R2 conjuntamente como =0 y se utilizó R3 preferiblemente a R12 en esta preparación. La aplicación de la química descrita para la conversión de 49 en 48, seguida de la apropiada desprotección, proporciona 129. 132 El compuesto 132 puede prepararse a partir de la cetona 119, tomándose R1 y R2 conjuntamente como =0, mediante el procedimiento descrito para la preparación de 56. 133 El Gompuesto 133, en el que V es un heterociclo unido por carbono como se ha descrito para el compuesto de fórmula 1 , puede prepararse a partir de la cetona 119, tomándose R1 y R2 conjuntamente como =0, R12 es R15CH2- y R15 es cualquiera de los restos de la definición de R12 que puede estar unido a través de un grupo metileno. La síntesis de 133 se lleva a cabo mediante el procedimiento descrito para la preparación del compuesto 60, siendo V un heterociclo unido a carbono, como se ha descrtto para el compuesto de fórmula 1. 134 El compuesto 134 puede prepararse a partir de 117, siendo A. El tratamiento con carbonato de potasio y R3OH a una temperatura de 10°C a 40°C proporciona 126; puede introducirse un grupo alilo protector sobre el OH fenólico de 135, siendo X' =OH, si es necesario para la química posterior. El compuesto 135 puede prepararse entonces utilizando la química descrita para el procedimiento del compuesto 117. 136 ! , Los compuestos de fórmula 136 pueden prepararse a partir de 119, tomándose R1 y R2 conjuntamente como 0=, mediante la conversión en 137 por el procedimiento de Jaynes (Bioorg. Med. Chem, Lett., 1993, 3, 1531). La conversión de los grupos hidroxilo de 137 en sus éteres de alilo, sililo, bencilo o para-metoxibencilo puede ser seguida por la conversión de 137 en 136 mediante la química descrita para el procedimiento de 117. 137 Los promedicamentos representativos de los compuestos de fórmula 1 pueden prepararse utilizando la siguiente química: 138 El compuesto de fórmula 1 en el que X=OH se convierte en el correspondiente compuesto de fórmula 138, en el que UC(O) O-comprende un « " promedicamento éster como se ha descrito en la descripción de la inv nßií>fv haciendo reaccionar 1 , en presencia de una base como hidruro de Sodio o hidruro de potasio, con (a) un compuesto anhídrido de fórmula (UC{0))2<? o (b) un agente acilante de fórmula UC(0)L, siendo L un grupo saliente cómo un haluro. Si UC(O) - es un derivado de aminoácido o polipéptido, el grupo amino puede estar protegido con un grupo CBZ o grupo t-BOC (véase Protective Groups in Organic Synthesis, T. Greene y P. Wuts, Ed. John Wiley & Sons Ltd., Nueva York, 1991). La reacción se agita en un disolvente aprótico, como tetrahidrofurano, a un intervalo de temperaturas entre alrededor de -20°C y 10°C. Si V, W1, W2, Z1 o Z2 contienen un grupo reactivo frente a los reactivos utilizados en esta transformación, es necesario proteger dicho grupo antes de esta transformación, es necesario proteger dicho grupo antes de esta transformación y desproteger en el momento apropiado. Por. ejemplo, podría protegerse un grupo amino primario o secundario como su 9- fluorenilmetoxi-, benciloxicarbonilo terc-butoxicarbonilcarbamato. Un ácido carboxílico puede protegerse en forma de éster (véase Protecytive Groups in Organic Synthesis, T. Greene y P. Wuts, Ed. John Wiley & Sons Ltd., Nueva York, 1991 o Protecting Groups, P. Kocienski, Ed. Thieme Medical Publishers, Nueva York, 1994). ,«,*• 149 El compuesto de fórmula 1 en el que X es OH se convierte en el correspondiente compuesto de fórmula 139 haciendo reaccionar 1, en presencia de una base como hidruro de sodio o hidruro de potasio, con (a) un compuesto de fórmula ((PhCH20)2PO)20 o (b) un agente fosforilante de fórmula (PhCH20)2P(0) L, siendo L cloro o bromo. Se agita la reacción en un disolvente aprótico, como tetrahidrofurano, a un intervalo de temperaturas entre alrededor de -20°C y alrededor de 50°C, preferiblemente de alrededor de -20°C a 10°C. El producto resultante se trata entonces con cfctohexadieno en exceso y Pd/C en etanol a temperatura ambiente para proporcionar un compuesto de estructura 139. Pueden prepararse sus sales de metal alcalino o sales de metal alcalinotérreo tratando 139 en disolución acuosa con, por ejemplo, NaOH o Ca(OH)2. Si V, W1, W2, Z1 o Z2 contienen un grupo reactivo frente a los reactivos utilizados en esta transformación, es necesario proteger dicho grupo antes de esta transformación y desproteger en el momento apropiado, como se ha descrito para la preparación del compuesto 138. ! ** 140 El compuesto de fórmula 1 en el que X = OH se convierte en el correspondiente compuesto de fórmula 140 haciendo reaccionar 1 , en presencia de un base como hidruro de sodio o hidruro de potasio, con el complejo trióxido de azufre-DMF o el complejo trióxido de azufre-piridina (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 1990, 1739). La reacción se agita en un disolvente aprótico, como tetrahidrofurano, a un intervalo de temperatura entre alrededor de -20°C y alrededor de 50°C, preferiblemente entre -1d°C y 15°C. Pueden prepararse sus sales de metal alcalino o sales de metal alcalinotérreo tratando 140 en disolución acuosa con, por ejemplo, NaOH o Ca (OH)2. Si V, W1, W2, Z1 o Z2 contienen un grupo reactivo frente a los reactivos utilizados en esta transformación, es necesario proteger dicho grupo antes de esta transformación y desproteger en el momento apropiado, como se ha descrito para la preparación del compuesto 138. 141 El compuesto de fórmula 1 en el que X es OH se convierte en el correspondiente compuesto de fórmula 141 , comprendiendo (UO)2P(0)0- un promedicamento fosfato como se describió en la descripción de la invención, haciendo reaccionar 1 , en presencia de una base como hidruro de sodio o hidruro de potasio con (a) un compuesto de fórmula ((U02)PO)20 o (b) un agente fosforilante de fórmula (UO)2P(0)2L, siendo L cloro o bromo. La reacción se agita en un disolvente aprótico, como tetrahídrofurano, a un intervalo de temperaturas entre alrededor de -20°C y alrededor de 50°C, preferiblemente entre -10°C y 20°C. Si V, W1, W2, Z1 o Z2 contienen un grupo reactivo frente a los reactivos utilizados en esta transformación, es necesario proteger dicho grupo antes de esta transformación y desproteger en el momento apropiado. 142 El compuesto de fórmula 1 se convierte en el correspondiente compuesto de fórmula 142, siendo US(0)20- un promedicamento sulfonato como el descrito en la descripción detallada de la invención, haciendo reaccionar 1 , en presencia de una base como hidruro de sodio o hidruro de potasio con un compuesto de fórmula (US(0)2)20 o (b) US(0)2L, siendo L cloro o bromo. La reacción se agita en un disolvente aprótico, como tetrahidrofurano, a un intervalo de temperaturas entre alrededor de -20°C y alrededor de 50°C, preferiblemente entre -10°C y 20°C. Si V, W1, W2, Z1 o Z2 contienen un grupo reactivo frente a los reactivos utilizados en esta transformación, es necesario proteger dicho grupo antes de esta transformación y desproteger en el momento apropiado. 143 &-~? ^° El compuesto de fórmula 1 en el que X es OH se convierte en el correspondiente compuesto de fórmula 143, siendo UNHC(0)0- un promedicamento carbamato como se ha descrito en la descripción detallada de la invención, haciendo reaccionar 1, en presencia de una base como 5 hidruro de sodio o hidruro de potasio, con un compuesto de fórmula UNßOO. La reacción se agita en un disolvente aprótico, como tetrahídrofurano, a Un intervalo de temperaturas entre alrededor de -20°C y alrededor de 50°C, preferiblemente entre 0°C y 30°C. Si U es HV, puede utilizarse un reactivo de fórmula CIS02N=C=0, seguido de tratamiento con agua. Si V, W1, W2, Z1 o Z2 10 contienen un grupo reactivo frente a tos reactivos utilizados en esta transformación, es necesario proteger dicho grupo antes de esta transformación y desproteger en el momento apropiado. 144 El compuesto de fórmula 1 en el que X = OH se convierte en el 0 correspondiente compuesto de fórmula 144, siendo UC(0)OCH20- un éter (aciloxi) metílico como se ha descrito en la descripción detallada de la' invención, haciendo reaccionar 1 , en presencia de una base como hidruro de sodio o hidruro de potasio, con un agente acilante de fórmula UC(O) - ¡£"í OCH20-L (J. Med. Chem., 1996, 39, 10), U puede ser también un residuo de aminoácido N-protegido o una cadena polipeptídica de dos o más or ejemplo dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos N-prciegidos, Para fe- protección del grupo amino puede utilizarse un grupo CBZ o t-BOC (véase 5 Protective Groups in Organic Synthesis, T. Greene y P. Wuts, Ed. JOhn Wíley & Sons Ltd., Nueva York, 1991). La reacción se agita en un disolvente aprótico, como tetrahidrofurano, a un intervalo de temperaturas entre alrededor de -20°C y alrededor de dO°C, preferiblemente entre -10°C y 20°C. Si V, W1, W2, Z1 o Z2 contienen un grupo reactivo frente a los reactivos 0 utilizados en esta transformación, es necesario proteger dicho grupo antes de esta transformación y desproteger en el momento apropiado. 145 El compuesto de fórmula 1 en el que X = NH2 (compuesto 103) * se convierte en el correspondiente compuesto de fórmula 146, siendo 0 UC(0(NH- un promedicamento amida como se ha descrito en la descripción detallada de la invención, haciendo reaccionar 1, en presencia de exceso de base como trietilamina o piridina, con (a) un compuesto anhídrido de formula (UC(0))20 o (b) un agente acilante de fórmula UC(0)L siendo L cloro, bromo - o imidazol. UC(O)- puede ser también un residuo de aminoácido N-protegidó o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos N-protegidos. Para la protección del grupo amino puede utilizarse un grupo CBZ o t-BOC (véase Protective Groups in Organic Synthesis, T. Greene y P. Wuts, Ed. John Wiley & Sons Ltd., Nueva York, 1991). La reacción se agita en un disolvente aprótico, como tetrahidrofurano, a un intervalo de temperaturas entre alrededor de -20°C y alrededor de 50°C, preferiblemente entre -10°C y 20°C. Puede efectuarse la misma transformación tratando un compuesto de estructura 1 con un ácido carboxílico de fórmula UC(0)OH en presencia de un agente de acoplamiento como DCC, EDCI O EEDQ. Si V, W1, W2, Z1 o Z2 contienen un grupo reactivo frente a los reactivos utilizados en esta transformación, es necesario proteger dicho grupo antes de esta transformación y desproteger en el momento apropiado. 146 El compuesto de fórmula 1 en el que X = NH2 (compuesto 103) se convierte en el correspondiente compuesto de fórmula 146, siendo (UO)2PONH- un promedicamento fosforamida como se ha descrito en la descripción detallada de la invención, haciendo reaccionar 1 , en presencia de exceso de base como trietilamina o piridina, con (a) un compuesto de fórmula ((UO)2PO)20 o (b) un agente fosforilante de fórmula (UO)2P(0)L siendo L cloro o bromo. Puede efectuarse la misma transformación tratando el compuesto de estructura 1 en el que X=NH2 con un reactivo de fórmula (UO)2P(0)OH en presencia de un agente de acoplamiento como DCC o EDCI. Si V, W1, W2, Z1 o Z2 contienen un grupo reactivo frente a los reactivos utilizados en esta transformación, es necesario proteger dicho grupo antes de esta transformación y desproteger en el momento apropiado. Por ejemplo, podría protegerse un grupo amino primario o secundario como su 9-fluorenilmetil-, benciloxicarbonilo terc-butoxicarbonilcarbamato. Un ácido carboxílico puede protegerse en forma de éster (véase Protective Groups in Organic Synthesis, T. Greene y P. Wuts, Ed. John Wiley & Sons Ltd., Nueva York, 1991 o Protecting Groups, P. Kocienski, Ed. Thieme Medical Publishers, Nueva York, 1994). 147 El compuesto de fórmula 1 en el que X - NH2 (compuesto 103) se convierte en el correspondiente compuesto de fórmula 147, siendo US(0)2NH- un promedicamento sulfonamida como se ha descrito en la descripción detallada de la invención, haciendo reaccionar 1, en presencia jd(e exceso de base como trietilamina o piridina, con (a) un compuesto de fórmula (US(0)2)20 o (b) US(0)2L, siendo L cloro o bromo. La reacción se agita en un disolvente aprótico, como tetrahidrofurano, a un intervalo de temperaturas entre alrededor de -20°C y alrededor de 50°C, preferiblemente entre -10°C y 20°C. Si V, W1, W2, Z1 o Z2 contienen un grupo reactivo frente a tos reactivos utilizados en esta transformación, es necesario proteger dicho grupo antes de esta transformación y desproteger en el momento apropiado. 148 El compuesto de fórmula 1 en el que X = NH2 se convierte en el correspondiente compuesto de fórmula 148, siendo UOC(0)NH- un promedicamento carbamato como se ha descrito en la descripción detallada de la invención, haciendo reaccionar 1 , en presencia de exceso de base como trietilamina o piridina, con cloroformiato UOC(0)CI. La reacción se agita en un disolvente aprótico, como tetrahidrofurano, a un intervalo de temperaturas entre alrededor de -20°C y alrededor de dO°C, preferiblemente entre -10°C y 20°C. Si V, W1, W2, Z1 o Z2 contienen un grupo reactivo frente a los reactivos utilizados en esta transformación, es necesario proteger dicho grupo antes de esta transformación y desproteger en el momento apropiado. 149 El compuesto 149, siendo UC(0)0- un promedicamento éster como se ha descrito en la descripción detallada de la invención, puede prepararse a partir del compuesto 116, en el que X es H u OH protegido.
Puede emplearse condiciones similares a las utilizadas en la preparación de 145. Como alternativa, el compuesto 149 puede prepararse a partir de tos compuestos 29, 69, 95 ó 96 en el que Z es H y Z2 es OH. La introducción del resto promedicamento utilizando condiciones similares a las descritas para la preparación de 145 proporciona la furanosa funcionalizada, que puede procesarse, como se ha descrito en las secciones anteriores, para proporcionar 149. Si V, W1 o W2 contienen un grupo reactivo frente a tos reactivos utilizados en esta transformación, es necesario proteger dicho grupo antes de esta transformación y desproteger en el momento apropiado. 150 El compuesto 150 puede prepararse a partir del compuesto 116 en el que X es H u OH protegido. Puede emplearse condiciones similares a las utilizadas en la preparación de 139. Como alternativa, el compuesto 150 puede prepararse a partir de los compuestos 29, 69, 95 ó 96 en el que Z1 es H y Z2 es OH. La introducción del resto promedicamento utilizando condiciones similares a las descritas para la preparación de 139 proporciona la furanosa funcionalizada, que puede procesarse, como se ha descrito en las seccidt.es anteriores, para proporcionar 150. Si V, W1 o W2 contienen un grupo reactivo frente a los reactivos utilizados en esta transformación, es necesario proteger dicho grupo antes de esta transformación y desproteger en el momento apropiado. 151 El compuesto 151 puede prepararse a partir del compuesto 116 en el que X es H u OH protegido. Puede emplearse condiciones similares a las utilizadas para la preparación de 140. Como alternativa, el compuesto 151 puede prepararse a partir de los compuestos 29, 69, 95 ó 96 en el que Z1 es H y Z2 es OH. La introducción del resto promedicamento utilizando condiciones similares a las descritas para la preparación de 151 proporciona la furanosa funcionalizada, que puede procesarse como se ha descrito en las secciones anteriores, para proporcionar 151. Si V, W1 o W2 contienen un grupo reactivo frente a los reactivos utilizados en esta transformación, es necesario proteger dicho grupo antes de esta transformación y desproteger en el momento apropiado. 152 El compuesto 152, siendo (UO)2P(0)0- un promedicamento fosfato como se ha definido en la descripción de la invención, puede prepararse a partir del compuesto 116 en el que X es H u OH protegido. Pueden emplearse condiciones similares a las utilizadas para la preparación de 141. Como alternativa, el compuesto 152 puede prepararse a partir de los compuestos 29, 69, 9d o 96 en los que Z1 es H y Z2 es OH. La introducción del resto promedicamento utilizando condiciones similares a las descritas paía fe preparación de 141 proporciona la furanosa funcionalizada, que puede procesarse como se ha descrito en las secciones anteriores, para proporcionar 152. Si V, W1 o W2 contienen un grupo reactivo frente a tos reactivos utilizados en esta transformación, es necesario proteger dicho grupo antes de esta transformación y desproteger en el momento apropiado. 153 El compuesto 153, siendo US(0)20- un promedicamento sulfonato como se ha definido en la descripción detallada de la invención, puede prepararse a partir del compuesto 116 en el que X es H u OH protegido. Pueden emplearse condiciones similares a las utilizadas para la preparación de 142. Como alternativa, el compuesto 153 puede prepararse a partir de los compuestos 29, 69, 95 o 96 en los que Z es H y Z2 es OH. La introducción del resto promedicamento utilizando condiciones similares a tes descritas para la preparación de 142 proporciona la furanosa funcionalizada, que puede procesarse como se ha descrito en las secciones anteriores, para proporcionar 153. Si V, W1 o W2 contienen un grupo reactivo frente a los fÉflflt Jié t ijifiA ATÉ trr-^*"^^-^*"**8* reactivos utilizados en esta transformación, es necesario proteger dicho grupo antes de esta transformación y desproteger en el momento apropiado. 154 El compuesto 154, siendo UNHC(0)0- un promedicamento carbamato como se ha definido en la descripción detallada de la invención, puede prepararse a partir del compuesto 116 en el que X es H u OH protegido. Pueden emplearse condiciones similares a las utilizadas para la preparación de 143. Como alternativa, el compuesto 154 puede prepararse a partir de los compuestos 29, 69, 95 o 96 en los que Z1 es H y Z2 es O La introducción del resto promedicamento utilizando condiciones similares a las descritas para la preparación de 143 proporciona la furanosa funcionalizada, que puede procesarse como se ha descrito en las secciones anteriores, para proporcionar 154. Si V, W1 o W2 contienen un grupo reactivo frente a los reactivos utilizados en esta transformación, es necesario proteger dicho grupo antes de esta transformación y desproteger en el momento apropiado. 155 El compuesto 155, siendo UC(0)OCH20- un promedicamento aciloximetilo como se ha definido en la descripción detallada de la invención, puede prepararse a partir del compuesto 116 en el que X es H u OH protegido. Pueden emplearse condiciones similares a las utilizadas parad la preparación de 143. Como alternativa, el compuesto 155 puede prepararse a partir de los compuestos 29, 69, 95 o 96 en los que Z1 es H y Z2 es OH, La introducción del resto promedicamento utilizando condiciones similares a las descritas para la preparación de 143 proporciona la furanosa funcionalizada, que puede procesarse como se ha descrito en las secciones anteriores, para proporcionar 156. Si V, W1 o W2 contienen un grupo reactivo frente a los reactivos utilizados en esta transformación, es necesario proteger dicho grupo antes de esta transformación y desproteger en el momento apropiado. De manera similar, tos intermedios 18, 19, 26, 81, 86, 87 o 29, 69, 95, 96 en los que W1 es H y W2 es OH pueden derivarse para incorporar un grupo apropiado y procesarse posteriormente a los correspondientes promedicamentos modificados en C3' (en W1 o W2). Los intermedios 21 , 30, 37, 42 y 44 pueden derivarse para incorporar un grupo apropiado y procesarse posteriormente a los correspondientes promedicameñtas modificados en V. Cuando V, W1, W2, Z1 o Z2 contienen un grupo amino primario o secundario, puede convertirse en un promedicamento utilizando los procedimientos descritos para los compuestos 145, 146, 147 y 148. 156 El compuesto 156, siendo UOC(O)- un promedicamento éster como se ha descrito en la descripción detallada de la invención, puede i i prepararse a partir de los compuestos 112 y 123. La reacción del alcohol U0H con 112 ó 123 en presencia de un reactivo de acoplamiento como DCC, EDCI o EEDQ en diclorometano o DMF a temperaturas entre 0°C y 25°C proporciona el compuesto 156. Como alternativa, U-L, siendo L cloro o bromo, puede tratarse con 112 o 123 en presencia de Na2C03 o K2C03 en DMF (Chem. Phar. Bull., 1984, 2241). En el caso de que X, W\ W2, Z1 o Z2 contienen un grupo reactivo en las condiciones empleadas para esta transformación, necesita protegerse antes de esta transformación y desprotegerse en el momento apropiado (véanse Protective Groups in Organic Synthesis, T. Greene y P. Wuts, Ed. John Wiley & Sons Ltd., Nueva York, 1991 o Protecting Groups, P. Kocienski, Ed. Thieme Medical Publishers, Nueva York, 1994). Como alternativa, el intermedio 32 puede derivarse para incorporar el grupo U y procesarse en el compuesto 156 siguiendo la química descrita en la sección anterior. Los compuestos de la presente invención tienen átomos de carbono asimétricos. Los compuestos que tienen una mezcla de isómeros en uno o más centros, existirán como mezclas diastereoisoméricas, que pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo por cromatografía o cristalización fraccionada. Todos dichos isómeros, incluyendo mezclas de diastereoisómeros, se consideran como parte de la invención. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de la presente invención a partir de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable, y después convertir simplemente de nuevo esta última en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y a continuación convertir esta última base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del áóido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, como metanol o etanol. La sal deseada se obtiene fácilmente por evaporación cuidadosa del disolvente. También puede precipitarse la sal de ácido deseada a partir de una disolución de la base libre en un disolvente aprótico añadiendo a la disolución de un ácido mineral u orgánico apropiado. Aquellos compuestos de la presente invención que son de naturaleza acida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de la presente invención. Dichas sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de dichos cationes farmacológicamente aceptables como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente tratando tos correspondientes compuestos ácidos con una disolución acuosa que contiene el alcóxido de metal alcalino o el hidróxido de metal deseado, y después evaporando la disolución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, también puede prepararse mezclando conjuntamente disoluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino o hidróxido de metal, y después evaporando* fa disolución resultante a sequedad de la misma manera que antes. En dada caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de reactivos para asegurar la terminación de la reacción y los máximos rendimientos del producto final deseado. La actividad antibacteriana de los compuestos de la presente invención frente a patógenos bacterianos se demuestra por la capacidad de los compuestos de inhibir el crecimiento de cepas definidas de patógenos.
Ensayo El ensayo descrito a continuación emplea la metodología y criterios de interpretación convencionales y está diseñado para proporcionar una guía para las modificaciones químicas que pueden conducir a compuestos con actividad antibacteriana frente a organismos susceptibles y resistentes a medicamentos incluyendo, pero no limitado a, resistencia a befa-lactamas, macrólidos y vancomicina. En el ensayo se agrupan un panel de cepas bacterianas para incluir una serie de especies patogénicas objetivo, incluyendo representantes de bacterias resistentes a antibióticos. El uso de este panel posibilita determinar la relación estructura química/actividad eón respecto a la potencia y espectro de actividad. El ensayo se realiza en bandejas de microvaloración y se interpreta según las directrices de Estándares de rendimiento en ensayos de susceptibilidad antimicrobiana en disco" - Sexta edición, estándares aprobados, publicados por The National €émmiftee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS); la Cortoentraelón mínima inhibitoria (CMI) se utiliza para comparar cepas. Los compuestos se disuelven inicialmente en dimetiisulfóxido (DMSO) como disoluciones madre. La actividad de los compuestos de la presente invención puede evaluarse también con la técnica de replicación de Steers, que es un procedimiento de ensayo bacteriano in vitro estándar descrito en Steers et al., Antibiotics y Chemotherapy 1969, 9, 307. La actividad in vivo de los animales de la presente invención puede determinarse por estudios de protección animal convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica, habitualmente llevados a cabo en roedores. Según un modelo in vivo, se evalúa la eficacia de tos compuestos en modelos de infección bacteriana aguda en ratón. Un ejemplo de dicho sistema in vivo se proporciona como sigue. Se distribuyeron ratones (ratones CFI ambos sexos, 18-20 g) en jaulas a su llegada, y se dejaron aclimatar 1-2 días antes de situarse en un estudio. Se produce la infección aguda por inoculación intraperitoneal de bacterias (Staphylococcus aureus, cepa 01A1095) suspendidas en mucina gástrica estéril de cerdo al d%. Se preparó el inoculo: dejando crecer el cultivo durante la noche a 37°C en agar sanguíneo, recogiendo el cultivo de superficie resultante con caldo de infusión de cerebro-corazón estéril y ajustando esta suspensión a una turbidez que, al diluir 1:10 en mucina gástrica estéril de cerdo al 5%, produciría un 100% de letalidad.
"- . * Se trataron los ratones subcutáneamente (10 por grupo) 0 horas y 4 horas después de la inoculación. Se incluyeron controles apropiac-fos no tratados (infectados pero no tratados) y positivos {vancomicina, o minociclina, etc) en cada estudio. Se registró el porcentaje de supervivencia d después de un periodo de 4 días de observación; se determina la PD50 (mg/kg/dosis calculada para proteger al 60% de los animales infectados) por el procedimiento de probit. Los compuestos de la presente invención, y las sales, farmacéuticamente aceptables de éstos, (en adelante "los compuestos 10 activos") pueden administrarse por vía oral, parenteral, tópica o rectal en el tratamiento de infecciones bacterianas y protozoorias. Eh general, estos compuestos se administran con mayor preferencia en dosificaciones entre alrededor de 0.2 mg por kg de peso corporal al día (mg/kg/día) y alrededor de 200 mg/kg/día en dosis única o divididas (es decir de 1 a 4 dosis al día), 1d aunque habrá necesariamente variaciones dependiendo de la especie, peso y estado del sujeto a tratar y la vía de administración particular elegida. Sin embargo, un nivel de dosificación que esté en el intervalo de alrededor de 3 mg/kg/día a alrededor de 60 mg/kg/día es el empleado con mayor preferencia No obstante puede haber variaciones dependiendo de la especie de 20 mamífero, pez o ave que se esté tratando y de su respuesta individual al citado medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegido y del periodo de tiempo e intervalo en el que se lleva a cabo dicha administración. En algunos casos, niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo citado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis mayores sin producir efectos secundarios nocivos, siempre que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis menores para su administración a lo largo del día. Los compuestos activos pueden administrarse por separado o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por las vías indicadas anteriormente, y dicha administración puede llevarse a cabo en dosis única o múltiples. Más particularmente, pueden administrarse los compuestos activos en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas, pomadas, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosos, disoluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente. En general, los compuestos activos están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración de alrededor de 5.0% a alrededor de 70% en peso. Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina, junto con diversos disgregantes como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes ele granulación como polivinilpirrolidona, sucrosa, gelatina y goma arábica. Además, los agentes lubricantes como estearato de magnesio, lauriisulfato de sodio y talco, a menudo son muy útiles en la formación de comprimidos. También pueden utilizarse composiciones sólidas de tipo simWar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el compuesto activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes y, si se desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de éstos. Para la administración parenteral, pueden emplearse disoluciones de un compuesto activo en aceite de sésamo o aceite de cacahuete o en etanol o propilenglicol acuoso. El uso de un derivado de ciclodextrina como la sal sódica del éter sulfobutílico de ?-c¡clodextr¡na (véase la patente de Estados Unidos 5,134,127) puede ser también ventajoso. Las disoluciones acuosas deberán estar adecuadamente tamponadas si es necesario y el diluyente líquido hacerse primero isotónico. Estas disoluciones acuosas son adecuadas con fines de inyección intravenosa. Las disoluciones oleosas son adecuadas con fines de inyección ¡ntraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas esta disoluciones en condiciones estériles se consigue fácilmente por técnicas farmacéuticas estándares conocidas por los expertos en la técnica. Además es posible también administrar tópicamente tos compuestos activos de la presente invención y esto puede hacerse por medio de cremas, gelatinas, geles, pastas, parches, ungüentos y similares, según la práctica farmacéutica estándar. Para su administración a animales distintos de humanos, como J ganado o animales domésticos, los compuestos activos pueden administrarse en el pienso de tos animales u oralmente como composición de pócima. Los compuestos activos también pueden administrase en forma de sistemas de liberación de liposomas, como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamerales. Los liposomas pueden formarse a partir de una serie de fosfolípidos como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos activos también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos de medicamento dirigidos a objetivo. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida fenilo, polihidroxietilaspartamida-fenol, u óxido de polietilenopolilisina sustituido con residuos de palmitoílo. Además, tos compuestos activos pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un medicamento, por ejemplo ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de • f. ácido poliláctico y ácido poliglicólico, poli e-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles. La presente invención se describe y ejemplifica además en te preparaciones y ejemplos descritos a continuación. En las preparaciones y ejemplos "RT" significa temperatura ambiente o de la sala, que es una temperatura en el intervalo de 20-2d°C.
Procedimientos experimentales Procedimientos experimentales para los Ejemplos En casos en que se efectuó la purificación final utilizando cromatografía de gel de sílice con un sistema de eluyente que contenía más de un 10% de metanol, el producto cromatograf iado se suspendió en 89:10:1 de cloroformo: metanol: hidróxido de amonio concentrado y se filtró, o se disolvió en metanol y se hizo pasar a través de un filtro de 0.46 µm. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó el producto final. Las purificaciones se llevaron generalmente a cabo por cromatografía en gel de sílice. Cuando los productos en bruto eran insolubles en el sistema de eluyente cloroformo/metanol, se preadsorbían generalmente sobre gel de sílice mediante la adición de gel de sílice seco a una disolución en metanol del producto, seguida de la eliminación completa del disolvente. Cuando los productos en bruto eran insolubles en el sistema eluyente acetato de etilo/hexanos, podían cargarse como disoluciones en dicloromefano La columna de elución en muchos casos se utilizó con gradiente de etapas.
Preparación de reactivos hidroxilamina para la síntesis de éteres de oxima Los reactivos de hidroxilamina empleados estaban comercialmente disponibles (generalmente en forma de sal de ácido) o se prepararon a partir del correspondiente alcohol o haluro mediante los procedimientos perfilados a continuación. 1 ) Preparación de hidroxilaminas protegidas con ftalimida A partir del alcohol: Se utilizó una reacción de Mitsunobu con azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina para acoplar los materiales de partida N-hidroxiftalimifJa y alcohol (Synthesis, 1976, 682). A partir del bromuro o cloruro: Se llevó a cabo la reacción de N-hidroxiftaümida (1 equivalente) con el material de partida haluro (1.2-2 equivalentes) en disolución de DMSO, utilizando carbonato de potasio (0 6-2 equivalentes) como base. Las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, generalmente con agitación durante la noche. El vertido de la mezcla de reacción en agua fría proporcionó un precipitado, que se filtró dando la hidroxilamina protegida Con ftalimida. En muchos casos, este material se desprotegido directamente; también puede emplearse cromatografía de gel de sílice, utilizando mezclas de acetato de etilo-hexano, para purificar la hidroxilamina protegida con ftalimida. d 2) Eliminación del grupo protector ftalimida para proporcionar la hidroxilamina: La desprotección de la hidroxilamina protegida con ftalimida se efectuó por reacción con hidrato de hidrazina (1-2 equivalentes) en disolución de etanol, a temperaturas entre temperatura ambiente y reflujo, durante 0 periodos entre 30 minutos y toda la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado. Este producto en bruto puede llevarse a la siguiente etapa como está, o puede purificarse adicionalmente. La mezcla del producto en bruto con cloroformo, eliminación de sólidos por filtración y eliminación de disolvente del filtrado, elimina la ftalhidrazida adicional. Como alternativa, se d disolvió el producto en bruto en ácido clorhídrico 1N, y se lavó con éter o acetato de etilo. Se alcalinizó la capa acuosa con disolución saturada de carbonato de potasio y se extrajo con éter o acetato de etilo. El secado de las capas orgánicas finales y eliminación del disolvente proporcionó el producto hidroxilamina. Se preparó N-metil-O-bencilhidroxilamina según el 0 procedimiento del que se informa en J. Org. Chem., 1981 , 46, 5438. 1 0 PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS 1-6 Al Se agitó una disolución de higromicina A, cloruro de tercbutildimetilsililo (12 equivalentes) e imidazol (12 equivalentes) en DMF (concentración de higromicina 0.25 M) a 80°C durante 20 horas. Después de la eliminación del DMF a presión reducida, el residuo resultante se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. Se lavaron los extractos etéreos combinados con agua, después con disolución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. Se purificó el producto en bruto por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10%/hexanos.
A2 -i* - El compuesto A1 se disolvió en etanol (0.1 M) y se trató con clorhidrato de metilhidroxilamina (1 5 equivalentes) y acetato de sodio (2.5 equivalentes). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas, después se vertió sobre agua. Se trató esta mezcla con disolución saturada de bicarbonato de sodio hasta que el pH subió a 8, después se extrajo con cloroformo. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentraron proporcionando A2.
A3 Se trató una disolución de A2 en tolueno (0.15-0.18 M) con el estireno apropiado (3 equivalentes) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 18-72 horas, hasta que la cromatografía de capa fina indicó que la mayoría del material de partida se había consumido. La eliminación del disolvente a vacío y la purificación con cromatografía en gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 3-15% en hexano, proporcionó el producto A3. En algunos casos, podían aislarse ambos diastereoisómeros del grupo fenito.
* * A4 Se trató una disolución de A3 en tetrahidrofurano (0.1 M) con dos volúmenes de una mezcla 8:2:1 de tetrahidrofurano:piridina:HF al 70% en piridina, y se dejó agitar a temperatura ambiente durante uno a cuatro días, hasta que la tic indicó que la reacción había progresado sustancialmente. Se añadió bicarbonato de sodio sólido, proporcionando una suspensión espesa que se diluyó con acetato de etilo y se trató con bicarbonato de sodio adicional hasta que cesó la emisión de gases. Se filtró la mezcla y el filtrado se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente:3-20% metanol en cloroformo), proporcionando los compuestos de tos ejemplos 1-6.
PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS 7*11 A5 Se disolvió una disolución de persililhigromicina A1 en ctoruro tíe metileno (0.06 M), se trató con trietilamina y se enfrió a -50°C. Se añadió triflato de trimetilsililo (10 equivalentes) gota a gota durante 15 minutos. Después de 5 horas se inactivo la reacción por adición de disolución saturada de ctoruro de amonio. Se concentró la capa orgánica a vacío, y se disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío proporcionado Ad en bruto, que se utilizó sin más purificación.
A6 Se trató una disolución de Ad en dictorometano (0.1 M) con ácido meta-cloroperbenzoico (1.1 equivalentes) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. Se eliminó el disolvente a vacío, y se disolvió el residuo en THF (0.2 M) y se trató con ácido clorhídrico (0.2 N, igual volumen). Después de 4.5 horas a temperatura ambiente, se trató la reacción con disolución saturada de bicarbonato de sodio, y se concentró a vado. Se, extrajo la capa acuosa con acetato de etilo, y se secaron las capas orgánfoas' sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron proporcionando A6 en bruto. f1.
Se llevó a cabo la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 3-10% acetato de etilo en hexanos).
A7 Se trató una disolución del compuesto A6 en metanol (0.04 M) con clorhidrato de N-metilhidroxilamina (2.3 eq.) y carbonato de potasio (1.0 eq.) y se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 5%, 1-20% acetato de etilo en hexanos). El producto A7 se obtuvo como mezcla de los isómeros E y Z del éter oxima.
A8 Se trató una disolución de A6 en metanol (0.05-0.1 M) con bencilhidroxilamina (2 eq.) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18-72 horas. En algunos casos, se utilizó clorhidrato de trietilamina (1.1 eq.) en la reacdón. Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el material en bruto (una mezcla de isómeros E y Z del éter oxima) por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente 5-16% de acetato de etilo en hexanos).
A9 La eliminación de los grupos sililo protectores de los compuestos A7 y A8 se llevó a cabo tratando una disolución de A7 o A8 en THF con piridina y HF al 70% en piridina, de modo que la concentración final del sustrato era 0.01 M, y la composición del disolvente era 8:2:1 de tetrahidrofurano:piridina:HF al 70% en piridina. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 días, hasta que la TLC indicó que la reacción había progresado sustancialmente al producto. En algunos casos, la mezcla de reacción se calentó a 45°C durante 4.5 horas, después J a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió bicarbonato de sodio sólido y se filtró la mezcla. La concentración del filtrado proporcionó el producto en bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 3-10% metanol en cloroformo). Se obtuvo el producto A9 como mezcla de isómeros E y Z del éter oxima.
PREPARACIÓN DEL EJEMPLO 12 A10 Se convirtió el compuesto A6 en su éter benciloxima mediante el procedimiento descrito para la preparación de A8. Este éter oxima se disolvió en THF (0.1 M) y se trato con hidruro de sodio (1.2 eq.) seguido de adición de yoduro de metilo (4 eq.). La reacción se dejó agitar durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado a la reacción y se eliminaron tos componentes volátiles a vacío. Se extrajo la mezcla acuosa con cloroformo, y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. Se efectúo la purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5-6% en hexanos. La eliminación de los grupos sililo se llevó a cabo como se ha descrito para la preparación de A9, proporcionando el compuesto del Ejemplo 12.
PREPARACIÓN ELOS EJEMPLOS 13-15 A11 Se trató una disolución de A7 (0.1-0.5 M) y el reactivo fenol (2.7 eq.) en tolueno con trifenilfosfina (2.7 eq.) y azodicarboxilato de dietilo (2.5 eq.). Después de 18 horas, se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con tampón fosfato (pH 7). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo y se lavaron las capas orgánicas combinadas con disolución saturada de ctoruro de sodio y se secaron sobre sulfato de magnesio. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo 1-20% en hexanos) proporcionando el éter a-fenoxioxima. La eliminación de los grupos sililo protectores se llevó a cabo por tratamiento de una disolución del éter a-fenoxioxima en THF con piridina y HF al 70% en piridina, de modo que la concentración final del sustrato era 0.01 M, y la composición de disolvente 8:8:1 de tetrahidrofurano:pirídina:HF al 70% en piridina. Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió bicarbonato de sodio sólido, proporcionando una suspensión espesa que se diluyó con acetato de etilo y se trató con bicarbonato de sodio adicional hasta que cesó la emisión de gases. Se filtró la mezcla y se. concentró y purificó el filtrado por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente:3-10% metanol en cloroformo) proporcionando los compuestos de los Ejemplos 13-15 como una mezcla de isómeros E y Z del éter oxima.
PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS 16-22 A12 Se disolvió el compuesto A6 en benceno (0.05 M) y se trató con agua (2 eq.) y tetraacetato de plomo (1.0 eq.). Después de 2 horas a temperatura ambiente, se añadió agua a la reacción y se extrajo la mezda con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con disolución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. Este material puede utilizarse directamente en reacciones posteriores o puede purificarse por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 5 a 10%, después 75% de acetato de etilo en hexanos). >.- ' - Al 3 El compuesto A12 se disolvió en cloruro de metileno (0.1-0.15 M) y se trató con la amina o hidroxilamina apropiada (1.1-1.5 eq.), 1- hidroxibenzotriazol (2 eq.) y trietilamina (1 eq.). Después de la adición de EDC (1 eq.), se dejó agitar la reacción durante 4-24 horas a temperatura ambiente. Después se inactivo la reacción por adición de agua, se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con cloruro de metileno adicional. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío proporcionando el producto en bruto. Se efectuó la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (6-13% de etilo en hexanos) proporcionando la amida o hidroxamato persililados. Se llevó a cabo la eliminación de los grupos protedores utilizando el mismo procedimiento que anteriormente para la preparación del compuesto A4, proporcionando los compuestos de los Ejemplos 16-22.
PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS 23*25 A14 Se disolvió el compuesto A12 en THF (0.2 M) y se trató con carbonildiimidazol (3 eq.). Después de 1 hora a temperatura ambiente, se añadió un volumen igual de cloruro de metileno seguido de trietilamina (10 eq.) y clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (5 eq.). Se dejó agitar »la reacción a temperatura ambiente durante 1.5 horas, después se vertió sobre, agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron a vacío proporcionando la amida Weinreb en bruto. Se llevó a cabo la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 10% en hexanos). Se disolvió la amida Weinreb en THF (0.4-0.8 M), se enfrió a 0 °C, y se trató con el respectivo de Gringnard o reactivo organolítico apropiado (1-6 eq.). Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 3-4 horas se vertió la mezcla de reacción en HCl acuoso 0.01-0.1 N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas * t combinadas con disolución saturada de cloruro de sodio, se secaron sóljre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron proporcionando la cetona en bruto. Se llevó a cabo la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 7-10% en hexanos). Se llevó a cabo la eliminación de grupos sililo protectores por disolución del producto cetona en tetrahidrofurano (0.1 M) y tratamiento con 2- d volúmenes de una mezcla 8:1 :1 de tetrahidrofurano:pridina:HF al 70% en piridina. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante de uno a cuatro días, hasta que la TCL indicó que la reacción había progresado sustancialmente. Se añadió bicarbonato de sodio sólido, proporcionando una suspensión espesa, que se diluyó con metanol y se filtró. La concentración del filtrado proporcionó un residuo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: metanol al d-16% en cloroformo) proporcionando los compuestos de tos Ejemplos 23-25.
A15 Se disolvió la cetona A14 en metanol (0.02-0.1 M), se trató con Ja hidroxilamina apropiada (3 eq.) y se agitó a temperatura ambiente durante % 8 horas. En el caso de la para-fluorofenilcetona, se llevó a cabo la reacción? a 60°C durante 10 horas. Después se adsorbió la reacción sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: metanol al d-15% en cloroformo) proporcionando en algunos casos ambos isómeros E y Z de éter oxima de los compuestos de tos Ejemplos 26-31. t .
PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS 32-3ß A16 Se disolvió el compuesto A6 en 2:1 benceno:metanol (0.1 l\l) y se trató con tetraacetato de plomo (1.5 eq.). Después de 2 horas a 0°C f¡e añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio a la reacción. Se filtro la mezcla y se eliminaron los componentes volátiles a vacío. La mezcla* «cuosa restante se extrajo con cloroformo y las capas orgánicas combinada? * se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y concentración a vacío * proporcionaron A16, que se utilizó sin purificación.
A1 Se enfrió una disolución del compuesto A16 en THF (0.1 M) a 0°C y se trató con una disolución de borohidruro de litio en THF (2.0 M, 5 eq.). Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente. Después de 48 horas, se vertió la reacción en una disolución acuosa de cloruro de amonio saturado y se extrajo con cloruro de metileno. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 15% en hexanos) proporcionó el compuesto A17.
A18 Se enfrió una disolución de cloruro de oxalilo (2 eq.) en ctoruro de metileno (0.15 M) a -78°C, se trató con DMSO (4 eq.) en cloruro de metileno (4.2 M) y se dejó agitar durante 5 minutos. Se añadió el compuesto A417 (1 eq.) en cloruro de metileno (0.2 M) gota a gota a -78°C durante 5 minutos. Se agito la reacción durante otros 25 minutos a -78°C, después se trató con trietilamina (10 eq.) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 40 minutos, se vertió la reacción sobre agua y se extrajo con cloruro de metileno. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con disolución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 10% en hexanos) proporcionando el compuesto A18.
A19 Se trató una disolución del compuesto A18 en metanol (0.06- 0.15 M) con el reactivo hidroxilamina apropiado (2 eq.) y clorhidrato de trietilamina (1 eq.) y se agitó a 45-dO°C durante 2-10 horas. La eliminación del disolvente y purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente acetato de etilo al 12-16% en hexanos) proporcionó el éter de oxima persililado. Se eliminaron los grupos sililo sometiendo este intermedio en tetrahidrofurano (0.1 M) a 2-4 volúmenes de 8:2:1 tetrahidrofurano:piridina:HF al 70% en piridina. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 días. En algunos casos, se calentó la reacción a 45-dO°C durante 10 horas, después se dejó agitar a temperatura ambiente durante 8 horas. Se añadió bicarbonato de sodio sólido, se diluyó la mezcla con THF y metanol y se filtró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: metanol al 5- 15% en cloroformo) proporcionó los compuestos de los Ejemplos 32-36 en forma de una mezcla de isómeros del éter oxima.
PREPARACIÓN DEL EJEMPLO 37 A20 Se trató una disolución del compuesto A1 en metanol (0.1 M) con carbonato de potasio (1.1 eq.). Después de 24 horas a temperatura ambiente se concentró la reacción a vacío, y se suspendió el residuo en tampón fosfato (pH 7). Se extrajo la mezcla acuosa con acetato de etilo, se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. Se efectuó la purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente acetato de etilo al 20% en hexanos) proporcionando el compuesto A20 en forma de un producto minoritario y predominantemente un isómero.
A21 Se trató una disolución de A20 en metanol (0.15 M) con 0-(3- clorobencil) hidroxilamina (1.2 eq.) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 días. Se eliminó el disolvente a vacío, y se purificó el material en bruto por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente, acetato de etilo al 8% en hexanos) proporcionando el éter benciloxima sililado. La eliminación de tos grupos silito se llevó a cabo como se ha descrito para la preparación del compuesto A9. Se obtuvo el compuesto del Ejemplo 37 predominantemente como un isómero.
PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS 38 Y 39 A22 Se preparó 3"-desoxihigromicina A como mezcla de isómeros en C-4" según el procedimiento descrito en Bioorg. & Medicinal Chem. Lett., 1993, 3, 1531. La formación de éter oxima se llevó a cabo como se ha descrito en la preparación del compuesto A8, excepto que se utilizaron 3 equivalentes de hidroxilamina. Se obtuvieron los compuestos de los ejemplos 38 y 39 en forma de isómeros E y Z del centro oxima, y en forma de mezda de isómero de C-4".
PREPARACIÓN DEL EJEMPLO 40 A23 Se trató una disolución de A6 (1 eq.) e imidazol (4,9 eq.) en dimetilformamida (0.1 M) con cloruro de terc-butildimetilsililo (4.9 eq.) a 60°C y se dejó agitar durante 2.5 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se diluyó con 1 :1 hexanos:éter y se lavó con disolución tampón fosfato de pH 7.0 (0.05 M), agua y finalmente disolución saturada de cloruró de sodio. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y Se concentró proporcionando A23 en bruto. Se purificó el producto en bruto por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de etapas de acetato de etilo al 2.5% en hexanos a acetato de etilo al 20% en hexanos. Q A24 Se trató una disolución de (trimetilsilil)acetato de etilo (4 eq.) en THF (alrededor de 0.4 M en ,(trimetilsilil)acetato de etilo) a -78°C son diisopropilamida de litio (3.5 eq.). Después de 30 minutos, se añadió una ' disolución de A23 (1 eq.) en THF (aproximadamente 0.5 M). Después de 15 minutos se diluyó la reacción con acetato de etilo y disolución saturada de cloruro de amonio. Se lavó la capa orgánica con disolución saturada de cloruro de amonio, después con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se trató una disolución de este éster etílico en bruto (1 eq.) en diclorometano (alrededor de 0.1 M) a -78°C con hidruro de diisobutilalumlnio (8 eq.). Después del tratamiento con sal de Rochelle saturada y calentamiento a temperatura ambiente, se diluyó la reacción con diclorometano, se lavó con cloruro de amonio saturado, después cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el producto en bruto por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de etapas de acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 33% en hexanos, proporcionando el alcohol alílico E puro. Se trató el alcohol alílico de higromicina sililada (1 eq.) en tolueno (alrededor de 0.03 M) con el fenol apropiado (3-d eq.), trifenilfosfina (3-d eq.) y azodicarboxilato de dietilo (3-d eq.). Después de la terminación (de alrededor de 30 minutos a 2 horas) se diluyeron las reacciones con acetato de etilo y disolución tampón fosfato O.Od M de pH 7.0. Se lavó la capa orgánica con disolución saturada de ctoruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La desprotección por el siguiente procedimiento proporcionó el ejemplo 40. Se eliminaron los grupos sililo por tratamiento de una disolución de derivado de higromicina A polisililada en THF (alrededor de 0.1 M) con una disolución de HF-piridina/piridina/THF durante 20 a 50 horas a temperatura ambiente. Se diluyeron las reacciones con acetato de etilo, se trataron con NaHC03 sólido, se filtraron, se concentraron y purificaron por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de etapas de metanol al d% én díclorometano a metanol al 33% en diclorometano.
PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS 41 Y 43 A25 Se dejó agitar 60°C durante 15 horas una disolución de A18 (1 eq.) y carboetoximetilentrifenilfosforano (2.5 eq.) en dimetilformamida (alrededor de 0.5 M) y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se diluyó la cción con hexanos y éster dietílico (alrededor de 1:1), se lavó con gw©, después con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. Se trató una disolución del éster etílico en bruto (1 eq») en diclorometano (alrededor de 0.1 M) a -78°C con hidruro de díisobutilalumínio (5 eq.). Después del tratamiento con sal de Rochelle saturada y calentamiento a temperatura ambiente, se diluyó la reacción con diclorometano, se lavó con disolución tampón fosfato (0.05 M), pH 7.0, cloruro de amonio saturado, después cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el producto en bruto por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de etapas de acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 20% en hexanos, proporcionando el alcohol alílico E puro. Se trató el alcohol alílico de higromicina sililada (1 eq.) en tolueno (alrededor de 0.03 M) con el fenol apropiado (3-d eq.), trifenilfosfina (3-d eq.) y azodicarboxilato de dietilo (3-d eq.) apropiado. Después de la terminación (de alrededor de 30 minutos a 2 horas) se diluyeron las reacciones con acetato de etilo y disolución tampón fosfato O.Od M de pH 7.0. Se lavaron las capas orgánicas con disolución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se desprotegieron los éteres alílicos en bruto y se purificaron mediante el procedimiento utilizado en la preparación del compuesto A24, proporcionando los compuestos de los ejemplos 41-43. "s- PREPARACIÓN D€t EJEMPLO 44 A26 Se trató una disolución de A5 (1 eq.) y bicarbonato de sodio (2.3 eq.) en tetrahidrofurano (0.1 M) a 4°C con N-bromosuccinimida (2 eq.) en tetrahidrofurano (0.5 M). Después de 30 minutos, se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con cloruro de amonio saturado, agua y cloruro de sodio saturado y después se filtró y se concentró proporcionando A26.
A27 Se trató una disolución de A26 (1 eq.) en dimetilformamida (0.1 M) a 4°C con tiourea (2.2 eq.). Después de la terminación (1.5 horas), se diluyó la reacción con hexanos y éter dietílico (alrededor de 1:1), se lavó con disolución de tampón fosfato pH 7.0 (0.05 M), cloruro de amonio saturado, cloruro de sodio saturado y después se secó sobre sulfato de magnesio, se 20 filtró y se concentró. Se purificó el producto en bruto por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de etapas de acetato de etilo al i % en hexanos a acetato de etilo al 50% en hexanos.
A28 Se desprotegió el compuesto A27 y se purificó mediante el procedimiento utilizado en la preparación del compuesto A24, propordonando A28, el compuesto del ejemplo 44.
PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS 45-47 A29 Se trató una disolución de A27 (1 eq.) en tolueno (0.05 M) con el benzaldehído apropiado (2-3 eq.). Después de 15-20 horas se concentró la *í» . "*teaedón, se suspendió en 3:1 metanohdiclorometano (0.025 M) y se trató con borohidruro de sodio (5 eq.). Después de 15 a 30 minutos se diluyó la reacción con dictorometano y agua. Se añadió ácido clorhídrico (1 M) hasta que el pH de la capa acuosa fue 7. Se separaron las capas y se lavó la capa orgánica con agua y cloruro de sodio saturado y después se filtró y concentró. Se desprotegió el bencilaminotiazol en bruto y se purificó mediante el procedimiento utilizado en la preparación del compuesto A24, proporcionando A29, los compuestos de los ejemplos 45-47.
PREPARACIÓN DEL EJEMPLO 49 A30 Se añadió bencimidazol (2.2 eq.) a una disolución de A26 (1 eq.) en 9:1 tolueno:dimetilformamida (0.1 M). Después de 18 horas se diluyó la reacción con hexanos y éter dietílico (alrededor de 1:1), se lavó con cloruro de amonio saturado, cloruro de sodio saturado y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. Se purificó el producto en bruto por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de etapas de acetato de etilo al 10% en hexanos a acetato de etilo al 33% en hexanos.
Se desprotegió el A30 protegido y se purificó mediante el procedimiento utilizado en la preparación del compuesto A24, proporcionando A30, el compuesto del ejemplo 48.
PREPARACIÓN DEL EJEMPLO 49 A31 Se añadió imidazol (1.3 eq.) a una disolución de A26 (1 eq.) en tolueno (1.0 M). Después de 16 horas se diluyó la reacción con acetato de etilo, se lavó con disolución tampón fosfato a pH 7.0 (0.05 M), ctoruro de sodio saturado y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. Se convirtió la cetona en bruto en oxima mediante la química descrita en la preparación del compuesto parafluorofenilo A15, hasta que la tic mostró que la reacción se había completado sustancialmente, y se desprotegió y purificó mediante el procedimiento utilizado en la preparación del compuesto A24, proporcionado A31 , el compuesto del ejemplo 49.
PREPARACIÓN PEL EJEMPLO 50 A32 Se añadió a una disolución de A26 (1 eq.) en dimetilformamída (0.1 M) bis(tetrafluoroborato) de [1-(clorometil)-4-fluoro-14-diazonibiciclo[2.2.2]octano (5 eq.). Después de 16 horas se diluyó la reacción con hexanos y éter dietílico (alrededor de 1:1), se lavó con agua, cloruro de amonio saturado y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el producto en bruto por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de etapas de acetato de etilo al d% en hexanos a acetato de tilo al 20% en hexanos. Se convirtió la cetona en bruto en oxima mediante la química descrita en la preparación del compuesto parafluorofenilo A15, hasta que la TLC mostró que la reacción se había completado sustancialmente, después se desprotegió y purificó mediante el procedimiento utilizado en la preparación del compuesto A24, proporcionando A32, el compuesto del ejemplo 60.
PREPARACIÓN PEL EJEMPLO 51 A33 Se añadió a una disolución de A26 (1 eq.) en tetrahidrofurano (alrededor de 2:0 m), ácido clorhídrico (0.2 N) (1000 eq). Después de 1 hora se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con diludón saturada de bicarbonato de sodio, disolución tampón fosfato de pH 7.0 (0.05 M) y se secó se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y concentradón, se purificó el fenol en bruto por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de etapas de acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 33% en hexanos. Se trató una disolución de la bromocetona anterior (1 eq.) en dimetilformamida (0.1 M) a 4°C con la 1 -(fenil)-2-tiourea (6 eq.) apropiada. Después de la terminación (1 horas) se diluyó la reacción con hexanos y éter dietílico (alrededor de 1 :1), se lavó con disolución tampón fosfato de pH 7.0 (0.05 M), cloruro de sodio saturado y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo en bruto por sot>re gel de sílice, eluyendo con un gradiente de etapas de acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 33% en hexanos. * i Se desprotegió el aminotiazol protegido y se purificó mediante el procedimiento utilizando en la preparación del compuesto A24, proporcionando A33, el compuesto del ejemplo 51.
PREPARACIÓN DEL EJEMPLO 52 A34 Se trató una solución de higromicina A (1 eq.) en dimetilformamida (0.1 M) con imidazol (10 eq.) a 35°C durante 15 horas. Sé convirtió la reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron los extractos combinados sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se obtuvo el producto después de cromatografía eluyendo con un gradiente de etapas de acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 15% én hexanos.
^ ¿ Se introdujo la oxima apropiada utilizando la química descrita en la preparación del compuesto para-fluorofenilo A1d, hasta que la TLC mostró que la reacción se había completado sustancialmente, proporcionando A34.
A35 10 Se trató a una disolución de A34 (1 eq.) en diclorometano (0.1 M) con peryodinano Dess-Martin (2.6 eq.). Después de 7 horas se diluyó la reacción con diclorometano y se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Se secó la capa orgánica con sulfato de 15 magnesio, se filtró y se evaporó proporcionando A35.
A36 Se desprotegió la cetona protegida A35 y se purificó mediante el procedimiento utilizando en la preparación del compuesto A24, proporcionando A36, el compuesto del ejemplo 52.
PREPARACIÓN PEL EJEMPLO 53 A37 Se trató a una disolución de higromicina A (1 eq.) en dimetilformamida (0.1 M) con imidazol (10 eq.) y cloruro de terc- butildimetilsililo (10 eq.) a 35°C durante 16 horas. Se vertió la reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron los extractos combinados sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se obtuvo el producto después de cromatografía eluyendo con un gradiente de etapas de acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 15% en hexanos. Se introdujo el éter alílico apropiado utilizando el procedimiento descrito para la preparación de A25, proporcionando A37.
A38 Se trató a una disolución de A37 (1 eq) en diclorometano (0.1 M) con peryodinano de Dess Martin (2.6 eq.). Después de 7 horas se diluyó la reacción con dictorometano y se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó proporcionando A38.
A39 Se desprotegió y purificó la cetona protegida A38 mediante el procedimiento utilizando en la preparación del compuesto A24, proporcionando A39, el compuesto del ejemplo 53.
PREPARACIÓN PE LOS EJEMPLOS 54-56 A40 Se añadió a una disolución de A35 (1 eq) en tetrahidrofurano (0.05 M) a -15°C el reactivo de Grignard adecuado (3-5 eq.) y se dejaron calentar lentamente las reacciones de temperatura ambiente. Después de 10- 20 horas se diluyeron las reacciones con acetato de etilo, se lavaron con disolución tampón fosfato de pH 7.0 (0.05 M) y cloruro de sodio saturado y después se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se purificaron los productos en bruto por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de etapas de acetato de etilo al 5% en hexanos a acetato de etilo al 20% en hexanos. Se desprotegieron purificaron tos aductos protegidos de estereoquímica indefinida en C2" mediante el procedimiento utilizado en la preparación del compuesto A24, proporcionando A40, los compuestos de los ejemplos 54-56. 13 PREPARACIÓN DEL EJEMPLO 57 A41 Se añadió a una disolución de A39 (1 eq.) en metanol (0.025 M) la hidroxilamina apropiada (2.5 eq.) y se calentó la reacción a 50°C. Después de 20-30 horas se concentró la reacción y se purificó por cromatografía solare gel de sílice, eluyendo con un gradiente de etapas de metanol al d% en didorometano a metanol al 20% en diclorometano, proporcionando A41, el compuesto del ejemplo 57.
«* I PREPARACIÓN PEL EJEMPLO 58 A42 Se preparó el compuesto A42 a partir de A36 utilizando la química descrita para la preparación de A41.
PREPARACIÓN PEL EJEMPLO 59 A43 Se añadió a una disolución de A41 (en el que X = H, 1 eq.) en metanol (0.05 M), acetato de amonio (15 eq.) seguido de la lenta adición le tetracloruro de titanio (2.5 eq.). Después de 10 minutos se neutralizó la reacción con bicarbonato de sodio, se filtró y se concentró. Se suspendió ia imina en bruto en metanol (0.05 M) y se añadió borohidruro de sodio (5.7 - eq.). Después de 10 minutos se acidificó la reacción a pH 2 con ácido clorhídrico (1 N). Después de 5 minutos se llevó la reacción a pH 10 con hidróxido de sodio (1 M) y se concentró y purificó con cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de etapas de metanol al 5% en diclorometano a metanol al 20% en diclorometano, proporcionando A43 con estereoquímica C2" indefinida.
PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS 60-61 A44 Se añadió a una disolución de A39 (1 eq.) en metanol (0.03 M), la amina apropiada (8-10 eq.) seguida de cianoborohidruro de sodio (2.5 eq.). Después de 15-20 horas se acidificaron las reacciones a pH 2 con ácido clorhídrico (1 N). Después de 5 minutos se neutralizaron las reacciones con hidróxido de sodio (1 M) y se concentraron y purificaron por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de etapas de metanol al 2.6% en diclorometano o metanol al 10% en diclorometano, proporcionando los compuestos representados por A44 con estereoquímica C2" indefinida.
PREPARACIÓN PE LOS EJEMPLOS 62 Y 67-1 A45 Se trató 4-metoxi-3-fluorobenzaldehído en diclorometano (0.16 M) con BBr3 (1.5 eq.) y se agitó durante 9-10 horas. Se inactivo la reacción por adición de metanol en exceso y se calentó la mezcla a 70°C durante 30 minutos. Después de la concentración, se disolvió el residuo en Et20, se lavó con agua y salmuera y se concentró. El hidroxialdehído resultante en diclorometano (0.13 M) se trató con carboetoxietilidentrifenilfosforano (1.2 eq.) durante alrededor de 15 horas. Se concentró la mezcla de reacción y se cromatografió utilizando un gradiente de hexano a acetato de etilo al 15% en hexano. Se hidrolizó este éster utilizando LiOH (7 eq.) en una disolución de 3 THF:2 metanol: 1 agua (0.05 M) a una temperatura de 60°C durante la noche. Se inactivo la reacción por adición de HCl 1 N y se aisló el producto A45 por extracción con acetato de etilo.
A46 Se preparó el compuesto de fórmula A46 por calentamiento tie una mezcla de inositol 2 (esquema 1 , fragmento A) (2 eq.) y del compuesto A4d con EEDQ (1.2 eq.) en DMF (0.1 M) a 60°C durante 3 horas y agitación a temperatura ambiente durante la noche. La concentración de la mezcla de reacción y cromatografía utilizando un gradiente de etapas de d% a 20% de metanol en cloroformo proporcionaron A46.
A47 A47.1 Se preparó el compuesto A47 por tratamiento del correspondiente alcohol secundario (1 eq.) (J. Org. Chem., 1996, 60, 202) con bromuro de bencilo (1.5 eq.) e hidruro de sodio (2 eq.) en THF (0.1 U) y» agitación durante la noche. Se inactivo la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. La concentración se cromatografía con acetato de etilo al 5-10% en hexanos proporcionó A47. Como alternativa, se preparó el compuesto A47.1 por tratamiento del mismo alcohol secundario con cloruro de terc-butildifenilsililo (1.2 eq.) e imidazol (1.5 eq.) en DMF a temperatura ambiente durante 12-18 horas. Se inactivo la reacción con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Se lavaron con agua y se extrajo con cloruro de metileno. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04 y se i concentraron. Se purificó el residuo utilizando un gradiente tíe etapas de 5 a 10% de acetato de etilo en hexanos, proporcionando A47.1.
A48 A48.1 Se preparó el compuesto A48 por tratamiento de A47 en metanol (0.1 M) con HCl al 0.5% en metanol durante 1.5 horas. Se inactivo la mezcla de reacción con Ag2C03, se filtró y se concentró. Se obtuvo el producto A48 después de cromatografía con un gradiente de etapas de 15 a 36% de acetato de etilo en hexanos. Se preparó el compuesto A48.1 de manera análoga y se aisló por cromatografía utilizando un gradiente de etapas de acetato de etilo al d-20% en hexanos.
A49 A49.1 Se preparó el compuesto A49 por adición de A48 a una mezcla de ctoruro de oxalilo (2 eq.) y DMSO (4 eq.) en cloruro de metileno a -78 (concentración del substrato, O.Od M). Después de 1 horas se añadió trietilamina (8 eq.) y se calentó la reacción a temperatura ambiente. Se añadió agua y se obtuvo el aldehido en bruto por extracción con éter y concentración. Se trató una disolución de este aldehido en THF (O.Od M) con bromuro de metilmagnesio (2 eq.) a -78°C. se inactivo la reacción con bicarbonato de sodio, se extrajo con Et20 y se concentró proporcionando una mezcla de alcoholes. Se preparó el compuesto A49 por adición a esa mezcla de alcoholes de una mezcla de cloruro de oxalilo (2 eq.) y DMSO (4 eq.) en cloruro de metileno a -78°C (concentración de substrato 0.06 M). Después de 1 hora se añadió trietilamina (8 eq.) y se calentó la reacción a temperatura ambiente. Se añadió agua y se obtuvo A49 por extracción con éter, concentración y cromatografía utilizando un gradiente de etapas de acetato de etilo del 10 al 20% en hexanos. Se preparó el compuesto A49.1 un gradiente de etapas de acetato de etilo de 10 a 20% en hexanos.
A50 A50.1 Se preparó el compuesto AdO por tratamiento de A49 con una disolución de ácido trifluoroacético al 80% (0.1 M) durante 2 horas. Se vertió la reacción en una disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Tras concentración, se cromatografió el residuo en bruto con acetato de etilo al 20% en hexanos, proporcionando AdO. Se preparó el compuesto AdO.1 de manera análoga y se obtuvo por cromatografía utilizando un gradiente de etapas de 10 a 26% de acetato de etilo en hexanos.
A51 El compuesto A61 se preparó por tratamiento de una mezcla de AdO (1 eq.) y A46 (1.6 eq.) con azodicarboxilato de dietilo (1.6 eq.) y PPh3 (1.6 eq.) en THF (0.15 M de substrato AdO) y agitación durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción y se cromatografió sobre gel de sílice utilizando una gradientes de etapas de 3 a 10% de metanol en cloroformo proporcionado Ad1 en forma de una mezcla de diastereoisómeros.
A51.1 Se preparó el compuesto A61.1 de forma análoga y se obtuvo con la ventaja de que cada isómero C-1 podía aislarse por cromatografía utilizando un gradiente de etapas de 5 a 20% de acetato de etilo en hexanos.
Cada uno de los isómeros se convirtió separadamente en los ejemplos mostrados a continuación, pero sólo se describirá el isómero ß.
A52 Se preparó el compuesto A52 por tratamiento de una disoludón de Ad1 en etanol (0.05 M) con Pd al 10%/C (1 :1 , p:p) y 1 ,4-ciclohexadieno (20 eq.) y agitación durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice utilizando un gradiente de etapas de 5 a 1d% de metanol en cloroformo, proporcionando A52.
A53 A53.1 Se preparó el compuesto A63 por tratamiento de una disolución de Ad2 en etanol (0.1 M) con N-(3-clorofenilmetil)hidroxilamina (1.5 eq.) durante la noche. Se concentró la reacción y se cromatografió el residuo sobre jgHg ^H ?GÍA . . ''£S ?*; ^" 3 -U I í j gel de sílice utilizando un gradiente de etapas de 5 a 15% de metanol en' cloroformo, proporcionando Ad3, el compuesto del ejemplo 62.
A53.2 Se preparó el compuesto A63.2 por tratamiento de una disolución de A61.1 en metanol (0.1 M) con N-(3-clorofenilmetil)hidroxilamina* (1.5 eq.) durante la noche. Se concentró la reacción y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice utilizando un gradiente de etapas de 5 a 10% de metanol en cloroformo, proporcionando A63.2 Se preparó también el compuesto A53.1 por tratamiento de A63.2 con hidróxido de sodio 1 M (3 eq.) en una disolución de THF/metanol (1/1) a temperatura ambiente durante 12-18 horas, después de lo cual se calentó la reacción a 60°C durante 3 horas. Se inactivo la reacción con ácido acético diluido y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgS04 y se concentraron proporcionando el ácido en bruto, que se utilizó sin más purificación. Se trató una disolución del ácicto, DDC (2 eq.), N-hidroxibenzotriazol (2 eq.) y 4-dimetilaminopiridina (1.5 eq.) con el inositol 2 (Esquema 1, Fragmento A) (4 eq.) a temperatura ambiente durante 12 a 18 horas. Se concentró la reacción y se cromatografió el residuo utilizando un gradiente de etapas de 3 a 10% de metano!' en cloroformo, proporcionando A53.1 , el compuesto del ejemplo 66.
PREPARACIÓN DEL EJEMPLO 77 A54 Se preparó el compuesto Ad4 por tratamiento del correspondiente carbonato de etilo (Deardoff et al. J. Org. Chem, 1996, 61, 3616) con Pd (dba)3 (0.05 eq.), trifenilfosfina (0.2 eq.), Et3N (1.2 eq.), 1,1- fenilsulfonilnitroetano (1.2 eq.) en THF a °C durante 2 horas. Se concentró la reacción y se cromatografió el residuo utilizando un gradiente de etapas de 5 a 20% de acetato de etilo en hexanos, proporcionando A54.
A55 Se preparó el compuesto Add por tratamiento de A54 con K=COs (1.2 eq) en THF, agua, metanol (2:1 :1) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo con éter. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. Se utilizó el material resultante sin purificación y se trató con cloroformiato de etilo (1.3 eq.) y piridina (8 eq.) en cloruro de metileno a temperatura ambiente durante 12-18 horas. Se inactivo la reacción con una disolución saturada de cloruro de amonio, se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con cloruro de metileno. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgS04 y se concentraron. Se cromatografió el residuo utilizando un gradiente de etapas de 10 a 30% de acetato de etilo en hexanos, proporcionando Add.
A56 Se preparó el compuesto A66 por tratamiento de Add con Pd (dba)3 (O.Od eq.), fosfito de triisopropilo (0.2d eq.), CeC03 (2.2 eq.), 3-fluoro-4- hidroxibenzaldehído (2 eq.) en THF a temperatura ambiente durante 3 h oras. Se añadieron agua y éter y se extrajo la reacción con éter y se secaron los extractos orgánicos sobre MgS04. Se concentró la reacción y se cromatografió el residuo utilizando un gradiente de etapas de 10 a 30% de acetato de etilo en hexanos proporcionando A56.
A57 Se preparó el compuesto A57 por tratamiento de A66 con tetróxido de osmio (0.05 eq.), N-óxido de N-metilmorfolina (1.5 eq.) en ctoruro de metileno a temperatura ambiente durante 12-18 horas. Se concentró la reacción y se cromatografió el residuo utilizando un gradiente de etapas de 20 a 50% de acetato de etilo en hexanos proporcionando A57.
A58 Se preparó el compuesto Add por tratamiento de A57 con carboetoxietilidentrifenilfosforano (1.2 eq.) en cloruro de metileno a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la reacción y se cromatografió el residuo utilizando un gradiente de etapas de 10 a 20% de acetato de etilo en hexanos proporcionando Add.
A59 Se preparó el compuesto Ad9 por tratamiento de Add con tricloruro de titanio (10 eq.) en una disolución THF/agua (d/13) tamponada con acetato de amonio (78 eq.) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. Se cromatografió el residuo en bruto utilizando un gradiente de etapas de 20 a 40% de acetato de etilo en hexanos proporcionando la metilcetona deseada. Se trató la cetona con O-3-clorobencilhidroxilamina (1.5 eq,) en metanol a temperatura ambiente durante 12-18 horas. Se concentró la reacción y se cromatografió el residuo utilizando un gradiente de etapas de 10 a 40% de acetato de etilo en hexanos proporcionando A59, predominantemente en forma del isómero E.
A60 Se preparó el compuesto A60 por tratamiento de A59 con hidróxido de sodio 1 M (2 eq.) en una disolución THF/metanol (1/ ) a -> temperatura ambiente durante 12-18 horas, a continuación de lo cual se calentó la reacción a 50°C durante 3 horas. Se inactivo la reacción con ácido acético diluido y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4 y se concentraron proporcionando el ácido en bruto, que se utilizó sin más purificación. Se trató el ácido con el inositol 2 (Esquema 1 , Fragmento A) (3 eq.), DCC (2 eq.), N- hidroxibenzotriazol (2 eq.) y 4-dimetilaminopiridina (1.5 eq.) en DMF a temperatura ambiente durante 12-18 horas. Se concentró la reacción y se cromatografió el residuo utilizando cromatografía en capa fina preparativa (TLC prep) utilizando metanol al 15% en cloroformo proporcionando A60, el compuesto del ejemplo 77 (masa molecular calculada; encontrada).
PREPARACIÓN PEL EJEMPLO 78 A61 Se preparó el compuesto A61 por tratamiento de A57 con tricloruro de titanio como con el compuesto Ad9. Se trató la cetona insaturada resultante con Pd sobre carbón (1 mg Pd por 4 mg de substrato) en etanol en ¿ i 2 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2-5 horas. Se filtró la reacción, se concentró y se cromatografió el residuo utilizando un gradiente de etapas de 20 a 50% de acetato de etilo en hexanos proporcionando A61.
A62 Se preparó el compuesto A62 por tratamiento de A57 con carboetoxietilidentrifenilfosforano (1.2 eq.) en cloruro de metileno a temperatura ambiente durante 2 horas. Se cromatografió el residuo utilizando un gradiente de etapas de 20 a 60% de acetato de etilo en hexanos que proporcionó A62.
A63 Se preparó el compuesto A63 por tratamiento de A62 con 0-3-clorobencilhidroxilamina (1.5 eq.) en metanol a temperatura ambiente durarte 12-18 horas. Se concentró la reacción y se cromatografió el residuo utilizando un gradiente de etapas de 10 a 30% de acetato de etilo en hexanos proporcionando A63, predominantemente en forma del isómero E.
A64 Se preparó el compuesto A64 con tos mismos procedimientos utilizados para preparar A60 a partir de A69. Se purificó el producto final por cromatografía en capa fina preparativa (TLC prep.) utilizando metanol al 15% en cloroformo, proporcionando A64, el compuesto del ejemplo 78 (PM calculado; encontrado).
A65 Se preparó el compuesto A65 por tratamiento del compuesto A49.1 con (carboetoximetilen)trifenilfosforano (2 eq.) en DMF a dO°C durante 12-18 horas. Se diluyó al mezcla de reacción con étephexanos 1:1 y se inactivo con tampón de pH 7. Se extrajo la capa acuosa con étephexanos 1:1 y se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua, salmuera, se %ecaron sobre MgS04 y se concentraron. Se cromatografió el residuo en bruto utilizando un gradiente de etapas de 3 a 12% de acetato de etilo en hexanos proporcionando A65.
A66 Se preparó el compuesto A66 por tratamiento del compuesto A65 con hidruro de diisobutilaluminio (5 eq.) en cloruro de metileno a -78°C durante 30 minutos. Se inadivó la reacción a -78°C con una disolución saturada de sal de Rochelle (tartrato de sodio y potasio) y se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente. Se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio y se agitó la reacción durante 1 hora. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. Se utilizó el residuo en bruto, A66, sin más purificación.
A67 lEft-Mfa».^»--»-*..^..^ Se preparó el compuesto A67 por adición gota a gota de µna disolución en THF de azodicarboxilato de dietilo (2.5 eq.) a una disolución del compuesto 66, 2,4-diclorofenol (3 eq.) (mucha precaución al manejar este compuesto, Hogue, O Chemical and Engineering News, 2000, 1d, pág. 49) y trifenilfosfina (2.5 eq.) en THF a temperatura ambiente. Se agitó la reacción durante 1 hora y se concentró. Se cromatografió el residuo en bruto utilizando un gradiente de etapas de 3 a 10% de acetato de etilo en hexanos proporcionando A67.
A68 Se preparó el compuesto A6d tratando el compuesto 67 con ácido trifluoroacético al d0% en THF a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se inactivo la reacción por adición de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos con salmuera, se secaron sobre MgS0 y se concentraron. Se cromatografió el residuo en bruto utilizando un gradiente de etapas de 5 a 20% de acetato de etilo en hexanos proporcionando A6d. i TBDPSO A69 Se preparó el compuesto A69 a partir del compuesto A63 utilizando los procedimientos descritos para la conversión de A50.1 en A51.1. Se obtuvo el compuesto A69 después de cromatografía utilizando un gradiente de etapas de 20 a 30% de acetato de etilo en hexanos.
A70 Se preparó el compuesto A70 por tratamiento del compuesto A69 con hidróxido de sodio 1 M (2 eq.) en disolución de THF/metanol (1/1) a 60°C durante 12-18 horas. Se inactivo la reacción con ácido acético diluido (pH « 4) y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre MgS0 y se concentraron. Se cromatografió el ácido en bruto utilizando un gradiente de etapas de 40* a 66% en acetato de etilo en hexanos proporcionando A70.
A71 Se trató el ácido A70 con inositol 2 (Esquema 1, Fragmento A) (3 eq.), DCC (2 eq.), N-hidroxibenzotpazol (2 eq.) y 4-dimetilaminopiridina (1.5 eq.) en DMF a temperatura ambiente durante 12-18 horas. Se concentró la reacción y se cromatografió el residuo utilizando un gradiente de etapas de 3 a 5% de metanol en cloroformo proporcionando la amida deseada. Se elimino el grupo sililo utilizando el procedimiento descrito para la preparación del compuesto A14. Se obtuvo el compuesto A71 después de cromatografía utilizando TLC prep que utilizaba metanol al 10% en cloroformo.
PREPARACIÓN PEL EJEMPLO 63 A71 Se preparó el compuesto A71 tratando una disolución de higromicina A (1 eq.) en DMF (0.1 M) con imidazol (10 eq.) y cloruro de terc- butildimetilsililo (10 eq.) a 35°C durante 14-16 horas. Se vertió la reacción sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron los extractos combinados sobre MgSÜ4 y se concentraron. Se obtuvo el producto después de cromatografía utilizando un gradiente de etapas de 5 a 1d% de acetato de etilo en hexanos proporcionando A71.
A72 Se preparó el compuesto A72 tratando una disolución del compuesto A71 (1 eq.) en cloruro de metileno con tionocloroformiato de fenilo (3 eq.), piridina (d eq.) y dimetilaminopiridina (O.Od eq.) a temperatura ambiente durante 2-3 días. Al final de este tiempo, se diluyó la reacción cop cloruro de metileno, se lavó con HCl 0.5 N, bicarbonato de sodio saturado y después salmuera. Se secaron los extractos orgánicos sobre MgS04 y Sé concentraron. Se obtuvo el 2"-tionocarbonato deseado después de cromatografía utilizando un gradiente de etapas de 5 a 10% de acetato dé etilo en hexanos. Se trató una disolución del 2"-tionocarbonato anterior (1 eq.) en tolueno (0.1 M) con AIBN (1 eq.) e hidruro de tri-n-butilestaño (3 eq.) a 90 C durante 2 horas. Se concentró y cromatografió la reacción utilizando un gradiente de etapas de 5 a 10% de acetato de etilo en hexanos proporcionando el compuesto 2"-desoxi A72 deseado.
A73 Se trató una disolución del compuesto A72 (1 eq.) en metanol (0.1 M) con 3-clorobencilhidroxilamina (1 eq.) a 60°C durante 30 minutos a 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción y se obtuvo la oxima deseada después de cromatografía utilizando un gradiente de etapas de 5 a 10% de acetato de etilo en hexanos. Se eliminaron los grupos sililo protectores «MEG** mediante el procedimiento utilizado para convertir A18 en A19, proporcionando así A73.
A74 Se preparó el compuesto de fórmula A74 por tratamiento de A73 con N-fenilbis(trifluorometanosulfonamida) (1.8 eq.) y trietilamína (2 eq.) en 0 DMF a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción sobre salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgS04 y se concentraron. Se cromatografió el residuo en bruto utilizando un gradiente de etapas de 5 a 15% de metanol en cloroformo. Se trató una disolución del feniltriflato resultante, aducto 6 tris(dibencilidenacetona)dipaladio (O)-cloroformo (0.04 eq.), 1 ,1'bis(difenilfosfino) ferroceno (0.08 eq.) y trietilamina (7.6 eq.) en DMF con ácido fórmico (d eq.) y se calentó a 60°C durante 5 horas. Se vertió la mezcla de reacción sobre salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgS?4 y se concentraron. Se 0 cromatografió el residuo en bruto utilizando un gradiente de etapas de 5 a 15% de metanol en cloroformo. Se purificó posteriormente el compuesto A74 deseado (ejemplo 63) utilizando cromatografía de fase inversa (C18) que utiliza un gradiente de etapas de 10 a 50% de acetonitrilo en agua.
PREPARACIÓN DE LOS E EMPLOS 6 *66 A75 Se prepara el compuesto de fórmula A75 por tratamiento de 0 higromicina A con N-fenilbis (trifluorometanosulfonamida) (1.8 eq.) y trietilamina (2 eq.) en DMF a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el disolvente a vacto y se cromatografió el residuo en bruto utilizando * un gradiente de etapas de 3 a 16% de metanol en cloroformo. Se trató una, disolución del feniltriflato resultante, aducto tris(dibencilidenacetona)dipaladiO d (O)-cloroformo (0.04 eq.) 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0.08 eq.) y trietilamina (7.6 eq.) en DMF con ácido fórmico (d eq.) y se calentó a 60°C durante d horas. Se eliminó el disolvente a vacío y se cromatografió el residuo en bruto utilizando un gradiente de etapas de 3 a 16% de metanol en cloroformo proporcionando el compuesto A7d deseado.
A76 Se preparó el compuesto A76 por tratamiento del compuesto A7d con (carboetox?metilen)trifenilfosforano (2 eq.) en DMF a 70°C durante 12-18 horas. Se eliminó el disolvente a vacío y se cromatografió el residuo en bruto utilizando un gradiente de etapas de d a 10% de metanol en cloroformo proporcionando el compuesto A76 deseado.
A77 Se preparó el compuesto A77 tratando una disolución de A76 (1 eq.) en DMF con imidazol (15 eq.) y cloruro de terc-butildimetilsililo (15 eq.) a 70°C durante 12-18 horas. Se vertió la reacción sobre agua y se extrajo con acetato de etilo/hexanos (1/1), se lavó con agua y salmuera. Se secaron los extractos combinados sobre MgS?4 y se concentraron. Se obtuvo el producto después de cromatografía utilizando un gradiente de etapas de 3 a 20% de acetato de etilo en hexanos proporcionando A77.
A78 Se preparó el compuesto A78 por tratamiento del compuesto A77 con hidruro de diisobutilaluminio (6 eq.) en cloruro de metileno a -78°C durante 30 minutos. Se inactivo la reacción a -78°C con una disolución saturada de sal de Rochelle (tartrato de sodio y potasio) y se dejó calentarla reacción a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con cloroformo y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre MgS?4 y se concentraron. Se cromatografió el residuo utilizando un gradiente de etapas de 3 a 20% de acetato de etilo en hexanos proporcionando A78.
A79 Se prepararon los compuestos de fórmula A79 por adición gota a gota de azodicarboxilato de dietilo (2.d eq.) a una disolución del compuesto A7d, el fenol apropiado (d eq.) y trifenilfosfina (d eq.) en tolueno a 0°C. Se agitó la reacción durante 10 minutos y se diluyó con acetato de etilo. Se' extrajo la mezcla con salmuera, se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgS04 y se concentraron. Se cromatografió el residuo en bruto utilizando un gradiente de etapas de 3 a 20% de acetato de etilo en hexanos proporcionando A67. Se eliminaron los grupos sililo protectores por el procedimiento utilizado para convertir A1 d en A19, proporcionando así A79.
CUADRO 1 24 CUADRO 2 CUADRO 3 •4- 24 f^ t***£t»*- * **a^i*Jí? -.« '..
CUADRO 4 'i^^? liitftíiti ^^^^^^--"^^--^^^*- tf

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula o una sal, promedicamento o solvado famacéticamente aceptable del mismo, en la que: X es H, F, OH o NH2, Y es O o CH2, Z es R3 y Z2 es OR13, o Z1 es if y Z2 es R3, -NR3R4,-NR3C(0)R4, o F, o Z1 y Z2 se toman conjuntamente para formar =0 o =NOR3, W1 es R3 y W2 es OR13, o W1 es H y W2 es R2, -NR2R4, -NR3C(0)R4, o F, o W1 y W2 se toman conjuntamente para formar *0 o =NOR3, V es un grupo con la siguiente estructura o V es R3OC(0)-, R3R4NC(0)- o R30(R4)NC(0)-, pudiendo opcionalmente los grupos R3 y R4 tomarse conjuntamente para formar un grupo heterocíclico de »^. , * 4 a 10 miembros que puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R5, o V es un grupo con la siguiente estructura: o V es un grupo de estructura en la que ambos isómeros E y Z están incluidos, o V es un grupo heterocíclico unido por carbono de 4 a 10 miembros que puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R6, R1 es H y R2 es -NR3R4, -NR4COR3, -OC(0)R3 u -OR3, o R1 y R2 se toman conjuntamente para formar O, =N-OR3 o =C(R5) X1-X2-R6, siendo, X1 -CR9R10, y seleccionándose X2 de -CR9R10, -S(O)0-, siendo n un número entero de 0 a 2, -NR9-, y O, y cuando X2 es -NR9-, entonces R8 y R9 pueden tomarse conjuntamente para formar un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros, que está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R6, o X1 y X2 independientemente o conjuntamente representan un enlace con la condición de que si X1 es un enlace, entonces X2 es un enlace o -CR9R10-, cada R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquilino C2-C?0, -(CR9R10) t (cicloalquilo C -C10), -(CR R10) t (arilo C6-C?o), y - (CR9R10) t (heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada t independientemente un entero de 0 a 5, conteniendo opcionalmente lo? * citados grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, 1 o 2 restos hetero seleccionados de 0, -S(O) ,-, siendo j un entero de 0 a 2, y -N (R2)-, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S, o un átomo de O y un átomo de S no están unidos directamente uno a otro, y la condición de que un átomo de O, un átomo de N no están unidos directamente a un triple enlace o doble enlace no aromático; estando opcionalmente los citados grupos cicloalquilo, arito y heterocíclico R3 condensados a un anillo de benceno, a un grupo cicloalquilo Cs-Cs o a un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; los restos -(CR9R10) t- de los grupos R3 anteriores, excepto H pero incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado referido anteriormente, están opcionalmente sustituidos por 1 a d grupos R6, y con la condición de que R3 puede estar unido a través de un átomo de carbono a menos que R3 sea H, cada R4 es independientemente H o alquilo C1 -C10, R5 es H o alquilo C?-C6, estando el grupo alquilo R5 anterior opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos R6, cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, alquenilo C2-C?o, alquinilo C2-C?o, cicloalquilo C3-C10, oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR7, -C(0)R7, -C(O) OR7, - NR9C(0)OR11, -OC(0)R7, -NR9S02R11, -S02NR7R9, -NR9C(0)R7, - C(0)NR7R9, NR7R9, -S(O) , (CR9R10) m(arilo C6-C10), -S(O) , (alquito C?-C6), siendo j un entero de 0 a 2, -(CR9R10) m(arilo C6-C?0), -O (CR9R10) m(arilo Cedo), -NR9 (CR9R10) m(arilo C6-C10) Y -(CR9R10) m (heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 4; conteniendo opcionalmente los citados grupos alquilo, alquenilo y alquinilo 1 o 2 restos heteroseleccionados de 0, -S(=0) ,-, siendo j un entero de 0 a 2, y - N(R7)-, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y un átomo de S no están unidos directamente uno a otro, y la condición de que un átomo de 0, un átomo de S o un átomo de N no están unidos directamente a un triple enlace o doble enlace no aromático; estando opcionalmente los citados grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico R7 condensados a un grupo arilo Ce-Cío, a un grupo cictoalquilo Cs-Cs, o a un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los citados sustituyentes R7, excepto H, opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustityentes seleccionados independientemente de oxo, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -C(0)R9, -C(0)OR9, -NR9C(0)R10, -C(0)NR9R10, - NR9R10, hidroxi, alquilo CrC6, y alcoxi Ci-Cß y con la condición de que R7 debe estar unido a través de un átomo de carbono a menos que R7 sea H, cada R8 se selecciona independientemente de R3, -C (O)R3 o ~C(0)NR?R3 siendo R3 como se ha definido anteriormente, cada R9 y R10 es independientemente H o alquilo CrC6, y R11 se selecciona de las sustituyentes proporcionados en la definición de R7, excepto H. R12 se selecciona de los sustituyentes proporcionados en la definición de R3, excepto que R12 no puede ser metilo si (a) X es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z1 es H, Z2 es ß-OH, o (b) si X es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z1 y Z2 son ambos H, y con la condición de que R12 debe estar unido a través de un átomo de carbono a menos que R12 sea H, R13 se define como se ha descrió para R3, y R14 es H o alquilo C1-C10, excepto que R14 no puede ser H cuando R13 es H. 2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque V es igual a y R1 y R2 se toman conjuntamente como =0 o =NOR3, y la configuración del centro 1" es la de la higromicina A. 3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: Z1 es R3 y Z2 es OR13, o Z1 es H y Z2 es R3, - NR3R4, -NR3C(0)R4, o F. y W1 es R3 y W2 es OR13, o W1 es H y W2 es R3, - NR3R4, -NR3C(0)R4, o F, estando cada R3 y R13 independientemente seleccionados de H, alquito C C4, -(CR9R10) t (cicloalquilo C3-C10), -(CR9R1^) t (arilo Ce-Cío) y -(CR9R10) t (heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada t independientemente un entero de 0 a 3, contenido el citado grupo alquilo opcionalmente un resto hetero seleccionado de 0, -S(0) ,-, siendo j un entero de 0 a 2, y -N(R9)- , y los grupos R3 y R13 anteriores, excepto H, están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R6, y con la condición de que R3 y R13 deben estar unidos a través de un átomo de carbono a menos que sea H; cada R4 es independientemente H o alquilo C1-C4; cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C4', oxo, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11, -NR9C(0)R7, -C(O)NR7R9, - 268 - , slé? R7 y R9 H, alquilo C C4; R11 es alquito C C . R1 y R2 se toman conjuntamente como =0 o =NOR3, estando cada R3 independientemente seleccionado de alquilo C1-C4, alquenilo C3-C8, -(CR9R10) t (arito C6-C?0) y - (CR9R10) t ( heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada * t independientemente un entero de 0 a 3, conteniendo opcionalmente los citados grupos alquilo y alquenilo 1 ó 2 restos hetero seleccionados de 0, - S(0) j-, siendo j un entero de 0 a 2 y -N(R9)-, con la condición de que dos átomos de 0, dos átomos de S o un átomo de 0 y un átomo de S no están unidos directamente uno a otro, y la condición de que un átomo de 0, un átomo de S o un átomo de N no están unidos directamente a n doble enlace no aromático; los citados grupos arilo y heterocíclico R3 están opcionalmente condensados a un anillo de benceno, a un grupo cicloalquilo C5-C8 o a un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y los grupos R3 anteriores, incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado referido anteriormente, están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R6, y con la condición de que R3 debe estar unido a través de un átomo de carbono; R12 es alquilo C C4, y el citado grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R°, con la excepción de que R12 no puede ser metilo si (a) X es OH, Y es O, W1 es a-OH, Z1 es H, Z2 es ß-OH, o si (b) X es OH, y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z es H, Z2 es H, cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-G4, oxo, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -C(0)R7, - NR9C(0)OR11, -NR9S02R11, -S02 NR7R9, -NR9C(0)R7, -C(0)NR7R9, -NR7R9, , -S(O) . (CR9R10) m(arilo C6-C10), -S(O) ¡ (alquilo C C6), siendo j un entero cte 0 2, -(CR9R10) m(arilo C6-C?o), -O (CR9R10) m(arilo C6-C?0), -NR$(CR9R10) m(árilo C6-C?o) y -(CR9R10) m (heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; y estando los citados grupos alquito, cicloalquilo, arilo y heterocíclico R6 opcionalmente sustituidos por 1 a 5 d sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, trifluorometHo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NR9S02R11, -C(0)R7, -NR9C(0)OR1\ - NR9C(0)R7, -C(0)NR7R9, - NR7R9, -OR7, alquilo C C4, -(CR9R10) m(arilo C6- C10) y -(CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; R7 se selecciona independientemente 0 de H, alquilo C C4 cicloalquilo C3-C6, -(CR9R10) m(arilo C6-C?0) y -(CR9R10) m (heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; incluyendo dicho grupo alquilo opcionalmente 1 resto hetero seleccionado de O, -S(0) , siendo j un entero de 0 a 2, y -N(R9)-; estando opcionalmente los citados grupos cicloalquilo, arilo y heterocíclico R7 d condensados a un grupo arilo C6-C?o, a un grupo cicloalquilo Cs-Cs o a un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los sustituyentes R7 anteriores, excepto H, opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, trifluorometilo, difluorometoxj, trifluorometoxi, -C (O) R9, -NR9C(0)R10, -C(0)NR9R10, - 0 NR9R10, hidroxi, alquilo C1-C4, y alcoxi C1-C4, y con la condición de que R7 debe estar unido a través de un átomo de carbono a menos que R7 sea H; R9 y R10 son independientemente H, alquilo CrC4; R11 se selecciona de R7 excepto H. 4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque X es F, H u OH, Y es O. W1 es R3 y W2 es OR13, o W1 es H y W2 es R3 o F, Z1 es R3, Z2 es H y Z2 es OR13, o Z1 es H, Z2 es R3 o F, siendo R3 y R13 independientemente H, alquilo C1-C4, y estando los citados grupos alquilo opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R6, siendo cada R6 independientemente oxo, halo, trifluorometilo, difluorometoxí, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11, -NR9C(0)R7, -C(0)NR7R9 o - NR7R9, siendo R7 y R9 H, alquilo CrC4; R11 es alquilo CrC4; R1 y R2 se toman conjuntamente como =NOR3, R3 es -(CR9R10) t (arilo Ce-Cío) y -(CR9R10) t ( heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada t independientemente un entero de 0 a 3; los grupos R3 anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R6, y con la condición de que R3 debe estar unido a través de un átomo de carbono; R 2 es alquilo C1-C4 y el citado grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R6, con la excepción de que R12 no puede ser metilo si (a) X es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z1 es H, Z2 es ß-OH, o (b) si X es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z1 es H; siendo R6 alquilo C1-C4, oxo, halo, trifluoroemtilo, difluorometoxi, triffuorometoxi, -OR7, - C(0)R7, -NR9C(0)OR11, -NR9C(0)R7, -C(0)NR7R9 ,-NR7R9, -(CR9R10)m(arílo C6-C?o), -0(CR )9aRD1?0?) m(arilo C6-C10), -NRa(CR 9aRD1?0?)x m(arilo C6-C10) y (heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; y estando los citados grupos alquilo, arilo y heterocíclico R6 opciojialmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, -NR9S02R11, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11, -NR9C(0)R7, - C(0)NR7R9, -NR7R9, -OR7, y alquilo d-C4; R7 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C4 cicloalquilo C3-C6, -(CR9R10)m(arilo C6-C10), y -(CR9R10) m (heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m d independientemente un entero de 0 a 2; estando los sustityentes R7 anteriores, excepto H, opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -C(0)R9, -NR9C(0)R1°, -C(0) R9R10, -NR9R10, hidroxi, alquilo C1-C4, y alcoxi C1-C4, cada R9 y R10 son independientemente H 10 o alquilo C1-C4, R11 se selecciona de R7, excepto H. d. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque: Z1 es H, Z2 es OH; o Z1 es metilo, Z2 es OH; o ambos Z1 y Z2 son H; o Z1 es H, Z2 es F; W2 es OH; R1 y R2 se toman conjuntamente como =NOR3, siendo R3 -(CR9R10) t (arilo C6-C?0) y -(CR9R10) t 6 ( heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada t independientemente ?n entero de 0 a 2; y estando los grupos R3 anteriores opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R6, siendo R6, alquilo C1-C , oxo, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7, -(CR9R10)m(arilo C6-C?o), - 0(CR9R10) m(arilo C6-C?0), y -(CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), 0 siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; estando los dtados grupos alquito, arilo y heterocíclico R6 opcionalmente sustituidos por 1 a d sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, trifluorometito, difluorometoxi, trifluorometoxi, -C(O)R7, -NR9C(0)OR11, -NR9C(0)R7, - * - Cí(0)NR7R9, -OR7, y alquilo CrC4; R7 se selecciona independientemente dfí-f, alquilo CrC ; estando los sustituyentes R7 anteriores, excepto . H, opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionaicfos * ' independientemente de trifluorometilo, -C(0)R9, -NR9C(O)Rt0, -C(0)NR9R10, d hidroxi y alcoxi de C?-C ; R9 y R10 son independientemente H, alquilo Cv x, R11 se selecciona de R7, excepto H, R12 es alquilo C1-C4 con la excepción de que R12 no puede ser metilo si (a) X es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z1 es H, Z2 es ß-OH, o (b) si X es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z1 es H, Z2 es H. 0 6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación d, caracterizado además porque: R1 y R2 se toman conjuntamente como sN0R3, siendo R3 -(CR9R10)tfenilo, y -(CR9R10) t (heterociclo de d a 9 miembros), siendo 10 ó 1 , y estando los grupos R3 anteriores opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos R6, siendo cada R6 independientemente alquilo C1-C4, hato, d trifluorómetilo y -(CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 1; estando los citados grupos Rd heterocíclicos opcionalmente sustituidos por 1 a d sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometilo y alquilo de C1-C4; cada R9 y R10. es independientemente H o alquilo C1-C3. 0 7.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque: V es igual a 6 i y R1 y R2 se toman conjuntamente como y la configuración preferida del centro 1 " es la de la higromicina A. 8.- Un compuesto de conformidad con la reivindicadón 7, caracterizado además porque: W1 es R3, W2 es OR13, o W1 es H, W2 es R3, NR3R4, NR3C(0)R4, o F, Z1 es R3, Z2 es OR13, o Zi es H, Z2 es R3, NR3R4, NR3C(0)R4, 0 F; estando R3 y R13 independientemente seleccionados de H, alquilo C1-C4, -(CR9R10)t(cicloalquilo C3-C10), -(CR9R10)(arilo de Cedo) y - (CR9R10)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada t independientemente un entero de 0 a 3, conteniendo el citado grupo alquilo opcionalmente un resto hetero seleccionado de O, -S(0)r, siendo j un entero de 0 a 2, y -N(R9>-, y estando los grupo R3 y R 3 anteriores, excepto H, opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R6, y con la condición de que R3 y R13 deben estar unidos a través de un átomo de carbono a menos que sea H; cada R4 es independientemente alquilo de C1-C4; cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C4, oxo, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(O)R7, -NR9C(0)OR11, -NR9C(0)R7, -C(0)NR7NR9 y - NR7R9, siendo cada R7 y R9 independientemente H o alquilo de C1-C4; cada R11 es alquito CrC4; R1 y R2 se toman conjuntamente como =C(R5)X1-X2-R8, siendo X1 -CR9R10, y seleccionados de X2 de -CR9R10, -S(0)n-, siendo n de a 2, -NR9-, y O; cuando X2 es -NR9-, entonces R8 y R9 pueden tomarse conjuntamente para formar un heterociclo de 5 a 12 miembros, que está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R6; X1 y X2 pueden representar también independientemente o conjuntamente un enlace, con la condición de que si X1 es un enlace, entonces X2 debe ser un enlace o -CR?R10-; y cuando R5 es H o alquilo CrC6, estando el grupo alquilo R5 anterior opcionalmertíe sustituidos por 1 a 2 grupos R6; y cuando cada R8 se seleccionan independientemente de R3, -C(0)R3, o -C(0)NR9R3, con la condición adicional de que un átomo de N y O, y un átomo de N y S no están unidos directamente entre sí, estando cada R3 seleccionado independientemente de alquito CrC4, alquenilo C3-C8, -(CR9R10)t(arilo C6-C?0) y -(CR9R10)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada t independientemente un entero de 0 a 3, conteniendo el citado grupo alquilo o alquenilo opcionalmente 1 resto hetero seleccionado de O, -S(0)r, siendo j un entero de 0 a 2, y -N(R9)-, con la condición de un átomo de O, un átomo de S o un átomo de N no están unidos directamente a un doble enlace no aromático; los citados grupos arilo y heterocíclico R3 están opcionalmente condensados a un anillo de benceno, a un grupo cicloalquilo C5-Cs o a un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y los grupos R3 anteriores, incluyendo cualquier anillo opcionalmente condensado referido anteriormente, están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R6, y con la condición de que R3 debe estar unido a través de un átomo de carbono; R12 es alquilo C1-C4, y el citado grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R6, con la excepción de que R12 no puede ser metilo si (a) X es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z1 es H, Z2 es ß-OH, o si (b) X es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z1 es H, Z2 es H; cada R6 se selecciona independientemente de alquilo C1-C4, oxo, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(O)R7, -NR9C(O)OR11, - ^^-NR8S02R11, S02R7R9, NR9C(0)R7, -NR9C(0)R7, -C(0)NR7R9, -NR7R§, - C6-C?0), -S(0),(alquilo C?-C6), siendo j un entero de 0 a 2, -(CR9R 0)m(arilo C6-C?0), -O(CR9R10)m(arilo C6-C?0), -NR9(CR9R10)m(aríto C6- C10), y -(CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada fm d independientemente un entero de 0 a 2; y estando los citados grupos alquHo, cicloalquilo, arilo, y heterocíclico R6 opcionalmente sustituido por 1 a d sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NR9S02R11, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11, - NR9C(0)R7, -C(0)NR7NR9 -NR7R9, -OR7, alquilo de C1-C4, -(CR R10)m(aril? 10 Ce-Cío) y -(CR R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; R7 se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -(CR9R10)m(arito de C6-C 0) y - (CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; incluyendo dicho grupo alquilo 1 d opcionalmente 1 resto hetero seleccionado de O, -S(O),-, siendo j un entero de 0 a 2, y -N(R9)-: estando opcionalmente los citados grupos cicloalquilo, arito y heterocíclico R7 condensados a un grupo arilo C6-C?o, a un grupo cicloakjuilo Cs-Cs, o a un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los sustituyentes R7 anteriores, excepto H, opcionalmente sustituidos por 1 a 6 20 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, trifluorometito, difluorometoxi, trifluorometoxi, -C(O)R9, -NR9C(0)OR1°, -C(0)NR9R10, - NR9R10, hídroxi, alquilo C1-C4, y alcoxi C1-C4, y con la condición de que R7 debe estar unido a través de un átomo de carbono a menos que R7 sea H, .^j ^ aaasM Mák? i cada R9 y R10 son independientemente H o alquilo C?-C4; R11 se selecciona de R7, excepto H y la configuradón del centro 1" es la de la hidromicina A. 9.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque: X es F, H u OH, Y es O, W1 es R3, W2 es OR13, d o W1 es H, W2 es R3, NR3R4 o F, Z1 es R3, Z2 es OR13, o Zi es H, Z2 es R3, NR3R4 o F, siendo cada R3 y R13 independientemente H o alquilo C1-C4, y estando los citados grupos alquilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R6, siendo cada R6 independientemente oxo, halo, trifluorometito, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11, -NR9C(0)R7, -0 C(0)NR7NR9 y -NR7R9, siendo cada R7 y R9 independientemente H o alquilo de C1-C4; R11 es alquilo CrC4; R1 y R2 se toman conjuntamente como =C(R5)X1-X2-R8, siendo X1 -CR9R10- y seleccionándose X2 de -CR9R10, -S(0)n- , siendo n de 0 a 2, -NR9-, y O; cuando X2 es -NR9-, entonces R8 y R9 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo heterociclo de 5 a 12 miembros, d que está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R6; X1 y X2 pueden representar también independiente o conjuntamente un enlace, con la condición de que si X1 es un enlace, entonces X2 debe ser un enlace o - CR9R10-; y cuando R5 es H o alquilo CrC6, estando el grupo alquilo R5 anterior opcionalmente sustituido por 1 a 2 grupos R6; y cuando cada R8eß R3, siendo cada R3 independientemente -(CR9R10)t(arilo C6-C?0) o - (CR9R10)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada t independientemente un entero de 0 a 3; los grupos R3 anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a d grupos R6, y con la condición de que R3 debe estar unido a través de un átomo de carbono; R12 es alquilo C1-C4 y el citado grupo alquito está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R6, con la excepción de que R12 no puede ser metilo si (a) X es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z1 es H, Z2 es ß-OH, o (b) X es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z1 es H; hiendo cada R6 independientemente alquilo C1-C4, oxo, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11, -NR9C(0)R7, -C(0)NRW, -NR7R9, (CR9R10)m(arilo C6-C?0), -O(CR9R10)m(arilo Ce-C10), NR9(CR9R10)m(arilo C6-C10) y -(CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; estando los citados grupos alquilo, arilo y heterocíclico R6 opcionalmente sustituido por 1 a d sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, trifluorometito, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NR9S02R11, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11, -NR9C(0)R7, -C(0)NR7R9 -NR7R9, -OR7 y alquilo de C1-C4- cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-C4, cicloalquilo C3-C& -(CR9R10)m(arilo de Ce-Cío) y -(CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; estando tos sustituyentes R7 anteriores, excepto H, opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, trifluorometito, difluorometoxi, trifluorometoxi, -C(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)NR R10, -NR9R1Q, hidroxi, alquilo C1-C4, y alcoxi C1-C4; cada R9 y R10 son independientemente H o alquito C1-C4; R11 se selecciona de R7, excepto H. 10.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque: Z1 es H, Z2 es OH, o Z1 es metilo, Z2 es OH; o Z1 es H, Z2 es NH2; o ambos Z1 y Z2 son H; o Z1 es H, Z2 es F; W1 es H, W2 -es . OH; R1 y R2 se toman conjuntamente como =C(R5)X1-X2-R8, siendo X1 -CH2r V seleccionándose X2 de -S(0)n, siendo n de 0 a 2, -NR9-, y O; cuando X2 es - NR9-, entonces R8 y R9 pueden tomarse conjuntamente para formar un anulo heterocíclico de 5 a 12 miembros, que está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R6; y cuando R5 es H o alquilo C?-C6, estando el grupo alquilo R5 , anterior opcionalmente sustituido por 1 a 2 grupos R6; y cuando R8 es R3, siendo R3 -(CH2)t(arilo C6-C?0) o (CH2)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada t independientemente un entero de 0 a 2 y estando los grupos R3 anteriores opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R6, siendo cada R6 independientemente de alquilo C1-C4, halo, trifluorometilo, dífluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7, -(CH2)m(arilo C6-C?o), y (CH2)m(heterocicto cte 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; estando los citados grupos R6 alquilo, arilo, y heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a d sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hato, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -C(0)R7, -NR9C(0)R11, - NR9C(0)R7, -C(0)NR7NR9 -OR7 y alquilo de C1-C4; cada R7 se selecciona independientemente de H y alquilo de C1-C4, estando los sustituyentes R7 anteriores, excepto H, opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyeníes seleccionados independientemente de oxo, trifluorometilo, -C(0)R9, - NR9C(0)R10, -C(0)NR9R10, -NR9R10, hidroxi y alcoxi C C4; cada R9 y R10 son independientemente H, alquilo CrC4; R11 se selecciona de R7, excepto H, R12 puede ser metj|o s¡ (a) ? es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z1 es H, Z2 es ß-OH, o si (b) si X es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z1 es H, Z2 es H. 11.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación fO, caracterizado además porque: R1 y R2 se toman conjuntamente como d =C(R5)X1-X2-R8, siendo R5 H, X1 -CH2- y X2 O, y siendo R8 y R3, siendo R3 fenilo o un heterocíclico de d a 6 miembros, y estando los grupos R8 anteriores opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R6, estando cada R6 seleccionado independientemente de alquilo C1-C4, halo, trifluorometilo, y (CH2)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente 10 un entero de 0 a 1 ; estando los citados grupos R6 heterocíclicos opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometilo y alquilo de C1-C4. 12.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque: V es igual a y R1 es H y R2 -NR3R4, -NR4C(0)R3, -OC(0)NR3R4 u -OR3, x es F, H u OH, Y es O, W1 es R3, W2 es OR13, o W1 es H, W2 es R3, o F, Z1 es R3, Z2 es OR13, o 20 Z1 es H, Z2 es R3 o F, siendo cada R3 y R13 independientemente H o alquito C1-C4, y estando los citados grupos alquilo opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R6, siendo cada R6 independientemente halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11, -NR9C(0)R7, - C(0)NR7NR9 o -NR7R9, siendo cada R7 y R9 independientemente H o alqtllo de CrC4; R11 es alquilo C1-C4; y en el que sustituye R1, R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR9R10)t(cicloalquilo C3-C1Q), -(CR9R10)t(arilo C6-C?o) y -(CR9R10)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada t independientemente un entero de 0 a 3, conteniendo el citado grupo alquilo opcionalmente 1 resto hetero seleccionado de O, -S(O),-, siendo j un entero de 0 a 2, y -N(R9)-; estando los citados grupos cícloalquilo, arito y heterocíclico R3 opcionalmente condensados a un anillo de benceno, a un grupo cicloalquilo Cs-Cs, o a un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los grupos R3 anteriores, anteriores H, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcionalmente referido anteriormente, opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R6, y con la condición de que R3 debe estar unido a través de un átomo de carbono a menos que R3 sea H; cada R4 es independientemente H o alquilo d-C6, cada R6 es independientemente alquilo C1-C4, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11, - NR9C(0)R7, - C(0)NR7R9, -NR7R9, (CR9R 0)m(arilo C6-C10), -O(CR9R10)m(arilo Ce-Cío), -NR9(CR9R10)m(arilo C6-C10), y (CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; y estando los citados grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, y heterocíclico R6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de hato, trifluorometito, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NR9S02R11, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11, -NR9C(O)R7, -C(0)NR7NR9 -NR7R9, -OR7 y alquilo de d-C4; cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-C4, cictoalquilo C3-C6, - (CR9R10)m(arilo de C6-C?0) y -(CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; estando opcionalmente los sustituyentes R7 anteriores, excepto H, opcionalmente d sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -C(0)R9, -NR9C(0)OR10, - C(0)NR9R10, -NR9R10, hidroxi, alquilo d-d, y alcoxi C1-C4; cada R9 y R10 son independientemente H, alquilo C1-C4; R11 se selecciona de R7, excepto; R12 es alquilo C1-C4 con la excepción de que R12 no puede ser metilo si (a) X es OH, 0 Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z1 es H, Z2 es ß-OH, o si (b) X es OH, Y es O, W1 es H, W2 es a-OH, Z1 es H, Z2 es H; y la configuración del centro 1" es la de la configuración. 13.- Un compuesto de conformidad con la reivindicadón 1, caracterizado además porque: V es R3OC(0), R3R4NC(0) o R30(R4)NC(0) y d la configuración del centro 1" es la de la higromicina A, X es F, H u OH, V es O, W1 es R3, W2 es OR13, o W1 es H, W2 es R3 o F, Z1 es R3, Z2 es OR13, o Z1 es H, Z2 es R3 o F, siendo cada R3 y R13 independientemente H o alquilo C C4, y estando los citados grupos alquilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R6, siendo cada R6 independientemente halo, trifluorometilo, 0 difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11, -NR9C(0)R7, - C(0)NR7NR9 o -NR7R9, siendo cada R7 y R9 independientemente H o alquito de C1-C4; R11 es alquilo d-C4; dentro del sustituyente V, R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10; -(CR9R10)t(cicloalquilo C3-C10), - , •- y % (CR9R10)t(arilo de C6-C10) y -(CR9R 0)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), sien lo cada t independientemente un entero de 0 a 3, conteniendo el citado grupo y- j alquilo opcionalmente 1 resto hetero seleccionado de O, -S(0)j-, siendo j un -f í entero de 0 a 2, y -N(R9)-; y estando los citados grupos cictoalquílo, arito y. i heterocíclico R3 opcionalmente condensados a un anillo de benceno, a grupo cictoalquilo Cs-C8, o a un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los grupos R anteriores, excepto H, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcionalmente referido anteriormente, opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R6, y con la condición de que R3 debe estar unido a través de un átomo de carbono a menos que R3 sea H; cada R4 es independientemente alquilo de d-d; cada R6 es independientemente alquilo d-d, hato, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11, - NR9C(0)R7, -C(0)NR7NR9, -NR7R9, -(CR9R10)m(arilo C6-C?0), - O(CR9R10)m(arilo Ce-Cío), -NR9(CR9R10)m(arilo Ce-Cío) y (CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; y estando los citados grupos alquilo, arilo, y heterocíclico R6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NR9S02R11, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11, -NR9C(0)R7, - C(0)NR7NR9, -NR7R9, -OR7 y alquilo C?-C4; R7 se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-C4, cicloalquilo d-Cß, - (CR9R10)m(arilo de C6-C10) y -(CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; estando los grupos R7 f- ' anteriores, excepto H, opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustítuyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometílo, difluorometoxí, , trifluorometoxi, -C(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)NR9R10, -NR9R10, hídroxi, alquilo C1-C4, y alcoxi C1-C4; cada R9 y R 0 son independientemente H y alquilo C C ; R11 se selecciona de R7, excepto H. 14.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: V es un radical de estructura y la configuración preferida del centro 1 " es la de la higromicina A, X es F, H u OH, Y es O, W1 es R3, W2 es OR13, o W1 es H, W2 es R3, o F, Z1 es R3, Z2 es OR13, o Z es H, Z2 es R3 o F, siendo cada R3 y R13 independientemente H o alquilo C1-C4, y estando los citados grupos alquilo opcionalmente sustituidos 1d por 1 a 3 grupos R6, siendo cada R6 independientemente halo, trifluorometito, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11, -NR9C(0)R7, - C(0)NR7NR9 o -NR7R9, siendo cada R7 y R9 independientemente H o alquBo de C1-C4; R11 es alquilo d-C4; dentro del sustituye V, R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, -(CR9R10)t(cicloalquilo C3-C10), - 20 (CR9R10)t(arilo Ce-Cío) y -(CR9R10)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada t independientemente un entero de 0 a 3, conteniendo el citado grupo alquilo opcionalmente 1 resto hetero seleccionado de O, -SÍO),-, siendo j un entero de 0 a 2, y -N(R9)-; estando los citados grupos cicloalquilo, arito y R3 opcionalmente condensados a un anillo de benceno, a un grupo cictoalquito Cs-Cg, o a un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando los grupos R3 anteriores, anteriores H, pero incluyendo cualquier anillo condensado opcional referido anteriormente, opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes R6, y con la condición de que R3 debe estar unido a través de un átomo de carbono a menos que R3 sea H; cada R6 es independientemente alquilo C1-C4, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11, -NR9C(0)R7, -C(0)NR7R9, - NR7R9, (CR9R10)m(arilo C6-C10), -O(CR9R10)m(arilo C6-C?0), NR9(CR9R10)m(arilo C6-C?0) y -(CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; y estando los citados grupos alquilo, arilo, y heterocíclico R6 opcionalmente sustituido por 1 a d sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -NR9S02R11, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11, - NR9C(0)R7, -C(0)NR7NR9, -NR7R9, -OR7 y alquilo de d-C4; cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo de d-d, cicloalquilo d-Cß, - (CR9R10)m(arilo de C6-C10) y -(CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; estando los grupos R7 anteriores, excepto H, opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -C(0)R9, -NR9C(0)OR10, -C(0)NR9R10, -NR9R10, hidroxi, alquilo d-d, y alcoxi d-d, cada R9 y R10 son independientemente H o alquilo C?-C ; R11 se selecciona de R7, excepto H. 16.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque: V es un grupo de estructura estando ambos isómeros E y Z incluidos o V es un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros unido por carbono que puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 R6, siendo la configuración del centro 1" la de la higromicina A, X es F, H u OH, Y es O, R13 es -(CR9R10)»(arilo de Cß-C10) o -(CR9R10)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada t independientemente un entero de 0 a 2, y estando los grupo R3 anteriores opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R6; siendo cada R6 independientemente alquilo d-d, oxo, hato, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7, -(CR9R10)m(arilo Ce-Cío), -O(CR9R10)m(arilo C6-C?0), -O(CR9R10)m(arilo C6-C10) o , - (CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; y estando los citados grupos alquilo, arito, y heterocíclico R6 opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11, -NR9C(0)R7, -X(0)NR7NR9, -OR7 y alquilo de CrC4; cada R7 se selecciona independientemente de H y alquilo de C1-C4, estando los sustituyentes R7 ' anteriores, excepto H, opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de trifluorometilo, -C(0)R , -NR C(0)OR d ¡ ?o? -C(0)NR9R1U, -NRyR??, hidroxi y alcoxi C C4; cada Ry y R 1?0? son independientemente H o alquilo C?-C ; cada R4 y R14 se seleccionan independientemente H y alquilo de d-d; R3 es alquilo d-d, y el citado d grupo alquilo está opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R6, seleccionado independientemente de alquilo de d-C4, oxo, halo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, -OR7, -C(0)R7, -NR9C(0)R11, -NR9S02R11, - S02NR7R9, -NR9C(0)R7, -C(0)NR7NR9, -NR7R9, -S(O),(CR9R10)m(arilo C6-C?0), -S(0),(alquilo C C6), siendo j un entero de 0 a 2, -(CR9R10)m(arilo Ce-Cío), -0 O(CR9R10)m(arilo C6-C?0), -NR9(CR9R10)m(arilo C6-C?0) y (CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; y estando los dtados grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, y heterocíclico R6 opcionalmente sustituido por 1 a d sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, halo, trifluorometilo, d difluorometoxi, trifluorometoxi, -NR9S02R11, -C(0)R7, -NR9C(0)OR11, - NR9C(0)R7, -C(0)NR7NR9 -NR7R9, -OR7, alquilo de C?-C4, -(CR9R10)m(aril? Ce-Cío) y -(CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; R7 se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -(CR9R10)m(arilo de C6-C10) y -0 (CR9R10)m(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo cada m independientemente un entero de 0 a 2; incluyendo dicho grupo alquilo opcionalmente 1 resto hetero seleccionado de O, -S(O),-, siendo j un entero de 0 a 2, y -N(R9)-: estando opcionalmente los citados grupos cicloalquilo, arilo y Jieteroctdico R condensados a un grupo arito Ce-Cío, a un grupo cicloalqulto d-Cß, o a un grupo heterocíclico de 4 a 10 miembros; y estando tos sustituyentes R7 anteriores, excepto H, opcionalmente sustituidos por 1 a d sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hato, trifluorometito, difluorometoxi, trifluorometoxi, -C(0)R9, -NR9C(0)R10, -C(0)NR9R10, -NR9R , hidroxi, alquilo d-d, y alcoxi d-d, y con la condición de que R7 debe estar unido a través de un átomo de carbono a menos que R7 sea H, cada R9 y R10 son independientemente H o alquilo C1-C4. 16.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado de una infección bacteriana, una infección protozooaria y trastornos relacionado con infecciones bacterianas o protozooarias, en un mamífero, pez o ave, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo . farmacéuticamente aceptable. 17.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar un trastorno seleccionado de una infección bacteriana, una infección protozooaria y trastornos relacionados con infecciones bacterianas o protozooarias, en un mamífero, pez o ave. 18.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado de una infección bacteriana, una infección protozooaria y trastornos relacionados con infecciones bacterianas o protozooarias, en un mamífero, pez o ave, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en combinación con una betalactama, quinolona, tetraciclina, estreptogramina, aminoglicósido, glicopéptido, macrólido o antibiótico de oxazolidinona, o en combinación con un compuesto que inhibe el reflujo o degradación bacteriano o protozooario de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 19.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en combinación con una betalactama, quinolona, tetraciclírta, estreptogramina, aminoglicósido, glicopéptido, macrólido o antibiótico de oxazolidinona, o en combinación con un compuesto que inhibe el reflujo o degradación bacteriano o protozooario para preparar un medicamento para tratar un trastorno seleccionado de una infección bacteriana, una infección protozooaria y trastornos relacionados con infecciones bacterianas o protozooarias, en un mamífero, pez o ave. 20.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por: Benciloxiamida del ácido (2S,3S,4S,5S)-3,4-dihidroxi-d-(2-hidroxi-4-(2-((3aS, 4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7- trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d- ilcarbamoil)profenil)fenoxi)tetrahidrofuran-2-carboxílico, 3-(4-((2S,3S,5S)-d-(1- ((E)-3,4-difluorobenciloxiimino)etil)-3-hidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2-iloxi)-3- hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7- trihidroxihexahidrobenzoíl .SJdioxol-d-i ^EJ-acrilamida, 3-(4-((2S,3S,5S)-3- amino-5-(1-((E)-3-clorobenciloxiimino)etil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3- hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7- trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida, 3-(4-((2S,3S,5S)-3- amino-5-(1-((E)-benzo(1 ,3)dioxol-5-¡lmetoxiimino)etil)-4-hidroxitetrahidrofuran- 2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7- trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida, 3-(4-((1 R,3R,4R)-3- ((E)-benzo(1 ,3)dioxol-5-ilmetoxiim¡no)etil)-4-hidroxiciclopentiloxi)-3-fluorofenil)- 2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol- 5-il)-(2E)-acrilamida, 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-benzo(1 ,3)díoxol-5- ilmetoxiimino)etil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)fenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)- acrilamida, 3-(4-((2S,4S,dR)-5-(((E)-benzo(1 ,3)dioxol-d-ilmetoxiimino)metil)-4- hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-met¡l-N- ((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)- acrilamida, 3-(4-((1 R,2S,3R,4R)-4-(((E)-diclorobenciloxiimino)metil)-2,3- dihidroxiciclopentiloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7- trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida, 3-(4-((1R,2S,3R,4R)- 4-(1-((E)-2-fluorobenciloxiimino)etil)-2,3-dihidroxiciclopentiloxi)-3-fluorofenil)-2- metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d- il)-(2E)-acrilamida, 3-(4-((2S,3S,4S,dR)-d-(3-(2,4-diclorofenoxi)-1-hidroximetil- (E)-profenil)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1,3)dioxol-5-il)-(2E)- acrilamida, 3-(4-((2S,4S,dR)-d-(3-(2,4-diclorofenoxi)-1-hidroximetil-(E)- profenil)-4-hidroxitetrah¡drofuran-2-iloxi)-3-fluorofenil)-2-metil-N- ((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)- - acrilamida, 3-(4-((1 R,2S,3R,4S)-4-(3-(2,4-diclorofenoxi)-(E)-profenil)-2í3- dihidroxiciclopentiloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,$ - trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida, 3-(4-((2S,3S,4R,5R)- d-(1-((E)-3,4-difluorobenciloxiimino)etil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2- d iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7- trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida, 3-(4-((2S,3S,4R,dR)- 5-(1-((E)-3-clorobenciloxiimino)etil)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3- hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7- trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida, 3-(4-((2S,3R,4R,5R)- 0 d-(3-(3,4-difluorofenoxi)-1-metil-(E)-profenil)-3,4-dihidroxi-3- metiltetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)- 4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida, 3-(4- ((2S,4S,5R)-d-(1-((E)-4-fluorobenciloxiimino)propil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2- iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7- d trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida, 3-(4-((2S,4S,dR)-d- (3-(3-clorofenoxi)-1-etil-(E)-profenil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3- hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7- trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida, 3-(4-((2S,3S,4R,5R)- d-(1-((E)-2-fluorobenciloxiimino)etil)-3,4-dihidroxi-3-metiltetrahidrofuran-2- 0 iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7- trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida, 3-(4-((2S,3S,4R,dR)- 5-(3-(3-clorofenoxi)-1-metil-1-(Z)-profenil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3- fluorofenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7- trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida, 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3-dicloro-d-fluorofenoxi)-1-etil-(Z)-profenil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida, 3-(4-((2S,3S,4R,dR)-5-(3-(3,4-difluorofenoxi)-1-etil-(Z)-profenil)-3-fluoro-4-hidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida, 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-3-amino-d-(1-((E)-3,4-difluorobenciloxiimo)etil)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-itoxl)-3-fluorofenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-5-il)-(2E)-acrilamida, 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-clorofenoxi)-1 -metil-1 -(Z)-profenil)-3,4-dihidroxihidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida, 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-d-(dS-(3-clorofenoxi)-2,3-dimetilisoxazolidin-3-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iloxi)-3-hidroxifenil)-2-metil-N-((3aS,4R,dR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroxihexahidrobenzo(1 ,3)dioxol-d-il)-(2E)-acrilamida, y las sales, promedicamentos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.
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